Патогенетические особенности суточной динамики артериального давления при гипертензивных расстройствах беременных, реализуемые на фоне наличия полиморфных маркеров генов РААС (АСЕ, AGTR1, AGT), ITGB3, FTO тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Лапаев Никита Николаевич

• Лапаев Никита Николаевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Лапаев Никита Николаевич

Список сокращений.....................................................................................................5

ВВЕДЕНИЕ...................................................................................................................6

Актуальность темы...................................................................................................6

Степень разработанности темы...............................................................................8

Цель исследования....................................................................................................9

Задачи исследования.................................................................................................9

Научная новизна......................................................................................................10

Теоретическая и практическая значимость..........................................................10

Методология и методы диссертационного исследования..................................11

Внедрение результатов исследования..................................................................12

Положения, выносимые на защиту.......................................................................12

Степень достоверности...........................................................................................12

Апробация результатов работы.............................................................................13

Личное участие автора...........................................................................................13

Публикации..............................................................................................................13

Структура и объём диссертации............................................................................13

Глава 1. ГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И ОСОБЕННОСТИ ИХ ПАТОГЕНЕЗА В РАМКАХ ТЕОРИИ АЛЛОСТАЗА

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные представления о гипертензивных расстройствах беременных..............................................................................................................15

1.2. Патофизиология гипертензивных расстройств при беременности............20

1.3. Понятие аллостаза и аллостатической нагрузки..........................................23

1.4. Значение оценки вариабельности АД и ЧСС при СМАД............................29

1.5. Полиморфизм генов и их функциональная значимость при гипертензивных расстройствах беременных.......................................................31

1.6. Полиморфизм генов РААС и их функциональная значимость при преэклампсии...........................................................................................................33

1.6.1. Ген ангиотензиногена (ЛОТ)........................................................................34

1.6.2. Ген ангиотензинпревращающего фермента (ЛСЕ)...................................35

1.6.3. Ген сосудистого рецептора I типа к ангиотензину II (ЛОТЯ1)................36

1.6.4. Ген интегрина р-3 (1ТОБ3)...........................................................................38

1.6.5. Ген, ассоциированный с ожирением ¥ТО..................................................39

1.7. Синергизм действия изучаемых генов...........................................................41

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ........................................43

2.1. Клиническая характеристика исследуемых пациентов...............................43

2.2. Антропометрическое исследование...............................................................46

2.3. Исследование артериального давления.........................................................47

2.4. Инструментальные методы обследования....................................................48

2.4.1. Определение стандартных величин СМАД...............................................48

2.4.2. Линейный и нелинейный методы анализа СМАД....................................50

2.5. Генетическое исследование............................................................................51

2.5.1. Забор ДНК из периферической крови........................................................52

2.5.2. Исследование полиморфизма генов РААС (АСЕ, ЛОТШ, ЛОТ), гена 1ТОБ3, гена ¥ТО......................................................................................................53

2.5.3. Статистическая обработка данных..............................................................56

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ И РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ РААС (АСЕ, AGTШ, ЛОТ), 1ТОБ3, ¥ТО В ФОРМИРОВАНИИ АЛЛОСТАТИЧЕСКОЙ НАГРУЗКИ ПРИ ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ РАССТРОЙСТВАХ БЕРЕМЕННЫХ................................57

3.1. Результаты анализа анамнестических, клинических данных больных.....59

3.2. Результаты анализа гемодинамических показателей по данным СМАД .. 60

3.2.1. Результаты линейного анализа СМАД, интегративные показатели суточной динамики АД и ЧСС.............................................................................60

3.2.2. Результаты нелинейного анализа СМАД...................................................68

3.2.3. Сравнительный клинико-генетический анализ течения АГ, развивающейся в рамках ПЭ и в рамках ГАГ......................................................74

3.3. Результаты анализа частоты встречаемости полиморфизма генов............81

Глава 4. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПАТОГЕНЕЗА АГ ПРИ ПЭ И ГАГ, ФОРМИРУЮЩИХСЯ В РАМКАХ ГЕМОДИНАМИЧЕСКОГО АЛЛОСТАЗА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ (ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ).........................................................................................................85

ЗАКЛЮЧЕНИЕ..........................................................................................................91

Практические рекомендации.................................................................................93

Перспективы дальнейшей разработки темы........................................................93

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..........................................................................................94

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

ИАН - индекс аллостатической нагрузки

ИМТ - индекс массы тела

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МС - метаболический синдром

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СД - сахарный диабет

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССС - сердечно-сосудистая система

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиография

Эхо-КГ - эхокардиография

АСЕ - ген, кодирующий ангиотензинпревращающий фермент ЛОТ - ген, кодирующий ангиотензиноген

ЛОТЯ1 - ген, кодирующий рецептор к ангиотензину II 1-го типа 1ТОВ3 - ген, кодирующий интегрин Р-3 ГТО - ген, ассоциированный с ожирением

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические особенности суточной динамики артериального давления при гипертензивных расстройствах беременных, реализуемые на фоне наличия полиморфных маркеров генов РААС (АСЕ, AGTR1, AGT), ITGB3, FTO»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Изучение особенностей механизмов формирования и развития гипертензивных расстройств у беременных представляет собой актуальное направление фундаментальной и клинической медицины. Одной из важнейших задач в рамках указанного направления является поиск прогностических параметров, по которым можно проводить оценку риска развития артериальной гипертензии беременных, проявляющихся в двух клинических формах: преэклампсии (ПЭ) и гестационной артериальной гипертензии (ГАГ). Указанные расстройства, по данным литературы, встречаются в 5-10% при беременности и могут приводить к развитию различных осложнений [E.A. Steegers, P. von Dadelszen, 2010; J.A. Hutcheon, S. Lisonkova, 2011]. В этой связи, учитывая особенности формирования АГ при патологии беременности, изучаются все возможные причины ее развития, в том числе предрасполагающие к ней генетические факторы [А.И. Мартынов и др., 2002; K. Rahmouni et al., 2005]. В качестве возможных генетических маркеров развития АГ исследуются полиморфизмы генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в виде гена АСЕ (I/D полиморфизм), отвечающего за синтез ангиотензинпревращающего фермента [T.W. Kurtz et al., 2010], гена AGT (М235Т полиморфизм), обеспечивающего синтез ангиотензиногена [М.В. Куликова и др., 2014], гена AGTR1 (А1166С полиморфизм), кодирующего белок рецептора 1-го типа к ангиотензину II [Л.И. Колесникова и др., 2011]. Кроме того, анализируется отношение к данному виду патологии беременных полиморфизма гена ITGB3 (PLA1/A2 полиморфизм), отвечающего за необратимую агрегацию тромбоцитов и участвующего в формировании тромбоцитарно-сосудистой дисфункции, реализуемой эндотелиозом при беременности [R.P. Lifton et al., 2001] и полиморфизма гена FTO (T23525A), аллель А которого участвует в формировании ожирения [E. Rampersaud et al., 2008], являющегося фактором развития АГ, в том числе, и в период беременности.

Между тем, отсутствие однозначной оценки влияния полиморфных маркеров перечисленных генов на возникновение, течение и осложнения АГ, а также на реакцию пациенток на проводимое гипотензивное лечение обусловливает необходимость более детального исследования патогенетических особенностей развития АГ при беременности [Т.В. Сергеева и др., 2001; H. Henskens et al., 2003]. При этом следует учитывать, что беременность всегда сопровождается активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Это позволяет рассматривать повышение артериального давления при беременности как естественную модель развития АГ, в основе которой может лежать генетическая предрасположенность к различной степени активации белков системы РААС, развитию тромбоцитарно-сосудистой дисфункции при формировании эндотелиоза и развитию метаболических нарушений за счет наличия различных полиморфных вариантов изучаемых генов. Кроме того, учитывая тот факт, что беременность на протяжении, как правило, 9 месяцев сопровождается стойкими гормональными и иммунологическими изменениями [В.Е. Радзинский, 2007], актуальной задачей становится оценка возникающих изменений гемодинамики, которые могут позволить охарактеризовать состояние гемодинамического аллостаза. Аллостаз, обеспечиваемый активацией РААС, формирует «постоянство через изменения» организма, происходящие при многократном или постоянном действии нейрогуморальных факторов [P. Sterling, 1998]. В свою очередь, изменения сердечно-сосудистой системы и органов-мишеней, возникающие при аллостазе, происходят на фоне аллостатической нагрузки, в том числе и гемодинамической [Mc Ewen Bs, Stellar et all., 1993; J.M. Roberts, 2015].

К настоящему времени было проведено лишь незначительное число исследований, в которых используется понятие аллостаза для объяснения развития патологических процессов как срыва или невозможности использования гомеостатических механизмов адаптации организма к влиянию нейрогуморальных факторов, что предопределяет актуальность

данного направления исследования, в том числе и при изучении гипертензивных расстройств у беременных. Также не проводилась сравнительная оценка изменений линейных и нелинейных показателей гемодинамики, отражающих её хроноструктуру у беременных с наличием или отсутствием гипертензивных расстройств. Таким образом, дальнейшее изучение патогенеза АГ у пациенток с ПЭ и ГАГ способно обеспечить теоретическую основу для разработки методов доклинического выявления групп риска по развитию гипертензивных расстройств на фоне беременности.

Степень разработанности темы. Несмотря на определенные успехи в лечении беременных с АГ, риск осложнений при данном виде патологии остается крайне высоким: по данным статистики, ежегодно в мире погибает около пятидесяти тысяч женщин [E.A. Steegers, 2010]. При этом следует отметить тот факт, что у пациенток с АГ отмечается повышенный риск развития отслойки сетчатки, эклампсии, массивных коагулопатических кровотечений, а также острого нарушения мозгового кровообращения [Г.М. Савельева и др., 2009; J.T. Queenan, 2007]. Исследования, проведённые в экспериментах на животных показали, что нагрузка объемом из-за формирующейся компенсаторной гиперволемии при беременности вызывает повреждение отдельных тканей сердечно-сосудистой системы, что может лежать в основе развития АГ у потомства [Л.Е. Беляева, 2015].

Анализ данных литературы, касающихся изучения особенностей формирования и развития ПЭ показал, что основой патогенеза данного вида патологии беременности является недостаточность инвазии цитотрофобласта и неполное гестационное ремоделирование радиальных и спиральных артерий, что приводит к изменениям маточно-плацентарного кровотока и к плацентарной ишемии [А.П. Милованов, 2011; G.J. Burton, A.W. Woods, 2009]. При этом в результате нарушенной плацентации происходит выделение веществ, оказывающих токсическое воздействие на органы-мишени, что проявляется в виде эндотелиоза микроциркуляторного русла. В дальнейшем изменяется интенсивность продукции вазоактивных веществ, что влеч ёт за

собой развитие синдрома ПЭ, включающего АГ, развитие протеинурии и отеков после 22 недели беременности. Отмечается также возможность формирования метаболических нарушений (кетоз). Согласно данным литературы, женщины с перенесенной при беременности ПЭ и их дети подвергаются в отдаленном периоде повышенному риску развития сердечнососудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа, патологии почек [D.M. Carty et al., 2010; L. Bellamy et al., 2007]. В свою очередь ГАГ увеличивает риск формирования ПЭ, однако, АГ при ПЭ и при ГАГ в рамках возможного существования гемодинамического аллостаза может развиваться как в силу общих, так и различных патогенетических механизмов, в основе которых может лежать и генетическая предрасположенность. Несмотря на то, что в современных исследованиях уделяется достаточное внимание изучению комплексного влияния генов РААС, ITGВ3 и FTO на развитие патологии беременности [A.J. Buurma et al., 2013], работ, в которых оценивается влияние полиморфизма изучаемых генов на хроноструктуру суточной динамики АД и величину АД в рамках развивающегося при беременности гемодинамического аллостаза, на сегодняшний день крайне мало. В этой связи данное направление исследований представляется актуальным и важным с практической точки зрения.

Цель исследования. Изучить патогенетические особенности АГ у пациенток с гипертензивными расстройствами беременных (ПЭ, ГАГ) на основе анализа показателей суточной гемодинамики (по данным СМАД) и их зависимости от наличия полиморфных маркеров генов РААС (ACE, AGTR1, AGT), ITGB3 и FTO.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ хроноструктуры основных и интегративных показателей суточной гемодинамики по данным СМАД (суточного мониторирования АД) у беременных пациенток с ГАГ, ПЭ и отеками беременных.

2. На основе проведенного анализа выявить показатели, позволяющие

охарактеризовать состояние гемодинамического аллостаза, и показатели, отражающие степень аллостатической нагрузки в исследуемых группах.

3. Изучить частоту встречаемости и ассоциаций полиморфных маркеров генов РААС (ACE, AGTR1, AGT), ITGB3 и FTO в изучаемых группах по сравнению с группой сравнения.

4. Изучить клинико-генетические особенности развития АГ у пациенток с ПЭ и ГАГ в зависимости от наличия полиморфных маркеров генов РААС (ACE, AGTR1, AGT), ITGB3 и FTO.

Научная новизна.

Впервые проведена оценка совместного влияния полиморфных маркеров генов, регулирующих активность РААС (ACE, AGTR1, AGT), гена необратимой интеграции тромбоцитов ITGB3 и гена, ассоциированного с жировой массой и ожирением (FTO) на особенности реализации АГ у пациенток с преэклампсией и ГАГ. Выявлены разнонаправленные изменения по частоте встречаемости полиморфизма гена ITGB3 и однонаправленные изменения по частоте встречаемости полиморфизма гена FTO у пациенток с преэклампсией относительно пациенток с гипертензивными расстройствами и группой с отеками беременных. Получены новые данные об особенностях формирования гемодинамического аллостаза при патологии беременных в виде ПЭ, ГАГ и отеков беременных, параметрах хроноструктуры ритма АД у беременных с преэклампсией, ГАГ и отеках беременных. Впервые показано формирование устойчивых ассоциаций полиморфных маркеров гена АСЕ в виде генотипа (ID+DD) с полиморфизмами генов ITGB3(A1A1), AGT(MT+TT) и FTO (АТ+ТТ) (попарно).

Теоретическая и практическая значимость.

В ходе проведенного исследования удалось выявить различия в частоте встречаемости полиморфизмов изучаемых генов по сравнению с нормально протекающей беременностью при ПЭ, отеках беременных и ГАГ, что может свидетельствовать о генетической гетерогенности генотипов пациенток с данными видами патологии беременности и может быть использовано для

определения риска их развития при планировании беременности. Следует учитывать, что при преэклампсии генетическое прогнозирование возможно не на этапе диагностирования ПЭ как синдрома, а на этапе формирования отдельных симптомов данного синдрома (АГ, кетоз).

Методология и методы диссертационного исследования.

Исследование включало в себя 5 анализируемых групп: группа контроля (небеременные женщины во вторую фазу менструального цикла), группа беременных пациенток с ПЭ, с ГАГ и отеками беременных, группа сравнения (беременные женщины с нормально протекающей беременностью). Группы были сбалансированы по возрасту, срокам беременности и основным антропометрическим показателям. Всем женщинам, кроме группы сравнения, проводилось суточное мониторирование АД (СМАД) суточным монитором ТМ-2430 компании A&D Company, Япония. Первичная обработка данных проводилась с помощью программы «EZDoctor 2.7.» и «Chronos-Fit» (Германия), позволяющей на основе преобразования Фурье восстанавливать картину суточной динамики АД в виде непрерывного колебательного процесса. С целью анализа аллостатической нагрузки повышенным АД на сердечнососудистую систему нами были использованы показатели нагрузки временем и площадью в процентах, количественно описывающих_ уровень «изменённости» АД. Рассчитывался индекс аллостатической нагрузки (ИАН). У пациенток в группе с ПЭ, ГАГ и отеками беременных, а также в группе сравнения изучались полиморфизмы генов РААС (ACE, AGT,AGTR1), ITGB3, FTO на основе генотипирования с использованием ПЦР с «SNP-экспресс» и последующей электрофоретической детекцией получаемых продуктов (источник - клетки крови пациенток). Разделение продуктов амплификации проводилось в трехпроцентном (для генов AGT, AGTR1, ITGB3))и двухпроцентном (для гена АСЕ) агарозном геле. Гель был приготовлен с помощью ТАЕ буфера и метода горизонтального электрофореза.

Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре общей патологии и патологической физиологии имени В.А. Фролова медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки РФ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Анализ суточной динамики АД и ЧСС, по данным СМАД в группах пациенток с отеками беременных, ГАГ и ПЭ, позволяет утверждать, что ее реализация происходит в рамках гемодинамического аллостаза, формирующегося в период беременности, подтвержденного снижением адаптационной способности сердечно-сосудистой системы по данным нелинейного анализа во всех трех группах исследования по сравнению с группой контроля вне зависимости от наличия или отсутствия повышенного АД.

2. Степень аллостатической нагрузки на сердечно-сосудистую систему, определяемую на основе индекса нагрузки площадью (%) и временем (%), по данным СМАД, выше у пациенток с ПЭ (ИАН 3-4 балла), и она имеет генетическую составляющую, определяя реакцию сердечно-сосудистой системы на гипотензивную терапию, формирование кетоза.

3. Анализ полиморфных маркеров изучаемых генов позволяет утверждать, что формирование у пациенток с ПЭ, с одной стороны, и ГАГ, отеков беременных, с другой стороны, могут иметь разные генетические основы, что не позволяет считать их стадиями единого патологического процесса, обусловленного лишь формированием гиперволемии при беременности.

Степень достоверности. Исследование выполнено путем сравнительного анализа между пациентами с ПЭ, ГАГ, отеками беременных, группой контроля и группой сравнения по полиморфизмам изучаемых генов и по параметрам центральной гемодинамики, полученных на основе анализа данных СМАД (суточного мониторирования АД). Группы были сбалансированы по возрасту, антропометрическим характеристикам, срокам

беременности.

Всего было обследована 121 пациентка. Генетическая часть исследования выполнена на специальном, сертифицированном оборудовании с использованием наборов реагентов НПФ «Синтол». Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) и частоты сердечных сокращений, осмотр пациенток проводился на сертифицированном оборудовании. Исследование было выполнено при наличии достаточного объема выборки пациентов. Использованные методы статистической обработки данных соответствовали поставленным задачам.

Апробация результатов работы.

Результаты работы доложены и обсуждены на международной научной

тЛ

конференции «43 FEBS Congress» (Prague, Czech Republic, 2018), совместной конференции кафедры общей патологии и патологической физиологии имени В.А Фролова и кафедры нормальной физиологии медицинского института РУДН (2018 г.).

Личное участие автора. Автор принимал непосредственное участие в исследовании на всех его этапах: проводилось обследование пациенток в группах беременных с отеками, ГАГ, ПЭ, а также в группах контроля и группе сравнения. Был проведен анализ всех полученных клинических и лабораторных данных, проводилось суточное мониторирование артериального давления 4 групп пациенток. Автор участвовал в исследовании полиморфизмов генов РААС, гена ITGB3 и гена FTO, выполнял анализ полученных результатов с использованием методов статистического анализа.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 3 печатные работы, из них 2 - статьи в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных изданий, утвержденный ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главы, в которой изложены результаты собственного исследования, главы с обсуждением полученных результатов, заключения и

списка литературы. Работа изложена на 118 страницах машинописного текста, содержит 9 рисунков и 13 таблиц. Библиография включает 211 источников российской и зарубежной литературы.

Глава 1

ГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И ОСОБЕННОСТИ ИХ ПАТОГЕНЕЗА В РАМКАХ ТЕОРИИ АЛЛОСТАЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные представления о гипертензивных расстройствах беременных.

Актуальность исследования патогенетических особенности суточной динамики АД у беременных с преэклампсией и гестационной артериальной гипертензией обусловлена тем, что в настоящее время гипертензивные расстройства беременных являются одной из ведущих причин высокой материнской и перинатальной заболеваемости и смертности во всем мире [Ь. Би1еу, 2009; Е.А. 81ее§еге, 2010]. Возможность проведения доклинического скрининга с целью выявления групп риска могла бы способствовать снижению заболеваемости и смертности у данных групп пациенток.

Артериальная гипертензия (АГ) является полиэтиологическим заболеванием с наследственной предрасположенностью. Реализация АГ происходит при наличии у пациентов факторов риска, таких как пол, возраст, избыточный вес и ожирение, формирование инсулинорезистентности и СД, развитие дислипидемии, наличие вредных привычек в виде курения и гиподинамии при наличии наследственной предрасположенности в виде полиморфизма генов, регулирующих активность сердечно-сосудистой системы, особенности клеточного метаболизма и возможности формирования инсулинорезистентности.

Среди генов-кандидатов гены РААС занимают лидирующее место, так как они связаны с патогенетичекими механизмами изменения активности белков РААС. Триггерами для развития АГ обычно выступает стресс как синдром неспецифической адаптации организма. Так как беременность также сопровождается нарастанием активности РААС, на наш взгляд, данное состояние также является триггером для визуализации гипертензивных

расстройств у беременных.

Артериальная гипертензия занимает ведущее место в структуре сердечно-сосудистой заболеваемости и отмечается у 15-20% населения в мире [Л.А. Бокерия, 2004]. Одним из факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин являются гипертензивные расстройства, перенесённые во время предыдущих беременностей [А.П. Колесниченко, 2003; H. Sugimoto, 2003; T. Walthter, 2006].

Клиническая классификация гипертензивных расстройств во время беременности включает в себя следующие виды:

• Преэкламсию и эклампсию;

• Преэклампсию и эклампсию на фоне хронической артериальной гипертензии;

• Гестационную (индуцированную беременностью) артериальную гипертензию;

• Хроническую артериальную гипертензию (существовавшую до беременности): гипертоническую болезнь, вторичную (симптоматическую) артериальную гипертензию.

[L.A. Magee, 2008; RCOG. Guideline A., 2010].

Критериальные оценки, необходимые для диагностики данных состояний, приведены в табл. 1. В данном исследовании анализировалось состояние пациенток с ПЭ и ГАГ. Следует отметить, что преэклампсия (ПЭ) является специфическим для беременности расстройством, проявляющимся повышением АД более 140/90 мм рт. ст. днем и протеинурией более 0,3 г / 24 ч после 20 недели гестации.

Американский колледж акушеров и гинекологов расширил определение ПЭ до следующих параметров: повышение (АД) более 140/90 мм рт. ст. после 20 недель беременности и протеинурии > 300 мг / 24 ч или соотношение белка / креатинина > 0,3 или одно из следующих сопутствующих проявлений: тромбоцитопения, повышение трансаминаз печени, отек легких, почечная недостаточность или неврологические нарушения [American College of

Gynecologists., 2013].

Таблица 1.

Классификация гипертензивных расстройств во время беременности.

Показатели Преэклампсия (ПЭ) Гестационная

артериальная

гипертензия(ГАГ)

Умеренная Тяжелая

Артериаль- >140/90 мм рт. ст., САД > 160 мм рт. САД > 160 мм рт. ст.

ная до <160/110 ст. или ДАД > 110 или ДАД > 110 мм

гипертензия мм рт. ст. мм рт. ст. рт. ст.

(при резистентность к резистентность к

двукратном проводимой проводимой терапии

измерении с терапии

перерывом

4-6 часов)

Протеин- > 0,3, но <5 г/л (24 > 5 г/л (24 часа) или < 0,3 г/л.

урия часа) или > 0,03 г/л > 3 г/л в двух

(но <3 г/л) в любой порциях мочи,

порции мочи. взятых с

интервалом в 6 час.

Генерализов Отсутствуют Отсутствуют/ Отсутствуют

анные отеки присутствуют

(особенно

внезапно

появившие-

ся)

Преэклампсия дифференцируется на 2 фенотипические формы: ранняя

(развившаяся до 34 недель беременности) и поздняя (после 34 недель беременности) [М.П. Шувалова, 2014; Г.М. Савельева, 2010; S. Venkatesha., 2006]. Это одно из наиболее распространенных расстройств беременности, которое отмечается у 8% всех беременных женщин во всем мире [L. Ghulmiyyah, 2012; E.A. Steegers, 2010].

Риск перинатальной смертности при преэклампсии увеличивается в 5 раз и колеблется от 10,0 до 30,0 %, перинатальная заболеваемость составляет 463-780 на 1000 случаев беременности [О.Ш. Шаряпова, 2007]. Преэклампсия и эклампсия являются причинами более чем 50 000 случаев материнской смертности во всем мире каждый год [I. Duley, 2009]. Несмотря на повсеместную распространённость, географические, социальные, экономические и этнические различия влияют на выраженность данного заболевания в некоторых странах [B.M. Sibai, 2004, 2005]. Около 99% материнской смертности наблюдается в странах с низким и средним уровнем экономического развития [E.A. Steegers, 2010; J.A. Hutcheon, 2011].

Выявлены определенные метаболические реакции предста- вительниц коренного населения Сибири в условиях физиологической и осложненной беременности, а именно больший риск развития тяжелой преэклампсии [Л.И. Колесникова, 2010, 2011, 2012]. По данным G. Cormick и соавт. (2018), у беременных женщин Африки, чья предыдущая беременность осложнялась преэклампсией, отмечалась высокая встречаемость избыточного веса и ожирения, связанная с недостаточностью потребления микронутриентов [G. Cormick, 2018].

Исследования особенностей клинического течения преэклампсии у жительниц Соединенных Штатов Америки, коренного населения Америки и жителей Аляски, также показали повышенный риск развития преэклампсии при избыточной массе тела. Сама избыточная масса тела связана с сидячим образом жизни, вредными привычками, стрессом и неправильным питанием. [A. Zamora-Kapoor, 2016].

Гестационная артериальная гипертензия - это синдром, для которого

характерно возникновение после 20 нед беременности и отсутствие протеинурии. Данный диагноз ставиться только во время беременности. Если стойкое повышение артериального давления сохраняется через 12 нед после родов, то диагноз «гестационная артериальная гипертензия» заменяется на «хроническую артериальную гипертензию» и дифференцируется после дополнительного обследования в соответствии с общепринятой классификацией АГ (ГБ или вторичная (симптоматическая) АГ) [О.В. Макаров, 2010].

Хотя частота встречаемости преэклампсии и эклампсии и число материнских смертей в результате гипертензивных осложнений во время беременности снижались в последние годы, в некоторых развивающихся странах, где материнская смертность высока, большинство подобных смертей по-прежнему связано с преэклампсией, эклампсией и последствиями гипертензивных расстройств. Аналогична ситуация в странах с низкой материнской смертностью, в которых значительная доля смертности связана с преэклампсией и эклампсией [R.L. Goldenberg, 2011; K.A. Danso, 2010].

Для развитых стран характерна более низкая материнская заболеваемость и смертность вследствие преэклампсии. В данных странах развитие преэклампсии связано с повышенным риском соматических заболеваний у пациенток, перенесших ее. Данная группа пациенток подвергается более высокому риску развития сахарного диабета [K.Y Heida, 2015], инсульта [D. Canoy, 2016], сердечно-сосудистых [J. Tooher, 2016] и почечных заболеваний в более позднем возрасте [D. Ayansina, 2016]. Ряд проведенных исследований показал, что превентивное прогнозирование развития развернутой картины ПЭ в первом триместре беременности возможно на основании клинических и биохимических данных, анализа изменений гемодинамики в течение дня. Ведущую же роль играет анализ сочетания факторов риска развития ПЭ [I. Medica, 2007; R. Akolekar, 2009; Р.И. Шалина, 2010]. Поскольку точная этиология преэклампсии остается до конца неясной, прогноз и профилактика данного состояния в настоящее

время затруднены. Преэклампсия и ее следствие, материнская смертность, в основном связана с задержками в диагностике, оценке тяжести состояния, а также в с несвоевременной госпитализацией и лечением пациенток [T. Firoz, 2011].

Около 80% экономических потерь и затрат на диагностику, лечение и восстановление пациенток в условиях родильным домов связано с проявлениями тяжелой формы преэклампсии [L. Ghulmiyyah, 2012]. Именно по этой причине скрининг доклинической стадии ПЭ является актуальной задачей и имеет важное практическое значение для современного акушерства в социально-экономическом отношении [М.П. Курочка, 2011; Е.Н. Маланина, 2011; В.Е. Радзинский, 2011]. Единственный эффективный способ избежать преэклампсии заключается в раннем родоразрешении пациентки [E.A. Steegers, 2010]. Однако данный метод не может применяться у пациенток с малыми сроками беременности в связи с естественным желанием сохранения беременности до максимального срока. Вместе с тем, что в определенных ситуациях пролонгирование беременности может быть опасным как для жизни беременной, так и для плода [Odendaal, 1990; B. Sibai, 1994; M.G. Pampus, 1998; Запорожец Э.Е., 2013].

1.2. Патофизиология гипертензивных расстройств при беременности.

Патогенез повышения артериального давления при гестационной артериальной гипертензии и преэклампсии имеет много общих механизмов. Именно поэтому при изучении гипертензивных расстройств беременных исследования преимущественно акцентируются на этиологии и патогенезе именно АГ. РААС играет важную роль в механизмах формирования АГ у беременных, поскольку участвует в механизмах нарушения маточно-плацентарного кровотока, инициирует эндотелиальную дисфункцию и вызывает нарушения в электролитном составе крови [D.M. Shah, 2006; L. Anton et al., 2008; E.H. Kim et al., 2008; R.A. Irani, 2008, G. Kobashi, 2006., L.M. Procopciuc, 2009., A. Seremak-Mrozikiewicz, 2011]. Преэклампсия

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лапаев Никита Николаевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аверин А.С., Евтушенко И.Д., Волков Р.В., Гончарова О.А., Отпущенникова Т.Н., Новикова Р.Л. Суточное мониторирование артериального давления у беременных женщин в III триместре беременности // Успехи современного естествознания. - 2010. - № 9. -С. 125-126;

2. Баранов В.С. Генетический паспорт основа индивидуальной и предиктивной медицины // Книга. СПб.: ООО "Издательство Н-Л", 2009. - С. 527.

3. Беляева Л.Е. Пренатальный стресс и артериальная гипертензия у взрослых: фокус на эпигенетические механизмы // Достижения фундаментальной, клинической медицины и фармации. - 2015. - С. 100-101.

4. Блощинский С.А., Блощинская И.А. Роль генетических факторов риска тромбофилии при неблагоприятном исходе беременности в анамнезе // Дальневосточный медицинский журнал. - 2017. - № 3. - C. 23-28.

5. Бокерия Л.А., Георгиев Г.П., Голухова Е.З. Клеточные и интерактивные технологии в лечении врожденных и приобретенных пороков сердца и ишемической болезни сердца // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2004. - № 9. - С. 48-55.

6. Верткин А.Л., Ткачева О.Н., Мурашко Л.Е., Мишина И.Е., Тумбаев И.В. Артериальная гипертония беременных: диагностика, тактика ведения и подходы к лечению // Лечащий врач. - 2006. - № 3. - С. 22-25.

7. Глуткин С.В., Чернышева Ю.Н., Зинчук В.В., Балбатун О.А., Орехов С.Д. Физиологическая характеристика лиц с различными хронотипами // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2017. - Том 16. - № 2. - С. 48-58.

8. Горохова С.Г., Пфаф В.Ф., Мурасеева Е.В., Ахсанова Э.Р. и др. Структура аллостатической нагрузки у работников железнодорожного транспорта // Медицина труда и промышленная экология. - 2016. - № 4.

- С. 5-9.

9. Денисов Э.И., Пфаф В.Ф., Степанян И.В., Горохова С.Г. Сдвиг медико-биологической парадигмы: от гомеостаза к аллостазу // Нейрокомпьютеры, разработка, применение. - 2016. - № 2. - C. 16-21.

10. Закирова В. Б., Галеева 3. М., Галявич А. С. Факторы, влияющие на летальность в течение года после перенесенного острого коронарного синдрома // Казанский медицинский журнал. - 2008. - Т. 89. - №4. - С. 417-422.

11. Запорожец Э.Е., Шувалова М.П., Цымлякова Л.М., Фролова О.Г., Огрызко Е.В., Суханова Л.П. Основные показатели деятельности службы охраны здоровья матери и ребенка в Российской Федерации // Статистическая форма № 32 за 2012 г. М.: Российское общество акушеров-гинекологов, ФГБУ Современная диагностика преэклампсии 101 Проблемы репродукции, 1, 2017 «НЦАГИП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, ФГБУ «ЦНИИОИЗ» Минздрава России. - 2013;48-50. - С. 59-61.

12. Зотова Т.Ю., Благонравов М.Л., Лапаев Н.Н., Денисова А.П. Состояние гемодинамического аллостаза на фоне преэклампсии у беременных // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2018. - Том 165. - № 4. - С. 428-433.

13. Зотова Т.Ю., Кубанова А.П., Азова М.М., А.Аит Аисса, Гигани О.О. Фролов В.А Анализ полиморфизмов генов ангиотензиновой системы (ACE, AGTR1, AGT) и гена ITGB3 у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2016. - Т. 161. - № 3. - С. 308-313.

14. Зотова Т.Ю., Лапаев Н.Н., Азова М.М., Благонравов М.Л., Гигани О.О., Аисса А.Аит, Денисова А.П. Распределение полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы (АСЕ, AGT, AGTR1), ITGB3 и FTO у беременных с гипертензивными расстройствами // Бюллетень

экспериментальной биологии и медицины. - 2019. - Том 167. - № 1. -C. 81-86.

15. Зотова Т.Ю., Мяндина Г.И., Фролов В.А., Комарова А.Г., Зотов А.К. Влияние полиморфизма гена ITGB на частоту развития артериальной гипертензии у больных с острым коронарным синдромом // Клиническая медицина. - 2013. - Т. 91. - № 8. - С. 22-24.

16. Киселева А.Н., Бутина Е.В., Зайцева Г.А., Овчинников В.В., Игнатьев С.В., Ярыгин Д.Н., Парамонов И.В. Ассоциация полиморфизма генов F2, F5, F7, F13, FGB, ITGA2, ITGB3, PAI-1, MTHFR, MTR, MTRR с нарушениями репродуктивной функции у женщин // Вятский медицинский вестник. - 2017. - № 2. - C. 24-29.

17. Колесникова Л.И., Даренская М.А., Гребенкина Л.А., Долгих М.И. и др. Система «ПОЛантиоксиданты» у беременных высокого перинатального риска двух этнических групп // Сибирский медицинский журнал. -2012. - Т. 115. - № 8. - С. 11-13.

18. Колесникова Л.И., Даренская М.А., Гребенкина Л.А., Осипова Е.В. и др. Изучение состояния процесса липопероксидации у женщин различных этнических групп с угрозой прерывания беременности // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2010. - № 6 (76), Ч. 2. - С. 31-33.

19. Колесникова Л.И., Даренская М.А., Лабыгина А.В., Власов Б.Я. и др. Содержание некоторых микроэлементов в сыворотке крови беременных женщин бурятской и русской популяции // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2011. - № 1. - С. 77-80.

20. Колесникова Л.И., Долгих В.В., Беляева Е.В. и др. Полиморфизм гена рецептора 1 -го типа к ангиотензину II у детей с симптоматической артериальной гипертензией // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2014. -№ 2 (96). - C. 32-35.

21. Колесниченко А.П., Грицан Г.В., Скоробогатов А.Ю. и др. Профилактика, интенсивная терапия и анестезиологическое обеспечение тяжелых форм позднего гестоза: метод. рекомендации. -

Красноярск, 2003. - C. 31.

22. Куликова М.В., Ащеулова Т.В. Компоненты ренин-ангиотензиновой системы и роль системного воспаления у пациентов с артериальной гипертензией, которая ассоциирована с предиабетом и сахарным диабетом 2 типа // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2014. - № 18 (189). - C. 50-53.

23. Курочка М.П., Лебеденко Е.Ю., Гайда О.В. Прогнозирование развития гестоза в ранние сроки беременности // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия «Медицина». - 2011. - № 5. - С. 133-136.

24. Макаров O.B., Ткачева О.Н., Волкова Е.В. Преэклампсия и хроническая артериальная гипертензия, Клинические аспекты // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

25. Макаров И.О., Шеманаева Т.В., Гасанова С.Р. Значение эндотелиоза в развитии гестоза // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. -Т. 10. - № 2. - C. 16-19.

26. Макаров Л.М. Холтеровское мониторирование. - M.: Медпрактика, 2000. - 216 с.

27. Маланина Е.Н., Медведев М.В. Комбинированный скрининг преэклампсии в 11 - 14 недель беременности: литературный обзор современных методов прогнозирования и профилактики тяжелых гестозов // Пренатальная диагностика. - 2011. - № 3. - С. 197-207.

28. Мартынов А.И., Остроумова О.Д., Мамаев В.И., Нестерова М.В., Баграмова Ю.А., Гедгафова С.Ю. Применение физиотенза у пожилых больных с эссенциальной артериальной гипертензией // Российский кардиологический журнал. - 2002. - № 3. - С.38-42.

29. Мартынович Т.В., Акимова Н.С., Федотов Э.А., Корсунова Е.Н., Соколов И.М. Анализ полиморфизма генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с сердечно-сосудистыми

заболеваниями // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 3.

30. Милованов А.П., Серова О.Ф. Причины и дифференцированное лечение раннего невынашивания беременности. - М.: МДВ, 2011. - 214 с

31. Милованова А.П. Анализ причин материнской смертности / Руководство для врачей. - 2008. - С. 228.

32. Мяндина Г.И., Зотова Т.Ю., Вареха Л.А., Касапова Е.Н., Полиморфизмы генов 1ТОЬ3 и протромбина среди пациентов с дислипидемиями, страдающих гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца // Журнал научных статей здоровье и образование в XXI веке -2014. - Т 16. - № 4. - С. 56-58.

33. Попадюк В.И., Благонравов М.Л., Переверзева А.С., Выбор оптимального метода обезболивающей терапии при типичных хирургических вмешательствах в клинике ЛОР-болезней на основе анализа циркадианного ритма ЧСС // Медицинский совет. - 2014. - № 15. - С. 68-79.

34. Радзинский В.Е., Галина Т.В. Проблемы гестоза и подходы к их решению // Казанский медицинский журнал. - 2007. - Т. 88. - № 2. - С. 113-115.

35. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия / Статус презенс. - 2011. - С. 688.

36. Радьков О.В. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза, клиники, профилактики и лечения артериальной гипертонии у беременных // Библиотека ГБУЗ МО «Московский областной научно -исследовательский институт акушерства и гинекологии - 2012.

37. Радьков О.В., Калинкин М.Н., Заварин В.В. Факторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при гестозе в зависимости от полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента // Фундаментальные исследования. - 2010. - № 9. - С. 105-110.

38. Решетников Е.А. Молекулярно-генетические механизмы функционирования сердечнососудистой системы и роль ренин-ангиотензиновой системы в обеспечении сердечнососудистых реакций в организме // Научные ведомости Белгородского государственного университета. - 2013. - Т. 22. - № 11. - С. 179-184.

39. Савельева Г.М., Серов В.Н., Сухих Г.Т. Акушерство и гинекология: клинические рекомендации / ГЭОТАР-Медиа: М., 2009. С. 1200.

40. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Курцер М.А., Штабницкий А.М., Куртенок Н.В., Коновалова О.В. Эклампсия в современном акушерстве. //Акушерство и гинекология. - 2010. - № 6. - С. 4-9.

41. Севостьянова О.Ю., Теплова С.Н. Формирование иммунного аллостаза при беременности, осложненной гестозом. // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия «Медицина». - 2005. - № 4. - С. 45-47.

42. Сергеева Т.В., Чистяков Д.А., Кобалава Ж.Д. и др. Полиморфизм генов каталазы и глутатионпероксидазы и макрососудистые осложнения у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом и гипертонией // Генетика. - 2001. - Т. 37. - № 3. - С. 418-421.

43. Цветков В.Д. Сердце, «золотое сечение» и симметрия. / Пущино: ПНЦ РАН, 1997. - С. 170.

44. Чибисов С.М. Основные аспекты хронофармакологии и хронотерапии // Новая аптека. - 2001. - № 3. - С. 42-49

45. Чибисов С.М., Агравал Р.К., Кудряшова Г.А. Хроностуктура циркадианного ритма АД и ЧСС у «сов» и «жаворонков» // Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». - 2009. - Т. 11. - № 4. - С. 196-197.

46. Чибисов С.М., Катинас Г.С., Рагульская М.В. Биоритмы и космос: мониторинг космобиосферных связей: монография / М.: Издательство «Капитал Принт», 2013. - С. 442.

47. Чихладзе Н.М., Сивакова О.А., Самедова Х.Ф., Литонова Г.Н. Яровая

Е.Б., Чазова И.Е. Сравнительный анализ антигипертензивной эффективности лозартана и эналаприла // Журнал Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. - № 1. - C. 44-48.

48. Шалина Р.И., Коновалова О.В., Нормантович Т.О., Лебедев Е.В. Прогнозирование гестоза в первом триместре беременности: миф или реальность? // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. —

2010. - Т. 9. - № 4. - C. 82-87.

49. Шаряпова О.Ш., Тяжелый гестоз. Исходы для детей: автореферат ... дисс. канд. мед. наук. - Москва, 2008.

50. Шевченко О.В., Свистунов А.А., Бородулин В.Б., Рута А.В., Бычков Е.Н. Генетические основы патогенеза эссенциальной артериальной гипертензии (обзор) // Саратовский научно-медицинский журнал. -

2011. - Т. 7. - № 1. - С.83-87.

51. Шувалова М.П., Фролова О.Г., Ратушняк С.С., Гребенник Т.К., Гусева Е.В. Преэклампсия и эклампсия как причина материнской смертности. // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 8. - С. 81-87.

52. Шулутко Б.И. Артериальная гипертензия. // СПб: Гиппократ, 2001. -382 с.

53. Afshariani R., Roozbeh J., Sharifian M., Ghaedi M., Samsami Dehaghani A., Ghaderi A. Association between Angiotensinogen M235T Polymorphism and Preeclampsia in Iranian Pregnant Women // Journal of Family & Reproductive Health. - 2014. - Vol. 8. - N 4. - P. 169-173.

54. Akbar S.A., Khawaja N.P., Brown P.R., Tayyeb R., Bamfo J., Nicolaides K.H. Angiotensin II type 1 and 2 receptors gene polymorphisms in preeclampsia and normal pregnancy in three different populations // Acta Obstet Gynecol. Scand. - 2009. - Vol. 88. - N 5. - P. 606-611.

55. Akolekar R., Etchegaray A., Zhou Y, Maiz N., Nicolaides K.H. Maternal serum activin a at 11- 13 weeks of gestation in hypertensive disorders of pregnancy // Fetal. Diagn. Ther. - 2009. - Vol. 25. N 3. - P. 320-327.

56. American College of O, Gynecologists, Task Force on Hypertension in P.

Hypertension in pregnancy // Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists' Task Force on hypertension in pregnancy. Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 122. - N 5. - P. 1122-1131.

57. Anton L., Brosnihan K.B. Systemic and uteroplacental renin-angiotensin system in normal and pre-eclamptic pregnancies // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. - 2008. - Vol. 2. - N 5. - P. 349-362.

58. Arngrimsson R., Bjornsson S., Geirsson R.T., Bjornsson H., Walker J.J., Snaedal G. Genetic and familial predisposition to eclampsia and preeclampsia in a defined population // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1990. - Vol. 97. - N 9. - P. 762-769.

59. Aukes A.M., De Groot, J.C., Wiegman, M.J., Aarnoudse J.G., Sanwikarja G.S., Zeeman, G.G. Long-term cerebral imaging after pre-eclampsia // BJOG. - 2012. - Vol. 119. - N 9. - P. 1117-1122.

60. Aukes A.M., de Groot J.C., Aarnoudse, J.G., Zeeman G.G. Brain lesions several years after eclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 200. -N 5. - P. 504.

61. Ayansina D., Black C., Hall S.J., Marks A., Millar C., Prescott G.J., Wilde K., Bhattacharya S. Long term effects of gestational hypertension and preeclampsia on kidney function: record linkage study // Pregnancy Hypertens. - 2016. - Vol. 6. - N 4. - P. 344-349.

62. Bellamy L., Casas J.P., Hingorani A.D., Williams D.J. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis // BMJ. - 2007. - Vol. 335. - N 7627. - P. 974.

63. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X., Fery I., Charm A., Clauser E., Tiret L., Cambien F., Corvol P., Soubrier F. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension // Hypertension. -1994. - Vol. 24. - N 1. - P. 63-69.

64. Brown M.A., Gallery E.D. Volume homeostasis in normal pregnancy and pre-eclampsia: physiology and clinical implications// Bailliere's Clin. Obstet. Gynaecol. - 1994. - Vol. 8. - N 2. - P. 287-310.

65. Bruce S., McEwen Ph.D. Central effects of stress hormones in health and disease: understanding the protective and damaging effects of stress and stress mediators // Eur. J. Pharmacol. - 2008. - Vol. 583. - N 2-3. - P. 174185.

66. Burton G.J., Woods A.W., Jauniaux E., Kingdom J.C. Rheological and physiological consequences of conversion of the maternal spiral arteries for uteroplacental blood flow during human pregnancy // Placenta. - 2009. -Vol. 30. - N 6. - P. 473-482.

67. Buurma A.J., Turner R.J., Driessen J.H., Mooyaart A.L., Schoones J.W., Bruijn J.A., Bloemenkamp K.W., Dekkers O.M., Baelde H.J., Genetic variants in pre-eclampsia: a meta-analysis // Hum. Reprod. Update. - 2013.

- Vol. 19. - N 3. - P. 289-303.

68. Canoy D., Cairns B.J., Balkwill A., Wright F.L., Khalil A., Beral V., Green J., Reeves G. Million Women Study Collaborators. Hypertension in pregnancy and risk of coronary heart disease and stroke: a prospective study in a large UK cohort // Int. J. Cardiol. - 2016. - Vol. 222. - P. 1012-1018.

69. Carty D.M., Delles C., Dominiczak A.F. Preeclampsia and future maternal health // J. Hypertens. - 2010. - Vol. 28. - N 7. - P. 1349-1355.

70. Cecil J.E., Tavendale R., Watt P., Hetherington M.M., Palmer C.N. An obesity-associated FTO gene variant and increased energy intake in children. // The New England Journal of Medicine. - 2008. - Vol. 359. - N 24. - P. 2558-2566.

71. Chaiworapongsa T., Romero R., Espinoza J., Bujold E., Mee Kim, Y., Goncalves, L.F. Evidence supporting the role for blockade of the vascular endothelial growth factor system in the pathophysiology of preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 190. - N 6. - P. 1541-1547.

72. Cheng P. J. Prognostic Value of Cardiovascular Disease Risk Factors Measured in the First-Trimester on the Severity of Preeclampsia // Medicine.

- 2016. - Vol. 95. - N 5. - P. 1-7.(E 2653)

73. Chesley L.C., Cooper D.W. Genetics of hypertension in pregnancy: possible

single gene control of pre-eclampsia and eclampsia in the descendants of eclamptic women // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1986. - Vol. 93. - N 9. - P. 898-908.

74. Cincotta R.B., Brennecke S.P. Family history of pre-eclampsia as a predictor for pre-eclampsia in primigravidas // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 1998. - Vol. 60. - N 1. - P. 23-27.

75. Companioni Napoles O. ACE I/D polymorphism study in a Cuban hypertensive population // Clin. Chim. Acta. - 2007. - V. 378. - N 1-2. - P. 112-116.

76. Cormick G., Beträn A.P., Harbron J., Dannemann Purnat T., Parker C., Hall D., Seuc A.H., Roberts J.M., Belizän J.M., Hofmeyr G.J. Calcium and Preeclampsia Study Group. Are women with history of pre-eclampsia starting a new pregnancy in good nutritional status in South Africa and Zimbabwe? // BMC Pregnancy Childbirth. - 2018. - Vol. 18. - N 1. - P. 236.

77. Danso K.A., Opare-Addo H.S. Challenges associated with hypertensive disease during pregnancy in low-income countries // Int. J. Gynecol. Obstet.

- 2010. - Vol. 110. - N 1. - P. 78-81.

78. Deng A.Y, Genetic basis of polygenic hypertension // Hum. Mol. Genet. -2007. - Vol. 16. - N 2. - P. 195-202.

79. Duckitt K., Harrington. D. Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies // BMJ. - 2005. - Vol. 330.

- N 7491. - P. 565.

80. Duley L. The global impact of preeclampsia and eclampsia // Seminars in Perinatology. - 2009. - Vol. 33. - N 3. - P. 130-137.

81. Easterling T.R., Benedetti T.J., Schmucker B.C. Maternal hemodynamics in normal and preeclamptic pregnancies: a longitudinal study // Obstet. Gynecol. - 1990. - Vol. 76. - N 9. - P. 1061-1069.

82. Eneroth-Grimfors E., Westgren M., Ericson M., Ihrman-Sandahl C., Lindblad, L.E. Autonomic cardiovascular control in normal and preeclamptic pregnancy // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1994. Vol. 73. - N 9.

- P. 680-684.

83. Esplin M.S., Fausett M.B., Fraser A., Kerber R., Mineau G., Carrillo J., Varner M.W. Paternal and maternal components of the predisposition to preeclampsia // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. - 344. - N 12. - P. 867-872.

84. Fawcett K.A., Barroso I. The genetics of obesity: FTO leads the way // Trends Genet. - 2010. - Vol. 26. - N 6. - P. - 266-274.

85. Firoz T., Sanghvi H., Merialdi M., von Dadelszen P. Pre-eclampsia in low and middle income countries // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. -2011. - Vol. 25. - N 4. - P. 537-548.

86. Fisher S.J. The placental problem: linking abnormal cytotrophoblast differentiation to the maternal symptoms of preeclampsia // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2004. - Vol. 2. - N 53. - P. 1-4.

87. Fisher, S.J., Why is placentation abnormal in preeclampsia? // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2015. - Vol. 213. - Suppl 4. - P. 115-122.

88. Freathy R.M., Timpson N.J., Lawlor D.A., Pouta A., Ben-Shlomo Y., Ruokonen A., Ebrahim S., Shields B., Zeggini E., Weedon M.N., Lindgren C.M., Lango H., Melzer D., Ferrucci L., Paolisso G., Neville M.J., Karpe F., Palmer C.N., Morris A.D., Elliott P., Jarvelin M.R., Smith G.D., McCarthy M.I., Hattersley A.T., Frayling T.M. Common variation in the FTO gene alters diabetes-related metabolic traits to the extent expected given its effect on BMI // Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - N 5. - P. 1419-1426.

89. Fredriksson R., Hagglund M., Olszewski P.K., Stephansson O., Jacobsson J.A., Olszewska A.M., Levine A.S., Lindblom J., Schioth H.B. The obesity gene, FTO, is of ancient origin, up-regulated during food deprivation and expressed in neurons of feeding-related nuclei of the brain // Endocrinology.

- 2008. - Vol. 149. - N 5. - P. 2062-2071.

90. Ghulmiyyah L., Sibai B. Maternal mortality from preeclampsia // Eclampsia.

- 2012. - Vol. 36. - N 1. - P. 56-59.

91. Glei D.A., Goldman N., Yi-Li Chuangro, Weinstein M. Do chronic stressors lead to physiological dysregulation? Testing the theory of allostatic load //

Psychosom. Med. - 2007. - Vol. 69. - N 8. - P. 769-776.

92. Goldenberg R.L., McClure E.M., MacGuire E.R. Lessons for low income regions following the reduction in hypertension-related maternal mortality in high-income countries // Int. J. Gynecol. Obstet. - 2011. - Vol. 113. - N 2. -P. 91-95.

93. Goodfriend T.L., Elliott M.E., Catt K.J. Angiotensin receptors and their antagonists // New England Journal of Medicine. - 1996. - Vol. 334. - N 25.

- P. 1649-1654.

94. GOPEC Consortium. Disentangling fetal and maternal susceptibility for pre-eclampsia: a British multicenter candidate-gene study / GOPEC Consortium // Am. J. Hum. Genet. - 2005. - Vol. 77. - N 1. - P. 127-131.

95. Granger, J.P., LaMarca, B.B., Cockrell, K., Sedeek, M., Balzi, C., Chandler, D., Bennett, W. Reduced uterine perfusion pressure (RUPP) model for studying cardiovascular- renal dysfunction in response to placental ischemia // Methods Mol. Med. - 2006. - Vol. 122. - P. 383-392.

96. Gunnar M. R., Quevedo K. The Neurobiology of stress and development //Annu. Rev. Psychol. - 2007. - Vol 58. - P. 145-173.

97. Gurdol F.1., I§bilen E., Yilmaz H., Isbir T., Dirican A. The association between preeclampsia and angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism // Clin. Chim. Acta. - 2004. - Vol. 341. - N 1-2. - P. 127131.

98. Haupt A. Impact of variation in the FTO gene on whole body fat distribution, ectopic fat, and weight loss // Obesity. - 2008. - Vol. 16. - N 8.

- P. 1969-1972.

99. Haupt A., Thamer C., Staiger H., Tschritter O., Kirchhoff K., Machicao F., Haring H.U., Stefan N., Fritsche A. Variation in the FTO gene influences food intake but not energy expenditure // Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. - 2009. - Vol. 117. - N 4. - P. 194-197.

100. Heida K.Y, Franx A., van Rijn B.B., Eijkemans M.J.C., Boer J.M.A., Verschuren M.W.M., Oudijk M.A., Bots M.L., van der Schouw YT., Earlier

age of onset of chronic hypertension and type 2 diabetes mellitus after a hypertensive disorder of pregnancy or gestational diabetes mellitus // Hypertension. - 2015. - Vol. 66. - N 6. - P. 1116-1122.

101. Heng Z., Ying-Xue Li., Wei-Jun P., Zhi-Wei Li., Chun-Hua Z., Hai-Hong Di., Xian-Ping S., Jun-Feng Zhu & Wei-Rong Yan. The Gene Variants of Maternal Fetal Renin-Angiotensin System in Preeclampsia: A Hybrid Case- Parent Mother-Control Study // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7. -P. 5087.

102. Henskens L.H., Spiering W., Stoffers H.E. Effects of ACE I/D and AT1R-A1166C polymorphisms on blood pressure in a healthy normotensive primary care population: first results of the Hippocates study // J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21. - N 1. - P. 81-86.

103. Hines, T., Beauchamp D., Rice C., Baroreflex control of sympathetic nerve activity in hypertensive pregnant rats with reduced uterine perfusion // Hypertens. Pregnancy. - 2007. - Vol. 26. - N 3. - P. 303-314.

104. Horwitz, A. V. The DSM-5 and the continuing transformation of normal sadness into depressive disorder // Emotion Review. - 2015. - Vol. 0 N 0. - P. 1-7.

105. Hotta K. Variations in the FTO gene are associated with severe obesity in the Japanese // J. Hum. Genet. - 2008. - Vol. 53. - N 6. - P. 546553.

106. Hutcheon J.A., Lisonkova S., Joseph K.S. Epidemiology of pre-eclampsia and the other hypertensive disorders of pregnancy // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2011. - Vol. 25. - N 4. - P. 391-403.

107. Hutcheon J.A., Lisonkova S., Joseph K.S. Epidemiology of preeclampsia and the other hypertensive disorders of pregnancy // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2011. - Vol. 25. - N 4. - P. 391-403.

108. Hyunah Choi, Ja Young Kang, Hong Sun Yoon, Seung Suk Han, Chang Sun Whang, In Gul Moon, Hyun-Ho Shin, Jeong Bae Park. Association of Angiotensin-Converting Enzyme and Angiotensinogen Gene

Polymorphisms with Preeclampsia // J. Korean Med. Sci. - 2004. - Vol. 19. - N 2. - P. 253-257.

109. Irani R.A, Xia Y. The functional role of the renin-angiotensin system in pregnancy and preeclampsia // Placenta. - 2008. - Vol. 29. - N 9. - P. 763-771.

110. Jeng J.R. Left ventricular mass, carotid wall thickness, and angiotensinogen gene polymorphism in patients with hypertension //Am. J. Hypertens. - 1999. - Vol. 12. - N 5. - P. 443-450.

111. Jeunemaitre X, Soubrier F., Kotelevtsev Y.V., Lifton R.P., Williams C.S., Charru A., Hunt S.C., Hopkins P.N., Williams R.R., Lalouel J.M. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen // Cell. -1992. - Vol. 71. - N 1. - P. 169-180.

112. Kim E.H. The relationship between aldosterone to renin ratio and RI value of the uterine artery in the preeclamptic patient vs. normal pregnancy // Yonsei. Med. J. - 2008. - Vol. 49. - N 1. - P. 138-143.

113. Kobashi G. Genetic and environmental factors associated with the development of hypertension in pregnancy // Journal of Epidemiology. -2006. - Vol. 16. - N 1. - P. 1-8.

114. Kopelman P. Health risks associated with overweight and obesity // Obes. Rev. - 2007. - Vol. 8. - Suppl. 1. - P. 13-17.

115. Kurtz T.W., Pravenec M. Recent Advances in genetics of the spontaneously hypertensive rat // Curr. Hypertens. Rep. - 2010. - Vol. 12. -N 1. - P. 5-9.

116. Kusmierska-Urban K., Rytlewski K. and Huras H. Associations of ACE I/D and AGT M235T gene polymorphisms with the gestational hypertension and the fetal growth // Obstet. Gynecol. Int. J. - 2012. - Vol. 29. - N 9. - P. 921-932.

117. Lapaev N.N., Ahmed A.A., Azova M.M., Gigani O.O., Gigani O.B., AghajanyanA.V., Syatkin S.P. Prevalence of DNMT3B -149 C>>T and SYCP3 T657C polymorphisms among Russian women // FEBS Open Bio 8.

- 2018. - Vol. 8. - Suppl. 1. - P. 105-106.

118. Lappalainen T, Kolehmainen M., Schwab U.S., Tolppanen A.M., Stancáková A., Lindström J., Eriksson J.G., Keinänen-Kiukaanniemi S., Aunola S., Ilanne-Parikka P., Herder C., Koenig W., Gylling H., Kolb H., Tuomilehto J., Kuusisto J., Uusitupa M., Finnish Diabetes Prevention Study Group. Association of the FTO gene variant (rs9939609) with cardiovascular disease in men with abnormal glucose metabolism--the Finnish Diabetes Prevention Study // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2011. - Vol. 21. - N 9. -P. 691-698.

119. Leung P.S., Tsai S.J., Wallukat G., Leung T.N., Lau T.K. The upregulation of angiotensin II receptor AT(1) in human preeclamptic placenta // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2001. - Vol. 184. - N 12. - P. 95-102.

120. Lifton R.P., Gharavi A.G., Geller D.S. Molecular mechanisms of human hypertension // Cell. - 2001. - Vol. 104. - N 4. - P. 545-556.

121. Lin R., Lei Y. Angiotensinogen gene M235T and T174M polymorphisms and susceptibility of pre-eclampsia// A Meta-Analysis Ann. Hum. Genet. - 2012. - Vol. 76. - N 5. - P. 377-386.

122. Linlu Z., Andrew T., Dewan L., Michael B. Association of maternal AGTR1 polymorphisms and preeclampsia: a systematic review and metaanalysis // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2012. - Vol. 25. - N 12. - P. 2676-2680.

123. Loos R.J., Bouchard C. FTO: the first gene contributing to common forms of human obesity // Obes. Rev. - 2008. - Vol. 9. - N 3. - P. 246-250.

124. Magee L.A., Helewa M., Moutquin J.M., von Dadelszen P., Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy. Journal of obstetrics and gynaecology Canada // Journal d'obstetrique et gynecologie du Canada. - 2008. - Vol. 30. - Suppl 3. - P. 1.

- P. 48.

125. Mauss D., Li J., Schmidt B., Angerer P., Jarczok M.N. Measuring

allostatic load in the workforce: a systematic review // Industrial. Health. -2015. - Vol. 53. - N 1. - P. 5-20.

126. Maynard S.E., Karumanchi S.A. Angiogenic factors and preeclampsia // Semin. Nephrol. - 2011. - Vol. 31. - N 1. - P. 33-46.

127. Maynard, S.E., Min, J.Y, Merchan, J., Lim, K.H., Li, J., Mondal, S. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 111. - N 5. - P. 649-658.

128. Maynard, S.E., Venkatesha, S., Thadhani, R., Karumanchi, S.A., Soluble fms-like tyrosine kinase 1 and endothelial dysfunction in the pathogenesis of preeclampsia // Pediatr. Res. - 2005. - Vol. 57. - P. 1-7.

129. Mc Ewen BS, Stellar E. Stress and the individual. Mechanisms leading to disease // Arch. Intern. Med. - 1993. - Vol. 53. - N 18. - P. 20932101.

130. McEwen, B. S. Neurobiology of interpreting and responding to stressful events: Paradigmatic role of the hippocampus // Coping with the environment: Neural and endocrine mechanisms. - 2001. - Vol. IV. - P. 155178.

131. McEwen B. S., Gianaros P. J. Central role of the brain in stress and adaptation: Links to socioeconomic status, health, and disease // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2010. - Vol. 1186. - P. 190-222.

132. Medica I., Kastrin A., Peterlin B. Genetic polymorphisms in vasoactive genes and preeclampsia: a meta-analysis // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2007. - Vol. 131. - N 2. - P. 115-126.

133. Melchiorre K., Sharma R., Thilaganathan B. Cardiovascular implications in preeclampsia: an overview // Circulation. - 2014. - Vol. 130. - N 8. - P. 703-714.

134. Melchiorre K., Thilaganathan B. Maternal cardiac function in preeclampsia // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 23. - N 6. - P. 440-447.

135. Ming Zhu., Jie Zhang., Shaofa Nie., Weirong Yan. Associations of ACE I/D, AGT M235T gene polymorphisms with pregnancy induced hypertension in Chinese population: a meta-analysis // J. Assist. Reprod. Genet. - 2012. - Vol. 29. - N 9. - P. 921-932.

136. Mitsuteru K., Kensei Y., Shoko O., Kenichi K., Yuko K., Chinatsu H., Koichi S., Takashi K. and Akira S. Glomerular Endotheliosis in a Pregnant Woman with Severe Gestational Proteinuria // Intern. Med. - 2013. - Vol 52.

- P. 1943-1947.

137. Morgan L. Functional and genetic studies of the angiotensin II type 1 receptor in preeclamptic and normotensive pregnant women // J. Hypertens.

- 1997. - Vol. 15. - N 12. - Pt 1. - P. 1389-1396.

138. Morgan, L. Distortion of maternal-fetal angiotensin II type 1 receptor allele transmission in preeclampsia // N. J. Med. Genet. - 1998. - Vol. 35. -N 8. - P. 632-636.

139. Mustafa R., Ahmed S., Gupta A. & Venuto R.C. A comprehensive review of hypertension in pregnancy // Journal of Pregnancy. - 2012. - Vol. 20. - P. 1-20.

140. Naber C.K., Siffert W. Genetics of human arterial hypertension // Minerva Med. - 2004. - Vol. 95. - N 5. - P. 347-356.

141. Nalogowska Glosnicka K., Lacka B. I., Zychma M. J., Angiotensin II type 1 receptor gene A1166C polymorphism is associated with the increased risk of pregnancy-induced hypertension // Med. Sci. Monit. - 2000. - Vol. 6. - N 3. - P. 523-529.

142. Nilsson E., Salonen R.H., Cnattingius S., Lichtenstein P. The importance of genetic and environmental effects for pre-eclampsia and gestational hypertension: a family study // BJOG. - 2004. - Vol. 111. - N 3.

- P. 200-206.

143. Nisha Hariharan, Andrew Shoemaker, Stephen Wagner. Pathophysiology of hypertension in preeclampsia // Microvascular Research.

- 2017. - Vol. 109. - P. 34-37.

144. O'Shaughnessy, K.M., Thrombophilic polymorphisms in preeclampsia: altered frequency of the functional 98C>T polymorphism of glycoprotein IIIa // J. Med. Genet. - 2001. - Vol. 38. - N 11. - P. 775-777.

145. Odendaal H., Pattinson R., Bam R. Aggressive or expectant management for patients with severe pre-eclampsia between 28-34 weeks gestation: A randomized controlled trial // Obstet. Gynecol. - 1990. - Vol. 76. - P. 1070-1075.

146. Olszewski P.K., Fredriksson R., Olszewska A.M., Stephansson O., Alsio J., Radomska K.J., Levine A.S., Schioth H.B. Hypothalamic FTO is associated with the regulation of energy intake not feeding reward // BMC Neuroscience. - 2009. - Vol. 10. - P. 1-12.

147. Palei A.C., Spradley F.T., Warrington J.P., Geroge E.M., Granger J.P., Pathophysiology of hypertension in preeclampsia: a lesson in integrative physiology // Acta Physiologica (Oxford, England). - 2013. - Vol. 208. - N 3. - P. 224-233.

148. PaleiA.C., Spradley F.T., Granger J.P. Euglycemic hyperinsulinemia increases blood pressure in pregnant rats independent of placental antiangiogenic and inflammatory factors // Am. J. Hypertens. - 2013. - Vol. 26. - N 12. - P. 1445-1455.

149. Pampus M.G, Wolf H., Westenberg S.M. Maternal and perinatal outcome after expectant management of the HELLP syndrome compared with pre-eclampsia without HELLP syndrome // Eur. J. Obstet. Gynaecol. Reprod. Biol. - 1998. - Vol. 76. - N 1. - P. 31-36.

150. Pausova Z., Syme C., Abrahamowicz M., Xiao Y., Leonard G.T., Perron M., Richer L., Veillette S., Smith G.D., Seda O., Tremblay J., Hamet P, Gaudet D., Paus T.A. Common variant of the FTO gene is associated with not only increased adiposity but also elevated blood pressure in French Canadians // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2009. - Vol. 2. - N 3. - P. 260-269.

151. Perrier E.,Vergene S., Klain A. Hydration biomarkers in free-living adults noith different levels of habitual fluid comption // Br. J. Nutr. - 2013.

- 109. - P. 1678-1687.

152. Perusse L., Chagnon Y.C., Weisnagel S.J., Rankinen T., Snyder E, Sands J., Bouchard C. The human obesity gene map: the 2000 update // Obes. Res. - 2001. - Vol. 9. - N 2. - P. 135-169.

153. Plummer S. Haplotypes of the angiotensin II receptor genes AGTR1 and AGTR2 in women with normotensive pregnancy and women with preeclampsia // Hum. Mutat. - 2004. - Vol. 24. - N 1. - P. 14-20.

154. Procopciuc L.M., Caracostea G., Iordache G., Olteanu I., Stamatian F. Influence of RAS polymorphisms on the development and perinatal outcome of preeclampsia // Genetic RAS Evaluation Ginecoro. - 2009. - Vol. 5. - N 2. - P. 88-93.

155. Procopciuc L.M., Caracostea G., Zaharie G., Puscas M., Iordache G., Popa M., Colcear D., Olteanu I., Stamatian F.. Maternal/newborn genotype contribution of the renin-angiotensin system (Met235Thr, Thr174Met, I/DACE, A2350G-ACE, A1166C-AT2R1, C3123A- AT2R2, 83A/GREN) to the risk of pre-eclampsia // a Romanian study. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2011. - Vol. 12. - N 4. - P. 539-548.

156. Queenan J.T. Making career choices: women and men in obstetrics and gynecology // Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 109. - N 5. - P. 10291030.

157. Rahmouni K. Obesity-associated hypertension: new insights into mechanisms // Hypertension. - 2005. - Vol. 45. - N1. - P. 9-17.

158. Rampersaud E. Physical activity and the association of common FTO gene variants with body mass index and obesity // Arch. Int. Med. - 2008. -Vol. 168. - N 16. - P. 1791-1797.

159. Rampersaud E., Mitchell B.D., Pollin T.I., Fu M., Shen H., O'Connell J.R., Ducharme J.L., Hines S., Sack P., Naglieri R., Shuldiner A.R., Snitker S. Physical activity and the association of common FTO gene variants with body mass index and obesity // Arch. Intern. Med. - 2009. - Vol. 169. - N 5.

- P. 1791-1797.

160. Ramsay D.S., Douglas S., Stephen C. Clarifying the Roles of Homeostasis and Allostasis in Physiological Regulation // Psychological review: U.S. National Library of Medicine. - 2014. - Vol. 121. - N 2. - P. 225-247.

161. Rang S., Wolf H., Van Montfrans G.A. Serial assessment of cardiovascular control shows early signs of developing pre-eclampsia // J. Hypertens. - 2004. - Vol. 22. - N 2. - P. 369-376.

162. RCOG. Guideline No. 10 (A) // The Management of Severe Preeclampsia/Eclampsia - 2010.

163. Redman C.W., Sargent I.L. Latest advances in understanding preeclampsia // Science. - 2005. - Vol. 308. - N 5728. - P. 1592-1594.

164. Rigat B., Hubert C., Corvol P., Soubrier F. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (dipeptidyl carboxypeptidase 1) // Nucleic Acids Res. - 1992. - Vol. 20. - N 6. - P. 1433-1433.

165. Roberts C. B. Hypertension-related gene polymorphisms in preeclampsia, eclampsia and gestational hypertension in Black South African women // J. Hypertens. - 2004. - Vol. 22. - N 5. - P. 945-948.

166. Sally C., Linda M. Searching for genetic clues to the causes of preeclampsia // Clinical Science. - 2006. - Vol. 110. - N 4. - P. 443-458.

167. Schobel H.P., Fischer T., Heuszer K., Geiger H. and Schmieder R.E. Preeclampsia - a state of sympathetic overactivity // N. Engl. J. Med. -1996.

- Vol. 335. - N 20. - P. 1480-1485.

168. Schulkin J. Rethinking homeostasis: Allostatic regulation in physiology and pathophysiology // MIT Press, 2003.

169. Schulkin J. Social allostasis: anticipatory regulation of the internal milieu // Frontiers in Evolutionary Neuroscience. - 2011. - Vol. 2. - N 111.

- P. 1-15.

170. Scuteri A. Genome-wide association scan shows genetic variants in the FTO gene are associated with obesity-related traits // PLoS Genet. -

2007. - Vol. 3. - N 7. - P. 1200-1210.

171. Sébastien L., Jean-Marie M., Carmen L., Marie-Claude R., François R. Implication of an AGT Haplotype in a Multigene Association Study With Pregnancy Hypertension // Hypertension. - 2004. - Vol. 43. - N 1. - P. 7178.

172. Seremak Mrozikiewicz A, Dubiel M., Drews K. A1166C mutation of angiotensin II type 1 receptor gene is correlated with umbilical blood flow velocimetry in women with preeclampsia // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2005. - Vol. 17. - N 2. - P. 117-121.

173. Seremak-Mrozikiewicz A., Barlik M, Perlik M. Genetic variability of endothelin-1 system in gestational hypertension and preeclampsia // Ginekol. Pol. - 2011. - Vol. 82. - N 5. - P. 363-370.

174. Serrano N.C., Díaz L.A. , Páez M.C., Mesa C.M., Cifuentes R, Monterrosa A., González A., Smeeth L., Hingorani A.D., Casas J.P. Angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism and preeclampsia risk: evidence of small-study bias // PLoS Med. - 2006. - Vol. 3. - N 12. - P. 2306-2316.

175. Sethupathy P. Human microRNA-155 on chromosome 21 differentially interacts with its polymorphic target in the AGTR1 3-prime untranslated region: a mechanism for functional single-nucleotide polymorphisms related to phe-notypes // Am. J. Hum. Genet. - 2007. - Vol. 81. - N 2. - P. 405-413.

176. Shah D.I, Singh M. Possible role of Akt to improve vascular endothelial dysfunction in diabetic and hyperhomocysteinemic rats // Mol. Cell Biochem. - 2007. - Vol. 295. - N 1-2. - P. 65-74.

177. Shah, D.M. The role of RAS in the pathogenesis of preeclampsia // Curr. Hypertens. Rep. - 2006. - Vol. 8. - N 2. - P. 144-152.

178. Shaik A. P., Sultana A., Bammidi V.K., Sampathirao K. & Jamil K. A. Meta-analysis of eNOS and ACE gene polymorphisms and risk of preeclampsia in women // Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2011. -

Vol. 31. - N 7. - P. 603-607.

179. Shanshan N.I., Yanyan Z., Yulin D., Yunhui G., Juan H., Yi B., Rong Z. AGT M235T polymorphism contributes to risk of preeclampsia: evidence from a meta-analysis // Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System. - 2012. - Vol. 13. - Issue 3. - P. 379-386.

180. Sibai B., Dekker G., Cupfermink M. Preeclampsia // Lancet. - 2005. - Vol. 365. - N 9461. - P. 785-799.

181. Sibai B.M: Diagnosis, prevention, and management of eclampsia // Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 105. - N 2. - P. 402-410.

182. Silver, H.M., Tahvanainen, K.U., Kuusela, T.A. and Eckberg, D.L. Comparison of vagal baroreflex function in non pregnant women and in women with normal pregnancy, preeclampsia, or gestational hypertension // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 184. - N 6. - P. 1189-1195.

183. Singh H, Aplin J.D. Adhesion molecules in endometrial epithelium: tissue integrity and embryo implantation // J. Anat. - 2009. - Vol. 215. - N 1. - P. 3-13.

184. Speakman J.R., Rance K.A., Johnstone A.M. Polymorphisms of the

FTO gene are associated with variation in energy intake, but not energy

expenditure // Obesity. - 2008. - Vol. 16. - N 8. - P. 1961-1965.

185. Steegers E.A., von Dadelszen P., Duvekot J.J., Pijnenborg R.. Preeclampsia // Lancet. - 2010. - Vol. 376. - N 9741. - P. 31-44.

186. Sterling, P., Eyer, J. Allostasis: A new paradigm to explain arousal pathology // Handbook of life stress, cognition, and health. Chichester, UK: John Wiley & Sons - 1988. - P. 629-649.

187. Sugimoto H., Hamano Y., Charytan D. Neutralization of circulating vascular endothelial growth factor (VEGF) by anti-VEGF antibodies and soluble VEGF receptor 1 (sFlt-1) induces proteinuria // J. Biol. Chem. -2003. - Vol. 278. - N 15. - P. 12605-12608.

188. Sutherland A, Cooper DW, Howie PW, Liston WA, MacGillivray I. The incidence of severe pre-eclampsia amongst mothers and mothers-in-law

of preeclampsia and controls // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1981. - Vol. 88. -N 8. - P. 785-791.

189. Tanrikulu, L., Naraghi, R., Ernst, V., Voigt, F., Hastreiter, P., Doerfler, A., Buchfeldera, M., Beckmannf, M. and Goecke, T.W. Neurovascular compression of medulla oblongata - association for gestation-induced hypertension // Med. Hypotheses. - 2015. - Vol. 155. - N 21. - P. 838-842.

190. Thorleifsson G., Walters G.B., Gudbjartsson D.F., Genome-wide association yields new sequence variants at seven loci that associate with measures of obesity // Nature Genetics. - 2009. - Vol. 41. - N 1. - P. 18-24.

191. Timpson N.J., Emmett P.M., Frayling T.M., Rogers I, Hattersley A.T., McCarthy M.I., Davey Smith G.. The fat mass- and obesity-associated locus and dietary intake in children // The American Journal of Clinical Nutrition. - 2008. - Vol. 88. - N 4. - P. 971-978.

192. Tonjes A. Association of FTO variants with BMI and fat mass in the self-contained population of Sorbs in Germany // Eur. J. Hum. Genet. -2010. - Vol. 18. - N 1. - P. 104-110.

193. Tooher J., Thornton C., Makris A., Ogle R., Korda A., Horvath J., Hennessy A. Hypertension in pregnancy and long-term cardiovascular mortality: a retrospective cohort study // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2016. -Vol. 214. - N 6. - P. 722.

194. van Dijk M.A, Breuning M.H., Peters D.J., Chang P.C. The ACE insertion/deletion polymorphism has no influence on progression of renal function loss in autosomal dominant polycystic kidney disease // Nephrol. Dial. Transplant. - 2000. - Vol. 15. - N 6. - P. 836-839.

195. van Geel P.P., Pinto YM., Voors A.A., Buikema H., Oosterga M, Crijns H.J., van Gilst W.H. Angiotensin II type 1 receptor A1166C gene polymorphism is associated with an increased response to angiotensin II in human arteries // Hypertension. - 2000. - Vol. 35. - N 3. - P. 717-721.

196. van Thiel B.S, van der Pluijm I., te Riet L., Essers J., Danser A.H. The renin-angiotensin system and its involvement in vascular disease // Eur. J.

Pharmacol. - 2015. - Vol. 763. - P. 3-14.

197. Vanessa J. Hux, B.S. James M. Roberts, M.D. A Potential Role for Allostatic Load in Preeclampsia // Matern. Child Health J. - 2015. - Vol. 19.

- N 3. - P. 591-597.

198. Vasku A., Soucek M., Hajek D., Holla L., Znojil V., Vacha J. Association Analysis of 24-h Blood Pressure Records with I/D ACE Gene Polymorphism and ABO Blood Group System // Physiol Res. - 1999. - Vol. 48. - N 2. - P. 99-104.

199. Venkatesha, S., Toporsian, M., Lam, C., Hanai, J., Mammoto, T., Kim, YM., et al., Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia // Nat. Med. - 2006. - Vol. 12. - N 6. - P. 642- 629.

200. Voss, A., Baumert, M., Baier, V., Stepan, H., Walther, T. and Faber, R. Autonomic cardiovascular control in pregnancies with abnormal uterine perfusion // Am. J. Hypertens. - 2006. - Vol. 19. - N 3. - P. 306-312.

201. Wagner S.J. Craici M., Grande J.P., Garovic V.D. From placenta to podocyte: vascular and podocyte pathophysiology in preeclampsia // Clin. Nephrol. - 2012. - Vol. 78. - N 3. - P. 241-249.

202. Walther, T., Wessel, N., Malberg, H., Voss, A., Stepan, H. and Faber, R. A combined technique for predicting pre-eclampsia: concurrent measurement of uterine perfusion and analysis of heart rate and blood pressure variability // J. Hypertens. - 2006. - Vol. 24. - N 4. - P. 747-750.

203. Ward K., Hata A., Jeunemaitre X., Helin C., Nelson L., Namikawa C., Farrington P.F., Ogasawara M., Suzumori K., Tomoda S. A molecular variant of angiotensinogen associated with preeclampsia // Nat. Genet. -1993. - Vol. 4. - N 1. - P. 59-61.

204. Wardle J., Carnell S., Haworth C.M., Farooqi I.S., O'Rahilly S., Plomin R. Obesity associated genetic variation in FTO is associated with diminished satiety // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.

- 2008. - Vol. 93. - N 9. - P. 3640-3643.

205. Wardle J., Llewellyn C., Sanderson S., Plomin R. The FTO gene and

measured food intake in children // International Journal of Obesity. - 2009. - Vol. 33. - N 1. - P. 42-45.

206. Wiegman M.J., Zeeman G.G., Aukes A.M., Bolte A.C., Faas M.M., Aarnoudse J.G. Groot, J.C. Regional distribution of cerebral white matter lesions years after preeclampsia and eclampsia // Obstet. Gynecol. - 2014. -Vol. 123. - N 4. - P. 790-795.

207. Willer C.J., Speliotes E.K., Loos R.J., Li S., Lindgren C.M., Heid I.M. Six new loci associated with body mass index highlight a neuronal influence on body weight regulation // Nature Genetics. - 2009. - Vol. 41. - N 1. - P. 25-34.

208. Yang, J., Shang, J., Zhang, S., Li, H. & Liu, H. The role of the renin-angiotensin-aldosterone system in preeclampsia: genetic polymorphisms and microRNA // Journal of molecular endocrinology. - 2013. - Vol. 50. - N 2. -P. 53-66.

209. Zamora-Kapoor A., Nelson L.A., Buchwald D.S., Walker L.R., Mueller B.A. Pre-eclampsia in American Indians/Alaska Natives and Whites: The Significance of Body Mass Index // Matern. Child Health J. -2016. - Vol. 20. - N 11. - P. 2233-2238.

210. Zhang L. Angiotensin II type I receptor A1166C polymorphism increases the risk of pregnancy hypertensive disorders: Evidence from a meta-analysis // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2014. - Vol. 15. -N 2. - P. 131-138.

211. Zuther P., Gorbey S., Lemmer B. Chronos-Fit 1.06, 2009. [URL: http://chronos-fit. sharewarejunction.com/].