Особенности патогенеза и клинических проявлений преэклампсии у беременных с гестационным сахарным диабетом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Беттихер Офелия Андреевна

• Беттихер Офелия Андреевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Беттихер Офелия Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Сходства и различия патогенеза гестационного сахарного диабета и преэклампсии

1.2 Особенности ангиогенеза при гестационном сахарном диабете и преэклампсии

1.3 Влияние гестационного сахарного диабета и преэклампсии на свойства сосудов

1.3.1 Артериальная жесткость при гестационном сахарном диабете и преэклампсии. Метод аппланационной тонометрии

1.3.2 Оценка механических и функциональных свойств хорионических артерий. Миография

1.4. Роль ожирения и обмена липидов во взаимосвязи между гестационным сахарным диабетом и преэклампсией

1.5 Особенности углеводного обмена при гестационном сахарном диабете и преэклампсии

1.6 Роль пуринового обмена во взаимосвязи между гестационным сахарным диабетом и преэклампсией

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных беременных и примененные методы исследования

2.2. Специальные методы исследования

2.2.1. Специальные лабораторные методы исследования

2.2.1.1. Хемилюминесцентный метод

2.2.1.2 Ферментативный колориметрический метод определения мочевой кислоты, триглицеридов, общего холестерина, липопротеидов низкой и высокой плотности в сыворотке крови

2.2.2. Специальные инструментальные методы исследования

2.2.2.1 Определение показателей сосудистой жесткости у беременных

2.2.3 Экспериментальный метод исследования функциональной активности эндотелия в сосудах плаценты

2.2.4 Методы статистической обработки материала

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Сравнительная характеристика пациенток групп обследования по клиническим параметрам

3.1.1. Сравнительная характеристика групп по акушерско-гинекологическому анамнезу

3.1.2. Сравнительная характеристика исследуемых групп по соматическому анамнезу

3.1.3. Сравнительная характеристика течения беременности в группах обследования

3.1.3.1 Оценка симптомов преэклампсии в группах

3.1.3.2 Клиническая характеристика групп с гестационным диабетом

3.1.3.3 Сравнительная характеристика осложнений беременности для плода

в группах обследования

3.1.4 Исходы родов

3.1.4.1 Состояние новорожденных

3.2. Сравнительная характеристика пациенток групп обследования по лабораторным показателям

3.2.1. Сравнительная характеристика пациенток групп обследования по лабораторным показателям углеводного, липидного, пуринового обменов

3.2.1.1. Показатели углеводного обмена

3.2.1.2. Показатели липидного обмена

3.2.1.3. Мочевая кислота

3.2.2. Сравнительная характеристика пациенток групп обследования по уровню факторов ангиогенеза в сыворотке крови

3.3. Сравнительная характеристика групп обследования по инструментальным параметрам. Инструментальная непрямая оценка артериальной жесткости

3.4.1 Место ожирения в структуре элективных преждевременных родов у пациенток с преэклампсией

3.4.2 Особенности некоторых лабораторных и инструментальных параметров у пациенток с ожирением при преэклампсии, гестационном сахарном диабете

3.5 Экспериментальная часть. Особенности механической жесткости и функциональной активности эндотелия сосудов плаценты пациенток с гестационным сахарным диабетом и преэклампсией

3.5.1 Планирование и отработка методики

3.5.2 Описание и результаты эксперимента

3.5.2.1 Процедура нормализации. Оценка механических свойств сосудов

в эксперименте

3.5.2.2 Этап активации свойств сосудов

3.5.2.3 Оценка функциональной активности эндотелия

3.5.2.4 Изучение механизмов регуляции сосудистого тонуса в биообразцах пациенток групп обследования

3.5.2.5 Оценка взаимосвязей между установленными параметрами у пациенток с преэклампсией

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1 Особенности ангиогенеза при преэклампсии в сочетании с гестационным сахарным диабетом

4.2 Особенности механических и функциональных свойств сосудов при преэклампсии в сочетании с гестационным сахарным диабетом

4.2.1 Маркеры артериальной жесткости

4.2.2 Оценка механических и функциональных свойств сосудов плаценты методом прямой миографии

4.3 Особенности метаболических изменений при преэклампсии в сочетании с гестационным сахарным диабетом

4.3.1 Особенности углеводного обмена при преэклампсии в сочетании с гестационным сахарным диабетом

4.3.2 Особенности обмена липидов при преэклампсии в сочетании с гестационным сахарным диабетом

4.3.3 Особенности пуринового обмена при преэклампсии в сочетании с гестационным сахарным диабетом

4.4 Клинические особенности преэклампсии в сочетании с гестационным сахарным диабетом

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности патогенеза и клинических проявлений преэклампсии у беременных с гестационным сахарным диабетом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования и степень разработанности темы исследования. В

течение последних десятилетий зарегистрировано значительное увеличение заболеваемости гестационным сахарным диабетом (ГСД). Согласно данным анализа 10-летней выборки до вступления в силу современных критериев ГСД, частота преэклампсии (ПЭ) при ГСД вдвое превышает популяционную [118]. ПЭ и связанные с ней осложнения продолжают занимать лидирующие позиции в структуре причин материнской, а также, опосредованно, перинатальной заболеваемости и смертности [1,3,16]. Кроме того, ПЭ и ГСД объединяют факторы риска: ожирение, дислипидемия, гиперинсулинемия [122]. Оба осложнения беременности являются социально значимыми и ассоциированы с развитием отдаленных кардиометаболических расстройств у женщин и их детей. Риск развития СД 2 типа еще более возрастает при сочетании данных осложнений беременности [116-117]. Тем не менее, этиология повышенной частоты развития ПЭ при ГСД остается дискуссионной в равной степени, как и недостаточно изученными - особенности клинического течения и выраженность эндотелиальной дисфункции при ПЭ в сочетании с ГСД.

По классическим представлениям о патогенезе, ГСД характеризуется впервые возникшей во время беременности гипергликемией из-за неспособности поджелудочной железы компенсировать нарастающую во второй половине беременности инсулинорезистентность. Современная теория развития ПЭ связана с нарушением процесса инвазии трофобласта, формированием ишемии плаценты и избыточной продукцией антиангиогенных факторов, приводящей к системной эндотелиальной дисфункции, микроангиопатии и эндотелиозу клубочков почек. Неизвестно, может ли инсулинорезистентность без гипергликемии в первом триместре нарушать процесс имплантации. Кроме того, в мировой литературе обсуждается вопрос о правомочности диагноза ГСД до 24 недель, установленного по современным критериям [87,123]. В исследовании НАРО показано градуальное возрастание частоты всех гипертензивных осложнений с увеличением степени инсулинорезистентности, измеренной в период с 24 по 32 недели беременности, однако не все ученые разделяют гипотезу предсуществования инсулинорезистентности до манифестации клинических проявлений преэклампсии.

Единства мнений о патогенетической взаимосвязи между ГСД и ПЭ в литературе нет. По одним данным [67,74], непосредственно сам ГСД служит независимым фактором риска

развития ПЭ вне зависимости от степени ожирения, по другим [95], ожирение выступает главным, но, очевидно, не единственным регулятором в данных взаимоотношениях, поскольку не позволяет объяснить всю степень риска развития ПЭ при ГСД.

В 2018 году показано [79], что ПЭ встречается чаще в сочетании с ожирением без ГСД по сравнению с женщинами с ГСД без ожирения, а также при ГСД с ожирением по сравнению с ГСД без ожирения, что было обусловлено степенью контроля гликемии в группах. Данное исследование отличало назначение лечения пациенткам с ГСД.

Исследования жесткости сосудов при сочетании ГСД и ПЭ единичны и ограничены крайне малой выборкой пациентов. Недостаточно данных об особенностях продукции ангиогенных и антиангиогенных факторов при сочетании ГСД и ПЭ, что могло бы расширить представления о патогенезе ПЭ при ГСД.

Таким образом, в настоящее время недостаточно научных данных, объясняющих особенности патогенеза ПЭ у беременных с ГСД, что создаёт сложности в ранней диагностике и профилактике данных осложнений беременности и отдаленных последствий для здоровья матери и ребенка.

Цель исследования: Изучить особенности эндотелиальной дисфункции и метаболических нарушений у беременных с преэклампсией и гестационным сахарным диабетом.

Задачи исследования:

1. Выявить факторы риска развития ПЭ и особенности течения ГСД при сочетании данных осложнений беременности.

2. Изучить особенности клинико-лабораторных проявлений ПЭ и их влияние на исходы беременности при сочетании ГСД и ПЭ.

3. Определить уровень факторов ангиогенеза (sFlt-1, PIGF) в сыворотке крови при изолированной и сочетанной ПЭ.

4. Оценить функциональные свойства сосудов на основании измерения сосудистой жесткости при изолированной и сочетанной ПЭ методом аппланационной тонометрии.

5. Изучить в эксперименте in vitro жесткость сосудистой стенки и функциональную активность эндотелия хорионических артерий с помощью метода проволочной миографии при

изолированной и сочетанной ПЭ. Выявить преобладающий механизм вазорелаксации при сочетании ГСД и ПЭ, который можно рассматривать как мишень фармакологического воздействия.

Научная новизна настоящей работы. Установлена ведущая роль NO-зависимого механизма вазорелаксации в регуляции тонуса хорионических артерий при развитии ПЭ в сочетании с ГСД на основании изучения сократительной активности артерий в условиях блокады различных механизмов расслабления.

Продемонстрирована меньшая степень изменения упруго-эластических свойств сосудов и повреждения эндотелия при сочетании ПЭ с ГСД по сравнению с данными показателями при изолированной ПЭ на основании метода аппланационной тонометрии, а также измерения механической ригидности и функциональной активности эндотелия хорионических артерий методом прямой миографии.

Доказано более выраженное снижение процессов ангиогенеза при изолированной ПЭ по сравнению с ПЭ при леченном ГСД по данным оценки соотношения sFlt-1/PIGF.

Установлена 100%-я диагностическая значимость определения соотношения sFlt-1/PIGF для тяжелой ПЭ в сочетании с ГСД, в том числе при наличии ХАГ. Продемонстрирована меньшая встречаемость тяжелых форм ПЭ и, связанная с ней, меньшая частота элективных преждевременных родов при ПЭ в сочетании с ГСД по сравнению с изолированной ПЭ.

Теоретическая и практическая значимость работы. Доказано, что леченный ГСД у пациенток с ПЭ не является усугубляющим фактором для тяжести симптомов ПЭ, риска элективных преждевременных родов. Определение концентрации факторов ангиогенеза в сыворотке крови одинаково эффективно для выявления тяжелой ПЭ как при изолированной ПЭ, так и при сочетании с ГСД. При возникновении клинических проявлений ПЭ без выраженного гипертензионного синдрома последовательное использование измерения с-пептида и индекса аугментации обладает 92% чувствительностью и 59% специфичностью для подтверждения диагноза ПЭ среди беременных с уровнем с-пептида выше 3,1 нг/мл без ХАГ в анамнезе. Применение разработанного алгоритма, включающего измерение показателей сосудистой жесткости, максимального систолического АД, АСТ, позволяет с 87% точностью дифференцировать изолированную ПЭ от ПЭ, развившейся на фоне ХАГ. Рекомендуемая оценка сосудистой жесткости и АД у пациенток с ожирением и перенесенным ГСД позволит выявить женщин с высоким риском развития кардиоваскулярных заболеваний для разработки мер адекватной и своевременной профилактики.

Методология и методы диссертационного исследования. Выполнено клинико-экспериментальное когортное исследование. В работе использованы клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования. Объектом исследования явились женщины с ПЭ в сочетании с ГСД, с ГСД, изолированной ПЭ и пациентки без изучаемых осложнений и значимых соматических заболеваний в третьем триместре беременности. Предмет исследования - хорионические артерии, сыворотка крови. Полученные в ходе работы результаты проанализированы с использованием методов статистического параметрического и непараметрического, дискриминантного анализов, ЛКОУЛ, ROC-анализа.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Клинико-лабораторные проявления преэклампсии в сочетании с леченным гестационным сахарным диабетом характеризуются меньшей выраженностью протеинурии, урикемии, частотой развития тяжелых форм, а также меньшей частотой элективного преждевременного родоразрешения, связанного с неэффективностью лечения преэклампсии, по сравнению с аналогичными показателями при изолированной преэклампсии. Течение гестационного сахарного диабета в сочетании с преэклампсией по сравнению с гестационным сахарным диабетом без проявлений преэклампсии ассоциировано с более высокими уровнями индекса инсулинорезистентности и с-пептида сыворотки крови натощак, а также более частым назначением базисного режима инсулинотерапии.

2. Доказано более выраженное снижение процессов ангиогенеза при изолированной преэклампсии по сравнению с преэклампсией при гестационном сахарном диабете по данным оценки соотношения sFlt-1/PIGF. Определение соотношения sFlt-1/PIGF в сыворотке крови имеет 100%-ю диагностическую значимость для тяжелой преэклампсии в сочетании с гестационным сахарным диабетом, в том числе, при наличии хронической артериальной гипертензии.

3. Инструментальная оценка показателей сосудистой жесткости, а также изучение механических и функциональных свойств хорионических артерий методом прямой миографии подтверждают клинические и лабораторные отличия, меньшую степень эндотелиальной дисфункции при преэклампсии в сочетании с гестационным сахарным диабетом по сравнению с данными показателями при изолированной преэклампсии. Индекс аугментации в сочетании с определением уровня с-пептида сыворотки крови натощак является маркером для выявления преэклампсии. Измерение скорости распространения пульсовой волны и индекса аугментации в дополнение к стандартному обследованию позволяет в условиях затрудненной диагностики дифференцировать изолированную преэклампсию от преэклампсии, развившейся на фоне

хронической артериальной гипертензии. По результатам блокады различных механизмов вазорелаксации хорионических артерий при прямой миографии установлен преобладающий NO-зависимый путь расслабления, что выявляет потенциальную фармакологическую мишень и не только обосновывает использование известных лекарственных препаратов, но и создает возможности для поиска нового средства медикаментозного воздействия.

Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 4 статьи — в рецензируемых научных журналах и изданиях, в том числе 2 статьи опубликованы в ведущих периодических изданиях, индексируемых в международной реферативной базе данных Scopus, получен 1 патент.

Основные положения диссертации внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии и лечебный процесс клиники Перинатального Центра ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России.

Результаты исследования представлены и доложены на X междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина - здоровый новорожденный» 2017г., Санкт-Петербург; ECE 2017, Европейском Конгрессе Эндокринологов, 2017г., Лиссабон; MSDA 2017, Международном конгрессе «Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа и атеросклероз», Санкт-Петербург; Международном конгрессе «Большие акушерские и неонатальные синдромы - патофизиология и клиническая практика» 2017г., Санкт-Петербург; ISGE 2018, Конгрессе Международного Общества Гинекологической Эндокринологии, Флоренция; XIX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» в Москве 2018г.; ECPM 2018, Конгрессе Европейской Ассоциации Перинатальной медицины 2018, Санкт-Петербург; ISSSR 2018, 19-м съезде Международного общества изучения серотонина, Корк; DIP 2019, 10-м Международном симпозиуме по диабету, гипертензии и метаболическому синдрому во время беременности 2019, Флоренция.

Личный вклад автора в исследование. Автор самостоятельно выполнил сбор и систематизацию данных клинического обследования, инструментальную оценку сосудистой жесткости, эксперимент с хорионическими артериями, преаналитический этап пробоподготовки сыворотки и плазмы крови, обобщение результатов исследования, участвовал в планировании исследования, разработке протокола эксперимента, статистической обработке данных.

Структура и объем диссертации. Диссертация включает в себя введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы.

Диссертационное исследование изложено на 117 страницах машинописного текста. Список литературы состоит из 151 источника, включая 30 отечественных и 121 зарубежный ресурс. Работа проиллюстрирована 20 рисунками и 22 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Сходства и различия патогенеза гестационного сахарного диабета и

преэклампсии

Последние десятилетия охарактеризовались значительным ростом частоты нарушений углеводного обмена, в том числе во время беременности. Крупнейшее из существующих многоцентровое исследование НАРО (влияние гипергликемии на исходы беременности) выявило связь гипергликемии, более «мягкой» по сравнению с манифестным сахарным диабетом, во время беременности с рисками развития гипертензивных осложнений, в том числе преэклампсии (ПЭ). Эпидемиологические данные по ПЭ отличаются между популяциями и данными разных авторов. Так, по результатам оценки 10-летней выборки до утверждения современных критериев ГСД, частота ПЭ составила 2,6% при ГСД против 1,2% популяционных; наиболее распространенная заболеваемость, указываемая в научных данных, соответствует 2-8% [9,86,118, 121,138].

ГСД и ПЭ относятся к социально значимым осложнениям беременности и связаны с высокой материнской и перинатальной заболеваемостью и смертностью. В то же время, недостаточно ясными остаются как причины повышенной частоты развития ПЭ при ГСД, так и особенности патогенеза ПЭ в сочетании с ГСД, что может явиться основой для разработки эффективной первичной и вторичной профилактики, формирования групп риска по сердечнососудистой заболеваемости после родоразрешения, а также подходов к лечению.

Преэклампсия характеризуется впервые возникшей гипертензией (>140/90 мм рт. ст.) и протеинурией (>0,3 г/24 ч) во время беременности после 20 недели гестации и занимает лидирующие позиции среди причин материнской заболеваемости и смертности во всем мире. Несмотря на десятки лет изучения, точные механизмы возникновения преэклампсии до сих пор неизвестны. Однако установлено, что осложнение беременности характеризуется системной эндотелиальной дисфункцией, микроангиопатией и эндотелиозом клубочков почек, возникающих, согласно современной теории, вследствие избыточной продукции антиангиогенных факторов ишемизированной плацентой. Данный патогенетический каскад развивается при неполной инвазии трофобласта в спиральные маточные артерии, которые остаются чувствительны к констрикторам, чего не происходит при физиологической беременности. Подлинные причины неизвестны, однако в качестве предрасполагающих факторов неполной инвазии трофобласта рассматривают генетические, иммунологические факторы и др. Факторами риска развития преэклампсии считают также состояния с

изначальной системной эндотелиальной дисфункцией, которая может нарушать процесс плацентации, такие как хроническая артериальная гипертензия, сахарный диабет, заболевания почек, системная красная волчанка, наследственные и приобретенные тромбофилии и другие заболевания [1,9].

Гестационный сахарный диабет характеризуется впервые возникшей во время беременности гипергликемией, не соответствующей критериям манифестного сахарного диабета [8,17].

Повышение инсулинорезистентности (ИР), вызываемое повышением продукции контринсулярных гормонов плацентой, происходит во второй половине физиологической беременности с увеличением ее срока для удовлетворения потребностей растущего плода. При физиологической беременности рост ИР сопровождается соразмерным увеличением секреции инсулина бета-клетками, что обеспечивает поддерживание гомеостаза глюкозы. В ситуации, когда функция поджелудочной железы не способна компенсировать возрастающую ИР, развивается ГСД [130].

В физиологических условиях в первую половину беременности, напротив, повышается чувствительность к инсулину, что повышает захват глюкозы и липидов жировыми клетками, увеличивая жировое депо. Показано, что пациентки с дальнейшим развитием ГСД во второй половине беременности, как и беременные с ожирением, более инсулинорезистентны в ранних сроках по сравнению со здоровыми беременными. У данной группы пациенток отсутствует физиологический период падения среднего уровня глюкозы плазмы крови и повышенной чувствительности к инсулину [122,130]. Тем не менее неизвестно, может ли теоретически влиять ИР на процесс имплантации у женщин с ожирением и/или дальнейшим развитием ГСД так же, как и не доказано наличие ИР на этапе имплантации у пациенток с дальнейшим развитием ГСД и ПЭ.

Другим компонентом измененного обмена при ГСД считают обмен липидов. Во второй половине беременности физиологически повышенный уровень триглицеридов (ТГ) и холестерина для обеспечения питания и роста плода (вследствие повышенного синтеза в печени и сниженной активности липопротеинлипазы жировой ткани) усугубляется степенью ИР и дисфункции бета-клеток поджелудочной железы. В свою очередь, чрезмерно высокие и длительно существующие уровни свободных жирных кислот приводят к еще большему нарушению функции клеток островков Лангерганса. Вызываемое чрезмерным повышением уровней ТГ и холестерина перекисное окисление липидов начинает превышать физиологические уровни при ГСД и может приводить к дисфункции эндотелия сосудов, а также

клеток плаценты и плода вследствие цитотоксичности [130], что теоретически также может служить объединяющим моментом в патогенезе ГСД и ПЭ.

Преэклампсию и ГСД объединяют как факторы риска: ожирение, дислипидемия, гиперинсулинемия, так и отдаленные неблагоприятные исходы: пациенты, перенесшие как ГСД, так и ПЭ, входят в группу повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета второго типа. Согласно исследованию Hwu L.-E. и соавт. (2016) риск развития СД 2 типа возрастает при сочетании данных осложнений беременности [117]. Неясно, является ли беременность фактором, «проявляющим» предсуществующие причины развития СД, или осложнения беременности первично приводят к увеличению риска развития СД 2 типа.

Описанные связи между патогенезом ГСД и ПЭ отражают то, что преэклампсия и ГСД -это отражение различных компонентов метаболического синдрома во время беременности, что, однако остается спорным, по меньшей мере, для ранней преэклампсии [122].

1.2 Особенности ангиогенеза при гестационном сахарном диабете и преэклампсии

Последнее десятилетие ознаменовалось выявлением новых биомаркеров, имеющих диагностическую и прогностическую значимость в отношении преэклампсии, включая плацентарный фактор роста и растворимую тирозинподобную киназу -1. Ключевым моментом патогенеза считают недостаточное ремоделирование миометрального сегмента спиральных маточных артерий, заключающееся в неполной инвазии трофобласта, что препятствует нормальной регуляции кровотока в межворсинчатом пространстве вследствие сохраненной чувствительности к катехоламинам, что приводит к повреждению ворсин и нарушению маточно-плацентарного кровотока с развитием ишемии. В норме же мышечный слой спиральных артерий замещается клетками трофобласта [140]. Ишемические изменения в плаценте, развивающиеся при неполной инвазии трофобласта в спиральные маточные артерии, индуцируют повышение выработки антиангиогенных молекул растворимой тирозинподобной киназы-1 с развитием системной эндотелиальной дисфункции. В новейших

исследованиях показана роль фактора, индуцируемого гипоксией, 2-альфа (НШ 2-а) в повышении экспрессии гена Flt-1 в клеточной линии трофобласта [72].

Оба фактора (ангиогенный и антиангиогенный) вырабатываются плацентой. Повышенные концентрации sFlt—1, наблюдающиеся при ПЭ, предотвращают связывание сосудисто-эндотелиального (VEGF) и плацентарного (PIGF) факторов роста с рецептором, тем

самым снижая выработку оксида азота и повышая концентрацию эндотелина-1. Тяжесть течения ПЭ и сроки её развития определяются также и степенью чувствительности материнского организма к эндотелиальному повреждению [140].

PIGF обладая относительно низким самостоятельным митогенным потенциалом, усиливает эффекты VEGF [63,96]. Концентрация PIGF в сыворотке крови снижена при ПЭ [65]. Разработаны диагностические и предикторные уровни соотношения sFlt-1/PlGF для ПЭ, которые наиболее точно работают при ранней и тяжелой ПЭ [36,38,53,85,92].

Пороговыми уровнями sFlt-1/PlGF для диагностики ПЭ установлены: 85 - для ранней ПЭ и 110 - для поздней ПЭ [92]. Порогом исключения ПЭ в течение последующей недели у пациентки с подозрением на ПЭ по данным наблюдательных исследований предложен уровень 38 для коммерческого набора Elecsys. Отрицательная прогностическая ценность (неразвитие ПЭ в течение недели) составила 99% с 80% чувствительностью и 78% специфичностью [105].

Метод является достаточно эффективным, однако не обладает абсолютной эффективностью. Точность метода снижается при поздних формах ПЭ, у женщин с высоким ИМТ [54,132]. Меньшая точность при поздних формах ПЭ может быть обусловлена физиологическим повышением sFlt-1 к родам даже у женщин с нормальным АД [35,52].

Данные относительно уровней ангиогенных и антиангиогенных факторов при ГСД, а также при сочетании ГСД и ПЭ крайне немногочисленны и противоречивы. Известно о повышенном уровне PIGF, высоком уровень VEGF, большой массе и разветвленности сосудистой сети плацент при ГСД по сравнению с пациентками без нарушений углеводного обмена [2,69,82,97]. Тем не менее, некоторые исследователи отмечают, что большинство развившихся терминальных ворсин при ГСД незрелые. Однако степень контроля гликемии в данных исследованиях не учитывается. Одни авторы отмечают повышенные уровни всех факторов (и ангиогенных, и антиангиогенных) при ГСД по сравнению с физиологической беременностью, другие отмечают, что уровни sFlt-1 не отличаются от контрольной группы.

Также существуют исследования, заключающие, что пациентки с ГСД и/или ожирением имеют повышенную экспрессию гена и секрецию PIGF жировой тканью [31,76,79].

С учетом данных исследований об уровнях ангиогенных факторов при ГСД, а также ожирении, являющемся фактором риска обоих изучаемых осложнений беременности, остается неясным, каковы особенности ангиогенного профиля у пациенток с сочетанием ГСД и ПЭ. Кроме того, поскольку на данный момент теория ангиогенеза является наиболее актуальной и состоятельной, изучение данных маркеров, а также их соотношения, могло бы пролить свет на истоки патогенеза ПЭ при ГСД.

1.3 Влияние гестационного сахарного диабета и преэклампсии на свойства сосудов

1.3.1 Артериальная жесткость при гестационном сахарном диабете и преэклампсии.

Метод аппланационной тонометрии

Общеизвестно, что как ГСД, так и ПЭ являются значимыми факторами риска развития СД 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний в течение последующей жизни [101,106].

Наиболее вероятной связью видится ассоциация антиангиогенного профиля с эндотелиальной дисфункцией и последующими кардиоваскулярными рисками. Так, согласно множественным литературным данным уровень sFlt-1 является предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и летальностью как после острого коронарного синдрома, так и у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), а также детей больных бета-талассемией (сердечно-легочные осложнения). Кроме того, у больных ХСН концентрация sFlt-1 коррелировала с тяжестью сердечной недостаточности [61,94,99,126].

По данным одного из исследований, высокие уровни sFlt-1 сохранялись и были ассоциированы с величиной маркеров сосудистого повреждения в течение 1 года после родов у женщин, перенесших ПЭ [42].

Согласно современным исследованиям и клиническим рекомендациям [31,40], сосудистая жесткость является одним из факторов, обусловливающих прогноз по сердечнососудистой заболеваемости [40,80]. Измерение артериальной жесткости (СРПВао) рекомендовано для предсказания развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в дополнение к стандартным факторам риска ССЗ [31,106,110].

Повышение сосудистой жесткости согласно современным рекомендациям европейского кардиологического общества расценивается как равнозначный фактор наряду с сахарным диабетом при стадировании артериальной гипертензии.

В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейского общества гипертензии (ESH), каротидно-феморальная СРПВ, составляющая более 10 м/с, означает бессимптомное поражение органов-мишеней, поэтому играет роль в стратификации сердечно-сосудистого риска аналогично диагнозу сахарного диабета [31]. Документ о позиции Американской ассоциации кардиологов (АНА) также рекомендует каротидно-феморальную СРПВ как один из критериев сердечно-сосудистого риска (класс рекомендации — I; уровень доказательности — А) [110].

В то же время, недостаточно лонгитудинальных исследований, посвященных оценке значимости измерения СРПВ в одной точке для определения кардиоваскулярного прогноза [31].

Существует ряд методов измерения сосудистой жесткости, включая аппланационную тонометрию, ультразвуковой, магнитно-резонансный и др. Наиболее перспективным вследствие точности методики, простоты выполнения, её автоматизированности и минимизации человеческого фактора является измерение артериальной жесткости при наложении манжеты аппарата BPLab на плечо (ООО «Петр Телегин», 2013г.). Точность используемой модели прибора подтверждена испытаниями по международному протоколу ESH-2001, сертифицирован Британским Институтом Стандартов (серт. № СЕ 576857). В 2015 году зарегистрировано международное многоцентровое проспективное клиническое исследование (№СТ02577835) суточного мониторирования АД и показателей артериальной жесткости с помощью аппарата BPLab.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Беттихер Офелия Андреевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян, Э.К., Мозговая Е.В. Гестоз: теория и практика. / Э.К. Айламазян, Е.В. Мозговая. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 272 с.

2. Аржанова, О.Н. Акушерские и патоморфологические особенности течения беременности у женщин с гестационным сахарным диабетом / О.Н. Аржанова, И.М. Кветной, В.О. Полякова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - Т. LX. - № 3. - С. 44-48.

3. Аудит качества медицинской помощи при критических состояниях в акушерстве (near miss) / Э.К. Айламазян, В.О. Атласов, К.В. Ярославский [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2016. - Т. 65. - № 4. - С. 15-23

4. Ахметова, Е.С. Особенности течения беременности при гестационном сахарном диабете и прогнозирование диабетической фетопатии / Е.С. Ахметова, Н.В Ларева, В.А. Мудров // Журнал акушерства и женских болезней - 2017. - Т. LXVI. - № 4. - С. 14-24.

5. Бутрова, С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С.А. Бутрова. - Текст : электронный // РМЖ. - 2001. - № 2. - C. 56. - URL: https://www.rmj.ru/articles/endokrinologiya/Metabolicheskiy_sindrom_patogenez_klinika_diag nostika_podhody_k_lecheniyu/#ixzz6255otoMd (дата обращения 13.12.2019). - Режим доступа: Регулярные выпуски РМЖ.

6. Взаимосвязь факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и субклинических маркеров функционально-структурных сосудистых нарушений / А.М. Калинина, А. С. Парфёнов, Н. В. Кондратьева [и др.] // Профилактическая медицина . - 2014. - № 3. - С. 11-17.

7. Гестационный сахарный диабет - новый взгляд на старую проблему / Е.С.Тимохина, Т.В. Саприна, Ю.А. Кабирова [и др.] // Мать и дитя в Кузбассе. 2011. - № 3. - № 46. - С. 3-9.

8. Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение и послеродовое наблюдение. Клинические рекомендации (протокол лечения) / Коллектив авт. сост. И.И. Дедов, К.В. Иванович, Г.Т. Сухих [и др.]. - М., 2014 // Письмо МЗ РФ №15-4/10/2-9478 от 17.12.2013г.

9. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и в послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия. Клинические рекомендации (Протокол лечения) / Коллектив авт. сост. Л.В. Адамян, Н.В. Артымук, Н.В. Башмакова [и др.]. - М., 2016 // Письмо МЗ РФ от 7 июня 2016 г. №15-4/10/2-3483, 2016. - 73 с.

10. Джиджихия, К.М. Роль гиперинсулинемии в развитии артериальной гипертензии при метаболическом синдроме / К.М. Джиджихия, В.Н. Горюцкий, П.А. Дулин // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2013. - № 5. -

С. 102.

11. Зелинская, И.А. Проволочная миография в современных научных исследованиях: методические аспекты / И.А. Зелинская, Я.Г.Торопова // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2018. - Т. 17. - № 1. - С. 83-89.

12. Ишкараева, В.В. Роль маринобуфагенина в патогенезе гипертензионного синдрома преэклампсии: дис. ... канд. мед. наук / В.В. Ишкараева. - СПб., 2018. - 132 c.

13. Капустин, Р.В. Возможности прогнозирования и профилактики преэклампсии у беременных с сахарным диабетом / Р.В. Капустин // Журнал акушерства и женских болезней. - 2018. - Т. 67. - № 3. - С. 20-29.

14. Капустин, Р.В. Оксидативный стресс у беременных с сахарным диабетом / Р.В. Капустин, О Н. Аржанова, А.В. Тиселько // Сахарный диабет. - 2017. - Т. 20, № 6. - С. 461-471.

15. Капустин, Р.В. Экспрессия сосудистотропных сигнальных молекул в ткани плацент при гестационном сахарном диабeте / Р.В. Капустин, О.Н. Аржанова, В.О. Полякова // Молекулярная медицина. - 2012. - № 5. - С. 45-50.

16. Клинические протоколы ведения пациентов по специальности Акушерство и гинекология : в 2-х частях. Ч.2 / Под ред. И. Е. Зазерской. - СПб. : Эко-Вектор, 2016. - 344 с.

17. Клинические рекомендации. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 8-й выпуск / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова // Сахарный диабет. - 2017. - Т. 20. - № 1S. - С. 1-112.

18. Клиническое значение анализа пульсовой волны у беременных: современное состояние проблемы / Ж.Д. Кобалава, BA. Кичеева, Ю.В. Котовская [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2010. - № 2. - С. 185-190.

19. Ланг, Г.Ф. Гипертоническая болезнь / Г.Ф. Ланг. - Ленинград: Медгиз, 1950. - 493 с.

20. Ланг, Т.А. Как описывать статистику в медицине. Руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т.А. Ланг, М. Сесик. - М. : Практическая Медицина, 2011. - 480 с.

21. Малютина, Е.С. Клинико-морфологические особенности плацентарной недостаточности у беременных на фоне сахарного диабета, осложненного гестозом: автореферат дис. ... канд. мед.наук / Е.С. Малютина. - М., 2008. - 22 с.

22. Беленков, Ю.Н. Метаболический синдром: история развития, основные критерии диагностики / Ю.Н. Беленков, Е.В. Привалова, В.Ю.Каплунова // РФК. - 2018. - № 5. - С. 757-764. - URL:https://cyberleninka.ru/article/n/metabolicheskiy-sindrom-istoriya-razvitiya-osnovnye-kriterii-diagnostiki (дата обращения 10.09.2019). - Режим доступа: РФК.

23. Мишарина, Е.В. Ожирение и репродуктивная функция женщины / Е.В. Мишарина, Е.И. Абашова, В.В. Потин. - Текст : электронный // Журнал акушерства и женских болезней. -2016. - № 5. - С. 64-74. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ozhirenie-i-reproduktivnaya-

funktsiya-zhenschiny (дата обращения 17.11.2019). - Режим доступа: Журнал акушерства и женских болезней

24. Потин, В.В. Инсулинотерапия больных сахарным диабетом 1 типа во время беременности / В.В. Потин, Н.В. Боровик, А.В. Тиселько // Сахарный диабет. - 2009. - № 1. - С. 39-41.

25. Боровик, Н.В. Результаты использования новых критериев диагностики и лечения гестационного сахарного диабета / Н.В. Боровик, А.В. Тиселько, О.Н. Аржанова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2015. - № 4. - С. 21-25. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rezultaty-ispolzovaniya-novyh-kriteriev-diagnostiki-i-lecheniya-gestatsionnogo-saharnogo-diabeta // (дата обращения 17.11.2019). - Режим доступа: Журнал акушерства и женских болезней.

26. Рябоконь, Н.Р. Значение показателей центральной и периферической гемодинамики при беременности и после родов: дис. ... канд. мед. наук / Н.Р. Рябоконь. - СПб., 2019. - 126 с.

27. Рябоконь, Н.Р. Особенности жесткости сосудов при преэклампсии и после родов / Н.Р. Рябоконь, И.Е. Зазерская, О.О. Большакова // Журнал акушерства и женских болезней. -2016. - Т. 65, № 5. - С. 49-55.

28. Симоненко, В.Б. Роль инсулинорезистентности в патогенезе артериальной гипертонии / В.Б. Симоненко, В.Н. Горюцкий, П.А. Дулин // Клиническая медицина. - 2014. - Т. 92, № 9. - С. 27-33.

29. Эволюция представлений о гестационном сахарном диабете (обзор) / А.С. Масель , Э.М. Сабирова, Е.В. Каприор [и др.] // Педиатрия. Приложение к журналу Cons. Medicum. -2018. - № 3. С. 85-91.

30. Юшина, М.В. Особенности фетоплацентарного комплекса и прогнозирование плацентарной недостаточности у беременных с гестационным сахарным диабетом : дисс. ... канд. мед. наук / М.В. Юшина. - М., 2008. - 139 с.

31. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension / B. Williams, Giuseppe Mancia, Wilko Spiering [et al] // Eur. Heart J. - 2018. - Vol. 39. - Is. 33. - P. 3021-3104.

32. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk / F. Mach, C. Baigent, A.L Catapano [et al] // Eur. Heart J. - 2019. - Vol. 41. - Is. 1. - P. 111-188.

33. 333: Central aortic pressure and arterial stiffness as early predictors of gestational hypertension and preeclampsia / S. Mehra, SF. Brennan-Prescod, JA. Gavard [et al] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2016. - Vol. 214. - Is. 1. - P. S187-S188.

34. 653: Hyperuricemia predicts immediate postpartum hypertension in women without a diagnosis of chronic hypertension / C. Marrs, Rahman Mahbubur, L. Dixon Christopher [et al] // Am. J.

Obstet. Gynecol. - 2016. - Vol. 214. - Is. 1. - P. S347.

35. A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age neonate / R. Romero, JK. Nien, J. Espinoza [et al] // J. Matern. Neonatal Med. - 2008. - Vol. 21. - Is. 1.

- P. 9-23.

36. An automated method for the determination of the sFlt-1/PIGF ratio in the assessment of preeclampsia / S. Verlohren, A. Galindo , D. Schlembach [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. -

2010. - Vol. 202. - Is. 2. - P. 161.e1-161.e11.

37. An evaluation of applicability of salivary uric acid measurement in preeclampsia and normal pregnancy and its correlation with serum uric acid / U. Singh, V. Solanki, S.Mehrotra [et al] // J. Obstet. Gynecol. India. - 2019. - Vol. 69. - Is. 1. - P. 62-68.

38. Angiogenic factors as diagnostic tests for preeclampsia: a performance comparison between two commercial immunoassays / S.J. Benton, Y. Hu, F.Xie [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. -

2011. - Vol. 205. - Is. № 5. - P. 469.e1-469.e8.

39. Aortic pulse wave velocity improves cardiovascular event prediction / Y. Ben-Shlomo, M. Spears, C. Boustred [et al] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014. - Vol. 63. - Is. 7. - P. 636-646.

40. Arterial stiffness and cardiovascular events / G.F. Mitchell, SJ. Hwang , RS.Vasan [et al] // Circulation. - 2010. - Vol. 121. - Is. 4. - P. 505-511.

41. Arterial stiffness for the prediction of gestational diabetes, gestational hypertension, and pre-eclampsia / K. Phan, Laura Elbaz, Yessica-Haydee Gomez [et al] // J. Am. Soc. Hypertens. -2015. - Vol. 9. - Is. 4. - P. e31.

42. Association between angiogenic factors and signs of arterial aging in women with pre-eclampsia / T. Akhter, AK. Wikström, M. Larsson [et al] // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2017. - Vol. 50. -Is. 1. P. 93-99.

43. Association of first trimester serum uric acid levels gestational diabetes mellitus development / Aker S. §ahin, T. Yüce, E. Kalafat [et al] // J. Turkish Soc. Obstet. Gynecol. - 2016. - Vol. 13.

- Is. 2. - P. 71-74.

44. Association of lipid levels during gestation with preeclampsia and gestational diabetes mellitus: a population-based study / A. Wiznitzer, A. Mayer, V. Novack [et al] // Am. J. Obstet. Gynecol.

- 2009. - Vol. 201. - Is. 5. - P. 482.e1-482.e8.

45. Benoit, C. Vasoreactivity of chorionic plate arteries in response to vasoconstrictors produced by preeclamptic placentas / C. Benoit, J. Zavecz, Y. Wang // Placenta. - 2007. - Vol. 28. - Is. 5-6.

- P. 498-504.

46. Bertrand, C. Umbilical and placental vessels: modifications of their mechanical properties in

preeclampsia / C. Bertrand, L. Duperron, J. St-Louis // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1993. - Vol. 168. - Is. 5. - P. 1537-1546.

47. Bolte, AC. Pathophysiology of preeclampsia and the role of serotonin / A.C. Bolte, H.P. van Geijn, G.A. Dekker // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2001. - Vol. 95. - Is. 1. - P. 1221.

48. Cardiovascular remodeling and the peripheral serotonergic system / E. Ayme-Dietrich, G.Aubertin-Kirch, L. Maroteaux [et al]// Arch. Cardiovasc. Dis. - 2017. - Vol. 110. - Is. 1. - P. 51-59.

49. Carotid artery stiffness is related to hyperinsulinemia and insulin-resistance in middle-aged, non-diabetic hypertensive patients / C. Catena, G. Colussi, A. Frangipane [et al] // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2015. - Vol. 25. - Is. 10. - P. 968-974.

50. Catalano, P.M. Obesity and pregnancy: mechanisms of short term and long term adverse consequences for mother and child / P.M. Catalano, K. Shankar. - Текст : электронный // BMJ. - 2017. - Vol. 356. - Is 1. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28179267 (дата обращения 10.09.2019). - Режим доступа: BMJ.

51. Characterization of small arteries isolated from the human placental chorionic plate / M. Wareing, IP. Crocker, AY. Warren [et al] // Placenta. - 2002. - Vol. 23. - Is. 5. - P. 400-409.

52. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia / R.J. Levine, Sharon E. Maynard, C. Qian [et al] // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350. - Is. 7. - P. 672-683.

53. Circulating angiogenic factors and urinary prolactin as predictors of adverse outcomes in women with preeclampsia / A. Leaños-Miranda, I. Campos-Galicia, KL. Ramírez-Valenzuela [et al.] // Hypertension. - 2013. - Vol. 61. - Is. 5. - P. 1118-1125.

54. Clinical characterization and outcomes of preeclampsia with normal angiogenic profile / S. Rana, WT. Schnettler, C. Powe [et al] // Hypertens. Pregnancy. - 2013. - Vol. 32. - Is. 2. - P. 189-201.

55. C-peptide induces human renal mesangial cell proliferation in vitro, activating Src-kinase, PI-3 kinase and ERK1/2 / D. Vasic, A. Spyrantis, R. Durst [et al] // Mol. Cell. Endocrinol. - 2012. -Vol. 351. - Is. 2. - P. 337-341.

56. C-Peptide induces vascular smooth muscle cell proliferation / D. Walcher, C. Babiak, P. Poletek [et al] // Circ. Res. - 2006. - Vol. 99, № 11. - P. 1181-1187.

57. C-peptide promotes lesion development in a mouse model of arteriosclerosis / D. Vasic, N. Marx, G. Sukhova [et al] // J. Cell. Mol. Med. - 2012. - Vol. 16. - Is. 4. - P. 927-935.

58. Diagnosis of preeclampsia with soluble fms-like tyrosine kinase 1/placental growth factor ratio: an inter-assay comparison / LB. Andersen, B. Frederiksen-M0ller, K. Work Havelund [et al] // J. Am. Soc. Hypertens. - 2015. -Vol. 9. - Is. 2. - P. 86-96.

59. Disruption of the non-canonical Wnt gene PRICKLE2 leads to autism-like behaviors with evidence for hippocampal synaptic dysfunction / L.P. Sowers, L. Loo, Y. Wu [et al] // Mol. Psychiatry. - 2013. - Vol. 18. - Is. 10. - P. 1077-1089.

60. Effect of intensive lipid-lowering therapy on mortality after acute coronary syndrome (a patientlevel analysis of the aggrastat to zocor and pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy-thrombolysis in myocardial infarction 22 trials) / S.A. Murphy, CP. Cannon, SD. Wiviott [et al] // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 100. - Is. 7. - P. 1047-1051.

61. Elevated soluble fms-like tyrosine kinase-1 and placental-like growth factor levels are associated with development and mortality risk in heart failure / M. Hammadah, VV. Georgiopoulou, AP. Kalogeropoulos [et al] // Circ. Hear. Fail. - 2016. - Vol. 9. - Is. 1. - P. 1-6.

62. Endothelial modulation of vascular tone and 5-hydroxytryptamine-induced responses in human chorionic arteries and veins / M.A. Cruz, C. González, V. Gallardo [et al] // Gen. Pharmacol. -1995. - Vol. 26. - Is. 7. - P. 1571-1577.

63. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia / SE. Maynard, JY. Min, J. Merchan [et al.] // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 111. - Is. 5. - P. 649-658.

64. Factors predisposing to pre-eclampsia in women with gestational diabetes / A. Barden, [et al] // J. Hypertens. - 2004. - Vol. 22. - Is. 12. - P. 2371-2378.

65. First trimester placental growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase 1 and risk for preeclampsia / R. Thadhani, WP. Mutter, M. Wolf [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004.

- Vol. 89. - Is. 2. - P. 770-775.

66. GDM-associated insulin deficiency hinders the dissociation of SERT from ERp44 and down-regulates placental 5-HT uptake / Y. Li, C. Hadden, P. Singh [et al] // Proc. Natl. Acad. Sci. -2014. - Vol. 111. - Is. 52. - P. E5697-E5705.

67. Gestational diabetes and preeclampsia - similar risk factor profiles? / S. Schneider, N. Freerksen, S. Rohrig [et al.] // Early Hum. Dev. - 2012. - Vol. 88. - Is. 3. - P. 179-184.

68. Gestational Diabetes Mellitus Diagnosed With a 2-h 75-g Oral Glucose Tolerance Test and Adverse Pregnancy Outcomes / M.I. Schmidt, BB. Duncan, A. Reichelt [et al] // Diabetes Care.

- 2001. - Vol. 24. - Is. 7. - P. 1151-1155.

69. Gestational diabetes mellitus is associated with increased pro-migratory activation of vascular endothelial growth factor receptor 2 and reduced expression of vascular endothelial growth factor receptor 1 / F. Troncoso, J. Acurio, K. Herlitz [et al] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12. - Is. 8. - P. 1-13.

70. Ghebreyesus, T.A. Acting on NCDs: counting the cost / T.A. Ghebreyesus // Lancet. - 2018. -Vol. 391. - Is. 10134. - P. 1973-1974.

71

72

73

74

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

Gillman, M.W. Maternal Obesity / M.W. Gillman, L. Poston. - New York: University Press, Cambridge, 2012. - 264 p.

HIF-2a, but not HIF-1a, mediates hypoxia-induced up-regulation of Flt-1 gene expression in placental trophoblasts / T. Sasagawa, T. Nagamatsu, K. Morita [et al.] // Sci. Rep. - 2018. -Vol. 8. - Is. 1. - P. 17375.

High uric acid level during the first 20 weeks of pregnancy is associated with higher risk for gestational diabetes mellitus and mild preeclampsia / T. Wolak, R. Sergienko, A. Wiznitzer [et al] // Hypertens. Pregnancy. - 2012. - Vol. 31. - Is. 3. - P. 307-315.

Houser, M. Is the association between gestational diabetes and preeclampsia modified by obesity? / M. Houser, M. Tuuli, G. Macones [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 204. - Is. 1. - P. S115.

Hu, FB. Optimal diets for prevention of coronary heart disease / FB. Hu, WC. Willett // J. Am. Med. Assoc. - 2002. - Vol. 288. - Is. 20. - P. 2569-2578.

Hyperglycemia and adverse pregnancy outcome (HAPO) study: preeclampsia / Y. Yogev, Y. Chen, O. Hod [et al] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 202. - Is. 3. - P. 255.e1-255.e7. Insulin resistance and increased body mass index in women developing hypertension in pregnancy / J.R. Sowers, R. J. Sokol, R Standley Paul [et al] // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. -1996. - Vol. 6. - Is. 3. - P. 141-146.

Irsik, D.L. Chronic renal artery insulin infusion increases mean arterial pressure in male Sprague-Dawley rats / D.L. Irsik, J.-K. Chen, M.W. Brands // Am. J. Physiol. Physiol. - 2018. -Vol. 314. - Is. 1. - P. F81-F88.

Joint impact of gestational diabetes and obesity on perinatal outcomes / J. Huet, G. Beucher, A. Rod [et al.] // J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod. - 2018. - Vol. 47 - Is. 9. - P. 469-476. Kaplan, N.M. Clinical hypertension / N.M Kaplan. - London: Lippincott Williams and Wilkins, 2010. - 560 p.

Lam, D.D. Serotonin and energy balance: molecular mechanisms and implications for type 2 diabetes / D.D. Lam, L.K Heisler // Expert Rev. Mol. Med. - 2007. - Vol. 9. - Is. 5. - P. 1-24. Lappas, M. Markers of endothelial cell dysfunction are increased in human omental adipose tissue from women with pre-existing maternal obesity and gestational diabetes / M. Lappas // Metabolism. - 2014. - Vol. 63. - Is. 6. - P. 860-873.

Lipoprotein predictors of cardiovascular events in statin-treated patients with coronary heart disease. Insights from the Incremental Decrease in End-points through Aggressive Lipid-lowering Trial (IDEAL) / I. Holme, NB. Cater, O.Faergeman [et al] // Ann. Med. - 2008. - Vol. 40. - Is. 6. - P. 456-64

Long-acting c-peptide and neuropathy in type 1 diabetes: a 12-month clinical trial / J. Wahren,

H. Foyt, M. Daniels [et al] // Diabetes Care. - 2016. - Vol. 39. - Is. 4. - P. 596602.

85. Longitudinal evaluation of predictive value for preeclampsia of circulating angiogenic factors through pregnancy / T.F. McElrath, [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 207. - Is. 5. - P. 407.e1-407.e7.

86. Lowe, L.P. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcome (HAPO) Study: An overview / Lynn P. Lowe, E. Boyd, Alan R. Dyer [et al.] // Gestational diabetes during and after pregnancy.

- 2010. -Vol. 35. - Is. 3. - P. 17-34.

87. Marathe, P.H. American diabetes association standards of medical care in diabetes 2017 / P.H. Marathe, H.X. Gao, K.L. Close // Journal of diabetes. - 2017. - Vol. 9. - Is. 4. - P. 320-324.

88. Moghaddas, SH. Preeclampsia: A close look at renal dysfunction / H. Moghaddas Sani, S. Zununi Vahed, M. Ardalan // Biomed. Pharmacother. - 2019. - Vol. 109. - P. 408-416.

89. Murthi, P. Placental serotonin systems in pregnancy metabolic complications associated with maternal obesity and gestational diabetes mellitus / P. Murthi, C. Vaillancourt // Biochim. Biophys. Acta - Mol. Basis Dis. - 2019. - Vol. 1866. - Is. 2. - P. 1-8.

90. Myatt, L. Review: Reactive oxygen and nitrogen species and functional adaptation of the placenta / L. Myatt // Placenta. - 2010. - Vol. 31. - P. S66-S69.

91. Nair, A. Estimation of Serum Uric Acid as an Indicator of Severity of Preeclampsia and Perinatal Outcome / A. Nair, C. Savitha // J. Obstet. Gynecol. India. - 2017. - Vol. 67. - Is. 2. -P. 109-118.

92. New gestational phase-specific cutoff values for the use of the soluble fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio as a diagnostic test for preeclampsia / S. Verlohren, I. Herraiz, O. Lapaire [et al.] // Hypertension. - 2014. - Vol. 63. - Is. 2. - P. 346-352.

93. Nonfasting triglycerides and risk of myocardial infarction, ischemic heart disease, and death in men and women / BG. Nordestgaard, M. Benn, P. Schnohr [et al] // J. Am. Med. Assoc. - 2007.

- Vol. 298. - Is. 3. - P. 299-308.

94. Novel biochemical predictors of unfavorable prognosis for stable coronary disease / A. Cacko, A. Kondracka, M. Gawalko [et al] // Medicine (Baltimore). - 2018. - Vol. 97. - Is. 37. - P. 1-7.

95. Ostlund I. Gestational diabetes and preeclampsia / I. Ostlund, B. Haglund, U. Hanson // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2004. - Vol. 113. - Is. 1. - P. 12-16.

96. Park J.E. et al. Placenta growth factor. Potentiation of vascular endothelial growth factor bioactivity, in vitro and in vivo, and high affinity binding to Flt-1 but not to Flk-1/KDR / JE. Park, HH. Chen, J. Winer [et al.] // J Biol Chem. - 1994. - Vol. 41. - Is. 269. - P. 25646-25654.

97. Placental growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase 1 in diabetic pregnancy: A possible relation to distal villous immaturity / SA. El-Tarhouny, SM. Almasry, AK. Elfayomy [et al] // Histol Histopathol. - 2014. - Vol. 29. - Is. 2. - P. 259-272.

98. Placental lactogens induce serotonin biosynthesis in a subset of mouse beta cells during pregnancy / A. Schraenen, K. Lemaire, G. de Faudeur [et al] // Diabetologia. - 2010. - Vol. 53, № 12. - P. 2589-2599.

99. Plasma levels of soluble VEGF receptor isoforms, circulating pterins and VEGF system SNPs as prognostic biomarkers in patients with acute coronary syndromes / E.C.A. Marks,TM. Wilkinson, CM. Frampton [et al] // BMC Cardiovasc. Disord. - 2018. - Vol. 18. - Is. 1. - P. 169.

100. Positively increased visceral adiposity index in hyperuricemia free of metabolic syndrome / D. Gu, Y. Ding, Y. Zhao [et al] // Lipids Health Dis. - 2018. - Vol. 17. - Is. 1. - P. 101.

101. PP103. Arterial stiffness in women with previous GDM - A follow up of Chinese HAPO study cohort / WH. Tam, RC.Ma, JC. Chan [et al] // Pregnancy Hypertens. An Int. J. Women's Cardiovasc. Heal. - 2012. - Vol. 2. - Is. 3. - P. 295.

102. Pre-conception dyslipidemia is associated with development of preeclampsia and gestational diabetes mellitus / Y. Baumfeld, L. Novack, A. Wiznitzer [et al] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10. - Is. 10. - P. e0139164.

103. Predictive value of first trimester uric acid in development of gestational diabetes / ASA. Osama, Ibrahim Ramadan Al Sawy, Medhat Ali Salah [et al] // Egypt. J. Hosp. Med. - 2019. -Vol. 74. - Is. 7. - P. 1675-1679.

104. Predictive value of serum uric acid levels for adverse perinatal outcomes in preeclampsia / A. Ryu, NJ. Cho, YS. Kim [et al] // Medicine (Baltimore). - 2019. - Vol. 98. - Is. 18. - P. e15462.

105. Predictive value of the sFlt-1: PlGF ratio in women with suspected preeclampsia / H. Zeisler, E. Llurba, F. Chantraine [et al] // N. Engl. J. Med. - 2016. - Vol. 374. - Is. 1. - P. 13-22.

106. Pre-eclampsia and future cardiovascular risk among women / R. Ahmed, J. Dunford, R. Mehran [et al] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014. - Vol. 63. - Is. 18. - P. 1815-1822.

107. Preeclampsia in lean normotensive normotolerant pregnant women can be predicted by simple insulin sensitivity indexes / E. Parretti, A. Lapolla, M. Dalfrà [et al] // Hypertension. - 2006. -Vol. 47, №. - Is. 3. - P. 449-453.

108. Rana, S. Angiogenic factors in diagnosis, management, and research in preeclampsia / S. Rana, SA. Karumanchi, M.D. Lindheimer // Hypertension. - 2014. - Vol. 63. - Is. 2. - P. 198-202.

109. Reaven, G.M. Role of insulin resistance in human disease / G.M. Reaven // Diabetes. - 1988. -Vol. 37. - Is. 12. - P.1595-1607

110. Recommendations for improving and standardizing vascular research on arterial stiffness / R.R. Townsend, IB. Wilkinson, EL. Schiffrin [et al] // Hypertension. - 2015. - Vol. 66. - Is. 3. - P. 698-722.

111. Reduced placental vascular reactivity to 5-hydroxytryptamine in pre-eclampsia and the status of

5HT2A receptors / A. Ugun-Klusek, A.Tamang, P. Loughna [et al] // Vascul. Pharmacol. -2011. - Vol. 55. - Is. 5-6. - P. 157-162.

112. Remnant cholesterol as a causal risk factor for ischemic heart disease / A. Varbo, M. Benn,

A.Tybjœrg-Hansen [et al] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - Vol. 61. - Is. 4. - P. 427-436.

113. Report of the national heart, lung, and blood institute workshop on lipoprotein(a) and cardiovascular disease: recent advances and future directions / S.M. Marcovina, ML. Koschinsky, JJ. Albers [et al] // Clinical Chemistry. - 2003. - Vol. 49. - Is. 11. - P. 1785-1796.

114. Risk factors associated with preeclampsia in healthy nulliparous women / B.M. Sibai, M. Ewell, RJ. Levine [et al]// Am. J. Obstet. Gynecol. - 1997. - Vol. 177. - Is. 5. - P. 1003-1010.

115. Risk factors for preeclampsia in healthy nulliparous women: A prospective multicenter study /

B.M. Sibai, T. Gordon, E.Thom [et al] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1995. - Vol. 172. - Is. 2. -P. 642-648.

116. Risk of diabetes after gestational diabetes and preeclampsia. A registry-based study of 230,000 women in Norway / A. Engeland, T. Bj0rge, AK. Daltveit [et al.] // Eur. J. Epidemiol. - 2011. -Vol. 26. - Is. 2. - P. 157-163.

117. Risk of subsequent hypertension and diabetes in women with hypertension during pregnancy and gestational diabetes / LJ. Hwu, FC. Sung, CH. Mou [et al.] // Mayo Clin. Proc. - 2016. -Vol. 91. - Is. 9. - P. 1158-1165.

118. Risks of gestational diabetes and preeclampsia over the last decade in a cohort of alberta women / K.A. Nerenberg, JA Johnson, B Leung [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Canada. - 2013. - Vol. 353. - Is. 11. - P. 986-994.

119. Role of serotonin in angiogenesis: Induction of angiogenesis by sarpogrelate via endothelial 5-HT1B/Akt/eNOS pathway in diabetic mice / M. Iwabayashi, Y. Taniyama, F. Sanada [et al] // Atherosclerosis. -2012. - Vol. 220. - Is. 2. - P. 337-342.

120. Role of uric acid metabolism-related inflammation in the pathogenesis of metabolic syndrome components such as atherosclerosis and nonalcoholic steatohepatitis / A. Kushiyama, Y. Nakatsu, Y. Matsunaga [et al] // Mediators Inflamm. - 2016. - Vol. 2016. - P. 1-15.

121. Sadikot S. et al. FIGO-IDF joint statement and declaration on hyperglycemia in pregnancy / Sadikot S, Purandare CN, Cho NH [et al.] // Diabetes Research and Clinical Practice. - 2018. -Vol. 145. - P. 1-4.

122. Salzer, L. Metabolic disorder of pregnancy (understanding pathophysiology of diabetes and preeclampsia) / L. Salzer, K. Tenenbaum-Gavish, M. Hod // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2015. - Vol. 29. - Is. 3. - P. 328-338.

123. Screening and treatment for early-onset gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis / J. Immanuel, D.Simmons // Curr. Diab. Rep. - 2017. - Vol. 17. -Is. 11. - P.

124. Serotonin regulates pancreatic beta cell mass during pregnancy / H. Kim, Y. Toyofuku, FC. Lynn [et al] // Nat. Med. - 2010. - Vol. 16. - Is. 7. - P. 804-808.

125. Seven, E. Overweight, hypertension and cardiovascular disease: focus on adipocytokines, insulin, weight changes and natriuretic peptides. PhD thesis / E. Seven // Dan Med J. - 2015. -Vol. 62. - Is. 11.

126. Sflt-1 in heart failure: relation with disease severity and biomarkers / D. Gruson, MP. Hermans, B. Ferracin [et al] // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 2016. - Vol. 76. - Is. 5. - P. 411-416.

127. Sheykhzade, M. Characterization of calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptors in intramural coronary arteries from male and female Sprague Dawley rats / M. Sheykhzade, N.C. Nyborg // Br. J. Pharmacol. - 1998. - Vol. 123. - Is. 7. - P. 1464-1470.

128. Simpson, S. Placental peptides regulating islet adaptation to pregnancy: clinical potential in gestational diabetes mellitus / S. Simpson, L. Smith, J. Bowe // Curr. Opin. Pharmacol. - 2018.

- Vol. 43. - P. 59-65.

129. Spradley, F.T. Metabolic abnormalities and obesity's impact on the risk for developing preeclampsia / F.T. Spradley // Am. J. Physiol. Integr. Comp. Physiol. - 2017. - Vol. 312. - Is. 1. - P. R5-R12.

130. Textbook of diabetes and pregnancy / Moshe Hod, Lois G. Jovanovic, Gian Carlo Di Renzo [et al.]. - 3rd Ed. - London: CRC Press. Taylor and Francis group, 2016. - 547 p.

131. Thadhani, R. High body mass index and hypercholesterolemia: risk of hypertensive disorders of pregnancy / R. Thadhani // Obstet. Gynecol. - 1999. - Vol. 94. - Is. 4. - P. 543-550.

132. The association of body mass index with serum angiogenic markers in normal and abnormal pregnancies / C A. Zera, EW. Seely, LE Wilkins-Haug [et al] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2014.

- Vol. 211. - Is. 3. - P. 247.e1-247.e7.

133. The effects of metformin on maternal haemodynamics in gestational diabetes mellitus: A pilot study / M.W. Osman, M. Nath, A. Khalil [et al] // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2018. - Vol. 139.

- P. 170-178.

134. The incidence of placental abnormalities, maternal and cord plasma malondialdehyde and vascular endothelial growth factor levels in women with gestational diabetes mellitus and nondiabetic controls / R. Madazli, A. Tuten, Z. Calay [et al] // Gynecol. Obstet. Invest. - 2008.

- Vol. 65. - Is. 4. - P. 227-232.

135. The relationship between abnormal glucose tolerance and hypertensive disorders of pregnancy in healthy nulliparous women / G.M. Joffe, JR. Esterlitz, RJ. Levine [et al] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1998. - Vol. 179. - Is. 4. - P. 1032-1037.

136. The role of uric acid in preeclampsia: is uric acid a causative factor or a sign of preeclampsia? /

137

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

149

150

O.P. Khaliq, T. Konoshita, J. Moodley [et al] // Curr. Hypertens. Rep. - 2018. - Vol. 20. - Is. 9. - P. 80.

Transport and metabolism of serotonin in the human placenta from normal and severely preeclamptic pregnancies / G. Carrasco, MA. Cruz, V. Gallardo [et al] // Gynecol. Obstet. Invest. -2000. - Vol. 49. - Is. 3. - P. 150-155.

Trends in incidence of diabetes in pregnancy and serious perinatal outcomes: a large, population-based study in Ontario, Canada, 1996-2010 / DS. Feig, J. Hwee, BR. Shah [et al.] // Diabetes Care. - 2014. -Vol. 37. - Is. 6. - P. 1590-1596.

Twenty-four-hour urine insulin as a measure of hyperinsulinaemia/insulin resistance before onset of pre-eclampsia and gestational hypertension / S.P. Emery, RJ. Levine , C. Qian [et al] // BJOG An Int. J. Obstet. Gynaecol. - 2005. - Vol. 112. - Is. 11. - P. 1479-1485. Update on the diagnosis and prognosis of preeclampsia with the aid of the sFlt-1/ PlGF ratio in singleton pregnancies / I. Herraiz, E. Llurba, S. Verlohren [et al.] // Fetal Diagn. Ther. - 2018. -Vol. 43. - Is. 2. - P. 81-89.

Uric acid impairs insulin signaling by promoting enpp1 binding to insulin receptor in human umbilical vein endothelial cells / E.J. Tassone, A. Cimellaro, M. Perticone [et al] // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2018. - Vol. 9. - P. 1-7.

Vasic, D. C-Peptide: A new mediator of atherosclerosis in diabetes / D. Vasic, D. Walcher // Mediators Inflamm. - 2012. - Vol. 2012. - P. 1-8.

Vasic, D. Proinflammatory effects of c-peptide in different tissues / D. Vasic, D. Walcher // Int. J. Inflam. - 2012. - Vol. 2012. - P. 1-7.

Vasoactive responses of veins isolated from the human placental chorionic plate / M. Wareing, SL. Greenwood, MJ. Taggart [et al] // Placenta. - 2003. - Vol. 24. - Is. 7. - P. 790-796. Wahren, J. C-peptide and the pathophysiology of microvascular complications of diabetes / J. Wahren // J. Intern. Med. - 2017. - Vol. 281. - Is. 1. - P. 3-6.

Wahren, J. C-peptide: new findings and therapeutic implications in diabetes / J. Wahren // Clin. Physiol. Funct. Imaging. - 2004. - Vol. 24. - Is. 4. - P. 180-189.

Wahren, J. The clinical potential of c-peptide replacement in type 1 diabetes / J. Wahren, A. Kallas, A.A.F. Sima // Diabetes. - 2012. - Vol. 61. - Is. 4. - P. 761-772.

Walcher, D. C-Peptide in the Vessel Wall / D. Walcher, N. Marx // Rev. Diabet. Stud. - 2009. -Vol. 6. - Is. 3. - P. 180-186.

Wang, F. Fasting insulin, insulin resistance and risk of hypertension in the general population: A meta-analysis / F. Wang, L. Han, D. Hu // Clin. Chim. Acta. - 2017. - Vol. 464. - P. 57-63. Watts, SW. 5-HT in systemic hypertension: foe, friend or fantasy? / SW. Watts // Clin. Sci. -2005. - Vol. 108. - Is. 5. - P. 399-412.

151. Yogev, Y. The association between preeclampsia and the severity of gestational diabetes: The impact of glycemic control / Y. Yogev, E.M.J. Xenakis, O. Langer // Am. J. Obstet. Gynecol. -2004. - Vol. 191. - Is. 5. - P. 1655-1660.