Обоснование подходов к совершенствованию процедуры репортирования о случаях нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов в странах ЕАЭС тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Егиазарян Елизавета Андреевна

• Егиазарян Елизавета Андреевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Егиазарян Елизавета Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ МОНИТОРИНГА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В МИРЕ, В ТОМ ЧИСЛЕ В ЕВРАЗИЙСКОМ ЭКОНОМИЧЕСКОМ СОЮЗЕ

1.1. Правила обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза

1.2. Исторические и современные аспекты развития системы мониторинга эффективности и безопасности лекарственных средств в мире

1.3. Состояние научных исследований в области фармаконадзора

Заключение по главе

ГЛАВА 2. МЕТОДОЛОГИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ СИСТЕМЫ СБОРА И РЕПОРТИРОВАНИЯ ИНФОРМАЦИИ О НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЯХ

2.1. Программа исследования по совершенствованию процедуры репортирования о случаях нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов в странах ЕАЭС

2.2. Методический подход к изучению способов и обоснованию механизмов имплементации международных требований по фармаконадзору в вопросах репортирования в национальное законодательство стран Евразийского

экономического союза

Заключение по главе

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ СИСТЕМ ФАРМАКОНАДЗОРА СТРАН ЕВРАЗИЙСКОГО ЭКОНОМИЧЕСКОГО СОЮЗА

3.1. Сравнительно-правовой анализ регулирования систем фармаконадзора в

странах Евразийского экономического союза

3.2 Анализ систем качества фармаконадзора государств-членов Евразийского экономического союза

3.3. Исследование репортирования спонтанных сообщений о нежелательных реакциях в странах ЕАЭС

3.4. Литературный мониторинг информации по безопасности лекарственных препаратов

Заключение по главе

102

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ СОВРЕМЕННЫХ ПРОБЛЕМ СБОРА ИНФОРМАЦИИ И РЕПОРТИРОВАНИЯ О НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЯХ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

4.1. Изучение проблем репортирования о случаях нежелательных реакций на лекарственные препараты медицинскими и фармацевтическими работниками

4.2. Результаты сравнительного анализа репортирования о нежелательных реакциях потребителями лекарственных средств стран Евразийского экономического союза

4.3. Оценка уровня информированности студентов, обучающихся по специальности Фармация, в вопросах фармаконадзора

4.4. Результаты оценки социальных сетей как источника информации о нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов

4.5. БТЕР-анализ причин низкого уровня активности в отношении

репортирования методом спонтанных сообщений

Заключение по главе

ГЛАВА 5. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ПРОЦЕДУРЫ РЕПОРТИРОВАНИЯ О СЛУЧАЯХ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

5.1. Роль компаний-производителей лекарственных средств в системе фармаконадзора

5.2. Оценка результативности репортирования о нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов

5.3. Концептуальная модель совершенствования процедуры репортирования о случаях нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов в

странах Евразийского экономического союза

Заключение по главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обоснование подходов к совершенствованию процедуры репортирования о случаях нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов в странах ЕАЭС»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Обеспечение безопасности человека при приёме лекарственных препаратов (ЛП) и защита от возможных осложнений фармакотерапии является залогом эффективного здравоохранения в любой стране. По данным ВОЗ нежелательные последствия применения ЛП могут являться причиной смерти, а стоимость их лечения может превышать стоимость фармакотерапии. Направлением, способствующим росту доступности безопасных, качественных и эффективных лекарственных средств (ЛС) для граждан государств, входящих в Евразийский экономический союз (ЕАЭС), является формирование единого рынка ЛС по определённым стандартам, что требует создания новых наднациональных норм и последующего приведения национальных законодательств в соответствие с ними. Кроме того, успешное решение проблемы мониторинга безопасности ЛС возможно при эффективном функционировании системы фармаконадзора как на государственном, так и на наднациональном уровнях. Одним из показателей эффективности работы системы фармаконадзора, помимо информации, поступившей по запросу, является количество и качество спонтанных сообщений о случаях нежелательных реакций (НР) при применении ЛП. Учитывая данные факторы, актуальным является разработка методологических подходов к совершенствованию системы репортирования информации о НР при применении ЛП в странах ЕАЭС.

Степень разработанности темы исследования.

Законодательная база системы фармаконадзора государств, имеющих членство в ЕАЭС, актуальные изменения в системе фармаконадзора в ЕАЭС, а также проблемы процедуры репортирования о случаях НР при применении ЛП в РФ многие годы привлекают внимание отечественных и зарубежных учёных.

Изучению вопросов безопасности ЛП посвящены работы таких отечественных ученых как Лепахин В.К., Крашенинников А.Е. (2020 г.), Аносов И.С. (2016 г.), Хосева Е.Н. (2014 г.), Гильдеева Г.Н. (2017 г.), Глембоцкая Г.Т. (2023 г.), Каграманян И.Н. (2018 г.), Кочкина Е.О. (2015 г.) и др.

Роль работников здравоохранения в системе подачи спонтанных сообщений освящена в работах Солонининой А. В. (2019 г. и 2022 г.), Чупандиной Е. Е. (2019 г.), Кургановой Е. Ю. (2019 г. и 2022 г.), Сафиуллина Р. С. (2022 г.), Романова Б. К. (2022 г.), Зырянова С. К. (2018 г.) и др.

Совершенствованию процедуры репортирования за счёт увеличения числа репортеров фармаконадзора среди потребителей ЛП посвящены работы Крашенинникова А.Е. (2018 г.), Романова Б.К. (2018 г.), Сафиуллина Р.С. (2018 г.), Januskiene J (2020 г.).

Среди российских учёных, которые обсуждали актуальные изменения в системе фармаконадзора в Евразийском экономическом союзе необходимо отметить Гильдееву Г.Н. (2019 г.), Белостоцкого А.В. (2019 г.), Журавлеву Е.О. (2021 г.), Асецкую И.Л. (2018 г.), Зырянова С.К. (2018 г.), Колбина А.С. (2018 г.), Белоусова Д.Ю. (2018 г.), Матвеева А.В. (2021 г.), Романова Б.К. (2021 г.) и др.

Однако, до настоящего времени комплексных исследований, рассматривающих проблемы передачи спонтанных сообщений в странах ЕАЭС с точки зрения имплементации норм международного права, не проводилось, что и предопределило цель и задачи исследования.

Цель диссертационного исследования - разработать подходы к исследованию и совершенствованию процедуры представления информации о НР ЛП на этапе их применения для гармонизации системы сбора и репортирования в странах ЕАЭС.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Проанализировать современные проблемы системы фармаконадзора в мире на основе контент-анализа отечественной и зарубежной научной литературы и действующего национального и наднационального законодательства ЕАЭС.

2. Разработать программу исследования и методический подход к изучению способов и обоснованию механизмов имплементации международных требований по фармаконадзору в вопросах репортирования в национальное законодательство стран ЕАЭС.

3. Провести сравнительно-правовой анализ регулирования систем фармаконадзора в странах ЕАЭС, а также национальных систем качества фармаконадзора.

4. Выявить доминирующие способы имплементации международных требований по фармаконадзору в национальные законодательные акты стран ЕАЭС.

5. Провести сравнительный анализ выявленных случаев нежелательных реакций при применении ЛС в странах ЕАЭС по установленным критериям.

6. Проанализировать источники спонтанных сообщений о случаях НР (медицинские и фармацевтические работники, потребители ЛП, держатели регистрационных удостоверений, Интернет-ресурсы, научная медицинская литература) и выявить проблемы при репортировании спонтанных сообщений.

7. Разработать концептуальную модель совершенствования процедуры репортирования о случаях нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов в странах ЕАЭС.

Научная новизна исследования заключается в том, что в результате его проведения:

Выявлены современные проблемы с безопасностью ЛП, что позволило предложить современную типологизацию этапов развития системы фармаконадзора. Выявлена проблемная область взаимодействия законодательства ЕАЭС и локальных национальных актов в вопросах фармаконадзора.

Впервые для подтверждения гипотезы исследования разработана программа исследования по совершенствованию процедуры репортирования о случаях нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов в странах ЕАЭС и обоснован методический подход к изучению способов и обоснованию механизмов имплементации международных требований ЕАЭС по фармаконадзору в вопросах репортирования в национальное законодательство стран ЕАЭС.

Впервые с помощью сравнительно-правового анализа регулирования систем фармаконадзора в странах ЕАЭС установлены различия в сроках и особенностях

процесса передачи информации о случаях развития НР и выявлены доминирующие способы имплементации международных требований в национальные законодательные акты стран ЕАЭС (трансформация и отсылки).

Выявлены клинические проявления НР и установлены ЛП (антибактериальные и противотуберкулёзные), на фоне применения которых наиболее часто развиваются НР, что подтверждается проведённым мониторингом научной медицинской литературы. Сравнительный анализ уровня репортирования о НР в Кыргызской Республике, Республике Казахстан и Российской Федерации, показал, что в РФ наблюдается самый высокий уровень репортирования.

В результате социологического исследования по оригинальной анкете выявлен недостаточный уровень компетенции медицинских и фармацевтических работников по вопросам фармаконадзора, в том числе незнание порядка направления информации о НР.

На основании опроса потребителей и анализа Интернет-ресурсов, как источника спонтанных сообщений, установлен дефицит информации о возможности подачи спонтанных сообщений о НР и каналах их передачи во всех странах ЕАЭС.

В результате STEP-анализа установлены причины низкого уровня активности репортирования информации о НР методом спонтанных сообщений и предложены механизмы имплементации, как совокупность правовых и организационных средств.

Впервые предложена концептуальная модель совершенствования процедуры репортирования о случаях нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов в странах ЕАЭС.

Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость исследования состоит в разработке концептуальной модели совершенствования процедуры репортирования о случаях нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов в странах ЕАЭС, в выявлении способов и обосновании механизмов имплементации международных требований по фармаконадзору в национальное законодательство стран ЕАЭС. Результаты

данного исследования вносят теоретический вклад в фармацевтическое знание и систему фармаконадзора.

Практическая значимость результатов исследования заключается в разработке предложений по совершенствованию процедуры сбора и репортирования информации о случаях НР при применении ЛП как на уровне медицинских и аптечных организаций, так и на уровне потребителя с целью снижения угроз при применении ЛП.

По результатам исследования разработаны и внедрены: Стандартная операционная процедура «Организация работы по выявлению осложнений фармакотерапии и заполнению извещения о нежелательной реакции или отсутствии терапевтического эффекта ЛП в аптечной организации» (Москва, акт внедрения Ассоциации содействия развитию аптечной отрасли «Аптечная гильдия» от 14 ноября 2023 г.; Москва, акт внедрения ООО «Медфар-МА» от 15 ноября 2023 г.; Москва, акт внедрения ООО «СОГАЗ-Медсервис» от 04 марта 2024 г.; Кыргызская Республика, Кара-Балта, акт внедрения ИП «Сыдыгалиева» от 05 декабря 2023 г.; Кыргызская Республика, Бишкек, акт внедрения ООО «Фарватер» от 12 марта 2024 г., Кыргызская Республика, Бишкек, акт внедрения ООО «Плазма Стар» от 15 марта 2024 г., Брянск, акт внедрения ГУП «Брянскфармация» от 12 марта 2024 г.; Москва, акт внедрения АО Гомеопатическая аптека «Ганнеман» от 25 апреля 2024 г.; Москва, акт внедрения ПАО «Аптечная сеть 36.6» от 14 мая 2024 г.; Москва, акт внедрения ООО «НПО Рэйл» от 13 июня 2024 г., Москва, акт внедрения ООО «Фармкомплаенс» от 13 сентября 2024 г., Москва, акт внедрения Ассоциация фармаконадзора и мониторинга безопасности медицинских изделий от 18 сентября 2024 г.);

Стандартная операционная процедура «Организация работы по выявлению осложнений фармакотерапии и заполнению извещения о нежелательной реакции или отсутствии терапевтического эффекта ЛП в медицинской организации» (Москва, акт внедрения ООО «Преамбула» от 14 ноября 2023 г.; Брянск, акт внедрения ГБУЗ «Жуковская МБ» от 07 декабря 2023 г.; Брянск, акт внедрения ГАУЗ «БООД» от 29 декабря 2023 г.; Брянск, акт внедрения ГБУЗ «Погарская ЦРБ»

от 11 марта 2024 г.; Брянск, акт внедрения ГБУЗ «Унечская ЦРБ» от 11 марта 2024 г.; Брянск, акт внедрения ГБУЗ «Новозыбковская ЦРБ» от 13 марта 2024 г.; Брянск, акт внедрения ГБУЗ «Навлинская ЦРБ» от 19 марта 2024 г., Москва, акт внедрения ООО «Фармкомплаенс» от 13 сентября 2024 г., Москва, акт внедрения Ассоциация фармаконадзора и мониторинга безопасности медицинских изделий от 18 сентября 2024 г.).

Памятка для родителей пациентов педиатрического профиля «Подача спонтанных сообщений об осложнениях фармакотерапии» (Москва, акт внедрения ООО «Преамбула» от 07 марта 2024 г.);

Форма-извещение о НР или отсутствии терапевтического эффекта ЛП для потребителей ЛП (Москва, акт внедрения ООО «Преамбула» от 7 марта 2024 г.; Москва, акт внедрения ООО «Медфар-МА» от 15 ноября 2023 г.).

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры управления и экономики фармации медицинского института Российского университета дружбы народов имени Патриса Лумумбы, а также методические рекомендации «Система безопасности ЛС. Основы надлежащей практики фармаконадзора» для студентов, обучающихся по специальности 33.05.01. Фармация внедрены ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» (Казань, акт внедрения от 18 марта 2024 г.); ФГБОУ ВО Дальневосточный государственный медицинский университет (Хабаровск, акт внедрения от 20 марта 2024 г.); ФГБОУ ВО Иркутский государственный медицинский университет (Иркутск, акт внедрения от 20 марта 2024 г.).

Методология и методы исследования. Методологическую основу исследования составили: международные нормы и национальные законодательные акты ЕАЭС, регулирующие фармаконадзор в союзных государствах, современные концепции социологических исследований. Теоретико-методологической основой исследования являются фундаментальные труды отечественных и зарубежных исследователей в области фармаконадзора.

Объектами исследования являлись системы качества фармаконадзора в странах ЕАЭС, фармацевтические и медицинские специалисты, в том числе врачи педиатрического профиля; потребители ЛП.

Предметом исследования являлась процедура сбора и репортирования информации о НР при применении ЛП в странах ЕАЭС.

Источниками информации служили: статистические показатели национальных систем фармаконадзора Российской Федерации, Республики Беларусь, Республики Казахстан, Кыргызской республики и Республики Армении; индивидуальные регистрационные анкеты для фармацевтических специалистов (163), медицинских работников (40), врачей педиатрического профиля (70), потребителей ЛП в странах ЕАЭС (1133), потребителей ЛП как пользователей социальных сетей (682), студентов, обучающихся по специальности Фармация (458), специалистов фармаконадзора компаний-производителей ЛП (129), индивидуальные регистрационные анкеты потребителей вакцинации COVID-19 (704); базы данных PubMed и elibrary.ru, а также медицинский журнал Reactions Weekly (1573 статьи), Интернет-ресурсы, в том числе социальные сети.

В процессе исследования использованы: общенаучные методы (исторический, описание, сравнение, системный анализ), а также специфические методы: социологические, контент-анализ, метод информационного поиска, сравнительно-правовой, моделирование, экономико-математические методы (группировки, расчёт критерия %2). Статистический анализ полученных в ходе работы данных осуществлялся с помощью программы Microsoft Office Excel 2019. Расчет критерия %2 проводился с использованием кода Python (библиотека SciPy).

Положения, выносимые на защиту:

• методический подход, основанный на имплементации международных требований в национальные законодательные акты ЕАЭС в области фармаконадзора;

• методика и результаты сравнительно-правового анализа систем качества фармаконадзора;

• алгоритм и результаты анализа национальных отчетов по безопасности ЛС стран ЕАЭС;

• результаты социологического опроса фармацевтических и медицинских работников, потребителей ЛП по подаче спонтанных сообщений;

• концептуальная модель совершенствования сбора и подачи спонтанных сообщений о случаях НР на ЛС.

Степень достоверности и апробация результатов исследования.

Достоверность полученных результатов определяется применением современных способов сбора информации, применением научных методов исследования, репрезентативностью выборки и достаточным количеством объектов исследования.

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на Всероссийской межвузовской студенческой научно-практической конференции «Эффективная и безопасная фармакотерапия, актуальные проблемы и пути решения» (Москва, 26 февраля 2021 г.); IX Всероссийской конференции «Глобальные векторы развития фармацевтического образования, науки и практики в условиях непредсказуемой внешней среды и цифровизации» (Москва, 24-25 сентября 2021 г.); XVIII международной Бурденовской научной конференции (Воронеж, 14-16 апреля 2022 г.); X Всероссийской конференции «Глобальные векторы развития фармацевтического образования, науки и практики в условиях непредсказуемой внешней среды и цифровизации» (Ярославль, 15-16 сентября 2022 г.); XI Всероссийской конференции «Глобальные векторы развития фармацевтического образования, науки и практики в условиях непредсказуемой внешней среды и цифровизации» (Коломна, 22-23 сентября 2023 г.); IV Международной научно-практической конференции «Современное состояние фармацевтической отрасли: проблемы и перспективы» (Ташкент, 25 октября 2023 г.); XII Всероссийской конференции «Глобальные векторы развития фармацевтического образования, науки и практики в условиях непредсказуемой внешней среды и цифровизации» (Самара, 20 сентября 2024 г.).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Предложенные в диссертационном исследовании подходы посвящены совершенствованию государственного регулирования обеспечения населения ЛП и соответствуют паспорту специальности 3.4.3. Организация фармацевтического дела, а именно области исследования, указанной в пункте 1 «Фундаментальные и прикладные исследования по обоснованию механизмов совершенствования государственного регулирования обеспечения населения лекарственными препаратами и парафармацевтической продукцией».

Личное участие автора. Основная часть диссертационной работы (не менее 90%) выполнена лично автором на каждом этапе исследования. Автором сформулирована цель исследования и поставлены задачи, составлена программа исследования, проведен анализ литературных, официальных и справочных источников, а также нормативно-правовой документации, определены методы исследования, проведён сбор и анализ экспериментальных данных, обработка и анализ полученных результатов, подготовлены обсуждения результатов, в том числе в ходе докладов и научных публикаций, сформулированы выводы.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 6 в ведущих рецензируемых научных журналах, входящих в Перечень ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, заключения, списка сокращений, списка литературы, приложений. Изложена на 186 страницах текста компьютерного набора, содержит 31 таблицу, 43 рисунка и 12 приложений, представленных на 65 страницах. Библиографический список включает 145 источников, в т.ч. 39 на иностранных языках.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ МОНИТОРИНГА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В МИРЕ, В ТОМ ЧИСЛЕ В ЕВРАЗИЙСКОМ ЭКОНОМИЧЕСКОМ СОЮЗЕ

1.1. Правила обращения лекарственных средств в рамках Евразийского

экономического союза

Евразийский экономический союз (ЕАЭС) - это международная организация экономической интеграции, в которую входят пять стран - Российская

Федерация, Республика Армения, Республика Казахстан, Республика Белоруссия и Кыргызская Республика. Данное международное объединение начало свою работу после вступления в силу Договора о Евразийском экономическом союзе на основании Декларации о евразийской экономической интеграции от 18 ноября 2011 года [6, 12]. В 2014 году государствами-членами ЕАЭС было выражено намерение организовать единый рынок ЛС в рамках Союза для сохранения здоровья граждан этих стран за счёт обеспечения доступа к безопасным, качественным и эффективным ЛС. С этой целью необходимо было сформировать общую нормативно-правовую базу, которая бы регулировала обращение ЛС на территории государств-членов ЕАЭС [3, 5].

В 2016 году было ратифицировано Соглашение о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках ЕАЭС (далее - Соглашение), в ст. 5 которого установлено положение о необходимости гармонизации статей государственных фармакопей союзных стран. В связи с необходимостью разработки единых стандартов и требований к их качеству, с 1 марта 2021 г. была введена собственная фармакопея ЕАЭС, представляющая собой единые подходы к стандартам и оценке качества ЛС. [104] Соглашение устанавливает также единые принципы и правила обращения ЛС в союзных государствах, направления проведения скоординированной политики в сфере обращения ЛС, порядок осуществления регистрации и экспертизы ЛС, ставит целью укрепление здоровья населения государств-членов путем обеспечения доступа к безопасным, эффективным и качественным ЛС. В данном Соглашении подчёркивается, что

обращение ЛП в государствах-членах регулируется в соответствии с договорами ЕАЭС, решениями Комиссии и законодательством союзных стран [3, 28].

Организация единого рынка ЛС в рамках ЕАЭС требует создания новых общих наднациональных норм, а также последующего приведения национальных законодательств в соответствие с ними [75]. Основные изменения законодательства союзных государств направлены на гармонизацию с законодательством ЕАЭС, однако ряд областей регулирования обращения ЛС остается в сфере воздействия национального законодательства стран-членов ЕАЭС [24]. При обращении ЛС в рамках ЕАЭС Соглашение устанавливает приоритет международных норм (Решений Совета Евразийской экономической комиссии (ЕЭК)) над национальным законодательством стран-участниц.

В результате была сформирована правовая база, сформулированы принципы и единые правила функционирования единого фармацевтического рынка, разработаны правила регистрации ЛП, документы по фармацевтическому инспектированию, создана единая информационная база данных ЛС, не соответствующих требованиям по качеству, фальсифицированных и контрафактных ЛС, введены новые официальные понятия, относящиеся к обращению ЛС.

Согласно Соглашению, надлежащие практики (GxP) (а именно, надлежащая лабораторная практика, надлежащая клиническая практика, надлежащая производственная практика, надлежащая дистрибьюторская практика, надлежащая аптечная практика, надлежащая практика фармаконадзора, требования к проведению исследований ЛС) неразрывно связаны в единую систему качества ЛС, которая обеспечивает единство принципов выполнения процессов на всех этапах жизненного цикла ЛС [2]. Взаимосвязь основных надлежащих практик в сфере обращения ЛС представлена на рисунке 1. Версии надлежащих практик ЕАЭС разработаны с целью гармонизации международных и национальных правовых актов в области обращения ЛС [105].

Рисунок 1 - Взаимосвязь Правил, нормирующих обращение ЛС, на территории

ЕАЭС

Источник: составлено автором

Следует отметить, что регулирование обращения ЛС в ЕАЭС происходит на следующих уровнях:

- на уровне законодательных норм ЕАЭС, закреплённых в Правилах, которые являются едиными для использования всеми государствами-членами ЕАЭС и ставят своей целью гармонизацию (идентичное регулирование) или стандартизацию (закрепление единых требований) норм законодательства;

- на уровне локальных нормативно-правовых актов каждого из государств-членов.

Комплекс вопросов, регулируемых на национальном и наднациональном уровнях государств-членов ЕАЭС, отражён в Соглашении. Так, наднациональный уровень определяет для регулирования вопросы, ставящие своей задачей формирование единого рынка ЛС в государствах-членах ЕАЭС, на котором ЛС, изготовленные по стандартам надлежащих фармацевтических практик и зарегистрированные в соответствии с установленным порядком регистрации и экспертизы, могут свободно обращаться на территории ЕАЭС [23].

Таким образом, единая политика в сфере обращения лекарственных средств, провозглашенная в ЕАЭС, проводится путем разработки международно-правовых и наднациональных нормативных актов [3]. ЕЭК выступает органом, ответственным за обращение ЛС в государствах-членах ЕАЭС [28]. Нами выстроена следующая иерархия нормативных документов в области регулирования всех этапов жизненного цикла ЛС в результате системного анализа (Таблица 1).

Таблица 1

Иерархия нормативных документов ЕАЭС

Нормативные документы

1. Договор о Евразийском экономическом союзе (ред. от 24.03.2022) (с изм. и доп., вступ. в силу с 03.04.2023)

2. Соглашение о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках ЕАЭС от 23 декабря 2014 г.

3. Решения Совета Евразийской экономической комиссии (ЕЭК):

Этап разработки, доклинических исследований ЛС Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №81 «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств»

Этап клинических исследований ЛС Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №79 «Об утверждении правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза»

Экспертиза и регистрация ЛС Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №78 «О правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» (в ред. от 20.10.2023)

Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №88 «Об утверждении требований к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственных препаратов для медицинского применения»

Производство и маркировка ЛС Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №77 «Об утверждении правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза» (в ред. от 14.07.2023)

Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №73 «О порядке аттестации уполномоченных лиц производителей лекарственных средств»

Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №74 «Об утверждении порядка формирования и ведения реестра уполномоченных лиц производителей лекарственных средств Евразийского экономического союза»

Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №93 «О признании результатов инспектирования производства лекарственных средств»

Решение Совета ЕЭК от 03.11. 2016 №76 «Об утверждении требований к маркировке лекарственных средств для

медицинского применения и ветеринарных лекарственных средств» (в ред. от 23.09.2022)

Хранение, перевозка, изготовление, розничная реализация ЛС, оптовая реализация ЛС Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №88 «Об утверждении требований к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственных препаратов» (в ред. от 19.05.2022)

Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №80 «Об утверждении правил надлежащей дистрибьюторской практики в рамках Евразийского экономического союза»

Фармаконадзор Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №87 «Об утверждении правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза»

Государственный надзор Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №86 «О порядке взаимодействия государств-членов Евразийского экономического союза по выявлению фальсифицированных, контрафактных и (или) недоброкачественных лекарственных средств»

Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №75 «Об утверждении Положения об экспертном комитете по лекарственным средствам»

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Егиазарян Елизавета Андреевна, 2024 год

Использованные методы

Т

\7

Отечественные и зарубежные литературные данные

Л

Правила надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС

Сайты регуляторов фармаконадзора стран ЕАЭС

Локальные законодательные акты стран ЕАЭС

Контент-анализ, системный анализ,

метод информационного поиска, описание, ретроспективный, структурный и логический анализы

Контент-анализ,

метод информационного поиска, описание, сравнительно-правовой метод, сравнительный анализ, нормативный метод

Ожидаемый результат

Выделение исторических и современных аспектов развития системы мониторинга эффективности и _безопасности ЛС в мире_

Выявление проблемных областей в функционировании системы фармаконадзора в странах ЕАЭС, в том числе в процедуре репортирования информации о НР

Выбор темы исследования, объекта и предмета, формулировка цели и задач

Разработка методического подхода к изучению

способов и обоснованию механизмов имплементации международных требований по фармаконадзору в вопросах репортирования в национальное законодательство стоан ЕАЭС

Разработка программы исследования

Выявление различий национального и наднационального законодательства систем качества фармаконадзора в ЕАЭС

Оценка уровня профессиональной подготовки студентов, обучающихся по специальности «Фармация» в вопросах фармаконадзора

Оценка степени вовлечения потребителей ЛП в систему подачи спонтанных сообщений

Оценка компетенций медицинских и фармацевтических специалистов, участвующих в мониторинге эффективности и безопасности ЛП

БТЕР-анализ причин низкого уровня активности в отношении репортирования методом спонтанных сообщений

IV. Разработка

основных направлений по совершенствованию процедуры репортирования о случаях НР при применении ЛС в странах ЕАЭС

V. Формулировка концептуальной модели по совершенствованию процедуры репортирования о случаях HP

Аптечные организации, медицинские организации, в том числе педиатрического профиля, сайты компаний-производителей ЛП, социальные сети

Участники системы сбора спонтанных сообщений

Моделирование, системный анализ, графический метод, анализ и синтез

Моделирование, системный анализ, графический метод

СОП «Организация работы по выявлению осложнений фармакотерапии и заполнению извещения о нежелательной реакции или отсутствии терапевтического _эффекта JL11 в аптечной организации»_

СОП «Организация работы по выявлению осложнений фармакотерапии и заполнению извещения о нежелательной реакции или отсутствии терапевтического эффекта ЛП в медицинской организации»

Образовательные программы «Мониторинг безопасности ЛП» для медицинских и фармацевтических специалистов

Образовательные рекомендации «Система безопасности ЛС. Основы надлежащей практики фармаконадзора» для студентов, обучающихся по специальности «Фармация» и «Лечебное дело»

Методические рекомендации «Мониторинг безопасности лекарственных препаратов» для потребителей ЛП

Памятка для родителей пациентов педиатрического профиля «Подача спонтанных сообщений об осложнениях фармакотерапии»

Форма-извещение о НР или отсутствии терапевтического эффекта ЛП для потребителей ЛП

Общая форма-извещение о НР или отсутствии терапевтического эффекта ЛП для сайтов-производителей

Требования к верификации информации о безопасности ЛП, полученной из социальных сетей

Выявление проблем на каждом уровне системы сбора спонтанных сообщений

Научно обоснованные рекомендации и практические мероприятия, направленные на гармонизацию системы сбора и репортирования информации о случаях НР при применении ЛП в странах ЕАЭС

Рисунок 3 - Программа исследования по совершенствованию процедуры репортирования о случаях нежелательных

реакций при применении ЛП в странах ЕАЭС Источник: составлено автором

Разработанная программа включает в себя пять этапов.

Цель первого этапа диссертационного исследования состояла в выявлении проблемных областей в функционировании системы фармаконадзора в странах ЕАЭС, в выборе темы, объекта и предмета исследования, разработке методического подхода к изучению способов и обоснованию механизмов имплементации международных требований по фармаконадзору в национальное законодательство стран ЕАЭС, разработке структурированной программы исследования. На данном этапе использовались следующие методы: контент-анализ, системный анализ, метод информационного поиска, описание, ретроспективный, структурный и логический анализы.

Цель второго этапа диссертационной работы состояла в анализе систем качества фармаконадзора государств-членов ЕАЭС. В качестве научного результата на данном этапе предусматривалось выявить различия национального и наднационального законодательства фармаконадзора в ЕАЭС. В качестве национального законодательства нами рассмотрены локальные акты союзных государств, а право ЕАЭС (Правила надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС) определено как разновидность наднационального права. Анализ законодательства проводился с помощью следующих методов исследования: метод информационного поиска, контент-анализ, описание, сравнительно-правовой метод и нормативный методы.

Третий этап диссертационной работы представлял собой исследование современных проблем сбора и репортирования информации о НР. На данном этапе должна быть проведена оценка компетенций специалистов здравоохранения (медицинских и фармацевтических работников) и уровень профессиональной подготовки студентов, обучающихся по специальности «Фармация» в вопросах фармаконадзора по данным социологического исследования. Кроме того, в процессе исследования необходимо провести социологические опросы на территории стран ЕАЭС, в результате которых планируется оценить степень вовлечения потребителей ЛП в систему подачи спонтанных сообщений. Помимо

вышеперечисленного, необходимо провести БТЕР-анализ причин низкого уровня активности в отношении репортирования методом спонтанных сообщений.

Целью двух заключительных этапов исследования стала формулировка концептуальной модели и разработка основных направлений по совершенствованию процедуры репортирования о случаях НР. На данных этапах использовались следующие методы: моделирование, системный анализ, графический метод, анализ и синтез.

Для проведения диссертационного исследования нами определена основная терминология. Понятийный комплекс включает следующие понятия: система качества системы фармаконадзора, спонтанное сообщение, процедура репортирования сообщений о нежелательных реакциях, гармонизация законодательств государств-членов ЕАЭС, имплементация норм ЕАЭС, механизмы имплементации.

Система качества системы фармаконадзора. Согласно стандарту ИСО 9000:2005 термин «система» определен как «совокупность взаимосвязанных и взаимодействующих элементов». В стандарте ИСО 8402:1994 «система качества» определена как «совокупность организационной структуры, методик, процессов и ресурсов, необходимых для осуществления руководства качеством». Согласно ОУР ЕАЭС, «система качества системы фармаконадзора» — это «организационная структура, обязанности, процедуры, процессы и ресурсы системы фармаконадзора, включая надлежащее управление ресурсами, документацией и соответствие нормам регулирования». В нашем понимании, «система качества системы фармаконадзора» - это комплекс взаимосвязанных и взаимодействующих элементов: стандартизированных процессов, ресурсов (сил и средств) и субъектов фармаконадзора (персонала), с помощью которых можно достичь запланированных результатов, соответствующих целям системы фармаконадзора.

Спонтанное сообщение - добровольная передача работником сферы здравоохранения или потребителем уполномоченному органу государства - члена Евразийского экономического союза, держателю регистрационного удостоверения ЛП или другой уполномоченной организации данных, которые содержат описание

одной или нескольких нежелательных реакций у пациента, принимавшего один или несколько ЛП, и которые не были получены в ходе проведения клинического исследования или применения иного метода организованного сбора данных.

С нашей точки зрения, термин «процедурарепортирования сообщений о НР»

— это «систематический комплекс мер, который представляет собой передачу субъектами обращения ЛС информации о НР в уполномоченные органы государства-члена в строго установленные сроки».

Гармонизация законодательств государств-членов ЕАЭС. Некоторые авторы определяют «гармонизацию законодательств» как «условие обеспечения эффективности определенных сфер современного государства» [1]. Согласно Договору о Евразийском экономическом союзе, «гармонизация законодательства»

— это «сближение законодательства государств-членов, направленное на установление сходного (сопоставимого) нормативного правового регулирования.

Имплементация норм ЕАЭС в системе фармаконадзора. Некоторые авторы определяют «имплементацию» как «форму фактического осуществления международных обязательств на национальном уровне». Вместе с тем термины «гармонизация законодательства» и «имплементация» рассматривают как цель и процесс. [35] С нашей точки зрения, термин «имплементация норм ЕАЭС в системе фармаконадзора» — это «включение международно-правовых норм в национальную правовую систему стран-участниц ЕАЭС, посредством принятия новых или дополнения и изменения уже действующих локальных нормативно-правовых актов, а также создания контрольных процессов выполнения норм и предписаний, нашедших отражение во внутригосударственном законодательстве, целью которого является гармонизация законодательства в области фармаконадзора».

Механизм имплементации мы рассматривали как совокупность правовых и организационных средств, т.е. нормативно-правовой акт и его исполнение.

При проведении исследования нами использовались как общенаучные, так и междисциплинарные методы, краткая характеристика которых приведена ниже.

Контент-анализ представляет собой проведение анализа данных нормативной документации, научной литературы и Интернет-источников по

вопросам совершенствования систем качества фармаконадзора в РФ и других странах ЕАЭС.

Метод информационного поиска представляет собой метод поиска и отбора информации с заранее заданными признаками из неструктурированных массивов. Благодаря данному методу, нами выделены данные, которые позволили сформировать полноценную картину состояния систем фармаконадзора стран ЕАЭС, как института контроля качества ЛС.

Описание относится к научному методу, который представляет собой систему процедур сбора, первичного анализа и изложение полученной информации, включая ее характеристики.

С помощью ретроспективного анализа изучались изменения в развитии системы мониторинга эффективности и безопасности лекарственных средств в мире.

Кроме того, в основу обоснования программы исследования с формулировкой целей, задач и этапов положены структурный и логический анализы.

Системный анализ использовался для выявления проблемных областей в функционировании системы фармаконадзора в странах ЕАЭС, разработки методических подходов и вариантов устранения данных проблем.

На втором этапе исследования, параллельно с вышеперечисленными методами, при рассмотрении имплементации норм международного права в практике государств-членов ЕАЭС нами применялся сравнительно-правовой метод, а также сравнительный анализ, который был использован для изучения показателей в сравнительном аспекте (например, по выявленным различиям национального законодательства по фармаконадзору стран ЕАЭС). При анализе вопросов, возникающих в рамках правового регулирования национально-правовой имплементации законодательных норм ЕАЭС нами использован нормативный метод.

На третьем этапе исследования нами использованы метод социологического анализа - анкетирование, метод бесповторной выборки, экономико-

математические методы (группировки, вариационной статистики, расчёт критерия %2) и графический метод.

Социологический анализ - система логико-теоретических и эмпирических процедур, связанных между целью получения достоверных данных о социальном объекте исследования. В нашем диссертационном исследовании мы использовали метод социологического опроса путем анкетирования фармацевтических и медицинских работников, студентов медицинского института, специалистов отдела фармаконадзора фармацевтических компаний, а также потребителей ЛП. Респонденты третьего этапа исследования были классифицированы по образованию, возрасту, по наличию учёной степени и стажу работы. Для получения данной информации респондентам было предложено заполнить анкеты, представленные в Приложениях.

Для проведения социологического опроса фармацевтических специалистов нами разработана «Анкета по оценке вовлеченности фармацевтических работников в функционирование системы фармаконадзора» для специалистов аптечных организаций с использованием Google Forms, которая включает в себя 22 вопроса и варианты ответов к ним, позволяющих выявить проблемы репортирования о случаях нежелательных реакций фармацевтическими работниками (Приложение 1). Для проведения социологического опроса медицинских специалистов разработана «Анкета по оценке вовлеченности медицинских работников в функционирование системы фармаконадзора» для специалистов медицинских организаций, которая включала в себя 18 вопросов и варианты ответов к ним, позволяющих выявить проблемы репортирования о случаях нежелательных реакций медицинскими работниками (Приложение 2).

Для оценки компетентности фармацевтических и медицинских работников, полученные данные из анкет, были переведены в показатели аргументированности - «Parg» (имеют числовую оценку 1, 3 или 5) по трём критериям компетентности -«Icomp» (Таблица 6).

Таблица 6

Цифровые показатели аргументированности экспертов системы здравоохранения

по критериям компетентности

Критерии компетентности работников здравоохранения 1сотр Значение «Parg» по заданной нами балльной шкале

5 4 3 2 1

Образование Высшее Среднее

Стаж работы на должностях по специальности в учреждениях здравоохранения РФ Более 20 лет От 10 до 20 лет Менее 10 лет

Наличие учёной степени Доктор наук Кандидат наук Аспирант Не имеет

Источник: составлено автором Показатель компетентности специалистов «Gcomp» рассчитывался с помощью среднего значения показателя аргументированности по следующей формуле:

D Icompl _i_ D ¡сотр2 D ¡сотрз _ гагд± + гагд2 + гагд3 (1)

"comp ^ ,

где: Gcomp - показатель компетентности специалиста; Parg - показатель аргументированности; Icomp - критерий компетентности.

Для определения достаточного количества специалистов здравоохранения, участвующих в социологическом исследовании, для оценки уровня их компетенций нами использовалась формула бесповторной выборки (2):

п= N t2pq (2) NA2 + t2pq v '

где n - объем выборки (численность группы); N - численность генеральной совокупности; t - критерий Стьюдента; p - доля выборов;

q = (1-p), при неизвестном значении pq используется его максимальное значение 0,25;

А - предельная ошибка выборочной доли.

Для проведения социологического опроса врачей педиатрического профиля нами разработана «Анкета по анализу случаев нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов в педиатрии» для врачей педиатрии, которая включает в себя 19 вопросов и варианты ответов к ним, позволяющих выявить проблемы репортирования о случаях нежелательных реакций в педиатрии (Приложение 3).

Для проведения социологического опроса потребителей ЛП была разработана «Анкета по оценке вовлеченности потребителей ЛП в функционирование системы фармаконадзора» для посетителей аптечных организаций стран ЕАЭС с использованием Google Forms, которая включала в себя 15 вопросов и варианты ответов к ним, позволяющих выявить информацию об уровне информированности о нежелательных реакциях лекарственных средств на уровне потребителя ЛП (Приложения 4-7). Для оценки уровня репортирования о случаях НР после вакцинации COVID-19 нами разработана «Анкета по оценке репортирования о случаях нежелательных реакций при вакцинации COVID-19», состоящая из 17 вопросов и вариантов ответов к ним (Приложение 8). Для анализа уровня знаний студентов в опросах фармаконадзора нами разработана «Анкета по оценке уровня информированности студентов, обучающихся по специальности Фармация в вопросах фармаконадзора», которая включала в себя 18 вопросов и варианты ответов к ним (Приложение 10). Для анализа социальных сетей как источника информации о лекарственных препаратах, в том числе о НР при их применении, нами разработана «Анкета по оценке социальных сетей как источника информации по безопасности ЛС» для потребителей ЛП, включающая в себя 11 вопросов и варианты ответов к ним (Приложение 9).

Для обоснованности выбранного количества респондентов (при условии, что объём выборки значительно меньше генеральной совокупности) нами использовалась формула для расчёта объёма выборки (3):

П = ^ (3)

где n - объем выборки (численность группы);

Ъ - коэффициент, зависящий от доверительного уровня; при 95 % -доверительном интервале используется значение = 1,96

р - доля выборов;

q = (1-р), при неизвестном значении рд используется его максимальное значение 0,25;

Л - предельная ошибка выборочной доли. Для проведения социологического опроса специалистов отдела фармаконадзора фармацевтических компаний нами разработана «Анкета по оценке роли компаний-производителей ЛС в функционировании системы фармаконадзора» для специалистов отдела фармаконадзора, состоящая из 15 вопросов и вариантов ответов к ним, позволяющих выявить информацию о формах-извещениях о НР на сайтах фармацевтических компаний, важности информационно -консультационных услуг о возможных НР, повышении квалификации в области знаний по фармаконадзору (Приложение 11).

Для обоснованности выбранного количества фармацевтических компаний-производителей ЛС для анализа их актуальной роли в функционировании системы фармаконадзора в Российской Федерации нами использовалась формула бесповторной выборки (2): п = ЛрР±_ (2)

NЛ2+t2pq у '

где п - объем выборки (численность группы);

N - численность генеральной совокупности;

\ - критерий Стьюдента;

р - доля выборов;

д = (1-р), при неизвестном значении рд используется его максимальное значение 0,25;

Л - предельная ошибка выборочной доли.

Стандартная ошибка оценивалась по формуле 4, рекомендуемой для использования в медико-биологических исследованиях:

Vр^ (4)

п

где: п - объем выборки (численность группы); р - доля выборов, %.

95% доверительный интервал для пропорции оценивался по формуле

(р - [1,96 X Vp100^])- (р + [1,96 X Vp100-^]), (5)

где: n - объем выборки (численность группы); p - доля выборов, %.

Для выявления связи между признаками респондентов был произведен расчёт критерия %2 и p-значения. Для вычисления нами использован Python с библиотекой SciPy, которая широко применяется для статистических и научных расчётов. Нами были определены: нулевая гипотеза (Ho), которая утверждает, что между переменными нет связи и альтернативная гипотеза (Hi), которая утверждает, что между переменными существует взаимосвязь. Также был выбран уровень значимости (0,05), который обозначает вероятность ошибочного отклонения нулевой гипотезы, когда оно истинно.

С помощью графического анализа осуществлялось построение таблиц, графиков и рисунков, позволяющих наглядно структурировать и систематизировать информацию об объектах исследования.

На заключительных этапах исследования, параллельно с вышеперечисленными методами, нами применялся метод моделирования -исследование объектов путём построения, изучения и применения их моделей. С помощью данного метода нами разработана эффективная система управления процедурой репортирования о случаях нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов, в том числе в аптечных и медицинских организациях.

2.2. Методический подход к изучению способов и обоснованию механизмов имплементации международных требований по фармаконадзору в вопросах репортирования в национальное законодательство стран Евразийского

экономического союза

Выявленные нами общие принципы применения международного права установили примат международного договора над национальным законодательством или их равенство между собой (глава 1).

Как отмечают многие специалисты в области международного права, примат международного права над внутригосударственным правом является одной из правовых гарантий сотрудничества между государствами, обеспечения прав и свобод человека [60]. С нашей точки зрения доминирование международных требований в области создания общего фармацевтического рынка ЕАЭС создает предпосылки таких гарантий для безопасного и эффективного применения лекарственных средств гражданами государств - членов ЕАЭС. В нашем исследовании мы рассматриваем право ЕАЭС как разновидность международного права [19].

Так как объектами нашего исследования являлись системы качества фармаконадзора в странах ЕАЭС, встает вопрос о степени имплементации (от англ. implementation - осуществление, выполнение) международных обязательств на внутригосударственном уровне путём включения международно-правовых норм в национальную правовую систему стран участниц ЕАЭС.

Имплементация норм международного права - это специализированная правовая деятельность государства, осуществляемая в целях постепенной реализации принятых им норм и обязательств в соответствии с нормами международного права [86].

Так или иначе, под имплементацией понимается осуществление международных обязательств на национальном уровне. Поэтому первоначально необходимо изучить требования национальных законодательств в сфере фармаконадзора, сравнить их с международными требованиями, изучить способы имплементации этих требований и обосновать целесообразные механизмы

имплементации, как совокупность правовых и организационных средств реализации норм права.

Существуют конкретные способы внедрения правовых норм международного права в правовую систему отдельного государства: адаптация, инкорпорация, трансформация, отсылка и рецепция [86].

Если изучать нормы ЕАЭС, необходимо рассматривать не только имплементацию международных требований по фармаконадзору в национальное законодательство стран ЕАЭС, но и имплементацию правовых норм самостоятельной системы Союза, отличных от международных правовых норм, в национальное законодательство государств-членов [37].

Под методическими подходами к совершенствованию процедуры репортирования о случаях НР при применении ЛП мы подразумеваем разработку научно-обоснованных предложений к решению актуальных проблем, возникающих при проведении мер, направленных на обеспечение населения стран ЕАЭС безопасными и эффективными ЛП. Методологическая основа диссертационного исследования была определена нами исходя из поставленной цели и задач, а также выделенных направлений исследования.

В целях настоящего исследования для выбора адекватных и эффективных механизмов имплементации нами предложен методический подход к изучению способов и обоснованию механизмов имплементации международных требований по фармаконадзору в вопросах репортирования в национальное законодательство стран ЕАЭС (Рисунок 4).

Рисунок 4 - Методический подход к изучению способов и обоснованию механизмов имплементации международных требований по фармаконадзору в вопросах репортирования в национальное законодательство стран ЕАЭС

Источник: составлено автором

На первом этапе методического подхода необходимо исследовать нормы международного права в области фармаконадзора в странах ЕАЭС. В исследовании мы рассматриваем право ЕАЭС как разновидность международного права. Оно установлено прежде всего Договором о Евразийском экономическом союзе, Соглашением о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках ЕАЭС и решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 87 (в редакции 2023г.) «Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза». В целях настоящего исследования мы изучали требования Правил к субъектам фармаконадзора, периодичности предоставления отчетов по безопасности ЛП, отчетов по безопасности разрабатываемого (исследуемого) ЛП, сообщениям по

безопасности, предоставлению МФСФ, порядку проведения фармаконадзора. Вторым этапом методического подхода стал анализ систем качества фармаконадзора в странах ЕАЭС (организационная структура, методики, процессы и ресурсы). Так как в каждом из государств-членов ЕАЭС сформирован свой уполномоченный орган, взаимодействующий с держателями регистрационных удостоверений по вопросам фармаконадзора, целесообразно было изучить национальные законодательные акты, определяющие обеспечение граждан качественными, эффективными и безопасными ЛП для сохранения здоровья. Третий этап заключался в анализе несоответствий систем качества фармаконадзора в законодательстве ЕАЭС и в национальном законодательстве союзных государств. На заключительном этапе нами изучены способы и обоснованы механизмы имплементации международных требований по фармаконадзору в национальное законодательство стран ЕАЭС с целью регламентации как общих наднациональных норм, так и приведения национальных законодательных актов в соответствие с ними.

Заключение по главе 2

1. Определена методология диссертационного исследования, которая включает формулировку целей и задач, разработку программы диссертационного исследования, состоящую из пяти этапов, описание методов исследования.

2. Разработанная программа включает пять этапов комплексных исследований: первый этап - выбор темы, объекта и предмета исследования, разработка методического подхода к изучению способов и обоснованию механизмов имплементации международных требований по фармаконадзору в вопросах репортирования в национальное законодательство стран ЕАЭС, формулировка понятийного комплекса; второй - анализ систем качества фармаконадзора государств-членов ЕАЭС; третий - комплексный анализ современных проблем сбора и репортирования информации о НР, включающий STEP-анализ причин низкого уровня активности в отношении репортирования

методом спонтанных сообщений; оценку компетенций специалистов здравоохранения и уровень профессиональной подготовки студентов в вопросах фармаконадзора; анализ степени вовлечения потребителей ЛП в систему подачи спонтанных сообщений; четвёртый - разработка основных направлений по совершенствованию процедуры репортирования о НР; пятый этап - формулировка концептуальной модели.

3. Предложен методический подход к изучению способов и обоснованию механизмов имплементации международных требований по фармаконадзору в вопросах репортирования в национальное законодательство стран ЕАЭС, включающий четыре этапа: первый этап - исследование норм международного права в области фармаконадзора в странах ЕАЭС; второй - анализ систем качества фармаконадзора в странах ЕАЭС; третий - выявление несоответствий национального и наднационального законодательства систем качества фармаконадзора в странах ЕАЭС и заключительный - обоснование механизмов имплементации международных требований в национальное законодательство стран ЕАЭС.

4. Определены термины и понятия, применяемые в работе: система качества системы фармаконадзора, процедура репортирования сообщений о нежелательных реакциях, спонтанные сообщения, гармонизация законодательств государств-членов ЕАЭС, имплементация норм ЕАЭС, механизмы имплементации.

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ СИСТЕМ ФАРМАКОНАДЗОРА СТРАН ЕВРАЗИЙСКОГО ЭКОНОМИЧЕСКОГО СОЮЗА

3.1. Сравнительно-правовой анализ регулирования систем фармаконадзора в странах Евразийского экономического союза

В 2016 году в ЕАЭС было завершено формирование законодательной базы, состоящей из нескольких блоков базовых документов для оценки, мониторинга и установления взаимодействия между ЛП и их влиянием на организм человека. Один из блоков, включающий требования к системе качества, являющейся ключевым элементом системы фармаконадзора - базовый нормативный документ «Правила надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза» (далее — Правила GVP ЕАЭС), утвержденный Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 87 (с изменениями на 19 мая 2022 года). Требования Правил GVP ЕАЭС должны соблюдаться всеми союзными государствами, что обуславливает необходимость стандартизации существующих национальных систем фармаконадзора. Данный нормативно -правовой документ устанавливает требования к системе качества фармаконадзора, порядку сбора сообщений о НР, периодичности предоставления отчетов по безопасности ЛП (ПООБ), порядка представления мастер-файла системы фармаконадзора (МФСФ); требования, предъявляемые к срочному представлению сообщений о НР и др.

В каждом из государств-членов ЕАЭС сформирован свой уполномоченный орган, взаимодействующий с держателями регистрационных удостоверений по вопросам фармаконадзора. Кроме того, в каждой стране, входящей в ЕАЭС, приняты локальные законодательные акты.

Проанализированные нами основные документы, регламентирующие на данный момент деятельность системы фармаконадзора в странах ЕАЭС, приведены в таблице 7.

Таблица 7

Национальное законодательство по фармаконадзору в странах ЕАЭС

Государства -члены ЕАЭС Законодательство фармаконадзора национального уровня Уполномоченный орган по вопросам ФН

Законы Подзаконные акты Рекомендации

Российская Федерация (РФ) ФЗ от 12.04.2010 N 61 Приказ РЗН от 15 февраля 2017 г. № 1071 (ред. от 16.07.2020) Письма РЗН: № 01и-1420/17 от 14 июня 2017 г. «О новых законодательных требованиях к фармаконадзору»; № 01и-870/17 от 12 апреля 2017 г. «О новых законодательных требованиях в области мониторинга безопасности лекарственных препаратов»; № 01и-3021/18 от 17 декабря 2018 г. «Разъяснения по подготовке периодических отчётов по безопасности и планов управления рисками». Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Республика Армения (РА) Закон РА № НО-86^ Приказ Министерства Здравоохранения N 23-Н Руководство по мониторингу побочных реакций лекарств. «Научный центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им. Академика Э. Габриэляна» АОЗТ («НЦЭЛМТ»)

Республика Беларусь (РБ) Закон РБ №161-З Постановление МЗ Республики Беларусь №48 (в ред. от 23.10.2020 г. № 87) РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» МЗ РБ («ЦЭИЗ»)

Государства -члены ЕАЭС Законодательство фармаконадзора национального уровня Уполномоченный орган по вопросам ФН

Законы Подзаконные акты Рекомендации

Республика Казахстан (РК) Кодекс РК № 360-УТ ЗРК Приказ МЗ РК № КР ДСМ-320/2020 (с изменениями и дополнениями от 2 июня 2023 г.) Приказ и.о. МЗ РК № КР ДСМ-15, Приложение 6 РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля МЗ РК («НЦЭЛС»)

Кыргызская Республика (КР) Закон КР № 165 ПП КР № 564 Письма: № 112066/2 от 30 октября 2020 г. № 11-2120/3 от 12 ноября 2020 г. № 11-498/2 от 19 марта 2021 г. № 13202/1 от 04 февраля 2022 г. Департамент лекарственных средств и медицинских изделий МЗ КР («ДЛСиМИ»)

Источник: составлено автором

В Российской Федерации на федеральном уровне фармаконадзор урегулирован нормами статьи 64 Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», которая указывает на то, что фармаконадзор осуществляется соответствующим уполномоченным федеральным органом исполнительной власти путем анализа предоставляемой субъектами обращения ЛС информации о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов, об индивидуальной непереносимости, отсутствии эффективности ЛП, а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека при применении лекарственных препаратов и выявленных на всех этапах обращения ЛС в Российской Федерации и других государствах [95].

На основании статей 64-65 Закона №61-ФЗ был разработан и утвержден соответствующий Приказ Росздравнадзора №1071 от 15.02.2017 «Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора», который устанавливает требования к осуществлению фармаконадзора в РФ, определяет правовые рамки для проведения мониторинга безопасности ЛП, устанавливает требования к срочному сообщению отдельных видов НР, предоставлению периодических отчетов по безопасности зарегистрированных ЛП (ПООБ). Учитывая данные документы, были изданы Письма Росздравнадзора № 01и-1420/17 от 14 июня 2017 г. «О новых законодательных требованиях к фармаконадзору», № 01и-870/17 от 12 апреля 2017 г. «О новых законодательных требованиях в области мониторинга безопасности лекарственных препаратов» и № 01и-3021/18 от 17 декабря 2018 г. «Разъяснения по подготовке периодических отчётов по безопасности и планов управления рисками».

В Республике Беларусь на федеральном уровне фармаконадзор урегулирован нормами Закона РБ «Об обращении лекарственных средств» (в ред. от 13.05.2020 №13-3). Данным Законом и подзаконными нормативными правовыми актами РБ, регулирующими процедуры регистрации, вводятся в силу требования, изложенные в соответствующих нормативных правовых актах ЕАЭС. Общие положения о системе фармаконадзора представлены в статье 13 Закона РБ «Об обращении лекарственных средств». В этой статье закрепляется требование о необходимости держателей регистрационных удостоверений обеспечить организацию и функционирование системы фармаконадзора в соответствии с требованиями правил ОУР ЕАЭС. На основании Закона №13-3 «Об обращении лекарственных средств» в 2015 году утверждено Постановление Министерства здравоохранения РБ № 48 (в редакции от 23.10.2020 г. № 87).

Оценка качества ЛС и МИ, зарегистрированных в Республике Казахстан, в соответствии с пунктом 2 статьи 241 Кодекса РК № 360-VI ЗРК «О здоровье народа и системе здравоохранения» относится к государственной монополии и осуществляется государственной экспертной организацией в сфере обращения ЛС и МИ. Оценка качества ЛС, зарегистрированных в Республике Казахстан,

проводится путем определения соответствия их качества данным регистрационного досье и нормативных документов по качеству ЛС, на основании которых они были зарегистрированы в РК и осуществляется в соответствии с требованиями Правил проведения фармаконадзора и мониторинга безопасности, качества и эффективности медицинских изделий, утвержденных Приказом Министра здравоохранения Республики Казахстан от 23 декабря 2020 года № КР ДСМ-320/2020. С целью гармонизации действующего законодательства по фармаконадзору с международными требованиями в этой области был разработан Стандарт надлежащей практики фармаконадзора (Приложение 6 Приказа и.о. МЗ РК № КР ДСМ-15), который является этическим и научным стандартом проведения фармаконадзора зарегистрированных ЛП, а также документального оформления и представления результатов мониторинга безопасности ЛП.

В Республике Армения на федеральном уровне фармаконадзор урегулирован нормами статьи 17 Закона РА № НО-86-Ы «О лекарствах». Оценка качества ЛС, зарегистрированных в Республике Армения, проводится в соответствии с порядком регистрации, сбора, представления сообщений и отчетов, мониторинга и анализа данных о подозреваемых нежелательных реакциях, отсутствия терапевтической эффективности, неправильного применения и подозрения на фальсификат лекарственных средств, а также формы журнала регистрации и карты-сообщения относительно подозреваемых нежелательных реакций, отсутствии терапевтической эффективности, неправильного применения и подозрения на фальсификат лекарственных средств, утвержденным Приказом Министерства Здравоохранения Республики Армения №3-Н. Учитывая данные документы, было издано Руководство по мониторингу побочных реакций лекарств.

Согласно статье 16 Закона Кыргызской Республики № 165 «Об обращении лекарственных средств» порядок организации системы фармаконадзора определяется Правительством КР. В целях реализации данной статьи утверждено 1111 № 564 «Об утверждении порядка организации системы фармаконадзора». Настоящий Порядок организации системы фармаконадзора устанавливает процедуры организации системы фармаконадзора держателями регистрационных

удостоверений ЛС и подведомственным учреждением уполномоченного государственного органа Кыргызской Республики в области здравоохранения. Учитывая данные документы, были изданы Письма №2 11-2066/2 от 30 октября 2020 г., № 11-2120/3 от 12 ноября 2020 г., № 11-498/2 от 19 марта 2021 г., № 13-202/1 от 04 февраля 2022 г.

Выявленные нами общие принципы применения международного права в законодательстве стран ЕАЭС (глава 1.2) в равной степени распространяется на регулирование системы фармаконадзора. Проведённый нами анализ специфики национального законодательства стран ЕАЭС по фармаконадзору выявил природу имплементации международных требований в национальные законодательные акты ЕАЭС (Таблица 8).

Таблица 8

Способы имплементации норм ЕАЭС по фармаконадзору в иерархию

национального законодательства

Государства-члены ЕАЭС Законодательство по фармаконадзору национального уровня Способы имплементации

Российская Федерация Приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071 (в редакции от 16.07.2020) «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора» Конкретные отсылки

Республика Армения Приказ Министерства Здравоохранения № 23-Н от 17 мая 2017 г. «Об утверждении порядка регистрации, сбора, представления сообщений и отчетов, мониторинга и анализа данных о подозреваемых нежелательных реакциях, отсутствия терапевтической эффективности, неправильного применения и подозрения на фальсификат лекарственных средств, а также формы журнала регистрации и карты-сообщения относительно подозреваемых нежелательных реакций, отсутствии терапевтической эффективности, неправильного применения и подозрения на фальсификат лекарственных средств» Трансформация + общая отсылка

Республика Беларусь Постановление Министерства здравоохранения РБ № 48 (в редакции от 23.10.2020 г. № 87) «Об утверждении инструкции о порядке представления информации о выявленных нежелательных реакциях на лекарственные средства и признании утратившими силу некоторых постановлений Министерства здравоохранения республики Беларусь» Трансформация

Республика Казахстан Приказ МЗ РК № КР ДСМ-320/2020 «Об утверждении правил проведения фармаконадзора и мониторинга безопасности, качества и эффективности МИ» от 23 декабря 2020 г. Трансформация

Приказ и.о. МЗ РК № КР ДСМ-15 «Об утверждении надлежащих фармацевтических практик», Приложение 6 Трансформация + общая отсылка

Кыргызская Республика Постановление Правительства КР № 564 «Об утверждении Порядка организации системы фармаконадзора» Трансформация + общая отсылка

Источник: составлено автором

Имплементация законодательства ЕАЭС в Приказ РЗН № 1071 Российской Федерации осуществляется путем многочисленных конкретных отсылок. Конкретная отсылка применяется в случае, когда при формулировании национальных норм возникает необходимость сослаться на конкретную норму международного договора без ее воспроизведения в национальном нормативном правовом акте. Например, сроки для сообщения о НР исчисляются в соответствии с Правилами GVP ЕАЭС; ПООБ представляется в Росздравнадзор по форме и в сроки, также установленные в Правилах GVP ЕАЭС. К примеру, в пункте 14 Приказа РЗН № 1071 подобная отсылка сформулирована следующим образом: «Срок для сообщения о нежелательных реакциях, указанных в Правилах надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС (п. 7.1.7.1), исчисляется в соответствии с Правилами надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС (п. 7.1.2.1)». Однако, данные отсылки не актуализированы в соответствии с изменениями Правил ОУР от 19 мая 2022 года.

В результате имплементации законодательства ЕАЭС в Приказ МЗ № 23-Н Республики Армения происходит заимствование категорий Правил надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС и переработка норм законодательства ЕАЭС в соответствии с общими принципами внутреннего законодательства, при которой с изменением формы содержание правового предписания остается неизменным, т.е. трансформация национального законодательства. Кроме того, имплементация законодательства ЕАЭС в право Республики Армения осуществляется способом, при котором формулируется национальная норма, отсылающая ко всему международному праву - общей отсылки. Например, в пункте 5 Приказа МЗ №23-

Н данная отсылка сформулирована следующим образом: «Правообладатель регистрационного сертификата регистрирует, подвергает анализу и представляет в экспертный центр случаи побочных эффектов, неэффективности, неправильного использования и подозрений в фальсификации ЛП в соответствии с требованиями Правил надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС».

Нормы Правил надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС включаются в национальное законодательство Республики Беларусь в изменённом виде, как следствие, способ имплементации в национальное право - трансформация. Например, в Постановлении Министерства здравоохранения РБ № 48 трансформация наблюдается в вопросах порядка представления информации о выявленных нежелательных реакциях на ЛП. В качестве механизмов реализации актов ЕАЭС на национальном уровне можно выделить следующие: закрепление приоритета норм права ЕАЭС в целом в случае коллизий с нормами национального права (по аналогии с нормами международных договоров); закрепление приоритета норм права ЕАЭС (путем указания их в перечне источников правового регулирования) перед международными договорами и законодательством Республики Беларусь.

Нормы Правил надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС включаются в национальное законодательство Республики Казахстан и Кыргызской Республики посредством трансформации и общей отсылки. Например, в пункте 2 главы 1 приложения к Постановлению Правительства КР № 564 общая отсылка сформулирована следующим образом: «Организация и обеспечение функционирования системы фармаконадзора осуществляется держателями регистрационных удостоверений лекарственных препаратов и уполномоченным органом в соответствии с Правилами надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза, утвержденными решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 года № 87, и настоящим Порядком.» При этом, в Постановлении Правительства КР № 564 трансформация наблюдается в вопросах предоставления информации и сообщений, отчетов по безопасности ЛП, оценки информации и принятия мер уполномоченным органом.

В приложении № 6 Приказа и.о. МЗ РК № КР ДСМ-15 «Об утверждении надлежащих фармацевтических практик» отмечено, что «настоящий Стандарт подготовлен на основе Надлежащей практики фармаконадзора Евразийского Союза». В данном приложении трансформация наблюдается, например, в главе, описывающей уполномоченное лицо по фармаконадзору, его квалификацию и функции. Таким образом, нами выявлены доминирующие способы имплементации международных требований ЕАЭС в части сбора и репортирования информации о НР при применении ЛП в национальное законодательство стран ЕАЭС.

3.2 Анализ систем качества фармаконадзора государств-членов Евразийского экономического союза

Требования к качеству системы фармаконадзора устанавливаются характеристиками системы, соблюдение которых позволяет преуспеть в достижении запланированных показателей. Цели общего характера, поставленные перед системой качества в системе фармаконадзора определяются пунктом 6 Правил ОУР ЕАЭС. Цели и требования по качеству специфического характера для системы фармаконадзора закреплены в разделах 4-7 и 9-13 Правил GVP ЕАЭС [77].

Система качества фармаконадзора должна состоять из:

- надлежащего управления ресурсами системы фармаконадзора;

- контроля соблюдения требований законодательства органов ЕАЭС и нормативно-правовых документов государств-членов ЕАЭС;

- управление документооборотом.

Система качества предусматривает обязательное проведение следующих мероприятий с определённой цикличностью, позволяющих решить поставленные задачи (Рисунок 5).

Рисунок 5 - Мероприятия и задачи системы качества фармаконадзора

Источник: составлено автором на основе Решения Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016N87 (ред. от 19.05.2022) «Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского

экономического союза» Система качества фармаконадзора помогает системам здравоохранения

государств-членов ЕАЭС выполнять требования законодательства, определяющего

обеспечение граждан качественными, эффективными и безопасными

лекарственными препаратами для сохранения здоровья [75]. Соглашения стран

ЕАЭС об общих принципах обращения ЛП говорят о том, что национальные

системы фармаконадзора должны быть приведены в соответствие GVP.

Для проведения критического анализа национальных систем качества

фармаконадзора, разработки методических подходов и вариантов устранения

данных проблем нами использован методический подход к изучению

национальных систем фармаконадзора (Рисунок 6).

Рисунок 6 - Методический подход к изучению национальных систем качества

фармаконадзора

Источник: составлено автором

В качестве входа в систему нами рассмотрены сообщения, полученные по запросу (например, в ходе проведения клинических исследований, опросов и др.) и не по запросу (полученные через систему сбора спонтанных сообщений), которые в дальнейшем обрабатываются на уровне соответствующих уполномоченных органов. Содержательную часть системы мы рассматривали как организационную структуру, обязанности, процедуры, процесс и ресурсы процесса. На выходе нами перечислены мероприятия по эффективности и результативности работы системы фармаконадзора, а именно, внесение изменений, касающихся безопасности, в общую характеристику ЛП и инструкцию по медицинскому применению (дополнение разделов нежелательных реакций, предостережений, противопоказаний, введение дополнительных мер минимизации риска), доведение информации до пациентов и медицинских работников, ограничения применения лекарственного препарата или необходимость его отзыва с рынка.

Проведенный системный анализ специфики национального законодательства стран ЕАЭС по фармаконадзору выявил некоторые различия.

Российская Федерация

В настоящее время в Российской Федерации фармаконадзор осуществляется соответствующим уполномоченным федеральным органом исполнительной власти (Росздравнадзором) на базе Министерства Здравоохранения, который в установленном порядке проводит сбор и анализ предоставляемой субъектами обращения ЛС информации о НР. Фармаконадзор осуществляется Росздравнадзором на основании сведений, полученных в виде: сообщений субъектов обращения рынка ЛС; периодических отчетов по безопасности ЛП (ПООБ); информации, полученной в ходе осуществления государственного контроля в сфере обращения ЛС [74].

Кроме того, в структуре Минздрава России в фармаконадзорную деятельность вовлечен Департамент государственного регулирования обращения ЛС, а также Совет по этике МЗ РФ, одной из задач которого является проведение этической экспертизы клинических исследований. Важный этап в развитии системы фармаконадзора пришелся на 2007 год, когда на базе ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (НЦЭСМП) Росздравнадзора был организован Федеральный центр мониторинга безопасности ЛС, созданный по инициативе профессора В.К. Лепахина, являющегося основоположником российской системы фармаконадзора с 1997 года. Внутри этого центра выделено Управление экспертизы безопасности лекарственных средств, который взаимодействует с координаторами международной базы данных по фармакобезопасности VigiBase, направляя в нее информацию по безопасности ЛС (Рисунок 7).

Рисунок 7 - Структура уполномоченного органа фармаконадзора в РФ

Источник: составлено автором

Созданная в 2008 году Росздравнадзором АИС стала единой централизованной базой данных НР в России, обеспечивающей сбор спонтанных сообщений о возникновении НР от субъектов обращения ЛС. Извещение о НР или отсутствии терапевтического эффекта ЛП должно соответствовать форме, утвержденной Приказом Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071 «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора» и отправляться в сроки, установленные законодательством. Субъекты обращения ЛС (медицинские организации) должны сообщать о серьёзных реакциях, приведших к летальным исходам или создавших угрозу жизни (за исключением, НР, выявленных в ходе клинических исследований), в срок не позднее 3 рабочих дней (для МО), о случаях индивидуальной непереносимости ЛП - не позднее 5 рабочих дней, об остальных НР необходимо сообщать в течение 15 календарных дней. Помимо представления информации о выявленных НР на ЛП в Росздравнадзор, медицинские работники вправе проинформировать о них ДРУ. Однако, в GVP ЕАЭС требования по срокам репортирования спонтанных сообщений не отражены. Кроме того, в Правилах ЕАЭС отмечено, что спонтанные сообщения должны репортироваться специалистами системы здравоохранения (врачи, провизоры, фармацевты, медицинские сестры и судебно-медицинские эксперты), пациентами или

потребителями, при этом в Приказе № 1071 в качестве источника спонтанных сообщений указаны только медицинские организации.

Согласно GVP ЕАЭС и Приказу Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071, ДРУ должен проинформировать уполномоченный орган о случаях серьёзных НР, выявленных на территории государства-члена и серьёзных непредвиденных НР, выявленных на территориях иных государств в течение 15 календарных дней. Кроме того, в GVP ЕАЭС имеется уточнение о том, что при получении большого количества потенциальных сообщений о серьезных нежелательных реакциях ДРУ в качестве исключения может согласовать с уполномоченным органом продление срока представления индивидуальных сообщений до 30 календарных дней.

Согласно GVP ЕАЭС срок предоставления МФСФ после получения запроса составляет 7 рабочих дней (пп. 3.6, 3.8, 4.4 Решения 87, пп. 126, 136, 137, 187 Решения 81), однако в локальных законодательных актах РФ требования к срокам предоставления МФСФ не отражены.

Республика Беларусь

В Республике Беларусь на базе Министерства Здравоохранения функцию контроля безопасности ЛС выполняет РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», внутри которого выделена республиканская клинико-фармакологическая лаборатория (Рисунок 8).

Рисунок 8 - Структура уполномоченного органа фармаконадзора в РБ

Источник: составлено автором

Сроки и особенности процесса передачи информации медицинскими и фармацевтическими работниками о зарегистрированных случаях развития НР описаны в Постановлении Министерства здравоохранения Республики Беларусь №48 от 17.04.2015 г. Согласно данному нормативному документу репортирование информации о НР входит в обязанности как медицинских, так и фармацевтических работников. Специалисты в сфере здравоохранения обязаны предоставлять информацию о серьезных НР, а также о НР, возможной причиной которых являются некачественные ЛС в срок до 3-х календарных дней, до 10 календарных дней - о непредвиденных НР, отсутствии терапевтической эффективности, а также о развитии НР при применении ЛП по процедуре обеспечения раннего доступа пациентов к новым методам лечения и ЛП, подлежащих дополнительному мониторингу. Кроме того, в локальном законодательстве РБ есть уточнение о том, что в случае запроса у медицинских и фармацевтических работников дополнительной информации о выявленных НР, данная информация должна быть предоставлена держателю регистрационного удостоверения в срок не более 14 календарных дней со дня получения письменного запроса. НР, зарегистрированные в Республике Беларусь, подаются путем заполнения онлайн форм на сайте Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении (ЦЭИЗ) в разделе «Безопасность / Заполнить опНпе извещение о нежелательной реакции».

Требования к ДРУ в Республике Беларусь устанавливаются GVP ЕАЭС. Периодические отчёты по безопасности подаются в соответствии с графиком, публикуемым на сайте ЦЭИЗ (обновляется ежеквартально). В Республике Беларусь процедура оценки ПООБ на соответствие требованиям является платной.

Республика Армения

В Республике Армения с целью контроля безопасности ЛС был организован «Научный центр экспертизы лекарств и медицинских технологий имени академика Э. Габриеляна», обладающий административной, финансовой и технической самостоятельностью, подотчётной Министерству здравоохранения РА. Основной целью данной организации является осуществление национальной лекарственной политики по обеспечению доступности в Армении безопасных, эффективных и

качественных лекарств. Функцию мониторинга НР на ЛП, включая сбор, оценку и управление данными о НР или отсутствии эффективности ЛП, выявление и управление сигналом, ведение национальной базы НР выполняет отдел мониторинга безопасности лекарств (Рисунок 9).

Рисунок 9 - Структура уполномоченного органа фармаконадзора в РА

Источник: составлено автором

Согласно Закону Республики Армения «О лекарствах» (ст. 16, п. 22), держатель регистрационного удостоверения (ДРУ) несёт предусмотренную законом ответственность за безопасность, эффективность и качество зарегистрированных ЛС и обязан незамедлительно в письменной форме сообщать в уполномоченный орган (УО) о любых новых данных и/или изменениях, выявленных и/или произведённых в пострегистрационном периоде, в т.ч. данных от УО по запретам и ограничениям, наложенным на ЛС. В статье 17 Закона Республики Армения «О лекарствах» дано определение НР, которое не соответствует определению GVP ЕАЭС.

Одним из требований Правил надлежащей практики фармаконадзора является разработка мастер-файла системы фармаконадзора (МФСФ). В рамках данного документа определяются основные направления работы ДРУ для обеспечения эффективности, безопасности и качества ЛП. Согласно GVP ЕАЭС срок предоставления МФСФ после получения запроса составляет 7 рабочих дней

(пп. 3.6, 3.8, 4.4 Решения 87, пп. 126, 136, 137, 187 Решения 81). Согласно Руководству по мониторингу побочных реакций лекарств Армении МФСФ должен быть предоставлен в течение 7 календарных дней после получения запроса. Тем не менее, ДРУ должны знать, что может также потребоваться немедленный доступ к мастер-файлу.

Следующим аспектом, проанализированным в данном исследовании, были требования по срочному представлению сообщений о НР. Согласно GVP ЕАЭС и Руководству по мониторингу побочных реакций лекарств, ДРУ должен проинформировать уполномоченный орган о случаях серьёзных НР, выявленных на территории государства-члена и серьёзных непредвиденных НР, выявленных на территориях иных государств в течение 15 календарных дней. Кроме того, в руководстве по мониторингу побочных реакций лекарств республики Армения имеется уточнение о том, что отчеты о несерьёзных НР, выявленных на территории государства-члена, должны быть представлены в течение 90 календарных дней, в GVP ЕАЭС информация о подаче несерьезных НР отсутствует.

Требование к передаче информации о зарегистрированных случаях развития НР описаны в Приказе МЗ N 23-Н. Согласно данному документу, медицинские работники, субъекты обращения лекарственных средств и любое лицо могут сообщить Центру экспертиз о случаях возникновения побочных эффектов, а также отсутствия эффективности, неправильного применения и подозрений на фальсификацию. Однако, требований по срокам подачи спонтанных сообщений в Приказе не содержится.

В Республике Армения такие процедуры, как оценка ПООБ, координация ПУР и запрос НР из базы НЦЭЛМТ являются платными в соответствии с Приказом об утверждении прайс-листа платных услуг, предоставляемых Научным центром экспертизы лекарств и медицинских технологий № 029-А-22 от 14 февраля 2022 г.

Республика Казахстан

В Республике Казахстан функцию контроля безопасности ЛС выполняет Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий Комитета контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства

здравоохранения, являющийся государственной экспертной организацией в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий. К основным направлениям её деятельности относится проведение оценки качества и оценки соотношения польза/риск ЛС и медицинских изделий и др. С целью обеспечения качественного проведения научно-специализированной экспертизы при оценке соотношения «польза-риск» зарегистрированных и находящихся в обращении на территории Республики Казахстан ЛС, в соответствии с законодательством Республики Казахстан и внутренними нормативными документами на базе Национального центра экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий функционирует Департамент Фармаконадзора и мониторинга безопасности, эффективности и качества медицинских изделий (Рисунок 10).

Рисунок 10 - Структура уполномоченного органа фармаконадзора в РК

Источник: составлено автором

Согласно Кодексу РК № 360 (ст. 261, п. 5) ДРУ обязан в полном объеме представлять в уполномоченный орган сведения о безопасности ЛП, а также своевременно информировать о фактах проявления НР при применении ЛП. Сроки предоставления МФСФ, установленные локальными законодательными актами республики Казахстан, отличаются от сроков, отраженных в GVP ЕАЭС. Согласно п.126 GVP ЕАЭС ДРУ должен обеспечить доступ уполномоченных органов к МФСФ в течение 7 рабочих дней. Однако, согласно Приказу МЗ РК № 320 МФСФ должен быть предоставлен в течение 30 календарных дней (п. 47), а в соответствии с приложением 6 Приказа МЗ РК № ДСМ-15 данные сроки составляют 7

календарных дней. Согласно Приказу МЗ РК № 320 срок подачи ПООБ составляет не более 90 календарных дней с даты окончания сбора данных. В случае получения письменного запроса экспертной организации ПООБ подлежит подаче незамедлительно, в срок до 60 календарных дней.

Следующим аспектом, проанализированным в данном исследовании, были требования по срочному представлению сообщений о нежелательных реакциях. Репортирование несерьёзных и серьёзных случаев, зафиксированных на территории республики Казахстан, согласно Приказу МЗ РК № 320 необходимо проводить в течение 15 календарных дней или в первый последующий рабочий день через личный кабинет на сайте НЦЭЛС в онлайн форме или по форме приложения 1 Приказа МЗ РК № 320 (пп. 4, 5). По GVP ЕАЭС подача несерьёзных сообщений не осуществляется, серьёзных - в течение 15 календарных дней. Согласно Приказу МЗ РК № 320 (п. 7) , сообщение о серьёзной непредвиденной НР на исследуемый ЛП, выявленной в ходе клинических исследований, должно быть предоставлено в уполномоченный орган в течение 7 календарных дней в случае, если они привели к смерти или представляли угрозу для жизни и в срок до 15 календарных дней от даты получения информации для остальных серьезных непредвиденных НР.

Медицинские учреждения и организации здравоохранения должны предоставлять сообщения о серьезной нежелательной реакции, выявленной на территории Республики Казахстан, в течение 48 часов с момента наступления случая.

Кыргызская Республика

Оценка соотношения «польза-риск» зарегистрированных и находящихся в обращении на территории Кыргызской Республики ЛС осуществляется Департаментом лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения и социального развития Кыргызской Республики, созданным в 1997 году согласно Постановлению Правительства Кыргызской Республики от 26.09.1997 г. №556 (Рисунок 11).

Рисунок 11 - Структура уполномоченного органа фармаконадзора в КР

Источник: составлено автором

Фармаконадзор в Кыргызской Республике осуществляется ДРУ и УО в соответствии с GVP ЕАЭС и порядком организации фармаконадзора (ПП КР № 564).

Относительно срочного представления ДРУ сообщений о НР, требования, содержащиеся в GVP ЕАЭС и в локальных законодательных актах Кыргызской Республики гармонизированы (ПП КР № 564 пп. 6 и 14). Кроме того, согласно письмам № 11-2066/2, № 11-2120/3 и № 11-498/2 рекомендовано также предоставление ежемесячных перечней серьёзных непредвиденных НР, выявленных на территориях иных государств и кратких отчетов по поданным НР в дополнение к срочным подачам (15 календарных дней в формате CЮMS I).

Согласно ПП КР № 564 (п. 10) репортирование информации о НР входит в обязанности как медицинских, так и фармацевтических работников. Специалисты обязаны предоставлять информацию обо всех нежелательных реакциях в срок до 10 календарных дней; о серьезных НР, а также о НР, возможной причиной которых предполагается применение некачественных ЛС - в срок до 3-х календарных дней. Кроме того, в пп. 11 и 12 ПП КР № 564 указаны способы предоставления информации о выявленных НР. Медицинским работникам необходимо фиксировать данную информацию в истории болезни пациента с сохранением отметки о направлении информации уполномоченному органу. Фармацевтические работники при поступлении жалоб о случаях НР должны направлять информацию, заполнив форму-извещение.

Следующим аспектом, проанализированным в данном исследовании, был регламент по потенциальным запросам ДЛС и МИ. Согласно п. 13 ПП КР № 564 срок на предоставление ответа на запрос о дополнительной информации о выявленной НР составляет 14 календарных дней. Ответ на уведомление о выявлении несоответствий в информации, содержащейся в ПООБ, должен быть отправлен в течение 10 рабочих дней (ПП КР № 564 п. 21).

Таким образом, проведенный анализ позволил выявить ряд различий локальных законодательных актов государств-членов ЕАЭС и наднационального законодательства (Таблица 9).

Улучшение сбора и обмена информацией о НР на ЛП возможно за счет надлежащего функционирования международных баз данных.

Таблица 9

Результат сравнительного анализа специфики национального законодательства стран ЕАЭС

GVP ЕАЭС Российская Федерация Республика Беларусь Республика Армения Республика Казахстан Кыргызская Республика

Срочное представление ДРУ сообщений о НР

ДРУ информирует уполномоченный орган о случаях серьёзных НР, выявленных на территории государства-члена и серьёзных непредвиденных НР, выявленных на территориях иных государств в течение 15 календарных дней. Уточнение: при получении большого количества потенциальных сообщений о серьезных НР ДРУ в качестве исключения может согласовать с уполномоченным органом продление срока представления индивидуальных сообщений до 30 календарных дней. ДРУ информирует уполномоченный орган о случаях серьёзных НР, выявленных на территории государства-члена и серьёзных непредвиденных НР, выявленных на территориях иных государств в течение 15 календарных дней. Требования к ДРУ устанавливаются GVP ЕАЭС. ДРУ информирует уполномоченный орган о случаях серьёзных НР, выявленных на территории государства-члена и серьёзных непредвиденных НР, выявленных на территориях иных государств в течение 15 календарных дней. Уточнение: отчеты о несерьёзных НР, выявленных на территории государства-члена, должны быть представлены в течение 90 календарных дней. ДРУ информирует уполномоченный орган о случаях серьёзных и несерьезных НР, выявленных на территории государства-члена в течение 15 календарных дней или в первый последующий рабочий день. Сообщение о серьёзной непредвиденной НР на исследуемый ЛП, выявленной в ходе клинических исследований, должно быть предоставлено в течение 7 календарных дней в случае, если они привели к смерти или представляли угрозу для жизни и в срок до 15 календарных дней для остальных серьезных непредвиденных НР (согласно Приказу МЗ РК № 320 ). ДРУ информирует уполномоченный орган о случаях серьёзных НР, выявленных на территории государства-члена и серьёзных непредвиденных НР, выявленных на территориях иных государств в течение 15 календарных дней.

Сроки и особенности процесса передачи информации специалистами здравоохранения о зарегистрированных случаях развития НР

Спонтанные сообщения должны репортироваться специалистами системы здравоохранения (врачи, провизоры, фармацевты, медицинские сестры и судебно-медицинские эксперты), пациентами или потребителями. Требования к срокам репортирования не указаны. Субъекты обращения ЛС (медицинские организации) должны сообщать о серьёзных реакциях, приведших к летальным исходам или создавших угрозу жизни (за исключением, НР, выявленных в ходе Специалисты в сфере здравоохранения (медицинские и фармацевтические работники) обязаны предоставлять информацию о серьезных НР, а также о НР, возможной причиной которых являются некачественные ЛС в срок до 3 календарных дней, до 10 календарных дней - о непредвиденных НР, отсутствии терапевтической эффективности, Медицинские работники, субъекты обращения лекарственных средств и любое лицо могут сообщить Центру экспертиз о случаях возникновения побочных эффектов, а также отсутствия эффективности, неправильного применения и Медицинские учреждения и организации здравоохранения должны предоставлять сообщения о серьезной нежелательной реакции, выявленной на территории Республики Казахстан, в течение 48 часов с момента наступления случая, о нежелательной реакции, выявленной на территории Медицинские и фармацевтические работники обязаны предоставлять информацию обо всех НР в срок до 10 календарных дней; о серьезных НР, а также о НР, возможной

клинических исследований), в срок не позднее 3 рабочих дней, о случаях индивидуальной непереносимости ЛП - не позднее 5 рабочих дней, об остальных НР необходимо сообщать в течение 15 календарных дней. а также о развитии НР при применении ЛП по процедуре обеспечения раннего доступа пациентов к новым методам лечения и ЛП, подлежащих дополнительному мониторингу. Уточнение: в случае запроса у медицинских и фармацевтических работников дополнительной информации о выявленных НР, данная информация должна быть предоставлена в срок не более 14 календарных дней со дня получения письменного запроса. подозрений на фальсификацию. Требования к срокам репортирования не указаны. Республики Казахстан, в течение 15 календарных дней. причиной которых предполагается применение некачественных ЛС - в срок до 3 календарных дней.

Сроки предоставления МФСФ

После получения запроса срок предоставления МФСФ составляет 7 рабочих дней. Требования не отражены. Требования к ДРУ устанавливаются GVP ЕАЭС. После получения запроса срок предоставления МФСФ составляет 7 календарных дней Уточнение: ДРУ должны знать, что может также потребоваться немедленный доступ. Согласно Приказу МЗ РК № 320 МФСФ должен быть предоставлен в течение 30 календарных дней (п. 47), а в соответствии с приложением 6 Приказа МЗ РК № ДСМ-15 данные сроки составляют 7 календарных дней. Требования не отражены.

Сроки и периодичность подачи ПООБ

Срок подачи - не более 90 календарных дней с даты окончания сбора данных. Согласно перечню, утверждаемому уполномоченными органами государств. Для ЛП, не включенных в перечень: каждые 6 мес. от международной даты регистрации в течение 2 лет; ежегодно в течение последующих 2 лет; далее -каждые 3 года. Требования к сроку подачи ПООБ не отражены. Согласно перечню, утверждаемому уполномоченным органом. Требования к ДРУ устанавливаются GVP ЕАЭС. Согласно перечню, утверждаемому уполномоченными органами. Срок подачи - не более 90 календарных дней с даты окончания сбора данных. Согласно перечню, утверждаемому уполномоченным органом. Срок подачи - не более 90 календарных дней с даты окончания сбора данных. дня запроса. Согласно перечню, утверждаемому уполномоченным органом.

Источник: составлено автором

3.3. Исследование репортирования спонтанных сообщений о нежелательных

реакциях в странах ЕАЭС

Созданный в г. Уппсала (Швеция) Центр международного мониторинга ЛС ВОЗ аккумулировал сообщения о НР, репортируемые всеми странами участниками программы. В рамках организованного Центра была разработана первая международная база данных отчетов по безопасности ЛС - VigiBase, которая объединила информацию обо всех зарегистрированных случаях НР на ЛС, содержащихся в локальных центрах фармаконадзора [34].

Vigibase — это крупнейшая в мире база данных по фармаконадзору, предлагающая уникальные возможности охватить население разных стран с различиями в медицинских привычках и провести анализ рисков применения ЛП между странами или регионами. Каждая страна, имеющая функционирующую систему фармаконадзора, должна осуществлять сбор сообщений о рисках фармакотерапии на национальном уровне. Страны, являющиеся членами программы ВОЗ по международному мониторингу ЛС, обязуются направлять в базу данных Vigibase сведения о НР на ЛС.

Так как единая база данных сведений о выявленных НР на ЛП в ЕАЭС не функционирует, нами проведен анализ информации, полученной от национальных уполномоченных органов фармаконадзора, что позволило нам выявить динамику уровня репортирования (для РФ), провести анализ клинических проявлений НР (для РК и КР), классификации ЛС по АТХ (для РК), по МНН (для КР), исходу НР (для КР и РК), анализ карт-сообщений по квалификации репортеров (для РФ, РК и КР).

Сравнительный анализ уровней репортирования сообщений о НР представлен в таблице 10:

Таблица 10

Сравнительный анализ уровней репортирования сообщений о НР в странах

ЕАЭС

Уровень репортирования РФ РК КР РБ РА

2021 419 90 Нет данных Нет данных Нет данных

2022 423 132 165

2023 312 131 115

Источник: составлено автором

За 2021, 2022 и 2023 гг. в АИС Росздравнадзора Российской Федерации поступило 60372, 61119 и 45741 спонтанных сообщений соответственно. Так, уровни репортирования в 2021 и 2022 годах составили 419 спонтанных сообщений на 1 млн. населения (население РФ в 2021 году 144,1 млн) и 423 спонтанных сообщения (население РФ в 2022 году - 144,2 млн) на 1 млн. населения. Уровень репортирования в 2023 году оказался ниже и составил 312 спонтанных сообщений (население РФ в 2023 году - 146,4 млн) на 1 млн. населения.

За 2022 и 2023 гг. в Кыргызской Республике было отправлено 1113 и 811 валидированных сообщений через программу Vigiflow в Упсала Мониторинг Центр VigiBase. Так, уровень репортирования в 2022 году составил 165 спонтанных сообщений на 1 млн. населения (население Кыргызстана в 2022 году 6747323), что даже превышает уровень, рекомендованный ВОЗ. Уровень репортирования в 2023 году оказался ниже и составил 115 спонтанных сообщений на 1 млн. населения (население Кыргызстана в 2023 году - 7037590).

За 2021, 2022 и 2023 гг. через портал www.ndda.kz Республики Казахстан поступило соответственно 1754, 2610 и 2635 сообщений о побочных действиях при применении ЛП в Республике Казахстан. Так, уровень репортирования в 2021 году составил 90 спонтанных сообщений на 1 млн. населения (население Республики Казахстан в 2021 году 19386000). Уровни репортирования в 2022 и 2023 годах оказались выше и составили соответственно 132 спонтанных сообщения

(население Республики Казахстан в 2022 году - 19765000) и 131 спонтанных сообщений (население Республики Казахстан в 2023 году - 20033000) на 1 млн. населения.

Проведенный нами анализ уровня репортирования в некоторых странах ЕАЭС, показал, что в Российской Федерации за последние годы наблюдается самый высокий уровень репортирования.

Российская Федерация

По данным Росздравнадзора, с 2010 по 2023 год наблюдается стабильное увеличение количества карт-сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях. Следует отметить, что тенденцией 2019-2021 гг. стало увеличение применения ЛП оff-label для лечения COVID-19, что также могло повлиять на рост возникновения НР у пациентов. Анализ сообщений по квалификации репортёра показал, что медицинские специалисты (врачи, фармацевтические специалисты, фельдшеры, медсёстры) чаще других репортёров осуществляли подачу спонтанных сообщений о НР. Количество спонтанных сообщений о развитии серьёзных НР на ЛС в 2016 году составило 23,00 %, в 2017 году - 39,00 %, в 2018 -69 % от общего количества поступивших сообщений. [13, 14]

Кыргызская Республика

Нами был проведён ретроспективный анализ информации из раздела на сайте регулятора Кыргызской Республики (Департамента лекарственных средств и медицинских изделий), содержащего информацию по сообщениям о выявленных случаях НР, отправленных в Центр VigiBase за 2021-2023 гг.

Мы представили анализ карт-сообщений по квалификации репортёра, по международному непатентованному наименованию (МНН), а также по клиническим проявлениям и серьёзности НР.

Анализ сообщений по квалификации репортёра за период с 01.01.2022 по 30.12.2022 показал, что фармацевтические работники и врачи в равной степени (чаще других медицинских работников и потребителей) осуществляют подачу

спонтанных сообщений о НР. Однако, в 2023 году подачу информации о случаях выявления НР чаще других осуществлял врач. Практически не заполняли карты-извещения в 2023 году фармацевтические работники (Рисунок 12).

120,00% 100,00% 80,00% 60,00% 40,00% 20,00% О пло/

■ 1-1 -Игл

и,ии /о 1 кв. 2022 □ Врач 2 кв. 2022 3 кв. 2022 4 кв. 2022 1 кв. 2023 2 кв. 2023 3 кв. 2023 4 кв. 2023 □ Фармацевтический работник □ Другой медицинский работник □ Потребитель

Рисунок 12 - Анализ репортёров, осуществляющих подачу спонтанных

сообщений о НР

Источник: составлено автором

Распределение карт-сообщений по МНН выявило ЛП, на фоне применения которых наиболее часто развиваются НР. К данным препаратам в 2022 году относились: вакцина СОУГО-19, клофазимин, циклосерин, бедаквилин, этамбутол, пиразинамид, линезолид, азитромицин. Согласно отчётам за 2023 год, к таким препаратам относились: вакцина СОУГО-19, линезолид, бевацизумаб, цефтриаксон, пиразинамид, левофлоксацин и этамбутол. Рост НР при применении антибактериальных ЛП можно объяснить их назначением для лечения сопутствующей бактериальной инфекции при СОУГО-19 согласно методическим рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции. Относительно высокая доля осложнений при применении противотуберкулезных ЛП объясняется тем, что туберкулез представляет собой социально-экономическое бремя и входит в число ведущих причин смерти в мире.

Анализ клинических проявлений нежелательных реакций представлен на Рисунках 1 3 и 1 4.

Рисунок 13 - Анализ клинических проявлений НР, отправленных из Кыргызской Республики в базу данных ВОЗ «VigiBase» в 2022 году

Источник: составлено автором

70,0054

30,00%

II

■Ми ||11. I Л П I

I П nn.ni

П II 1

/ У* У У .У .У У У У У

* -У

, у ^ «о * /

Г г / / / / / / / / / / /

* / у ,/' у '

У /

у

II кв. 2023 □ 2 кв. 2023 13 кв. 2023 □ 4 кв. 2023

ВТ

& У ,/ / /

Рисунок 14 - Анализ клинических проявлений НР, отправленных из Кыргызской Республики в базу данных ВОЗ «VigiBase» в 2023 году (продолжение)

Источник: составлено автором

Среди клинических проявлений нежелательных реакций в 2022 году чаще всего наблюдались астения, боль в месте инъекции и головная боль. Количество спонтанных сообщений о развитии серьёзных НР на ЛС составило 1,16% (13 сообщений) от общего количества поступивших сообщений, из которых 4 случая со смертельным исходом. В 2023 году также чаще всего наблюдались следующие клинические проявления НР: астения, боль в месте инъекции, головная боль, тошнота/рвота. Был проведен анализ карт-сообщений по серьёзности НР. Были получены сообщения о 327 случаях серьезных НР, среди которых 4 случая со смертельным исходом. Применение препаратов цефтриаксон, гордокс (апротинин) и экстенбензатин (бензатина бензилпенициллин) привели к летальным исходам.

Республика Казахстан

Нами был проведён ретроспективный анализ информации по поступающим картам-сообщениям о подозреваемых нежелательных реакциях ЛС, выявленных на территории Республики Казахстан.

Динамика количества сообщений за 2017-2023 гг. представлена на рисунке

15.

3000

2610 2635

2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023

Рисунок 15 - Количество сообщений о НР за 2017-2023 гг в Республике

Казахстан.

Источник: составлено автором

Мы представили анализ карт-сообщений по АТХ лекарственных препаратов, МНН, исходу НР и серьёзности НР, а также анализ сообщений, поступивших от фармацевтических компаний.

Распределение карт-сообщений по АТХ квалификации выявило ЛП, на фоне применения которых наиболее часто развиваются НР. К данным группам ЛП в 2021- 2023 годах относятся: J04 Антимикобактериальные препараты (34,9 % в 2021 г.; 31,6 % в 2022 г.; 38,0 % в 2023 г.), J01 Антибактериальные препараты для системного использования (21,7 % в 2021 г.; 21,5 % в 2022 г.; 23,5 % в 2023 г.) и J05 Противовирусные препараты для системного использования (12,5 % в 2021 г., 8,2 % в 2022 г., 9,2% в 2023 г.) (Рисунок 16).

Рисунок 16 - Распределение сообщений о НР лекарственных средств по АТХ

коду

Источник: составлено автором

Распределение карт-сообщений по МНН выявило ЛП, на фоне применения которых наиболее часто развиваются НР. К данным препаратам в 2023 году относились: линезолид (320 карт-сообщений), циклосерин (247), левофлоксацин (179), пиразинамид (141), рифампицин (126), бедаквилин (74), изониазид (72).

Был проведен анализ карт-сообщений по исходу нежелательных реакций. Наиболее частыми исходами НР в 2021-2023 являются улучшение состояния пациента (36,03% в 2021 г.; 35,79% в 2022 г.; 36,51% в 2023 г.), выздоровление (14,77% в 2021 г.; 13,22% в 2022 г.; 12,11% в 2023 г.) и продолжающееся побочное действие (16,93% в 2021 г.; 15,59% в 2022 г.; 16,29% в 2023 г.) (Рисунок 17).

Рисунок 17 - Распределение карт-сообщений по исходу НР Источник: составлено автором

Количество спонтанных сообщений о развитии серьёзных НР на ЛС в 2021 году составило 7,98% (140 сообщений) от общего количества поступивших сообщений, из которых 16 случаев со смертельным исходом. Применение препаратов инсулин деглудек, вакцина для профилактики новой коронавирусной инфекции (СОУГО-19), артикаин и эпинефрин, мидостаурин, наглазим (галсульфаза), адцетрис (брентуксимаб ведотин), сирамза (рамуцирумаб), джардинс (эмпаглифлозин), ропивин (ропивакаин), новорапид (инсулин аспарт), ксарелто (ривароксабан) привели к летальным исходам в 2021 году. В 2022 году были получены сообщения о 83 случаях серьезных НР (3,18%), среди которых 13 случаев со смертельным исходом. К летальным исходам привело применение следующих ЛП: стиварга (регорафениб), гливек (иматиниб), видиксанол (йодиксанол), сультофай (лираглутид + инсулин деклудек), ротацеф (цефтриаксон). Число сообщений о серьёзных НР на ЛС в 2023 году составило 4,86% (128 сообщений) от общего количества поступивших сообщений, из которых 17 случаев со смертельным исходом. Пропофол-Липуро, золгенсма (онасемногена абепарвовек), метипред (метилпреднизолон), гливек (иматиниб), дельтиба (деламанид), тецентрик (атезолизумаб), энтивио (ведолизумаб), эврисди (рисдиплам), дипрофол (пропофол) привели к летальным исходам в 2023 году.

Далее нами был проведён анализ карт-сообщений, поступивших от фармацевтических компаний. Выявлено, что чаще всего в 2021 -2023 гг. сообщения о нежелательных реакциях отправляли следующие фармацевтические компании: ТОО «ГСК Казахстан» (16,67%), Филиал компании «Новартис Фарма Сервисэз АГ» (14,20%), Байер КАЗ (12,39%) и ТОО «Абботт Казахстан» (9,06%) (Рисунок 18).

Филиал "Берингер Ингельхайм Фарма Геселлшафт м.б.Х."

ТОО "Гедеон Рихтер КЗ'1 ТОО "Ацино Каз" ТОО "Рош Казахстан" ТОО "Ипсен Фарма Казахстан' Представительство компании "Элай Лилли Восток С.А.'1

Пфайзер

Филиал ООО "Джонсон и Джонсон" ТОО "Такеда Казахстан" ТОО "Абботт Казахстан" Байер КАЗ

Филиал компании "Новартис Фарма Сервисэз АГ" ТОО "ГСК Казахстан"

1,52% 3 1,81%

□ 1,96%

■ 2,25%

■ 2,03%

I 2,97%

3 4,28%

I 5,36%

I 6,30%

9,06%

12,39% ^^т 14,20%

3 16,67%

0,00% 2,00% 4,00% 6,00% 8,00% 10,00%12,00%14,00%16,00%18,00%

Рисунок 18 - Распределение сообщений о НР, поступивших от фармацевтических

компаний

Источник: составлено автором

3.4. Литературный мониторинг информации по безопасности

лекарственных препаратов

Согласно GVP ЕАЭС, важным источником информации о НР является научная медицинская литература.

С целью выявления ЛП, на фоне применения которых наиболее часто развивались НР и подтверждения данных, полученных в результате социологического исследования и анализа карт-сообщений о НР, нами проведён обзор научной медицинской литературы, в ходе которого просмотрено 17327 статей, опубликованных за период 2021-2022 гг, из которых отобраны для анализа 1573 статьи, содержащие информацию по безопасности ЛП. Разработанная стратегия отбора включала в себя поиск статей, по ключевым словам, с использованием следующих баз данных: PubMed, eLibrary и медицинского журнала Reactions Weekly.

Анализ состоял из 2 этапов: еженедельный сбор информации по 10 ЛП и аналитический этап. На этапе сбора информации была организована база данных сообщений в программе Microsoft Office Ехсе1. При анализе информации были использованы инструкции по медицинскому применению на сайте Государственного реестра лекарственных средств.

ЛП для проведения еженедельного литературного мониторинга были отобраны по результатам социологического исследования, а также по итогам сравнительного анализа карт-сообщений о НР в странах ЕАЭС (Таблица 11).

Таблица 11

Сравнение результатов поиска в РиЬМЫ и eLibrary по 10 лекарственным

Результаты поиска

МНН Строка поиска Общее количество статей Количество релевантных статей

PubMed eLibrary PubMed eLibrary PubMed eLibrary

азитромицин 'azithromycin' 'азитромицин' 1656 1684 309 36

бедаквилин 'bedaquiline' 'бедаквилин' 222 244 8 4

изониазид 'isoniazid' 'изониазид' 805 932 186 16

левофлоксацин 'levofloxacin' 'левофлоксацин' 910 1692 105 46

линезолид 'linezolid' 'линезолид' 700 827 150 38

пиразинамид 'pyrazinamide' 'пиразинамид' 243 418 94 9

рифампицин 'rifampicin' 'рифампицин' 1678 881 187 20

цефтриаксон 'ceftriaxone' 'цефтриаксон' 1193 2291 202 17

циклосерин 'cycloserine' 'циклосерин' 71 267 2 1

этамбутол 'ethambutol' 'этамбутол' 275 338 132 11

Источник: составлено автором Часто встречаемые нежелательные реакции антибактериальных и противотуберкулёзных ЛП приведены в таблице 12.

Таблица 12

Часто встречаемые нежелательные реакции антибактериальных и

МНН Нарушения со стороны:

ЖКТ Кожи Печени Крови Реакции гипер-чувствител ьности

азитромицин 6 0 12 0 6

бедаквилин 0 0 0 0 0

изониазид 0 36 21 0 0

левофлоксацин 0 0 50 0 0

линезолид 11 22 0 0 11

пиразинамид 0 0 0 0 0

рифампицин 0 30 0 70 30

цефтриаксон 0 0 0 30 0