«Обеспеченность витамином D беременных с невынашиванием и урогенитальной инфекцией» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Дергачева Ирина Анатольевна

• Дергачева Ирина Анатольевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Дергачева Ирина Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Современный взгляд на функции витамина Б у 11 беременных и заболевания, ассоциируемые с его дефицитом (обзор литературы)

1.1. Роль инфекции в невынашивании беременности

1.2. Роль общего и локального иммунитета в генезе невынашивания 13 беременности

1.3. Современный взгляд на влияние витамина D на организм в норме 15 и при заболеваниях (витамин D - D-гормон)

1.4. Витамин D и беременность 22 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика пациенток

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка полученных данных 47 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Характеристика пациенток в зависимости от обеспеченности 50 витамином D

3.2. Особенности течения настоящей беременности у женщин с 63 различным уровнем витамина D

3.3. Иммунный статус у беременных в группах 78 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 89 ВЫВОДЫ 97 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 99 СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВРТ Вспомогательные репродуктивные технологии

ВЭЖК Высокоэффективная жидкостная хроматография

ГСД Гестационный сахарный диабет

ЖК Женская консультация

ЖКТ Желудочно-кишечный тракт

ЗФР Забуференный физиологический раствор

ИМТ Индекс массы тела

ИНФ у Интерферон у

ИФА Иммуноферментный анализ

ИЦН Истмико-цервикальная недостаточность

НЖО Нарушение жирового обмена

ОЕ Относительные единицы

ОР Относительный риск

ОРВИ Острая респираторная вирусная инфекция

ОШ Отношение шансов

ПВП Поливитаминные препараты

ПЭ Преэклампсия

СЗРП Синдром задержки роста плода

УГИ Урогенитальная инфекция

УГТ Урогенитальный тракт

УПМ Условно-патогенная микрофлора

m Среднеквадратичная ошибка

Mean (M) Средняя арифметическая

Median Медиана

n Количество наблюдений

Q1; Q3 25 и 75 квартили

р Уровень значимости

г Коэффициент корреляции Пирсона

rs Коэффициент корреляции Спирмана

SD Стандартное отклонение

TGFP Трансформирующий фактор роста pi

Th1,2 Т-хелпер-1,2

TLR2,4 Толл-подобные рецепторы 2,4 типов

INFy Интерферон у

IL-4,8 Интерлейкин - 4,

TFNa Фактор некроза опухоли a

VDR Vitamin D Receptor, рецептор витамина D

т тау - коэффициент ранговой корреляции Кендалла (коэффициент

корреляции при анализе количественных и качественных данных)

ф фи - коэффициент корреляции при анализе качественных данных

Х2 хи-квадрат

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Обеспеченность витамином D беременных с невынашиванием и урогенитальной инфекцией»»

Актуальность работы

Невынашивание беременности остается одной из значимых проблем современного акушерства. Последние десять лет частота невынашивания беременности составляет, по данным ВОЗ, 15-20% всех беременностей и не имеет тенденции к снижению. Среди многочисленных причин невынашивания беременности важнейшую роль отводят урогенитальной инфекции.

Персистирующии инфекции урогенитального тракта часто сопутствуют развитию хронического эндометрита. На фоне воспаления в эндометрии часто нарушается формирование гестационной иммуносупрессии, что приводит к изменению соотношения Т-хелпер-1типа и Т-хелпер-2 типа (T helper cells, Th1 и Th2) в сторону повышения уровня Th1, что не характерно для физиологического течения беременности и сопровождается нарушением процессов имплантации, роста и развития эмбриона. Увеличение провоспалительных цитокинов по отношению к противовоспалительным цитокинам повышает риск генерализации инфекции. Примечательно, что на фоне провоспалительных цитокинов возрастает уровень трансформирующего фактора роста в (transforming growth factor beta, TGF01), который подавляет синтез провоспалительных цитокинов: интерлейкин-1 (interleukin-1, IL-1), интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8) и фактор некроза опухоли a (tumor necrosis factor alpha, TNFa) [22, 50].

В связи с этим, оценка иммунологического статуса беременной с урогенитальной инфекцией является неотъемлемой частью протокола ведения этой категории пациенток.

В последние годы большое внимание стали уделять изучению витамина D. Интерес к витамину D возрос после открытия его новых свойств, которые, прежде всего, связаны с обнаружением рецептора витамина D (Vitamin D Receptor - VDR) во многих органах и тканях, в том числе в

5

иммунокомпетентных клетках [115]. Однако, нет данных о наличии VDR в клетках репродуктивной системы у беременных и здоровых женщин детородного возраста.

В данное время низкий уровень витамина D определен как фактор риска не только развития патологии костно-мышечной системы, но и таких заболеваний как острые респираторные вирусные инфекции, болезнь Крона, бронхиальная астма, сахарный диабет 1-го типа, рассеянный склероз, артериальная гипертензия, псориаз, сердечная недостаточность и различные неопластические заболевания [1, 75, 90, 104, 107].

В России распространенность дефицита витамина D составляет 40-90% [53]. «Витамин D» - обобщенное понятие, которым называют близкие по химической структуре соединения - эргокальциферол - D2 и холекальциферол - D3, относящиеся к жирорастворимым витаминам. Однако, витамин D не настоящий витамин, а прогормон, который синтезируется из стероидного предшественника, если не поступает в организм с пищей. Ферментативная модификация витамина D приводит к образованию гормональной формы с многообразными биологическими функциями.

В последние годы появились исследования, в которых отмечается роль недостаточности витамина D в развитии и персистенции инфекционных агентов, а также его влияние на различные звенья иммунного ответа [64, 71]. Опубликованы работы о связи дефицита витамина D с такими инфекционными заболеваниями, как: туберкулез, бактериальный вагиноз, воспалительная болезнь кишечника, ВПГ-инфекция [74, 80, 118] и др.

По данным ряда авторов [89, 90, 122], дефицит витамина D в значительной степени коррелирует с частотой преэклампсии, гестационного сахарного диабета и преждевременными родами.

Мультимодальные свойства витамина D, в том числе его способность влиять на иммунную систему, снижая риск бактериальной или вирусной инвазии, дает основание для изучения содержания витамина D у беременных с наличием инфекции.

Однако, в литературе отсутствуют сведения об обеспеченности витамином D беременных с невынашиванием 1-11 триместра и урогенитальной инфекцией.

Цель настоящего исследования

Оценить обеспеченность витамином D беременных с невынашиванием 1-11 триместра и урогенитальной инфекцией для совершенствования прогнозирования и профилактики акушерских осложнений.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие

задачи:

1. Определить наличие экспрессии гена рецептора витамина D в клетках цервикального канала у небеременных и беременных 1-11 триместра.

2. Проанализировать уровень витамина D в сыворотке крови у женщин с физиологически протекающей беременностью и невынашиванием на фоне урогенитальной инфекцией.

3. Изучить клиническую характеристику обследованных женщин в зависимости от обеспеченности витамином D для выделения групп риска по дефициту витамина D.

4. Оценить течение и исход беременности у пациенток с невынашиванием беременности при различном уровне витамина D.

5. Исследовать показатели системного и локального иммунитета у пациенток с невынашиванием беременности и урогенитальной инфекцией в зависимости от уровня витамина D.

6. Разработать тактику ведения беременных групп риска по дефициту витамина D.

Положения, выносимые на защиту

1. Недостаточность обеспеченности витамином D отмечена у всех обследованных беременных. Наиболее низкий уровень витамина D определялся у беременных с невынашиванием по сравнению со здоровыми беременными.

2. Доказана клиническая значимость недостаточности и дефицита витамина D в нарушении течения и исходов гестации у беременных с невынашиванием и урогенитальной инфекцией.

3. Влияние дефицита витамина D на течение беременности у пациенток с урогенитальной инфекцией связано с участием витамина D в работе иммунокомпетентных клеток.

4. Разработана тактика ведения беременных групп риска в условиях дефицита витамина D.

Научная новизна

Выявлено наличие рецепторов витамина D в клетках цервикального канала как у небеременных, так и у беременных 1-Птриместра.

Проведена оценка уровня витамина D у женщин с невынашиванием беременности 1-11 триместра и урогенитальной инфекцией и определены группы риска развития осложнений течения и исходов беременности на фоне дефицита витамина D.

Определены корреляционные связи уровня витамина D с показателями иммунитета в крови и клетках цервикального канала у беременных с невынашиванием и урогенитальной инфекцией.

Разработана тактика ведения беременных групп риска по дефициту витамина D.

Практическая значимость работы

Проведенные исследования показали, что наиболее неблагоприятное влияние на течение беременности оказывает уровень витамина D, соответствующий его дефициту (уровень 25(ОЩОз в крови менее 20нг/мл).

Своевременное выявление дефицита витамина D и его коррекция позволит снизить риск невынашивания беременности на фоне урогенитальной инфекции.

На основании проведенных исследований выделены группы риска по дефициту витамина D, к которым относятся беременные с заболеваниями

желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата, нарушениями жирового обмена, частыми инфекционными заболеваниями в анамнезе и наличием инфекционно-воспалительных заболеваний гениталий.

Результаты исследования позволяют разработать тактику ведения беременных с различным уровнем витамина D.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты исследования введены в практическую работу женской консультации и отделений филиала №1 «Родильный дом №210» ГБУЗ ЦПС и Р ДЗМ и Перинатального центра ГКБ №24 ДЗМ.

Результаты исследования применяются на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России для обучения студентов, врачей-интернов, ординаторов, аспирантов.

Публикация результатов работы

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 3 статьи в журналах, рецензируемые ВАК; получен патент на изобретение № 2607659: «Способ прогнозирования невынашивания беременности в первой половине гестации у женщин с урогенитальной инфекцией», от 10.01.2017.

Полученные в ходе работы данные доложены на XXIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 11-14 апреля 2016г., а также на IX Регионарном научно-образовательном форуме и пленуме «Мать и Дитя», 28-30 июня 2016, Сочи, на IX Междисциплинарной научно-практической конференции «Урогенитальные инфекции и репродуктивное здоровье: клинико-лабораторная диагностика и терапия», 19-20 мая 2016, Санкт-Петербург и на XI международном конгрессе по репродуктивной медицине, 17-20 января 2017, Москва.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 114 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 122 источника, из них 61 отечественных и 61 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 13 рисунками.

ГЛАВА I

Современный взгляд на функции витамина D у беременных и заболевания, ассоциирующиеся с его дефицитом (обзор литературы)

1.1. Роль инфекции в невынашивании беременности

Невынашивание беременности остается одной из основных проблем современного акушерства. На протяжении нескольких лет частота невынашивания беременности составляет, по данным ВОЗ, 15-20% всех желанных беременностей и не имеет тенденции к снижению, несмотря на современные методы диагностики и лечения. Большая часть случаев невынашивания беременности (до 80%) приходится на I триместр гестации. Из числа диагностированных желанных беременностей каждая пятая завершается самопроизвольным абортом или останавливается в развитии примерно в равной пропорции [29].

Среди многочисленных причин невынашивания беременности важнейшая роль по-прежнему отводится урогенитальной инфекции. Урогенитальные инфекции являются одним из значимых факторов риска нарушения физиологического течения гестации и повышают вероятность преждевременных родов. Кроме того, инфекция урогенитального тракта повышает риск инфицирования плода и развития внутриутробной патологии [17, 44]. Чем меньше срок гестации при инфицировании, тем хуже прогноз течения беременности. При инфицировании в I триместре беременности у плода могут развиваться микро- и гидроцефалия, пороки развития сердца и конечностей, внутричерепной кальциноз, во II и III триместрах такие заболевания как: хориоретинит, желтуха и гепатоспленомегалия, пневмония, СЗРП [7].

Основные пути инфицирования во время беременности: восходящий и трансплацентарный. Последний имеет наибольшее значение при вирусах. Вирусные заболевания во время беременности (грипп, краснуха, корь,

полиомиелит, эпидемический паротит, вирусные гепатиты, парвовирусная,

цитомегаловирусная, герпес-вирусная, коксаки-вирусная инфекции) могут

приводить к анэмбрионии, неразвивающейся беременности,

самопроизвольным выкидышам, антенатальной гибели плода, порокам

развития плода, внутриутробной инфекции, проявляющейся в постнатальном

периоде. [23, 45] Большое значение в характере нарушений, вызванных

вирусной инфекцией, имеет срок беременности, в котором произошло

внутриутробное инфицирование. На маленьких сроках гестации высокий риск

остановки развития и формирования пороков развития. Плацента, как

физиологический барьер, препятствует проникновению вируса к плоду,

однако на ранних этапах гестации клетки формирующегося трофобласта

быстро делятся и имеют высокий уровень обменных процессов, что делает их

прекрасной средой для репликации вирусных частиц, оказывающие прямое

повреждающее действие на плаценту [23, 44, 45, 48]. При неосложненной

беременности клетки цитотрофобласта не экспрессируют антиген главного

комплекса гистосовместимости и являются иммуноиндифферентными. Если

же на этих клетках экспрессируется вирус, то они приводят к активации

иммунных клеток и мишенью для иммунной агрессии, которая

сопровождается повреждениями плаценты, что нарушает ее функцию и

формирует раннюю плацентарную недостаточность. Значительно облегчается

проникновение вирусов через плацентарный барьер к развивающемуся

эмбриону/плоду при различных повреждениях плацентарной ткани, например,

при угрозе прерывания, аутоиммунных нарушениях, токсикозах [38, 45].

Изменения иммунных параметров вследствие персистенции вирусов могут

привести вторично к активации бактериальной флоры, развитию

аутоиммунных нарушений, что ведет к нарушению развития эмбриона и к

прерыванию беременности. На фоне локальной иммуносупрессии,

характерной для беременных в первой половине гестации, у пациенток с

прервавшейся беременностью в 100% случаев наблюдается дисбиоз

влагалища. [41, 52]. При БВ общее количество бактерий увеличивается до 10912

1010 КОЕ/мл, в то время как в нормальной вагинальной экосистеме оно составляет 105-106 КОЕ/ мл, что значительно затрудняет лечение и поддерживает высокую частоту рецидивов. За последние 10 лет заболеваемость вульвовагиальным кандидозом (ВВК) возросла на 10-20% и стала одной из причин развития патологии беременности. На фоне ВВК в 1,5 раза увеличивается число самопроизвольных выкидышей на ранних сроках и угрозы прерывания беременности, в 2,4 раза возрастает частота внутриутробного инфицирования [38].

Однако, не у всех беременных при наличии инфекции урогенитального тракта происходит самопроизвольное прерывание беременности. При изучении патогенеза невынашивания беременности инфекционного генеза большое внимание уделяется особенностям иммунной системы во время беременности. [38, 36, 37, 42].

1.2. Роль общего и локального иммунитета в генеза невынашивания

беременности

Во время беременности имеет место физиологическое иммунодефицитное состояние, которое может способствовать активации латентных и хронических инфекций. Внедрение иммунологических исследований в акушерско-гинекологическую практику сейчас открывает новые возможности понимания нарушений, связанных с инфекционнным фактором. В настоящее время понятно, что врожденные и приобретенные компоненты иммунной системы крайне важны для нормального течения беременности [36, 38, 40].

При наличии инфекционного агента в первую очередь активируются факторы врожденного иммунитета, приводя к синтезу провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [23, 38, 41, 45]. Первичный воспалительный ответ на инфекцию опосредован специфическими TLR, которые присутствуют на локальных и инвазивных лейкоцитах, а также в

клетках трофобласта [3]. Известно, что образование м-РНК TLR-2 клетками слизистой цервикального канала возрастала в 5 раз у беременных с урогенитальной инфекцией бактериального и вирусного генеза по сравнению с группой здоровых беременных [23, 45, 40, 3]. Эти рецепторы увеличивают синтез цитокинов, хемокинов и простагландинов, которые запускают воспалительный ответ. Так в работе Савченко Т.Н. и соавт. (2008) выявлены наиболее высокие значения провоспалительных цитокинов INFy, IL-8 и индекса INFy/IL-4 в цервикальной слизи у пациенток с прервавшейся беременностью, а также доказано наличие прямой корреляционной зависимости между выработкой INFy, IL-8 и воспалительным процессом влагалища [36]. Увеличение числа провоспалительных цитокинов активирует Th1, что не характерно для нормального течения беременности и сопровождается патологией процессов имплантации, роста и развития эмбриона. Изменения соотношения провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в пользу провоспалительных повышает вероятность генерализации инфекции [51]. В связи с этим большое значение имеет изучение факторов, влияющих на врожденный иммунитет.

Известно также иммуносупрессивное действие трансформирующего фактора роста в (transforming growth factor beta, TGF01), который подавляет синтез провоспалительных цитокинов IL1, IL-6, IL-8 и TFNa [117].

Звеном врожденного иммунитета являются противомикробные пептиды (ПМП): дефенсины и кателицидины. Экспрессия ПМП в различных тканях чаще активируется через TLR. К способностям дефенсинов относится уничтожение микроорганизмов, стимулирование фагоцитоза, подвижности нейтрофилов, регулирование активации системы комплемента. Также ПМП и цитокины взаимно индуцируют синтез друг друга. Известно, что ПМП по принципу обратной связи активируют в макрофагах посттранскрипционный синтез IL-1, TFN, простагландинов. В исследовании Макарова О.В. и соавт. (2007) выявлено увеличение уровня экспрессии гена Ь-дефенсина-1 (hBD-1) в

3 раза у беременных с урогенитальной инфекцией, и в 20 раз в амниотической жидкости при внутриутробной инфекции [23].

Изучение микробиологических и иммунологических показателей (IgG, ^М, ^А, sIgA, sc) биотопа влагалища выявило, что достоверное снижение уровней иммуноглобулинов приводит к нарастанию условно-патогенных микроорганизмов, что свидетельствует о сниженнии местной иммунологической резистентности во время беременности, осложненной невынашиванием [36].

Из всего следует, что персистирование инфекции у матери зависит от состояния системного и локального иммунитета. В связи с этим, оценка иммунологического статуса беременной с урогенитальной инфекцией является неотъемлемой частью протокола ведения этой категории пациенток.

Ежегодно появляются новые данные для понимания дополнительных механизмов иммунного ответа организма на клеточном уровне. Отсутствие значимого снижения частоты урогенитальной инфекции, высокая частота осложнений в течение гестации является предметом внимания для акушеров-гинекологов. Очевидно, что углубленный анализ причин персистирования генитальных инфекций имеет большое теоретическое и практическое значение. Патогенетические механизмы невынашивания беременности изменяются в соответствии с изменениями окружающей среды и условий существования человека.

Таким образом, поиск методов, направленных на нормализацию работы иммунной системы у беременной в условиях воздействия разнообразных факторов риска, по-прежнему остается актуальной задачей.

1.3. Современный взгляд на влияние витамина Б на организм в норме и при заболеваниях (Витамин Б или Б-гормон.)

Интерес к витамину D возрос со второй половины прошлого столетия

после открытия его новых свойств, которые, прежде всего, связаны с

15

обнаружением рецептора витамина D во многих органах и тканях, в том числе в иммунокомпетентных клетках [Simpson R., 1983 г.]. Новые данные стали основанием для многочисленных исследований влияния витамина D на органы и ткани организма при различных физиологических состояниях и заболеваниях.

По результатам многих исследований, проведенных в разных странах, стало известно о высоком уровне распространенности недостаточности витамина D, который составляет около 1 млрд. человек в мире [88; 89]. В России распространенность дефицита витамина D составляет 40-90% [39]. Широкая распространенность дефицита витамина D объясняется особенностями его метаболизма.

Метаболизм Витамина D

В организм человека витамин D поступает в виде холекальциферола -D3, синтезируемого из 7-дегидрохолестерина под действием ультрафиолетового света (УФ-В, 290-315 нм длина волн) в мальпигиевом слое эпидермиса кожи, откуда поступает в кровоток. Активность процесса зависит от интенсивности облучения и находится в обратной в обратной связи от степени пигментации кожи. С возрастом содержание 7-дегидрохолестерина в эпидермисе снижается, что приводит к уменьшению синтеза витамина D3, и по данным литературы, в возрасте после 65 лет уровень его снижается более чем в 4 раза [87, 91].

Другим источником витамина D является пища. Такие продукты как рыбий жир (в частности, в 100 г жира лосося содержится 400 МЕ витамина), печень животных (до 50 ME), яичный желток (25 ME), говядину (13 ME), кукурузное масло (9 ME), сливочное масло (до 35 ME), коровье молоко (0,3-4 ME на 100 мл) богаты эргокальциферолом - D2, который в кишечнике включается в хиломикроны и транспортируется лимфатической системой в

венозный кровоток. Около 70% витаминов Dз и D2 из кровотока всасывается печенью, а часть поступает в депонирующие его жировые клетки [87].

В печени витамин D превращается в кальцидиол (25-гидроксивитамин D - 25(ОЩ03) - биологически инертную форму, однако являющаяся индикатором статуса витамина D в организме. Для перехода в активную форму необходимо повторное гидроксилирование в почках под действием 1а-гидроксилазы (СУР27В1) с образованием кальцитриола (1,25дигидроксивитамина D - 1,25(ОН)гО). По результатам последних исследований клетки многих органов и тканей обладают способностью синтезировать метаболиты витамина Dз [26]. Объясняется это тем, что митохондриальный энзим СУР27В1 (1а-гидроксилаза), конвертируемый 25(ОН)D3 в 1,25(ОН)2D3, имеется, помимо клеток проксимальных почечных канальцев, в других клетках организма - эпителиальных, иммунных, паратиреоидных желез, костной ткани [97]. Паратиреоидный гормон (ПТГ) регулирует активность СУР27В1 в клетках проксимальных почечных канальцев. На концентрацию ПТГ по механизму обратной связи влияет уровень активного метаболита витамина Dз и уровень ионизированного кальция в плазме крови [47].

Активный метаболит витамина Dз воздействует на рецепторы витамина Dз (VDR), располагающиеся более чем в 30 органах и тканях организма, что формирует его плейотропный эффект. В кишечнике, 1,25дигидроксивитамин D через VDR усиливает транспорт кальция из просвета кишечника в кровоток. С пищей может поступать 10-20% от суточной потребности в витамине D [46, 79, 91].

Синтез и метаболизм витамина D представлены на рис. 1.

Таким образом, основными причинами дефицита витамина D в организме являются: недостаточное пребывание на солнце, использование

защитных кремов, уровень загрязнения атмосферы, исходная пигментация кожи, нарушение диеты, возраст.

Рис. 1. Синтез и метаболизм витамина D.1

Концентрация 25(OH)D3 в сыворотке крови - показатель статуса витамина D3, поскольку достоверно коррелирует с суммарным количеством витамина D3, синтезируемого в коже и получаемого из пищевых продуктов и пищевых добавок, и обладает довольно продолжительным периодом полураспада в крови - порядка 15 дней в отличие от активной формы витамина D, 1,25^^2 D [46, 91]. Важно, что сывороточная концентрация 25(OH)D3 все не является показателем, который характеризует запасы витамина D3 в тканях организма. Сывороточный уровень 1,25(OH)2D обычно не уменьшается до

1 Араш Хоссейн-нежад, Майкл Ф. Холик. Витамин D для здоровья: глобальная перспектива//Мауо Clinic Proceedings. November 7, 2013, Vol.88.

того времени, пока низкий уровень витамина D3 не достигнет критических значений [57].

На сегодняшний день нет единого мнения о критериях обеспеченности витамином D. Различные международные профессиональные организации, ведущие эксперты такие, как Институт медицины США, Международное эндокринологическое общество (2011г.), Федеральная комиссия по питанию Испанское общество исследования костей и минерального обмена (2011г.),Швейцарии, Европейское общество клинических и экономических аспектов остеопороза и остеоартрита (ESCEO) при поддержке Международного фонда остеопороза (IOF) (2013г.), Национальное общество остеопороза Великобритании (практические рекомендации) (2013г.), оценивают нормальный уровень витамина D3 в крови относительно (в зависимости от) здоровья костной системы. Это основано на работах, которые показали, что уровень 25(OH)D3 в зоне более 30нг/мл ассоциированы со снижением риска патологических переломов в старшей возрастной группе [46, 87, 91].

На основании имеющихся данных Российская Ассоциация эндокринологов (РАЭ) разработала критерии обеспеченности Витамином D в 2014г., которые представлены в табл. 1 [12].

Таким образом, основными функциями витамина D остается роль в кальций-фосфорном обмене, однако в настоящее время определены неклассические действия витамина в модуляции врожденного и приобретенного иммунитета, регуляции клеточной пролиферации, в развитии сахарного диабета, патологии сердечно-сосудистой системы [1, 6].

Большое количество работ, проведенных in vitro и ex vivo свидетельствуют об активации рецептора к витамину D3 на макрофагах, моноцитах, лимфоцитах и дендритных клетках, что имеет значение для контроля как врожденного, так и приобретенного иммунитета.

Интерпретация концентраций 25(ОН)Б, принимаемая РАЭ

Классификация Уровни 25(ОН)Б в крови нг/мл (нмоль/л) Клинические проявления

Выраженный дефицит витамина D <10 нг/мл (< 25 нмоль/л) Повышенный риск рахита, остеомаляции, вторичного гиперпаратиреоза, миопатии, падений и переломов

Дефицит витамина D <20 нг/мл (< 50 нмоль/л) Повышенный риск потери костной ткани, вторичного гиперпаратиреоза, падений и переломов

Недостаточность витамина D 21-30 нг/мл (51-75 нмоль/л) Низкий ризк потери костной ткани и вторичного гиперпаратиреоза, нейтральный эффект на падения и переломы

Адекватные уровни витамина D >30 нг/мл (>75 нмоль/л) Оптимальное подавление паратиреоидного гормона и потери костной ткани, снижение падение и переломов на 20%

Уровни с возможным проявлением токсичности витамина D >150 нг/мл (>375 нмоль/л) Гиперкальциемия, гиперкальциурия, нефрокальциноз, кальцифилаксия

Витамин D и его метаболиты имеют значение в развитии аутоиммунных заболеваний, оказывая подавляющее действие на адаптивную иммунную систему [73, 78, 2]. Ингибирующая способность кальцитриола в отношении Th1 и Th17 способствует предупреждению этих заболеваний. В частности, кальцитриол ингибирует пролиферацию клеток, синтез иммуноглобулинов и замедляет дифференцировку предшественников B-клеток в плазматические клетки, ингибирует пролиферацию Т-хелперов (Th1), способных синтезировать интерферон-а и интерлейкин (IL)-2. Вместе с тем супрессия адаптивной иммунной системы может приводить к снижению иммунного надзора и ответа на инфекционные агенты. По данным Ginde et al., при уровне витамина D3 (25(OH)D3) в плазме крови выше 30 нг/мл острые респираторные заболевания верхних дыхательных путей встречаются достоверно реже, чем при значениях 25(OH)D3 <10 нг/мл [2, 118].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дергачева Ирина Анатольевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абатуров А.Е. Витамин-О-зависимая продукция антимикробных пептидов // «Здоровье ребенка», раздел: справочник специалиста. - 2012.

- 1(36). - С. 105-111.

2. Бабик А.И., Каледина Е.А. Витамин D, кальций и рак молочной железы // Медицинские аспекты здоровья женщины. - 2009. - 5(22) - С. 1-8.

3. Бахарева И.В., Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В., Романовская В.В. и соавт. Прогностическое значение экспрессии генов молекул врожденного иммунитета (TLR2, TLR4 и HBD1) при невынашивании беременности // Лечащий врач. - 2012. - №9. - С. 84-89.

4. Бахарева И.В., Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В., Свитич О.А., Романовская В.В., Кузнецов П.А, Магомедова А.М, Дворецкая Е.В. Экспрессия генов молекул врожденного иммунитета (TLR2, TLR4 и HBD1) при беременности с высоким риском реализации внутриутробной инфекции // Лечение и профилактика. - 2012. - N 1. - С. 44-50.

5. Бахарева И.В., Ганковская Л.В., Романовская В.В., Мезенцева М.В., Магомедова А.М., Кузнецов П.А, Греченко В.В. Оценка интерферонового статуса у беременных с высоким риском инфекционных осложнений // Акушерство и гинекология. - 2014. - N 12.

- С. 57-63.

6. Беневоленская, Л.И. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение // - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. -176 с.

7. Боровкова Е.И. Взаимодействие возбудителей инфекции с организмом беременной как фактор риска внутриутробного инфицирования плода // Акушерство и гинекология. - 2005. - том 4, №56. - С.20-24.

8. Воропаева Е.А., Афанасьев С.С., Алешкин В.А. Место микробиотопов и

иммуноглобулинов влагалища в диагностике и оценке эффективности лечения уреаплазмоза у женщин // ФГУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского МЗ РФ. - 2005. - 14 с.

9. Гилязова Д.Г. 25(ОН)-витамин D: от маркера костного и минерального

обмена до индикатора общего состояния здоровья // Справочник заведующего клинико-диагностической лабораторией. - 2010. - №2 9. - С. 22-26.

10. Гржибовский, А.М. Анализ номинальных данных (независимые наблюдения) // Экология человека. - 2008. - № 6. - С. 58-68.

11. Громова О.А. Витамин D (эргокальциферол, холекальциферол) [Электронный ресурс] // Практика педиатра. - 2007. - Режим доступа: https://medi.ru/info/6879/ (Дата обращения 1.06.2016).

12. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Дефицит витамина D: диагностика, лечение и профилактика // М.: Российская ассоциация эндокринологов. ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, 2014г. - 77с.

13. Доброхотова Ю.Э., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Свитич О.А., Малушенко С.В., Магомедова А.М. Роль иммунных механизмов в патогенезе невынашивания беременности // Акушерство и гинекология. - 2016. - N 7. - С. 5-10.

14. Доброхотова Ю.Э., Джобпва Э.М. Дисфункция эндотелия и системы гемостаза у беременных из групп высокого риска. Системный подход к диагностике и терапии // М.: Клинические рекомендации. ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ. - 2013. - 55с.

15. Ермолаев, О. Математическая статистика для психологов: учебник // М.: Финита, 2014. - 6-е изд, стер. - 336 с.

16. Иванов Д. О., Петренко Ю. В., Шемякина О. О. Витамин D в системе мать-плацента-плод // Детская медицина Северо-Запада. - 2012. - Т. 3 № 4. - с. 43-48.

17. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Романовская В.В. и соавт. Прогностическое значение экспрессии генов молекул врожденного иммунитета (TLR2, TLR4 и HBD1) при невынашивании беременности // Лечащий врач 2012 №9 С.84-89

18. Ковальчук Л.В., Свитич О.А., Ганковская Л.В. Роль TOLL-подобных рецепторов в патогенезе инфекционных заболеваний человека // Курский научно-практический вестник «человек и его здоровье». - 2012.

- №2. - с. 147-153.

19. Кузьмин В.Н., Адамян Л.В. Вирусные инфекции и беременность. «Акушерская тактика у беременных с вирусными инфекциями // М.: Библиогр. -2005. - 176 с.

20. Кузьмин В.Н., Шабанова Е.Н. Влияние цитомегаловирусной инфекции на течение беременных и здоровье новорожденных. // - Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2003. - Т.2. - №2. - с.30-32.

21. Макаров А.И., Буянова С.Н., Иванова О.Г., Линник А.П. Особенности Т-клеточной иммунорегуляции при невынашивании беременности: эволюция парадигмы // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012.

- том 12, №5. - С. 10-16.

22. Макаров О.В. Оценка цитокинового профиля при хими-осенсибилизированной фотомодификации крови у пациенток с привычным невынашиванием беременности вирусного генеза в анамнезе / О.В. Макаров, А.З. Хашукоева, О.А. Свитич, Э.А. Маркова, С.А. Хлынова // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 8. - С. 19-26.

23. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. и соавт. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет // М.: Геотар-медиа, 2007. -175 с.

24. Мальцев С.В., Мансурова Г.Ш. Метаболизм витамина D и пути реализации его основных функций // Практическая медицина. 2014. - 09 - эл.адрес: http://repository.kpfu.ru/?p_id=120174

25. Мальцева Л.И., Васильева Э.Н. Новые подходы к оценке роли витамина D в репродуктивном здоровье женщины // Практическая медицина. -2013. - 7(76).

26. Милотова Н.М. Роль полиморфизма гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, в патогенезе артериальной гипертензии // Биомедицина. -2009. - том 1, №1. - с. 55-67.

27. Наследов, А. SPSS 19: профессиональный статистический анализ -СПБ.: Питер, 2011. - 416 с.

28. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2013 году: Государственный доклад. - М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2014. - 191 с.

29. Радзинский В.Е. и соавт. Неразвивающаяся беременность. Методические рекомендации МАРС (Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины) //— М.: Редакция журнала status praesens, 2015. — 48 с.

30. Роспотребнадзор. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Томской области в 2013 году // Государственный доклад. - Томск: Управление Роспотребнадзора по Томской области. - 2014. - 164 с.

31. Руснак Ф.И. Витамин D и прогрессирование заболеваний почек // Вестник научно-технического развития. — 2009. — № 11 (27). — С. 5264.

32. Савченко Т.Н. и соавт. Цитокиновый статус у женщин с невынашиванием беременности и сопутствующей кандидозной инфекцией. // Лечение и профилактика. М: 2(14) / 2015 - с. 4-9.

33. Савченко Т.Н., Агаева М.И., Дергачева И.А. Особенности иммунопатогенеза герпесвирусных инфекций во время беременности // Вестник РГМУ - 2014. - № 4 - С. 18-21.

34. Савченко Т.Н., Алешкин А.В., Афанасьев С.С., Макаров О.В.Караулов А.В., Воропаева Е.А. Микробиоценозы и здоровье человека. М.: Династия, 2015г. - 548 с.

35. Савченко Т.Н., Воропаева Е.А., Протопопова Л.О., Хашукоева А.З. Микробиологические и иммунологические особенности биотипов слизистых оболочек генитального и пищеварительного трактов при невынашивании беременности в I триместре // Российский медицинский журнал. - 2008. - №4. - С. 27-30.

36. Савченко Т.Н., Макаров О. В., Алешкин В.А. Инфекции в акушерстве и гинекологии // М.: МЕДпресс-информ, 2009г. - 464 с.

37. Савченко Т.Н., Макаров О.В., Алешкин В.А., Афанасьев С.С., Воропаева Е.А., Мельников А.В., Стрыгина В.А. Нарушение микробиоценоза влагалища как фактор невынашивания беременности. // Лечение и профилактика. - 2012. - № 1(2)- с. 39-43.

38. Савченко Т.Н., Макаров О.В., Алешкин В.А., Хашукоева А.З., Протопопова Л.О., Афанасьев С.С. Микробиологические аспекты и факторы противомикробной защиты в генезе невынашивания беременности// Вестник РГМУ - 2009. - №4. - С. 11-16.

39. Савченко Т.Н., Новикова Л.И., Дондуп О.М., Протопопова Л.О. Маркеры острой фазы воспаления при невынашивании беременности в

ранние сроки гестации // Российский вестник акушера-гинеколога. -2008. - Т. 8, №2. - С. 13-15.

40. Савченко Т.Н., Сумеди Т.Н. Содержание цитокинов в периферической крови и слизи цервикального канал у женщин с невынашиванием беременности инфекционного генеза// дисс. Канд. Мед. Наук.- Москва -2005. - С. 11-36.

41. Савченко Т.Н., Точиева М.Х., Агаева М.И., Дерачева И.А., Шмарина Г.В., Кофиади И.А Цитокиновый статус у женщин с невынашиванием беременности и сопутствующей кандидозной инфекцией // Лечение и профилактика - М., - №2(14) - 2015 - С. 24-27.

42. Савченко, Бахарева И.В., Макаров О.В., Кузнецов П.А., Романовская В.В. Патогенетическая связь бактериального вагиноза и локальных иммунных изменений // Российский Вестник акушера-гинеколога -2012. - Т.12, № 3. - С. 21-23.

43. Серов В.Н., Музыкантова В.С., Кузьмин В.Н. Патология плаценты при современном течении герпетической и цитомегаловирусной инфекции в сочетании с бактериальной флорой - (хроническая плацентарная недостаточность, классификация) // Журнал РОАГ - 2009 - №4. - С.11-16.

44. Сидельникова В. М. Невынашивание беременности - современный взгляд на проблему// Журнал «Акушерство и гинекология». - 2007. - №5. - С. 24-27.

45. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х, 2005. - 304 с.

46. Снопов С.А. Механизмы действия витамина D на иммунную систему // Медицинская иммунология. - 2014. - Т. 16, № 6. - С. 499-530.

47. Спиричев В.Б. О биологических эффектах витамина D // Педиатрия. — 2011. — Т. 90, № 6. — С. 113-119.

48. Стрижаков, А. Н. Потеря беременности [Текст] / А. Н. Стрижаков, И. В. Игнатко. - М.: МИА, 2007. - 224 с.

49. Стрюк Р.И. Профилактика и лечение нарушений кальций -фосфорного обмена // Клиницист. - 2008. - №2 - с.51-54.

50. Сухих Г.Т. Диагностическая значимость факторов врожденного иммунитета при плацентарной недостаточности / Г.Т. Сухих, Н.А. Ломова, Н.Е. Кан, Л.В. Ванько, А.Е. Донников, Н.К. Матвеева, А.С. Беляева, Н.В. Тютюнник // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 1. - С. 29-35.

51. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности // М.: Издательство РАМН, 2003. - с. 229-234

52. Тетруашвили Н.К. Инфекция как ведущая причина невынашивания беременности. // - Материалы V Российского форума матки и дитя. - М - 2003. - с.230-232

53. Хазова Е.Л. Новые подходы к оценке роли витамина D в репродуктивном здоровье женщины / Е.Л. Хазова, В.А. Барт, И.Е. Зазерская, Е.Н. Беляева // Гинекология. - 2014. - №06. - С. 49-53.

54. Шварц Г.Я. Витамин D и D-гормон // - М.: Анахарсис, 2005. - 152 с.

55. Ширинян Л.В. и соавт. Насыщенность организма витамином D при угрозе прерывания беременности// Биллютень ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова. - 2013. - №5(22) - С. 71-81.

56. Шишлянникова Л.М. Применение корреляционного анализа в психологии // Психологическая наука и образование. - 2009. - № 1. -С. 98-107.

57. Щеплягина Л.А, Нетребенко О.К. Питание беременной женщины и программирование заболеваний ребенка на разных этапах онтогенеза

(теоретические и практические вопросы) //Лечение и профилактика. -2012. - № 1 (2). - с. 6-15.

58. Щеплягина Л.А. Антенатальная профилактика рахита // Лечение и профилактика. - 2013. - 2(6) - с.7-12.

59. Щеплягина Л.А. Программирование развития скелета у детей : роль витамина D// Остеопороз и остеопатии. 2014. - N 3.-С.31-33.

60. Щеплягина Л.А., Крутикова Н.Ю., Моисеева Т.Ю. и соавт состояние костного метаболизма и линейный рост младенцев в зависимости от обеспеченности матери кальцием //Вопросы современной педиатрии. 2006.-т.5. -№5.-с. 86-89.

61. Янковская Л.В. Современный взгляд на функции витамина D и в организме человека и заболевания, ассоциирующиеся с его дефицитом. // Рецепт. - 2013. - №2. - с. 118-126.

62. Abnet C. Et al. Circulating 25-Hydroxyvitamin D and Risk of Esophageal and Gastric Cancer. Am. J.Epidemiol. - 2010; 172: 94-106.

63. Adams, J.S. Update in Vitamin D. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - 95: P. 471-478.

64. Arnson Y., Amita H., Shoenfeld Y. Vitamin D and autoimmunity // Ann Rheum Dis. - 2007. - 66(9). - P. 1137-1142.

65. Baeke F., Takiishi T., Korf H, Gysemans C., Mathieu C. Vitamin D: modulator of the immune system // Curr Opin Pharmacol. — 2010. - 10, Issue 4. - P. 482-496.

66. Baeke, F. Vitamin D: modulator of the immune system // Curr. Opin. Pharmacol. - 2010. - 10. - P. 482-496.

67. Bartley J. Vitamin D, innate immunity and upper respiratory tract infection // J Laryngol Otol. — 2010. - 124(5). - P: 465-9.

68. Bauer S.R., Hankinson S.E., Bertone-Johnson E.R., Ding E.L. Plasma vitamin D levels, menopause, and risk of breast cancer: dose-response meta-

analysis of prospective studies // Medicine (Baltimore). - 2013 May. - 92(3).

- P. 123-131.

69. Bikle D. Nonclassic action of vitamin D // J Clin Endocrinol Metab. - 2009. -94. - P:26e34

70. Bikle D. Vitamin D and Immune Function: Understanding Common Pathways // Curr. Osteoporos. Rep. — 2009. - 7. - : P: 58-63.

71. Bikle D. Vitamin D metabolism, mechanism of action, and clinical applications / D. Bikle // Chem Biol. - 2014. - 21. - P. 29-319.

72. Bikle, D. Vitamin D and Immune Function: Understanding Common Pathways // Curr. Osteoporos. Rep. - 2009. - 7:58-63.

73. Bischoff H.A. et al. Effects of vitamin D and calcium supplementation on falls: a randomized controlled trial // J. Bone Miner. Res. - 2003. - 18. - P: 343-351.

74. Bodnar L.M., Krohn M.A., Simhan H.N. Maternal vitamin D deficiency is associated with bacterial vaginosis in the first trimester of pregnancy // J Nutr.

- 2009. - 139. - P. 1157e61.

75. Bouillon R., Rosen C.J., Mulder J.E. Vitamin D and extraskeletal health // UpToDate. - 2015. - Режим доступа: http://www/ uptodate.com (Дата обращения 1.12.2016)

76. Bouillon R., Van Schoor N.M., Gielen E., Boonen S., Mathieu C., Vanderschueren D., Lips P. Optimal vitamin D status: a critical analysis on the basis of evidence-based medicine // J Clin Endocrinol Metab. - 2013 Aug.

- 98(8). - E1283-304.

77. Cannell J., Hollis B. Use of vitamin D in clinical practice // Alternative medicine review. — 2008. — Vol. 13, №1. — Р. 6-20.

78. Cantorna, M.T. Vitamin D and its role in immunology: multiple sclerosis, and infl ammatory boweldisease // Prog. Biophys. Mol. Biol. - 2006. - 92. - P. 60-64.

79. Chander P. Arora, C. J. HobellVitamin D - a novel role in pregnancy // Biopolymers and Cell. - 2010. - Vol. 26. - N 2. - P. 97-104.

80. Choi B., Lee E.S., Sohn S. Vitamin D3 ameliorates herpes simplex virus-induced Behfet's disease-like inflammation in a mouse model through down-regulation of Toll-like recep- tors // Clin. Exp. Rheumatol. - 2011. - Vol. 29.

- № 4. - Suppl. 67. - P. 13-19.

81. Drocourt, L., Ourlin, J.C., Parcussi, J.M. et al. Expression of CYP3A4, CYP2B6, and CYP2C9 is regulated by the vitamin D receptor pathway in primary human hepatocytes // J. Biol. Chem. - 2002. - 277: 28: 251. - P. 2532.

82. Friedrich M., Meyberg R., Axt-Fliedner R., Villena-Heinsen C. Vitamin D receptor (VDR) expression is not a prognostic factor in cervical cancer //Anticancer Res. - 2002 Jan-Feb. - 22(1A). - P. 299-304.

83. Garland Cedric F., Garland Frank C., Gorham Edward D. The Role of Vitamin D in Cancer Prevention // Am J Public Health. - 2006 February. -96(2). - P. 252-261.

84. Ginde A.A., Mansbach J.M., Camargo C.A. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition Examination Survey // Arch Intern Med.

- 2009. - 169(4). - P. 384-390.

85. Goncalves L.F., Chaiworapongsa T., Romero R. Intrauterine infection and prematurity // Ment. Retard.Dev. Disabil.Res.Rev. - 2002. - 8. - P. 3-13.

86. Haugen M, Brantsaeter AL, Trogstad L et al. Vitamin D supplementation and reduced risk of preeclampsia in nulliparous women // Epidemiology. - 2009.

- 20. - P. 720e6.

87. Hochberg Z (ed): Vitamin D and Rickets // Bone Club. Enocr Dev Basel, Kargerro - 2003. - vol. 6. - P. 259-281.

88. Hochberg Z., Bereket A., Davenport M., Delemarre-Van de Waal H. A., De Schepper J., Levine M. A., Shaw N., Schoenau E., van Coeverden S. C., Weisman Y. & Zadik Z. Consensus development for the supplementation of vitamin D in childhood and adolescence // On behalf of the European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE) Bone Club. Horm. Res. - 2002. - 58. -P. 39-51.

89. Holick M.F. Vitamin D and Healht: Evolution, Biologic, Functions, and Recommended Dietary Intakes for Vitamin D // Clinic Rev. Bone. Miner. Metab. — 2009. — 7. — P. 2-19.

90. Holick M.F. Vitamin D deficiency // N Engl J Med. - 2007. - 357. - P. 26681.

91. Holick M. F. Resurrection of vitamin D deficiency and rickets. Department of Medicine, Section of Endocrinology, Nutrition, and Diabetes, and Vitamin D, Skin and Bone Research // Laboratory, Boston University Medical Center, Boston, Massachusetts, USA. - 2006. - Vol. 116. - №8. - P. 2062-2072.

92. Holick M.F. Vitamin D: its role in cancer prevention and treatment // Prog Biophys Mol Biol. - 2006. - 92. - P. 49-59.

93. Ibrahim M.E. Treatment of ectopic pregnancy with a single intramuscular dose of methotrexate // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2003. - vol. 268. - № 3. - P. 181-183.

94. Jahnsenj,Falch JA, Mowinckel P, Aadland E. Vitamin D status, parathyroid hormone and bone mineral density in patients with inflammatory bowel disease // Scand J Gastroenterol. - 2002. - 37. P. 192-9.

95. J0rgensen S.P., Agnholt J., Glerup H.. Clinical trial: vitamin D3 treatment in Crohn's disease - a randomized double-blind placebo-controlled study // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. — 2010. - Vol. 32. - Issue 3. - P. 377-383.

96. Kate A. Ward, Geeta Das, Jacqueline L. Berry et al. Vitamin D Status and Muscle Function in Post-Menarchal Adolescent Girls // J Clin Endocrinol Metab. — 2009. — Vol. 94. — P. 559-563.

97. Khoo A.L., Chai L., Koenen H., Joosten I., Netea M., Van der Ven A. Translating the role of vitamin D3 in infectious diseases // Crit. Rev. Microbiol. — 2012. - 38(2). - P. 122-135.

98. Kienreich K., Grübler M., Tomaschitz A., Schmid J., Verheyen N., Rutters F., Dekker J.M., Pilz S. Vitamin D, arterial hypertension & cerebrovascular disease // Indian J Med Res. - 2013. - 137. - P. 669-79.

99. Kim T.H., Lee H.H., Park J. Immunohistochemical detection of the 1,25-dihydroxy vitamin D receptor in the human vagina // Iran J Reprod Med. -2014 - 12(12). - P. 805-10.

100. Kovacs CS, Kronenberg HM. Maternal-fetal calcium and bone metabolism during pregnancy, puerperium, and lactation // Endocr Rev. - 1997. - 18. - P. 832e72.

101. Lachapelle M.H., Miron P. Et al. Endometrial T, B, and NK cells in patients with recurrent spontaneous abortions. Altered profile and pregnancy outcome // J.Immunol. - 1996. - 156(10). - P. 4027e34.

102. Merewood A., Mehta S.D., Chen T.C., Bauchner H., Holick M.F. Association between vitamin D deficiency and primary cesarean section // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2009. - 94. - P. 940-945.

103. Michael John Barry, Esther De Vries, Dallas English, Edward Giovannucci et al. Vitamin D and Cancer // IARC 2008. Working Group Reports. International Agency for Research on Cancer. - 2008. - Vol. 5. - 210p.

104. Muehleisen B., Richard L. Gallo M.D. Vitamin D in allergic disease: Shedding light on a complex problem // The journal of allergy and clinical immunology. - 2013. - vol. 131. - Isssue 2. - P. 324-329.

105. Peechakara SV, Pittas AG. Vitamin D as a potential modifier of diabetes risk // Nat Clin Pract Endocrinol Metab. - 2008. - 4. - P. 182e3.

106. Reichrath J., Rafi L., Müller S.M. et al. Immunohistochemical analysis of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor in cervical carcinoma // Histochem J. -1998. - 30(8). - P. 561-7.

107. Reis J.P., von Mühlen D., Michos E.D., Miller E.R. 3rd, Appel L.J., Araneta M.R., Barrett-Connor E. Serum vitamin D, parathyroid hormone levels, and carotid atherosclerosis // Atherosclerosis. - 2009 Dec. - 207(2). - P. 585-90.

108. Robinson CJ, Alanis MC, Wagner CL, Hollis BW, Jonson DD. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels in early-onset severe preeclampsia // Am J Ob Gyn.

- 2010. 203(4) - P. 366.e1-6.

109. Schwalfenberg G.K. A review of the critical role of vitamin D in the functioning of the immune system and the clinical implications of vitamin D deficiency // Mol. Nutr. Food Res. — 2011. — Vol. 55, № 1. — Р. 96-108.

110. Schwalfenberg G.K. A review of the critical role of vitamin D in the functioning of the immune system and the clinical implications of vitamin D deficiency // Mol. Nutr. Food Res. - 2011. - vol. 55, № 1. - P. 96-108.

111. Shin J.S., Choi M.Y., Longtine M.S. b, Nelson D.M. Влияние витамина D на беременность и плаценту // Placenta XXX. - 2010. - P. 1-8.

112. Shvarts G.Ya. Vitamin D and D-hormone // M.: Anakharsis. - 2005. - 152 p.

113. Simpson R.U., O'Connell T.D. Immunochemical identification of the 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor protein in human heart // Cell Biol Int. - 1996.

- 20. - P. 621-624.

114. Simpson R.U., Thomas GA, Arnold AJ. Identification of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors and activities in muscle // J Biol Chem. -1985. - 25. - 260(15). - P. 8882-8891.

115. Simpson R.U., Bone H.G. Vitamin D and Cardiovascular Disease // Pharmacotherapy. - 2009. - Vol. 29. - Issue 6. - P. 691-708.

116. Stene L.C., Ulriksen J., Magnus P., Joner G. Use of cod liver oil during pregnancy associated with lower risk of type I diabetes in the offspring // Diabetologia. - 2000. - 43. - P. 1093e8.

117. Sun J. Vitamin D and mucosal immune function // Curr. Opin. Gastroenterol. — 2010. — Vol. 26. — P. 591-595.

118. Talat N., Perry S., Parsonnet J., Dawood G., Hussain R. Vitamin D Deficiency and Tuberculosis Progression // Emerginfectdis. - 2010. - 16(5). P. 853-855.

119. Tian-Tian Wang, Frederick P., Bourdeau V. et al. Cutting Edge: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Is a Direct Inducer of Antimicrobial Peptide Gene Expression // The journal of Immunology. - 2004. - vol. 173. - №2 5. - P. 29092912.

120. Weisman Y. Non-classic unexpected functions of vitamin D // Pediatr Endocrinol Rev. - 2010 Dec. - 8(2). - P. 103-7.

121. Weisman Y., Harell A., Edelstein S., David M., Spirer Z., Golander A. 1-alpha, 25-Dihydroxyvitamin D3 and 24,25-dihydroxyvitamin D3 in vitro synthesis by human decidua and plactnta // Nature. - 1979. - 281. P. 317e9.

122. Zhang C., Qiu C., Hu F.B., David R.M., van Dam R.M., Bralley A., et al. Maternal plasma 25-hydroxyvitamin D concentrations and the risk for gestational diabetes mellitus // Plos One. - 2008. - 3:e3753