Особенности компенсаторно-приспособительных иммунных механизмов при различных клинических вариантах невынашивания беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Линник, Александр Павлович

• Линник, Александр Павлович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Линник, Александр Павлович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 Современные представления об этиологии и патогенетических механизмах невынашивания беременности (Обзор литературы)

1.1. Клинико-патогенетические варианты невынашивания беременности

1.2. Общая характеристика иммунных механизмов невынашивания беременности

1.3. Дисбаланс основных субпопуляций Т-хелперных лимфоцитов и особенности цитокинового статуса при невынашивании беременности

ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования

2.1. Общая клиническая характеристика беременных женщин

2.2. Клинико-лабораторное и инструментальное обследование

2.3. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3 Клинико-лабораторная и иммунологическая характеристика различных клинических вариантов невынашивания беременности

3.1. Клиническая характеристика, данные лабораторных и инструментальных методов обследования женщин с различными клиническими вариантами невынашивания беременности

3.2. Иммунологическая характеристика женщин с различными клиническими вариантами невынашивания беременности

ГЛАВА 4 Обсуждение результатов исследования

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AJIAT аланинаминотрансфераза

АСАТ аспартатаминотрансфераза

АЧТВ активированное парциальное (частичное)

тромбопластиновое время ДВС-синдром синдром диссеминированного внутрисосудистого

свертывания

ЖКТ желудочно-кишечный тракт

ИЛ интерлейкин

ИРИ иммунорегуляторный индекс

ИФН интерферон

ЛГ лютеинизирующий гормон

НБ невынашивание беременности

ОРВИ острая респираторная вирусная инфекция

ПНБ привычное невынашивание беременности

ТЗ св. свободный трийодтиронин

Т4 св. свободный тироксин

ТВ тромбиновое время

ТТГ тиреотропный гормон

ТЭГ тромбоэластография

ФИО фактор некроза опухоли

ФСГ фолликулостимулирующий гормон

ХГЧ хорионический гонадотропин человека

А ширина кривой в последний доступный момент

изменения (показатель тромбоэластогрммы)

АР-1 activator protein 1 - активаторный белок

CCR Cysteine - Cysteine chemokine receptor - рецептор CC

хемокина

CD Cluster of Differentiation, кластер дифференцировки -

номенклатура дифференцировочных антигенов лейкоцитов человека CI коагуляционный индекс (показатель

тромбоэластогрммы) CTLA cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen - антиген

цитотоксических Т-лимфоцитов CXCR Cysteine - Amino Acid - Cysteine chemokine receptor -

рецептор CXC хемокина Foxp3 forkhead box P3 - транскрипционный фактор

регуляторных Т-клеток G плотность сгустка (показатель тромбоэластогрммы)

GATA распознающий консенсусную последовательность

нуклеотидов G - гуанин, А - аденин, Т - тимин, А -аденин

GPIIb/IIIa гликопротеин Ilb/IIIa тромбоцитов

HY минорные антигены гистосовместимости Y хромосомы

Ig иммуноглобулин

IRP4 interferon regulatory factor 4 - фактор регуляции

активности интерферона 4 К время коагуляции (показатель тромбоэластогрммы)

LAG-3 lymphocyte-activation gene-3 - фактор активации

лимфоцитов

LY30 процент лизиса сгустка в течение ЗОмин (показатель

тромбоэластогрммы) МА максимальная амплитуда (показатель

тромбоэластогрммы)

NK natural killer - естественные киллеры

NKRP1 рецептор NK клеток Р1

R время реакции (показатель тромбоэластогрммы)

ROR retinoic acid-related orphan receptor - орфановый рецептор

ретиноевой кислоты STAT signal transducer and activator of transcription - трансдуктор

сигнала и активатор транскрипции T1/ST2 рецептор-подобная молекула, гомологичная рецептору 1-

го типа ИЛ

T-bet T-box expressed in T cells - экспрессированный в Т-

клетках транскрипционный фактор Т-Ьох TGF-ß transforming growth factor ß - трансформирующий фактор

роста ß

Thl Т-хелперы 1-го типа

Th 17 Т-хелперы типа

Th2 Т-хелперы 2-го типа

Treg регуляторные Т-лимфоциты

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности компенсаторно-приспособительных иммунных механизмов при различных клинических вариантах невынашивания беременности»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Невынашивание беременности (НБ) стоит в ряду актуальных проблем практического акушерства в силу большой социальной и медицинской значимости. По данным разных авторов, частота НБ колеблется от 10 до 25% от общего числа зарегистрированных беременностей, при этом неудачу терпит 10 - 15% всех первых беременностей. В России частота самопроизвольного прерывания беременности остается достаточно высокой и составляет от 15 до 23% от всех зарегистрированных беременностей [40, 64, 71]. Таким образом, практически теряется каждая пятая желанная беременность, что означает существенные демографические потери: каждый год в стране не рождается до 180 ООО желанных детей [60, 64]. Полагают, что при этом не учитывается большое число очень ранних и субклинически протекающих выкидышей. 75% беременностей прерываются до имплантации или сразу после нее, и лишь 15 - 20% случаев потерь беременности проявляются клинически [3].

Спорадический выкидыш является, как правило, следствием действия факторов, напрямую не связанных с патологией репродуктивной функции женщины в последующем. Вместе с тем, в группе женщин, потерявших первую беременность, существует категория пациенток (от 1 до 5%), в организме которых присутствуют эндогенные факторы, препятствующие нормальному развитию эмбриона и плода, в последующем приводящие к повторным прерываниям беременности - симптомокомплексу привычного невынашивания беременности (ПНБ). На долю ПНБ приходится 5 - 25% от общего числа потерь беременности [50, 62]. Риск потери беременности после первого выкидыша составляет 13 - 17%, что соответствует частоте спорадического выкидыша в популяции, тогда как после двух

предшествовавших самопроизвольных прерываний вероятность потери третьей желанной беременности возрастает более чем в 2 раза и составляет 36 - 38%, а по некоторым данным, до 40 - 45% [12, 52, 62].

Среди основных причин НБ указывают генетические факторы, ведущие к закладке аномального эмбриона, а также анатомические, эндокринные, метаболические, инфекционные и иные факторы, создающие неблагоприятный фон для развития генетически полноценного плодного яйца, эмбриона и плода. Указывают, что после исключения указанных выше факторов, в основе 80% случаев ПНБ неясного генеза лежат нераспознанные иммунные нарушения [21, 40, 62, 63, 66,132].

При лечении НБ специалисты ограничены в количестве попыток, и это накладывает величайшую ответственность на врача при проведении диагностики и выборе тактики лечения. С каждой неудачной попыткой беременности усугубляются патологические процессы, приводящие к НБ, что все более затрудняет решение этой проблемы [10,18, 50].

Статистика НБ не имеет тенденции к снижению, несмотря на многочисленные и эффективные методы диагностики и лечения, разработанные в последние годы [1, 64]. Последнее обстоятельство указывает на некоторую условность сегодняшних представлений о причинах и механизмах репродуктивной патологии и диктует необходимость дальнейших исследований, направленных на уточнение патогенетических механизмов НБ, в том числе выяснения роли иммунных факторов.

Цель исследования

Оптимизация подходов к диагностике и профилактике НБ путем изучения популяционного и субпопуляционного состава, экспрессии маркеров активации и апоптоза лимфоцитов периферической крови,

особенностей цитокинового профиля при различных клинических вариантах

НБ.

Задачи исследования

1. Дать характеристику клинических, анатомических, генетических, эндокринологических, тромбофилических и инфекционных факторов риска у женщин с НБ. Оценить роль иммунных нарушений при различных клинических вариантах НБ. Выявить факторы риска НБ путем изучения иммунологических показателей у исследуемых пациенток.

2. Изучить особенности популяционного и субпопуляционного состава, а также экспрессию маркеров активации и апоптоза лимфоцитов периферической крови, при различных клинических вариантах НБ. Дать характеристику компенсаторно-приспособительных иммунных механизмов у женщин с репродуктивной патологией.

3. Оценить функциональный баланс субпопуляций Т-хелперных лимфоцитов ТЫ, ТЬ2 и ТЫ7 при различных вариантах НБ с помощью определения концентрации основных цитокинов в сыворотке крови. Дать характеристику цитокинового профиля ТЫ 7 субпопуляции Т-хелперных лимфоцитов при НБ, выявив иммунорегуляторные механизмы, способствующие и/или препятствующие вынашиванию беременности.

4. Изучить взаимосвязь показателей гормонального фона, состояния систем гемостаза и фибринолиза с иммунологическими параметрами у женщин с различными клиническими вариантами НБ. Сформулировать рекомендации по оценке результатов параклинического обследования беременных женщин с учетом особенностей иммунного статуса.

5. Рекомендовать методы оценки популяционного и субпопуляционного состава и активационного профиля лимфоцитов, функционального баланса ТЫ, ТЬ2 и ТЫ7 субпопуляций хелперных лимфоцитов для

выявления иммунологических факторов риска, прогнозирования исхода беременности и снижения частоты случаев самопроизвольного прерывания беременности.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное изучение количественных характеристик Т- и В-звеньев иммунитета, маркеров активации и апоптоза лимфоцитов, с учетом клинического варианта НБ.

Впервые исследован функциональный баланс ТЫ, ТЪ2 и ТЫ7 субпопуляций лимфоцитов при различных клинических вариантах НБ. Дана развернутая характеристика цитокинового профиля ТЫ 7 субпопуляции Т-хелперных лимфоцитов при НБ и выявлена антигестагенная роль ТЫ 7-опосредованных иммунорегуляторных механизмов.

Впервые исследована взаимосвязь количественного и функционального дисбаланса иммунной системы при различных вариантах НБ с другими факторами системного ответа организма, такими как показатели свертывания крови и фибринолиза, параметры эндокринного статуса.

Практическая значимость работы

Показана ведущая роль иммунных механизмов в патогенезе репродуктивных потерь у женщин, у которых исключены анатомические, генетические, эндокринные, тромбофилические и инфекционные причины НБ.

Продемонстрировано значение перенесенных инфекционных заболеваний, в том числе детских инфекций и воспалительных заболеваний мочеполовой сферы, для нарушений репродуктивной функции, выражающихся в задержке полового развития и риске НБ во взрослом возрасте.

Предложены рекомендации по интерпретации показателей гормонального статуса с учетом особенностей иммунологической реактивности у женщин с различными вариантами НБ.

Выявлены показатели иммунного статуса, отражающие функциональное состояние иммунокомпетентных клеток и баланс ТЫ, ТЬ2 и ТЫ7 субпопуляций лимфоцитов, имеющие практическое значение для совершенствования алгоритмов диагностики и лечения, а также профилактики неблагоприятных исходов беременности.

Внедрение в практическое здравоохранение

Результаты исследования внедрены в повседневную лечебную работу акушерско-гинекологического стационара ГБУЗ МО МОНИИАГ и ГБУЗ Родильный дом № 3 ДЗМ, что позволило снизить частоту случаев самопроизвольного прерывания беременности, а также усовершенствовать индивидуальный алгоритм обследования и лечения пациенток с НБ.

Результаты исследования и основные практические рекомендации используются при обучении клинических ординаторов и практических врачей на ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, врачей на рабочем месте.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Снижение иммунологической реактивности, лежащее в основе повышенной инфекционной заболеваемости, в том числе детскими инфекциями и урогенитальными инфекциями, приводит к нарушению становления репродуктивной функции, а в последующем является фактором риска НБ.

2. Эндокринные факторы, процессы гемостаза и фибринолиза, и иммунные механизмы участвуют в формировании интегральных компенсаторно-

приспособительных реакций при беременности. Показатели гормонального статуса, гемостаза и фибринолиза необходимо интерпретировать в контексте иммунных нарушений при НБ.

3. Иммунологическими признаками угрозы прерывания беременности являются активация Т-клеточного иммунитета, проявляющаяся ростом числа клеток с фенотипом СБЗЧЮ25+ и СТ)А+СТ>25+, и увеличение доли активированных «не-хелперных» Т-клеток. Изменения цитокинового профиля периферической крови, указывающие на усиление функциональной активности ТЫ 7 субпопуляции лимфоцитов на фоне сдвига ТЫЛЪ2 баланса в сторону преобладания ТЫ-опосредованных иммунных реакций, являются предиктором самопроизвольного прерывания беременности. К компенсаторно-приспособительным иммунным механизмам, направленным на сохранение беременности, относятся активационный апоптоз Т-лимфоцитов, для которого характерен рост числа СВЗ+СБ95+ клеток при нормальном содержании активированных СБ25+ Т-лимфоцитов, а также стимуляция В-звена иммунитета. Угнетение ТЫ 7- и усиление Т1з2-зависимых процессов иммунорегуляции способствует сохранению текущей беременности у женщин со скомпрометированной репродуктивной функцией.

4. Решение практической задачи по предотвращению неблагоприятных исходов беременности требует включения комплекса иммунологических показателей в алгоритм обследования беременных женщин с учетом патогенетического или компенсаторно-приспособительного характера сдвигов в иммунной системе.

ГЛАВА 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Клинико-патогенетические варианты невынашивания беременности

Причины НБ многообразны, отражая неблагополучие в состоянии здоровья беременной, плода, окружающей среды и многих других факторов [5, 7, 38, 59, 80, 155, 184]. Выделяют социально-демографические и медицинские факторы, приводящие к репродуктивным потерям [58]. Среди социальных факторов, оказывающих существенное влияние на течение и исход беременности, указывают уклад семьи, объем домашней работы, характер отношений между супругами. В большой степени на течение беременности влияют вредные привычки матери, особенно курение, употребление алкоголя, наркотиков [51, 63, 84, 159]. Отклонения в психоэмоциональной сфере нередко сопровождаются нарушениями гормонального статуса [75].

Медицинские факторы НБ могут приводить к закладке аномального эмбриона либо создавать неблагоприятные условия для его развития. Среди основных причин самопроизвольного прерывания беременности выделяют генетические факторы (наследуемые от родителей или возникающие do novo), инфекции (в основном, хронические персистирующие инфекции, протекающие на фоне иммунодефицитного состояния пациентки), врожденные или приобретенные анатомические дефекты органов репродуктивной сферы, эндокринные факторы, иммунные нарушения [18, 26, 48, 62, 82].

Основное место в структуре причин прерывания беременности на сроках до 5 - 6 недель занимают генетические нарушения [14, 30]. На протяжении последних 40 - 50 лет понятие генетических причин НБ ранних сроков включало в себя наличие хромосомных аномалий (количественных и/или структурных нарушений кариотипа) как у супругов с выкидышами в анамнезе, так и у абортусов [5, 102]. При спорадическом прерывании беременности в первом триместре около 50% абортусов имеют нарушения кариотипа. Большую часть из них - 95% - составляют изменения числа хромосом - моносомии (утрата одной хромосомы) и трисомии (наличие добавочной хромосомы), являющиеся результатом ошибок при мейозе, а также полиплоидии (увеличение на полный гаплоидный набор), возникающие при оплодотворении яйцеклетки 2 и более сперматозоидами. При спорадических выкидышах наиболее распространенной патологией являются трисомии - 60% всех мутаций (чаще всего по 16-й, а также 13, 18, 21, 22-й хромосомам), на втором месте по частоте стоит синдром Шерешевского-Тернера (45 Х0) - 20%, остальные 15 - 20% приходятся на долю полиплоидии (особенно триплоидии). Для ПНБ хромосомные аномалии не столь значимы [62, 64].

На современном этапе развития генетики широко применяются новые высокотехнологичные молекулярные методы диагностики, и понятие «генетика НБ» расширило свои границы. НБ может быть обусловлено не только хромосомными аномалиями, но также генными мутациями и наследственной предрасположенностью [5,118].

Среди потерь беременности на сроках 7-10 недель важную роль играют факторы эндокринной природы. На их долю приходится от 8 до 20% всех случаев НБ [48, 62, 64]. Наиболее значимы гиперандрогения, недостаточность функции желтого тела, дисфункция щитовидной железы, сахарный диабет [1, 62, 119]. Самая частая известная причина ПНБ -

недостаточность функции желтого тела - заключается в недостаточном влиянии прогестерона на эндометрий. Может быть результатом действия целого ряда факторов: нарушения секреции фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов в первой фазе менструального цикла; раннего или, наоборот, слишком позднего пика выброса ЛГ; гипоэстрогении как следствия неполноценного фолликулогенеза [20, 78]. У больных с ПНБ недостаточность лютеиновой фазы наблюдается в 20 - 60% случаев, а ультразвуковые признаки поликистозных яичников - в 44 — 56% [62]. Большое значение в генезе НБ имеет соотношение содержания прогестерона и эстрогенов. Прогестерон вызывает децидуальные изменения в эндометрии и готовит его к имплантации оплодотворенной яйцеклетки, способствует развитию и росту миометрия и его васкуляризации, снижает возбудимость матки путем нейтрализации действия окситоцина, стимулирует рост и развитие молочных желез, снижает тканевые иммунологические реакции. Прогестерон имеет иммуносупрессивные свойства - подавляет эмбриотоксическое действие Т-хелперов [60, 65, 129, 179, 220]. Эстрогены во время беременности вызывают разрастание сосудов в эндометрии, усиливают поглощение кислорода тканями, энергетический обмен, активность ферментов и синтез нуклеиновых кислот, повышают чувствительность матки к окситоцину, влияют на биохимические процессы в матке [40, 83]. Известно, что 21-32% случаев НБ обусловлено гиперандрогенией яичникового или надпочечникового генеза [20]. У женщин с явлениями гирсутизма в 6 раз чаще наблюдаются ранние самопроизвольные выкидыши и в 10 раз чаще — неразвивающаяся беременность. Повышение уровня андрогенов приводит, с одной стороны, непосредственно к гибели зародыша, а с другой - к плацентарной недостаточности [104].

Гормоны щитовидной железы также играют определенную роль в развитии беременности, поэтому нарушение функции щитовидной железы

(как повышение, так и снижение) может существенно влиять на течение беременности. Частота досрочного прерывания беременности на фоне тиреоидной дисфункции колеблется от 25% до 50% [76, 148].

На сроках более 10 недель беременности большое значение имеют причины НБ, связанные с нарушениями гемокоагуляции: тромбофилии как наследственного, так и иммунного генеза [14, 64, 118]. Сюда относятся антифосфолипидный синдром, мутация гена

метилентетрагидрофолатредуктазы и гипергомоцистеинемия, мутация Лейдена (гена, кодирующего V фактор свертывания), мутация гена протромбина G20210A, дефицит антитромбина Ш, дефицит протеинов С, S и др. [13,48, 52, 62,167].

Многочисленные исследования продемонстрировали взаимосвязь наследственной тромбофилии с НБ, гестозом, задержкой внутриутробного развития плода, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты. Неполноценная или слабая инвазия цитотрофобласта ведет к запаздыванию начала маточно-плацентарного кровообращения и является морфологическим субстратом раннего самопроизвольного выкидыша. Генетические формы тромбофилии обусловливают 10-30% случаев ПНБ, что позволяет выделить их в самостоятельную группу причин НБ [35].

Абсолютное большинство генетических форм тромбофилии клинически проявляется именно во время беременности в виде тромбозов и акушерских осложнений, что связано с особенностями системы гемостаза при физиологически протекающей беременности [15, 17]. Наблюдается возрастание коагулянтного потенциала в связи с увеличением почти в 2 раза уровней всех факторов свертывания (кроме XI и Х1П) на фоне снижения фибринолитической и антикоагулянтной активности. Увеличение уровня фибриногена начинается с 3-го месяца беременности, также возрастает активность фактора VIII. Отмечается небольшое уменьшение уровня XI

фактора и выраженное - XIII (фибринстабилизирующего); при этом снижается уровень антитромбина III и протеина S [178]. Активность фибринолиза снижается в конце беременности и в процессе родов, а в раннем послеродовом периоде возвращается к норме. Число тромбоцитов при неосложненном течении беременности остается практически неизменным.

При сроках беременности более 15-16 недель на первый план выходят причины НБ инфекционной природы. Вопрос об этиологической роли бактериально-вирусного фактора остается открытым. Одни исследователи считают, что инфекция - одна из наиболее значимых причин как спорадического, так и ПНБ; другие считают, что инфекция играет ключевую патогенетическую роль для спорадического, но не ПНБ [8, 14, 27, 29,48].

У большинства женщин с ПНБ на фоне хронического эндометрита отмечено присутствие в эндометрии 2-3 и более видов облигатно-анаэробных микроорганизмов и вирусов, в 86,7% случаев наблюдается персистенция условно-патогенных микроорганизмов в эндометрии, что может служить причиной активации иммунопатологических процессов. Особое внимание уделяют вирусным инфекциям, персистенция которых в организме приводит к изменениям в иммунной системе, развитию хронического тромбофилического состояния, аутоиммунных заболеваний. Смешанная персистентная вирусная инфекция (вирус простого герпеса, вирус папилломы человека, Коксаки А, Коксаки В, энтеровирусы 68-71, цитомегаловирус, парвовирус) встречается у больных с ПНБ достоверно чаще, чем у женщин с нормальным акушерским анамнезом. Указывают на роль кампилобактерной инфекции в патогенезе ПНБ [28, 62, 74]. Бактериально-вирусная колонизация эндометрия является, как правило, следствием неспособности иммунной системы и неспецифических защитных сил организма (система комплемента, фагоцитоз) полностью элиминировать инфекционный агент [37, 41, 62].

Среди вирусных инфекций при НБ наибольшее значение имеют герпес-вирусные инфекции. Вирус простого герпеса является одним из наиболее распространенных возбудителей, играющих важную роль в патологии беременности. У пациенток с НБ персистирующая герпетическая инфекция встречается в 74% случаев [55].

По данным Басковой О. Ю. и соавт., структура инфекционного фактора у женщин при НБ представлена следующим образом: кандидоз диагностирован у 10,2% женщин, хламидиоз - у 5,6%, уреаплазмоз - у 23,7%, микоплазмоз - у 7,5%, бактериальный вагиноз - у 19,8%, трихомоноз - у 1,0%, сифилис -1,6%, папилломатоз - у 0,2% [4]. За счет локальной иммуносупрессии, характерной для беременных, часто развиваются кандидоз, вагиноз, кольпит. Инфицирование восходящим путем при истмико-цервикальной недостаточности ведет к преждевременному излитию околоплодных вод и стимуляции под влиянием инфекционного процесса сократительной деятельности матки [64].

Оказание эффективной медицинской помощи, основывающейся на учете этиологических и патогенетических факторов НБ, возможно только при условии тщательного обследования супружеской пары. Для этого необходимы современные технологии, высокоинформативные методы исследования: генетические, иммунологические, гемостазиологические, эндокринологические, микробиологические. Совершенствование наших представлений о физиологии репродукции и изучение тонких механизмов, обеспечивающих сохранение, либо, напротив, приводящих к потере беременности, является необходимым условием решения проблемы НБ.

1.2. Общая характеристика иммунных механизмов невынашивания беременности

Среди причин НБ иммунные механизмы занимают важное место. На долю иных причин, таких как цитогенетические аномалии, нарушения развития матки, эндокринная дисфункция, врожденные и приобретенные тромбофилии, приходится от 20 до 50% всех случаев ПНБ [68, 175]. До 80% остальных потерь беременности связаны с нарушениями аутоиммунного и аллоиммунного характера. При аутоиммунных процессах агрессия иммунной системы направлена против клеток собственного организма, проявляясь, в частности, в выработке антифосфолипидных, антитиреоидных, антинуклеарных аутоантител или антител к хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ). При аллоиммунных нарушениях иммунный ответ направлен против антигенов эмбриона или плода [2, 39,44].

Следует отметить, что иммунные нарушения тесно связаны с неспособностью организма элиминировать патоген при хронических бактериальных и вирусных инфекциях, а также с развитием тромботических осложнений беременности [6, 9, 25,45, 57, 95].

Выработка аутоантител лежит в основе значительного числа случаев НБ. Наибольшее клиническое значение имеет антифосфолипидный синдром -симптомокомплекс, включающий наличие антифосфолипидных антител в сочетании с артериальными и венозными тромбозами, акушерскими потерями, тромбоцитопенией и неврологическими нарушениями [172, 177]. В основе антифосфолипидного синдрома лежит выработка антител к фосфолипидным детерминантам, присутствующих на мембранах большинства клеток - тромбоцитов, эндотелиальных клеток, моноцитов. Причиной тромбозов при антифосфолипидном синдроме является белок-опосредованное взаимодействие антифосфолипидных антител с отрицательно заряженными или нейтральными фосфолипидами. В качестве

белков-кофакторов чаще всего выступают белки плазмы крови: 02-гликопротеин I, который, связываясь с фосфолипидами, образует истинный антиген для антифосфолипидных антител, а также протромбин [47]. Диагностическое значение имеет выявление антител к р2-гликопротеину I, волчаночного антикоагулянта и антикардиолипиновых антител [34].

Частота антифосфолипидного синдрома в популяции достигает 5%, среди пациенток с ПНБ антифосфолипидный синдром составляет 27 - 42%, причем без проведения лечения гибель эмбриона/плода наблюдается у 85 -90% женщин, имеющих аутоантитела к фосфолипидам [62]. Акушерскими проявлениями антифосфолипидного синдрома являются ПНБ, неудачи экстракорпорального оплодотворения, гестозы, включая преэклампсию и эклампсию, плацентарная недостаточность, внутриутробная задержка роста плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты [47].

Нарушение плацентарного кровотока вследствие тромбоза сосудов плаценты приводит к нарушению роста и развития, а затем и к гибели плода. Другим патогенетическим механизмов акушерских потерь при антифосфолипидном синдроме является локальное воспаление плаценты, которое связывают с активацией системы комплемента [177].

К аутоиммунным факторам ПНБ относят антитела к ХГЧ. В сыворотке 26,7% женщин, страдающих ПНБ, выявляются антитела к ХГЧ, которые, обладая высокой аффинностью, блокируют его биологический эффект, а в некоторых случаях снижают общую концентрацию ХГЧ. Механизм действия антител, вероятно, состоит не только в предупреждении связывания ХГЧ с рецепторами желтого тела яичников, но и в прямом повреждающем влиянии на клетки эмбриональной трофэктодермы. У 95% женщин с высокими титрами антител к ХГЧ была зарегистрирована угроза прерывания беременности в I триместре [62].

В последнее время активно исследуется патогенетическая роль антител к рецепторам ангиотензина II типа I при акушерской патологии [172]. Такие антитела были обнаружены в крови женщин с преэклампсией. Они обладали высоким сродством к рецепторам ангиотензина II, представленными в ткани плаценты, и, связываясь с ними, имитировали действие эндогенного лиганда. В экспериментах на животных было показано, что введение антител к рецепторам ангиотензина II, выделенных их крови женщин с преэклампсией, приводило к развитию гипертензии, протенинурии, эндотелиального воспаления почечных клубочков, нарушениям развития плаценты и репродуктивным потерям [224].

Важно отметить, что механизмы сохранения беременности также могут быть связаны с продукцией антител [43, 46, 172]. Существует гипотеза, согласно которой успешный исход беременности зависит от присутствия блокирующих антител, защищающих плод от атаки цитотоксических лимфоцитов матери. До 50 - 80% случаев ПНБ может быть связано с нарушением выработки блокирующих антител к отцовским антигенам в организме матери [2].

Обсуждается значение для сохранения беременности так называемых асимметричных антител, которые обладают способностью связывать антиген, однако, вследствие особенностей гликозилирования молекулы иммуноглобулина, не образуют нерастворимые комплексы антиген-антитело. Асимметричные антитела неспособны реализовывать эффекторные иммунные функции, такие как активация системы комплемента, опсонизация и фагоцитоз, антитело-зависимая клеточная цитотоксичность [161]. Асимметричные антитела в значительно более высокой концентрации обнаруживаются в сыворотке крови беременных, чем у женщин вне беременности [160]. При НБ концентрация асимметричных антител оказалась ниже, чем при физиологической беременности. Эти результаты позволили

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Линник, Александр Павлович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айрапетов Д.Ю., Ордиянц И.М. Эндокринные изменения у женщин с привычным невынашиванием беременности и гомологией антигенов HLA. Врач 2012; 8: 71-73.

2. Айрапетов Д.Ю., Ордиянц И.М., Побединская О.С. Аплоиммунный механизм привычного невынашивания беременности. Проблемы репродукции 2010; 1: 86-88.

3. Антух Е.И., Смирнова И.В. Метод иммунизации лимфоцитами мужа в лечении привычного невынашивания. Охрана материнства и детства 2011; 1:66-68.

4. Баскова О. Ю., Судаков Ю. Е., Обоскалова Т. А. Структура инфекционного фактора при невынашивании беременности. Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина 2007; 3: 115.

5. Беспалова О.Н. Генетика невынашивания беременности. Журнал акушерства и женских болезней 2007; 1: 81-95.

6. Буянова С.Н., Мгелиашвили М.В. Профилактика и лечение бактериального вагиноза после антибиотикотерапии в оперативной гинекологии. Российский вестник акушера-гинеколога 2009; 5(9): 82-84.

7. Буянова С.Н., Мгелиашвили М.В., Петракова С.А. Возможности реконструктивной хирургии матки в коррекции репродуктивной функции у пациенток с миомой матки. Российский вестник акушера-гинеколога 2011; 5(11): 89-93.

8. Буянова С.Н., Щукина H.A., Горшилин A.B. Репродуктивный прогноз у больных с гнойными воспалительными заболеваниями органов малого таза: проблемы и решения. Российский вестник акушера-гинеколога 2009; 2(9): 65-68.

9. Буянова С.Н., Щукина H.A., Савельев С.В., Сафарова С.С., Карева E.H., Лукашенко С.Ю. Клиническое значение рецепторов половых стероидов в оценке исхода хронического гнойного воспаления внутренних половых органов. Российский вестник акушера-гинеколога 2007; 3(7): 16-20.

10. Буянова С.Н., Юдина Н.В., Гукасян С.А. Реабилитация репродуктивной функции у женщин с миомой матки, страдающих бесплодием и невынашиванием беременности. Российский вестник акушера-гинеколога 2012; 5(12): 67-71.

11. Газиева И.А., Чистякова Г.Н., Данькова И.В., Селиванов О.Л. Иммунные механизмы регуляции формирования фетоплацентарного комплекса. Перинатология 2008; 52(12): 80-85.

12. Гинзбург Б.Г. Медико-демографические аспекты репродуктивных потерь. Проблемы репродукции 2010; 6: 39-43.

13. Глебов Н.В. Значение антифосфолипидного синдрома в профилактике невынашивания беременности. Бюллетень медицинских Интернет-конференций 2011; 1: 9-10.

14. Глуховец И.Б., Миров А.И., Сидоренко В.В. Клинико-морфологические сопоставления при невынашивании беременности на ранних сроках. Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова 2008; 3: 8-12.

15. Горовой Н.С. Гемостазиологические нарушения у пациенток при несвоевременном завершении беременности. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований 2012; 1: 23.

16. Демидов В. Н., Стыгар А. М. Клиническое значение эхо-графии в ранние сроки беременности. Акушерство и гинекология 1985; 10: 63-67.

17. Доброхотова Ю.Э., Ли А.Д., Джобава Э.М. Некоторые аспекты антикоагулянтной терапии тромбофилических состояний у беременных

с тромботическими осложнениями и невынашиванием беременности. Лечебное дело 2006; 2: 59-68.

18. Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И., Мандрыкина Ж.A., Popa Л.С. Некоторые аспекты этиологии и патогенеза эмбриональных потерь в I триместре гестации. Российский вестник акушера-гинеколога 2008; 5: 15-18.

19. Екимова Е.В., Гончарова Е.А., Алексеева М.Л., Колодько В.Г., Фанченко Н.Д. Хорионической гонадотропин и его свободная ß-субъединица при беременности. Проблемы репродукции 2007; 1: 96-98.

20. Енькова Е.В., Грибанова В.А., Воронина Е.В. Современные представления о проблеме невынашивания беременности. Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья 2009; 38: 116-120.

21. Есина Е.В., Логина Н.Ю., Аляутдина О.С. Роль иммунных взаимодействий в развитии бесплодия: обзор литературы. Русский медицинский журнал 2013; 1 (21): 44-48.

22. Заморина С.А., Горбунова О.Л., Ширшев C.B. Хорионический гонадотропин как регулятор фенотипического созревания интактных и интерлейкин-2-активированных NK- и NKT-клеток. Вестник Пермского университета 2010; 1: 77-80.

23. Заморина С.А., Ширшев C.B. Влияние хорионического гонадотропина на секрецию моноцитами эластазы и катепсина G. Роль То11-подобных протеинов. Вестник Пермского университета 2008; 9: 77-80.

24. Заморина С.А., Ширшев C.B. Хорионический гонадотропин - фактор индукции иммунной толерантности при беременности. Иммунология 2013; 2: 105-107.

25. Зароченцева Н.В. Особенности местного иммунитета шейки матки и беременность. Российский вестник акушера-гинеколога 2007; 1: 19-23.

26. Зароченцева Н.В., Аршакян А.К., Меньшикова Н.С. Воспалительные заболевания органов малого таза у женщин (обзор литературы). Гинекология 2013; 4: 65-69.

27. Зароченцева Н.В., Аршакян А.К., Меньшикова Н.С., Титченко Ю.П. Хронический эндометрит: этиология, клиника, диагностика, лечение. Российский вестник акушера-гинеколога 2013; 5: 21-27.

28. Зароченцева Н.В., Малиновская В.В., Серова О.Ф., Метелёва Е.А., Кешьян Л.В., Торшина З.В. Папилломавирусная инфекция у беременных. Российский вестник акушера-гинеколога 2011; 6: 75-78.

29. Зароченцева Н.В., Серова О.Ф., Торшина З.В., Меньшикова Н.С., Кешьян Л.В., Малиновская В.В. Особенности местного иммунитета у беременных с папилломавирусной инфекцией. Российский вестник акушера-гинеколога 2012; 4: 8-12.

30. Зотова Н. В., Казьмина Н. В., Маркова Е. В., Полстяная Г. Н., Махалова Н. А., Новосельцева А. В. Диагностика генетических факторов невынашивания беременности. Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина 2007; 3:12-15.

31. Казимирский А.Н., Салмаси Ж.М., Купцова Н.В., Тагирова А.К., Молдогазиева Н.Т., Терентьев A.A. Элиминация лимфоцитов, активированных воспалительным процессом, под влиянием альфа-фетопротеина человека и олигопептида АФП14-20. Международный журнал экспериментального образования 2010; 7: 28-29.

32. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины. СПб: ООО «Издательство Фолиант» 2008: 552.

33. Киселева Е.П. Новые представления о противоинфекционном иммунитете. Инфекция и иммунитет 2011; 1(1): 9-14.

34. Кондратьева Л. В., Решетняк Т. М. Антнфосфолнпидный синдром: диагностика и профилактика тромбозов. Доктор.Ру 2010;3: 52-56.

35. Корнюшина Е. А., Зайнулина М. С. Нарушения системы гемостаза, методы их коррекции и исходы беременности у больных с невынашиванием и тромбофилией. Журнал акушерства и женских болезней 2008; 4: 89-95.

36. Косых A.A., Горшков A.C., Полушин A.B. Регуляция пролиферации клеток с помощью хорионического гонадотропина человека. Успехи современного естествознания 2008; 10: 74-76.

37. Краснопольский В.И., Буянова С.Н., Щукина H.A. Гнойно-септические осложнения в акушерстве и гинекологии: патогенез, диагностики и лечебная тактика. Российский вестник акушера-гинеколога 2007; 5(7): 76-81.

38. Краснопольский В.И., Сергеев П.В., Гаспарян Н.Д., Карева E.H., Логутова Л.С., Буянова С.Н., Титченко Л.И., Горбунова Т.Н., Бабунашвили Е.Л. Беременность и прогестеронзависимая миома матки. Российский вестник акушера-гинеколога 2003; 3: 55-57

39. Левкович М.А. Современные представления о роли цитокинов в генезе физиологического и патологического течения беременности. Российский вестник акушера-гинеколога 2008; 3: 37-40.

40. Лупояд B.C., Бородай И.С., Аралов О.Н., Щербина H.H. Привычное невынашивание беременности: современный взгляд на старую проблему. Международный медицинский журнал 2011; 4: 54-60.

41. Макаров О.В., Алешкин В.А., Хашукоева А.З., Савченко Т.Н., Протопопова Л.О., Афанасьев С.С., Воропаева Е.А., Ибрагимова М.И. Микробиологические аспекты и факторы противомикробной защиты в генезе невынашивания беременности. Вестник Российского государственного медицинского университета 2009; 4: 11-16.

42. Макаров О.В., Бахарева И.В., Идрисова JI.C. Анализ цитокинов в околоплодных водах при внутриутробной инфекции. Фундаментальные исследования 2004; 1: 67.

43. Макаров О.В., Богатырев Ю.А., Осипова H.A. Значение аутоантител в патогенезе преэклампсии. Акушерство и гинекология 2012; 4:16-21.

44. Макаров О.В., Ганковская Л.В., Ковальчук JI.B., Бахарева И.В., Романовская В.В., Ганковская O.A. Прогностическое значение компонентов врожденного иммунитета у беременных с высоким риском реализации внутриутробной инфекции. Вестник Российского государственного медицинского университета 2009; 4:27-33.

45. Макаров О.В., Озолиня JI.A., Сумеди Т.Н. Изменение показателей иммунитета у пациенток с невынашиванием беременности инфекционного генеза в I триместре. Российский вестник акушера-гинеколога 2008; 6: 28-32.

46. Макаров О.В., Осипова H.A., Полетаев А.Б. Клиническое значение аутоантител в диагностике гестоза. Медицина. XXI век 2009; 14: 28-32.

47. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Макацария H.A., Яшенина Е.В. Патогенетическое значение антифосфолипидных антител. Практическая медицина 2012; 5(60): 9-21.

48. Маринкин И.О., Илизарова H.A., Кулешов В.М., Непомнящих Г.И. Клинико-патоморфологические аспекты привычного невынашивания беременности. Сибирское медицинское обозрение 2010; 4: 57-61.

49. Михайлова В.А., Сельков С.А., Соколов Д.И. Фенотипические и функциональные характеристики NK-клеток при беременности. Акушерство и гинекология. 2011; 5:4-9.

50. Михалевич С.И., Гришкевич А.Н., Марковская Т.В., Гракович Л.Г. Привычное невынашивание беременности: социальная проблема, медицинские решения. Медицинские новости - 2012; 2: 12-18.

51. Могеладзе Н.О., Щуров В.А. Влияние изменения качества жизни населения на показатели невынашивания беременности и развития плода. Современные наукоемкие технологии 2009; 9: 110-112.

52. Можейко Л.Ф., Терешко Е.В., Дворник Е.В. Роль прегравидарной подготовки в улучшении исходов беременности и родов у женщин с разными уровнями и типами циркулирующих антифосфолипидных антител. Репродуктивное здоровье в Беларуси 2009; 6: 23-26.

53. Нагорная В.Ф. Эндогенный прогестерон и прогестины в обеспечении физиологической беременности, в профилактике и лечении ее осложнений. Репродуктивная эндокринология 2013; 5(13): 30-44.

54. Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Ревишвили H.A., Мишиева Н.Г. Современные подходы к применению прогестинов у женщин репродуктивого возраста. Вестник репродкутивного здоровья 2010; 3-4: 6-8.

55. Новиков А.И., Рудакова Е.Б., Тирская Ю.И. Влияние герпесвирусной инфекции у женщин с привычным невынашиванием беременности на показатели эндотелиально-тромбоцитарного звена гемостаза. Уральский медицинский журнал 2008; 2: 64-67.

56. Пинегин Б.В., Дамбаева С.В. NK-клетки: свойства и функции. Иммунология 2007; 2(28): 105-113.

57. Плахова К.И., Рахматулина М.Р., Фриго Н.В., Галимов А.Р., Волков И.А., Васильева Е.Л. Иммунные и генетические факторы нарушения репродуктивной функции, ассоциированные с урогенитальной хламидийной инфекцией у человека. Вестн дерматол венерол 2010; 6: 39-45.

58. Подзолкова Н.М., Скворцова М.Ю., Шевелева Т.В. Невынашивание беременности. М.: «Гэотар-Медиа» 2012; 128.

59. Потапова C.B., Коновалов O.E. Влияние соматической и гинекологической патологии на невынашивание беременности. Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова 2007; 3:98-103.

60. Радзинский В.Е., Запертова Е.Ю. Прогестеронобусловленные изменения провоспалительных цитокинов при привычном невынашивании беременности. Журнал акушерства и женских болезней 2004; 4: 59-61.

61. Сафронов И.Д., Кулешов В.М., Горбенко О.М., Шваюк А.П., Трунов А.Н. Влияние прогестагенов и токоферола на содержание цитокинов в крови при невынашивании беременности ранних сроков. Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук 2010; 5(30): 76-80.

62. Серов В.Н., Сидельникова В.М., Жаров Е.В. Привычное невынашивание беременности: современные представления о патогенезе, диагностике и лечении. Журнал Российского общества акушеров-гинекологов 2008; 3: 28-41.

63. Сидельникова В. М. Невынашивание беременности — современный взгляд. Доктор.Ру 2009; 6(50): 42-46.

64. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности - современный взгляд на проблему. Российский вестник акушера-гинеколога 2007; 2: 62-64.

65. Сидельникова В.М. Применение дидрогестерона у пациенток с неполноценной лютеиновой фазой до и во время беременности. Гинекология 2009; 1(11): 68-71.

66. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. Руководство для практикующих врачей. М.: ООО «Медицинское информационное агентство» 2010; 536.

67. Смирнов А.Н. Молекулярная биология прогестерона. Российский химический журнал 2005; 1: 64-74.

68. Тапильская Н.И. Роль иммунной системы в патогенезе невынашивания беременности. Предпосылки для фармакологической коррекции. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии 2002; 2:19-26.

69. Терентьев A.A., Молдогазиева Н.Т., Казимирский А.Н., Татаринов Ю.С. Новые подходы в изучении структуры и функции альфа-фетопротеина. Успехи современного естествознания 2006; 3: 61-62.

70. Терентьев A.A., Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., Александрова И.А., Тагирова А.К., Молдогазиева Н.Т., Казимирский А.Н. Пептид альфа-фетопротеина человека (АФП14-20) вызывает апоптоз CD95+ лимфоцитов. Успехи современного естествознания 2006; 3: 62-63.

71. Тетелютина Ф.К., Бушмелева H.H., Уракова H.A., Давтян К.А., Михайлова Л.М., Бадриева Ю.Н. Современные подходы к лекарственной терапии при невынашивании беременности. Медицинский альманах 2010; 4(13): 88-92.

72. Токмаков A.A., Фуками Я. Внегеномные механизмы действия прогестерона. Цитология 2009; 5(51): 403-416.

73. Филонова Л.В. Некоторые аспекты патогенеза нарушений становления репродуктивной функции девочек-подростков (обзор литературы). Уральский медицинский журнал 2009; 3: 5-12.

74. Фоминых Е.А., Хасанов A.A. Оценка значимости кампилобактерной инфекции и способы ее диагностики у женщин с привычным невынашиванием беременности. Общественное здоровье и здравоохранение 2007; 3: 33-36.

75. Ходаревская Т.Н., Губарева Л.И. Психонейроэндокринный статус женщин с риском невынашивания беременности. Психофармакология и биологическая наркология 2008; 1-2; 2: 2382.

76. Чайка В.К., Демина Т.Н., Алипова Н.Ф. Роль аутоиммунного тиреоидита в генезе невынашивания беременности. Неонатология, хирургия и перинатальная медицина 2011; 2: 91-94.

77. Чистякова Г.Н., Газиева И.А., Ремизова И.И., Черданцева Г.А. Оценка продукции цитокинов при беременности, осложненной угрозой прерывания в первом триместре. Фундаментальные исследования 2005; 5: 96-98.

78. Чистякова Д.С. Гормональная недостаточность яичников и привычное невынашивание беременности. Журнал акушерства и женских болезней 2008; 2: 100-104.

79. Чурина Е.Г., Уразова О.И., Новицкий В.В., Наследникова И.О., Воронкова О.В. Роль у8Т- и МК-клеток в иммунном ответе. Бюллетень сибирской медицины 2010; 5: 138-143.

80. Шалина Р.И., Канзапетов М.Р. Антиоксиданты и их роль в акушерской практике. Гинекология 2013; 5: 84-87.

81. Шалина Р.И., Коновалова О.В., Нормантович Т.О., Лебедев Е.В. Прогнозирование гестоза в первом триместре беременности: миф или реальность? Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2010; 4: 82-87.

82. Шалина Р.И., Курцер М.А., Аминтаева Н.Г., Панина О.Б., Лукашина М.В. Ведение беременности и родов у пациенток с миомой матки и рубцом на матке после миомэктомии. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2004; 2: 20-25.

83. Шалина Р.И., Плеханова Е.Р. Комплексная терапия беременных с угрозой преждевременных родов. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2007; 1: 33-40.

84. Шалина Р.И., Шаряпова О.Ш., Выхристюк Ю.В., Херсонская Е.Б., Негматова М.Х. Тяжелый гестоз. Ближайшие результаты развития детей. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2007; 4:43-48.

85. Ширшев С.В., Некрасова И.В., Орлова Е.Г. Регуляция фенотипического созревания NK и NKT клеток гормонами репродукции. Вестник Пермского университета. Серия: Биология. 2008; 9:100-103.

86. Abdelazim I.A., Elezz A.A., Elsherbiny М. Relation between single serum progesterone assay and viability of the first trimester pregnancy. Springerplus 2012; 1(1): 80.

87. Acosta-Rodriguez E.V., Napolitani G., Lanzavecchia A., Sallusto F. Interleukins lbeta and 6 but not transforming growth factor-beta are essential for the differentiation of interleukin 17-producing human T helper cells. Nat Immunol 2007; 8(9): 942-949.

88. al-Sebai M.A., Kingsland C.R., Diver M., Hipkin L., McFadyen I.R. The role of a single progesterone measurement in the diagnosis of early pregnancy failure and the prognosis of fetal viability. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102(5): 364-369.

89. Amir A.L., D'Orsogna L.J., Roelen D.L., van Loenen M.M., Hagedoorn R.S., de Boer R., van der Hoorn M.A., Kester M.G., Doxiadis I.I., Falkenburg J.H., Claas F.H., Heemskerk M.H. Allo-HLA reactivity of virus-specific memory T cells is common. Blood 2010; 115(15): 3146-3157.

90. Annunziato F., Cosmi L., Romagnani S. Human and murine Thl7. Curr Opin HIV AIDS 2010; 5(2): 114-119.

91. Annunziato F., Cosmi L., Santarlasci V., Maggi L., Liotta F., Mazzinghi В., Parente E., Fili L., Ferri S., Frosali F., Giudici F., Romagnani P., Parronchi P., Tonelli F., Maggi E., Romagnani S. Phenotypic and functional features of human ТЫ7 cells. J Exp Med 2007; 204(8): 1849-1861.

92. Arruvito L., Sanz M., Banham A.H., Fainboim L. Expansion of CD4+CD25+and FOXP3+ regulatory T cells during the follicular phase of the menstrual cycle: implications for human reproduction. J Immunol 2007; 178(4): 2572-2578.

93. Arslan E., Colakoglu M., Celik C., Gezgin? K., Acar A., Capar M., Akoz M., Akyurek C. Serum TNF-alpha, IL-6, lupus anticoagulant and anticardiolipin antibody in women with and without a past history of recurrent miscarriage. Arch Gynecol Obstet 2004; 270(4): 227-229.

94. Bansal A.S. Joining the immunological dots in recurrent miscarriage. Am J Reprod Immunol 2010; 64(5): 307-315.

95. Beaman K.D., Ntrivalas E., Mailers T.M., Jaiswal M.K., Kwak-Kim J., Gilman-Sachs A. Immune etiology of recurrent pregnancy loss and its diagnosis. Am J Reprod Immunol 2012; 67(4): 319-325.

96. Berghmans N., Nuyts A., Uyttenhove C., Van Snick J., Opdenakker G., Heremans H. Interferon-y orchestrates the number and function of Thl7 cells in experimental autoimmune encephalomyelitis. J Interferon Cytokine Res 2011; 31(7): 575-587.

97. Black A., Bhaumik S., Kirkman R.L., Weaver C.T., Randolph D.A. Developmental regulation of Thl7-cell capacity in human neonates. Eur J Immunol 2012; 42(2): 311-319.

98. Blaschitz A., Hutter H., Dohr G. HLA Class I protein expression in the human placenta. Early Pregnancy 2001; 5(1): 67-69.

99. Carlino C., Stabile H., Morrone S., Bulla R., Soriani A., Agostinis C., Bossi F., Mocci C., Sarazani F., Tedesco F., Santoni A., Gismondi A. Recruitment of circulating NK cells through decidual tissues: a possible mechanism controlling NK cell accumulation in the uterus during early pregnancy. Blood 2008; 111(6): 3108-3115.

100. Chandra N., Thurman A.R., Anderson S., Cunningham T.D., Yousefieh N., Mauck C., Doncel G.F. Depot medroxyprogesterone acetate increases immune cell numbers and activation markers in human vaginal mucosal tissues. AIDS Res Hum Retroviruses 2013; 29(3): 592-601.

101. Chen Z., Tato C.M., Muul L., Laurence A., O'Shea J.J. Distinct regulation of interleukin-17 in human T helper lymphocytes. Arthritis Rheum 2007; 56(9): 2936-2946.

102. Clementini E., Palka C., Iezzi I., Stuppia L., Guanciali-Franchi P., Tiboni G.M. Prevalence of chromosomal abnormalities in 2078 infertile couples referred for assisted reproductive techniques. Hum Reprod 2005; 20(2): 437442. .

103. Clendenen T.V., Arslan A.A., Lokshin A.E., Idahl A., Hallmans G., Koenig K.L., Marrangoni A.M., Nolen B.M., Ohlson N., Zeleniuch-Jacquotte A., Lundin E. Temporal reliability of cytokines and growth factors in EDTA plasma. BMC Res Notes 2010; 3: 302.

104. Cocksedge K.A., Li T.C., Saravelos S.H., Metwally M. A reappraisal of the role of polycystic ovary syndrome in recurrent miscarriage. Reprod Biomed Online 2008; 17(1): 151-60.

105. Cole L.A. hCG, the wonder of today's science. Reprod Biol Endocrinol 2012; 10:24.

106. Cosmi L., De Palma R., Santarlasci V., Maggi L., Capone M., Frosali F., Rodolico G., Querci V., Abbate G., Angeli R., Berrino L., Fambrini M., Caproni M., Tonelli F., Lazzeri E., Parronchi P., Liotta F., Maggi E., Romagnani S., Annunziato F. Human interleukin 17-producing cells originate from a CD161+CD4+ T cell precursor. J Exp Med 2008; 205(8): 1903-1916.

107. Cosmi L., Maggi L., Santarlasci V., Capone M., Cardilicchia E., Frosali F., Querci V., Angeli R., Matucci A., Fambrini M., Liotta F., Parronchi P., Maggi E., Romagnani S., Annunziato F. Identification of a novel subset of human

circulating memory CD4(+) T cells that produce both IL-17A and IL-4. J Allergy Clin Immunol 2010; 125(1): 222-230.

108. Cox M.A., Kahan S.M., Zajac A.J. Anti-viral CD8 T cells and the cytokines that they love. Virology 2013; 435(1): 157-169.

109. Darmochwal-Kolarz D., Kludka-Sternik M., Tabarkiewicz J., Kolarz B., Rolinski J., Leszczynska-Gorzelak B., Oleszczuk J. The predominance of Thl7 lymphocytes and decreased number and function of Treg cells in preeclampsia. J Reprod Immunol 2012; 93(2): 75-81.

110. Daya S. Efficacy of progesterone support for pregnancy in women with recurrent miscarriage. A meta-analysis of controlled trials. Br J Obstet Gynaecol 1989; 96(3): 275-280.

111. Del Prete G.F., De Carli M., Ricci M., Romagnani S. Helper activity for immunoglobulin synthesis of T helper type 1 (Thl) and Th2 human T cell clones: the help of Thl clones is limited by their cytolytic capacity. J Exp Med 1991; 174(4): 809-813.

112. D'Orsogna L.J., Roelen D.L., Doxiadis I.I., Claas F.H. TCR cross-reactivity and allorecognition: new insights into the immunogenetics of allorecognition. Immunogenetics 2012; 64(2): 77-85.

113. Ebert S., Podlech J., Gillert-Marien D., Gergely K.M., Biittner J.K., Fink A., Freitag K., Thomas D., Reddehase M.J., Holtappels R. Parameters determining the efficacy of adoptive CD8 T-cell therapy of cytomegalovirus infection. Med Microbiol Immunol 2012; 201(4): 527-539.

114. Finton K.A., Strong R.K. Structural insights into activation of antiviral NK cell responses. Immunol Rev 2012; 250(1): 239-257.

115. Fornara C., Lilleri D., Revello M.G., Furione M., Zavattoni M., Lenta E., Gerna G. Kinetics of effector functions and phenotype of virus-specific and y8 T lymphocytes in primary human cytomegalovirus infection during pregnancy. J Clin Immunol 2011; 31(6): 1054-1064.

116. Goldstein P., Berrier J., Rosen S., Sacks H.S., Chalmers T.C. A meta-analysis of randomized control trials of progestational agents in pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1989; 96(3): 265-274.

117. Goulmy E. Human minor histocompatibility antigens. Curr Opin Immunol 1996; 8(1): 75-81.

118. Guerra-Shinohara E.M., Bertinato J.F., Tosin Bueno C., Cordeiro da Silva K., Burlacchini de Carvalho M.H., Pulcineli Vieira Francisco R., Zugaib M., Cerda A., Morelli V.M. Polymorphisms in antithrombin and in tissue factor pathway inhibitor genes are associated with recurrent pregnancy loss. Thromb Haemost 2012; 108(4): 693-700.

119. Gutaj P., Zawiejska A., Wender-Ozegowska E., Br^zert J. Maternal factors predictive of first-trimester pregnancy loss in women with pregestational diabetes. Pol Arch Med Wewn 2013; 123(1-2): 21-28.

120. Haas D.M., Ramsey P.S. Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2008; (2): CD003511.

121. Hanna S., Etzioni A. New host defense mechanisms against Candida species clarify the basis of clinical phenotypes. J Allergy Clin Immunol 2011; 127(6): 1433-1437.

122. Harrington L.E., Hatton R.D., Mangan P.R., Turner H., Murphy T.L., Murphy K.M., Weaver C.T. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages. Nat Immunol 2005; 6(11): 1123-1132.

123. Hee L., Kirkegaard I., Vogel I., Thorsen P., Skogstrand K., Hougaard D.M., Uldbjerg N., Sandager P. Low serum interleukin-17 is associated with preterm delivery. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 2011; 90: 92-96.

124. Hill J.A., Polgar K., Anderson D.J. T-helper 1-type immunity to trophoblast in women with recurrent spontaneous abortion. JAMA 1995; 273(24): 19331936.

125. Hirota K., Duarte J.H., Veldhoen M., Hornsby E., Li Y., Cua D.J., Ahlfors H., Wilhelm C., Tolaini M., Menzel U., Garefalaki A., Potocnik A.J., Stockinger B. Fate mapping of IL-17-producing T cells in inflammatory responses. Nat Immunol 2011; 12(3): 255-263.

126. Holland O.J., Linscheid C., Hodes H.C., Nauser T.L., Gilliam M., Stone P., Chamley L.W., Petroff M.G. Minor histocompatibility antigens are expressed in syncytiotrophoblast and trophoblast debris: implications for maternal alloreactivity to the fetus. Am J Pathol 2012; 180(1): 256-266.

127. Hughes G.C., Clark E.A., Wong A.H. The intracellular progesterone receptor regulates CD4+ T cells and T cell-dependent antibody responses. J Leukoc Biol 2013; 93(3): 369-375.

128. Hunt J.S., Petroff M.G., Mclntire R.H., Ober C. HLA-G and immune tolerance in pregnancy. FASEB J 2005; 19(7): 681-693.

129. Hussain M., El-Hakim S., Cahill D.J. Progesterone supplementation in women with otherwise unexplained recurrent miscarriages. J Hum Reprod Sci 2012; 5(3): 248-251.

130. Inngjerdingen M., Kveberg L., Naper C., Vaage J.T. Natural killer cell subsets in man and rodents. Tissue Antigens 2011; 78(2): 81-88.

131. Ito M., Nakashima A., Hidaka T., Okabe M., Bac N.D., Ina S., Yoneda S., Shiozaki A., Sumi S., Tsuneyama K., Nikaido T., Saito S. A role for IL-17 in induction of an inflammation at the fetomaternal interface in preterm labour. Journal of Reproductive Immunology 2010; 84: 75-85.

132. Jaslow C.R., Carney J.L., Kutteh W.H. Diagnostic factors identified in 1020 women with two versus three or more recurrent pregnancy losses. Fertil Steril 2010; 93(4): 1234-1243.

133. Jasper M.J., Tremellen K.P., Robertson S.A. Primary unexplained infertility is associated with reduced expression of the T-regulatory cell transcription factor Foxp3 in endometrial tissue. Mol Hum Reprod 2006; 12(5): 301-308.

134. Jenkins C., Roberts J., Wilson R., MacLean M.A., Shilito J., Walker J.J. Evidence of a T(H) 1 type response associated with recurrent miscarriage. Fertil Steril 2000; 73(6): 1206-1208.

135. Kane N., Kelly R., Saunders P.T., Critchley H.O. Proliferation of uterine natural killer cells is induced by human chorionic gonadotropin and mediated via the mannose receptor. Endocrinology 2009; 150(6): 2882-2888.

136. Karami N., Boroujerdnia M.G., Nikbakht R., Khodadadi A. Enhancement of peripheral blood CD56(dim) cell and NK cell cytotoxicity in women with recurrent spontaneous abortion or in vitro fertilization failure. J Reprod Immunol 2012; 95(1-2): 87-92.

137. Khader S.A., Gopal R. IL-17 in protective immunity to intracellular pathogens. Virulence 2010; 1(5): 423-427.

138. Kim J.S., Smith-Garvin J.E., Koretzky G.A., Jordan M.S. The requirements for natural Thl7 cell development are distinct from those of conventional Thl7cells. J Exp Med 2011; 208(11): 2201-2207.

139. Kim K.H., Choi B.K., Kim J.D., Kim Y.H., Lee S.K., Suh J.H., Lee S.C., Kang S.W., Kwon B.S. 4-1BB signaling breaks the tolerance of maternal CD8+ T cells that are reactive with alloantigens. PLoS One 2012; 7(9): e45481.

140. Kim M.R., Hong S.W., Choi E.B., Lee W.H., Kim Y.S., Jeon S.G., Jang M.H., Gho Y.S., Kim Y.K. Staphylococcus aureus-derived extracellular vesicles induce neutrophilic pulmonary inflammation via both Thl and Thl7 cell responses. Allergy 2012; 67(10): 1271-1281.

141. Kryczek I., Wei S., Gong W., Shu X., Szeliga W., Vatan L., Chen L., Wang G., Zou W. Cutting edge: IFN-gamma enables APC to promote memory Thl7 and abate Thl cell development. J Immunol 2008; 181(9): 5842-5846.

142. Kryczek I., Wu K., Zhao E., Wei S., Vatan L., Szeliga W., Huang E., Greenson J., Chang A., Rolinski J., Radwan P., Fang J., Wang G., Zou W. IL-17+ regulatory T cells in the microenvironments of chronic inflammation and cancer. J Immunol 2011; 186(7): 4388-4395.

143. Kurt-Jones E.A., Hamberg S., Ohara J., Paul W.E., Abbas A.K. Heterogeneity of helper/inducer T lymphocytes. I. Lymphokine production and lymphokine responsiveness. J Exp Med 1987; 166(6): 1774-1787.

144. Laird S.M., Mariee N., Wei L., Li T.C. Measurements of CD56+ cells in peripheral blood and endometrium by flow cytometry and immunohistochemical staining in situ. Hum Reprod 2011; 26(6): 1331-1337.

145. Langrish C.L., Chen Y., Blumenschein W.M., Mattson J., Basham B., Sedgwick J.D., McClanahan T., Kastelein R.A., Cua D.J. IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation. J Exp Med 2005; 201(2): 233-240.

146. Lee J., Choi B.C., Cho C., Hill J.A., Baek K.H., Kim J.W. Trophoblast apoptosis is increased in women with evidence of TH1 immunity. Fertil Steril 2005; 83(4): 1047-1049.

147. Lee S.K., Kim J.Y., Hur S.E., Kim C.J., Na B.J., Lee M., Gilman-Sachs A., Kwak-Kim J. An imbalance in interleukin-17-producing T and Foxp3+ regulatory T cells in women with idiopathic recurrent pregnancy loss. Hum Reprod 2011; 26(11): 2964-2971.

148. Lepoutre T., Debieve F., Gruson D., Daumerie C. Reduction of miscarriages through universal screening and treatment of thyroid autoimmune diseases. Gynecol Obstet Invest 2012; 74(4): 265-273.

149. Lilleri D., Fornara C., Furione M., Zavattoni M., Revello M.G., Gerna G. Development of human cytomegalovirus-specific T cell immunity during primary infection of pregnant women and its correlation with virus transmission to the fetus. J Infect Dis 2007; 195(7): 1062-1070.

150. Linscheid C., Petroff M.G. Minor histocompatibility antigens and the maternal immune response to the fetus during pregnancy. Am J Reprod Immunol 2013; 69(4): 304-314.

151. Lissauer D., Goodyear O., Khanum R., Moss P.A., Kilby M.D. Profile of maternal CD4 T-cell effector function during normal pregnancy and in women with a history of recurrent miscarriage. Clin Sci (Lond) 2014; 126(5): 347-354.

152. Lissauer D., Piper K., Goodyear O., Kilby M.D., Moss P.A. Fetal-specific CD8+ cytotoxic T cell responses develop during normal human pregnancy and exhibit broad functional capacity. J Immunol 2012; 189(2): 1072-1080.

153. Liu F., Guo J., Tian T., Wang H., Dong F., Huang H., Dong M. Placental trophoblasts shifted Thl/Th2 balance toward Th2 and inhibited Thl7 immunity at fetomaternal interface. APMIS 2011; 119(9): 597-604.

154. Liu Y.S., Wu L., Tong X.H., Wu L.M., He G.P., Zhou G.X., Luo L.H., Luan H.B. Study on the relationship between Thl7 cells and unexplained recurrent spontaneous abortion. Am J Reprod Immunol 2011; 65(5): 503-511.

155. Lu W.P., Lu M.S., Li Z.H., Zhang C.X. Effects of multimicronutrient supplementation during pregnancy on postnatal growth of children under 5 years of age: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One 2014; 9(2): e88496.

156. MacNamara K.C., Oduro K., Martin O., Jones D.D., McLaughlin M., Choi K., Boqesson D.L., Winslow G.M. Infection-induced myelopoiesis during intracellular bacterial infection is critically dependent upon IFN-y signaling. J Immunol 2011; 186(2): 1032-1043.

157. Maddur M.S., Miossec P., Kaveri S.V., Bayry J. Thl7 cells: biology, pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies. Am J Pathol 2012; 181(1): 8-18.

158. Mai J., Wang H., Yang X.-F. T Helper 17 Cells Interplay with CD4+CD25highFoxp3+ Tregs in Regulation of Inflammations and Autoimmune Diseases. Front Biosci 2010; 15: 986-1006.

159. Makelarski J.A., Romitti P.A., Sun L., Burns T.L., Druschel C.M., Suarez L., Olshan A.F., Siega-Riz A.M., Olney R.S.; National Birth Defects Prevention Study. Periconceptional maternal alcohol consumption and neural tube defects. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2013; 97(3): 152-160.

160. Malan Borel I., Gentile T., Angelucci J., Pividori J., Guala M.C., Binaghi R.A., Margni R.A. IgG asymmetric molecules with antipaternal activity isolated from sera and placenta of pregnant human. J Reprod Immunol 1991; 20(2): 129-140.

161. Margni R.A., Paz C.B., Cordal M.E. Immunochemical behavior of sheep non-precipitating antibodies isolated by immunoadsorption. Immunochemistry 1976; 13(3): 209-214.

162. Marsland B.J., Harris N.L., Camberis M., Kopf M., Hook S.M., Le Gros G. Bystander suppression of allergic airway inflammation by lung resident memory CD8+ T cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101(16): 6116-6121.

163. Martínez-García E.A., Chávez-Robles B., Sánchez-Hernández P.E., Núñez-Atahualpa L., Martín-Máquez B.T., Muñoz-Gómez A., González-López L., Gámez-Nava J.I., Salazar-Páramo M., Dávalos-Rodríguez I., Petri M.H., Zúñiga-Tamayo D., Vargas-Ramírez R., Vázquez-Del Mercado M. IL-17 increased in the third trimester in healthy women with term labor. Am J Reprod Immunol 2011; 65(2): 99-103.

164. Marwaha A.K., Leung N.J., McMurchy A.N., Levings M.K. TH17 Cells in Autoimmunity and Immunodeficiency: Protective or Pathogenic? Front Immunol 2012; 3: 129.

165. Matsuyama M., Ishii Y., Yageta Y., Ohtsuka S., Ano S., Matsuno Y., Morishima Y., Yoh K., Takahashi S., Ogawa K., Hogaboam C.M., Hizawa N. Role of Thl/Thl7 Balance Regulated by T-bet in a Mouse Model of Mycobacterium avium Complex Disease. J Immunol 2014; 192(4): 17071717.

166. Matthiesen L., Kalkunte S., Sharma S. Multiple pregnancy failures: an immunological paradigm. Am J Reprod Immunol 2012; 67(4): 334-340.

167. Mierla D., Szmal C., Neagos D., Cretu R., Stoian V., Jardan D. Association of Prothrombin (A20210G) and Factor V Leiden (A506G) with Recurrent Pregnancy Loss. Maedica (Buchar) 2012; 7(3): 222-226.

168. Miletic A., Krmpotic A., Jonjic S. The evolutionary arms race between NK cells and viruses: Who gets the short end of the stick? Eur J Immunol 2013; 43(4): 867-877.

169. Moffett-King A. Natural killer cells and pregnancy. Nat Rev Immunol 2002; 2(9): 656-663.

170. Mosmann T.R., Cherwinski H., Bond M.W., Giedlin M.A., Coffman R.L. Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins. J Immunol 1986; 136(7): 23482357.

171. Murphy C.A., Langrish C.L., Chen Y., Blumenschein W., McClanahan T., Kastelein R.A., Sedgwick J.D., Cua D.J. Divergent pro- and antiinflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation. J Exp Med 2003; 198(12): 1951-1957.

172. Muzzio D., Zenclussen A.C., Jensen F. The role of B cells in pregnancy: the good and the bad. Am J Reprod Immunol 2013; 69(4): 408-412.

173. Nakashima A., Ito M., Shima T., Bac N.D., Hidaka T., Saito S. Accumulation of IL-17-positive cells in decidua of inevitable abortion cases. Am J Reprod Immunol 2010; 64(1): 4-11.

174. Nakashima A., Ito M., Yoneda S., Shiozaki A., Hidaka T., Saito S. Circulating and decidual Thl7 cell levels in healthy pregnancy. Am J Reprod Immunol 2010; 63(2): 104-109.

175. Nakashima A., Shima T., Inada K., Ito M, Saito S. The balance of the immune system between T cells and NK cells in miscarriage. Am J Reprod Immunol 2012; 67(4): 304-310.

176. Oates-Whitehead R.M., Haas D.M., Carrier J.A. Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2003; (4): CD003511.

177. Oku K., Amengual O., Atsumi T. Pathophysiology of thrombosis and pregnancy morbidity in the antiphospholipid syndrome. Eur J Clin Invest 2012; 42(10): 1126-1135.

178. Opat S., Butler J., Malan E., Duncan E., Tran H.A. Factor XIII Assays. Methods Mol Biol 2013; 992: 171-180.

179. Ozlu T., Giingor A.C., Donmez M.E., Duran B. Use of progestogens in pregnant and infertile patients. Arch Gynecol Obstet 2012; 286(2): 495-503.

180. Pastor S., Minguela A., Mi W., Ward E.S. Autoantigen immunization at different sites reveals a role for anti-inflammatory effects of IFN-gamma in regulating susceptibility to experimental autoimmune encephalomyelitis. J Immunol 2009; 182(9): 5268-5275.

181. Pelletier M., Maggi L., Micheletti A., Lazzeri E., Tamassia N., Costantini C., Cosmi L., Lunardi C., Annunziato F., Romagnani S., Cassatella M.A. Evidence for a cross-talk between human neutrophils and Thl7 cells. Blood 2010; 115(2): 335-343.

182. Piccinni M.P., Romagnani S. Regulation of fetal allograft survival by a hormone-controlled Thl- and Th2-type cytokines. Immunol Res 1996; 15(2): 141-150.

183. Pongcharoen S., Somran J., Sritippayawan S., Niumsup P., Chanchan P., Butkhamchot P., Tatiwat P., Kunngurn S., Searle R.F. Interleukin-17 expression in the human placenta. Placenta 2007; 28(1): 59-63.

184. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril2012; 98(5): 1103-1 111.

185. Rangachari M., Mauermann N., Marty R.R., Dirnhofer S., Kurrer M.O., Komnenovic V., Penninger J.M., Eriksson U. T-bet negatively regulates autoimmune myocarditis by suppressing local production of interleukin 17. J Exp Med 2006; 203(8): 2009-2019.

186. Roberts S., Goetz G., White S., Goetz F. Analysis of genes isolated from plated hemocytes of the Pacific oyster, Crassostreas gigas. Mar Biotechnol (NY) 2009; 11(1): 24-44.

187. Roberts S., Gueguen Y., de Lorgeril J., Goetz F. Rapid accumulation of an interleukin 17 homolog transcript in Crassostrea gigas hemocytes following bacterial exposure. Dev Comp Immunol 2008; 32(9): 1099-1104.

188. Robinson D.S., Hamid Q., Ying S., Tsicopoulos A., Barkans J., Bentley A.M., Corrigan C., Durham S.R., Kay A.B. Predominant TH2-like bronchoalveolar T-lymphocyte population in atopic asthma. N Engl J Med 1992; 326(5): 298304.

189. Rotteveel F.T., Kokkelink I., van Lier R.A., Kuenen B., Meager A., Miedema F., Lucas C.J. Clonal analysis of functionally distinct human CD4+ T cell subsets. J Exp Med 1988; 168(5): 1659-1673.

190. Saini V., Arora S., Yadav A., Bhattacharjee J. Cytokines in recurrent pregnancy loss. Clin Chim Acta 2011; 412(9-10): 702-708.

191. Saito S., Nakashima A., Shima T., Ito M. Thl/Th2/Thl7 and Regulatory T-Cell Paradigm in Pregnancy. American Journal of Reproductive Immunology 2010; 63:601-610.

192. Saito S., Umekage H., Sakamoto Y. Increased T-helper-l-type immunity and decreased T-helper-2-type immunity in patients with preeclampsia. Am J Reprod Immunol 1999; 41(5): 297-306.

193. Sakaguchi S., Sakaguchi N., Asano M., Itoh M., Toda M. Immunologic Self-Tolerance Maintained by Activated T Cells Expressing IL-2 Receptor a-Chains (CD25). Breakdown of a Single Mechanism of Self-Tolerance Causes Various Autoimmune Diseases. J Immunol 1995; 155: 1151-1164.

194. Santarlasci V., Maggi L., Capone M., Frosali F., Querci V., De Palma R., Liotta F., Cosmi L., Maggi E., Romagnani S., Annunziato F. TGF-beta indirectly favors the development of human Thl7 cells by inhibiting Thl cells. Eur J Immunol 2009; 39(1): 207-215.

195. Santarlasci V., Maggi L., Capone M., Querci V., Beltrame L., Cavalieri D., D'Aiuto E., Cimaz R., Nebbioso A., Liotta F., De Palma R., Maggi E., Cosmi L., Romagnani S., Annunziato F. Rarity of human T helper 17 cells is due to retinoic acid orphan receptor-dependent mechanisms that limit their expansion. Immunity 2012; 36(2): 201-214.

196. Santner-Nanan B., Peek M.J., Khanam R., Richarts L., Zhu E., Fazekas de St Groth B., Nanan R. Systemic Increase in the Ratio between Foxp3+and IL-17-Producing CD4+ T Cells in Healthy Pregnancy but Not in Preeclampsia. The Journal of Immunology 2009; 183: 7023-7030.

197. Sasaki Y., Darmochwal-Kolarz D., Suzuki D., Sakai M., Ito M., Shima T., Shiozaki A., Rolinski J., Saito S. Proportion of peripheral blood and decidual CD4(+) CD25(bright) regulatory T cells in pre-eclampsia. Clin Exp Immunol 2007; 149(1): 139-145.

198. Sasaki Y., Sakai M., Miyazaki S., Higuma S., Shiozaki A., Saito S. Decidual and peripheral blood CD4+CD25+ regulatory T cells in early pregnancy subjects and spontaneous abortion cases. Mol Hum Reprod 2004; 10(5): 347353.

199. Scaife P.J., Bulmer J.N., Robson S.C., Innes B.A., Searle R.F. Effector activity of decidual CD 8+ T lymphocytes in early human pregnancy. Biol Reprod 2006; 75(4): 562-567.

200. Scheijon S., Lashley L., van der Hoorn M.L., Claas F. Fetus specific T cell modulation during fertilization, implantation and pregnancy. Placenta 2011; 32 Suppl 4:291-297.

201. Somerset D.A., Zheng Y., Kilby M.D., Sansom D.M., Drayson M.T. Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD25+ CD4+ regulatory T-cell subset. Immunology 2004; 112(1): 38-43.

202. Sonderegger I., Rohn T.A., Kurrer M.O., Iezzi G., Zou Y., Kastelein.R.A., Bachmann M.F., Kopf M. Neutralization of IL-17 by active vaccination inhibits IL-23-dependent autoimmune myocarditis. Eur J Immunol 2006; 36: 2849-2856.

203. Sun H., Sun C., Tian Z., Xiao W. NK cells in immunotolerant organs. Cell Mol Immunol 2013; 10(3): 202-212.

204. Terajima D., Yamada S., Uchino R., Ikawa S., Ikeda M., Shida K., Arai Y., Wang H.G., Satoh N., Satake M. Identification and sequence of seventy-nine new transcripts expressed in hemocytes of Cionaintestinalis, three of which may be involved in characteristic cell-cell communication. DNA Res 2003; 10(5): 203-212.

205. Thelemann C., Eren R.O., Coutaz M., Brasseit J., Bouzourene H., Rosa M., Duval A., Lavanchy C., Mack V., Mueller C., Reith W., Acha-Orbea H. Interferon-y Induces Expression of MHC Class II on Intestinal Epithelial Cells and Protects Mice from Colitis. PLoS One 2014; 9(1): e86844.

206. Tilburgs Т., Claas F.H., Scherjon S.A. Elsevier Trophoblast Research Award Lecture: Unique properties of decidual T cells and their role in immune regulation during human pregnancy. Placenta 2010; 31 Suppl: 82-86.

207. Tilburgs Т., Schonkeren D., Eikmans M., Nagtzaam N.M., Datema G., Swings G.M., Prins F., van Lith J.M., van der Mast B.J., Roelen D.L., Scherjon S.A., Claas F.H. Human decidual tissue contains differentiated CD8+ effector-memory T cells with unique properties. J Immunol 2010; 185(7): 4470-4477.

208. Tilburgs Т., Strominger J.L. CD8+ effector T cells at the fetal-maternal interface, balancing fetal tolerance and antiviral immunity. Am J Reprod Immunol 2013; 69(4): 395-407.

209. Toda A., Piccirillo C.A. Development and function of naturally occurring CD4+CD25+regulatory T cells. J Leukoc Biol 2006; 80:458-470.

210. Veljkovic Vujaklija D., Dominovic M., Gulic Т., Mahmutefendic H., Haller H., Saito S., Rukavina D. Granulysin expression and the interplay of granulysin and perforin at the maternal-fetal interface. J Reprod Immunol 2013; 97(2): 186-196.

211. Wang W.J., Hao C.F., Yi-Lin, Yin G.J., Bao S.H., Qiu L.H., Lin Q.D. Increased prevalence of T helper 17 (Thl7) cells in peripheral blood and decidua in unexplained recurrent spontaneous abortion patients. J Reprod Immunol 2010; 84(2): 164-170.

212. Warning J.C., McCracken S.A., Morris J.M. A balancing act: mechanisms by which the fetus avoids rejection by the maternal immune system Reproduction 2011; 141: 715-724.

213. Wegmann T.G., Lin H., Guilbert L., Mosmann T.R. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a TH2 phenomenon? Immunol Today 1993; 14(7): 353-356.

214. Wierenga E.A., Snoek M., Jansen H.M., Bos J.D., van Lier R.A., Kapsenberg M.L. Human atopen-specific types 1 and 2 T helper cell clones. J Immunol 1991; 147(9): 2942-2949.

215. Wilson N.J., Boniface K., Chan J.R., McKenzie B.S., Blumenschein W.M., Mattson J.D., Basham B., Smith K., Chen T., Morel F., Lecron J.C., Kastelein R.A., Cua D.J., McClanahan T.K., Bowman E.P., de Waal Malefyt R. Development, cytokine profile and function of human interleukin 17-producing helper T cells. Nat Immunol 2007; 8(9): 950-957.

216. Wood K.J., Sawitzki B. Interferon gamma: a crucial role in the function of induced regulatory T cells in vivo. Trends Immunol 2006; 27(4): 183-187.

217. Yang X.O., Chang S.H., Park H., Nurieva R., Shah B., Acero L., Wang Y.H., Schluns K.S., Broaddus R.R., Zhu Z., Dong C. Regulation of inflammatory responses by IL-17F. J Exp Med 2008; 205(5): 1063-1075.

218. Yao Z., Painter S.L., Fanslow W.C., Ulrich D., Macduff B.M., Spriggs M.K., Armitage R.J. Human IL-17: a novel cytokine derived from T cells. J Immunol 1995; 155(12): 5483-5486.

219. Yoo J.H., Kwak-Kim J., Han A.R., Ahn H., Cha S.H., Koong M.K., Kang I.S., Yang K.M. Peripheral blood NK cell cytotoxicities are negatively correlated with CD8(+) T cells in fertile women but not in women with a history of recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 2012; 68(1): 3846.

220. Young S.L., Lessey B.A. Progesterone function in human endometrium: clinical perspectives. Semin Reprod Med 2010; 28(1): 5-16.

221. Zenclussen A.C., Gentile T., Kortebani G., Mazzolli A., Margni R. Asymmetric antibodies and pregnancy. Am J Reprod Immunol 2001; 45(5): 289-294.

222. Zenewicz L.A., Yancopoulos G.D., Valenzuela D.M., Murphy A.J., Stevens S., Flavell R.A. Innate and adaptive interleukin-22 protects mice from inflammatory bowel disease. Immunity 2008; 29(6): 947-957.

223. Zhang X., Angkasekwinai P., Dong C., Tang H. Structure and function of interleukin-17 family cytokines. Protein Cell 2011; 2(1): 26-40.

224. Zhou C.C., Zhang Y., Irani R.A., Zhang H., Mi T., Popek E.J., Hicks M.J., Ramin S.M., Kellems R.E., Xia Y. Angiotensin receptor agonistic autoantibodies induce pre-eclampsia in pregnant mice. Nat Med 2008; 14(8): 855-862.

225. Zhou L., Lopes J.E., Chong M.M., Ivanov I.I., Min R., Victora G.D., Shen Y., Du J., Rubtsov Y.P., Rudensky A.Y., Ziegler S.F., Littman D.R. TGF-beta-induced Foxp3 inhibits T(H)17 cell differentiation by antagonizing RORgammat function. Nature 2008; 453(7192): 236-240.