НОВЫЙ ПОДХОД К ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ НОВООБРАЗОВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат наук Плеханова Анна Сергеевна

• Плеханова Анна Сергеевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Плеханова Анна Сергеевна

Содержание

Страница

Введение._3

Глава 1. Проблемы дифференциальной диагностики и лечение доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной железы. Обзор

литературы._Л

Глава 2. Характеристика клинического материала и методов обследования,_42

Глава 3. Анализ ошибок предоперационной диагностики опухолей щитовидной

железы._58

Глава 4. Метод определения активности протеасом в тканях щитовидной железы

(экспериментальная часть),_69

Глава 5. Эффективность нового метода дифференциальной диагностики опухолей

щитовидной железы,_91

Заключение,_114

Выводы,_120

Практические рекомендации,_122

Список используемых сокращений._123

Список литературы,_125

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Среди злокачественных новообразований эндокринных желез рак щитовидной железы встречается наиболее часто [13, 71, 121]. А по темпу роста заболеваемости - более 5 % в год, раку ЩЖ отводят первое место среди всех злокачественных новообразований. В Европейских странах заболеваемость составляет 0,8-9,4 случаев на 100000 населения в год у женщин и 0,6-2,6 случаев у мужчин. При этом по данным аутопсий частота не выявленных при жизни микрокарцином ЩЖ составляет в популяции от 12% до 43,5%. Наряду с неуклонным ростом числа различных форм РЩЖ, отмечается и рост числа доброкачественных опухолей ЩЖ - аденом, сейчас они составляют до 30% в структуре диагноза «узловой зоб» [6, 9].

В настоящее время отсутствуют абсолютно достоверные методы дооперационной и интраоперационной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей ЩЖ. Вместе с тем от правильного диагноза зависят объем хирургического вмешательства, степень его травматичности и последующая инвалидизация пациентов. Общепринятый метод дооперационной диагностики новообразований щитовидной железы включает УЗ-исследование и цитологическое исследование материала, полученного с помощью тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии - ТПБ. Впоследствии дооперационный диагноз сравнивается с диагнозом, поставленным с помощью гистологического анализа послеоперационного материала.

УЗИ щитовидной железы обладает высокой чувствительностью при выявлении опухолевидных образований в паренхиме ЩЖ, но не позволяет достоверно судить об их природе. Так, по данным литературных источников, 2/3 доброкачественных узловых образований имеют хотя бы один из УЗ-признаков «злокачественности» [60].

Дифференциальная диагностика по результатам ТПБ имеет ряд ограничений, связанных с неинформативностью цитологических препаратов и наличием фолликулярных неоплазий [49, 86]. Учитывая сложность цитологической верификации диагноза аденом и рака ЩЖ из фолликулярных клеток, даже было решено в практической деятельности применять термин «фолликулярная опухоль», под которым понимают как доброкачественную, так и злокачественную природу новообразования [10]. Кроме того, ТПБ в существенной степени является оператор-зависимым методом, чувствительность которого определяет опыт врача цитолога и технологии отбора материала и окрашивания.

В настоящее время большинство исследователей из разных стран высказывают мнение о непригодности цитологического метода для дооперационной диагностики до 40% новообразований щитовидной железы [8, 37, 91, 130, 131]. При этом категория "цитологически неопределяемых" новообразований включает в себя как злокачественные, так и доброкачественные типы фолликулярной неоплазии. Процент «неопределенных» заключений составляет 15-25% от общего числа цитологических исследований [23]. При оценке исследования препаратов, подозрительных на ДРЩЖ, высокой является частота ложноположительных результатов [28], что в последующем ведет к превышению необходимых объемов оперативных вмешательств.

Европейский консенсус по диагностике и лечению ДРЩЖ из фолликулярного эпителия пришел к однозначному выводу, что при фолликулярных неоплазиях в настоящее время не существует тестов, способных достоверно определить, является ли процесс доброкачественным или злокачественным. Даже иммуноцитохимический анализ маркеров малигнизации не обладает необходимой чувствительностью и специфичностью.

При решении вопроса об объеме оперативного вмешательства в качестве дополнительного метода дифференциальной диагностики возможно применение срочного интраоперационного гистологического исследования, но в практической

деятельности многие хирурги избегают его в связи с возможными ложноотрицательными результатами, последствия которых могут быть крайне неблагоприятны для пациентов из-за выбранного недостаточного объема вмешательства [95].

Во всех случаях дифференцированного РЩЖ объем хирургического лечения должен включать экстрафасциальную тиреоидэктомию и центральную лимфаденэктомию [45]. При менее радикальном объеме хирургического лечения, если гистологическое исследование выявит РЩЖ, больному может потребоваться проведение повторной операции. Если на до- или интраоперационном этапе возникает подозрение на метастазирование опухоли в лимфоузлы шеи, показано выполнение лимфодиссекции соответствующей области оттока лимфы [70]. В случаях местного распространения опухоли с вовлечением в процесс соседних органов и структур, объем оперативного вмешательства может быть расширен вплоть до комплексных ларинготрахеальных и эзофагеальных резекций.

Если цитологическое заключение звучит, как образование ЩЖ, подозрительное на злокачественность, то рекомендуется выполнение тиреоидэктомии, поскольку риск рака высок и составляет 60% [85]. В случаях диагностики фолликулярной неоплазии обычно рекомендуется гемитиреоидэктомия с удалением перешейка, так как считается, что риск рака при этом достаточно низок (10%). При диагностике аденом ЩЖ показания к оперативному лечению зависят от клинической картины, и обычно объем операции может ограничиваться гемитиреоидэктомией.

Таким образом, объем операции при опухолях ЩЖ существенно зависит от дооперационного диагноза. Если имеется подозрение на РЩЖ, минимальный объем вмешательства включает экстрафасциальную тиреоидэктомию. Эта операция может осложниться параличом возвратного гортанного нерва и стойким гипопаратиреозом, что требует дополнительного длительного, часто дорогостоящего лечения [125]. Все пациенты после тиреоидэктомии нуждаются в консервативной терапии, включающей коррекцию гипокальциемии,

заместительное гормональное лечение под контролем лабораторных параметров и, при наличии показаний, радиойодтерапию [38, 89]. То есть лечение таких больных в послеоперационном периоде является длительным и трудоемким.

В тоже время рекомендуемый объем вмешательства при солидных аденомах ЩЖ ограничивается гемитиреоидэктомией. Таким образом, от точности до- и интраоперационной дифференциальной диагностики опухолей щитовидной железы существенно зависят и результаты лечения пациентов, и объем последующих лечебных мероприятий. Поэтому задача создания нового надежного способа дооперационной дифференциальной диагностики опухолей щитовидной железы приобрела в настоящее время особенно актуальный характер.

Некоторое время возлагались большие надежды на разработку молекулярных маркеров злокачественных новообразований щитовидной железы -фрагментов ДНК с мутациями, мРНК ряда белков, микро-РНК, белков [8, 21, 75, 131], однако данный подход не оправдал ожиданий. Значения чувствительности и специфичности у предложенных к использованию маркеров по данным разных авторов широко варьируют.

Разработка нового подхода к диагностике стала возможна благодаря открытию протеасом, отмеченному в 2004 г. Нобелевской премией. Все клетки эукариот содержат множественные формы протеасом, различающиеся структурой и спецификой гидролиза белков [118 ]. Протеасомы участвуют в расщеплении белков с поврежденной структурой, некоторых антигенов, в процессах транскрипции, дифференцировки, пролиферации, апоптоза, передачи сигналов, репликации и репарации ДНК, клеточном цикле [1, 18, 36, 40, 55, 123, 134].

По набору протеолитических субъединиц протеасомы разделяются на две группы - конститутивные (или протеасомы "домашнего хозяйства") и иммунные. Последние являются важными участниками иммунных реакций, связанных с Т-клеточным звеном иммунитета, в том числе - реакций на опухолевые белки, а также участвуют в развитии адаптивных процессов к различным стрессовым состояниям [7, 74]. Каждый тип клеток характеризуется строго определенным

уровнем общего пула и определенным соотношением иммунных и конститутивных протеасом [17]. При онкологических заболеваниях происходят характерные изменения в пуле протеасом, что было подтверждено на моделях злокачественных опухолей экспериментальных животных.

Данные результаты послужили отправной точкой для разработки и внедрения в клиническую практику нового метода дифференциальной диагностики опухолей щитовидной железы на основании определения активности протеасом, явившихся предметом настоящей работы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «НОВЫЙ ПОДХОД К ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ НОВООБРАЗОВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ»

Цель работы

Улучшение дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных опухолей щитовидной железы путем использования разработанного метода определения активности протеасом.

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Выполнить анализ ошибок предоперационной дифференциальной диагностики опухолей щитовидной железы и их последствий.

2. Провести сравнительный анализ ХТП- и КП-активностей протеасом в образцах злокачественных и доброкачественных опухолей щитовидной железы и образцах условно нормальной ткани при разных способах нормализации активностей и выбрать диагностически значимые показатели.

3. Исследовать изменение экспрессии субъединиц протеасом в образцах опухолей в сравнении с условно нормальной тканью и разработать критерии дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных неоплазий щитовидной железы.

4. Проанализировать эффективность метода определения активности протеасом в дифференциальной диагностике неоплазий щитовидной железы.

5. Модифицировать способ получения осветленных гомогенатов тканей и метод определения активности протеасом с целью адаптации к процедуре интраоперационной диагностики.

Научная новизна

В настоящей работе впервые найдены достоверные критерии наличия папиллярной карциномы щитовидной железы на уровне функционирования протеасом, которые отличают этот тип опухоли от фолликулярной аденомы. Впервые проведено сравнительное исследование активностей протеасом в образцах условно нормальных тканей и злокачественных и доброкачественных новообразований щитовидной железы. Выбраны диагностически значимые параметры, связанные с определением активностей протеасом. На основании полученных результатов предложен новый метод дифференциальной диагностики неоплазий щитовидной железы, обладающий высокой чувствительностью и специфичностью.

Доказана эффективность метода определения активности протеасом в дифференциальной диагностике неоплазий щитовидной железы. Для процедуры интраоперационной диагностики злокачественных и доброкачественных неоплазий разработана модификация метода, занимающая 16-20 минут.

Практическая значимость

Предложенный новый метод позволяет повысить точность дифференциальной диагностики неоплазий щитовидной железы до 95%.

Показано, что его внедрение в клиническую практику позволит значительно снизить число случаев превышения необходимого объема оперативного вмешательства. Это, в свою очередь, приведет к снижению частоты осложнений и соответствующих затрат на дополнительное лечение и выплат пособий по нетрудоспособности, к сокращению времени вмешательства и расходов на заместительную терапию после операции.

Внедрение результатов работы в клиническую практику

Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику

хирургического отделения ГБУЗ ГКБ № 24 ДЗМ и клинической больницы №1 УД Президента РФ и программу обучения клинических ординаторов и интернов кафедры общей хирургии и лучевой диагностики ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 2 печатные работы в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации научных исследований. Выдан патент на изобретение № 2521239 от 26.02.2013г.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 1 39 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы. Текст диссертационного исследования иллюстрирован 26 таблицами и 30 рисунками.

Положения, вынесенные на защиту

1. Точность общепринятого метода дооперационной дифференциальной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей ЩЖ составляет всего 60-64%, что приводит к ошибкам в выборе необходимого объема оперативного вмешательства - чаще всего к его превышению (до 70% случаев с доброкачественными заболеваниями ЩЖ).

2. Для определения злокачественного и доброкачественного процессов в щитовидной железе по ХТП-активности протеасом материал для исследования следует брать из центральной области опухоли и из отдаленной на 3-4 см от опухоли ткани ЩЖ, а при определении активности использовать нормализацию на вес сырой ткани. Возрастание активностей протеасом в злокачественных

опухолях связано с изменениями, затрагивающими субъединичный состав пула протеасом.

3. Отношение значения ХТП-активности протеасом в центре опухоли к значению в отдаленных тканях (X) позволяет достоверно дифференцировать доброкачественные и злокачественные процессы в ЩЖ, по крайней мере, для изученных видов злокачественных опухолей, исключая микрокарциномы. Критерием злокачественного диагноза является значение X более 3, а критерием доброкачественного диагноза - X менее 3. Точность предложенного метода дифференциальной диагностики неоплазий ЩЖ составляет 95%.

4. Внедрение модифицированного интраоперационнного экспресс-теста определения ХТП-активности протеасом в клиническую практику позволит значительно снизить частоту случаев превышения объема оперативного вмешательства, тем самым снизив частоту осложнений и повысив экономическую эффективность лечения больных.

Степень достоверности и апробация результатов

При анализе результатов использовали методы математической статистики. Достоверными считали различия при уровне значимости р < 0,05.

Основные положения и результаты работы были обсуждены на 8-й конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения - 2012» в Санкт-Петербурге 20 апреля 2012 г., на I Междисциплинарном конгрессе по заболеваниям органов головы и шеи в Москве 27-29 мая 2013 г., 10-й конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения - 2014» в Санкт-Петербурге 25 апреля 2014 г., и на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры общей хирургии и лучевой диагностики ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Министерства Здравоохранения РФ и сотрудников хирургических отделений ГБУЗ ГКБ №24 ДЗМ, ГБУЗ ГКБ №13 ДЗМ и КБ №1 УД Президента РФ от 26 декабря 2014.

ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ПРОБЛЕМЫ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЕ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ И

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

1.1. Эпидемиология опухолей щитовидной железы

Заболеваемость раком щитовидной железы неуклонно растет во всем мире [68, 71, 79, 121]. Среди злокачественных новообразований всех эндокринных желез РЩЖ встречается наиболее часто, его доля составляет 0,5-1,5% [35]. В мире частота заболеваемости РЩЖ варьирует по гендерному признаку и составляет 0,8-9,4 случаев на 100000 населения в год у женщин и 0,6-2,6 случаев на 100000 населения в год у мужчин. Ежегодно количество выявленных случаев заболевания РЩЖ в различных странах мира увеличивается на 3,5 - 8%. По последним статистическим данным частота новых случаев РЩЖ в странах ЕС составила 10 000 в год, а смертность - 3400 [25]. При этом по данным аутопсий частота не выявленных при жизни папиллярных микрокарцином составляет от 12% до 43,5% по популяции.

На долю папиллярного рака ЩЖ приходится 80-85% всех случаев, фолликулярный рак диагностируется у 10-15%, и у 5% заболевших определяется медулярный рак ЩЖ. Низкодифференцированные формы РЩЖ верифицируются у 0.5-3% пациентов, анапластический рак у 0.1-1%. [13]. По темпу роста заболеваемости - более 5 % в год, раку ЩЖ отводят первое место среди всех злокачественных новообразований. Это связывают как с улучшением качества диагностики, так и с повышением общего радиационного фона окружающей среды.

Наряду с неуклонным ростом числа различных форм РЩЖ, отмечается и рост числа доброкачественных опухолей ЩЖ - аденом. По данным различных литературных источников, частота фолликулярных аденом в структуре «узловой зоб» варьируется от 10 до 30% [6, 9, 11]. Учитывая сложность цитологической диагностики фолликулярных аденом, а также верификации диагноза аденом и рака ЩЖ из фолликулярных клеток, в практической деятельности было решено применять термин «фолликулярная опухоль», под которым понимают как доброкачественную, так и злокачественную природу новообразования [10].

1.2. Этиология и патогенез опухолей щитовидной железы

Предполагаемыми причинами развития РЩЖ являются спорадические и семейные факторы, а также воздействие радиации. Этиология спорадических случаев возникновения РЩЖ в настоящее время до конца не выяснена. Ионизирующее излучение может вызывать повреждения в структуре ДНК, индуцируя тем самым молекулярные изменения в ткани щитовидной железы и увеличивая риск развития опухолевого процесса. Щитовидная железа детей и подростков более восприимчива к лучевому воздействию. Пороговой дозой облучения ЩЖ, при котором высок риск развития опухолевого процесса, является 10сГр (10 рад) [13]. Хотя только фактор облучения является единственной доказанной причиной развития рака ЩЖ, всеми исследователями отмечается взаимосвязь между ростом заболеваемости и неблагоприятным экологическим фоном.

Многие исследователи указывают на йодо-дефицит как ТТГ -опосредованный фактор, повышающий пролиферацию фолликулоцитов и способный индуцировать развитие РЩЖ у взрослых и детей [13]. Большую роль в развитии канцерогенеза отводят специфике повреждений генетического аппарата. Установлено, что в подавляющем большинстве случаев, МРЩЖ

наследуется по аутосомно-доминантному типу через точковую мутацию в протоонкогене RET. Отмечена также ассоциация дифференцированных форм РЩЖ с врожденными синдромами, такими как синдром Вернера, имеющими в основе мутации генов APC, PTEN,WRN [13].

1.3. Классификация опухолей щитовидной железы

Система ТММ была разработана Американским объединенным противораковым комитетом (AJCC) и Международным противораковым союзом (ШСС). В основу классификации рака щитовидной железы по системе ТММ были положены два параметра: распространенность опухоли и возраст пациента. На основании параметров опухоли по системе ТЫМ проводится стадирование опухоли, т.е. определение прогноза по ее лечению. Всего стадий существует четыре, от I до IV (самой неблагоприятной).

Распространенность первичной опухоли

ТО — первичная опухоль в ткани щитовидной железы при операции не обнаружена

Т1 — опухоль 2 см или менее в наибольшем измерении в пределах щитовидной железы:

Т1а — опухоль 1 см или менее, Т1Ь — опухоль более 1 см, но не более 2 см Т2 — опухоль более 2 см, но менее 4 см в наибольшем измерении в пределах щитовидной железы (т.е. не прорастающая в капсулу железы)

Т3 — опухоль более 4 см в наибольшем измерении в пределах щитовидной железы или любая опухоль с минимальным распространением за пределы капсулы щитовидной железы (например, прорастание в короткие мышцы или прилежащую жировую клетчатку). Таким образом, даже небольшие опухоли щитовидной железы, прорастающие в ее капсулу, стадируются как Т3 Т4 — опухоли в данной стадии делятся на две подстадии:

Т4а — опухоль любого размера, прорастающая капсулу щитовидной железы с инвазией в подкожные мягкие ткани, гортань, трахею, пищевод или возвратный гортанный нерв

Т4Ь — опухоль, прорастающая предпозвоночную фасцию, сонную артерию или загрудинные сосуды.

Важно отметить, что все недиффернцированные карциномы щитовидной железы классифицируются как стадия Т4, независимо от их размера. Для этих карцином стадирование несколько отличается:

Т4а — недифференированная карцинома, расположенная в пределах щитовидной железы — хирургически резектабельная (т.е. полностью удаляемая при операции)

Т4Ь — недифференцированная карцинома, распространяющаяся за пределы щитовидной железы — хирургически нерезектабельная (т.е. хирургически полностью неудалимая)

Наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы шеи NX — наличие регионарных метастазов невозможно оценить N0 — отсутствие регионарных метастазов N1 — наличие регионарных метастазов

Ша — метастазы в VI зону лимфооттока (претрахеальные, паратрахеальные и преларингеальные лимфатические узлы)

ШЬ — метастазы в боковые шейные лимфоузлы с одной или обеих сторон, с противоположной стороны или в загрудинные лимфоузлы Отдаленные метастазы

МХ — наличие отдаленных метастазов невозможно оценить М0 — отсутствие отдаленных метастазов М1 — наличие отдаленных метастазов

Учитывая различные свойства опухолей (папиллярного и фолликулярного рака с одной стороны, анапластического — с другой), стадирование для различных форм РЩЖ проводится по разным правилам (таб. 1.3.1) [104].

Таблица 1.3.1 - Стадирование рака ЩЖ

Папиллярный и фолликулярный рак щитовидной железы

Возраст до 45 лет

Стадия I Любая стадия T Любая стадия N M0

Стадия II Любая стадия T Любая стадия N M1

Возраст 45 лет и старше

Стадия I Т1 N0 M0

Стадия II Т2 N0 M0

Стадия III Т3 N0 M0

Стадия IVA Т1 N1a M0

Стадия IVB Т2 N1a M0

Стадия IVC Т3 N1a M0

Т4а N0 M0

Т4а N1a M0

Т1 N1b M0

Т2 N1b M0

Т3 N1b M0

Т4а N1b M0

Т4Ь Любая стадия N M0

Любая стадия T Любая стадия N M1

Медуллярный рак щитовидной железы (разделение по возрасту не используется)

Стадия I T1 N0 M0

Стадия II T2 N0 M0

Стадия III Т3 N0 M0

Стадия IVA Т1 N1a M0

Стадия IVB Т2 N1a M0

Стадия IVC Т3 N1a M0

Т4а N0 M0

Т4а N1a M0

Т1 N1b M0

Т2 N1b M0

Т3 N1b M0

Т4а N1b M0

Т4Ь Любая стадия N M0

Любая стадия T Любая стадия N M1

Анапластический рак щитовидной железы (разделение по возрасту не используется)

Стадия IVA Стадия IVB Стадия IVC

Т4а Т4Ь

Любая стадия T

Любая стадия N M0 Любая стадия N M0 Любая стадия N M1

В соответствии с этой классификацией существует разбивка пациентов на три категории риска на момент первичного лечения:

• очень низкий риск: однофокусная опухоль Т1 (<1 см) N0M0 и отсутствие прорастания капсулы ЩЖ;

• низкий риск: опухоль Т1 (>1 см) N0M0, или T2N0M0, или многофокусная опухоль T1N0M0;

• высокий риск: любая Т3 или Т4, или при любой Т - N1 и/или M1.

Из существующих в мире гистологических классификаций опухолей ЩЖ в отечественной практике наиболее часто используется классификация аденом (таб. 1.3.2) и классификация ВОЗ 1988 года, представленная в таб. 1.3.3.

Таблица 1.3.2 - Гистологические варианты аденомы щитовидной железы:

1. Фолликулярная аденома

2. Папиллярная аденома

3. Аденома из клеток Гюртля (оксифильноклеточная аденома)

Выделяют также редкие формы этой опухоли: атипическую, токсическую, их С-клеток, аденолипомы, аденохондромы.

• макрофолликулярная (коллоидная) аденома

• микрофолликулярная (фетальная) аденома

• эмбриональная (трабекулярная) аденома

Таблица 1.3.3 - Гистологическая классификация опухолей щитовидной железы

1. Эпителиальные опухоли Доброкачественные 1.1. Фолликулярная аденома: нормофоликулярная; макрофоликулярная; микрофоликулярная; трабекулярная; солидная. 1.2. Другие

Злокачественные 2.1. Фолликулярная карцинома: инвазивная; оксифильно-клеточный вариант; светлоклеточный вариант 2.2. Папиллярная карцинома: папиллярная микрокарцинома; Инкапсулированный вариант; фолликулярный вариант; диффузно-склерозирующей вариант; оксифильные-клеточный вариант. 2.3. Медуллярная карцинома. Смешанная медуллярно-фолликулярная карцинома 2.4. Недифференцированная (анапластическая) карцинома. 2.5. Другие карциномы.

2. Неэпителиальные опухоли Саркома щитовидной железы. Злокачественная гемангиоэндотелиома. Злокачественная лимфома. Смешанные опухоли. Вторичные опухоли. Неклассифицированные опухоли.

При цитологической диагностике обычно используется классификация, представленная в таб. 1.3.4. Соответственно выявленному при ТПБ риску злокачественности образования рекомендуется тактика ведения пациента [43].

Таблица 1.3.4 - Bethesda цитологическая классификация образований ЩЖ

Диагноз Риск злокачественности

Неинформативный материал: • Малоклеточный или с отсутствием клеток • Техничексие артефакты • Только содержимое кисты 1-4% Риск папиллярного рака 4%

Доброкачественные: • Аденамотозный или коллоидный зоб • Хронический лимфоцитарный тиреоидит • Другое 0-3%

Атипия неопределенного значения (AUS )/Фолликулярные измеения неопределенного значения 5-15%

Подозрение на фолликулярную неоплазию/ фолликулярная неоплазия 15-30%

Подозрение на злокачественность • Папиллярный рак • Медуллярный рак • Лимфома • Метастаз рака 60-70%

Злокачественные опухоли 97-99%

1.4. Диагностика опухолей щитовидной железы и ошибки предоперационной диагностики опухолей щитовидной железы

В настоящее время отсутствуют абсолютно достоверные методы дооперационной и интраоперационной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей ЩЖ. Вместе с тем от правильного диагноза зависят объем хирургического вмешательства, степень его травматичности и последующая инвалидизация пациентов. Общепринятый метод дооперационной диагностики новообразований щитовидной железы включает УЗ-исследование и цитологическое исследование материала, полученного с помощью тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии - ТПБ. Впоследствии дооперационный диагноз сравнивается с диагнозом, поставленным с помощью гистологического анализа послеоперационного материала.

К УЗ-характеристикам злокачественных узловых образований ЩЖ относят:

• наличие микрокальцинатов, которые встречаются в 26-70% случаев рака ЩЖ [50 ,78],

• форму узла в виде «стоящего яйца» (taller-than-wide), когда высота образования преобладает над шириной, - встречается в 90% случаев рака щитовидной железы [73,93],

• интронодулярную васкуляризацию или же полное отсутсутствие васкуляризации узлового образования [51, 41,94],

• сниженную эхогенность - встречается в 80% рака ЩЖ [72],

• широкий прерывистый halo или его отсутствие,

• солидную структуру узлового образования - встречается в 90% случаев рака ЩЖ,

• нечеткую границу узла,

• быстрый рост узла, сопровождающийся увеличением лимфатических узлов шеи.

УЗИ щитовидной железы обладает высокой чувствительностью при выявлении опухолевидных образований в паренхиме ЩЖ, но не является высокоточным методом диагностики, на основании которого можно было бы судить об их злокачественной природе. Так, по данным литературных источников, 2/3 доброкачественных узловых образований имеют хотя бы один из перечисленных УЗ-признаков «злокачественности» [60]. Совокупность ЭХО-признаков повышает вероятность злокачественной природы узлового образования, но не делает ее достаточно высокой.

На сегодняшний день, по данным литературы, а также согласно Европейскому консенсусу по диагностики и лечению РЩЖ из фолликулярного эпителия [104], «золотым стандартом» дифференциальной диагностики узлового зоба является ТПБ.

Показания к проведению ТПБ:

• Узловые образования ЩЖ размером 1 см и более;

• Узловые образования ЩЖ менее 1 см, при наличии ультразвуковых

признаков злокачественности;

• Любые узловые образования ЩЖ, если имеются анамнестические,

клинические либо лабораторные признаки наличия РЩЖ [5.]

Однако данный метод имеет ряд ограничений, связанных с не информативностью цитологических препаратов и наличием фолликулярных неоплазий [29, 49, 86]. В случаях, когда мазки оказываются не информативными, рекомендуется повторное проведение ТПБ [26]. При этом ТПБ является существенно оператор-зависимым методом, его чувствительность определяет опыт врача цитолога, методика отбора материала и различные технологии окрашивания.

Основным дифференциальным признаком карциномы является инвазия опухолевых клеток в капсулу узла и/или в окружающие сосуды. В результате цитологического исследования выявить абсолютные критерии карциномы не представляется возможным, также нередко затруднена бывает и верификация

диагноза при оценке многосерийных гистологических срезов [14, 16, 27, 32].

Исследователи всего мира пришли к общему заключению о непригодности цитологического метода для дооперационной диагностики до 40% новообразований щитовидной железы [8, 37, 91, 130, 131]. При этом категория "цитологически неопределяемых" новообразований включает в себя как злокачественные, так и доброкачественные типы фолликулярной неоплазии. Но наиболее высокой, по литературным данным, является частота ложноположительных результатов при оценке исследования цитологических препаратов подозрительных на ДРЩЖ. На долю ложно-положительных результатов приходится до 10% случаев (в среднем 3%) [28].

Все цитологические препараты, полученные в результате ТПБ, подразделяются на две группы: к первой «диагностичной» относятся заболевания ЩЖ различной этиологии, диагноз которых может быть верифицирован с помощью стандартных критериев. Вторая группа, «недиагностичных» препаратов, включает препараты с недостаточным количеством клеточного материала и препараты, в которых оценить доброкачественную или злокачественную природу альтераций («неопределенные» изменения) невозможно с использованием стандартных цитологических критериев, в чем и заключается сложность исследования цитологического материала. К таким критериям относятся: наличие коллоида, расположение и форма клеток, строение ядер и цитоплазма клеток. Процент «неопределенных» заключений по ТПБ составляет от 15 до 25% от общего числа цитологических исследований [23].

При решении вопроса об объеме оперативного вмешательства в качестве дополнительного метода дифференциальной диагностики возможно применение срочного интраоперационного гистологического исследования, но в практической деятельности многие хирурги избегают его использования в связи с возможными ложноотрицательными результатами, последствия которых могут быть крайне неблагоприятны для пациентов [95]. По данным рандомизированных клинических исследований, применяемая для интраоперационного исследования оценка

замороженных срезов редко помогает в дифференцировке фолликулярной аденомы и фолликулярной карциномы [34]. При этом исследовании оценка инвазии опухоли в капсулу органа и сосуды может быть крайне затруднена вследствие вариабельности толщины капсулы, изменения сосудистой стенки и спазма сосудов, а так же возможного наличия артефактов, связанных с попаданием опухолевых клеток в сосуды при выполнении срезов [89, 76, 77].

Применение сцинтиграфии щитовидной железы на дооперационном этапе ограниченно, но может быть использовано для определения функциональной активности узловых образований [99]. При первичном обращении пациента для определения функции ЩЖ необходимо проводить исследование сыворотки крови на ТТГ, Т3 - свободный, Т4 свободный. Определение антител, в особенности к ТПО, дает возможность исключить аутоиммунную этиологию заболевания. При этом вышеперечисленные лабораторные показатели мало информативны в дифференциальной диагностики неоплазий ЩЖ.

Повышенный уровень кальцитонина сыворотки крови указывает на наличие медуллярного рака ЩЖ, хотя незначительное его повышение также возможно в связи с патологией других органов (гипергастринемия, патология почек, эктопированная продукция КТ при нейроэндокринных нетиреоидных опухолях) [44]. Такие методы как рентген, КТ, МРТ, ПЭТ могут выполняться для уточнения топики, характера распространения первичной опухоли и метастазов по индивидуальным показаниям [5].

Европейский консенсус по диагностике и лечению ДРЩЖ из фолликулярного эпителия пришел к выводу, что при фолликулярных неоплазиях в настоящее время не существует тестов, способных достоверно определить, является ли процесс доброкачественным или злокачественным. Даже иммуноцитохимический анализ маркеров малигнизации не обладает необходимой чувствительностью и специфичностью.

На рис. 1.4.1 приведены рекомендации Европейского консенсуса по диагностике и лечению дифференцированного рака ЩЖ из фолликулярного эпителия [104].

Пациент с узлом (узлами) щитовидной железы

Рисунок 1.4.1. - Рекомендации Европейского консенсуса по диагностике и лечению дифференцированного рака ЩЖ из фолликулярного эпителия.

1.5. Лечение опухолей щитовидной железы

1.5.1. Оперативное лечение

Во всех случаях диагностики дифференцированного РЩЖ объем хирургического лечения должен включать экстрафасциальную тиреоидэктомию и центральную лимфаденэктомию. Данный объем оперативного пособия позволяет снизить риск рецидива злокачественного процесса и его генерализацию, провести адекватный мониторинг пациентов в послеоперационном периоде и, что немаловажно, дает возможность провести абляцию радиоактивным йодом. [45, 64, 65, 69, 82, 87]. Тогда как при нерадикальном объеме хирургического лечения, если после операции гистологическое заключение покажет РЩЖ, больному показано проведение повторной операции.

Это особенно важно при больших размерах опухоли, прорастании ею капсулы органа, сосудистой инвазии опухолью, при наличии метастазов как отдаленных, так и местных, радиационной нагрузке в анамнезе и при прогностически неблагоприятной морфологической структуре опухоли [52, 83, 100]. Абляция I131 остаточной ткани ЩЖ применима, только если размер тиреоидных остатков невелик и риск персистенции опухолевого процесса невысок [107].

Если на до - или интраоперационном этапе возникает сомнение в метастазировании опухоли в лимфоузлы шеи, показано выполнение лимфодиссекции соответствующей области оттока лимфатической жидкости [70]. Такая хирургическая тактика обусловлена подтвержденным повышением выживаемости среди лиц высокой группы риска рецидива опухолевого процесса и снижение возможности развития рецидива заболевания среди лиц низкой группы риска [84, 114, 126].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Плеханова Анна Сергеевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамова, Е.Б. Протеасома: разрушать, чтобы жить / Е.Б. Абрамова, Н.П. Шарова, В.Л. Карпов // Молекулярная биология. - 2002. - Т. 36. - № 5. - С. 767776.

2. Абрамова, Е.Б. Множественность форм протеасомы и некоторые подходы к их разделению / Е.Б. Абрамова, Т.М. Астахова, П.А. Ерохов, Н.П. Шарова // Известия РАН. Серия биологическая. - 2004. - № 2. - С. 150-156.

3. Астахова, Т.М. Исключение иммунных протеасом из асцитной карциномы Krebs-II мыши / Т.М. Астахова, Н.П. Шарова // Известия РАН. Серия биологическая. - 2006. - № 3. - С. 275-283.

4. Астахова, Т.М. Изменение пула протеасом в процессе злокачественной трансформации клеток печени мыши / Т.М. Астахова, Г.В. Делоне, Ю.В. Люпина, Е.Б. Абрамова, И.В. Урываева, Н.П. Шарова // Acta Naturae. - 2010. - Т. 2. - № 1. -С. 109-114.

5. Бржезовский, В.Ж. Диагностика и лечение дифференцированного рака щитовидной железы. Проект национальных клинических рекомендаций Согласительной комиссии / В.Ж. Бржезовский, Т.И. Зайцева, Т.Т. Кондратьева // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2007. - Т. 3. - С. 9.

6. Знаменский, А.А. Хирургическое лечение доброкачественных заболеваний щитовидной железы у молодых / А.А. Знаменский, П.С. Ветшеф,

B.А. Животов // Современные аспекты хирургической эндокринологиии. - 2007.-

C. 90-92.

7. Люпина, Ю.В. Протеасомы в головном мозгу мышей, нокаутных по Р2-микроглобулину / Ю.В. Люпина, М.Е. Богатырев М.Е, А.Ш. Орлова А.Ш, Е.В. Марюхнич, Д.Б. Казанский, Н.П. Шарова // Биохимия. - 2013. - Т. 78. - Вып. 10. -С. 1436-1447.

8. Михнин, А.Е. Рак щитовидной железы: диагностика, классификация, стадирование / А.Е. Михнин // Практическая онкология. - 2007. - Т. 8. - № 1. - С. 17-25.

9. Петров, В.Г. К вопросу о быстром росте узла щитовидной железы как признаку его принадлежности к онкопатологии / В.Г. Петров, А.А. Нелаева, Е.А. Александрова // Диагностика и лечение узлового зоба. Материалы 3 Всероссийского тиреоидологического конгресса. - 2004. - С. 234-235.

10. Пинский, С.Б. Аденома щитовидной железы / С.Б. Пинский, В.А. Белобородов // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - № 3. - С. 73-76

11. Привалов, В.А. Клинико-анатомические особенности рака щитовидной железы: 35-летний опыт хирургического лечения / В.А. Привалов, И.А. Кулаев, С.В. Сергийко // Современные аспекты хирургической эндокринологии. - 2005. -С. 274-280.

12. Ротанова, Т.В. От парадокса - к Нобелевской премии / Т.В. Ротанова, Е.Б. Абрамова, Н.П. Шарова // Биологические мембраны. - 2005. - Т. 22. - № 2. - С. 151-156.

13. Румянцев, П.О. Рак щитовидной железы: современные подходы к диагностике и лечению/ П.О. Румянцев, А.А. Ильин, У.В. Румянцева, В.А. Савенко. -М.:ГЭОТАР-МЕДИА, 2009. - 356 с.

14. Северская, Н.В. Риск рака щитовидной железы при цитологической картине «фолликулярной опухоли». Диагностика и лечение узлового зоба / Н.В. Северская, А.А. Ильин, Л.П. Соловьева // Материалы 3-го Всероссийского тиреоидологического конгресса. - 2004. - С. 272 -273

15. Спирина, Л.В. Активность протеасом и их субъединичный состав в ткани рака эндометрия: связь с клинико-морфологическими параметрами / Л.В. Спирина, И.В. Кондакова, В.Д. Коваль, Л.А. Коломиец, А.Л. Чернышова, Е.Л. Чойнозов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т. 153. - № 4. - С. 491-494.

16. Хмельницкий, О.К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний щитовидной железы / О.К. Хмельницкий. - Спб.: СОТИС, 2002. - 288 с.

17. Шарова, Н.П. Иммунные протеасомы и иммунитет / Н.П. Шарова // Онтогенез. - 2006. - Т. 37. - № 3. - С. 171-178.

18. Шарова, Н.П. Множественные формы протеасом как мишени противоопухолевых лекарств нового поколения / Н.П. Шарова, Т.М. Астахова, Я.Д. Карпова, С.Б. Абатурова, Ю.В. Люпина, Ю.В. Богомягкова, Е.Б. Абрамова, П.А. Ерохов // Онкохирургия. - 2011. - Т. 3. - № 2. - С. 37-42.

19. Шарова, Н.П. Особенности экспрессии протеасом в клетках опухоли Walker 256 после их трансплантации крысам Brattleboro с генетическим дефектом синтеза вазопрессина / Н.П. Шарова, В.И. Мельникова, И.И. Хегай // Доклад РАН. - 2008. - Т. 419. - № 6. - C. 833-837.

20. Шашова, Е.Е. Изменение химотрипсинподобной активности протеасом в развитии карцином молочной и щитовидной желез человека / Е.Е. Шашова, Т.М. Астахова, А.С. Плеханова, Ю.В. Богомягкова, Ю.В. Люпина, И.Р. Сумеди, Е.М. Слонимская, П.А. Ерохов, Е.Б. Абрамова, Г.В. Родоман, Н.А. Кузнецов, И.В. Кондакова, Н.П. Шарова, Е.Л. Чойнзонов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 155. - № 8. - С. 209-211.

21. Banks, N.D. A diagnostic predictor model for indeterminate or suspicious thyroid FNA samples / N.D. Banks, J. Kowalski, H.L. Tsai et al. // Thyroid. - 2008. -V. 18. - P. 933-941.

22. Bartolazzi, A. Application of an immunodiagnostic method for improving preoperative diagnosis of nodular thyroid lesions / A. Bartolazzi, A. Gasbarri, M. Papotti et al. // Lancet. - 2001. - V. 357. - P. 1644-1650.

23 Belfiore, A. Fine-needle aspiration biopsy of the thyroid / A. Belfiore, G.L. La Rosa // Endocrinology Metabolism Clinics of North America. - 2001. - V. 30. - P. 361 - 400.

24. Biondi, B. Thyroid-hormone therapy and thyroid cancer: a reassessment / B. Biondi, S. Filetti, M. Schlumberger // Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism. - 2005. - V. 1. - P. 32-40.

25. Black, R.J. Cancer incidence and mortality in the European union: cancer registry data and estimates of national incidence for 1990 / R.J. Black, F. Bray, J. Ferlay, D.M. Parkin // European Journal of Cancer. - 1997. - V. 33. - P. 1075 - 1107.

26. Braga, M. Efficacy of ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy in the diagnosis of complex thyroid nodules / M. Braga, T.C. Cavalcanti, L.M. Collaco, H. Graf // J. of Clin. Endocr. and Met. - 2001. - V. 86. - P. 4089-4091.

27. Bryson, P. Immunohistochemical distinction of follicular thyroid adenomas and follicular carcinomas / P. Bryson, C. Shores, C. Hart et al. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2008. - V. 134. - №6. - P. 581-586.

28. Burch, H.B. Evaluation and management of solid thyroid nodule / H.B. Burch // Endocrinol Metab Clin North AM. - 1995. - V. 24. - P. 663-703.

29. Cap J. Sensitivity and specificity ofthe fine needle aspiration biopsy of the thyroid: clinical point of view / J. Cap, A. Riska, P. Rehorkova et al. // Clin Endocr. -1999. - V. 51. - P. 509-515.

30. Cascio, P. Properties of the hybrid form of the 26S proteasome containing both 19S and PA28 complexes / P. Cascio, M. Call, B.M. Petre et al. // EMBO J. -2002. - V. 21. - P. 2636-2645.

31. Castellone, M.D. Functional expression of the CXCR4 chemokine receptor is induced by RET/PTC oncogenes and is a common event in human papillary thyroid carcinomas / M.D. Castellone, V. Guarino, V. De Falco et al. // Oncogene. - 2004. - V. 23. - P. 5958-5967.

32. Chan, J. Follicular adenomas / J. Chan, M. Hirokawa, H. Evans et al. // Pathology and Genetics of Tumorous of Endocrine Organs. - 2004. - P. 98-103.

33. Chiovato, L. Disappearance of humoral thyroid autoimmunity after complete removal of thyroid antigens / L. Chiovato, F. Latrofa, L.E. Braverman et al. // Ann. of Int. Med. - 2003. - V. 139. - P. 346-351.

34. Christopher, R. Follicular adenoma and carcinoma of the thyroid glande / R. Christopher, McHenrya and Roy Phitayakornb // Oncologist. - 2011. - V. 16. - P. 585593.

35. Clark, O.H. Thyroid cancer. In The thyroid gland / O.H. Clark, Q.Y. Duh. -NY.: Raven Press, 1990. - 537-572 p.

36. Collins, G.A. The proteasome: a utility tool for transcription? / G.A. Collins, W.P. Tansey // Curr. Opin. Genet. Dev. - 2006. - V. 16. - P. 197-202.

37. Cooper, D.S. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer / D.S. Cooper, G.M. Doherty, B.R. Haugen et al. // Thyroid. - 2009. - V. 19. - P. 1167-1214.

38. Cooper, D.S. Thyrotropin suppression and disease progression in patients with differentiated thyroid cancer: results from the National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Registry / D.S. Cooper, B. Specker, M. Ho et al. // Thyroid. - 1998. - V. 8. - P. 737-744.

39. Dahlmann, B. Proteasomes / B. Dahlmann // Essays Biochem. - 2005. - V. 41. - P. 31-48.

40. Dahlmann, B. Role of proteasomes in disease / B. Dahlmann // BMC Biochemistry. - 2007. - V. 8. - P. S3-S24.

41. De Nicola, H. Flow pattern and vascular resistive index as predictors of malignancy risk in thyroid follicular neoplasms / H. De Nicola, J. Szejnfeld, A.F. Logullo // J Ultrasound Med. - 2005. - V. 24. - P. 897-904.

42. Droz, J.P. Chemotherapy in metastatic nonanaplastic thyroid cancer: experience at the Institut Gustave-Roussy / J.P. Droz, M. Schlumberger, P. Rougier et al. // Tumori. - 1990. - V. 76. - P. 480-483.

43. Edmund, S. Special Article. The Bethesda system for reporting thyroid cytopathology / S. Edmund et al. // MD AJCP. - 2009. - P. 658-665.

44. Elisei, R. Impact of routine measurement of serum calcitonin on the diagnosis and outcome of medullary thyroid cancer: experience in 10,864 patients with nodular thyroid disorders / R. Elisei, V. Bottici, F. Luchetti et al. // J. of Clin.Endocr. and Met. -2004. - V. 89. - P. 163-168.

45. Esnaola, N.F. Optimal treatment strategy in patients with papillary thyroid cancer: a decision analysis / N.F. Esnaola, S.B. Cantor, S.I. Sherman et al. // Surg. -2001. - V. 130. - P. 921-930.

46. Feldt-Rasmussen U. Human thyroglobulin reference material (CRM 457). 1st part: assessment of homogeneity, stability and immunoreactivity / U. Feldt-Rasmussen, C. Profilis, E. Colinet et al. // Ann. de Biol. Clin. Paris. - 1996. - V. 54. - P. 337-342.

47. Feldt-Rasmussen, U. Human thyroglobulin reference material (CRM 457). 2nd part: physicochemical characterization and certification / U. Feldt-Rasmussen, C. Profilis, E. Colinet et al. // Ann. de Biol. Clin. Paris. - 1996. - V. 54. - P. 343-348.

48. Franco, C. Molecular markers in thyroid fine-needle aspiration biopsy: A prospective study / C. Franco, V. Martinez, J.P. Allamand et al. // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. - 2009. - V. 17. - P. 211-215.

49. Frates, M.C. Society of Radiologists in Ultrasound. Management of thyroid nodules detected at US: Society of Radiologists in Ultrasound consensus conference statement / M.C. Frates, C.B. Benson, J.W. Charboneau et al. // Radiol. - 2005. - V. 237. - P. 794-800.

50. Frates, M.C. Management of thyroid nodules detected at US: Society of Radiologists in Ultrasound consensus conference statement / M.C. Frates, C.B. Benson, J.W. Charboneau, E.S. Cibas // Ultrasound Q. - 2006. - V. 22. - P. 231-240.

51. Frates, M.C. Can color Doppler sonography aid in the prediction of malignancy of thyroid nodules? / M.C. Frates, C.B. Benson, P.M. Doubilet // J. Ultrasound Med. - 2003. - V. 22. - P. 127-131.

52. Gardner, R.E. Prognostic importance of vascular invasion in papillary thyroid carcinoma / R.E. Gardner, R.M. Tuttle, K.D. Burman et al. // Arch. of Otolaryngol. -Head and Neck Surg. - 2000. - V. 126. - P. 309-312.

53. Ghossein, R. Problems and controversies in the histopathology of thyroid carcinomas of follicular cell original / R. Ghossein //Arch Pathol Lab Med. - 2009. - V. 133. - P. 683-691.

54. Glickman, M.H. A subcomplex of the proteasome regulatory particle required for ubiquitin-conjugate degradation and related to the COP9-signalosome and eIF3 / M.H. Glickman, D.M. Rubin, O. Coux et al. // Cell. - 1998. - V. 94. - P. 615-623.

55. Goldberg, A.L. Functions of the proteasome: from protein degradation and immune surveillance to cancer therapy / A.L. Goldberg // Biochem. Soc. Trans. - 2007. - V. 35. - P. 12-17.

56. Griffin, T.A. Immunoproteasome assembly. Cooperative incorporation of interferon □ (IFN-□ )-inducible subunits / T.A. Griffin, D. Nandi, M. Cruz et al. // J. Exp. Med. - 1998. - V. 187. - P. 97-104.

57. Groettrup, M. The subunits MECL-1 and LMP2 are mutually required for incorporation into the 20S proteasome / M. Groettrup, S. Standera, R. Stohwasser, P.M. Kloetzel // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - V. 94. - P. 8970-8975.

58. Groll, M. Structure of 20S proteasome from yeast at 2.4 A resolution / M. Groll, L. Ditzel, J. Lowe et al. // Nature. - 1997. - V. 386. - P. 463-471.

59. Grune, T. Degradation of oxidized proteins in K562 human hematopoietic cells by proteasome / T. Grune, T. Reinheckel, K.J.A. Davies // J. Biol. Chem. - 1996. -V. 271. - P. 15504-15509.

60. Gürsoy, A. Ultrasonographic approach to thyroid nodules: state of art / A. Gürsoy, M.F. Erdogan // Thyroid Intern. - 2012. - P. 3.

61. Hartl, D.M. Current concepts in the management of unilateral recurrent laryngeal nerve paralysis after thyroid surgery / D.M. Hartl, J.P. Travagli, S. Leboulleux et al. // J. of Clin. Endocr. and Met. - 2005. - V. 90. - P. 3084-3088.

62. Haugen, B.R. A comparison of recombinant human thyrotropin and thyroid hormone withdrawal for the detection of thyroid remnant or cancer / B.R. Haugen, F. Pacini, C. Reiners et al. // J. of Clin. Endocr. and Met. - 1999. - V. 84. - P. 3877-3885.

63. Haugen, B.R. Management of the patient with progressive radioiodine non-responsive disease / B.R. Haugen // Semin. in Surg. Oncol. - 1999. - V. 16. - P. 34-41.

64. Hay, I.D. Predicting outcome in papillary thyroid carcinoma: development of a reliable prognostic scoring system in a cohort of 1779 patients surgically treated at

one institution during 1940 through 1989 / I.D. Hay, E.J. Bergstralh, J.R. Goellner et al. // Surg. - 1993. - V. 114. - P. 1050-1058.

65. Hay, I.D. Unilateral total lobectomy: is it sufficient surgical treatment for patients with AMES low-risk papillary thyroid carcinoma? / I.D. Hay, C.S. Grant, E.J. Bergstralh et al. // Surg. - 1998. - V. 124. - P. 958-966.

66. He, X. Immunohistochemical expression of CXCR4 in thyroid carcinomas and thyroid benign lesions / X. He, Q. Wei, X. Zhang et al. // Pathol. Res. Pract. - 2010.

- V. 206. - P. 712-715.

67. Home, M.K. Is thyroid hormone suppression therapy prothrombotic? / M.K. Home, K.K. Singh, K.G. Rosenfeld // J. of Clin. Endocr. and Met. - 2004. - V. 89. - P. 4469-4473.

68. Hundahl, S.A. A National Cancer Data Base report on 53, 856 cases of thyroid carcinoma treated in the US, 1985-1995 / S.A. Hundahl, I.D Fleming., A.M. Fremgen, H.R. Menck // Cancer. - 1998. - V. 83. - P. 2638-2648.

69. Hundahl, S.A. Initial results from a prospective cohort study of 5583 cases of thyroid carcinoma treated in the United States during 1996 / S.A. Hundahl, B. Cady, M.P. Cunningham et al. // Cancer. - 2000. - V. 89. - P. 202-217.

70. Ito, Y. Preoperative ultrasono-graphic examination for lymph node metastases: usefulness when designing lymph node dissection for papillary microcarci-noma of the thyroid / Y. Ito, C. Tomoda, T. Uruno et al. // World J. of Surg. - 2004. - V. 28. - P. 498-501.

71. Jemal, A. Global cancer statistics / A. Jemal, F. Bray, M.M. Center et al. // CA Cancer J. Clin. - 2011. - V. 61. - P. 69-90.

72. Kang, H.W. Prevalence, clinical and ultrasonographic characteristics of thyroid incidentalomas / H.W. Kang, J.H. No, J.H. Chung, Y.K. Min // Thyroid. - 2004.

- V. 14. - P. 29-33.

73. Kim, D.L. High prevalence of carcinoma in ultrasonography-guided fine needle aspiration cytology of thyroid nodules / D.L. Kim, K.H. Song, S.K. Kim // Endocr J. - 2008. - V. 55. - P. 135-142.

74. Kotamraju, S. Upregulation of immunoproteasomes by nitric oxide: Potential antioxidative mechanism in endothelial cells / S. Kotamraju, S. Matalon, T. Matsunaga et al. // Free Rad. Biol. Med. - 2006. - V. 40. - P. 1034-1044.

75. Kouniavsky, G. The quest for diagnostic molecular markers for thyroid nodules with indeterminate or suspicious cytology / G. Kouniavsky, M.A. Zeiger // J. Surg. Oncol. - 2012. - V. 105. - P. 438-443.

76. Kraemer, B.B. Frozen section diagnosis and the thyroid / B.B. Kraemer // Semin Diagn Pathol. - 1987. - V. 4. - P. 169-189.

77. Ghossein, R. Problems and controversies in the histopathology of thyroid carcinomas of follicular cell origin / R. Ghossein //Arch Pathol Lab Med. - 2009. - V. 133. - P. 683-691.

78. Kwak, J.Y. Thyroid imaging reporting and data system for US features of nodules: a step in establishing better stratification of cancer risk / J.Y. Kwak, K.H. Han, J.H. Yoon, H.J. Moon // Radiology. - 2011. - V. 260. - P. 892-899.

79. Leenhardt, L. Increased incidence of thyroid carcinoma in France: a true epidemic or thyroid nodule management effects? Report from the French Thyroid Cancer Committee / L. Leenhardt, P. Grosclaude, L. Cherie-Challine // Thyroid. -2004.

- V. 14. - P. 1056-1060.

80. Liu, F.T. Galectins as modulators of tumor progression / F.T. Liu, G.A. Rabinovich // Nat. Rev. Cancer. - 2005. - V. 5. - P. 29-41.

81. Lowry, O.H. Protein measurement with the folin reagent / O.H. Lowry, N.J. Rosebrough, A.L. Farr, R.J. Randall // J. Biol. Chem. - 1951. - V. 193. - P. 265-275.

82. Machens, A. The prognostic value of primary tumor size in papillary and follicular thyroid carcinoma / A. Machens, H.J. Holzhausen, H. Dralle // Cancer. -2005.

- V. 103. - P. 2269-2273.

83. Machens, A. Prophylactic completion thyroidectomy for differentiated thyroid carcinoma: prediction of extrathyroidal soft tissue infiltrates / A. Machens, R. Hinze, C. Lautenschlager // Thyroid. - 2001. - V. 11. - P. 381-384.

84. Machens, A. Pattern of nodal metastasis for primary and reoperative thyroid cancer / A. Machens, R. Hinze, 0. Thomusch, H. Dralle // World J. of Surg. - 2002. - V. 26. - P. 22-28.

85. Mahmood, G. Guidelines for diagnosis and management of thyroid nodules

/ G. Mahmood, H. Mahmood // Thyroid international. - 2011. - № 1. - P. 3-10.

86. Marqusee, E. Usefulness of ultra sonography in the management of nodular thyroid disease / E. Marqusee, C.B. Benson, M.C. Prates et al. // Ann. of Int. Med. -2000. - V. 133. - P. 696-700.

87. Mazzaferri, E.L. Long term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer / E.L. Mazzaferri, S.M. Jhiang // Am. J. of Med. -1994. - v. 49. - P. 418-428.

88. Mazzaferri, E.L. Differentiated thyroid cancer: long-term impact of initial therapy / E.L. Mazzaferri, S.M. Jhiang // Trans. of the Am. Clin.l and Climatol. Assoc. -1994. - V. 106. - P. 151-168.

89. McGriff, N.J. Effects of thyroid hormone suppression therapy on adverse clinical outcomes in thyroid cancer / N.J. McGriff, G. Csako, L. Gourgiotis et al. // Ann. of Med. - 2002. - V. 34. - P. 554-564.

90. McHenry, C.R. The utility of routine frozen section examination for intraoperative diagnosis of thyroid cancer / C.R. McHenry // Am J Surg. -1996. - V. 172. - P. 658-661.

91. Melillo, R.M. Molecular biomarkers in thyroid FNA samples / R.M. Melillo, M. Santoro // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - V. 97. - P. 4370-4373.

92. Moll, R. The human keratins: Biology and pathology / R. Moll, M. Divo, L. Langbein // Histochem. Cell Biol. - 2008. - V. 129. - P. 705-733.

93. Moon, H.J. A taller-than-wide shape in thyroid nodules in transverse and longitudinal ultrasonographic planes and the prediction of malignancy / H.J. Moon, J.Y. Kwak, E.K. Kim, M.J. Kim // Thyroid. - 2011. - V. 21. - P. 1249-1253.

94. Moon, H.J. Can vascularity at power Doppler US help predict thyroid malignancy? / H.J. Moon, J.Y. Kwak, M.J. Kim // Radiology. - 2010. - V. 255. - P. 260-269.

95. Mulcahy, M.M. Relative accuracy of fine-needle aspiration and frozen section in diagnosis of well-differentiated thyroid cancer / M.M. Mulcahy, J.I. Cohen, P.E. Anderson // Laryngoscope. - 1998. - V. 104. - P. 494-496.

96. Naujokat, C. Role and function of the 26S proteasome in proliferation and apoptosis / C. Naujokat, S. Hoffmann // Lab. Invest. - 2002. - V. 82. - P. 965-980.

97. Navon, A. Proteins are unfolded on the surface of the ATPase ring before transport into the proteasome / A. Navon, A.L. Goldberg // Mol. Cell. - 2001. - V. 8. - P. 1339-1349.

98. Pacini, F. Outcome of differentiated thyroid cancer with detectable serum thyroglobulin and negative diagnostic 131I whole body scan: comparison of patients treated with high 131I activities versus untreated patients / F. Pacini, L. Agate, R. Elisei et al. // J. of Clin. Endocr. and Met. - 2001. - V. 86. - P. 4092-4097.

99. Pacini, F. Management of thyroid nodule: a clinicopathological, evidence-based approach / F. Pacini, L. Burroni, C. Ciuoli // Eur. J. of Nucl. Med. and Molec. Imaging. - 2004. - V. 31. - P. 1443-1449.

100. Pacini, F. Contralateral papillary thyroid cancer is frequent at completion thyroidectomy with no difference in low- and high-risk patients / F. Pacini, R. Elisei, M. Capezzone et al. // Thyroid. - 2001. - V. 11. - P. 877-881.

101. Pacini, F. Prediction of disease status by recombinant human TSH-stimulated serum Tg in the postsurgical follow-up of differentiated thyroid carcinoma / F. Pacini, E. Molinaro, F. Lippi et al. // J. of Clin.l Endocr. and Met. - 2001. - V. 86. - P. 5686-5690.

102. Pacini, F. Postsurgical use of radioiodine (1-131) in patients with papillary and follicular thyroid cancer and the issue of remnant ablation / F. Pacini, M. Schlumberger, C. Harmer et al. // Eur. J. of Endocr. - 2005. - V. 153. - P. 651-659.

103. Pacini, F. Treatment of refractory thyroid cancer with Adriamycin / F. Pacini, P. Vitti, E. Martino // Drugs Under Experim. and Clin. Res. - 1984. - V. 10. - P. 911-916.

104. Pacini, F. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium / F. Pacini, M. Schlumberger, H. Dralle et al. // European J. of Endocr. - 2006. - V. 154. - P. 787-803.

105. Pineda, J.D. Iodine-131 therapy for thyroid cancer patients with elevated thyroglobulin and negative diagnostic scan / J.D. Pineda, T. Lee, K. Ain et al. // J. of Clin. Endocr. and Met. - 1995. - V. 80. - P. 1488-1492.

106. Raggio, E. The diagnostic accuracy of the immunocytochemical markers in the preoperative evaluation of follicular thyroid lesions / E. Raggio, M. Camandona, D. Solerio et al. // J. Endocrinol. Invest. - 2010. - V. 33. - P. 378-381.

107. Randolph, G.W. Radioactive iodine lobe ablation as an alternative to completion thyroidectomy for follicular carcinoma of the thyroid / G.W. Randolph, G.H. Daniels // Thyroid. - 2002. - V. 12. - P. 989-996.

108. Rechsteiner, M. Mobilizing the proteolytic machine: cell biological roles of proteasome activators and inhibitors / M. Rechsteiner, C.P. Hill // Trends Cell Biol. -2005. - V. 15. - P. 27-33.

109. Rock, K.L. Degradation of cell proteins and the generation of MHC class I-presented peptides / K.L. Rock, A.L. Goldberg // Annu. Rev. Immunol. - 1999. - V. 17.

- P. 739-779.

110. Saggiorato, E. Characterization of thyroid "follicular neoplasms" in fine -needle aspiration cytological specimens using a panel of immunohistochemical markers: A proposal for clinical application / E. Saggiorato, R. De Pompa, M. Volante et al. // Endocr. Relat. Cancer. - 2005. - V. 12. - P. 305-317.

111. Samaan, N.A. The results of various modalities of treatment of well differentiated thyroid carcinomas: a retrospective review of 1599 patients / N.A. Samaan, P.N. Schultz, R.C. Hickey et al. // J. of Clin. Endocr. and Met. - 1992. - V. 75.

- P. 714-720.

112. Sapio, M.R. Combined analysis of galectin-3 and BRAFV600E improves the accuracy of fine-needle aspiration biopsy with cytological findings suspicious for papillary thyroid carcinoma / M.R. Sapio, A. Guerra, D. Posca et al. // Endocr. Relat. Cancer. - 2007. - V. 14. - P. 1089-1097.

113. Sawka, A.M. Clinical review 170: a systematic review and metaanalysis of the effectiveness of radioactive iodine remnant ablation for well-differentiated thyroid cancer / A.M. Sawka, K. Thephamongkhol, M. Brouwers et al. // J. of Clin. Endocr. and Met. - 2004. - V. 89. - P. 3668-3676.

114. Scheumann, G.F. Prognostic significance and surgical management of locoregional lymph node metastases in papillary thyroid cancer / G.F. Scheumann, 0. Gimm, G. Wegener et al. // World J. of Surg. - 1994. - V. 18. - P. 559-568.

115. Schlumberger, M. Follow-up of low-risk patients with differentiated thyroid carcinoma: a European perspective / M. Schlumberger, G. Berg, 0. Cohen et al. // Eur. J. of Endocr. - 2004. - V. 150. - P. 105-112.

116. Schlumberger, M. Detection and treatment of lung metastases of differentiated thyroid carcinoma in patients with normal chest X-rays / M. Schlumberger, 0. Arcangioli, J.D. Piekarski // J. of Nucl. Med. - 1988. - V. 29. - P. 1790-1794.

117. Sharova, N.P. Changes in proteasome pool in human papillary thyroid carcinoma development / N.P. Sharova, T.M. Astakhova, Ya.D. Karpova et al. // Cent. Eur. J. Biol. - 2011. - V. 6. - P. 486-496.

118. Sharova, N. P. Multiple forms of proteasomes and their role in tumor fate / N.P. Sharova, L.A. Zakharova // Recent Pat. Endocr. Metab. Immune Drug Discov. -2008. - V. 2. - P. 152-161.

119. Sheibani, K. Immunopathologic and molecular studies as an aid to the diagnosis of malignant mesothelioma / K. Sheibani, J.M. Esteban, A. Bailey et al. // Hum. Pathol. - 1992. - V. 23. - P. 107-116.

120. Slosar, M. Insulin-like growth factor mRNA binding protein 3 (IMP3) is differentially expressed in benign and malignant follicular patterned thyroid tumors / M. Slosar, P. Vohra, M. Prasad et al. // Endocr. Pathol. - 2009. - V. 20. - P. 149-157.

121. Sprague, B.L. Thyroid cancer incidence and socioeconomic indicators of health care access / B.L. Sprague, A.S. Warren, A. Trentham-Dietz // Cancer Causes Control. - 2008. - V. 19. - P. 585-593.

122. Taylor, T. Outcome after treatment of high-risk papillary and non-Hurthle-cell follicular thyroid carcinoma / T. Taylor, B. Specker, J. Robbins et al. // Ann. of Int. Med. - 1998. - V. 129. - P. 622-627.

123. Taylor, C. Ubiquitin protein modification and signal transduction: Implications for inflammatory bowel diseases / C. Taylor, C. Jobin // Inflamm. Bowel Dis. - 2005. - V. 11. - P. 1097-1107.

124. Teicher, B.A. CXCL12 (SDF-1)/CXCR4 pathway in cancer / B.A. Teicher, S.P. Fricker // Clin. Cancer Res. - 2010. - V. 16. - P. 2927-2931.

125. Thomusch, 0. Analysis of surgery-related complications in thyroid carcinoma -a German prospective multi-centre study with 275 patients /0. Thomusch, C. Sekulla, G. Walls // Ada Chirurg. Austr. - 2001. - V. 33. - P. 194-198.

126. Tisell, L.E. Improved survival of patients with papillary thyroid cancer after surgical microdissection / L.E. Tisell, B. Nilsson, J. Molne et al. // World J. of Surg. -1996. - V. 20. - P. 854-859.

127. Torregrossa, L. CXC chemokine receptor 4 immunodetection in the follicular variant of papillary thyroid carcinoma: Comparison to galectin-3 and Hector Battifora mesothelial cell-1 / L. Torregrossa, P. Faviana, M.E. Filice et al. // Thyroid. -2010. - V. 20. - P. 495-504.

128. Unno, M. The structure of the mammalian 20S proteasome at 2.75 A resolution / M. Unno, T. Mizushima, Yu. Morimoto et al. // Structure. - 2002. - V. 10. -P. 609-618.

129. Voigt, A. 20S proteasome-dependent generation of an IEpp89 murine cytomegalovirus-derived H-2L(d) epitope from a recombinant protein / A. Voigt, U. Salzmann, U. Seifert et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2007. - V. 355. - P. 549-554.

130. Ward, L.S. Molecular markers in the diagnosis of thyroid nodules / L.S. Ward, R.T. Kloos // Arq. Bras. Endocrinol. Metab. - 2013. - V. 57. - P. 89-97.

131. Xing, M. Progress in molecular based management of differentiated thyroid cancer / M. Xing, B.R. Haugen, M. Schlumberger // Lancet. - 2013. - V. 381. - P. 10581069.

132. Yuksek, K. Ubiquitin-independent degradation of hepatitis C virus F protein / K. Yuksek, W.L. Chen, D. Chien, J.H. Ou // J. Virol. - 2009. - V. 83. - P. 612-621.

133. Zakharova, L.A. Pattern of MHC class I and immune proteasome expression in Walker 256 tumor during growth and regression in Brattleboro rats with the hereditary defect of arginine-vasopressin synthesis / L.A. Zakharova, I.I. Khegai, N.P. Sharova et al. // Cell. Immunol. - 2011. - V. 271. - P. 385-391.

134. Zhang, S. A novel DNA damage response: Rapid degradation of the p12 subunit of DNA polymerase delta / S. Zhang, Y. Zhou, S. Trusa et al. // J. Biol. Chem. -2007. - V. 282. - P. 15330-15340.