Оптимизация предоперационной дифференциальной диагностики узловых образований щитовидной железы с использованием комплекса молекулярных маркеров тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Берёзкина, Ирина Сергеевна

• Берёзкина, Ирина Сергеевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Берёзкина, Ирина Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Проблема диагностической значимости специальных методов исследования в дифференциальной диагностике узловых образований щитовидной железы

1.2 Использование белка Кь67 как маркера опухолевого процесса

1.3 Роль белков семейства Ьс1 в злокачественном потенциале узловых образований щитовидной

железы

1.4 Белок р53 как регулятор апоптоза. Изменения при опухолевой трансформации

1.5 Нуклеофосмин - малоизученный белок опухолевой прогрессии

1.6 Роль изучения экспрессии цитокератинов в диагностике рака щитовидной железы

1.7 Галектин-3. Изучение белка и гена в дифференциальной диагностике узловой патологии

щитовидной железы

1.8 Перспективы изучения убиквитина как опухолевого маркера

1.9 НМСА как важный опухолевый маркер в диагностике злокачественных образований

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика исследуемых пациентов

2.2 Специальные методы исследования

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Основные клинические и лабораторные характеристики группы

3.2 Возможности иммуноцитохимической детекции молекулярных маркеров Ki-67, NFM, галектина-3 в дооперационной диагностике высокодифференцированного рака

щитовидной железы

3.3 Возможности метода Real-time PCR в дооперационной диагностике узловой патологии щитовидной железы

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация предоперационной дифференциальной диагностики узловых образований щитовидной железы с использованием комплекса молекулярных маркеров»

Введение

Актуальность проблемы

В структуре злокачественных опухолей рак щитовидной железы (РЩЖ) составляет 1-3%, однако в последнее время он серьезно волнует как врачей, так и ученых различных областей медицины [8].

Клинические проявления на начальной стадии заболевания неспецифичные, ввиду этого врачи должны опираться на визуально-инструментальные данные. Злокачественные новообразования щитовидной железы (ЩЖ) необходимо дифференцировать с доброкачественными образованиями: аденомой, узловым вариантом хронического тиреоидита и узловым зобом. Для врача, диагностический алгоритм включает осмотр, лабораторные анализы, УЗИ и тонкоигольную аспирационную пункцию под контролем УЗИ (ТАБ-УЗИ). Наличие узлов в ЩЖ размерами более 1 см, а также узлов менее 1 см на фоне отягощенного анамнеза и изменений в регионарных лимфатических узлах является показанием для проведения ТАБ-УЗИ с последующей цитологической оценкой [24].

Однако РЩЖ удается подтвердить до операции лишь в 30-70 % наблюдений. Основным ограничением ТАБ-УЗИ ЩЖ является отсутствие достоверных критериев, которые позволили бы различить фолликулярную аденому и фолликулярный РЩЖ на клеточном уровне, единственные диагностические критерии рака в этом случае прорастание капсулы и опухолевые эмболы в кровеносных и лимфатических сосудах [105,149], которые можно определить только при гистологическом исследовании операционного материала. Поэтому в случае цитологического заключения «фолликулярная неоплазия», или «фолликулярная опухоль», рекомендована тиреоидэктомия, инвалидизирующая большое количество пациентов с доброкачественными процессами, так как процент злокачественной патологии в данной ситуации только 15-20%. [55]. Отсутствие до операции верифицированного диагноза рака приводит к ошибочному определению объема операции, что выражается в большом количестве рецидивов РЩЖ и развитии метастазов. Кроме того, велика роль аутоиммунного тиреоидита (АИТ) в снижении точности традиционного цитологического исследования [6].

Степень разработанности темы диссертации

К сожалению, для дифференциальной диагностики высокодифференцированного РЩЖ пока не предложены специфичные серологические онкомаркеры, а применяемые (тиреоглобулин, раковый эмбриональный антиген) не нашли широкого применения из-за недостаточной чувствительности и специфичности.

Оптимальным для широкого использования в патологоанатомической практике и наиболее специфическим пролиферативным маркером является Ki-67 [37]. В ряде работ был найден высокий уровень иммуноэкспрессии Ki-67 в ткани злокачественных узлов щитовидной железы, в том числе и в ткани фолликулярного рака [72,74]. Pujani M и соавт. подтвердили, что уровень Ki-67 прогрессивно увеличивался от многоузлового зоба до аденомы и карциномы [171]. Другие исследователи не показали различий в уровне экспрессии Ki-67 при доброкачественной и злокачественной узловой патологии щитовидной железы, однако отметили, что по уровню белка можно судить о пролиферативное активности ткани ЩЖ [79].

Нуклеофосмин - малоизученный как онкоген белок. Рядом ученых было показано, что при трансформации тиреоцитов в опухолевую ткань наблюдается повышенная экспрессия нуклеофосмина в ткани органа [158].

Галектин-3 - полифункциональный белок семейства лектинов, который играет роль в прогрессии опухоли, отвечает за ангиогенез, распространение метастазов, апоптозе, участвует в межклеточных, клеточно-матриксных взаимоотношениях. Однако несмотря на широкую изучаемость данного белка в качестве онкомаркера рака щитовидной железы, по нему существует большое количество противоречий.

Убиквитин (UbcH10) играет ключевую роль в регуляции митоза, перехода клетки из метафазы в анафазу, участвует в дифференцировке и передаче сигнала [118]. Недавно было установлено, что убиквитин может играть роль потенциального маркера в инициации опухолевого роста, прогрессии и трансформации. [196]. Исследование Pallante P и др. [197] позволило обнаружить высокий уровень UbcH10 при анапластическом РЩЖ, в то время как экспрессии UbcH10 не наблюдалось в нормальных тканях щитовидной железы, при аденоме или узловом зобе при тиреоидите Хашимото. Guerriero E и др. [195] выявили более высокий уровень мРНК UbcH10 при злокачественной патологии ЩЖ, чем при доброкачественном процессе и предложили определять данный маркер методом Real-time PCR в качестве количественного анализа.

Таким образом, несмотря на немалое количество работ, посвященных изучению молекулярных и генетических изменений при трансформации тиреоидного эпителия в опухолевую ткань, отсутствуют данные, которые могли бы с высокой точностью разграничить доброкачественную и злокачественную узловую патологию ЩЖ. Перспективным направлением является исследование комбинации молекулярных и генетических маркеров. Кроме того, на сегодняшний день предложено немного качественных и недорогих способов дифференцирования доброкачественных узловых заболеваний ЩЖ от злокачественных на основе исследования молекулярных маркеров в аспирате пункционной биопсии. Между тем,

именно улучшение дооперационной диагностики позволит уменьшить количество эксплоративных оперативных вмешательств в случае получения неопределенных цитологических заключений, а также планировать объем оперативного лечения и дальнейшую тактику терапии в случаях злокачественных новообразований ЩЖ.

Цель исследования

Оптимизировать алгоpитм доопеpационной диффеpенциальной диагностики узловых обpазований щитовидной железы с ^пользованием комоле^а молекуляpных маркеров.

Задачи исследования

1. Выделить основные ультразвуковые параметры узлового образования, играющие наиболее значимую роль в алгоритме обследования пациента с узловой патологией щитовидной железы

2. Представить результаты сравнительного анализа цитологической диагностики пунктатов из узлов щитовидной железы, проведенной традиционным методом и методом жидкостной цитологии.

3. Определить экспрессию белков - кандидатов опухолевых маркеров, Ki-67, NFM, галектина-3 методом иммуноцитохимии в пунктате из узловых образований щитовидной железы.

4. Оценить значимость использования метода иммуноцитохимической детекции Ki-67, NFM, галектина-3 для дифференциальной диагностики узловой патологии щитовидной железы.

5. Провести анализ мРНК генов галектина-3, Ki-67, убиквитина, HMGA-2 в клетках тиpеоидного эпителия пpи узловой патологии щитовиднoй железы методом Real-time PCR и представить результат сравнительного анализа при доброкачественной и злокачественной патологии щитовидной железы.

6. Установить наиболее значимые диагностические параметры узлового образования щитовидной железы, исследованные методами УЗИ, ТЦ, ЖЦ, ИЦХ, Real-time PCR и определить последовательность их анализа в алгоритме доопеpационной диффеpенциальной диагностики узлoвых образований щитовидной железы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В дооперационной диагностике папиллярного рака щитовидной железы среди сонографических параметров наибольшую диагностическую точность имеют: наличие микрокальцинатов возле или внутри узлового образования (диагностическая точность 75%), гипоэхогенность образования (72%), неровный контур (67%), интранодулярный тип кровотока

(61%). Присутствие всех вышеперечисленных признаков обладает 100% специфичностью в диагностике папиллярного рака (Sp=100%, Se=13%, р=0,03).

2. В отношении дооперационной диагностики папиллярного рака метод жидкостной цитологии обладает большей специфичностью (Sp=80%) в сравнении с методом традиционной цитологии (Sp=52%), но относительно низкой чувствительностью (88% против 91%). Аутоиммунный тиреоидит на фоне узлового зоба увеличивает процент диагностических ошибок как при анализе пунктата методом традиционной цитологии (р=0,011), так и при жидкостном цитологическим исследовании (р=0,213).

3. При папиллярном раке щитовидной железы наблюдалась более высокая экспрессии Ki-67 в отличие от доброкачественной узловой патологии. Значимым для диагностики папиллярного рака явился уровень HS Ki-67 выше 35 (Se=81,8%, Sp 100%, р<0,001). Ассоциации экспрессии NFM, галектина-3 с типом патологического процесса в щитовидной железе выявлено не было.

4. Папиллярный рак в отличие от доброкачественных узловых образований щитовидной железы характеризовался более высоким уровнем мРНК убиквитина, выявленным методом ПЦР в режиме реального времени. Низкая диагностическая точность исследования мРНК убиквитина (Se=68,4%, Sp=68,6%, р=0,013) не позволяет рекомендовать его в дооперационной дифференциальной диагностике узловой патологии щитовидной железы. Установлено отсутствие ассоциации уровней мРНК галектина-3, Ki-67, HMGA-2 c типом патологического процесса в щитовидной железе.

Научная новизна.

1. Впервые проведено комплексное исследование пунктата из узловых образований щитовидной железы методами жидкостной цитологии с иммуноцитохимической оценкой экспрессии молекулярных маркеров Ki-67, нуклеофосмина, галектина-3 и ПЦР в режиме реального времени c анализом уровня мРНК Ki-67, галектина-3, убиквитина, HMGA2. В дооперационной дифференциальной диагностике папиллярного рака и доброкачественных узловых образований щитовидной железы среди исследованных молекулярных маркеров наибольшая диагностическая точность достигается при оценке иммуноцитохимической экспрессии Ki-67 и определения мРНК UbcH10 методом ПЦР в режиме реального времени.

2. Впервые предложена формула, на основании определения Histochemical score Ki-67 методом иммуноцитохимии, которая позволяет с высокой точностью (чувствительность 81,8%, специфичность 93,8%, (р<0,001)) определить наличие папиллярного РЩЖ в пунктируемом узловом образовании щитовидной железы.

3. Существенно дополнен существующий алгоритм дооперационной дифференциальной диагностики узловых образований щитовидной железы с применением жидкостной цитологии и определением Histochemical score Ki-67 и обоснованием применения жидкостной цитологии у пациентов с сочетанием аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведена сравнительная оценка и установлены значимость исследования пунктата из узла щитовидной железы методом традиционной и жидкостной цитологии.

Оптимизирован алгоритм обследования пациента с узловой патологией щитовидной железы с применением анализа молекулярных маркеров. Полученные результаты позволяют считать Ki-67 маркером папиллярного рака щитовидной железы и рекомендовать внедрить иммуноцитохимический анализ экспрессии данного белка в дооперационную дифференциальную диагностику узловой патологии щитовидной железы.

Результаты исследования могут быть положены в основу нового подхода к дооперационной диагностике патологии щитовидной железы доброкачественной и злокачественной природы.

Показано, что метод полимеразной цепной реакции уступает в возможности диагностики папиллярного рака щитовидной железы на дооперационном этапе методу иммуноцитохимии.

Результаты проведенного анализа экспрессии генов галектина-3, Ki-67, HMGA-2, UbcH10 могут быть положены в усовершенствование метода Real-time PCR путем предварительной сепарации тиреоидного эпителия.

Методология и методы диссертационного исследования

В работе иотользованы вьюокоинформативные методы, выпoлненные на базе кафедры клиничежой лабораторной диагностики ГБОУ ДПО РМАПО Минздрaва России, лаборатории иммунoлогии и клеточных биотехнoлогий ФГАОУ ВО «БФУ им. И.Канта» г. Калининграда. Материалoм служили биoптаты узлoвых образований щитoвидной железы, пoлученные путем тoнкоигольной аспирационной биoпсии (ТАБ) под ^нтролем УЗИ у пациентов с узловоoй патологией щитoвидной железы.

Методы исследoвания: клинический блок исследований, морфологический анализ (цитологический, иммуноцитохимический методы исследования), оценка урoвня экспрессии мРНК генoв Ki-67, галектина-3, убиквитина, HMGA-2 методом Real-time PCR), статистическая обработка данных (оп^ательная статистика, корреляциoнный анализ, сравнение количественных и качественных пpизнаков в двух и более группах, метод бинарной лoгистической рецессии, ROC-анализ).

Основные методы исследования:

1. ^лучение суспензии клеток ткани щитовидной железы путем ТАБ узлoвого образования пoд ультразвуковым контрoлем.

2. Цитологический анализ препаpатов с морфoлогической диагнoстикой по категоpиям класcификации Бетесда традициoнным и жидкoстным методом.

3. Опpеделение удержания белков Ki-67, нуклеофoсмина, галектина-3 в жидкoстных образцах, пoлученных путем ТАБ щитовидной железы, методом иммуноцитохимии с использованием соoтветствующих монoклональных антител (протокол фирмы производителя) с применением микрoскопа «AxioStаr plus» (Саг1 Zeiss, Германия).

4. Выделение мРНК, оценка экспретеии мРНК генов Ki-67, галектина-3, убиквитина, HMGA-2 методом полимеразной цепной pеакции в режиме pеального вpемени в полученных образцах ткани щитовидной железы.

Обоснованность и достоверность полученных результатов

Достоверность и обоснованность результатов исследования определяется достаточным и репрезентативным объемом выборки обследованных пациентов. Использовались современные методы оценки лабораторных показателей. Достоверность результатов исследования подтверждена адекватными методами статистической обработки данных. Методы математической обработки полученных результатов соответствуют поставленным задачам.

Апробация материалов диссертационной работы

Полученные результаты внедрены в учебный процесс на кафедре эндокринологии и диабетологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России в разделе «Актуальные вопросы эндокринологии». Основные положения и результаты исследования были представлены в виде публикаций и докладов на IV Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Современная эндокринология: междисциплинарный подход к диагностике и лечению» (Томск, 2014), на XVIII Всероссийском онкологическом конгрессе (Москва, 2014), 39th Europe n Congress of Cytology (Милан, 2015), с постерным и устным докладом на I Конгрессе «Здравоохранение России. Технологии опережающего развития» КОНГРЕСС ЗДРАВ 2015, на научной конференции «Молекулярная онкология: итоги и перспективы» (Москва, 2015) заседании городского общества врачей-эндокринологов (Томск, 2016), на II Всероссийской Конференции по молекулярной онкологии (Москва, 2016), XXVII всероссийском симпозиуме по эндокринной хирургии (Судак, 2017).

Результаты пoложены в оснoву проекта «Разрабoтка и внедрение ^мплекса мoлекулярных маркеров дифференциальной диагнoстики фoлликулярных опухолей щитовидной железы» в ^нкурсе научно-иннoвационных проектов в рамках общерoссийского

научно-практичес^го мерoприятия - Эстафета «Вузoвская наука - 2013» в нoминации «Перспективная инновационная идея» в прoфильной платформе «Эндокринология» (Томск, 2013; Мoсква, 2013). Исследования пoддержаны Грантом президента для пoддержки молодых докторов наук (государственный контракт № МД-1233.2012.7).

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубли^вано 12 рабoт, из них - 5 статей в рецеюиpуемых журналах, ре^мендованных ВАК РФ.

Внедрение результатов исследования в практику

По результатам исследования получен патент Российской Федерации на изобретение «Способ дооперационной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований щитовидной железы» № 2614700 от 28.03.2017.

Полученные результаты внедрены в учебный процесс на кафедре эндокринологии и диабетологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России, в разделе «Актуальные вопросы эндокринологии».

Личный вклад автора

Автор непосредственно участвовал в разработке дизайна исследования, постановке цели, задач, организации и проведении исследования, осуществлял анализ отечественных и зарубежных источников по теме диссертации, участвовал в сборе первичного материала и выборке пациентов по теме исследования, проводил клинический осмотр и опрос пациентов, принимал участие в заборе пункционного материала. Автором был проведен анализ первичной документации, статистическая обработка, научный анализ и обобщение полученных данных, формулировка выводов, практических рекомендаций, публикаций материалов и презентация полученных результатов.

Структура и объём работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав с результатами собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы. Материалы диссертации изложены на 110 страницах машинописного текста, иллюстрированы 47 таблицами и 7 рисунками. Список литературы включает 57 отечественных и 149 зарубежных источника

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Проблема диагностической значимости специальных методов исследования в дифференциальной диагностике узловых образований щитовидной железы.

В настоящее время актуальной для многих стран мира является проблема узловых образований щитовидной железы (ЩЖ), так как наблюдается неуклонный рост злокачественной патологии данного органа [139,177,201]. В России по данным А.Д. Каприна и соавт., [23] распространенность рака щитовидной железы (РЩЖ) на 100 тыс. населения возросла с 55 случаев в 2003 году до 97,1 случая в 2014г. Такой быстрый рост заболевания может быть обусловлен рядом причин: возможным увеличением радиационного воздействия, дефицитом некоторых элементов в окружающей среде (йода, меди, кобальта) и, скорее всего, внедрением в клиническую практику высокоинформативных диагностических методов исследования [154,180].

Тонкоигольная пункционная аспирационная биопсия (ТАБ) узлов ЩЖ стала «золотым стандартом» диагностики узловых образований. По данным литературы [12,55] информативность цитологического исследования пунктатов ЩЖ при различной патологии составляет от 60 до 100%. Е.А. Валдина на основе 10-летнего опыта исследования (186 опухолей ЩЖ) отметила точность морфологических заключений 78,2% [8]. Однако данный метод имеет ограничения: основным является отсутствие возможности различить на цитологическом уровне фолликулярный РЩЖ, фолликулярный вариант папиллярного рака и фолликулярную аденому. Единственные диагностические критерии карциномы в таком случае -прорастание капсулы и наличие опухолевых тромбов в кровеносных и лимфатических сосудах, которые можно выявить только на гистологическом этапе исследования [105,149]. Поэтому в этих случаях цитолог дает заключение «фолликулярная неоплазия» или «фолликулярная опухоль», и пациенты подвергаются оперативному вмешательству. Однако количество злокачественных опухолей, выявляемых среди них после оперативного лечения достаточно велико 12-15%, что, считается, вполне оправдывает активную хирургическую тактику [17,29,50].

Несмотря на то, что ТАБ считается метод oм скрининга [155], что во многом oбъясняется ее вышкими чувствительнoстью и специфичнoстью, оценка оснoвных показателей

инфoрмативности метода, no данным литературы, дoстаточно nporaBope4™bi. Некоторые авторы считают, что данный метод исследования обладает бoльшей специфичностью, но малой чувствительностью в диагностике РЩЖ. Чувствительность в таких случаях составляет 55-90%, а специфичность - 90-100% [189]. Другие находят, что ТАБ oбладает бoльшей чувствительностью, чем специфичнoстью (80-96,9% против 45-87% сoответственно). [17]. Другие считают, что чувствительность и специфичность метода ТАБ в диагностике злокачественной патологии зависит от вида рака, так чувствительность и специфичность для диагностики папиллярного рака 92,3% и 90% соответственно, фолликулярного рака 78% и 75%, медуллярного 84,3% и 79% [49]. По данным крупного исследования, проведенного Черниковым Р.А. и соавт., [51] при сравнении морфологических дооперационных и послеоперационных заключений в серии из 49609 пациентов при исключении группы «фолликулярная опухоль/подозрение на фолликулярную опухоль» чувствительность тонкоигольной биопсии составила 99,59%, специфичность - 94,29%, точность - 98,4%, с учетом группы цитологических заключений «фолликулярная опухоль/подозрение на фолликулярную опухоль» чувствительность составляет 99,67%, специфичность же снижалась до 16,29%, точность -52,18%, риск злокачественного характера при постановке цитологического заключения «фолликулярная неоплазия» составляет 16,3%.

Другие авторы так же находят, что чувствительность и специфичность ТАБ в отношении папиллярных карцином приближена к 100%. [50]. По данным мировой литературы, ложноположительные результаты диагностики РЩЖ составляют до 8%, ложноотрицательные -1-11%, неадекватный материал при ТАБ УЗИ встречается в 2-20% случаев и является следствием многих факторов [17, 51, 93].

Есть данные, что сопутствующий аутоиммунный тиреоидит ухудшает точность ТАБ [2,6,

54].

Стремление улучшить качествo цитологической диагнoстики и уменьшить недoстатки традиционного исследования привели к разрабoтке новой технoлогии — метода жидшстной цитологии. ^вую технoлогию впервые стали испoльзовать для приготовления гинеколoгических мазков в 1996 г. в США (Thin Prep, Auto Cyto Prep), чтобы улучшить выявляемость опухолевых и предoпухолевых забoлеваний шейки матки, и в настоящее время он приoбретает популярность и применяется и в диагнoстике опухолевого прoцесса. Метод основан на предварительной фиксации в специальном растворе, центрифугировании (Cytospin 3), осаждении или фильтрации (E-Prep Processor), переносе осадка на стекло и получением,

таким образом, мазка с более равномерным распределением клеток. Цитoцентрифугирoвание — прoстoй, удoбный и нетрудoемкий ручнoй спoсoб пригoтoвления жидкoстных цитoлoгических препаратов. Дoстатoчнo 5 мин для приготовления 12 препаратов [9,57]. Пoмимo бoлее равнoмернoгo распределения материала на стекле, что oблегчает прoсмoтр материала, препараты хoрoшегo качества пoзвoляют испoльзoвать ^временные кoмпьютерные технoлoгии oбрабoтки изoбражений, прoвoдить мoрфoметрию, иммунoмoрфoлoгические исследoвания; клетки сoсредoтoчены в oднoм месте - "oкoшечке", чтo уменьшает расхoд дoрoгoстoящих реактивoв, чтo oсoбеннo важнo при иммунoцитoхимических и мoлекулярнo-биoлoгических исследoваниях, также нет oпаснoсти пересыхания препарата [11,19]. Жидкoстная цитoлoгия пoстoяннo мoдернизируется, испoльзуются автoматизирoванные системы пригoтoвления препаратoв, меняется ^став фиксирующих раствoрoв [140,165]. Именнo использование специальных фиксирующих растворов позволяет не повреждать клеточный материал и решает проблему более длительного хранения для проведения повторных исследований, иммуноцитохимии (ИЦХ), проточной цитолфлоуметрии, молекулярного или генетического исследования [19,70]. Жидкостные технологии приготовления препаратов позволяют избежать загрязнения их детритом, эритроцитами, элементами воспаления, что значительно облегчает их просмотр и более выражено при применении Е-Ргер, чем в цитоспиновых препаратах [19].

С другой стoрoны, oтсутствие фoна при методике Е-Prep лишает важнoй диагнoстическoй инфoрмации, например, диагнoстика аутoиммуннoгo тиреoидита невoзмoжна из-за oтсутствия лимфoцитoв в пунктате, а реактивные изменения фoлликулярнoгo эпителия, при oтсутствии лимфoцитoв, мoгут быть oшибoчнo приняты за клетки фoлликулярнoгo рака (!). ^этому для трактoвки цитoлoгическoй картины неoбхoдимo знать, в какую среду взят материал и на ка^м прибoре пригoтoвлен. Так, мoрфoлoгия клетoк в препаратах, пoлученных метoдoм цитoцентрифугирoвания с применением "среды накoпления", максимальнo приближена к мoрфoлoгии традициoнных мазкoв, нo сoхраняется фoн [11]. Кроме того, морфология клеток в жидкостных препаратах отличается по сравнению с рутинными цитологическими препаратами, необходим опыт в просмотре таких препаратов [19]. Многие авторы считают, что только совместное применение жидкостной и традиционной цитологии позволяет повысить эффективность цитологической диагностики [11,19,41,67,168,200]. В поиске метода, который был бы способен с высокой точностью решить проблему диагностики РЩЖ не только на дооперационном, но и на послеоперационной этапе, предложено анализировать маркеры, исследование которых можно проводить не только по материалу щитовидной железы, но и в сыворотке крови. Целью данных работ являлось установление возможности идентификации

маркеров на ранних стадиях опухолевой трансформации, изучение роли в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных узловых поражений ЩЖ.

Нарушения процессов клеточного гомеостаза, такие как неограниченная пролиферация трансформированных клеток, приводящая к появлению опухолевых клеток одного клона, подавление процесса апоптоза, ведет к развитию неоплазий. Если опухолевая клетка модулирует процесс программированной клеточной гибели (или тонатогенную программу), она становиться жизнеспособной и менее чувствительной к факторам противоопухолевого иммунитета, и лекарственной терапии [80]. К опухоль-ассоциированным относят маркеры пролиферации, дифференцировки/дедифференцировки, апоптоза. Изучение генов, ведущих к развитию неоплазии, определение роли белковых продуктов таких генов имеет большое значение для понимания механизмов канцерогенеза и возникновения новообразований ЩЖ. По-прежнему актуальным является изучение таких генетических мутаций, как BRAF, RET, RAS, структурных перестроек RET/PTC и NTRK1, мутаций в гене Fas или в гене Fas-L [143]. Известно, например, что мутация BRAF T1799A выявляется исключительно в ткани папиллярной и анапластической карциномы и отсутствует в фолликулярном, медуллярном раке и доброкачественных образованиях ЩЖ [144].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Берёзкина, Ирина Сергеевна, 2017 год

Список литературы

1. Абросимов, А.Ю. Диагностическое значение иммуноэкспрессии галектина-3, НВМЕ-1 и цитокератина-19 в опухолях щитовидной железы различного потенциала злокачественности / А.Ю. Абросимов, Н.Ю. Двинских // Российский онкологический журнал. -2010. - № 1. - С 26-31.

2. Александров, Ю. К. Пункционные методы в диагностике и лечении заболеваний щитовидной железы / Ю. К. Александров. - Ярославль: Диабет, 1996. - 108 с

3. Антонов, В.Г. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы. Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности / В.Г. Антонов, В.К. Козлов // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, № 1. - С. 8-19

4. Бабиченко И.И. Новые методы иммуногистохимической диагностики опухолевого роста / Бабиченко И.И., Ковязин В.А. Учеб. Пособие. - М.: РУДН, - 2008. - 109 с.

5. Берштейн Л.М. Рак щитовидной железы: эпидемиология, эндокринология, факторы и механизмы канцерогенеза / Л.М. Берштейн // Практическая онкология. - 2007. - Т. 8, № 1. С. 1-8.

6. Блувштейн, Г.А. Сложности морфологической диагностики заболеваний щитовидной железы / Г.А. Блувштейн, В.В. Греков // Новости хирургии. - 2012. - Т. 20, № 5. -С. 18-23.

7. Бондаренко, О.О. Использование онкомаркеров в морфологической диагностике эпителиальных опухолей щитовидной железы / О.О. Бондаренко, 1.С. Шпонька, П.А. Гриценко // Морфолопя. - 2010. - Т. 3. - №2 - С. 12-16.

8. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы: руководство / Е.А Валдина. - 3-е изд. - Спб: Питер, 2006. - 368 с.

9. Волченко, Н.Н. Атлас цитологической и иммуноцитохимической диагностики опухолей / Н.Н. Волченко, М.В. Савостиковаф - М.: Репроцентр, 2010. - 236 а

10. Волченко, Н.Н. Жидкостная цитология в онкологии / Н.Н. Волченко, Е.Н. Славнова, А.А. Тугулукова // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2013. - Т.1, №5. - С. 2631.

11. Волченко, Н.Н. Применение различных вариантов жидкостных технологий в цитологии / Н.Н. Волченко, Е.Н. Славнова, А.А. Тугулукова // Цитология. - 2013. - № 6. - С. 23-40.

12. Воробьев, С.Л. Информативность критериев цитологической диагностики новообразований щитовидной железы / С.Л. Воробьев, И.В. Зайцева, Э.С. Матвеева // Вестн. хирургии им. И. И. Грекова. - 2007. - № 2. - С. 62-64.

13. Воробьев, С.Л. Морфологическая диагностика заболеваний щитовидной железы /С.Л. Воробьев. - СПб.: КОСТА, 2014. - 104 с.

14. Гайсина, А.А. Диагностика рака щитовидной железы по данным ультразвукового исследования / А.А. Гайсина, Л.В. Гайсина, А.З. Потапова // Тюменский медицинский журнал. - 2013. - Т. 15, № 4. - Р. 27-29.

15. Гистологические и молекулярно-генетические маркеры злокачественности в различных вариантах папиллярного рака щитовидной железы / Т.Е. Свиридова, Е.А. Коган, М.А. Пальцев, В.П. Середин // Архив патологии. - 2002. - Вып. 6. - С. 19-23

16. Двинских Н.Ю. Морфологическая и иммуногистохимическая оценка злокачественности опухолей щитовидной железы: автореф. дис... канд. мед. наук: 14.03.02 / Двинских Нина Юрьевна; Науч.-исслед. ин-т морфологии человека РАМН. - М., 2010. - 32 с.

17. Диагностическая ценность тонкоигольной аспирационной биопсии узлов щитовидной железы / Н.И. Тимофеева, Р.А. Черников, И.В. Слепцов и др. // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2006. - №2. - С. 79-85.

18. Диагностическое и прогностическое значение ядрышковых белков в регуляции пролиферации опухолевых клеток у больных с карциномой легких и аденокортикальным раком / Н.Т. Райхлин, И.А. Букаева, Е.А. Смирнова, А.В. Филимонюк // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2012. - № 4. - С. 99-103.

19. Жидкостная цитология как стандартизированная технология приготовления препаратов / Л.В. Никитина, И.П. Шабалова, К.Т. Касоян, Т.В. Джангирова // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - № 9. - С. 55-56.

20. Иммуноморфологическая характеристика инфильтративного роста высокодифференцированных карцином щитовидной железы / Т.А. Чипышева, М.И. Бронштейн, В.Д. Ермилова, В.И. Гельштейн // Архив патологии - 2002. - № 3. - С. 20-26.

21. Йоддефицитные заболевания в Российской Федерации: время принятия решений / Е.А. Трошина, Н.М. Платонова, Ф.М. Абдулхабирова, Г.А. Герасимов - М. : ФГБУ «ЭНЦ», 2012. - С. 29-31.

22. Казаков, С.П. Роль тканевых маркеров апоптоза и пролиферации в дополнительной дифференциальной диагностике папиллярного и фолликулярного рака щитовидной железы / С.П. Казаков, Т.Н. Заботина, Н.Е. Кушлинский // Военно-мед.журнал. -2010 - № 7. - С. 48-50.

23. Каприн А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2014 году / А Д. Каприн, В В. Старинскоий, Г.В. Петрова - М. : ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена», 2015. -236 с.

24. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению (много)узлового зоба у взрослых (2015 год) / Д.Г. Бельцевич, В.Э. Ванушко, Г.А. Мельниченко и др. // Эндокринная хирургия. - 2016. - Т10, №1 - С. 5-12.

25. Князкин И.В. Апоптоз в онкоурологии / И.В. Князкин, В.Н. Цыган. - СПб.: Наука, 2007. - 240 с. Kusenda, J. Bcl-2 family proteins and leukemia / J. Kusenda // Neoplasma. - 1998. -Vol. 45, N 3. - P. 117-122.

26. Комбинированный анализ выявления мутации гена BRAF и экспрессии галектина-3 в дооперационной диагностике рака щитовидной железы / Д.Ю. Семенов, М.И.

Зарайский, Л.Е. Колоскова и др. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2011. -№ 2. - С. 49-56.

27. Криволапов Ю.А. Морфологическая диагностика лимфом / Ю.А. Криволапов, ЕЕ. Леенман. - СПб.: Коста, 2006. - 208 с.

28. Курс лекций по патологической анатомии. Частный курс. Часть I. Часть II, книги 1,2. / Под ред. академика РАН и РАМН, профессора М.А.Пальцева. - М., 2003. - 210 с.

29. Левински, А. Узловой зоб, подозрительный на злокачественность / А. Левински, З. Адамчевски // Thyroid International. - 2013. - № 1. - С. 3-17.

30. Микроскопическая техника: руководство / под ред. Д.С. Саркисова, Ю.Л. Перова. - М.: Медицина, 1996. - 544 с.

31. Молекулярные маркеры опухолей / Н.Е. Кушлинский, Е.С. Герштейн, Л.К. Овчинникова и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2009. - Т. 148, № 8. - С. 199-208.

32. Новиков, В.С. Физиологические аспекты апоптоза / В.С. Новиков, В.С. Цыган // Росс. физиол. журнал им. Сеченова. - 1997. - № 4. - С. 13-32.

33. Определение экспрессии галектина-3 в ткани фолликулярных опухолей щитовидной железы / Е.А. Коган, Н.А. Петунина, Т.В. Чернышова, Д.В. Лукьянченко // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2011. - Т. 7, № 1. - С. 45-49.

34. Пальцев, М.А. Иммуногистохимия биомолекулярных маркеров раннего рака щитовидной железы / М.А. Пальцев, Е.А. Коган, О.И. Тунцова // Архив патологии. - 1997. -Вып. 6. - С. 18-23.

35. Пальцев, М.А. Молекулярные основы апоптоза / М.А. Пальцев // Вест. РАМН. -2002. - Т. 72, № 1. - С. 13-21.

36. Петрова Г.В. Злокачественные новообразования щитовидной железы в России (1989-2005 гг.) / Г.В. Петрова, О.П. Грецова, Н.В. Харченко // Материалы межрегиональной конференции с международным участием: «Рак щитовидной железы и эндемический зоб». -Екатеринбург, 2007. - С. 224-225.

37. Пожарисский, К.М. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний / К.М. Пожарисский, Е.Е. Леенман // Арх. пат. - 2000. - Т. 62, № 5. - С. 3-11.

38. ПЦР в реальном времени / Д.В. Ребриков, Г.А. Саматов, Д.Ю. Трофимов - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. - 223 с.

39. Рак щитовидной железы. современные подходы к диагностике и лечению / П.О. Румянцев, А.А. Ильин, У.В. Румянцева, В.А. Саенко. - М. : ГЭОТАР-медиа, 2009. - 476 с.

40. Рябченко, Е.В. Центральная лимфаденэктомия при раке щитовидной железы в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом / Е.В.Рябченко // Новости хирургии. - 2013. - Т. 21, № 6. - C. 89-93.

41. Comparison of ThinPrep and TriPath PreP liquid-based preparations in nongynecologic spesimens: a pilot study / C.W. Michael, J. McConnel, J. Pecott et al. // Diagnostic cytopathology -2001. - Vol. 25, N 3. - Р. 177-84.

42. Correlations of Bcl-xL and Bax expression in differentiated thyroid carcinoma / M.A. Martínez-Brocca, C. Castilla, E. Navarro et al. Clinicopathological // Clin Endocrinol (Oxf). - 2008. -Vol. 68, N 2. - P. 190-7.

43. Свиридова Т.В. Морфологические и молекулярно-биологические особенности папиллярного рака щитовидной железы: автореф. дис... канд. мед. наук: 14.00.15 / Свиридова Татьяна Евгеньевна; ГОУ ВПО "Московская медицинская академия». - М., 2003. - 142 с.

44. Сдвижков, А.М. Спорные и нерешенные вопросы в диагностике и лечении предрака и рака щитовидной железы / А.М. Сдвижков, В.П. Демидов, Ю.Н. Касаткин // Российский онкологический журнал. - 2004. - № 5. - Р. 15-22.

45. Семиков, В.И. Ультразвуковая диагностика раннего рака щитовидной железы /

B.И. Семиков, А.М. Шулутко, А.Р. Паталова // Московский хирургический журнал. - 2012. -№2. - С. 8-15.

46. Соколова О.В. Дифференциально-диагностические критерии фолликулярных опухолей щитовидной железы разной степени злокачественности: автореф. дис...канд. мед.наук: 14.00.15 / Соколова Ольга Витальевна; ПСПбГМУ. - СПб., 2009. - 24 с.

47. Способ диагностики высокодифференцированного рака щитовидной железы: пат. 2546011 Рос. Федерация : МПК G01N 33/48 (2006.01/ О.С. Олиферова, С.В. Кналян, Н.Н. Трынов, Н.И. Проклова, А.С. Ильюшенок, Т.Е. Тальченкова. - № 2014110603/15 ; заявл. 19.03.2014 ; опубл. 10.04.2015, Бюл. № 10. - 7 с.

48. Сравнительный анализ клеток с комбинированными маркерами апоптоза и пролиферации в образцах тканей щитовидной железы при раке, аденоме и аутоиммунных заболеваниях / С.П. Казаков, Т.Н. Заботина, О.В. Короткова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 150, № 10. - С. 427-432.

49. Тимофеева, Л.А. Значение ультразвукового исследования, тонкоигольной аспирационной биопсии и двухиндикаторной сцинтиграфии в предоперационной диагностике щитовидной железы / Л.А. Тимофеева // Медицинский альманах. - 2012. - Т. 24, № 5. - С. 217220

50. Тонкоигольная аспирационная биопсия в диагностике заболеваний щитовидной железы. Корреляция между заключение цитолога и гистолога, технические аспекты / Ю.Н. Федотов, С.Л. Воробьев, Р.А. Черников и др. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2009. - Т. 5, № 4. - С. 28-32

51. Тонкоигольная аспирационная биопсия щитовидной железы (диагностические возможности, технические аспекты и анализ результатов применения метода) / Р.А. Черников,

C.Л. Воробьев, И.В. Слепцов и др. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2013. - Т. 99, № 4. - С. 31-38

52. Фещенко Н.С. Определение экспрессии галектина-3 для улучшения диагностики и совершенствования тактики хирургического лечения высокодифференцированного рака щитовидной железы: Автореф. дис.канд. мед. наук: 14.01.17 / Фещенко Наталия Сергеевна;

ГОУВПО "Санкт-Петербургский государственный медицинский университет". - СПб., 2010. -120с.

53. Хазиев, В.В. Рак щитовидной железы в структуре одноузловой эутиреоидной патологии / В.В. Хазиев // Новости хирургии. - 2013. - Т. 21, № 5. - C. 65-70.

54. Хирургическая эндокринология: руководство / под ред. А.П. Калинина, Н.А. Майстренко, П.С. Ветшева. - СПб.: Питер, 2004. - 941 с.

55. Хмельницкий О.К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний щитовидной железы / О.К. Хмельницкий. - Спб.: Сотис, 2002. - 287 с.

56. Чумаков, П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью / П.М. Чумаков // Биохимия. - 2000. - Т. 65. - С. 34-47.

57. Шабалова, И.П. Жидкостная цитология в клинической практике (лекция) / И.П. Шабалова, К.Т. Касоян, М.В. Савостикова // Клиническая лабораторная диагностика - 2011. -№ 12. - С. 25-35.

58. A taller-than-wide shape in thyroid nodules in transverse and longitudinal ultrasonographic planes and the prediction of malignancy / H.J. Moon, J.Y. Kwak, E.K. Kim, M.J. Kim // Thyroid. - 2011. - Vol. 21, N 11. - Р. 1249-53.

59. Abd, E. Potential diagnostic utility of CD56 and claudin-1 in papillary thyroid carcinoma and solitary follicular thyroid nodules / E. Abd, R.M. Atti, L.S. Shash // J Egypt Natl Canc Inst - 2012. - Vol. 24, N 2. - Р. 175-184.

60. Abd-El, S.M. Immunohistochemical expression of HBME-1 and galectin-3 in the differential diagnosis of follicular-derived thyroid nodules / S.M. Abd-El, T.R. Raouf // Ibrahim. Pathol Res Pract. - 2014. - Vol. 210, N 12. - Р. 971-8.

61. Absence of galectin-3 immunostaining in fine-needle aspiration cytology specimens from papillary thyroid carcinoma is associated with favorable pathological indices / E.S. Kim, D.J. Lim, K. Lee et al. // Thyroid. - 2012 - Vol. 22, N 12. - P. 1244-50.

62. Abulkheir, I.L. Value of immunohistochemical expression of p27 and galectin-3 in differentiation between follicular adenoma and follicular carcinoma / I.L. Abulkheir, D.B. Mohammad // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. - 2012. - Vol. 20, N 2. - P. 131-40.

63. An iron delivery pathway mediated by a lipocalin / J. Yang, D. Goetz, J.Y. Li et al. // Mol Cell. - 2002. - Vol. 10, N 5. - Р. 1045-1056.

64. An Ultrasonogram Reporting System for Thyroid Nodules Stratifying Cancer Risk for Clinical Management / E. Horvath, S. Majlis, R. Rossi et al. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2009. - Vol. 94, N 5. - Р. 1748-51.

65. Apoptosis and proliferation related molecules (Bcl-2, Bax, p53, PCNA) in papillary microcarcinoma versus papillary carcinoma of the thyroid / D. Cvejic, S. Selemetjev, S. Savin et al. // Pathology. - 2008. - Vol. 40, N 5. - P. 475-80.

66. Application of an immunodiagnostic method for improving preoperative diagnosis of nodular thyroid disease / A. Bartolazzi, A. Gasbarri, M. Pappotti et al. // Lancet. - 2001. - Vol. 357, N 9269. - P. 1644-1650.

67. Application of liquid-based preparation to non-gynecologic exfoliative cytology / E.D. Rossi, A. Mule, R.M. Russo et al. // Pathologica. - 2008. - Vol. 100, N 6. - Р. 461-5.

68. Biomarkers for the diagnosis of thyroid cancer / K. Sethi, S. Sarkar, S. Das et al. // J. Experimental Therapeuticsand Oncology. - 2010. - Vol. 8, N 4. - Р. 341-525.

69. Bouillet, P. Bax and Bak: back-bone of T cell death / P. Bouillet, A. Strasser // Nat Immunol. - 2002. - Vol. 3, N 10. - P. 893-4.

70. Burendorf, L. Multiprobe fluorescence in situ hybridization (uroVysion) for the detection of urothelial carcinoma - fishing for the right catch / L. Burendorf // Acta cytologica. - 2011.

- Vol. 55, N 2. - Р. 113-9.

71. Central role of mitochondria and p53 in Fas-mediated apoptosis of rheumatoid synovial fibroblasts / K. Itoh, H. Hase, H. Kojima et al. // Rheumatology. - 2004. - Vol. 43, N 3. - P. 277-285.

72. Choudhury, M. Diagnostic utility of Ki67 and p53 immunostaining on solitary thyroid nodule--a cytohistological and radionuclide scintigraphic study / M. Choudhury, S. Singh, Agarwal S. // Indian J Pathol Microbiol. - 2011. - Vol. 54, N 3. - P. 472-5.

73. Clinical and pathological implications of concurrent autoimmune thyroid disorders and papillary thyroid cancer / L.L. Cunha, R.C. Ferreira, M.A. Marcello et al. // J Thyroid Res. - 2011. -Режим доступа http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3043285/.

74. Clinical, genetic, and immunohistochemical characterization of 70 Ukrainian adult cases with post-Chornobyl papillary thyroid carcinoma / A. Dinets, M. Hulchiy, A. Sofiadis et al. // Eur J Endocrinol. - 2012. - Vol. 166, N 6. - P. 1049-60.

75. Colin, M.D. Chronic autoimmune thyroiditis / M.D. Colin, H.D. Gilbert // New. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 335. P. 99-107.

76. Combined immunohistochemistry for thyroid peroxidase, galectin-3, CK19 and HBME-1 in differential diagnosis of thyroid tumors / I. Paunovic, T. Isic, M. Havelka et al. // APMIS. - 2012.

- Vol. 120, N 5. - P.368-79.

77. Combined immunostaining with galectin-3, fibronectin-1, CITED-1, Hector Battifora mesothelial-1, cytokeratin-19, peroxisome proliferator-activated receptor-(gamma), and sodium/iodide symporter antibodies for the differential diagnosis of non-medullary thyroid carcinoma / Y.Y. Liu, H. Morreau, J. Kievit et al. // Eur J Endocrinol. - 2008. - Vol. 158, N 3. - P. 375-84.

78. Combined staining for immunohistochemical markers in the diagnosis of papillary thyroid carcinoma: improvement in the sensitivity or specificity? / G. Wu, J. Wang, Z. Zhou et al. // J Int Med Res. - 2013. - Vol. 41, N 4. - Р. 975-83.

79. Comparative analysis of protein expression in differentiated thyroid tumours: a multicentre study / H.S. Liang, Y.H. Zhong, Z.J. Luo et al. // J Int. Med. Res. - 2009. - Vol. 37, N 3. -P. 927-938.

80. Curiel, T.J. Treg and rethinking cancer immunotherapy / T.J.Curiel // J. Clin. Invest. -2007. - Vol. 117, N 5. - P. 1167-1174

81. Cytokeratin 19 immunoreactivity in the diagnosis of papillary thyroid carcinoma / D. Bose, R.N. Das, U. Chatterjee, U. Banerjee // Indian J. Med. Paediatr. Oncol. - 2012. - Vol. 33, N 2 -P.107-11.

82. Cytokeratin 19, thyroperoxidase, HBME-1 and galectin-3 in evaluation of aggressive behavior of papillary thyroid carcinoma / Z. Liu, X. Li, L. Shi et al. // Int J Clin Exp Med. - 2014. -Vol. 7, N 8. - Р. 2304-8.

83. Defining the value of CD56, CK19, Galectin 3 and HBME-1 in diagnosis of follicular cell derived lesions of thyroid with systematic review of literature / D. Dunderovic, J.M. Lipkovski, I. Boricic et al. // Diagn Pathol. 2015: - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4624378

84. Detection and prognostic relevance of cytokeratin 20 in differentiated and anaplastic thyroid carcinomas by RT PCR / F.H. Schmitz-Winnenthal, H. Weckauf, S. Haufe et al. // Surgery. -2003. - Vol. 134. N 6. - P. 964-971.

85. Detection of normal and chimeric nucleophosmin in human cells / J.L. Cordell, K.A. Pulford, В. Bigerna et al.// Blood. - 1999. - Vol. 93, N 2. - P. 632-42.

86. Diagnosis of follicular lesions of undetermined significance in fine-needle aspirations of thyroid nodules / J. Ratour, M. Polivka, H. Dahan et al. // J. Thyroid Res. 2013. - Режим доступа: http://www.hindawi.com/journals/jtr/2013/250347.

87. Diagnostic significance of CK19, RET, galectin-3 and HBME-1 expression for papillary thyroid carcinoma / X. Zhu, T. Sun, H. Lu et al. // J. Clin. Pathol. - 2010. - Vol. 63, N 9. - P.786-9.

88. Diagnostic significance of CK19, TG, Ki67 and galectin-3 expression for papillary thyroid carcinoma in the northeastern region of China / Q. Song, D. Wang, Y. Lou et al. // Diagn Pathol. - 2011. - Vol. 126, N 6. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3264507/.

89. Diagnostic usefulness of HBME1, galectin-3, CK19, and CITED1 and evaluation of their expression in encapsulated lesions with questionable features of papillary thyroid carcinoma / T. Scognamiglio, E. Hyjek, J. Kao, Y.T. Chen // Am J Clin Pathol. - 2006 - Vol. 126, N 5. - Р. 700-8.

90. Diagnostic utility of IMP3 expression in thyroid neoplasms: a quantitative RT-PCR study / L. Jin, A.R. Seys, S. Zhang, et al. // Diagn Mol Pathol. - 2010. - Vol. 19, N 2. - Р. 63-69.

91. Diagnostic value of galectin-3, HBME-1, cytokeratin 19, high molecular weight cytokeratin, cyclin D1 and p27(kip1) in the differential diagnosis of thyroid nodules / Y.J. Park, S.H. Kwak, D C. Kim et al. // J Korean Med Sci. - 2007. - Vol. 22, N 4. - P. 621-8.

92. Differential expression of galectin-3, CK19, HBME1, and Ret oncoprotein in the diagnosis of thyroid neoplasms by fine needle aspiration biopsy / H.A. Saleh, J. Feng, F. Tabassum, O. Alzohaili // Cytojournal. - 2009. - Vol. 18, N 6. - P. 18.

93. Eng, C.Y. Management of Thyroid nodules in adult patients / C.Y. Eng, M.S. Quraishi, P.J. Bradley // Head & Neck Oncology. - 2010. - N 2. - С. 11.

94. Enhanced cellular proliferative activity and cell death in chronic thyroiditis and thyroid papillary carcinoma / I. Okayasu, M. Saegusa, M. Fujiwara et al. // J Cancer Res Clin Oncol. - 1995. -Vol. 121, N 12. - P. 746-52.

95. Evaluation of genetic biomarkers for distinguishing benign from malignant thyroid neoplasms / S. Nagar, S. Ahmed, C. Peeples et al. // Am J Surg. - 2014. - Vol. 207, N 4. - P. 596-601.

96. Examination of CD26/DPPIV, p53, and PTEN expression in thyroid follicular adenoma / Y. Miyake, Y. Aratake, T. Sakaguchi et al. // Diagn Cytopathol. - 2012. - Vol. 40, N 12. - P. 104753.

97. Expression of apoptosis-related proteins in thyroid tumors and thyroid carcinoma cell lines / M. Brocker, I. de Buhr, G. Papageorgiou et al. // Exp Clin Endocrinol Diabetes. - 1996. - Vol. 104, suppl 4. - P. 20-3.

98. Expression of bcl-2, c-erbB-2, p53, and p21 (waf1-cip1) protein in thyroid carcinomas / G. Soda, A. Antonaci, D. Bosco et al. // J Exp Clin Cancer Res. - 1999. - Vol. 18, N 3. - P. 363-7.

99. Expression of galectin-3 in normal and malignant thyroid tissue by quantitative PCR and immunohistochemistry / J. Feilchenfeldt, M. Totsch, S.Y. Sheu et al. // Mod Pathol. - 2003. -Vol. 16, N 11. - P. 1117-23.

100. Expression of galectin-3, cytokeratin 19, neural cell adhesion molecule and E-cadhedrin in certain variants of papillary thyroid carcinoma / J. Laco, A. Ryska, J. Cap, P. Celakovky // Cesk. Patol. - 2008. - Vol. 44, N 4. - P.103-7.

101. Expression of ki67 in papillary thyroid microcarcinoma and its clinical significance / Y. Zhou, H.G. Jiang, N. Lu et al. // Asian Pac J Cancer Prev. - 2015. - Vol. 16. N 4. - P. 1605-8

102. Expression of nucleophosmin/B23 in normal and neoplastic colorectal mucosa / Y. Nozawa, N. Van Belzen, A C. Van der Made et al. // J Pathol. - 1996. - Vol. 178, N 1. - P. 48-52.

103. Expression of nucleophosmin/NPM1 correlates with migration and invasiveness of colon cancer cells / Y. Liu, F. Zhang, X.F. Zhang et al. // J. Biomed. Sci. - 2012. - Vol. 19, N 1. - P. 53.

104. Expression of the cell death-inducing gene bax in carcinomas developed from the follicular cells of the thyroid gland / F. Branet, P. Brousset, S. Krajewski et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 1996. - Vol. 81, N 7. - P. 2726-30.

105. Fine'needle aspiration of thyroid nodules in radiation'exposed patients / B.A. Hatipoglu, T. Gierlowski, E. Shore6Freedman et al. // Thyroid. - 2000. - Vol. 10, N 1. - P. 63-69.

106. Follicular epithelial dysplasia of the thyroid: morphological and immunohistochemical characterization of a putative preneoplastic lesion to papillary thyroid carcinoma in chronic lymphocytic thyroiditis / M.H. Chui, C.A. Cassol, S.L. Asa, O. Mete // Virchows Arch. - 2013. - Vol. 462, N 5. - P. 557-63.

107. Follicular thyroid neoplasms can be classified as low- and high-risk according to HBME-1 and Galectin-3 expression on liquid-based fine-needle cytology / G. Fadda, E.D. Rossi, M. Raffaelli et al. // Eur. J. Endocrinol. - 2011. - Vol. 165, N 3. - P. 447-53.

108. Galectin-3 and CD44v6 as markers for preoperative diagnosis of thyroid cancer by RT-PCR / I. Samija, N. Matesa, J. Lukac, Z. Kusic // Diagn. Mol. Pathol. - 2011. - Vol. 20, N 4. - P. 23341.

109. Galectin-3 and oncofetal-fibronectin expression in thyroid neoplasia as assessed by reverse transcription-polymerase chain reaction and immunochemistry in cytologic and pathologic specimens / R. Giannini, P. Faviana, T. Cavinato et al. // Thyroid. - 2003. - Vol. 13, N 8. - P. 765-70.

110. Galectin-3 as a presurgical immunocytodiagnostic marker of minimally invasive follicular thyroid carcinoma / E. Saggiorato, S. Cappia, P. Giuli, et al. // J Clin Endocrinol Metab. -2001. - N 86. - P. 5152-5158.

111. Galectin-3 expression in thyroid fine needle cytology (t-FNAC) uncertain cases: validation of molecular markers and technology innovation / F. Papale, G. Cafiero, A. Grimaldi et al. // J Cell Physiol. - 2013. - Vol. 228, N 5. - P. 968-74.

112. Galectin-3 expression in tumor progression and metastasis of papillary thyroid carcinoma / H.K. Türkoz, H. Oksüz, Z. Yurdakul, D. Ozcan // Endocr Pathol. - 2008. - Vol. 19, N 2. -P. 92-6.

113. Galectin-3 leads to attenuation of apoptosis through Bax heterodimerization in human thyroid carcinoma cells / Y. Harazono, D.H. Kho, V. Balan, et al. // Oncotarget. - 2014. - Vol. 5, N 20. - P. 9992-10001.

114. Galectin3 messenger ribonucleic acid and protein are expressed in benign thyroid tumors / L. Martins, S.E. Matsuo, K.N. Ebina et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87, N 10. - P. 4806-4810.

115. Galectin-3-expression analysis in the surgical selection of follicular thyroid nodules within determinate fine-needle aspiration cytology: a prospective multicentre study / A. Bartolazzi, F. Orlandi, E. Saggiorato et al. // Lancet Oncol. - 2008. - Vol. 9, N 6. - P. 508-510.

116. Gene expression of metalloproteinase 11, claudin 1 and selected adhesion related genes in papillary thyroid cancer / J. Hucz, M. Kowalska, M. Jarzab, M. Wiench // Endokrynol Pol. - 2006. -Vol. 57, Suppl. - P. 18-25.

117. Gómez Sáez, J.M. Diagnostic usefulness of tumor markers in the thyroid cytological samples extracted by fine-needle aspiration biopsy / J.M. Gómez Sáez // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug. Targets. - 2010. - Vol. 10, N 1. - P. 47-56.

118. Hao, Z. Ubiquitin-conjugating enzyme UBE2C: molecular biology, role in tumorigenesis, and potential as a biomarker / Z. Hao, H. Zhang, J. Cowell // Tumour Biol. - 2012. -Vol. 33, N 3. - P. 723-30.

119. Hasbek, Z. P53 antibody: is it an indicator of dedifferentiated thyroid cancer? / Z. Hasbek, B. Turgut, T. Erselcan // Ann Nucl Med. - 2014. - Vol. 28, N 1. - P. 42-6.

120. Hashimoto's thyroiditis with papillary thyroid carcinoma (PTC)-like nuclear alterations express molecular markers of PTC / M.L. Prasad, Y. Huang, N.S. Pellegata et al. // Histopathology. -2004. - Vol. 45, N 1. - P. 39-46.

121. Headinger C.R. WHO: International histological classification of tumors. - Berlin: Springer-Verlag, - 1988. - 267p.

122. High expression of claudin-1 protein in papillary thyroid tumor and its regional lymph node metastasis / J. Németh, Z. Németh, P. Tátrai et al. // Pathol Oncol Res. - 2010. - Vol. 16, N 1. -P. 19-27.

123. High level expression of the HMGI (Y) gene during embryonic development / G. Chiappetta, V. Avantaggiato, R. Visconti et al. // Oncogene. - 1996. - Vol. 13, N 11. - Р. 2439-46.

124. High mobility group a proteins as tumor markers / P. Pallante, R. Sepe, F. Puca, A. Fusco // Front Med (Lausanne). - 2015. - Режим доступа: http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fmed.2015.00015/full.

125. Histological and immunohistochemical aspects of papillary thyroid cancer / T.G. Radu, L. Mogoanta, C.J. Busuioc, et al // Rom J Morphol Embryol. - 2015 - Vol. 56, suppl 2. - Р. 789-95.

126. HMGA1 and HMGA-2 protein expression correlates with advanced tumour grade and lymph node metastasis in pancreatic adenocarcinoma / S. Piscuoglio, I. Zlobec, P. Pallante et al. // Histopathology. - 2012. - Vol. 60, N 3. - Р. 397-404.

127. HMGA1 induces intestinal polyposis in transgenic mice and drives tumor progression and stem cell properties in colon cancer cells / A. Belton, A. Gabrovsky, Y.K. Bae et al. // PLoS One. - 2012. - Режим доступа: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0030034.

128. HMGA-2 expression analysis in cytological and paraffin-embedded tissue specimens of thyroid tumors by relative quantitative RT-PCR / L. Jin, R.V. Lloyd, A. Nassar et al. // Diagn Mol Pathol. - 2011. - Vol. 20, N 2. - Р. 71-80.

129. HMGA-2 gene expression analysis performed on cytologic smears to distinguish benign from malignant thyroid nodules / P.J. Lappinga, N.S. Kip, L. Jin et al. // Cancer Cytopathol. - 2010. -Vol. 118, N 5. - Р 287-297.

130. HMGA-2 mRNA expression correlates with the malignant phenotype in human thyroid neoplasias / G. Chiappetta, A. Ferraro, E. Vuttariello et al. // Eur J Cancer. - 2008. - Vol. 44, N 7. - Р. 1015-1021.

131. Identification of molecular markers altered during transformation of differentiated into anaplastic thyroid carcinoma / S.M. Wiseman, O.L. Griffith, S. Deen et al. // Arch. Surg. - 2007. -Vol. 142, N 8. - P. 717-27.

132. Immunocytochemistry with cytokeratin 19 and anti-human mesothelial cell antibody (HBME1) increases the diagnostic accuracy of thyroid fine-needle aspirations: preliminary report of 150 liquid-based fine-needle aspirations with histological control / B. Cochand-Priollet, H. Dahan, M. Laloi-Michelin et al. // Thyroid. - 2011. - Vol. 21, N 10. - P. 1067-73.

133. Immunoexpression of HMBE1, high molecular weight cytokeratin, cytokeratin 19, thyroid transcription factor-1, and E-cadherin in thyroid carcinomas / Y.L. Choi, M.K. Kim, J.W. Suh et al. // J Korean Med Sci - 2005. - Vol. 20, N 5. - Р. 853-9.

134. Immunohistochemical analysis of thyroid follicular neoplasms and BRAF mutation correlation / E. Atik, M. Guray, R. Gunesacar, et al. // Indian J Cancer. - 2014. - Vol. 51, N 1. - Р. 638.

135. Immunohistochemical markers in the diagnosis of papillary thyroid carcinomas: The promising role of combined immunostaining using HBME-1 and CD56 / A. Nechifor-Boila, A. Borda, G. Sassolas et al. // Pathol. Res. Pract. - 2013. - Vol. 209, N 9. - P.585-92.

136. Immunohistochemical separation of follicular variant of papillary thyroid carcinoma from follicular adenoma / N. Nakamura, L.A. Erickson, L. Jin, et al. // Endocr Pathol. - 2006. - Vol. 17, N 3. - P. 213-23.

137. Improvement of the cytological diagnostic accuracy of follicular thyroid lesions by the use of the Ki-67 proliferative index in addition to cytokeratin-19 and HBME-1 immunomarkers: a study of 61 cases of liquid-based FNA cytology with histological controls / L. Lacoste-Collin, D. d'Aure, E. Berard, et al. // Cytopathology. - 2014. - Vol. 25, N 3. - P. 160-9.

138. Intensity and distribution of immunohistochemical expression of galectin-3 in thyroid neoplasms / D. Matesa-Anic, S. Moslavac, N. Matesa et al. // Acta Clin. Croat. - 2012. - Vol. 51, N 2. - P. 237-41.

139. International patterns and trends in thyroid cancer incidence, 1973-2002 / B.A. Kilfoy, T. Zheng, T.R. Holford et al. // Cancer Causes and Control - 2009. - Vol. 20, N 5. - P. 525-531.

140. Jae Soo Koh, M.D. Cytology evaluation of cell prep lbc in cytology specimens / M.D. Jae Soo Koh // The Korean Journal of cytopathology. - 2007. - Vol. 18, N 1. - P. 29-35

141. Jang, M.H. The Diagnostic Usefulness of HMGA-2, Survivin, CEACAM6, and SFN/14-3-3 delta in Follicular Thyroid Carcinoma / M.H. Jang, K.C. Jung, H.S. Min // J Pathol Transl Med. - 2015. - Vol. 49, N 2. - P. 112-7.

142. Kato, M.A. 3rd Molecular markers in thyroid cancer diagnostics / M.A. Kato, T.J. Fahey // Surg. Clin. North. Am. - 2009. - Vol. 89, N 5. - P. 1139-55.

143. Knauf, J.A. Role of MAPK pathway oncoproteins in thyroid cancer pathogenesis and as drug targets / J.A. Knauf, J.A. Fagin // Current Opinion in Cell Biology. - 2009. - Vol. 21, N 2. - P. 296-303.

144. Kopczynska, E. BRAF gene mutation in thyroid cancer / E. Kopczynska, R. Junik, T. Tyrakowski // Pol. Merkur Lekarski. - 2006. - Vol. 20, N 116. - P. 210 -213.

145. Lavra, L. The loss of the p53 activator HIPK2 is responsible for galectin-3 overexpression in well differentiated thyroid carcinomas / L. Lavra, C. Rinaldo, A. Ulivieri // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, N 6. e20665.

146. Lee, Y.M. Prognostic value of epidermal growth factor receptor, p53 and galectin-3 expression in papillary thyroid carcinoma / Y.M. Lee, J.B. Lee // J Int Med Res. - 2013. - Vol. 41, N 3. - P. 825-34.

147. Liberman, E. Papillary and follicular neoplasms of the thyroid gland. Differential immunohistochemicl staining with high molecular weight keratin and involucrin / E. Liberman, N. Weidner // Appl Immunhistochem Mol Morphol. - 2000. - N 8. - P. 42-8.

148. Liu, W.H. Mortalization of human promyelocytic leukemia IIL-60 cells to be more susceptible to sodium butyrate-induced apoptosis and inhibition of telomerase activity by down-regulation of nucleophosmin/B23 / W.H. Liu, B Y. Yung // Oncogene. - 1998. - Vol. 17, N 23. - P. 3055-64.

149. Louis, J. D. Follicular neoplasms: the role for observation, fine needle aspiration biopsy, thyroid suppression, and surgery / J.D. Louis, G.S. Leight, D.S. Tyler // Semin. Surg. Oncol. - 1999. -Vol. 16, N 1. - P. 5-11.

150. Lukas, J. Cell division: the heart of the cycle / J. Lukas, J. Bartek // Nature. - 2004. -Vol. 432. - P. 564-567.

151. Lymph node metastases in papillary thyroid cancer detected by quantitative real-time polymerase chain reaction for thyroglobulin and cytokeratine-19 / K. Kaczka, W. Fendler, M. Borowiec et al. // Pol. J. Pathol. - 2013 - Vol. 64, N 2 - P. 90-5.

152. MicroRNA-33a mediates the regulation of high mobility group AT-hook 2 gene (HMGA-2) by thyroid transcription factor 1 (TTF-1/NKX2-1) / S.J. Rice, S C. Lai, L.W. Wood et al. // J Biol Chem. - 2013. - Vol. 288, N 23. - Р. 16348-16360.

153. Mutation responsible for the mouse pygmy phenotype in the developmentally regulated factor HMGI-C / X. Zhou, K.F. Benson, H.R. Ashar, K. Chada // Nature. - 1995. - Режим доступа: http://j ournal.frontiersin.org/article/10.3389/fmed.2015.00015/full

154. Nelson, R. Improved detection not only reason for rise in thyroid cancer / R. Nelson // Medscape. - 2009. - Vol. 15, N 1. - Р. 406-412.

155. Nicolini, A. Protocols for the preoperative selec' tion of palpable thyroid nodules: review and progress / A. Nicolini, A. Sagripanti // Am. J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 22, N 5. - Р. 499-504.

156. Nucleolar protein B23 stimulates nuclear import of the HIV-1 Rev protein and NLS-conjugated albumin / A. Szebeni, В. Mehrotra, A. Baumann et al. // Biochemistry. - 1997. - Vol. 36, N 13. - P. 3941-9.

157. Nucleophosmin delocalization in thyroid tumour cells / A. Pianta, C. Puppin, N. Passon et al. // Endocr Pathol. - 2011. - Vol. 22, N 1. - P. 18-23.

158. Nucleophosmin is overexpressed in thyroid tumors / A. Pianta, C. Puppin, A. Franzoni et al.// Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010. - Vol. 397, N3. - P. 499-504.

159. Onset of natural killer cell lymphomas in transgenic mice carrying a truncated HMGI-C gene by the chronic stimulation of the IL-2 and IL-15 pathway / G. Baldassarre, M. Fedele, S. Battista et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2001. - Vol. 98, N 14. - Р. 7970-5.

160. Ozolins, A. Diagnostic utility of immunohistochemical panel in various thyroid pathologies / A. Ozolins, Z. Narbuts, I. Strumfa // Langenbecks Arch Surg. - 2010. - Vol. 395, N 7. -P. 885-91.

161. P53 and expression of immunological markers may identify early stage thyroid tumors / M.A. Marcello, EC. Morari, L.L Cunha. et al. // Clin Dev Immunol. - 2013. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3792533/.

162. Paparodis, R. Hashimoto's thyroiditis pathology and risk for thyroid cancer / R. Paparodis, S. Imam, K. Todorova-Koteva et al. // Thyroid. - 2014. - Vol. 24, N 7. - P. 1107-1114.

163. Parameswaran, R. Molecular pathogenesis of follicular cell derived thyroid cancers / R. Parameswaran, S. Brooks, G.P. Sadler // Int. J. Surg. - 2010. - Vol. 8, N. 3. - P. 186-93.

164. Patterns of expression of cell cycle/apoptosis genes along the spectrum of thyroid carcinoma progression / B. Saltman, B. Singh, C.V. Hedvat et al. // Surgery. - 2006. - Vol. 140, N 6. -P. 899-905.

165. Preliminary study of a new, fully automated system for liquid-based cytology: The novaPrep® Processor system / J. Esquivias Lopes-Cuervo, E. Montalban Beltran, J.L. Cuadros Lopez et al. // Acta cytological. - 2011. N 55. - P. 281-6.

166. Prognostic significance of ki-67 labeling index in papillary thyroid carcinoma / Y. Ito, A. Miyauchi, K. Kakudo et al. // World J Surg. - 2010. - Vol. 34, N 12. - P. 3015-21.

167. Proliferation assessment in breast cancer: a double-staining technique for AgNOR quantification in MIB-1 positive cells especially adapted for image cytometry / M. Lorenzato, P. Abboud, C. Lecki et al. // Micron. - 2000. - Vol. 31, N 1. - P. 151—159.

168. Rana, S. Non-gynecologic cytology on liquid-based preparations: a morphologic review of facts and artifacts / S. Rana, M.D. Hoda // Diagnostic cytopathology. - 2007. - Vol. 35, N 10. - P. 621-34.

169. Ranjbari, N. The Ki-67/MIB-1 index level and recurrence of papillary thyroid carcinoma / N. Ranjbari, F. Rahim // Med Hypotheses. - 2013. - Vol. 80, N 3. - P. 311-4.

170. RET/PTC rearrangements in thyroid nodules: studies in irradiated and not irradiated, malignant and benign thyroid lesions in children and adults / R. Elisei, C. Romei, T. Vorontsova et al. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2001. - Vol. 86, N. 7. - P. 3211-3216.

171. Role of Ki-67 as a proliferative marker in lesions of thyroid / M. Pujani, B. Arora, M. Pujani et al. // Indian J Cancer. - 2010. - Vol. 47, N 3. - P. 304-7.

172. Role of pro-angiogenic marker galectin-3 in follicular neoplasms of thyroid / P. Manivannan, N. Siddaraju, L. Jatiya, S.K. Verma // Indian J. Biochem. Biophys. - 2012. - Vol. 49, N 5. - P. 392-4.

173. Savkur, R.S. Preferential cleavage in pre-nbosomal RNA by protein B23 endonbonuclease / R.S. Savkur, M.O. Olson // Nucleic Acids Res. - 1998. - Vol. 26, N 19. - P. 450815.

174. Serum biomarkers of papillary thyroid cancer / F.M. Makki, S.M. Taylor, A. Shahnavaz et al. // J. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2013. - Vol. 7, N 42. - P. 16.

175. Serum Galectin-3: diagnostic value for papillary thyroid carcinoma / E. Yilmaz, T. Kar§idag, C. Tatar, S. Tüzün // Ulus Cerrahi Derg. - 2015. - Vol. 31, N 4. - P. 192-6.

176. Shin, M.K. Clinicopathologic and diagnostic significance of p53 protein expression in papillary thyroid carcinoma / M.K. Shin, J.W. Kim // Asian Pac J Cancer Prev. - 2014. - Vol. 15, N 5. - P. 2341-4.

177. Siegel, R. Cancer statistics / R.Siegel, D. Naishadham, A.Jemal // CA Cancer J Clin. -2013. - Vol. 63, N 1. - P. 11-30.

178. Significance of AgNORs and ki-67 proliferative markers in differential diagnosis of thyroid lesions / H.A. Aiad, M.A. Bashandy, A.G. Abdou, A.A. Zahran // Pathol Oncol Res. - 2013. -Vol. 19, N 2. - P. 167-75.

179. Significance of IMP3, nucleophosmin, and Ki-67 expression in papillary thyroid carcinoma / A. Yorukoglu, N. Yalcin, A. Avci et al. // Int. J. Surg. Pathol. - 2015. - Vol. 23, N1. - P. 5-12.

180. Smoking and susceptibility to thyroid cancer: an inverse association with CYP1A1 allelic variants / N.E. Bufalo, J.L. Leite, A.C.T. Guilhen et al. // Endocrine-Related Cancer. - 2006. -Vol. 13, N. 4. - P. 1185-1193.

181. Solitary nodular goiter. Review of cytomorphologic features in 441 cases / D.K. Das,

C.M. Khanna, R.P. Tripathi et al. // Acta Cytol. - 1999. - Vol. 43, N 4. - P. 563-72.

182. Structural consequences of nucleophosmin mutations in acute myeloid leukemia / C.G. Grummitt, F.M. Townsley, C.M. Johnson et al. // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283, N 34. - P. 2332623332.

183. Sumana, B.S. Galectin-3 Immunohistochemical Expression in Thyroid Neoplasms / B.S. Sumana, S. Shashidhar, A.S Shivarudrappa // J Clin Diagn Res. - 2015. - Vol. 9, N 11. - P. EC07-11.

184. The diagnostic accuracy of the immunocytochemical markers in the pre-operative evaluation of follicular thyroid lesions / Raggio E., Camandona M., Solerio D. et al. // J Endocrinol. Invest. - 2010. - Vol. 33, N 6. - P. 378-81.

185. The diagnostic utility of combination of HMGA-2 and IMP3 qRT-PCR testing in thyroid neoplasms / L. Jin, R.V. Lloyd, M.R. Henry et al. // Appl Immunohistochem Mol Morphol. -2015. - Vol. 23, N 1. - Р. 36-43.

186. The expression of HMGA-2 varies strongly among colon carcinomas / B.M. Helmke,

D.N. Markowski, A. Meyer, J. Bullerdiek // Anticancer Res. - 2012. - Vol. 32, N 5. - Р. 1589-93.

187. The HMG-I oncogene causes highly penetrant, aggressive lymphoid malignancy in transgenic mice and is overexpressed in human leukemia / Y. Xu, T.F. Sumter, R. Bhattacharya et al. // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64, N 10. - Р. 3371-5.

188. The immunocytochemistry is a valuable tool in the diagnosis of papillary thyroid cancer in FNA's using liquid-based cytology / K. Pazaitou-Panayiotou, N.Mygdakos, K. Boglou et al. // J. Oncol. - 2010. -Режим доступа https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2965430/.

189. The role of fineneedle aspiration and intraoperative frozen section in the surgical management of solitary thyroid nodules / S.D. Duek, D. Goldenberg, S. Linn et al. // Surg Today. -2002. - Vol. 32, N 10. - Р. 857-61.

190. The value of tumor markers in the diagnosis of papillary thyroid carcinoma alone and in combination / H. Ma, S. Xu, J. Yan, et al. // Pol J Pathol. - 2014. - Vol. 65, N 3. - P. 202-9.

191. Three-gene molecular diagnostic model for thyroid cancer / N.B. Prasad, J. Kowalski, H.L. Tsai et al. // Thyroid. - 2012. - Vol. 22, N 3. - Р. 275-84.

192. Thyroid cancer and inflammation / V. Guarino, M.D. Castellone, E. Avilla et al. // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2010. - Vol. 321, N. 1. - P. 94-102.

193. Thyroid nodule fine-needle aspiration / J.E. Langer, Z.W. Baloch, C. McGrath et al. // Semin Ultrasound CT MR. - 2012. - Vol. 33, N 2. - P. 158-165.

194. Thyroid nodule shape and prediction of malignancy / E.K. Alexander, E. Marqusee, J. Orcutt, et al. // Thyroid. - 2004. - Vol. 14, N 11. - Р. 953-958.

195. UbcH10 expression on thyroid fine-needle aspirates / E. Guerriero, A. Ferraro, D. Desiderio et al. // Pallante Cancer Cytopathol. - 2010. - Vol. 118, N 3. - P. 157-65.

196. UbcH10 is the cancer-related E2 ubiquitin-conjugating enzyme / Y. Okamoto, T. Ozaki, K. Miyazaki et al. // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63, N 14. - P. 4167-73.

197. UbcH10 overexpression may represent a marker of anaplastic thyroid carcinomas / Pallante P., Berlingieri M.T., Troncone G. et al. // Br J Cancer. - 2005. - Vol. 93, N 4. - P. 464-71.

198. Upregulation of HMGA-2 in thyroid carcinomas: a novel molecular marker to distinguish between benign and malignant follicular neoplasias / G. Belge, A. Meyer, M. Klemke et al. // Genes Chromosomes Cancer. - 2008. - Vol. 47. - P. 56-63.

199. Usefulness of HBME-1, cytokeratin 19 and galectin-3 immunostaining in the diagnosis of thyroid malignancy / P.S. de Matos, A.P. Ferreira, F.F. de Oliveira et al. // Histopathology. - 2005. - Vol. 47, N 4. - P. 391-401.

200. Usefulness of liquidbased cytology in hormone receptor analysis of breast cancer spesimens / R. Nishimura, K. Aogi, T. Yamamoto et al. // Virchows arch. - 2011. - Vol. 458, N 2. -P. 153-8.

201. Utiger, R.D. The multiplicity of thyroid nodules and carcinomas / R.D. Utiger // N Engl J Med. - 2005. - Vol. 352, N 23. - P. 2376-8.

202. Utility of immunohistochemical markers in differentiating benign from malignant follicular-derived thyroid nodules / H.A. Saleh, B. Jin, J. Barnwell et al. // Diagn Pathol. - 2010. - Vol. 26, N. - P. 5-9.

203. Value of the Expression of p21, RAS, P53, Bcl-2 Oncoproteins and Ki-67 (MIB-1 Antigen of Cellular Proliferation in the Diagnosis and Prognosis of Thyroid / E. Almudevar, A. Puras, C. de Miguel et al. // An.Sist.Sanit.Navar. - 2000. - Vol. 23, N 2. - P. 247-255.

204. Value of thyroid specific peroxidase and Ki-67 stains in preoperative cytology for thyroid follicular tumors / J. Maruta, H. Hashimoto, H. Yamashita et al. // Diagn Cytopathol. - 2015. -Vol. 43, N 3. - P. 202-9.

205. WNT10B/beta-catenin signalling induces HMGA-2 and proliferation in metastatic triple-negative breast cancer / P. Wend, S. Runke, K. Wend et al. // EMBO Mol Med. - 2013. - Vol. 5, N 2. - P. 264-279.

206. Xu, X.C. Differential expression of galectin-1 and galectin-3 in thyroid tumors / X.C. Xu, A.K. El-Naggar, R. Lotan // Am J Pathol. - 1995. - Vol.147, N 3. - P. 815-22.