КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук КАДЫРОВА, Айзада Эркинбаевна

• КАДЫРОВА, Айзада Эркинбаевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук КАДЫРОВА, Айзада Эркинбаевна

литературы)................................................................................... 10

1.1. Современные клинические аспекты профилактики рака, скрининга, тактики ведения и лечения при заболеваниях шейки матки, ассоциированных

с папилломавирусной инфекцией......................................................... 10

1.2. Патогенетические механизмы заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией: реалии и перспективы

изучения проблемы...................................................................................... 21

ГЛАВА 2. Общая характеристика обследованных больных и методы исследования................................................................................... 33

2.1. Дизайн исследования.................................................................... 33

2.2. Общая клиническая характеристика больных..................................... 35

2.3. Методы и объем исследования........................................................ ^

2.4. Методы статистического анализа..................................................... 68

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований................................. 72

3.1. Клинико-анамнестические особенности при заболеваниях шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией, в обследованных группах больных............................................................................... 72

3.2. Молекулярно-биологические особенности процессов ацетилирования, метилирования и пролиферации при заболеваниях шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией................................. 116

3.3. Особенности тактики ведения и формирование групп риска по прогрессированию патологического процесса и злокачественной трансформации при заболеваниях шейки матки, ассоциированных с

папилломавирусной инфекцией.......................................................... 133

ГЛАВА 4. Заключение. Обсуждение полученных результатов

исследования................................................................................... 158

ВЫВОДЫ.................................................................................... 175

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.....

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ......................

177

178

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВПЧ — вирус папилломы человека

ВПЧ-ВР — вирус папилломы человека высокого онкогенного риска

ДИ — доверительный интервал

МПЭ — многослойный плоский эпителий

ПЦР — полимеразная цепная реакция

ПВИ — папилломавирусная инфекция

РШМ — рак шейки матки

ШМ — шейка матки

AIS — adenocarcinoma in situ

ASCUS — atipical squamous cells of undertermined significance

CIN — cervical intraepithelial neoplasia

CIS — carcinoma in situ

DNMT — ДНК-метилтрансфераза

HDAC — гистондеацетилаза

iHDAC — ингибитор гистондеацетилазы

HPV — human papillomavirus

HSIL — high-grade squamous intraepithelial lesions

Ki-67 — маркер пролиферации

LSIL — low-grade squamous intraepithelial lesions

SIL — squamous intraepithelial lesions

TBS — Bethesda system

р-53 — маркер пролиферации

РАР-тест — тест по Папаниколау

WHO — World Health Organization

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ»

ВВЕДЕНИЕ. АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Заболевания шейки матки (ШМ), ассоциированные с папилломавирусной инфекцией (ПВИ), представляют собой одну из наиболее актуальных проблем современной гинекологии ввиду высокой частоты встречаемости (в структуре гинекологической заболеваемости — от 20 до 45%) и способности неуклонного прогрессирования патологического процесса [4, 6, 8, 10, 28, 43, 48, 55, 64].

Значительное место в структуре патологии ШМ занимают цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN), которые нередко подвергаются малигнизации [22, 30, 58, 65]. Особую значимость приобретают вопросы онкологической трансформации ШМ у больных репродуктивного возраста с учетом предстоящей реализации детородной функции [55]. В России за последние 15 лет отмечается увеличение доли запущенных случаев рака шейки матки (РШМ), который занимает второе место (после рака молочной железы) в структуре злокачественных опухолей в репродуктивном возрасте у женщин [3, 5, 7, 11, 15, 44, 72, 73].

Существующая в настоящее время тактика ведения и лечения при выявлении CIN различна и варьируется от наблюдения с применением ВПЧ-тестирования и цитологического контроля до первичной, повторной эксцизии и даже гистерэктомии. Вместе с тем причина столь разной тактики ведения не всегда однозначна и нуждается в патогенетическом обосновании с целью выявления и подбора наиболее эффективных подходов в реализации дифференцированной тактики.

Рецидивы после хирургического лечения CIN составляют 5—31% и преимущественно проявляются в течение первых двух лет после операции [90, 114, 134, 139]. Резидуальная болезнь выявляется примерно у половины больных, у которых в краях резецированной ткани имеет место неопластический процесс, а в остальных случаях атипичные изменения в остаточной части ШМ способны самостоятельно регрессировать. Вместе с тем отсутствие атипичных клеток в краях удаленной ткани не исключает повторного развития неопластического

процесса. В настоящее время существующие методы прогнозирования недостаточно эффективны в оценке характера дальнейшего течения CIN, в связи с чем принципы формирования групп повышенного онкологического риска требуют дальнейшей разработки.

К сожалению, на сегодняшний день данные лишь анамнеза, общих клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования недостаточно продуктивно позволяют оценивать риск развития онкопатологии ШМ.

Успехи последних лет в области молекулярной медицины диктуют необходимость в уточнении и пересмотре ряда аспектов, касающихся выявления клинико-молекулярных факторов риска прогрессирования патологических процессов ШМ, ассоциированных с вирусом папилломы человека (ВПЧ).

В последнее время все более очевидным становится то, что в процессе канцерогенеза чрезвычайно важную роль играют эпигенетические изменения [75, 84, 85, 137].

Одним из основных эпигенетических событий, необходимых для развития опухоли, является ацетилирование гистонов и метилирование генов-супрессоров опухолевого роста, которые представляют собой наиболее ранние события в процессе канцерогенеза [17, 39, 61]. Однако выявление их особенностей в развитии прогрессирования патологических процессов ШМ требует дальнейших исследований ввиду недостаточного количества работ в данном направлении.

Важно отметить, что именно сочетанное использование клинических данных, морфологического анализа и результатов молекулярно-биологических исследований наиболее перспективно в обнаружении максимально обоснованных и наиболее ранних прогностических маркеров злокачественной патологии, что определяет потребность дальнейшего поиска патогенетических маркеров прогрессирования предраковых процессов ШМ.

Цель исследования.

Определить клиническое значение эпигенетических маркеров у пациенток репродуктивного возраста при заболеваниях ШМ, ассоциированных с ПВИ.

Задачи исследования.

1. Выявить клинически наиболее значимые факторы риска прогрессирования патологических процессов, ассоциированных с ПВИ, и развития злокачественной трансформации ШМ у женщин репродуктивного возраста по мере их важности с учетом статистического анализа.

2. Изучить роль и особенности ацетилирования гистонов при заболеваниях ШМ, ассоциированных с ПВИ, на основании характеристик иммуногистохимических экспрессий гистондеацетилаз (HDAC 1, HDAC 2) в ряду от доброкачественных до неопластических процессов ШМ.

3. Иммуногистохимически оценить уровни экспрессий ДНК-метилтрансфераз (DNMT1, DNMT2) и маркеров пролиферации (Ki-67, р-53) при заболеваниях ШМ, ассоциированных с ПВИ.

4. Разработать патогенетически обоснованный подход к формированию групп повышенного онкологического риска на основании анализа и сопоставления клинических и эпигенетических показателей при заболеваниях ШМ, ассоциированных с ПВИ.

Научная новизна.

Полученные результаты исследования позволяют расширить теоретические представления о значении эпигенетических изменений при заболеваниях ШМ, ассоциированных с ПВИ.

Впервые выявлены частота и особенности эпигенетических нарушений у больных репродуктивного возраста с патологическими процессами ШМ, ассоциированными с ПВИ: доброкачественные заболевания; CIN I; CIN II; CIN III; инвазивный плоскоклеточный РШМ.

Установлены факторы риска и определена их значимость в развитии злокачественной трансформации ШМ на основании статистического анализа клинико-анамнестических данных и эпигенетических показателей.

Разработан индивидуальный (персонализированный) способ определения риска злокачественной трансформации ШМ (низкий, высокий) на основании выявленных клинических и эпигенетических факторов, вовлеченных в прогрессирование патологического процесса, что создает основу для осуществления дифференцированного подхода к тактике ведения при заболеваниях ШМ, ассоциированных с ПВИ.

Практическая значимость работы.

В результате проведенной работы определена прогностическая значимость эпигенетических изменений при патологических процессах ШМ, ассоциированных с ПВИ.

Выявленные клинико-эпигенетические факторы риска развития злокачественных новообразований ШМ у пациенток с вирус-ассоциированными патологическими процессами репродуктивного возраста явились основанием для формирования групп повышенной онкологической настороженности, что в ряде случаев может послужить основой для дифференцированного подхода к тактике ведения таких больных.

Обнаруженные особенности ацетилирования гистонов и метилирования при патологических процессах ШМ открывают перспективы для разработки новых практических подходов к патогенетической профилактике РШМ, заключающихся в разработке и применении препаратов, способствующих деметилированию и ингибированию деацетилирования.

Личный вклад автора.

Автором самостоятельно разработаны дизайн и программа исследования, диссертант принимал непосредственное участие в обследовании и лечении пациенток с заболеваниями ШМ, ассоциированных с ВПЧ. Автор освоил методы, применяемые для получения и оценки результатов исследования, выполнил

статистический анализ и описание полученных результатов основных клинических и инструментальных исследований, сформулировал выводы и основные положения, выносимые на защиту.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Анализ клинико-анамнестических и статистических данных при заболеваниях ШМ, ассоциированных с ВПЧ, в репродуктивном возрасте позволяет выявлять клинически значимые факторы риска прогрессирования патологии и злокачественной трансформации шейки матки, связанные с особенностями течения ВПЧ-инфекции (персистенция, вирусная нагрузка, сочетанные варианты ВПЧ), наличием сопутствующих патологических процессов, а также наследственными и поведенческими факторами.

2. Частота и показатели ацетилирования, метилирования и пролиферации при заболеваниях шейки маки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией, характеризуются прогрессирующим возрастанием их цифровых значений по мере увеличения степени тяжести предракового процесса шейки матки, вплоть до злокачественной трансформации. В ходе канцерогенеза рака шейки матки, ассоциированного с ВПЧ, задействованы эпигенетические механизмы и компенсаторно-приспособительные реакции, направленные на деацетилирование и деметилирование, срыв этих приспособительных реакций может привести к прогрессированию предракового процесса и развитию рака шейки матки.

3. Сочетанный анализ выявленных клинико-эпигенетических особенностей патологических процессов шейки матки у пациенток репродуктивного возраста позволяет определять группу повышенного онкологического риска среди больных с заболеваниями шейки матки, ассоциированными с ВПЧ, создавая основу для реализации дифференцированного подхода к тактике ведения данной категории пациенток.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации представлены на XXV Международном конгрессе «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2012); XX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2013); XIII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2013); XXVII Международном конгрессе «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2014), VII Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 2014).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 4 в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК Министерства образования РФ (2 обзорные и 2 оригинальные статьи), а также 1 статья в иностранном журнале BioNanoScience (SJR =0,434), индексируемый в базе данных Scopus.

Структура и объем диссертации.

Диссертация включает в себя введение, обзор литературы, описание методов исследования и клиническую характеристику больных, результаты собственных исследований и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа изложена на 200 страницах машинописного текста, содержит 64 таблицы и 26 рисунков. Библиография включает 243 литературный источник, в том числе 75 на русском и 168 на иностранных языках.

ГЛАВА 1. Современное состояние проблемы заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией

(обзор литературы)

1.1. Современные клинические аспекты профилактики рака, скрининга, тактики ведения и лечения при заболеваниях шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной

инфекцией

Актуальность проблемы лечения и профилактики заболеваний ШМ, ассоциированных с ВПЧ, обусловлена прежде всего способностью вируса инициировать злокачественную трансформацию. ПВИ является наиболее распространенным инфекционным заболеванием, передающимся половым путем — более 50% сексуально активного населения в течение жизни инфицируется ВПЧ [4, 6, 8, 10, 28, 32, 34, 36, 37, 38, 42, 46, 47, 49, 50, 54, 56, 57].

РШМ — одно из наиболее распространенных злокачественных заболеваний женских половых органов с частотой встречаемости около 500000 случаев в год, при этом выживаемость в развитых странах составляет 80% [2, 3, 5, 7, 11, 15, 44, 72, 73].

Приблизительно половина случаев заболеваний РШМ в развитых странах обнаруживается у пациенток, которым никогда не проводилось обследование, а в 10% случаев — у больных, не проходивших скрининг в течение последних 5 лет [135, 212]. Возникновение РШМ тесно связано с социально-экономическими, географическими и расовыми факторами. Современный оппортунистический подход к профилактике РШМ не эффективен в отношении женщин, живущих в экономически неблагополучных и с медицинской точки зрения недостаточно охваченных странах. Средний показатель заболеваемости РШМ в вышеуказанной категории пациенток на несколько порядков выше, чем аналогичный признак у

населения в развитых странах [125, 135, 212]. Чрезвычайно важна полнота охвата популяции скринингом и доступность его методов [197].

Из-за недостаточности или неадекватности скрининговых и диагностических мероприятий болезнь нередко выявляется на поздних стадиях, что требует дальнейшей разработки новых и усовершенствования существующих подходов к формированию групп повышенного онкологического риска и тактике ведения больных с заболеваниями ШМ, ассоциированными с ПВИ [48, 64, 74].

Основная задача проведения скрининга заболеваний ШМ — снижение заболеваемости и смертности от РШМ. При этом стратегия скрининга должна включать: диагностику предраковых заболеваний ШМ, имеющих высокую вероятность прогрессирования в инвазивный рак; отграничение этих заболеваний от выявления и лечения транзиторных состояний, которые не предрасполагают к развитию данной патологии, и поэтому не требуют лечения [1, 22, 30, 58, 65].

В идеале скрининговые мероприятия должны наиболее эффективно и точно выявлять женщин с предраковыми поражениями ШМ для возможности проведения заблаговременных вмешательств и предотвращения развития инвазивного рака. Действительно эффективным в отношении профилактики РШМ будет такой скрининг, содержание и интервалы которого приведут к минимальному риску развития этой патологии до следующего визита к специалисту [64].

В последние годы в научных публикациях все чаще встречаются выводы о необходимости дифференцированного подхода к ведению пациенток с заболеваниями ШМ, ассоциированными с ВПЧ [234]. В настоящее время скрининговые рекомендации основаны на возраст-зависимых стратегиях, определяющих дифференцированный подход к выбору клинической тактики. Они включают систематизацию подхода как к использованию цитологических тестов и ВПЧ-тестированию, так и к последующему ведению пациенток: установлению временных интервалов до следующих скринингов, ведению пациенток с положительными результатами скрининга, установлению необходимого периода наблюдений для возможности снятия больных с учета по высокому риску

развития РШМ, определению возраста, в котором женщины не нуждаются в скрининге, определению стратегии ведения пациенток после осуществления хирургического лечения неопластического процесса ШМ [43].

Диагностика с использованием цитологического исследования (PAP-теста) значительно снизила смертность от плоскоклеточного РШМ [131, 181]. С момента внедрения в практику цитологических исследований для диагностики патологии ШМ в середине XX в., РШМ, занимавший тогда первое место в структуре смертности от онкологических заболеваний у женщин в США, переместился на 14-е место [208]. Цитологический тест (PAP-тест) проявил себя в целом как успешный метод профилактики заболеваемости и смертности от РШМ в странах, где его применение хорошо развито и является доступным [208].

Вместе с тем цитологический метод имеет ряд недостатков: остается высокой частота ложно-положительных результатов; наиболее ненормальные (ASCUS или более) результаты цитологии не рассматриваются как CIN 3 или инвазивный рак [81, 156]. Цитологическая интерпретация ASCUS относится к категории морфологической неуверенности и определяется выражением «некоторые, но не все», при этом в исследуемом цитологическом образце могут быть представлены атипичные клетки, количественная и качественная оценка которых не позволяет отнести их к LSIL. Также ввиду своей морфологической двусмысленности ASCUS не позволяет делать достоверные прогнозы [213]. Результаты опубликованных исследований показывают, что риск предраковых заболеваний в целом низок у женщин с ВПЧ (-) и ASCUS, а выше у пациенток с ВПЧ (+) и цитологическими данными ASCUS+, и они должны быть дообследованы в объеме кольпоскопии [237].

По эпидемиологическим данным, практически 100% случаев заболевания РШМ являются ВПЧ-ассоциированными [235]. Подтверждение этиологической роли ВПЧ в патогенезе РШМ привело к созданию следующей модели канцерогенеза: инфицирование ВПЧ, его персистенция в отсутствии элиминации, прогрессирование до предрака, собственно инвазия [100, 235].

Заражение генитальным ВПЧ происходит, как правило, при половом контакте. У большей части населения пик инфицирования ВПЧ приходится на следующие несколько лет после сексуального дебюта [185]. 90% случаев ВПЧ-инфицирования являются транзиторными и не обнаруживаются уже через 12 года [192]. Те женщины, у которых ПВИ становится персистирующей, подвергаются риску развития предраковых заболеваний ШМ.

Установление этиологической связи между ВПЧ и РШМ привело к разработке молекулярных тестов ВПЧ, которые обладают большей чувствительностью, но меньшей специфичностью. ВПЧ-тесты позволяют лучше определить прогностический риск развития у женщины CIN 3 в течение последующих 5-15 лет, чем цитологические исследования [118, 202, 207]. Включение ВПЧ-тестирования в стратегию профилактики РШМ способствует увеличению выявления заболеваний и расширению временных промежутков между повторными осмотрами у специалистов. ВПЧ-тестирование не рекомендуется проводить у женщин моложе 30 лет [119, 135, 183] из-за высокой распространенности ВПЧ-инфекции у данного контингента, что обусловливает повышение количества необоснованных лечебно-диагностических процедур.

Отличительными качествами ВПЧ-тестирования являются большая чувствительность и меньшая специфичность относительно выявления CIN 3+ и CIN 2+ [110] и лучшая воспроизводимость, чем при цитологическом исследовании [97]. В большинстве опубликованных результатов исследований отражено, что добавление ВПЧ-тестирования к цитологическому анализу увеличивает процент выявления CIN 3, а при следующих скринингах, наоборот, отмечено снижение случаев выявления CIN 3+ и РШМ [95].

При совместном тестировании ВПЧ- и РАР-тестов отмечено значительное повышение чувствительности исследования при небольшом снижении специфичности в выявлении пациенток с CIN 3+ [78]. В мета-анализе [78] чувствительность ВПЧ-тестирования показала на 37% лучшие результаты по сравнению с цитологическим методом, где случаи от LSIL+ рассматривались как позитивные. Однако специфичность ВПЧ-теста была на 7% ниже. При сравнении

прогнозов у женщин с результатами отрицательной цитологии с пациентками, у которых ВПЧ-тест был отрицательным, было выявлено, что риск развития CIN 3+ [118] и, что более важно, РШМ [193], был ниже.

Согласно рекомендациям американского общества кольпоскопии и патологии ШМ [80], скрининговые мероприятия, направленные на профилактику РШМ, должны начинаться в 21 год. Женщины моложе этого возраста не должны проходить скрининг, вне зависимости от момента начала половой жизни и других факторов риска. Объясняется это редкой встречаемостью РШМ у молодых женщин [99] и невозможностью профилактики его за счет цитологического скрининга [197]. Показатели заболеваемости РШМ в этой возрастной группе не изменились за последние четыре десятилетия на фоне увеличения интенсивности скрининговых мероприятий [99].

По данным литературы, в течение всей жизни у пациенток в зависимости от частоты проведения скрининговых мероприятий имеется разный риск возникновения РШМ: без скрининга — 31-33 случая на 1000 женщин; скрининг раз в 3 года — 5-8 случаев на 1000 женщин [216]; скрининг раз в 2 года — 46 случаев на 1000 женщин [148]; скрининг раз в год — 3 случая на 1000 женщин [129]. Таким образом, пожизненный риск летального исхода от РШМ при скрининге раз в 3, 2 и 1 год составляет 0,05, 0,05 и 0,03 случая на 1000 женщин соответственно.

Многие исследователи полагают, что ежегодный скрининг способствует незначительному увеличению выявляемости случаев РШМ, но сопровождается назначением огромного количества необоснованных лечебно-диагностических процедур по поводу широко распространенных транзиторных ВПЧ-ассоциированных поражений, склонных в большинстве случаев к самостоятельной регрессии в течение одного или двух лет, в отличие от небольшого количества тех, которые в течение многих лет приводят к развитию РШМ [148, 216]. Установлено, что ежегодный скрининг приводит к удвоению числа кольпоскопий по сравнению со скринингом, проводимым 1 раз в 3 года, при незначительном снижении риска развития РШМ [148].

Американское общество кольпоскопии и патологии ШМ [80] считает целесообразным проводить цитологический скрининг для женщин 21-29 лет раз в 3 года. Пациентки 21-29 лет, у которых 2 последовательных результата цитологического исследования негативны, не должны увеличивать временной промежуток до проведения следующей цитологической диагностики.

Относительно женщин 30-65 лет ASCCP рекомендует проходить скрининг, включающий цитологический метод и ВПЧ-тестирование каждые 5 лет (предпочтительно) или только цитологическое исследование каждые 3 года (приемлемо). Увеличение временных интервалов между скринингами у больных, имеющих последовательно негативные тесты, — нежелательно [80].

С другой стороны, ряд исследований свидетельствует об увеличении риска развития РШМ при расширении интервалов скрининга более 3 лет для женщин 30-65 лет, даже при отрицательных цитологических тестах в прошлом [170]. В исследованиях [148, 216] было показано пошаговое увеличение риска развития РШМ, соответствующее удлинению интервалов до одного, далее трех и пяти лет.

Оценка результатов ВПЧ и PAP-тестирования является важным фактором в выборе тактики ведения женщин. При ВПЧ (+) и PAP (-) в соответствии с рекомендациями ASCCP [236] следует повторить тесты через 12 мес. и немедленно выполнить ВПЧ тест на 16 и 18 серотипы. Если через 12 мес. один из тестов положительный, рекомендуется проведение кольпоскопии. Женщины с отрицательными результатами обоих тестов должны быть возвращены к рутинному скринингу. Если при немедленном повторном ВПЧ-тестировании выявляется 16 или 18 серотипы — рекомендуется кольпоскопия; при отсутствии положительных результатов в отношении вышеуказанных серотипов показано повторное тестирование через 12 мес. Женщины с ВПЧ (+) и PAP (-) не должны направляться на кольпоскопию сразу. Также нет необходимости повторять ВПЧ-тест на серотипы кроме 16 и 18. Немедленное направление женщин на кольпоскопию, основанием для которой служил бы положительный результат ВПЧ-теста, независимо от результатов цитологии, не было одобрено врачебным сообществом как возможная тактика. Чаще рекомендуется повторное ко-

тестирование через 12 мес. после получения ВПЧ (+) цитологически (-) результатов. Это мнение поддерживается в исследованиях [190, 237], где доказана распространенность доли транзиторных ВПЧ-инфекций со случаями элиминации вирусов в течение 12 мес. Женщины с ВПЧ (-) и цитологически имеющие LSIL+ имеют слишком высокий риск прогрессирования в CIN 3+ и не должны возвращаться к рутинному скринингу [100].

С появлением генотип-специфичного ВПЧ-тестирования стало доступным определение ВПЧ 16 и 18 серотипов. По данным проведенных исследований [144, 236], ВПЧ 16 и 18 серотипов имеют клинически значимый риск развития CIN 3 + в краткосрочный период. По данным публикаций [142, 144], у женщин с выявленным в тестах ВПЧ 16 и 18 типов и с PAP (-) риск развития CIN 3+ составил: 10% для ВПЧ 16 типа в течение 1-4 лет и 10% для ВПЧ 18 типа в течение 2-5 лет. В другом исследовании [236] были опубликованы данные, оценивающие риск развития предраковых состояний у женщин с ВПЧ 16 и 18 типов и PAP (-) за 12 недель. Для ВПЧ 16\18 типов риск развития CIN 2+ составил 11,4%, а CIN 3+ — 9,8%. Для ВПЧ 16 типа риск развития CIN 2+ составляет 13,6%, а CIN 3+ — 11,7%. Поэтому при выявлении ВПЧ 16 и 18 типов, даже при PAP (-), показано проведение кольпоскопии [142, 144, 238].

Наиболее опасным с точки зрения канцерогенеза является 16 тип ВПЧ, который выявляется в 55-60% случаев РШМ. Следующий наиболее канцерогенный тип ВПЧ — 18 тип, который выявляется соответственно в 10-15% случаев [116, 144, 155]. Для ВПЧ 18 типа более характерна аденокарцинома и железисто-плоскоклеточный рак, чем плоскоклеточный рак (приблизительно 32% против 8% в ретроспективном анализе) [116]. Остальные 10 онкогенных типов ВПЧ выявляются в 25-35% случаев РШМ [175, 230].

Заблаговременное выявление предраковых процессов ШМ позволяет проводить малотравматичные лечебные мероприятия, снижающие риск развития инвазивного рака. CIN является наиболее распространенным предраковым поражением ШМ, характеризующимся появлением атипичных клеток плоского эпителия, преимущественно в зоне трансформации ШМ [1, 22, 30, 58, 65].

Согласно классификации WHO 2003 г. [182], CIN подразделяется на CIN I, CIN II и CIN III. Легкая, средняя и тяжелая степени неоплазии зависят от глубины поражения (CIN I, II и III). При прогрессии CIN трансформируется в плоскоклеточный РШМ. Для сравнения: намного реже железистые предраковые поражения (cervical glandular intraepithelial neoplasia — CGIN) прогрессируют в цервикальную аденокарциному. В последней классификации WHO 2014 г. [232] различают Low-grade squamous intraepithelial lesion (код 8077/0), синонимом которого является CIN I, и High-grade squamous intraepithelial lesion (код 8077/2), синонимами которого являются CIN II и CIN III. Однако следует отметить, что классификация, подразделяющая CIN на CIN I, CIN II и CIN III, более детально отражает поэтапное развитие неопластического процесса ШМ, что явилось основанием для применения именно данной классификации в собственной исследовательской работе.

В настоящее время не только тактика наблюдения, но и лечения при заболеваниях ШМ, ассоциированных с ВПЧ, во многом базируется на результатах ВПЧ-тестирования и цитологического исследования [1, 9, 12, 13, 16, 19, 21, 23, 41, 53, 69]. В частности, рекомендации WHO [233] по тактике ведения женщин включают стратегии, основанные на трех скрининговых тестах: ВПЧ-тестировании (нижняя граница >1.0 pg/ml), цитологическом исследовании (нижняя граница ASCUS+) и VIA (визуальная оценка с уксусной кислотой). Следует отметить, что использование VIA возможно только в случае полноценной визуализации зоны трансформации (обычно у женщин моложе 50 лет). Это связано с тем, что после менопаузы она часто перемещается в эндоцервикальный канал и становится недоступной визуальной оценке [233].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук КАДЫРОВА, Айзада Эркинбаевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян Л. В., Глыбина Т. М., Макиян З. Н., Степанян А. А. Цервиковагинальная аплазия: методы хирургической реконструкции // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 2. - С. 51-56

2. Адамян Л.В., Богданова Е.А., Сибирская Е.В Вакцинопрофилактика против рака // Новая аптека, 2010.-К 3(2).-С.72-73.

3. Адамян Л.В., Носов В.Б. Репродуктивные аспекты онкогинекологических заболеваний (обзор литературы) // Проблемы репродукции, 2009.-К 3.-С.9-14.

4. Аполихина И.А. Диагностика, профилактика и лечение папилломавирусной инфекции гениталий у женщин: учебное пособие / - М., 2010. - 56с.

5. Афанасьев М.С., Алешкин В.А., Афанасьев С.С. Вирусно-бактериальная природа дисплазии и рака шейки матки // Вестн. РАМН. - 2004. - № 6. - С. 35-39.

6. Ашрафян Л.А., Бабаева Н.А., Антонова И.Б., Ивашина С.В., Моцкобили Т.А., Алешикова О.И., Кузнецов И.Н. Папилломавирусная инфекция и нарушение баланса эстрогенных метаболитов как факторы риска развития рака органов женской репродуктивной системы // Онкология, 2015.-К 1.-С.5-12.

7. Ашрафян, Л.А., Киселев, В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез) / Л.А. Ашрафян, В.И. Киселев. - М.: Дмитрейд график групп, 2007. - 216 с.

8. Бадалова Л. А., Роговская С. И. Клиническая и экономическая оценка методов профилактики вирусных поражений шейки матки // Проблемы женского здоровья. - 2011. - Т. 6, № 2. - С. 57-62.

9. Бауэр Г. Цветной атлас по кольпоскопии / Пер. с нем.: под ред. С.И. Роговской. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 288с.

10. Бебнева Т.Н., Роговская С.И. Современная концепция организации кабинета патологии шейки матки // Мед. наука и образование Урала. - 2012. - №3. - С. 114-118.

11. Бохман Я.В. Лекции по онкогинекологии. - М.: МИА, 2007. - 304 с.

12. Давыдов А.И., Оруджова Э.А. Клиническая оценка деструктивных методов лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2014.-К 6.-С.65-69.

13. Давыдов А.И., Пашков В.М., Оруджова Э.А. Лечение и профилактика патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2015.-N 2.-С.44-52

14. Джибладзе Т.А., Свидинская Е.А. Прогностическое значение молекулярно-генетических онкологических маркеров при лечении заболеваний шейки матки // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума Мать и дитя. - Москва, 2009. - С.296.

15. Дисаи Ф.Дж. Крисман У.Т. Клиническая онкогинекология: пер. с англ. под ред. Е.Г. Новиковой. - М.: Рид Элсивер, 2011. - Т.1. - 316 с.

16. Доброхотова Ю.Э., Венедиктова М.Г., Гришин И.И., Саранцев А.Н., Морозова К.В., Луценко Н.Н. Комплексное лечение дисплазии эпителия шейки матки умеренной и тяжелой степени на фоне ВПЧ-инфекции // Гинекология, 2015.-N 1.-С.8-12.

17. Евтина И.П., Сидорова И.С., Унанян А.Л., Власов Р.С., Кадырова А.Э., Карпов Д.В. / Современные аспекты патогенеза доброкачественных и предраковых заболеваний шейки матки (обзор литературы). //Биомедицинский журнал Medline, 2011, т.12, ст.36 (стр.431-447).

18. Залетаев Д.В. Системы молекулярных маркеров в ДНК-диагностике онкозаболеваний // Молекулярная медицина, 2005.-N 1.-С.17-22

19. Зуев В.М. Ищенко А.И. Джибладзе Т.А.Малоинвазивная лазерная хирургия в лечении гинекологических заболеваний. // Научно-практический журнал Рос. Ассоциации специалистов перинатальной медицины 2005. - №3. - Т.4 - С. 61

20. Ищенко А.И., Зуев В.М., Ботвин М.А., Побединский Н.М., Ланчинский В.И., Самойлов А.Р. Роль реакции ацетилирования в патогенезе спаечного процесса малого таза у гинекологических больных // Акушерство и гинекология, 1997.-N 4.-С.28-29

21. Карахалис Л.Ю., Зуева Т.П, Петренко С.И. Оптимизация терапии дисплазий шейки матки, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией // Проблемы репродукции. - 2012. - Т. 18, №5. - С. 50-53.

22. Качалина Т.С., Шахова Н. М., Качалина О. В., Гребенкина Е. В. и др. Возможности диагностики и лечения ВПЧ-ассоциированных преинвазивных цервикальных неоплазий у женщин репродуктивного возраста в современных условиях // Женская консультация. - 2014. - № 14. - С. 1024-1027.

23. Кедрова А.Г., Леваков С.А., Челнокова Н.Н. Оптимизация медикаментозной терапии начальных повреждений эпителия шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека // Consilium medicum, 2014.-N 6.-С.88-92.

24. Киселев В.И., Друх В.М., Кузнецов И.Н., Муйжнек Е.Л., Аполихина И.А., Горбунова Е.А., Пчелинцева О.И. Оценка эффективности медикаментозной терапии цервикальной интраэпителиальной неоплазии легкой и средней степени тяжести суппозиториями Цервикон-ДИМ (промежуточные результаты клинического исследования) // Гинекология, 2014.-N 6.-С.58-62.

25. Киселев В.И., Свешников П.Г., Барановский П.М., Липова Е.В. и др. Онкобелок Е7 вируса папилломы человека - новый маркер ранних стадий канцерогенеза / // Terra Medica. - 2011. - №1. - С. 35-39.

26. Коган Е.А., Файзуллина Н.М., Демура С.А., Демура Т.А., Исраилова А.Х., Козаченко А.В. Ремоделирование ниши стволовых клеток эндоцервикса при ВПЧ-ассоциированном предраке и микроинвазивном раке шейки матки // Акушерство и гинекология, 2012.-N 7.-С.55-59.

27. Коган Е.А., Файзуллина Н.М., Демура Т.А., Козаченко А.В., Павленко О.А., Пермякова О.А. Оптимальный скрининг рака шейки матки - сочетание метода ПЦР в реальном времени (прибор cobas 4800) с жидкостной цитологией // Клиническая лабораторная диагностика, 2012.-N 12.-С.18-20

28. Комарова Е.В., Минкина Г.Н., Гаврикова М.В., Фириченко С.В., Храмова О.К., Шипулина О.Ю., Куевда Д.А.. Роль ВПЧ-тестирования и генотипирования в диагностике цервикальных интраэпителиальных неоплазий // Журнал «Медицина критических состояний», М. - 2010. - № 1 - С. 32-26.

29. Кондриков Н.И., Шамаракова М.В., Горбачева Ю.В. Значение иммуногистохимического определения биомаркеров плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки / // Акушерство и гинекология: научно-практический журнал. - 2010. - №6. - С.44-47.

30. Короленкова Л.И. Клинико-морфологическая концепция возникновения и течения тяжелых CIN // Клиническая лабораторная диагностика, 2014.-N 6.-С.18-22.

31. Короленкова Л.И. Клинические и молекулярно-генетические основы предрака и ранних форм рака шейки матки: автореф. дис. д.м.н.: 14.01.12 / Л.И. Короленкова. - М., 2012. - 26 с.

32. Лебедева Л.М. Папилломавирусная инфекция при воспалительных заболеваниях шейки матки. Патогенетические подходы к лечению // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - 2009. - 22 с.

33. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Гаврикова М.В., Комарова Е.В., Шипулина О.Ю., Куевда Д.А. Диагностика остаточных/рецидивных предраковых заболеваний шейки матки после электроэксцизии // Научно-практический журнал «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии», М.- 2009; 8 (5): 23-27.

34. Минкина Г.Н., Савичева А.М., Холл К. Распространенность различных типов вируса папилломы человека у женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией тяжелой степени // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии: Научно-практический журнал Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. - 2013. - Том 12, №3. - С. 32-37.

35. Минкина Г.Н., Калинина В.С., Гаврикова М.В. // Постлечебный мониторинг цервикальных интраэпителиальных неоплазий // Журнал акушерства и женских болезней, 2011. Т. 60,N вып. 1.-С.109-113

36. Молочков В.А., Киселев В.И., Рудых И.В., Щербо С.Н. Папилломавирусная инфекция - клиника-диагностика-лечение: пособие для врачей. - М.: Московский областной научно-исследовательский институт, 2005. - 32с.

37. Назарова Н.М., Прилепская В.Н., Суламанидзе Л.А., Мзарелуа Г.М., Бестаева Н.В. Папилломавирусная инфекция: распространенность, диагностика и лечение / // Лечащий врач. - 2013. - № 11. - С. 15-18.

38. Ордиянц И., Буянова Н. Гиперпластические процессы цервикального канала у пациенток с вирусом папилломы человека высокого онкогенного риска // Врач, 2013.-N 11.-С.49-51.

39. Пальцев М.А., Залетаев Д.В. Системы генетических и эпигенетических маркеров в диагностике онкологических заболеваний // Изд. Медицина. 2009. - 384 с.

40. Петерсен Э.Э. Инфекции в акушерстве и гинекологии. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 352 с.

41. Подзолкова Н.М., Роговская С.И., Акопова Е.С. Новые международные стандарты и классификации в кольпоскопии // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2011. -Т. 11, № 6. - С. 79-83.

42. Подзолкова Н.М., Роговская С.И., Фадеев И.Е., Ардус Ф.С. Папилломавирусная инфекция: что нового? Гинекология, 2011.-N 5.-С.39-45.

43. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: клинические лекции / Под ред. проф.. В.Н. Прилепской- 4-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2005. - 390 с.

44. Прилепская В.Н., Бебнева Т.Н. Первичная профилактика рака шейки матки: достижения и перспективы / // Фарматека. - 2011. - №13. - С. 42-46.

45. Прилепская В.Н., Коган Е.А., Трофимов Д.Ю. Возможности диагностики и лечения заболеваний шейки матки // Акушерство и гинекология. - 2013. - №9. - С. 90-96.

46. Прилепская В.Н., Назарова Н.М., Суламанидзе Л.А., Бурменская О.В., Трофимов Д.Ю., Павлович С.В. // Заболевания аногенитальной области, ассоциированные с папилломавирусной инфекцией. Гинекология, 2015.-N 1.-С.4-7.

47. Прилепская В.Н., Назарова Н.М., Суламанидзе Л.А., Трофимов Д.Ю., Чупрынин В.Д. Взаимосвязь ВПЧ-ассоциированных неоплазий генитальной и анальной областей, их диагностики и лечения // Акушерство и гинекология, 2014.-N 1.-С.23-28.

48. Радзинский В.Е. Проблемы диагностики и лечения болезней шейки матки, влагалища и вульвы / В.Е. Радзинский // Пост-релиз и материалы научной программы Международного междисциплинарного форума «Шейка матки и вульвовагинальные болезни». - М.: Редакция журнала «Status praesens», 2013. - С. 3-4.

49. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Буянова Н.В., Побединская О.С. Тактика ведения пациенток с заболеваниями шейки матки при персистирующей ВПЧ-инфекции: возможности комбинированного лечения // Гинекология, 2014.-N 6.-С.12-15.

50. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Четвертакова Э.С., Мисуно О.А. Двухэтапная терапия вагинальных инфекций // Акушерство и гинекология, 2011.-N 5.-С.78-81.

51. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Шеленина Л.А. Коррекция микробиоценоза влагалища перед хирургическим лечением заболеваний шейки // Российский вестник акушера-гинеколога, 2011.-N 3.-С.74-76.

52. Реброва О.Ю. Описание статистического анализа данных в оригинальных статьях. Типичные ошибки // Профилактическая медицина. - 2011. - №14. - С. 38-41.

53. Роговская С.И. Практическая кольпоскопия .- 3-е изд, исправ. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 232с.

54. Роговская С.И., Акопова Е.С., Коган Е.А. Совершенствование лечебно-диагностических подходов к ВПЧ-инфекции гениталий // Медицинский альманах, 2012.-N 5.-С.85-87.

55. Роговская С.И., Липова Е.В. Шейка матки, влагалище, вульва. Руководство для врачей. - 2014. Статус Презенс. 830 с.

56. Роговская С.И., Михеева И.В., Шипулина О.Ю., Минкина Г.Н. Распространенность папилломавирусной инфекции в России и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2012. - № 1. - С. 25-33.

57. Роговская С.И., Теребнева Л.А. Клинические аспекты плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени // Акушерство и гинекология. - 2013. -№2. - С. 139-143.

58. Рудакова Е.Б., Мозговой С.И., Лазарева О.В., Батурова О.Г.Прогноз и тактика ведения пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией I степени / // Акушерство и гинекология. - 2011. -№7. - С. 35-39.

59. Сабдулаева Э.Х. Клиническое значение молекулярных маркеров при папилломавирусной инфекции // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. 2013. - 25 с.

60. Сидорова И.С., Жолобова М.Н., Ведерникова Н.В., Ша Ша., Агеев М.Б. Состояние шейки матки при сочетанной патологии матки (миома матки, аденомиоз, гиперплазия эндометрия) // Российский вестник акушера-гинеколога, 2012.-N 3.-С.55-57.

61. Сидорова И.С., Унанян А.Л., Власов Р.С., Залетаев Д.В., Киселев В.И., Евтина И.П., Карпов, Д.В., Кадырова А.Э. / Клиническое значение аномального метилирования генов-супрессоров опухолевого роста при патологических процессах эндометрия и шейки матки. // Журнал «Врач». - 2011. - №1. - с.21-23.

62. Сидорова И.С., Унанян А.Л., Залетаев А.В., Ша Ша., Жолобова М.Н., Ведерникова Н.В. Роль микросателлитной нестабильности генома при заболеваниях шейки матки у женщин с миомой матки, аденомиозом, гиперплазией эндометрия и с их сочетанием // Российский вестник акушера-гинеколога, 2012.-N 4.-С.13-16.

63. Стрижаков А.Н., Белоцерковцева Л.Д., Буданов П.В. Системный подход к выбору клинического решения при вульвовагинальных инфекциях // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2014.-N 1.-С.60-66.

64. Сухих Г.Т., Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки. Руководство для врачей. 2012. - 190 с.

65. Торчинов А.М., Умаханова М.М., Дуванский Р.А., Садуллаева Э.Т. Фотодинамическая терапия с фотосенсибилизаторами хлоринового ряда в лечении дисплазий шейки матки // Лазерная медицина, 2015.-N 1.-С.9-12.

66. Унанян А.Л., Коссович Ю.М. Хронический цервицит: особенности этиологии, патогенеза, диагностики и лечения // Российский вестник акушера-гинеколога, 2012.-N 6.-С.40-45.

67. Унанян А.Л., Макаров И.О., Саранцев А.Н., Зыков А.Е., Карпова М.А., Евтина И.П. / Особенности терапии при дисплазии шейки матки. //Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты. - Сборник тезисов Всероссийского Конгресса. - Москва, 2010. - С. 328-329.

68. Фириченко С.В., Манухин И.Б., Кондриков Н.И., Мочальникова В.В. и др. Клиническая значимость иммуногистохимического исследования экспрессии биомаркерар16тк4а биоптата шейки матки у молодых и юных женщин / // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - Т.13, №6. - С. 19-24.

69. Фириченко С.В., Манухин И.Б., Минкина Г.Н., Алиева М.И. Эксцизионное лечение цервикальной интраэпителиальной неоплазии и риск преждевременных родов / // Проблемы репродукции. - 2012. - №4. - С. 95-99.

70. Качалина Т. С., Шахова Н. М., Качалина О. В., Елисеева Д. Д. Хронический цервицит и ВПЧ-инфекция в репродуктивном возрасте. Пути снижения диагностической и лечебной агрессии // Акушерство. Гинекология. Репродукция. - 2012. - Т. 6, № 4. - С. 612.

71. Хрянин А.А., Стецюк О.У., Андреева И.В. Хламидийная инфекция в гинекологии и акушерстве: тактика ведения пациенток в соответствии с современными зарубежными и российскими рекомендациями // Лечащий врач. - 2012. - № 3. - С. 30-37.

72. Чиссов В. И., Давыдов М. И.Онкология - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 576 с.

73. Чиссов В.И., Старинский В.В. Диагностика и лечение злокачественных опухолей в России. - М., 2011. - С.327-329.

74. Шабалова И.П. Цитологический атлас. Цитологическая диагностика заболеваний шейки матки / И.П. Шабалова, К.Т. Касоян. - М.: Российская медицинская академия последипломного образования, кафедра КДЛ, 2010. - 230 с.

75. Эпигенетика. Под ред. С.Д. Эллиса, Т. Дженювейна, Д. Рейнберга Москва: Техносфера, 2010. - 496 с.

76. Abend A, Kehat I // Histone deacetylases as therapeutic targets--from cancer to cardiac disease.// Pharmacol Ther. 2015 Mar;147:55-62. doi: 10.1016/j.pharmthera.2014.11.003. Epub 2014 Nov 6.

77. Anton M, Horky M, Kuchtícková S, Vojtesek B, Bláha O. // Immunohistochemical detection of acetylation and phosphorylation of histone H3 in cervical smears.// Ceska Gynekol. 2004 Jan;69(1):3-6.

78. Arbyn M, Sasieni P, Meijer CJ, Clavel C, Koliopoulos G, Dillner J. Chapter 9: Clinical applications of HPV testing: a summary of meta-analyses. Vaccine 2006;24(suppl 3):S3/78Y89.

79. Arbyn M, Paraskevaidis E, Martin-Hirsch P, Prendiville W, Dillner J. // Clinical utility of HPV-DNA detection: triage of minor cervical lesions, follow-up of women treated for high-grade CIN: an update of pooled evidence. // Gynecol Oncol. 2005 Dec;99(3 Suppl 1):S7-11. Epub 2005 Sep 9.

80. ASCCP, ASCP, ACS. Saslow D, Solomon D, Lawson HW, Killackey M, Kulasingam SL, Cain J, Garcia FA, Moriarty AT, Waxman AG,Wilbur DC, Wentzensen N, Downs LS Jr, Spitzer M, Moscicki AB, Franco EL, Stoler MH, Schiffman M, Castle PE,Myers ER. // American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer // Am J Clin Pathol. 2012 Apr;137(4):516-42.

81. ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group. Results of a randomized trial on the management of cytology interpreta- tions of atypical squamous cells of undetermined significance. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1383Y92.

82. Bandyopadhyay D, Mishra A, Medrano EE. Overexpression of histone deacetylase 1 confers resistance to sodium butyrate-mediated apoptosis in melanoma cells through a p53-mediated pathway. Cancer Res. 2004;64:7706-10.

83. Banno K, Iida M, Yanokura M, Kisu I, Iwata T, Tominaga E, Tanaka K, Aoki D // MicroRNA in cervical cancer: OncomiRs and tumor suppressor miRs in diagnosis and treatment. //ScientificWorldJournal. 2014 Jan 2;2014:178075.

84. Banno K, Kisu I, Yanokura M, Masuda K, Ueki A, Kobayashi Y, Susumu N, Aoki D// Epigenetics and genetics in endometrial cancer: new carcinogenic mechanisms and relationship with clinical practice.// Epigenomics. 2012 Apr;4(2):147-62. doi: 10.2217/epi.12.13.

85. Barrow TM, Michels KB //Epigenetic epidemiology of cancer.// Biochem Biophys Res Commun. 2014 Dec 5;455(1-2):70-83. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.08.002.

86. Bauer G. Lactobacilli-mediated control of vaginal cancer through specific reactive oxygen species interaction. Med Hypotheses 57: 252-257. -2001

87. Bishop KS, Ferguson LR^ The interaction between epigenetics, nutrition and the development of cancer.// Nutrients. 2015 Jan 30;7(2):922-47.

88. Black JC, Van Rechem C, Whetstine JR. Histone lysine methylation dynamics: establishment, regulation, and biological impact. Mol Cell.2012;48:491-507.

89. Blander G, Guarente L. The Sir2 family of protein deacetylases. Annu Rev Biochem. 2004;73:417-435.

90. Boonlikit S, Srichongchai H. Comparison of recurrence rates with contour-loop excision of the transformation zone (C-LETZ) and large loop excision of the transformation zone (LLETZ) for CIN.// Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(15):6005-8

91. Borutinskaite VV, Magnusson KE, Navakauskiene R. Histone deacetylase inhibitor BML-210 induces growth inhibition and apoptosis and regulates HDAC and DAPC complex expression levels in cervical cancer cells.// Mol Biol Rep. 2012 Dec;39(12):10179-86.

92. Bosch-Presegue L, Vaquero A. The dual role of sirtuins in cancer.Genes Cancer. 2011;2:648-662.

93. Boyle DC, Barton SE, Uthayakumar S, Hay PE, Pollock JW, Steer PJ, Smith JR. Is bacterial vaginosis associated with cervical intraepithelial neoplasia? Int J Gynecol Cancer. 2003 Mar-Apr;13(2):159-63.

94. Breiling A, Lyko F // Epigenetic regulatory functions of DNA modifications: 5-methylcytosine and beyond. // Epigenetics Chromatin. 2015 Jul 21;8:24.

95. Bulkmans NW, Berkhof J, Rozendaal L, et al. Human papillomavirus DNA testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and cancer: 5-year follow-up of a randomised controlled implementation trial. Lancet 2007;370:1764Y72.

96. Cai FF, Kohler C, Zhang B, Wang MH, Chen WJ, Zhong XY.// Epigenetic therapy for breast cancer.// Int J Mol Sci. 2011;12(7):4465-87. doi: 10.3390/ijms12074465. Epub 2011 Jul 11.

97. Carozzi FM, Del Mistro A, Confortini M, et al. Reproducibility of HPV DNA Testing by Hybrid Capture 2 in a Screening Setting. Am J Clin Pathol 2005;124:716Y21.

98. Carrer A, Wellen KE.// Metabolism and epigenetics: a link cancer cells exploit.// Curr Opin Biotechnol. 2014 Nov 29;34:23-29. doi: 10.1016/j.copbio.2014.11.012. [Epub ahead of print]

99. Castle PE, Carreon JD. Practice improvement in cervical screening and management: symposium on management of cervical abnormalities in adolescents and young women. J Low Genit Tract Dis 2010;14:238Y40.

100. Castle PE, Fetterman B, Cox JT, et al. The age-specific relationships of abnormal cytology and human papillomavirus DNA results to the risk of cervical precancer and cancer. Obstet Gynecol 2010;116:76Y84.

101. Chalertpet K, Pakdeechaidan W, Patel V, Mutirangura A, Yanatatsaneejit P // Human papillomavirus type 16 E7 oncoprotein mediates CCNA1 promotermethylation.// Cancer Sci. 2015 Aug 6. doi: 10.1111/cas.12761.

102. Chang CF, Wang M, Fang CY, Chen PL, Wu SF, Chan MW, Chang D. Analysis of DNA methylation in human BK virus. Virus Genes.2011;43:201-207.

103. Chang S, Young BD, Li S, Qi X, Richardson JA, Olson EN. Histone deacetylase 7 maintains vascular integrity by repressing matrix metalloproteinase 10. Cell. 2006;126:321-34

104. Chavez-Blanco A, Segura-Pacheco B, Perez-Cardenas E, Taja-Chayeb L, Cetina L, Candelaria M, Cantu D,Gonzalez-Fierro A, Garcia-Lopez P, Zambrano P, Perez-Plasencia C, Cabrera G, Trejo-Becerril C, Angeles E,Duenas-Gonzalez A.// Histone acetylation and histone deacetylase activity of magnesium valproate in tumor and peripheral blood of patients with cervical cancer. A phase I study. // Mol Cancer. 2005 Jul 7;4(1):22.

105. Chen P, Zhao J, Li G. Histone variants in development and diseases. J Genet Genomics. 2013;40:355-365.

106. Chirenje ZM, Rusakaniko S, Akino V, Mlingo M. A randomised clinical trial of loop electrosurgical excision procedure (LEEP) versus cryotherapy in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia.// J Obstet Gynaecol. 2001 Nov;21(6):617-21.

107. Chung YL, Wang AJ, Yao LF (2004). Antitumor histone deacetylase inhibitors suppress cutaneous radiation syndrome: Implications for increasing therapeutic gain in cancer radiotherapy. Mol Cancer Ther. 2004 Mar;3(3):317-25.

108. Cohen HY, Lavu S, Bitterman KJ, Hekking B, Imahiyerobo TA, Miller C. et al. Acetylation of the C terminus of Ku70 by CBP and PCAF controls Bax-mediated apoptosis. Mol Cell. 2004;13:627-38.

109. Cox JT // Management of women with cervical cancer precursor lesions. // Obstet Gynecol Clin North Am. 2002 Dec;29(4):787-816.

110. Cuzick J, Clavel C, Petry KU, et al. Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening. Int J Cancer 2006;119:1095Y101.

111. Daling JR, Madeleine MM, Johnson LG, Schwartz SM, Shera KA, Wurscher MA, Carter JJ, Porter PL, Galloway DA,McDougall JK. Human papillomavirus, smoking, and sexual practices in the etiology of anal cancer // Cancer. 2004 Jul 15;101(2):270-80.

112. Danam RP, Howell SR, Brent TP, Harris LC. // Epigenetic regulation of 06-methylguanineDNA methyltransferase geneexpression by histone acetylation and methyl-CpG binding proteins.// Mol Cancer Ther. 2005 Jan;4(1):61-9.

113. Dawson MA, Kouzarides T. Cancer epigenetics: from mechanism to therapy. Cell. 2012;150:12-27.

114. de Mello Silva MV, Coutinho IC, de Andrade Heraclio S, Fittipaldi HM Jr, Katz L. Factors associated with the persistence/recurrence of CIN2/3 in women submitted to loop electrosurgical excision procedure in a teaching hospital in northeastern Brazil: a case-control study.// J Low Genit Tract Dis. 2014 0ct;18(4):286-90.

115. De Ruijter A, Van Gennip A, Caron H, Kemp S, van Kuilenburg A. Histone deacetylases (HDACs): characterization of the classical HDAC family. Biochem J. 2003;370:737-749.

116. de Sanjose S, Quint WG, Alemany L, et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol 2010;11:1048Y56.

117. Deroanne CF, Bonjean K, Servotte S, Devy L, Colige A, Clausse N. et al. Histone deacetylases inhibitors as anti-angiogenic agents altering vascular endothelial growth factor signaling. Oncogene. 2002;21:427-436

118. Dillner J, Rebolj M, Birembaut P, et al. Long term predictive values of cytology and human papillomavirus testing in cervical cancer screening: joint European cohort study. BMJ. 2008;337:a1754.

119. Dunne EF, Unger ER, Sternberg M, et al. Prevalence of HPV infection among females in the United States. JAMA 2007;297:813Y9.

120. Ferrari R, Su T, Li B, Bonora G, Oberai A, Chan Y, Sasidharan R, Berk AJ, Pellegrini M, Kurdistani SK. Reorganization of the host epigenome by a viral oncogene. Genome Res. 2012;22:1212-1221.[PMC free article]

121. Filipescu D, Szenker E, Almouzni G. Developmental roles of histone H3 variants and their chaperones. Trends Genet. 2013;29(11):630-640.

122. Finnin MS, Donigian JR, Cohen A, Richon VM, Rifkind RA, Marks PA. et al. Structures of a histone deacetylase homologue bound to the TSA and SAHA inhibitors. Nature. 1999;401:188-193.

123. Finzer P, Kuntzen C, Soto U, et al (2001). Inhibitors of histone deacetylase arrest cell cycle and induce apoptosis in cervical carcinoma cells circumventing human papillomavirus oncogene expression. Oncogene, 20, 4768-76.

124. Flannelly G, Bolger B, Fawzi H, De Lopes AB, Monaghan JM.// Follow up after LLETZ: could schedules be modified according to risk of recurrence?// BJOG. 2001 Oct;108(10):1025-30.

125. Freeman H, Wingrove B. Excess Cervical Cancer Mortality: A Marker for Low Access to Health Care in Poor Communities. Rockville, MD: National Cancer Institute; 2005.

126. Furumai R, Matsuyama A, Kobashi N, Lee K-H, Nishiyama M, Nakajima H. et al. FK228 (depsipeptide) as a natural prodrug that inhibits class I histone deacetylases. Cancer Res. 2002;62:4916-4921

127. Gladych M, Andrzejewska A, Oleksiewicz U, Estecio MR// Epigenetic mechanisms of induced pluripotency.// Contemp Oncol (Pozn). 2015;19(1A):A30-8. doi: 10.5114/wo.2014.47135.

128. Gloss BS, Samimi G.// Epigenetic biomarkers in epithelial ovarian cancer.// Cancer Lett. 2014 Jan 28;342(2):257-63. doi: 10.1016/j.canlet.2011.12.036. Epub 2012 Jan 12.

129. Goldie SJ, Kim JJ, Wright TC. Cost-effectiveness of human papillomavirus DNA testing for cervical cancer screening in women aged 30 years or more. Obstet Gynecol 2004; 103:619Y31.

130. Grant S, Easley C, Kirkpatrick P. Vorinostat. Nat Rev Drug Discov.2007;6:21-

22.

131. Gustafsson L, Ponten J, Bergstrom R, Adami HO. International incidence rates of invasive cervical cancer before cytological screening. Int J Cancer 1997;71:159Y65.

132. Haberland M, Montgomery RL, Olson EN (The many roles of histone deacetylases in development and physiology: implications for disease and therapy. Nat Rev Genet, 10. - 2009. 32-42.

133. Haery L, Thompson RC, Gilmore TD // Histone acetyltransferases and histone deacetylases in B- and T-cell development, physiology and malignancy. // Genes Cancer. 2015 May;6(5-6):184-213.

134. Herfs M, Somja J, Howitt BE, Suarez-Carmona M, Kustermans G, Hubert P, Doyen J, Goffin F, Kridelka F, Crum CP, Delvenne P. Unique recurrence patterns of cervical intraepithelial neoplasia after excision of the squamocolumnar junction.// Int J Cancer. 2015 Mar 1;136(5):1043-52. doi: 10.1002/ijc.28978. Epub 2014 Jul 3.

135. http://www.cdc.gov/cancer/cervical/. Division of Can- cerPrevention and Control, National Center for Disease Preven- tion and Health Promotion. 2011; accessed January 19, 2012.

136. Hu E, Dul E, Sung C-M, Chen Z, Kirkpatrick R, Zhang G-F. et al. Identification of novel isoform-selective inhibitors within class I histone deacetylases. J Pharmacol Exp Ther. 2003;307:720-728.

137. Huo JS, Baylin SB, Zambidis ET// Cancer-like epigenetic derangements of human pluripotent stem cells and their impact on applications in regeneration and repair. // Curr Opin Genet Dev. 2014 Oct;28:43-9. doi: 10.1016/j.gde.2014.09.008. Epub 2014 Oct 14.

138. Johannsen E, Lambert PF. Epigenetics of human papillomaviruses.Virology. 2013;445:205-212.

139. Jordan J, Arbyn M, Martin-Hirsch P, Schenck U, Baldauf JJ, Da Silva D, Anttila A, Nieminen P, Prendiville W.// European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening: recommendations for clinical management of abnormal cervical cytology, part 1.// Cytopathology. 2008 Dec;19(6):342-54.

140. Kallestad L, Woods E, Christensen K, Gefroh A, Balakrishnan L, Milavetz B. Transcription and replication result in distinct epigenetic marks following repression of early gene expression. Front Genet.2013;4:140.

141. Kato H, Tamamizu-Kato S, Shibasaki F. Histone deacetylase 7 associates with hypoxia-inducible factor 1a and increases transcriptional activity. J Biol Chem. 2004;279:41966-41974.

142. Khan MJ, Castle PE, Lorincz AT, et al. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst 2005;97:1072Y9.

143. Kim JJ, Wright TC, Goldie SJ. Cost-effectiveness of human papillomavirus DNA testing in the United Kingdom, The Netherlands, France, and Italy. J Natl Cancer Inst 2005; 97:888Y95.

144. Kjaer SK, Frederiksen K, Munk C ,IftnerT. Long-term absolute risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 or worse following human papillomavirus infection: role of per- sistence. J Natl Cancer Inst 2010;102:1478Y88.

145. Kong X, Lin Z, Liang D, Fath D, Sang N, Caro J. Histone deacetylase inhibitors induce VHL and ubiquitin-independent proteasomal degradation of hypoxia-inducible factor 1alpha. Mol Cell Biol. 2006;26:2019-28.

146. Koukoura O, Spandidos DA, Daponte A, Sifakis S. // DNA methylation profiles in ovarian cancer: implication in diagnosis and therapy (Review). // Mol Med Rep. 2014 Jul;10(1):3-9.

147. Krakowsky RH, Tollefsbol TO // Impact of Nutrition on Non-Coding RNA Epigenetics in Breast and Gynecological Cancer.// Front Nutr. 2015 May 27;2:16

148. Kulasingam S, Havrilesky L, Ghebre R, Myers E. Screening for Cervical Cancer: A Decision Analysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2011. AHRQ Publication No. 11-05157-EF-1.

149. Kuppusamy SP, Kaiser JP, Wesselkamper SC // Epigenetic Regulation in Environmental Chemical Carcinogenesis and its Applicability in Human Health Risk Assessment. // Int J Toxicol. 2015 Aug 12. pii: 1091581815599350.

150. Kwon HJ, Kim MS, Kim MJ, Nakajima H, Kim KW. Histone deacetylase inhibitor FK228 inhibits tumor angiogenesis. Int J Cancer.2001;97:290-296.

151. Lakshmaiah KC, Jacob LA, Aparna S, Lokanatha D, Saldanha SC. // Epigenetic therapy of cancer with histone deacetylase inhibitors. // J Cancer Res Ther. 2014 Jul-Sep;10(3):469-78.

152. Le JM, Squarize CH, Castilho RM // Histone modifications: Targeting head and neck cancer stem cells // World J Stem Cells. 2014 Nov 26;6(5):511-25.

153. Lechner M, Fenton T, West J, Wilson G, Feber A, Henderson S, Thirlwell C, Dibra HK, Jay A, Butcher L, Chakravarthy AR, Gratrix F, Patel N, Vaz F, O'Flynn P, Kalavrezos N, Teschendorff AE, Boshoff C, Beck S. Identifi cation and functional validation of HPV-mediated hypermethylation in head and neck squamous cell carcinoma. Genome Med. 2013;5:15.

154. Lei WW, Zhang KH, Pan XC, Wang DM, Hu Y, Yang YN. et al. Histone deacetylase 1 and 2 differentially regulate apoptosis by opposing effects on extracellular signal-regulated kinase 1/2. Cell Death Dis.2010;1:e44.

155. Li N, Franceschi S, Howell-Jones R, Snijders PJ, Clifford GM. Human papillomavirus type distribution in 30,848 invasive cervical cancers worldwide: Variation by geographical region, histological type and year of publication. Int J Cancer 2011;128:927Y35.

156. Li X, Li L, Pandey R, Byun JS, Gardner K, Qin Z, Dou Y. The histone acetyltransferase MOF is a key regulator of the embryonic stem cell core transcriptional network. Cell Stem Cell. 2012;11:163-178.

157. Lin Z, Bazzaro M, Wang MC, Chan KC, Peng S, Roden RB. Combination of proteasome and HDAC inhibitors for uterine cervical cancer treatment.// Clin Cancer Res. 2009 Jan 15;15(2):570-7.

158. Liu D, Zhou P, Zhang L, Gong W, Huang G, Zheng Y, He F.// HDAC1/DNMT3A-containing complex is associated with suppression of Oct4 in cervical cancer cells.// Biochemistry (Mosc). 2012 Aug;77(8):934-40.

159. Liu N, Zhao LJ, Li XP, Wang JL, Chai GL, Wei LH.// Histone deacetylase inhibitors inducing human cervical cancer cell apoptosis by decreasing DNA-methyltransferase 3B.// Chin Med J (Engl). 2012 Sep;125(18):3273-8.

160. Lu Q, Ma D, Zhao S. // DNA methylation changes in cervical cancers.// Methods Mol Biol. 2012;863:155-76

161. Ma P, Pan H, Montgomery RL, Olson EN, Schultz RM. Compensatory functions of histone deacetylase 1 (HDAC1) and HDAC2 regulate transcription and apoptosis during mouse oocyte development.Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109:E481-E489.

162. MacAlpine DM, Almouzni G. Chromatin and DNA replication. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013;5:a010207.

163. Marsh DJ, Shah JS, Cole AJ // Histones and their modifications in ovarian cancer - drivers of disease and therapeutic targets. // Front Oncol. 2014 Jun 12;4:144.

164. Martin-Hirsch PP, Paraskevaidis E, Bryant A, Dickinson HO. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. // Cochrane Database Syst Rev. 2013 Dec 4;12:CD001318.

165. McCormack E, Haaland I, Venas G, Forthun RB, Huseby S, Gausdal G. et al. Synergistic induction of p53 mediated apoptosis by valproic acid and nutlin-3 in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2012;26:910-7.

166. Melnikow J, McGahan C, Sawaya GF, Ehlen T, Coldman A. Cervical intraepithelial neoplasia outcomes after treatment: long-term follow-up from the British Columbia Cohort Study. J Natl Cancer Inst 2009;101:721Y8.

167. Micelli C, Rastelli G // Histone deacetylases: structural determinants of inhibitor selectivity.// Drug Discov Today. 2015 Jun;20(6):718-35. doi: 10.1016/j.drudis.2015.01.007. Epub 2015 Feb 14.

168. Milavetz B, Kallestad L, Gefroh A, Adams N, Woods E, Balakrishnan L. Virion-mediated transfer of SV40 epigenetic information. Epigenetics. 2012;7:528-534. [PMC free article]

169. Milavetz BI, Balakrishnan L.// Viral epigenetics.// Methods Mol Biol. 2015;1238:569-96.

170. MillerMG,SungHY,SawayaGF,KearneyKA,Kinney W, Hiatt RA. Screening interval and risk of invasive squamous cell cervical cancer. Obstet Gynecol 2003;101:29Y37.

171. Minucci S, Pelicci PG. Histone deacetylase inhibitors and the promise of epigenetic (and more) treatments for cancer. Nat Rev Cancer.2006;6:38-51.

172. Mirabello L, Schiffman M, Ghosh A, Rodriguez AC, Vasiljevic N, Wentzensen N, Herrero R, Hildesheim A, Wacholder S, Scibior-Bentkowska D, Burk RD, Lorincz AT. Elevated methylation of HPV16 DNA is associated with the development of high grade cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer. 2013;132:1412-1422.

173. Mosher WD, Chandra A, Jones J. Sexual behavior and selected health measures: men and women 15Y44 years of age, United States, 2002. Adv Data. 2005:1Y55.

174. Mottet D, Bellahcene A, Pirotte S, Waltregny D, Deroanne C, Lamour V. et al. Histone deacetylase 7 silencing alters endothelial cell migration, a key step in angiogenesis. Circ Res. 2007;101:1237-1246

175. Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemio- logic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348:518Y27.

176. Murta EF, Souza MA, Araújo Júnior E, Adad SJ. Incidence of Gardnerella vaginalis, Candida sp and human papilloma virus in cytological smears. Sao Paulo Med J. 2000 Jul 6;118(4):105-8.

177. Nagar HA, Dobbs SP, McClelland HR, Price JH, McClean G, McCluggage WG. The large loop excision of the transformation zone cut or blend thermal artefact study: a randomized controlled trial. International Journal of Gynecological Cancer 2004; Vol. 14, issue 6:1108-11.

178. Nuovo J, Melnikow J, Willan AR, Chan BK.// Treatment outcomes for squamous intraepithelial lesions. // Int J Gynaecol Obstet. 2000 Jan;68(1):25-33.

179. Paraskevaidis E, Arbyn M, Sotiriadis A, Diakomanolis E, Martin-Hirsch P, Koliopoulos G, Makrydimas G, Tofoski J,Roukos DH. // The role of HPV DNA testing in the follow-up period after treatment for CIN: a systematic review of the literature. // Cancer Treat Rev. 2004 Apr;30(2):205-11.

180. Park JY, Lee SM, Yoo CW et al. Risk factors predicting residual disease in subsequent hysterectomy following conization for cervical intraepithelial neoplasia (CIN) III and microinvasive cervical cancer // Gynecol.Oncol. - 2007.- Vol.107(1).- P. 39-44.

181. Parkin DM, Bray F. Chapter 2: The burden of HPV- related cancers. Vaccine 2006;24(suppl 3):S3/11Y25.

182. Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs (IARC WHO Classification of Tumours), Lyon 2003 , WHO 2003 r.

183. Peyton CL, Gravitt PE, Hunt WC, et al. Determinants of genital human papillomavirus detection in a US population. J Infect Dis 2001;183:1554Y64.

184. Pisani P, Bray F, Parkin DM (2002). Estimates of the world-wide prevalence of cancer for 25 sites in the adult population. Int J Cancer, 97, 72-81

185. Plummer M, Schiffman M, Castle PE, Maucort- Boulch D, Wheeler CM. A 2-year prospective study of human papillomavirus persistence among women with a cytological diagnosis of atypical squamous cells of undetermined sig- nificance or low-grade squamous intraepithelial lesion. J Infect Dis 2007;195:1582Y9.

186. Prato B, Ghelardi A, Gaducci A, Marchetti I. Correlation of recurrence rates and times with posttreatment human papillomavirus status in patients treated with loop electrosurgical excision procedure conization for cervical intraepithelial lesions // Int. J. of Gynecological Cancer. - 2008. - Vol. 8 (1). - P. 90-94.

187. Qian DZ, Kachhap SK, Collis SJ, Verheul HM, Carducci MA, Atadja P. et al. Class II histone deacetylases are associated with VHL-independent regulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha. Cancer Res.2006;66:8814-21.

188. Qian DZ, Kato Y, Shabbeer S, Wei Y, Verheul HMW, Salumbides B. et al. Targeting tumor angiogenesis with histone deacetylase inhibitors: the hydroxamic acid derivative LBH589. Clin Cancer Res. 2006;12:634-642.

189. Riedel SS, Neff T, Bernt KM // Histone profiles in cancer. // Pharmacol Ther. 2015 Jul 22. pii: S0163-7258(15)00142-4.

190. Riggs M, Neumann RWJ, Ingram V. n-Butyrate causes histone modification in HeLa and Friend erythroleukaemia cells. Nature.1977;268:462-4.

191. Robert T, Vanoli F, Chiolo I, Shubassi G, Bernstein KA, Rothstein R. et al. HDACs link the DNA damage response, processing of double-strand breaks and autophagy. Nature. 2011;471:74-9.

192. Rodriguez AC, Schiffman M, Herrero R, et al. Rapid clearance of human papillomavirus and implications for clinical focus on persistent infections. J Natl Cancer Inst 2008; 100:513Y7.

193. Ronco G, Giorgi-Rossi P, Carozzi F, et al. Efficacy of human papillomavirus testing for the detection of invasive cervical cancers and cervical intraepithelial neoplasia: a ran- domised controlled trial. Lancet Oncol 2010;11:249Y57.

194. Rössig L, Li H, Fisslthaler B, Urbich C, Fleming I, Förstermann U. et al. Inhibitors of histone deacetylation downregulate the expression of endothelial nitric oxide synthase and compromise endothelial cell function in vasorelaxation and angiogenesis. Circ Res. 2002;91:837-844

195. Saenz Robles MT, Shivalila C, Wano J, Sorrells S, Roos A, Pipas JM. Two independent regions of simian virus 40 T antigen increase CBP/p300 levels, alter patterns of cellular histone acetylation, and immortalize primary cells. J Virol. 2013;87:13499-13509.

196. Saleem M, Abbas K, Manan M, Ijaz H, Ahmed B, Ali M, Hanif M, Farooqi AA, Qadir MI. // Review-Epigenetic therapy for cancer // Pak J Pharm Sci. 2015 May;28(3):1023-32.

197. Sasieni P, Castanon A, Cuzick J. Effectiveness of cer- vical screening with age: population based case-control study of prospectively recorded data. BMJ 2009;339:b2968.

198. Sawa H, Murakami H, Ohshima Y, Sugino T, Nakajyo T, Kisanuki T. et al. Histone deacetylase inhibitors such as sodium butyrate and trichostatin A induce apoptosis through an increase of the bcl-2-related protein Bad. Brain Tumor Pathol. 2001;18:109-14.

199. Scarinci IC, Garcia FA, Kobetz E, et al. Cervical cancer prevention: new tools and old barriers. Cancer 2010;116:2531Y42. 28. Castle PE, Stoler MH, Solomon

200. Schantz A, Thormann L. Cryosurgery for Dysplasia of the uterine ectocervix. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 1984;63:417-20.

201. Schapira M. Structural biology of human metal-dependent histone deacetylases. Handb Exp Pharmacol. 2011;206:225-240.

202. Schiffman M, Glass AG, Wentzensen N, et al. A long- term prospective study of type-specific human papillomavirus infection and risk of cervical neoplasia among 20,000 women in the Portland Kaiser Cohort Study. Cancer Epidemiol Bio- markers Prev 2011;20:1398Y1409.

203. Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguez AC, Wacholder S. Human papillomavirus and cervical cancer.// Lancet. 2007 Sep 8;370(9590):890-907.

204. Screening for Cervical Cancer: A Decision Analysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2011. AHRQ Publication No. 11-05157-EF-1.

205. Seeber LM, van Diest PJ.// Epigenetics in ovarian cancer.// Methods Mol Biol. 2012;863:253-69.

206. Seton-Rogers S.// Epigenetics: Chromatin reorganization on a 'mega' scale.// Nat Rev Cancer. 2015 Aug 13. doi: 10.1038/nrc4004.

207. Sherman ME, Lorincz AT, Scott DR, et al. Baseline cytology, human papillomavirus testing, and risk for cervical neoplasia: a 10-year cohort analysis. J Natl Cancer Inst 2003; 95:46Y52.

208. Shin HJ, Baek KH, Jeon AH, Kim SJ, Jang KL, Sung YC. et al. Inhibition of histone deacetylase activity increases chromosomal instability by the aberrant regulation of mitotic checkpoint activation.Oncogene. 2003;22:3853-8.

209. Siegel EM, Riggs BM, Delmas AL, Koch A, Hakam A, Brown KD // Quantitative DNA methylation analysis of candidate genes in cervical cancer.// PLoS One. 2015 Mar 31;10(3):e0122495.

210. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2012;62:10Y29.

211. Song C, Zhu S, Wu C, Kang J.// Histone deacetylase (HDAC) 10 suppresses cervical cancer metastasis through inhibition of matrix metalloproteinase (MMP) 2 and 9 expression.// J Biol Chem. 2013 Sep 27;288(39):28021-33. doi: 10.1074/jbc.M113.498758. Epub 2013 Jul 29.

212. Soutter WP, Sasieni P, Panoskaltsis T. Long-term risk of invasive cervical cancer after treatment of squamous cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer 2006;118: 2048Y55.

213. Soutter WP, de Barros Lopes A, Fletcher A, Monaghan JM, Duncan ID, Paraskevaidis E, Kitchener HC. // Invasive cervical cancer after conservative therapy for cervical intraepithelial neoplasia // Lancet. 1997 Apr 5;349(9057):978-80.

214. Spence AR, Goggin P, Franco EL. Process of care failures in invasive cervical cancer: systematic review and meta-analysis. Prev Med 2007;45:93Y106.

215. Stoler MH, Schiffman M. Interobserver reproduci- bility of cervical cytologic and histologic interpretations: real- istic estimates from the ASCUS-LSIL Triage Study. JAMA 2001; 285:1500Y5.

216. Stout NK, Goldhaber-Fiebert JD, Ortendahl JD, Goldie SJ. Trade-offs in cervical cancer prevention: balancing benefits and risks. Arch Intern Med 2008;168:1881Y9.

217. Strahl BD, Allis CD. The language of covalent histone modifications.Nature. 2000;403:41-45

218. Sui X, Zhu J, Zhou J, Wang X, Li D, Han W, Fang Y, Pan H.// Epigenetic modifications as regulatory elements of autophagy in cancer.// Cancer Lett. 2015 May 1;360(2):106-13. doi: 10.1016/j.canlet.2015.02.009. Epub 2015 Feb 14.

219. Takai N, Koeffler HP, Narahara H (2007a). Histone deacetylase inhibitors induce growth inhibition, cell cycle arrest and apoptosis in human cervical cancer cells. In 'New Research on Cervical Cancer', Eds Rolland GZ. Nova Science Publishers Inc., Hauppauge, NY, USA. pp 175-88.

220. Takai N, Narahara H (2007b). Human endometrial and ovarian cancer cells: histone deacetylase inhibitors exhibit antiproliferative activity, potently induce cell cycle arrest, and stimulate apoptosis. Curr Med Chem, 14, 2548-53.

221. Takai N, Narahara H (2010a). Histone deacetylase inhibitor therapy in epithelial ovarian cancer. J Oncol

222. Takai N, Narahara H (2010b). Preclinical studies of chemotherapy using histone deacetylase inhibitors in endometrial cancer. Obstet Gynecol Int,

223. Talbert PB, Ahmad K, Almouzni G, Ausio J, Berger F, Bhalla PL, Bonner WM, Cande WZ, Chadwick BP, Chan SW, Cross GA, Cui L, Dimitrov SI, Doenecke D, Eirin-Lopez JM, Gorovsky MA, Hake SB, Hamkalo BA, Holec S, Jacobsen SE, Kamieniarz K, Khochbin S, Ladurner AG, Landsman D, Latham JA, Loppin B, Malik HS, Marzluff WF, Pehrson JR, Postberg J, Schneider R, Singh MB, Smith MM, Thompson E, Torres-Padilla ME, Tremethick DJ, Turner BM, Waterborg JH, Wollmann H, Yelagandula R, Zhu B, Henikoff S. A unified phylogeny-based nomenclature for histone variants. Epigenetics Chromatin. 2012;5:7.

224. Tan J, Cang S, Ma Y, Petrillo RL, Liu D. Novel histone deacetylase inhibitors in clinical trials as anti-cancer agents. J Hematol 0ncol.2010;3:1-13.

225. Trietsch MD, Nooij LS, Gaarenstroom KN, van Poelgeest MI // Genetic and epigenetic changes in vulvar squamous cell carcinoma and its precursor lesions: a review of the current literature. //Gynecol Oncol. 2015 Jan;136(1):143-57.

226. Tsuji N, Kobayashi M, Nagashima K (1976). A new antifungal antibiotic, trichostatin. J Antibiot, 29, 1-6.

227. Ulrich D, Tamussino K, Petru E, Haas J, Reich O.// Conization of the uterine cervix: does the level of gynecologist's training predict margin status? // Int J Gynecol Pathol. 2012 Jul;31(4):382-6

228. Vahid F, Zand H, Nosrat-Mirshekarlou E, Najafi R, Hekmatdoost A// The role dietary of bioactive compounds on the regulation of histone acetylases and deacetylases: a review.// Gene. 2015 May 10;562(1):8-15. doi: 10.1016/j.gene.2015.02.045. Epub 2015 Feb 19.

229. Volkel P, Dupret B, Le Bourhis X, Angrand PO // Diverse involvement of EZH2 in cancer epigenetics.// Am J Transl Res. 2015 Feb 15;7(2):175-93.

230. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999;189:12Y9.

231. Weichert W. HDAC expression and clinical prognosis in human malignancies. Cancer Lett. 2009;280:168-176.

232. WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs is the sixth volume in the Fourth Edition of the WHO series on histological and genetic typing of human tumors (4th Ed, Vol 6) // Edited by Robert J. Kurman, Maria-Luisa Carcangiu, C. Simon Herrington, Robert H. Young 2014 (4th ed), 316 pages,

233. WHO guidelines for screening and treatment of precancerous lesions for cervical cancer prevention. World Health Organization 2013. ISBN 978 92 4 154869 4, WHO 2013 r.)

234. Wilson GA, Lechner M, Koferle A, Caren H, Butcher LM, Feber A, Fenton T, Jay A, Boshoff C, Beck S. Integrated virus-host methylome analysis in head and neck squamous cell carcinoma. Epigenetics.2013;8:953-961.

235. Wollebo HS, Woldemichaele B, Khalili K, Safak M, White MK. Epigenetic regulation of polyomavirus JC. Virol J. 2013;10

236. Wright TC Jr, Schiffman M, Solomon D, et al. Interim guidance for the use of human papillomavirus DNA testing as an adjunct to cervical cytology for screening. Obstet Gynecol 2004;103:304Y9.

237. Wright TC Jr, Schiffman M. Adding a test for human papillomavirus DNA to cervical-cancer screening. N Engl J Med 2003;348:489Y90.

238. Wright TC Jr, Stoler MH, Sharma A, Zhang G, Behrens C, Wright TL. Evaluation of HPV-16 and HPV-18 Genotyping for the Triage of Women With High-Risk HPV+ Cytology-Negative Results. Am J Clin Pathol 2011;136:578Y86.

239. Wright TC Jr, Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D; 2006 American Society for Colposcopy and Cervical Pathology-sponsored Consensus Conference. // 2006 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia or adenocarcinoma in situ. // J Low Genit Tract Dis. 2007 Oct;11(4):223-39.

240. Yang X-J, Seto E. Collaborative spirit of histone deacetylases in regulating chromatin structure and gene expression. Curr Opin Genet Dev. 2003;13:143-153.

241. Yi JM, Kim TO // Epigenetic alterations in inflammatory bowel disease and cancer.// Intest Res. 2015 Apr;13(2):112-21. doi: 10.5217/ir.2015.13.2.112. Epub 2015 Apr 27.

242. Yoshida M, Kijima M, Akita M, Beppu T. Potent and specific inhibition of mammalian histone deacetylase both in vivo and in vitro by trichostatin A. J Biol Chem. 1990;265:17174-17179.

243. Zhao S // Specific type epigenetic changes in cervical cancers.// Methods Mol Biol. 2015;1238:733-49.