Новые методы синтеза некоторых фурохинолинов и фурохинолинонов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Васильев, Андрей Викторович

• Васильев, Андрей Викторович
• кандидат химических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат химических наук Васильев, Андрей Викторович

I. Введение

II. Основные методы получения фурохинолинов и их производных (обзор литературы)

И. 1. Синтез производных фурохинолина путем построения фуранового цикла

II.2. Синтез производных фурохинолина путем построения хинолинового цикла

III. Обсуждение результатов

111.1. Схемы синтеза 7-гидрокси-4-метил-2(1Н)-хинолинона

111.2. Особенности протекания перегруппировки Фриса в ряду 7-ацетокси- и 7-хлорацетокси замещенных хинолина III.3. Синтез фуро[2,3-Ь]хинолин-2(1Н)-онов

111.4. Синтез фуро[3,2^]хинолин-7(8Н)-онов

111.5. Синтез фуро[3,2^]хинолинов, содержащих заместители в положении

111.6. Перегруппировка Фриса производных 7-хлорацетокси хинолин-2-она. Получение фуро[2,3-Ь]хинолин-2-она

111.7. Синтез фуро[2,3-Ь]хинолинолов 58 IV. Экспериментальная часть 61 IV. 1. Синтез 7-гидрокси-4-метил-2(1Н)-хинолинонов 61 IV.2. Синтез 4-метил-7-хинолинилацетатов 62 IV.3. Синтез 4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-7-хинолинил-2хлороацетата

IV.4. Синтез 4-метил-2-хлоро-7-хинолинилацетата

IV.5. Синтез 3-(2,3-Дибромопропил)-4-метил-2^оксо-1,2-дигидро-7хино л инил ацетата

IV.6. Перегруппировка Фриса 4-метил-7-хинолинилацетатов

IY.7. Синтез фурохинолинонов

IV.7.1. Синтез фуро[3,2^]хинолин-7(8Н)-онов

IV.7.2. Синтез фуро[2,3-Ь]хинолин-2(1Н)-онов

IV.7.3. Синтез линейных фурохинолинолов

IV.7.4. Синтез аминозамещенных фурохинолинов

V. Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые методы синтеза некоторых фурохинолинов и фурохинолинонов»

Производные 2Н-1-бензопиран-2-она (кумарина) относятся к классу широко распространенных природных соединений, отличающихся широким спектром биологической активности. противовоспалительных, Они нашли применение в качестве противоопухолевых средств, противоожоговых, антикоагулянтов крови, фунгицидов и пр. Еще в древнем Египте и Индии были хорошо известны и применялись в медицинской практике различные природные фурокумарины растительного происхождения. В 30-е годы прошлого столетия была показана важность солнечного света при лечении витилиго и других кожных заболеваний. С этого момента фотобиологическая активность фурокумаринов и их производных привлекает особое внимание ученых. Бероксан, аммифурин, псоберан препараты известные в медицине как фотосенсибилизирующие средства. С химической точки зрения они представляют собой смеси фурокумаринов: псоралена 1, метоксипсораленов, ангелицина 2 и др. О О {ф псорален 1 ангелицин 2 Наряду С-терапевтическим, -эффектом, фурокумарины, однако,,*; имеют ч ф негативные последствия своего применения. К их числу следует отнести риск онкологических заболеваний кожи, гено- и фототоксичность. В связи с этим ведётся активный поиск соединений, обладающих высокой биологической активностью и минимальным побочным эффектом. Синтез производных ангелицина [189, 196-198], синтез серо- и селеносодержащих гетероаналогов [12-15, 35, 64, 65, 77-79, 114], синтез азотсодержащих гетероаналогов [16, 17, 24, 25, 28-33, 41, 44, 46-49, 51, 53-55, 57-59, 63, 66, 67, 71-75], а также синтез фурокумаринов, содержащих электроноакцепторные заместители в фурановом или пироновом кольцах [199-203], стали основными направлениями поиска монофункциональных соединений для фотохемотерапии. N-N Ф Применение фурокумаринов в клинической практике основано на их способности сенсибилизировать кожу к действию света и стимулировать образование меланина при облучении её УФ лучами, и тем самым восстанавливать пигментацию кожи при витилиго. Эти препараты являются эффективными при лечении гнездовой плешивости, псориаза, грибовидного микоза и ряда других кожных заболеваний. Соответствующая методика получила название фотохимиотерапии (ПУВА-терапии) [189-191]. Кроме того, по данным последнего времени фурокумарины могут быть использованы w для лечения таких заболеваний как кожная лимфома, прогрессивный систематический склероз (склеродерма), красная волчанка и ревматоидный артрит. С этой целью кровь пациента, содержащую фурокумарин, подвергают облучению УФ светом в специальной камере. Такой метод лечения получил фотофорез название при фотофореза лечении [192]. Были попытки использовать В-клеточной хронической аутоиммунных лимфолейкемии, псориатического артрита, ранних стадий заболеваний при инсулинзависимом диабете и СПИД зависимом комплексе [192, 193]. Наряду с медицинским использованием фурокумарины находят широкое применение и в молекулярной биологии для диагностики ДНК, изучения механизмов действия ферментов, для исследования тонких клеточных процессов, связанных с экспрессией и процессингом генетической информации [194]. Рассмотрим подробнее механизм терапевтического эффект при действия лечении фурокумаринов и их аналогов. Терапевтический фурокумаринами основан на способности последних под действием УФ-А света вступать в реакции [2+2] циклоприсоединения с пиримидиновыми и пуриновыми основаниями ДНК опухолевых клеток, вирусов и ингибировать, таким образом, их размножение. Взаимодействие между фурокумарином и ДНК происходит последовательно в два этапа. Интеркаляция фурокумарина в дуплекс ДЬЖ, являющаяся обратимым процессом, происходящим даже в темноте, собственно [2+2] циклоприсоединение образованием циклобутанового фрагмента [40, 189]. Молекула фурокумарина имеет два фотореакционных центра (Л"" и Д следовательно, два различных моноаддукта могут образовываться в результате С4 циклоприсоединения к 5,6-двойной связи пиримидинового основания ДНК. Если в реакцию вступает псорален 1, то образующийся 4,5-моноаддукт 8 способен к дальнейшему взаимодействию 3,4-двойной связи фурокумарина с пиримидиновым основанием второй нити дуплекса, с образованием диаддукта 10. Последовательное двух присоединение фурокумарина ДНК ведет к к пиримидиновым сшивкам. основаниям (Л) соседних межнитевым Первоначальное образование 3,4-моноаддукта 9 не приводит к возникновению межнитевых сшивок, так как он не способен поглощать свет в УФ-А области [189]. "О н о-. м /.о 10 с начала 80-х годов стал активно изучаться и другой механизм действия фурокумаринов, который получил название фотодинамического. При облучении УФ светом фурокумарин переходит в возбужденное синглетное I о Q состояние Ф (10" 10 сек.), которое теряет энергию и переходит в более устойчивое триплетное состояние Ф (до 1 сек.). Далее выделяют два типа фото динамического механизма (схема 1).схема 1 Ь У 1ф Зф тип 2 свободные радикалы и Оо о. тип 1 Q продукты окисления субстрата Первый образование супероксид радикал аниона (Ог*) путем переноса электронов на кислород, или образование свободных радикалов, которые далее реагируют с субстратом при участии кислорода или самостоятельно. Второй образование синглетного кислорода О2), который далее взаимодействует с субстратом. В результате фотоокислительных реакций наблюдается разрушение клеточных мембран и нитей ДНК [195]. В настоящее время рассматриваются как интеркаляционный, так и фотодинамический механизмы действия фурокумаринов. С целью достижения большей эффективности и меньшей токсичности ш* препаратов, применяемых для ПУВА терапии и фотоферезиса, были получены и изучены некоторые ангулярные азотсодержащие аналоги фурокумарина фурохинолиноны. Среди них наиболее интересными оказались 11 и 1,4,6,8- тетраметилфуро[2,3-Ь]хинолин-2(1Н)-он 11]хинолин-2(1Н)-он 12. 4,6,8,9-тетраметилфуро[2,3- 11 12 Оба W i соединения обладают весьма высокой фотосенсибилизирующей фототоксичность и активностью. Однако 11 проявляет также кожную выраженную кластогенную активность, в то время как у 12 эти нежелательные проявления отсутствуют [20, 21]. Оба производных 11 и 12 образуют моноаддукты с пиримидиновыми основаниями ДРЖ, при этом не образуя нежелательных межнитевых сшивок. Эта работа посвящена изучению новых методов синтеза фурохинолинонов и фурохинолинов, а также получению их производных с целью последующего изучения фототерапевтических свойств. При этом следует иметь в виду, что многие производные хинолина и 2-хинолинона также отличаются выраженными фармакологическими свойствами. Показано, что различные производные хинолона обладают следующими видами активностей: бактерицидной [68-70, 81, 84], антиаллергенной [90], антималярийной [94], W противоопухолевой [45, 154], антиспазмолитической [60, 61], эстрогенной [85]. Также их используют в качестве флюоресцентных индикаторов [34, 36, 37, 76, 80, 117]. Вместе с тем, фурохинолиновые производные проявляют и цитотоксичную активность [62, 112].II. Основные методы получения фурохинолинов и их производных (Обзор литературы) Способы синтеза фурохинолиновых систем весьма немногочисленны и в целом сводятся к построению либо фуранового, либо хинолинового кольца. В этом обзоре обсуждены схемы синтеза следующих фурохинолинов и их производных Ш фypo[3,2-g]хинолин-7(8Н)-он 70 8 9 N Н фуро[3,2-Ь]хинолин-2( 1 Н)-он фуро[2,3-§]хинолин 9-метил-3,9-дигидрофуро[2,3-Ь]хинолин-4(2Н)-он фуро[3,2-Ь]хинолин тг/ II.1. Синтез производных фурохинолина путем построения фуранового цикла Одним из наиболее изученных .направлений синтеза производных фурохинолинов является получение и последующие превращения аллиловых эфиров соответствующих гидроксихинолинонов. В частности, итальянские химики А. Джотто, А. Чилин, Г. Пасторини в 1989 году получили некоторые линейные фypo[3,2-g]xинoлин-7(8H)-oны (схема 1), исходя из метил-7- гидроксихинолин-2-онов [1,5]. Необходимые метил-7-гидроксихинолин-2-оны 3, 4 синтезировали путем диазотирования и последующего гидролиза соответствующих метил-7-аминохинолин-2-онов 1, 2, полученных в результате конденсации по Пехману из 2, 6-диаминотолуола и ацетоуксусного (или метилацетоуксусного эфира). Легко доступные аллил- или 7-метилаллиловые эфиры 5-8 подвергали перегруппировке Кляйзена, в результате чего были получены 6-аллилили 6-метилаллилпроизводные 9-12, которые затем бромировали и подвергали щелочной циклизации. Схема, разработанная итальянскими химиками, оказалась несколько трудоемкой и обеспечила лищь весьма невысокие выходы целевых фурохинолинонов: значения суммарных выходов фурохинолин-2-онов 21-24 оказались равными: 21- 7 22- 5 23- 14 24- 4

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Васильев, Андрей Викторович

V. ВЫВОДЫ.

1. Изучена перегруппировка Фриса 7-ацетокси-4-метил-2(1Н)-хинолинона. По $ результатам квантовохимических расчетов влияние температуры на соотношение образующихся изомеров объяснено кинетическим (при низкой температуре) и термодинамическим ( при высокой температуре) факторами.

2. Изучена перегруппировка Фриса 4-метил-2-хлор-7-хинолинилацетата; образование единственного изомера в этой реакции не зависит от i температуры, что обусловлено, вероятнее всего, ролью кинетического фактора .

3. Разработаны новые методы синтеза замещенных фуро[2,3-Ь]хинолин-2(1Н)онов и фуро[3,2-§]хинолин-7(8Н)-онов. jfe, 4. Показана возможность трансформации замещенных фурохинолинонов.

Получен ряд новых 7-К-аминофурохинолинов.

5. Разработан удобный препаративный метод синтеза фурохинолин-9-она и фурохинолин-2,9-диона с использованием перегруппировки Фриса 4-метил-7-хлорацетокси-2-хлорхинолина.

6. Осуществлен синтез новых производных фуро[2,3-Ь]хинолинов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Васильев, Андрей Викторович, 2003 год

1. Emile Bisagni. Synthesis of psoralens and analogues. // J. Photochem. Photobiol., B: Biology. 1992. - Vol. 14, N 1. - P. 23-46.

2. Guiotto A., Chilin A., Manzini P., Dall'Acqua F., Bordin F., Rodighiero P. Synthesis and antiproliferative activity of furocoumarin isosters. // Farmaco. — 1995. Vol. 50, N 6. - P. 479-489.

3. Ghera, E., Ben-David, Y., Rapoport, H. Versatile syntheses of quinolines by annulation of pyridines. Synthesis of furo2,3-g.- and -[3,2-g]quinolines. // J. Ore. Chem. 1983. - Vol. 48, N 6. - P. 774-779.о '

4. Guiotto, A.; Chilin, A.; Pastorini, G. Methylfuroquinolinones: new furocoumarin isosteres as potential photoreagents toward DNA. // J. Heterocyclic Chem. 1989. - Vol. 26, N 4. - P. 917-922.

5. Репе Cecile, Demerseman Pierre, Cheutin Andree, Royer Rene. Synthesis of furof.-, -[g]-, or -[h]-quinolines. // Fr. Bull. Soc. Chim. -1966.- N 2. P. 586594.

6. Fujihara, Michio; Kawazu, Mitsutaka. Studies on the synthesis of some pyrrolocoumarins and furoquinolones. // Chem. Pharm. Bull. 1972.- Vol. 20. -N l.-P. 88-92.

7. Sekar, M., K. J. Rajendra Prasad. Quinoline Alkaloids: Synthesis of Pyrano2,3-b.quinolines, Khaplofoline, Lunacrine, and Demethoxylunacrine. // J. Nat. Prod. 1998. - Vol. 61. -N 2. - P. 294-296.

8. Otto Meth-Cohn, Bramha Narine, Brian Tarnowski. A versatile new synthesis of quinolines and related fused pyridines. Part II. // Tetrahedron Letters. -1979.-N33.-P. 3111-3114.

9. Zheng-Yu Yang, Yi Xia, Peng Xia, Arnold Brossi, Kuo-Hsiung Lee. A concise regiospecific synthesis of 8,8-dimethyl-2H, 8H-pyrano6,5-h.quinolin-2-one and related compounds. // Tetrahedron Letters. 1999. N 40. - P. 4505-4506.

10. Andrea Cappelli, Maurizio Anzini, Salvatore Vomero, Laura Canullo, Laura Mennuni, Francesco Makovec, Edith Doucet, Michel Hamon, M. Cristina

11. L. L. Woods, M. M. Fooladi. N-Coumarin analogs: 7-amino-4-substituted carbostyrils. // Journal Chemical and Engineering Data. 1968.- Vol. 13. - N 3.-P. 440-442.

12. C. Marzano, E. Severin, B. Pani, A. Guitto, F. Bordin. DNA damage and cytotoxcity induced in Mammalian cells by a tetramethylfuroquinolinone derivative. // Environmental and Molecular Mutagenesis. 1997. - Vol. 29. -P. 256-264.

13. F. Bordin, C. Marzano, F. Carlassare, P. Rodighiero, A. Guiotto, S. Caffieri, F. Baccichetti. Photobiological properties of a new tetramethylfuroquinolinone. // J. Photochem. Photobiol., B: Biology. 1996. - Vol. 34. - P. 159-168.

14. A. Chilin, P. Rodighiero, G. Pastorini, A. Guiotto. New synthesis of pyrrolo3,2,l-ij.quinolin-4-one derivatives. // J. Org. Chem. 1991. - Vol. 56. -P. 980-983.

15. V. N. Gogte, S. В. Kulkarni, В. D. Tilak. Synthesis of heterocyclic compounds: Part XX- 2,4- Disubstituted 1,2,3,4- Tetrahydroquinolines. // Ind. J. Chem.-Vol. 15B. P. 769-773.

16. Omar Cherkaoui, Pascal Nebois, Houda Fillion. Regiospecific hetero Diels-Alder synthesis of furo2,3-g. and furo[3,2-g]quinoline-4,9-diones. // Tetrahedron. 1996.-Vol. 52.-N28.-P. 9499-9508.

17. Пат. 5968959 США, CI. A61K 31/44. Method for the prevention and treatment of stunned myocardium.

18. Пат. 1036855 Германия, CI. C07d

19. Пат. 119144 Великобритания, CI. C07d99/00. Quinoline derivatives.

20. Пат. 4739049 США, CI. C07D243/14. Phosphorylation of cyclic amides.

21. Пат. 3336312 США. Linear-trans-6-hydroxy-quinacridones.

22. Пат. 3506667 США, CI. C07d33/48. Furo quinoline carboxylates.

23. Пат. 3121086 США. Naphthofuroquinolinediones and naphthofuroisoquinolinediones.

24. Пат. 3773769 США, CI. C07d33/48. Tetrahydro-oxofuroquinoline carboxylic acid derivatives.

25. Пат. 6420057 США, CI. H05B33/14. Organic electroluminescent element.

26. Пат. 6169092 США, CI. A61K31/495. 3-Ureido-pyridofiirans and pyridothiophenes for the treatment of inflammatory processes.

27. Пат. 6180411 США, CI. G01N33/532. Light-triggered indicators that memorize analyte concentrations.

28. Пат. 5134232 США, CI. C07D273/08. Fluorescent indicator dyes for alkali metal cations.

29. Wu Tian-Shung, Chen Chien-Mao, Lin Fu-Wen. Constituents of the root bark of Severinia buxifolia Collected in Hainan. // J. Nat. Prod. 2001. - Vol. 64. -N8,-P. 1040-1043.

30. Caffieri Sergio. Reversed-phase high-performance liquid chromatography (RP-HPLC) determination of lipophilicity of furocoumarins. Relationship with DNA interaction. J. Pharm. Sciences. 2001. - Vol. 90. - N 6. - P. 732-739.

31. Munawar Munawar Ali, Groundwater Paul W. Synthesis of furo2,3-cjacridines. // J. Chem. Soc. of Pakistan. 1999. - Vol. 21,- N 4. - P. 408-413.

32. Bordin, F. Photochemical and photobiological properties of furocoumarins and homologous drugs. // International Journal of Photoenergy. 1999. - Vol. l.-N l.-P. 1-6.

33. Wu Tian-Shung, Chen Chien-Mao. Acridone alkaloids from the root bark of Severinia buxifolia in Hainan. // Chem. & Pharm. Bull. 2000. - Vol. 48. -N l.-P. 85-90.

34. Rao Vadapalli S., Rodighiero Paolo, Chilin Adriana, Castellin Andrea, Manzini Paolo, Guiotto Adriano. Synthesis of methyl derivatives of 4Hfuro2,3-h.quinolin-4-one and 5H-furo[3,2-g]quinolin-5-one. // Liebigs Annalen/Recueil. 1997.-N 2. - P. 419-422.

35. Nakamura Mitsunobu, Okamoto Yoshiki, Takamuku Setsuo. Photochemical reactions of tri-l-naphthyl and tris(8-quinolyl) phosphates. // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements. 1995. - Vol. 106. - P. 137-144.

36. Demerseman Pierre, Pene Cecile, Colin Genevieve, Royer Rene, Reynaud Rene, Rumpf Paul. Benzofurans. XLIX. Correlation between the structures and ionization constants of some furoquinolines. // Fr. Bull. Soc. Chim. -1972. Vol. 4. - P. 1366-1368.

37. Sartori Mario F. Naphthofuroquinolinediones. A new heterocyclic system from 2,3-dichloro-l,4-naphthoquinone. // Gazz. Chim. Ital. 1963. - N 93. - P. 123-129.

38. Fujita Masahiro, Egawa Hiroshi, Chiba Katsumi, Matsumoto Jun-Ichi. Pyridonecarboxylic acids as antibacterial agents. 20. One-step furan ring formation: synthesis of furo3,2-h.quinolones. // J. Heterocyclic Chem. 1997. -Vol. 34.-N6.-P. 1731-1735.

39. Dziwinski E., Cote G., Bauer D., Szymanowski J. Composition of KELEX 100, KELEX 100S and KELEX 108: a discussion on the role of impurities. // Hydrometallurgy. 1995.-Vol. 37.-N2.-P. 243-250.

40. Gareii P., De Beler, S., Bauer D. Composition analysis of Kelex 100, an industrial chelating extractant, by liquid chromatography and mass spectrometry. // Hydrometallurgy. 1989. - Vol. 22. - N 1-2. - P. 239-248.

41. Beugelmans Rene, Bois-Choussy Michele, Gayral Philippe, Rigothier Marie Christine. SRN1 synthesis and amebicide activity of new quinoline derivatives. // J. Med. Chem. 1988. - Vol. 23. - N 6. - P. 539-546.

42. Beugelmans Rene, Bois-Choussy Michele. Studies in SRN1. Part 16. A convenient access to furo3,2-h.quinolines and to furo[3,2-b]pyridines via SRN1 reactions. //Heterocycles. 1987. -Vol. 26.-N7.-P. 1863-1871.

43. Baxter Ian, Phillips William R. Synthesis and reactions of 4-hydroxy-2-(methoxycarbonyl)quinoline-5,8-quinone. // J. Chem. Soc., Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry. 1973. - Vol. 20. - P. 2374-2379.

44. Miky Jehane A. A., Zahkoug Samir A. M. Synthesis of some pyridinethione derivatives and their biological activity. //Nat. Prod. Scien. — 1997. Vol. 3. -N2.-P. 89-99.

45. Miky Jehane A.A. Synthesis of some pyridones and pridinethione derivatives. // Al-Azhar Bull. Scien. 1995,-Vol. 6,-N2.-P. 1127-1136.

46. Zuloaga Fernando, Tapia Ricardo, Quintanar Carmina. Regioselectivity in Diels-Alder reactions of pyranobenzoquinones. // J. Chem. Soc., Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry. 1995. - Vol. 5. - P. 939-943.

47. Liebeskind Lanny S., Zhang Jing. Synthesis of quinolinoquinones and 1,2,3,4-tetrahydroquinolinoquinones via cyclobutenediones. // J. Org. Chem. — 1991. — Vol. 56. -N 22. -P. 6379-6385.

48. Yanni Amal S., Khalil Zarif H. Synthesis and application of some new furoquinolinediones as bactericides. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1991. — Vol. 56.-N3. P. 706-711.

49. Farcasan Valer, Tserejamtsiin Byambaa. Benzofuroacridines. I. Compounds with benzofuro3,2-b.acridinic and benzofuro[2,3-a]acridinic skeleton. // Chemia. 1985,-Vol. 30.-P. 47-51.

50. Hishmat О. H., Zohair M. M. Y., Miky J. A. A. A new approach for the synthesis of some pyridine and pyridone derivatives. // Organische Chemie. -1983.-Vol. 38B.-N 12.-P. 1690-1694.

51. Kawase Yoshiyuki, Kondo Shigeo. Acetylation of acetamido-2,3-dimethylbenzofurans and the synthesis of furoquinolines. // Bull. Chem. Soc. Jap. 1970. -Vol. 43.-N 10.-P. 3268-3271.

52. Boscornea Cristian, Pasolea Florin, Tarabasanu Mihaila Corneliu, Boscornea Corina: Naturalization and modification of natural colors of flowers. I. Naphthofuroquinolinedione dyes. // Revista de Chimie. 2002. - Vol. 53. -N 5.-P. 394-403.

53. Muratake Hideaki, Hayakawa Aki, Natsume Mitsutaka. Preparation of benzene, furan, and thiophene analogs of duocarmycin SA employing a newly-devised phenol-forming reaction. // Chem. & Pharm. Bull. 2000. - Vol. 48. -N 10.-P. 1558-1566.

54. Selvi S. Thamarai, Mohan P. S. Synthesis of furo-, thieno-, and pyrrolo3,2-a.acridones. // Heter. Comm. 1999.-Vol. 5.-N6.-P. 533-538.

55. Muratake Hideaki, Hayakawa Aki, Natsume Mitsutaka. A novel phenol-forming reaction for preparation of benzene, furan, and thiophene analogs of СС-1065/duocarmycin pharmacophores. // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. -N43.-P. 7577-7580.

56. Minta Akwasi, Tsien Roger Y. Fluorescent indicators for cytosolic sodium. // J. Biol. Chem. 1989. - Vol. 264. -N 32. - P. 19449-19457.

57. Puricelli L., Innocenti G., Delle Monache G., Caniato R., Filippini R., Cappelletti E. M. In vivo and in vitro production of alkaloids byA

58. Haplophyllum patavinum. // Nat. Prod. Lett. 2002. - Vol. 16. - N 2. - P. 95100.

59. Cheng Ming-Jen, Yang Cheng-Hui, Lin Wen-Yu, Lin Wei-Yu, Tsai Ian-Lih, Chen Ih-Sheng. Chemical constituents from the leaves of Zanthoxylum schinifolium. // J. Chin. Chem. Soc. 2002. - Vol. 49. - N 1. - P. 125-128.

60. Rios Maria Yolanda, Rosas-Alonso Erick, Aguilar-Guadarrama A. Berenice. Alkaloids, coumarins and sesquiterpenes from Esenbeckia conspecta Kunt (Rutaceae). // Biochemical Systematics and Ecology. 2002. - Vol. 30. - N 4. -P. 367-369.

61. Liu Zhi Long, Xu Yuan Jian, Wu Jien, Goh Swee Hock, Ho Shuit Hung. Feeding deterrents from Dictamnus dasycarpus Turcz against two stored-product insects. // J. Agricultural and Food Chem. 2002. - Vol. 50. — N 6. -P. 1447-1450.

62. Chen Zhende, Xu Chongyuan, Xie Li. Supercritical C02 fluid extraction of essential oil from Zanthoxylum schinifolium or Zanthoxylum bungeanum . // Zhongguo Zhongyao Zazhi.-2001.-Vol. 26.-N 10.-P. 687-688.

63. Xiao Z., Waters N. C., Woodard C. L., Li Z., Li P.-K. Design and synthesis of Pfmrk inhibitors as potential antimalarial agents. // Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2001. - Vol. 11. -N 21. - P. 2875-2878.

64. Pacher Т., Bacher M., Hofer O., Greger H. Stress induced carbazole phytoalexins in Glycosmis species. // Phytochemistry. 2001. - Vol. 58. — N l.-P. 129-135.

65. Ali M. S., Pervez M. K., Saleem M., Tareen R. B. Haplophytin-A and B: the alkaloidal constituents of Haplophyllum acutifolium. // Phytochemistry. -2001.-Vol. 57.-N8.-P. 1277-1280.

66. Rasulova Kh. A., Bessonova I. A. Alkaloids of Haplophyllum perforatum. // Khimiya Prirodnykh Soedinenii. 1992. - Vol. 2. - P. 249-251.

67. Al-Rehaily A. J., Al-Howiriny T. A, Ahmad M. S., Al-Yahya M. A., El-Feraly F. S., Hufford C. D., McPhail A. T. Alkaloids from Haplophyllum tuberculatum. // Phytochemistry. 2001. - Vol. 57. - N 4. - P. 597-602.

68. Mashimbye Mahlori J., Maumela Munaka C., Raphulu M. C. The X-ray structure and the 13C NMR data of chelerythrine acetonate from Zanthoxylum davyi. // Nigerian J. Nat. Prod, and Medicine. 2000. - Vol. 4. - P. 57-61.

69. Butenschoen Inga, Moeller Kerstin, Haensel Wolfram. Angular methoxy-substituted furo- and pyranoquinolinones as blockers of the voltage-gated potassium channel Kvl.3. // J. Med. Chem. 2001. - Vol. 44. -N 8. - P. 1249-1256.

70. Jagadeesh S. G., Krupadanam G. L. David, Srimannarayana G. Antifeedant activity of the constituents of Evodia lunu-ankenda. // Ind. J. Chem. Section B: Org. Chem. Incl. Med. Chem. 2000. - Vol. 39B. - N 6. -P. 475-476.

71. Chen Jin, Tang Jing Sheng, Tian Jun, Wang You Ping, Wu Feng E. Dasycarine, a new quinoline alkaloid from Dictamnus dasycarpus. // Chin. Chem. Lett. 2000. - Vol. 11. - N 8. - P. 707-708.

72. Ito Chihiro, Itoigawa Masataka, Otsuka Takashi, Tokuda Harukuni, Nishino Hoyoku, Furukawa Hiroshi. Constituents of Boronia pinnata. // J. Nat. Prod.-2000.-Vol. 63,-N 10.-P. 1344-1348.

73. Wang Lida, Guo Dean, He Yingqing, Tu Tengfei, Gong Yujing, Zheng Junhua. Effect of four antifungal natural products on ultrastructure of Prototheca wickerhamii. // Beijing Yike Daxue Xuebao. 2000. - Vol. 32. - N 3. - P. 219-222.

74. Bessonova, I. A. Acetylhaplophyllidine, a new alkaloid from Haplophyllum perforatumlnstitute of the Chemistry of Plant Substances. // Chem. Nat. Compounds (Translation of Khimiya Prirodnykh Soedinenii). — 2000. Vol. 35. - N 5. - P. 589-590.

75. El Sayed Khalid, Al-Said Mansour S., El-Feraly Farouk S., Ross Samir A. New Quinoline Alkaloids from Ruta chalepensis. // J. Nat. Prod. 2000. -Vol. 63.-N 7.-P. 995-997.

76. Kostova Ivanka, Ivanova Antoaneta, Mikhova Bozhanka, Vitkova Antonina. Lignans and alkaloids from Haplophyllum suaveolenslnstitute of Organic Chemistry with Centre of Phytochemistry. // Monatshefte fuer Chemie.-2000.-Vol. 131.-N 2.-P. 191-194.

77. Khalifa Azza A., Youssef D. T. Lignans and an alkaloid from Haplophyllum tuberculatum. // Bull. Pharm. Scien. 1999. - Vol. 22. - N 2. -P. 157-166.

78. Diehl Eliana Elisabeth, Von Poser Gilsane Lino, Henriques Amelia Teresinha. Constituents of Zanthoxylum rugosum St.-Hil & Tul. // Biochem. Systematics and Ecology. 2000. - Vol. 28. - N 3. - P. 275-277.

79. Chen Keh-Shaw, Chang Ya-Ling, Teng Che-Ming, Chen Chieh-Fu, Wu Yang-Chang. Furoquinolines with antiplatelet aggregation activity from leaves of Melicope confiisaTa-Jen. // Planta Medica. 2000. - Vol. 66. - N 1. - P. 80-81.

80. Touati Driss, Atta-Ur-Rahman, Ulubelen Ayhan. Alkaloids from Ruta montana. // Phytochemistry. 2000. - Vol. 53. - N 2. - P. 277-279. * 123. Ito Chihiro, Kondo Yuichi, Wu Tian-Shung, Furukawa Hiroshi.

81. Chemical constituents of Glycosmis citrifolia (Willd.) Lindl. Structures of four new acridones and three new quinolone alkaloids. // Chem. & Pharm. Bull. -2000. Vol. 48. - N 1. - P. 65-70.

82. El-Seedi Hesham R., El-Moselhy Tarek F., Sobaih Sahar A., El-Bary Ь Hamed A., El-Kousy Salah M., Zeid Ibrahim F. Alkaloids from Haplophyllumtuberculatum. // Revista Latinoamericana de Quimica. 1999. - Vol. 27. - N l.-P. 22-25.

83. Baetas Ana Cristina S., Arruda Mara S. P., Muller Adolfo H., Arruda Alberto C. Coumarins and alkaloids from the stems of Metrodorea flavida. // J. Braz. Chem. Soc. 1999. - Vol. 10.-N3.-P. 181-183.

84. Girard Corinne, Muyard Frederic, Bevalot Francoise, Tillequin Francois, Vaquette Jacqueline, SeVenet Thierry, Litaudon Marc. Polyoxygenated Flavones from the Leaves of Comptonella microcarpa. // J. Nat. Prod. 1999. -Vol. 62.-N8.-P. 1188-1189.

85. Cuca S. Luis E., Martinez V. Juan C., Delle Monache Franco. Chemical constituents of Zanthoxylum monophyllum. // Revista Colombiana de Quimica. 1998. — Vol. 27. - N 2. - P. 17-27.

86. Kostova Ivanka, Ivanova Antoaneta, Mikhova Bozhana, Klaiber Iris. Alkaloids and coumarins from Ruta graveolens. // Monatshefte fuer Chemie. -1999. Vol. 130.-N 5. - P. 703-707.

87. Chen Ih-Sheng, Chen Tzu-Li, Chang Ya-Ling, Teng Che-Ming, Lin Wei-Yu. Chemical constituents and biological activities of the fruit of Zanthoxylum integrifoliolum. // J. Nat. Prod. 1999. - Vol. 62. - N 6. - P. 833-837.

88. Chakravarty Ajit Kumar, Sarkar Tapas, Masuda Kazuo, Shiojima Kenji. Carbazole alkaloids from roots of Glycosmis arborea. // Phytochemistry. -1999. Vol. 50. - N 7. - P. 1263-1266.

89. Pernin Renaud, Muyard Frederic, Bevalot Francoise, Tillequin Francois, Moretti Christian. Coumarins from the roots and stem bark of Metrodorea flavida. // Biochemical Systematics and Ecology. 1999. - Vol. 27. - N 5. - P. 531-533.

90. Klier Bernhard, Schimmer Oskar. Microsomal metabolism of dictamnine: identification of metabolites and evaluation of their mutagenicity in Salmonella typhimurium. // Mutagenesis. 1999. - Vol. 14. - N 2. - P. 181185.

91. Ekiert Halina, Kisiel Wanda. Coumarins and alkaloids in shoot culture of Ruta graveolens L. // Acta Societatis Botanicorum Poloniae. 1997. Vol. 66.-N(3-4).-P. 329-332.

92. Wu Tian-Shung, Li Chia-Ying, Leu Yann-Lii, Hu Chang-Qi. Limonoids and alkaloids of the root bark of Dictamnus angustifolius. // Phytochemistry. — 1998.-Vol. 50.-N3.-P. 509-512.

93. Cuca S. Luis E., Martinez V. Juan C., Delle Monache Franco. Alkaloids present in Hortia colombiana. // Revista Colombiana de Quimica. 1998. — Vol. 27. - N 1. - P. 23-29.

94. Su Tsann-Long, Lin Ful-Wen, Teng Che-Ming, Chen Kuo-Tung, Wu Tian-Shung. Antiplatelet aggregation principles from the stem and root bark of Melicope triphylla. // Phytotherapy Research. 1998. - Vol. 12. - P. 74-76.

95. Vajrodaya Srunya, Bacher Markus, Greger Harald, Hofer Otmar. Organ-specific chemical differences in Glycosmis trichanthera. // Phytochemistry. 1998.-Vol. 48.-N5.-P. 897-902.

96. Ikuta Akira, Nakamura Takayuki, Urabe Hisao. Indolopyridoquinazoline, furoquinoline and canthinone type alkaloids from Phellodendron arriurense callus tissues. // Phytochemistry. 1998. - Vol. 48. -N2.-P. 285-291.

97. Cuca S. Luis E., Martinez V. Juan C., Delle Monache Franco. 7,9'-epoxylignan and other constituents of Zanthoxylum culantrilo. // Phytochemistry. 1998. - Vol. 47.-N 7. - P. 1437-1439.

98. Zhang Hongjie, Zhang Mingzhe. Study on effective components of Skimmia laureola. // Beijing Daxue Xuebao, Ziran Kexueban. 1997. — Vol. 33.-N6.-P. 720-724.

99. Santos Celcione S., Januario Ana H., Vieria Paulo C., Fernandes Joao В., Da Silva M. Fatima G. F., Pirani Jose R. Cycloartane triterpenoid and alkaloids from Almeidea spp. // J. Braz. Chem. Soc. 1998. - Vol. 9. -N 1. -P. 39-42.

100. Kim Se-Won, Yeo Woon-Hyung, Ко Young-Su, Kim Si-Kwan. Isolation- and characterization of antitumor agents from Dictamnus albus. 7/ Saengyak Hakhoechi. 1997.-Vol. 28.-N4.-P. 209-214.

101. Sekar M., Prasad K. J. Rajendra. Quinoline Alkaloids: Synthesis of Pyrano2,3-b.quinolines, Khaplofoline, Lunacrine, and Demethoxylunacrine. // J. Nat. Products. 1998. - Vol. 61. -N 2. - P. 294-296.

102. Choi Byeong-Dae, Ho Chi-Tang. Volatile compounds formed by thermal degradation of ascidian tunic carotenoids. // Han'guk Nonghwa Hakhoechi. 1997.-Vol. 40.-N6.-P. 519-524.

103. Zhao Weimin, Wolfender Jean-Luc, Hostettmann Kurt, Xu Rensheng, Qin Guowei. Antifungal alkaloids and limonoid derivatives from Dictamnus dasycarpus. // Phytochemistry. 1997. - Vol. 47. - N 1. - P. 7-11.

104. De Moura Neusa F., Ribeiro Heraldo В., Machado Emilia C. S., Ethur Eduardo M., Zanatta Nilo, Morel Ademir F. Benzophenanthridine alkaloids from Zanthoxylum rhoifolium. // Phytochemistry. 1997. - Vol. 46. - N 8. — P. 1443-1446.

105. Chen Ih-Sheng, Tsai Inn-Wha, Teng Che-Ming, Chen Jih-Jung, Chang Ya-Ling, Ко Feng-Nien, Lu Matthias C., Pezzuto John M. Pyranoquinoline alkaloids from Zanthoxylum simulans. // Phytochemistry. 1997. - Vol. 46. -N3.-P. 525-529.

106. Adesina S. К., Olugbade Т. A., Akinwusi D. D., Bergenthal D. Extractives from Zanthoxylum lemairie root and stem. // Pharmazie: 1997. -Vol. 52. - N 9. - P. 720-724.

107. Того Maricely J. U., Muller Adolfo H., Arruda Mara S. P., Arruda Alberto C. Alkaloids and coumarins from Ticorea longiflora. // Phytochemistry. 1997. -Vol. 45.-N4.-P. 851-853.

108. Yang Xiuwei, Masao Hattori, Tsuneo Namba. Studies on the anti-lipid peroxidation actions of the methanol extract of the root of Aegle marmelos and its constituents in vivo and in vitro. // J. Chin. Pharm. Sciences. — 1996. — Vol. 5.-N3.-P. 132-140.

109. Campbell William E., Bean Anne. Quinoline alkaloids from Agathosma barosmaefolia (Rutaceae). // Biochemical Systematics and Ecology. 1996.1. Vol. 24.-N 6.-P. 591.

110. Arruda Mara Silvia P., Brito Judysson Allan O., Arruda Alberto C. (24S)-24-Ethyl-choIestane-3,5,6-triol from Zanthoxylum regnellianum. // J. Braz. Chem. Soc. 1996. - Vol. 7.-N3.-P. 217-218.

111. Tsai Ian-Lih, Chang Ron-Gin, Fang Song-Chwan, Ishikawa Tsutomu, Chen Ih-Sheng. Chemical constituents from the root bark of Formosan Toddalia asiatica. // Chin. Pharm. J. 1996. - Vol. 48. -N 1. - P. 63-75.

112. Rasulova Kh. A., Bessonova I. A. Alkaloids of Haplophyllum perforatum. // Khimiya Prirodnykh Soedinenii. 1995. - N 4. - P. 586-587.

113. Gozler Belkis, Rentsch Daniel, Gozler Tekant, Unver Nehir, Hesse Manfred. Lignans, alkaloids and coumarins from Haplophyllum vulcanicum. // Phytochemistry. 1996. - Vol. 42. -N 3. - P. 695-699.

114. McCormick Jinping L., McKee Tawnya C., Cardellina John H. II, Boyd Michael R. HIV-Inhibitory Natural Products. 26. Quinoline Alkaloids from Euodia roxburghiana. //J. Nat. Prod. 1996. - Vol. 59. -N 5. P. 469-471.

115. Valencia E., Madinaveitia A., Bermejo J., Gonzalez A. G., Gupta M. P. Alkaloids from Cassia grandis. // Fitoterapia. 1995. - Vol. 66. - N 5. - P. 476-477.

116. Delle Monache F., Trani M., Yunes R. A., Falkenberg D. (-)-Lunacrinol from Esenbeckia hieronimi. // Fitoterapia. 1995. - Vol. 66. N 5. - P. 474.

117. Tang Jun, Zhu Wei, Tu Zhiben. Chemical constituents of shellfish Pricklya sh (Zanthoxylum dissitum. // Zhongcaoyao. 1995. - Vol. 26. - N 11. -P. 563-565.

118. Oliveira Fernando M., Santana Antonio Euzebio G., Conserva Lucia M., Mai a Jose Guilherme S., Guilhon Giselle M. P. Alkaloids and coumarins from Esenbeckia species. // Phytochemistry. 1996. - Vol. 41. -N 2. - P. 647-649.

119. Mueller Adolfo H., Vieira Paulo C., da Silva M. Fatima das G. F., Fernandes Joao B. Dihydrochalcones, coumarins and alkaloids from Metrodorea nigra. // Phytochemistry. 1995. - Vol. 40. -N 6. - P. 1797-1800.

120. He Meiyu, Zhang Hongjie, He Xiaoran, Zhang Mingzhe. Mass spectrometric study on two compounds from Skimmia caureola ssp. multinervia. // Rapid Communications in Mass Spectrometry. — 1995. Vol. 9. -N 12.-P. 1122-1126.

121. Chen Ih-Sheng, Lin Yuh-Chwen, Tsai Ian-Lih, Teng Che-Ming, Ко Feng-Nien, Ishikawa Tsutomu, Ishii Hisashi. Coumarins and anti-platelet aggregation constituents from Zanthoxylum schinifolium. // Phytochemistry. -1995.-Vol. 39.-N 5.-P. 1091-1097.

122. Wu Tian-Shung, Chang Feng-Chu, Wu Pei-Lin. Flavonoids, amidosulfoxides and an alkaloid from the leaves of Glycosmis citrifolia. // Phytochemistry. 1995.-Vol. 39.-N6.-P. 1453-1457.

123. Ravelomanantsoa Nicole, Rasoanaivo Philippe, Delmas Michel. Furoquinoline from Evodia fatraina. // Biochemical Systematics and Ecology. 1995. - Vol. 23. - N 3. - P. 339.

124. Ahsan Monira, Armstrong James A., Gray Alexander I., Waterman Peter G. Terpenoids, alkaloids and coumarins from Boronia inornata and Boronia gracilipes.// Phytochemistry. 1995.-Vol. 38.-N5.-P. 1275-1278.

125. Wu Tian-Shung, Wang Meei-Ling, Shyur Huar-Jyun, Leu Yann-Lii, Chan Yu-Yi, Teng Che-Ming, Kuo Sheng-Chu. Chemical constituents and bioactive principles from the root bark of Dictamnus dasycarpus. // Chin. Pharm. J. 1994. - Vol. 46. - N 5. - P. 447-455.

126. R. H. Baker, G. R. Lappin and B. Riegel. // J. Am. Chem. Soc. 1946. -Vol. 68.-P. 1284.

127. T. Besson, G. Coudert, G. Guillaumet. Synthesis and fluorescent properties of some heterobifunctional and rigidized 7-aminocoumarins. // J. Heterocyclic Chem. 1991. - Vol. 28.-P. 1517-1523.

128. Limaye D.V., Munje R.H., Shenolicar G.S. and Talwalkar S.S. Synthesis in the furocoumarin group. Various angular and linear furocoumarins VI. // Rasayanam. 1939,-Vol. 1,N l.-P. 187-189.

129. Ray J.N., Silooja S.S. and Vaid R.V. Experiments on the synthesis of bergapten and its derivatives. Part I. Furocoumarins. // J. Chem. Soc. 1935. -P. 813-816.

130. Shah D.N. and Shah N.M. The Fries isomerization of acetyl and benzoyl esters of umbelliferones. // J. Org. Chem. 1954. - Vol. 19, N 10. - P. 16811685.

131. Chakravarti D. Synthesis of coumarins from phenols and -ketonic esters using phosphorus pentoxide. Part I. Coumarins from resorcinol and ethyl acetoacetates. // J. Indian Chem. Soc. 1931. - Vol. 8. - P. 129-136.

132. Kavvase Y., Nakayama M., Tamatsukuri H. Synthetic studies on the benzofuran derivatives. VII. A new synthesis of angelicin and 4-methylangelicin. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1962. - Vol. 35, N l.-P. 149151.

133. Valery F. Traven, Dmitrii V. Kravtchenko, Tatjana A. Chibisova, Sergei V. Shorshnev, Robert Eliason and Darren H. Wakefield. A new short way to furocoumarins. // Heterocyclic Commun. 1996. - Vol. 2, N 4. - P. 345-354.

134. Chakraborty D.P., Roy S. and Chakraborty A.K. Vitiligo, psoralen, and melanogenesis: some observations and understanding. // Pigment Cell Res. -1996. Vol. 9, N 3. - P. 107-116.

135. Murray R.D.H. The natural coumarins: occurrence, chemistry and biochemistry. Wiley Interscience. New York. 1982. - P. 290-311.

136. Edelson R.L. Photopheresis: present and future aspects. // J. Photochem. Photobiol., B: Biology. 1991. - Vol. 10, N l.-P. 165-174.

137. Gasparro F.P. Psoralen photobiology: recent advances. // Photochem. Photobiol. 1996.-Vol. 63, N5.-P. 553-557.

138. Анцыпович С.И., Орецкая Т.С. Двуспиральные нуклеиновые кислоты с ковалентно связанными цепями — синтез и применение в молекулярной биологии. // Успехи химии. 1998. - Т. 67, Вып. 3. - С. 274-293.

139. Potapenko A.Ya. New Trends in Photobiology (Invited Review). Mechanisms of photodynamic effect of furocoumarins. // J. Photochem. Photobiol., B: Biology. 1991. - Vol. 9, N 1. - P. 1-33.

140. Miolo G., Dall'Acqua F., Moustacchi E. and Sage E. Monofunctional angular furocoumarins: sequence specificity in DNA photobinding of 6,4,4'-trimethylangelicin and other angelicin. // Photochem. Photobiol. — 1989. Vol. 50, N 1. - P. 75-84.

141. Marzano C., Caffieri S., Iester M., Bordin F., Averbeck D. Photobiological activity of 3- carbethoxyangelicin in Saccharomyces cerevisial. //Med., Biol., Environ. 1994. - Vol. 22, N 1. - P. 15-19.

142. Mosti L., Iester M., Carlassare F., Bordin F., Simonato M., Baccichetti F. Photobiological properties of 3- carbethoxyangelicin. // Med., Biol., Environ. 1993.-Vol. 21, N2.-P. 595-598.

143. Iester M., Fossa P., Menozzi G., Mosti L., Baccichetti F., Marzano C., Simonato M. Synthesis and photobiological properties of 3-acylangelicins, 3alkoxycarbonylangelicins and related derivatives. // Farmaco. 1995. - Vol. 50, N 10.-P. 669-678.

144. Marzano C., Caffieri S., Fossa P., Bordin F. Activity of 3-carbethoxyangelicin photolisis products. // J. Photochem. Photobiol., B: Biology. 1997.-Vol. 38, N2-3.-P. 189-195.

145. Carlassare F., Baccichetti F., Guiotto A., Rodighiero P., Gia O., Capozzi A., Pastorini G. and Bordin F. Synthesis and photobiological properties of acetylpsoralen derivatives. // J. Photochem. Photobiol., B: Biology. — 1990. -Vol. 5, N l.-P. 25-39.

146. Traven V.F., Tolmachev A.Yu., Podhaluzina N.Ya., Kanevskii D.S., Solovieva N.P. New ways of lactone ring shortening and cyclopropanation in coumarin derivatives. // Heterocyclic Commun. 1999. — Vol. 5, N 1. — P. 69-76.

147. Traven V.F., Tolmachev A.Yu., Podhaluzina N.Ya., Kanevskii D.S. Cholesteryl esters furocoumarin and coumarin carboxylic acids. // Heterocyclic Commun. 1999. - Vol. 5, N 2. - P. 183-187.