Дигидрофуро[2,3-h]кумарин-9-оны - новые синтоны в синтезе аминоангелицинов и пирроло[фуро]кумаринов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Сахарук, Игорь Иванович

• Сахарук, Игорь Иванович
• кандидат химических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат химических наук Сахарук, Игорь Иванович

Введение

Литературный обзор. Синтез азотосодержащих производных и 6 аналогов фурокумаринов

1. Введение

2. Аминопроизводные фурокумаринов

3. Пирролокумарины

4. Пиридокумарины

5. Оксазолокумарины

Обсуждение результатов ./

1. О новом способе получения действующего начала препарата 1сорален"

2. Изучение реакции азосочетания 4-метилдигидрофуро[2,3-Ь]кумарин-она с солями арилдиазония.

3. Таутомерные формы продуктов азосочетания 4етилдигидрофуро[2,3-Ь]кумарин-9-она с солями арилдиазония

4. Синтез и превращения 6-амино-4-метилдигидрофуро[2,3-Ь] кумарин-она

5. Получение и реакции циклизации гидразонов 6-гидразино-4-етилдигидрофуро[2,3-Ь]кумарин-9-она. Синтез первых ирроло(фуро)кумаринов 56 Экспериментальная часть

1.Синтез исходных фурокумаринов

2.Синтез 4-метилдигидрофуро[2,3-Ь]кумарин-9-он и 4-етилдигидрофуро[2,3^]кумарин-9-она

3.Синтез смеси ангелицина и псоралена

4.Синтез 4-метил-8-арилазодигидрофуро[2,3-Ь]кумарин-9-ов

1.5.Синтез 4-метил-6-арилазодигидрофуро[2,3-Ь]кумарин-9-онов и вамещенных ангелицинов на их основе

1.6. Синтез 4-метил-6,8-(диарилазо)-дигидрофуро[2,3-Ь]кумарин-9-онов

1.7.Синтез амино-фурокумаринов

1.8.Синтез и восстановление производных 6-амино-4-иетилдигидрофуро[2,3-Ь]кумарина

1.9.Синтез прооизводных 6-аминоангелицина

1.10.Синтез пирроло(фуро)кумаринов 108 5.Выводы 113 ).Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дигидрофуро[2,3-h]кумарин-9-оны - новые синтоны в синтезе аминоангелицинов и пирроло[фуро]кумаринов»

Кумарины представляют интерес как физиологические активные соединения. Кроме того, они обладают специфическими свойствами, этличными от свойств простых пиранов. Собственно кумарин является природным соединением, он обнаружен в ряде растений, в том числе в сладком душистом клевере и тонкиских бобах. Кумарин обладает ароматическим запахом, напоминающим запах свежескошенного сена. Ранее зго использовали как отдушку, в частности, для шоколада. Производные кумарина также широко встречаются в растениях.

Многие кумариновые производные нашли широкое применение в качестве противовоспалительных, противоожоговых, антиконцерагенных средств, антикоагулянтов и фунгицидов. Группа 4-гидроксикумаринов включает соединения, оказывающие антикоагулирующее действие на кровь. Первым из них открыт дикумарол, вызывающий заболевание крупного эогатого скота. Он может быть синтезирован конденсацией 4-гидроксикумарина с формальдегидом. Некоторое время его использовали в медицине для снижения свертываемости крови при сердечно-сосудистых заболеваниях. Теперь он заменен более активными 4-гидроксикумаринами. Главным среди них является варфарин, больше известный не как средство для Зорьбы с грызунами. Кумарины содержатся также в коре цитрусовых и гастьях некоторых овощей, так как кумарин содержится в клевере, то он заходит широкое применение в качестве душистого вещества в парфюмерии.

Для большинства производных кумарина характерна превосходная иоминесценция в синезеленой области спектра. Благодаря этому свойству кумарины нашли широкое применение в качестве оптических отбеливающих зеществ, для создания активных сред перестраиваемых лазеров, тюминисцентных меток. Псоралены являются эпидермальными :}ютосенсибилизаторами и использование их для создания фотохромных 5 материалов также представляет огромный интерес. В последнее время появилось большое количество работ, посвященных синтезу, свойствам, применению соединений этого класса. Фурокумарины и их производные обладают фотобиологическим эффектом. Поскольку основные области применения кумаринов связаны с преобразованием излучения, ниже излагается механизм их фототерапевтического действия.

2. Литературный обзор. Синтез азотсодержащих производных и аналогов фурокумаринов.

2.1.Введение

Фурокумарины - класс природных соединений, традиционно применяемых для лечения ряда кожных заболеваний: витилиго, псориаза, грибовидного микоза, гнездной плешивости1'2 . По новейшим данным, фурокумарины являются эффективными, кроме того для лечения методом фотофереза таких заболеваний, как кожная лимфома, прогрессивный систематический склероз (склеродерма), красная волчанка и ревматоидный з артрит .

Биологический эффект при лечении фурокумаринами основан на их способности под действием ближнего УФ излучения вступать в реакции [2+2] циклоприсоединения с пуриновыми и пиримидиновыми основаниями ДНК опухолевых клеток вирусов и ингибировать2"10, таким образом, их размножение (схема 1, путь 1). Рассматривается также другой возможный вариант (схема 1, путь 2) действия фурокумаринов. При облучении ближним УФ светом фурокумарин переходит в возбужденное синглетное состояние (Ф*), продолжительность жизни которого 10-8-10"9 секунд. Находясь в синглетном состоянии, фурокумарин либо теряет энергию в виде тепла или излучения (флуоресценция), либо переходит в достаточно устойчивое гриплетное состояние (Фт). Как в синглетном, так и в триплетном состоянии, фурокумарин способен к химическому взаимодействию с основаниями ДНК с участием кислорода. Однако, помимо этого, триплетное состояние фурокумарина способно взаимодействовать с кислородом воздуха с эбразованием активных окислителей - кислорода (0*2) и супероксид радикал аниона (0"2), которые разрушают опухолевые клетки2. В настоящее время оба механизма действия фурокумаринов рассматриваются в качестве равновероятных, причем считается, что путь 2 объясняет мутагенные свойсва 2 фурокумаринов.

СХЕМА 1 путь 1

ДНК^ ДНК-- ДНК-Ф -*"ДНК=Ф Ф путь 2 0 Ф*-Фт-Ф+0*2 ф

Было также установлено, что производные линейного фурокумарина -псоралена (1) - бифункциональны по отношению к молекуле ДНК, т.е. циклоприсоединение идет как по пироновому, так и по фурановому фрагментам, тогда как ангулярные фурокумарины (производные ангелицина 2) способны давать лишь моноадукты. Вследствие этого несколько отличен механизм воздействия линейных и ангулярных фурокумаринов на молекулу ДНК.

На начальной стадии фурокумарины образуют неустойчивые комплексы с молекулой ДНК (ДНК:Ф) (схема 1, путь 1), причем взаимодействие 1имеет место даже в темноте. Ковалентные связи возникают лишь при облучении коротковолновым УФ-светом. Если в реакцию циклоприсоединения вступает псорален (1), то первоначально образующиеся моноаддукты способны к дальнейшему взаимодействию, которое ведет к межнитевым сшивкам ДНК (сгоБзИпк^е) путем последовательного присоединения фурокумарина к пиримидиновым основаниям двух соседних нитей ДНК3. Нарушение сопряжения в молекуле псоралена (1) при образовании моноаддукта по пироновому циклу (1а) вызывает сильное смещение поглощения в коротковолновую область, тогда как продукт присоединения тимина по фурановому кольцу (16) поглощает излучение почти также, как и псорален -вплоть до 380 нм. В соответствии с этим ясно, что межнитевая сшивка ДНК возможна только при условии первого присоединения по фурановому фрагменту, так как только в этом случае система сохраняет способность жтивироваться ближним УФ-излучением.

До недавнего времени считалось, что монофункциональные ]>урокумарины менее активны при лечении кожных заболеваний, \ чем Зифункциональные, в частности, 8-метоксипсорален (8-МОП), используемый 1ля сравнения. На основании этого был сделан вывод, что }ютотерапевтический эффект определяется возможностью образовывать лежнитевые сшивки ДНК. Однако, в работах4'5'6'7 Родигхиеро, Дал'Акьюа, "уитто и Бордина с сотрудниками по синтезу8'9'10'11 и изучению биологической жтивности метилзамещенных ангелицинов12'13'14 было показано, что 6,9-щметил и 4,6,9-триметилангелицины более активны, чем 8-метоксипсорален три меньшей их генной токсичности 1х16-|7>

В связи с этим были проведены многочисленные исследования по эазработке оптимальных схем синтеза новых монофункциональных |)урокумаринов и, в первую очередь, ангелицинов. Изученные летилзамещенные ангелицины, обладая большой липофильностью за счет детальных радикалов, могут быть использованы для наружного применения, щнако, из-за крайне низкой растворимости в воде для перорального фименения они непригодны.

В связи с этим актуальной является разработка синтеза юдорастворимых ангелицинов, обладающих фотобиологической

1Ктивностью. Введение гидрокси- и карбокси- групп в молекулу ангелицина ювышает его водорастворимость. Несмотря на относительно большое соличество работ, посвященных синтезу гидроксиангелицинов, их биологическая активность изучена недостаточно. В некоторых работах тмечается снижение реакционной способности гидроксипроизводного шгелицина по отношению к ДНК, хотя растворимость была высокой по

18 сравнению с незамещенным ангелицином . Аминопроизводные ангелицина, ю-видимому, являются, наиболее перспективным, для изучения биологической активности, классом соединений. В частности, положительным шляется тот факт, что аминопроизводные ангелицина лучше растворимы в юдной фазе, чем соответствующие метил- и даже гидроксипроизводные."

Высокая биологическая активность природных фурокумаринов,19,20 аких как псорален21'22 и ангелицин23 24 и изучение механизмов биологического действия стимулировали поиск рациональных схем синтеза фиродных фурокумаринов и их новых производных, а также их -етероциклических аналогов.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Сахарук, Игорь Иванович

Выводы

Изучена реакционная способность 4-метилдигидрофуро[2,3-Ь]-кумарина-9-она в реакции азосочетания. В зависимости от условий выделены и охарактеризованы как моноазокрасители - продукты сочетания по положениям 6 и 8, так и бисазокрасители.

2.На основании спектральных данных, а так же квантовохимических расчетов установлено, что продукы азосочетания по положению 8 находятся в хинонгидразонной форме.

3 .Восстановлением 4-метил-6-фенилазодигидрофуро[2,3-Ь]-кумарин-9-она был получен 4-метил-6-аминодигидрофуро[2,3-Ь]-кумарин-9-он, а на его основе - 6-аминоангелицин.

4.Изучена реакционная способность полученных аминодигидрофуро[2,3-Ь]кумаринов и 6-аминоангелицина в ряде реакций, характерных для первичных ароматических аминов.

5. Предложена удобная схема получения смеси ангелицина и псоралена - действующего начала лекарственного препарата "Псорален".

6.Получен 6-гидразино-4-метилангелицин, а на его основе -первые представители новой гетероциклической системы -пирроло[3,2-f] фуро[2,3-Ь] кумарина.

7.Получено и охарактеризовано данными ИК, ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа 108 новых производных кумарина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Сахарук, Игорь Иванович, 1999 год

1. Edelson R.L. Photopheresis: present and future aspects. // J. Photochem. Photobiol. B: Biol.-1991.-Vol. 10, N 1. -P. 165-174.

2. Psoriasis. Proceedings of the third international symposium. Stanford university.// Eds. Farber E.M. and Cox A.J. New York London. -1981. -P. 135-444.

3. Кузнецова H.A. и Калия О.JI. Фотохимия кумаринов. // Усп. хим. -1992.-Т. 61, Вып. 7. -С. 1243-1267.

4. Bordin F, Carlassare F, Guitto A, Rodighiero P, Vedaldi D. And Dall'Acqua F. 4, 5'-Dimethylangelicin: a new DNA photobinding monofunctional agent. // Photochem. Photobiol. -1979. -Vol. 29, N 6. -P. 1063-1070.

5. Guitto A, Rodighiero P, Manzini P., Pastorini G, Vedaldi D. and Dall'Acqua F. Synthesis of some photosensitising methylangelicins as monofunctional reagents for DNA. // Eur. J. Med. Chem. Ther-1981. -Vol 16, N 6. -P. 484-494.

6. Dall'Acqua F and Rodighiero G. Biological and medicinal aspects of furocoumarins (psoralens and angelicins). // NATO ASI SER., Ser A. -1985.-Vol. 85.-P. 277-293.

7. Dall'Acqua F., Vedaldi D,. Caffieri S.,Bordin F., and Rodighiero G. 4-Structure activity studies on the dare photocemical interaction between methylangelicins and DNA. // Med. . Biol., Environ -1981. -Vol 9, N l.-P. 303-310.

8. Beyerich T. Furrocoumarins // Wiss. Z. Ernst-Moritz-Arndt-Univ. Greifsw., Med. Reihe (DDR). -1981. -Vol 30, N 2. -P. 25-28. C.A. -Vol. 97, 84443k.

9. Rodighiero P., Possible mechanisms of action of the furocoumarin derivatives used in the photochemotherapy of psoriasis. // J. Med. Biol., Environ-1982.-Vol 10,N l.-P. 177-193.

10. Baccicheti F., Bordin F., Caffieri S., Carlassare F., Guitto A., Manzini P., Pastorini G.,Dall'Acqua F., Vedaldi D,. Pastorini G and Peron M.

11. The chemical bases of the photosensitizing activity of angelicins. // J. Med. Biol, Environ -1982. -Vol 10, N 1. -P. 197-199.

12. Rodighiero G. Molecular bases of a search for new photochemotherapeutic agents. // Acta Derm.- Venereol, Suppl. -1984.-Vol. 113.-P. 60-64. C. A.-Vol. 102, 127916h.

13. Bordin F, Dall'Acqua F. And Guiotto A. Angelicins, angular analogs of psoralens: // chemistry, photochemical, photobiological and phototherapeutic properties. // Pharmacol. Ther. 1991. -Vol. 52, -P. 333-363.

14. L.Musaijo and G. Rodighiero. Mode of photosensitizing action of furocoumarins. // Photophysiology. A.C.Giese, ed, Academic Press, NY and London-1972- Vol. 7. P. 115. Chem. Abstr. 81-1974-5-20661s.

15. Blais J. Ronfard-Haret J.C. Vigny P. Cadet J. Triplet excited states of 4,5-monoaduducts of 3-carbethoxypsoralen and 8-methoxypsoralen with DNA nucleosides. // Photochem. Photobiol-1985- Vol. 42. -P. 599.

16. Blais J. Dubertret L. Gaboriau F. Vigny P. Fluorescence detectian of an 8-methoxypsoralen metabolite in human interestital fluid. // Photochem. Photobiol. -1982- Vol. 35. -P. 423.

17. Guiotto A. Rodighiero P. Pastorini G. Manzini P. Methylangelicines as potential photochemotherapentic agents: puritu problems connectid with the presense of linear annulated isomers (methylpsoralens). // Med. Biol. Environ -1981- Vol. 9. -P. 313.

18. Guitto A. Rodighiero P. Pastorini G. Synthesis of some photosensetizing methylangelicins, as monofunctional reagents for DNA. // Eur. J. Med. Chem. -1981- Vol. 16. -P. 489.

19. Guiotto A. Rodighiero P. Pastorini G. Mazini. Synthesis of new methylangolicines as potential for the photochemotherapy of psoriasis. // Med. Biol. Environ. -1983- Vol. 11.-P.413.

20. Mosti L., Menozzi G., Baccicheti F. and Bordin F. Synthesis and photobiological activity of some 4-amino-3-chloroangelicin derivatives. // Eur. J. Med. Chem.- Chim. -1983. -Vol 18, N 2. -P. 113-120.

21. Mosti L., Schenone P., Menozzi G., Vedaldi D,. Baccicheti F and Bordin F. Synthesis and photobiological activity of new N,N-disubstituted 4-amino-3-chloroangelicin // Farmaco, Ed. Sci. -1988. -Vol 43, N10.-P. 775-792.

22. Mazur J, Grabovska M, Zawadowski T. and Baliska E. Synthesis of the aminoalcanol derivatives of 8-acetyl-4,9-dimethyl-6-hydroxy-2H-furo2,3-h. [ 1 ]benzopyran-2-one. // Acta Pol. Pharm. -1989. -Vol 46, N l.-P. 1-4.

23. Montanari P, Valenti P. and Da Re P. Studies on the angelicin group. Synthesis of some possible (3-blocking antiadrenergic agents. // Atti Accad. Sci.Ist. Bologna, CI. Sci. Fis.-1978. -Vol 5, N 2. -P. 195-198.

24. Mazur J., Grabovska M. and Zawadowski T. Synthesis of the aminoalcanol derivatives of 6-acetyl-4,9-dimethyl-2H-2H-furo2,3-h. [ 1 ]benzopyran-2-one. // Acta Pol. Pharm. -1987. -Vol 44, N 2. -P. 155-158.

25. Kubaj Z. The structure and properties of some 4,4-dimethylangelicin derivatives. // Roczn. Chem. -1968. -Vol 42, N 6. -P. 1029-1037.

26. Valenti P, Montanari P, Scapini G, Giusti P. and Cima L. Local anesthetic aktivity of some N-disubstituted 4,5'-di methylangelicin glycinamides. // Arch. Pharm. -1980. -Vol 313, N 5. -P. 449113-453.

27. F.C.De Schryver. Pyrrolocoumarin derivatives, and their utilization. // Chem. Abstr. -1985- Vol. 102. -P. 24610z.

28. J. Blais, P. Vigny, Moron and E. Bisagniio Spectroscopic properties and photoreactivity with DNA of new monofunctional pyridopsoralens. // Photochem. Photobiol -1984- Vol. 39. P 145.

29. P. Rodighiero, M.Palumbo, S.Marciani Magno, P.Manzini, O. Gia, R.Piro and Guiotto. Pyrrolocoumarin derivatives as potential photoreagents towards DNA. // J.Heterocyclic Chem.- 1986.- Vol. 23.-P.1405.

30. M.Palumbo, P. Rodighiero, O.Gia, A.uiotto and S.Marciani Magno Photochem. Photobiol, 44, 1, 1986.

31. F.C. De Schryver, PCT Int, Appl -1984- Vol. 8402.-P. 133; Chem. Abstr.-1985- Vol. 102.-P.24610z.

32. P. Rodighiero, A.Chilin, G.Pastorini and Guiotto. Pyrrolocoumarin derivatives as potential photoreagents towards DNA. // J.Heterocyclic Chem.- 1987.-Vol. 24.-P.1041.

33. R.L.Alkins and D.E.Bliss. Substituted coumarins and azocoumarins. Synthesis and fluorescent properties. // J. Org. Chem. -1978- Vol. 43. -P.1975.

34. H.Meyer, Acta Chem. Scand. Ser. B, -1975- Vol. 29. -P. 133.

35. Misbahul Ain Khan and Maria Lucia de Brito Morley.Condensed Benzopyrans. Synthesis of some derivatives of 7H-and-9H-Pyrano3,2-e.indoles // J. Heterocyclic Chem.-1979- Vol.16. N.5. -P.997.

36. G.T. Morgan and F.M.G. Micklethwait. Derivatives of 3-aminocoumarin and their antibacterial activity. // J. Chem. Soc.-1904-. Vol 85, N 85. -P1230

37. Misbahul Ain Khan and Maria Lucia de Brito Morley.Condensed benzopyranes. 3H,4Hl.benzopyrano[3,4-b]pyrrol-4-ones. // J. Heterocyclic Chem.-1978- Vol.15. N.8. -P. 1399

38. P. Rodighiero, A.Chilin, G.Pastorini and Guiotto. Pyrrolocoumarin derivatives as potential photoreagents towards DNA. // J.Heterocyclic Chem.- 1987.- Vol. 24.-P.1041.

39. E.Quanten, P.Adriaens, F.C.De Schryver, R.Roelants and H.Degreef. Photochem. Photobiol. -1987- Vol. 43. -P. 485.

40. Misbahul Ain Khan and Andre Luis Gemal Synthesis of 5Hl.Benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one and its Derivatives J. // Heterocyclic Chem.-1977- Vol.14. N. 14. -P. 1009.

41. H.J.Kahn, V.Petrov, E.L.Rewald and B.Sturgeon. Some derivatives of 1:3-dimethyl-2-azofluorenone. // J. Chem. Soc. -1949- -P. 2128.

42. B. A.Baile, P.E.Bender and B.Loev. // The synthesis of certain substituted quinolines and 5,6-benzoquinolines. Chem. Abstr. -1976-Vol. 84. -P. 44002r.

43. G.Rodighiero and C. Antonello, Boll, Chim Farm. 97, 595-1958-(Chem. Abstr, 53,920-1959)

44. F. W. Linch, J. Chem. Soc, 101,1755,-1912

45. R. G.Gould and W.A.Jacobs. The synthesis of certain substituted quinolines and 5,6-benzoquinolines // J. Am. Chem. Soc. -1939- Vol. 61.-P. 2890.

46. M.Conrad and L.Limpach, Ber, 20, 944-1887

47. N.D.Heindel, A.Terry, T.A.Brodof and J.E.Kogelschatz. Cyclization of amine-acetylene diester adducts: A modification of the Conrad-Limpach method. // J.Heterocyclic Chem.- 1966.- Vol. 3. N 1.-P.222.

48. G.A.Reynolds, J.A.Van. Allan and C.C.Hetropouls. The reaktions of 4-dicyanomethylene-2-phenyl-4H-l-benzopyran and some benzologs with nucleophiles. // Heterocyclic. Chem, -1970- Vol 7. N.5. -P. 1061.

49. F. Freeman Chem. Rev. -1969- Vol.69 P.615

50. J.A.Van-Allan, G.A.Reunolds, C.C.Petropoulos and D.P.Maier. Reactions of some 4-methylene-4H-pyran derivatives with primary and secjndary amines // Heterocyclic. Chem, -1970- Vol 7. N.3. -P.495.

51. K.Dimroth, Angew, Chem, 72, 331, -1960

52. C.F.Koelsch and S.A.Sundet. Condensations of 3-acetocoumarin with amides, and with amides and ketones (4)-2,4-disubstituted 5-ketol.benzopyrano[3,4-c]pyridine. // J. Am. Chem. -1950- Vol. 72. N 4.-P. 1681.

53. Reddy Y. D, Somayajulu V. V. /Search for physiologically active compounds. //J. Ind. Chem. Soc. 1981. -Vol. 58, N6. -P. 599-601.

54. Merchant J. R, Shinde N. M, Pathare P. M. /Synthesis and physiological activity of some new pyranobenzoxazoles. //Curr. Sci. 1984. -Vol. 53, N1.-P. 32

55. Krishna K. S. R, Rao N. V. S. //Search for physiologically active compounds. XIII. Synthesis of some 3-amino-4-hydroxycoumarins andcoumarino(3;4)oxazoles as analogues of Novobiocin, -1968-Vol. 67. -P. 42-49.

56. Ray J. N., Silooja S. S., Vaid V. R. //J. Chem. Soc. 1935. -P. 813-816.

57. Merchant J. R., Shikalli S. S., Bakre K. K. M. // Curr. Sei. 1978. -Vol. 47, N7. -P. 228-229.

58. Thakar K. A., Bhawal B. M. /Synthesis of isoxazolo7,6-d.coumarins and isoxazolo[7,8-d]coumarins. //Curr. Sei. 1977. -Vol. 46, N23. -P. 810-812.

59. Marutatmoya P. L. K. and Krishna K. S. R. /Synthesis and spectral studies of 5H-pyrano2,3-f.[l,2]benzisoxazol-7-ones and 7H-pyrano[2,3-g][l,2]benzisoxazol-7-ones and their physiological activity. //Ind. Chem. -1979. Vol. 17B, -P. 280-281.

60. Merchant S. R., Shikalli S. S., Kum K. M. /An interesting reactions of 4H-l-benzopyrano3,4-d.oxazol- and izooxazol-4-ones. // Curr. Sei. 1978. -Vol. 47, N7. -P. 228-229.

61. Merchant S. R., Shinde N. M.,Pathare P. M. /Synthesis and physiological activity of some new pyranobenzoxazoles. // Curr. Sei. 1984.-Vol. 53, N1.-P.

62. Späth E. and Pailer M. Uber naturliche Cumarine XIII. Mittel: synthese des angelicins (aus angelica archangelica). // Ber. 1934. -Bd. 67, N 2. -S. 1212-1213.

63. Späth E. and Pailer M. Uber einue sunthese des angelicins (aus angelica archangelica). // Ber. --1935. Bd. 68, N 1. -S. 940-943.

64. Zavadovski T. and Mazur J. Synthesis of 4,4'-dimethylsphondin. // Acta Pol. Phaarm. -1980. -Vol. 37, N 3. -P. 289-291.

65. Mehta R. H. Synthesis of some new furocoumarins. // Indian J. Chem. -1965. -Vol. 3, N 12. -P. 574.

66. Limaye D. B., Munje R.H., Shenolicar G.S. and Talwakar S.S. Synthesis in the furocoumarins group. Various angular and linear furocoumarins VI // Rasayanam. -1939. -Vol. 1, N 1. -P. 187-189.

67. Jesthi P.K. and Rout M.K. Synthesis of furocoumarin. // J. Indian Chem Soc. -1970. -Vol. 47, N 12. -P. 1211-1212.

68. Amin K.M. and Michael A.N. New derivatives of furocoumarins as potential photochemotherapeutic agents. // Egypt. J. Phaarm. Sci. -1987. -Vol. 28, N 1-4. -P. 225-435.

69. Raizaada K.S., Sarin P.S and Seshadri T.R. New synthesis of benzofuran derivatives: synthesis of karanjin, angelicin, some furanoisoflavones and dihydrodimethoxyelliptone. // J. Sci Indian Research. -1960. -Vol. 19B, -P. 76-77.

70. Seshadri T.R. and Sood M.S. Synthesis of Sphondi. // J. Indian Chem. Soc. -1962. -Vol. 39, N 8. -P. 539-544.

71. Ahluwaila V.K., Prakash C. and Rani N. Synthesis of 4-methoxy and 4,5-dimethoxy-3-phenylangelicins and a study of 4-methoxy-3-phenolcoumarins. // Indian J. Chem., Sect B. -1977. -Vol. 15, N 15. -P. 1097-1099.

72. Ahluwaila V.K, Prakash C. and Rani N. Synthesis of furanocoumarins, heratomol and heratomin. // Indian J. Chem, Sect. B. -1977. -Vol. 15, N 15.-P. 1137-1138.

73. Ahluwaila V.K, Prakash C. and Singh R.P. Removal of 4-hydroxylgroup in 4-hydroxy-3-meyhoxycoumarins: synthesis of 3-methoxyangelicin and partial methyl ethers of 3-methoxycoumarins. // Indian J. Chem, Sect. B. -1978. -Vol. 16, N 7. -P. 587-590.

74. Ahluwaila V.K. and Gupta M.C. Synthesis of 3-phenylangelicin, -bergapten, allofergapten and isobergapten. // Indian J. Chem, Sect. B. -1977.-Vol. 15, N 12.-P. 1094-1096.

75. Ahluwaila V.K.and Prakash C. A new synthesis of 3,4,7-trimethoxyfurano(4\5':5,6)coumarin (allohalfordin) and 3,4,5-trimethoxyangelicin (5-methoxyisohalkendin. // Indian J. Chem, Sect. B. -1976. -Vol. 14, N 8. -P. 586-588.

76. Ahluwaila V.K. Khanduri C.H. and Shaarma N.D. Synthesis of 3,4-dimethylpsoralen, angelicin and their derivatives. // Indian J. Chem, Sect. B. -1988. -Vol. 27, N 8. -P. 748-751.

77. Ahluwaila V.K. and Tripathi R.P. A facile sunthesis of 4-propylpsoralen and angelicin derivatives. // Indian J. Chem, Soc. B. -1984. -Vol. 61, N 12. -P. 1023-1027.

78. Kaufman K.D. Synthetic furocoumarins. A new synthesises of methylsubstituted psoralens and isopsoralens. // J. Org. Chem. -1961. -Vol. 26, N 1.-P. 117-121.

79. Desai S.M. and Trivedi K.N. Studies in the synthesis of furocoumarins: Part XXVII-Synthesis of 5'-methyl-3,4-diphenulpsoralene and angelicin . // Indian J. Chem, Sect. B. -1985. -Vol. 24, N 1. -P. 47-50.

80. Raizada K.S, Sarin P.S. and Seshadri T.R. New synthesis of benzofuran derivatives: synthesis of karanjin, angelicin. Somefuranoisoflavones and dihidrodimethoxyelliptone. // J. Sci. Indian Research-1960. -Vol. 19B. -P. 76-77.

81. Seshardi T.R. and Sood M.S. Synthesis of sphondin. // Indian J. Chem., Soc. -1962. -Vol. 39, N 8. -P. 539-544.

82. Ahluwaila V.K. and Mehta S. Synthesis of 4-methoxy and 4,5-dimethoxy-3-phenylangelicins and study of 4-methoxy-3-phenylcoumarins. // Indian J. Chem., Sect. B. -1977. -Vol. 15, N 12. -P. 1097-1099.

83. Ahluwaila V.K., Prakash C. and Rani N. Synthesis of furanocoumarins, heratomol and heratomin. // Indian J. Chem., Sect. B. -1977. -Vol. 15, N 12.-P. 1137-1138.

84. Ahluwaila V.K., Prakash C. and Singh R.P. Removal of 4-hydroxylgroup in 4-hydroxy-3-meyhoxycoumarin: synthesis of 3-methoxyangelicin and partial methyl ethers of 3-methoxycoumarins. // Indian J. Chem., Sect. B. -1978. -Vol. 16, N 7. -P. 587-590.

85. Ahluwaila V.K. and Gupta M.C. Synthesis of 3-phenylangelicin, -bergapten, allofergapten and -isobergapten. // Indian J. Chem., Sect. B. -1977. -Vol. 15, N 12. -P. 1094-1096.

86. Ahluwaila V.K. and Pracash C. A new synthesis of 3,4,7-trimethoxyfurano(4,5':5,6)coumarin (allohalfordin) and 3,4,5-trimethoxyangelicin (5-methoxyisohalkendin). // Indian J. Chem., Sect. B. -1976. -Vol. 14, N 8. -P. 586-588.

87. Ahluwaila V.K., Khanduri C.H. and Sharma N.D. Synthesis of 3,4-dimethylpsoralen, angelicin and their derivatives. // Indian J. Chem., Sect. B. -1988. -Vol. 27, N 8. -P. 748-751.

88. Ahluwaila V.K. and Tripathi R.P. A facile synthesis of 4-propylpsoralene and angelicin derivatives. // Indian J. Chem., Sect. B. -1984.-Vol. 61, N12.103. -P. 1023-1027

89. Traven V.F, Kravtchenco D.V, Chibisova T.A, Shorshnev S.V, Eliason R. and Wakefield D.H. A new short way to furocoumarins. // Heterocyclic Commun. -1996. -Vol. 2, N 4. -P. 345-354.

90. Traven V.F, Kravtchenco D.V. and Chibisova T.A. New methods of synthesis of 4-methylangelicin . // Mendeleev Commun. -1995. N 1. -P. 21-22.

91. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Ташкент: "Медицина", 1987. - часть II.-c.193.

92. Кольцов А.В, Хейфиц Т.М. // Усп. Химии-1971. Т. 40. с. 1646 - 1662.

93. Кравченко Д.В, Чибисова Т.А, Травень В. Изучение реакционной способности 4-метилдигидрофуро2,3-Ь.кумарин-9-она. // XXXIII Научная конференция факультета физико-математических и естественных наук: Тез. докл. -Москва. -1997. -Май. -стр.46.

94. А.Ф.Пожарский, В.А.Анисимов, Е.Б.Цупак. Практические работы по химии гетероциклов. // Издательство Ростовского университета. -1988. Стр. 70.

95. Guimon G. // Tetrahedron Lett. 1979. -Vol. 28. -P. 2585.

96. Schweig A, Verneer H, Weidner U. // Chem. Phys. Lett. 1974. Vol. 26. - P. 229-234.

97. Сафронов А.И, Сафронова О.Б, Чибисова T.A, Травень В.Ф. // ЖОХ. 1992. Т. 62. Вып. 11. С. 2616-2621.

98. Справочник химика. -Л: Химия. Т.2. - 1971