Новые канцерспецифичные маркеры крови и секрета простаты в диагностике и мониторинге рака предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.23, кандидат наук Чибичян, Микаел Бедросович

• Чибичян, Микаел Бедросович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Чибичян, Микаел Бедросович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ ДИАГНОСТИКИ И МОНИТОРИНГА РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1.1. Биомаркеры рака предстательной железы

1.2. Базовые методы диагностики рака предстательной железы

1.3. Современные стратегии терапии рака предстательной железы

1.4. Мониторинг рака предстательной железы

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая клиническая характеристика больных

2.2. Сравнение больных с доброкачественной гиперплазией и раком предстательной железы

2.3. Стандартные методики исследования пациентов

2.4. Иммуногистохимический метод исследования

2.5. Биохимические методы исследования

2.6. Генетические методы

2.7. Статистические методы исследования

2.8. Методика позадилонной радикальной простатэктомии

2.9. Методика лучевой терапия рака предстательной железы

ГЛАВА 3. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ДГП И РПЖ НА ОСНОВЕ НОВЫХ ПРОТЕОМНЫХ МАРКЁРОВ КРОВИ И СЕКРЕТА ПРОСТАТЫ

3.1. Состояние протеолитических систем организма при локальном и местно-распространенном раке простаты

3.2. Состояние протеолитических систем организма при доброкачественной и злокачественной трансформации предстательной железы

3.3. Диагностическая эффективность биохимических дифференциально-диагностических маркеров рака предстательной железы

Стр.

ГЛАВА 4. НОВЫЙ ПОДХОД К МОНИТОРИНГУ ПАЦИЕНТОВ С РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОЙ ПРОСТАТЭКТОМИИ

4.1. Состояние протеолитической системы крови до радикальной простатэктомии

4.2. Параметры рака предстательной железы больных, подвергнутых оперативному лечению

4.3. Состояние протеолитических систем крови у больных в разные сроки после радикальной простатэктомии

4.4. Диагностическая эффективность биохимических маркеров рецидива рака предстательной железы после радикальной простатэктомии

ГЛАВА 5 МОНИТОРИНГ БОЛЬНЫХ ПОСЛЕ ГОРМОНО-ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПРОТЕОМНЫХ МАРКЕРОВ

5.1. Параметры рака предстательной железы больных, подвергнутых гормонолучевой терапии

5.2. Состояние протеолитической системы крови до гормонолучевой терапии

5.3. Сравнительная характеристика протеолитических систем крови у больных с биохимическим рецидивом и без в разные сроки после гормонолучевой терапии

5.4. Диагностическая эффективность биохимических диагностических маркеров рецидива рака предстательной железы после гормонолучевой терапии

ГЛАВА 6. РОЛЬ РЕЦЕПТОРНОГО АППАРАТА КАЛЛИКРЕИН -КИНИНОВОЙ СИСТЕМЫ В ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ПРОЦЕССАХ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ГЛАВА 7. ЭКСПРЕССИЯ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ЛОКУСОВ В МОНОНУКЛЕАРНОЙ ФРАКЦИИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

БАЭЭ -М-бензоил-1 -аргинин этиловый эфир

БАНЭ - М-бутилоксикарбонил-Ь-аланил-нитрофениловый эфир

ГЛТ - гормонолучевая терапия

ГТ - гормональная терапия

ДПСА - ПСА, ассоциированный с ДГП

ДГП - доброкачественная гиперплазия простаты

ДЭАЭ - диэтиламиноэтил

иРНК — информационная рибонуклеиновая кислота

ИЕ - ингибиторные единицы

КТ - компьютерная томография

РПЖ - рак предстательной железы

ПЖ - предстательная железа

ККС - калликреин-кининовая система

К - калликреин

ЛТ - лучевая терапия

МНФ - мононуклеарная фракция клеток

МЛК - многолепестковый коллиматор

ОАЭА - общая аргинин-эстеразная активность

ОАЭ - общая эластазоподобная активность

ПСА - простатоспецифический антиген

ПСМА - простатоспецифический мембранный антиген

ПРИ - пальцевое ректальное исследование

ПК — прекалликреин

ПИН - простатическая интраэпителиальная неоплазия РВ-ПЦР - полимеразная цепная реакция в режиме реального времени РПЭ - радикальная простатэктомия РАС - ренин-ангиотензиновая система СНМП - симптомы нижних мочевых путей

ТРУЗИ - трансректальное ультразвуковое исследование ФАПГГ - фурилакрилоилфенилаланилглицилглицина Э-эластаза

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота арПИ- а]-протеиназный ингибитор а2-МГ - а2-макроглобулин АСТВ — ген, кодирующий белок бета-актин

ASTRO — American Society for Therapeutic Radiology and Oncology -

Американское общество терапевтической радиологии и онкологии

ВАХ - ген про-апоптозного Вс1-2-ассоциированного X — протеина

BCL2 - ген анти-апоптозного BCL2 протеина

CASP8 — ген, кодирующий каспазный протеин-8

CFLAR - ген, кодирующий белок CFLAR - регулятор апоптоза

С-Мус — ген, кодирующий транскрипционный фактор с-Мус

CTCs — циркулирующих раковых клеток

DART - динамически адаптивной лучевой терапии

ЕРСА - ранний антиген рака простаты

fflCA - свободный ПСА

FDA - Food and Drug Administration - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов GSTP1- ген глутатион S-трансферазы pil

HIFI А — геи, кодирующий альфа субъединицу гипоксия-индуцибельного фактора

hK3 - kallikrein-related peptidase 3, тканевой калликреин 3 (простатоспецифический антиген)

hTERT - - ген каталитической субъединицы теломеразы

HV2 - некодирующий локус митохондриальной дезоксирибонуклеиновой

кислоты (ДНК)

inCA - интактный ПСА

ILIO - ген, кодирующий белок интерлейкин

1МЯТ — модулирование интенсивности пучка

ЬРББ - Международная система суммарной оценки заболеваний ПЖ КЬКЗ - ген, кодирующий тканевой калликреин 3 (простатоспецифический антиген)

NANOG - ген, кодирующий транскрипционный гомеобокс протеин МАЬЮС №-КВ1А - ген, кодирующий белковую субъединицу 105 ядерного фактора каппа-Б

РСАЗ- антиген рака простаты

РУ1 - визуальный рентгеновский контроль

С^оЬ - индекс качества жизни

ШСА - общий ПСА

ТМРИ882:Е1Ю - гибридный или химерный ген, маркер рака простаты ЮТ-а - фактор некроза опухолей-альфа ТР53 - ген опухолевого супрессора ТР53 иРА - урокиназный активатор плазминогена

УЕСБА — ген, кодирующий сосудистый эндотелиальный фактор роста А УЕОРВ - ген, кодирующий сосудистый эндотелиальный фактор роста А

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые канцерспецифичные маркеры крови и секрета простаты в диагностике и мониторинге рака предстательной железы»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность

В Европе и США рак простаты (РПЖ) является наиболее распространенным новообразованием и занимает второе место среди причин смерти от рака у мужчин (Коган М.И., Лоран О.Б., Петров С.Б., 2006; Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г., 2008; Матвеев Б.П., 2011; Ferlay J., 2013; Siegel R., 2013). В мире, ежегодно регистрируется более 600 000 новых случаев этого заболевания. В США выявляется более 230 тысяч больных РПЖ в год, что ставит рак простаты на 2 место в структуре смертности - 29 000 мужчин в год погибают от этой болезни (Qiang Fu. et al., 2011). В Европе РПЖ занимает 1-2 места в структуре заболеваемости (более 200 тысяч больных в год) (Веп-Shlomo Y. et al., 2007). В России в 2010 г. распределение первично-выявленного РПЖ в зависимости от возраста пациентов выглядело так: 0-59 лет - 3550 больных, 60-69 лет - 7986, 70 и старше - 14 732 пациентов. Если говорить о стадийности РПЖ, то на долю локализованного РПЖ пришлось 44,8%, местно-распространенного РПЖ - 34,9%, метастатического рака простаты - 18,5%. Пятилетняя выживаемость для ограниченных стадий составила 100%, для РПЖ с дистантными метастазами 5-летняя выживаемость - всего 34% (Алексеев Б.Я., 2011; Матвеев Б.П., 2011; Чиссов В.И., Русаков И.Г.,2013).

Базовые методики диагностики рака предстательной железы основаны на совместном применении определения простатоспецифического антигена (ПСА) и пальцевого ректального исследования (ПРИ), в сочетании с ультразвуковым исследованием (ТРУЗИ) простаты. При сочетании этих методик достоверность диагностики РПЖ достигает 80%.

ПРИ - было, есть и будет базовым исследованием в диагностике рака простаты. Однако чувствительность ПРИ в выявлении субкапсулярной опухоли простаты составляет 5, 14 и 30%% при ПСА 0-1; 1,1-2.5 и 2,6 -4.0 нг/мл соответственно, т.е около 50% (Carvalhal G.F. et al., 1999). Путём ПРИ можно обнаружить более 70% периферического рака простаты. Однако более

50% рака простаты, обнаруженного ПРИ, представляют собой поздние стадии. ПРИ малоинформативно или неинформативно при локализациях рака в центральной и переходной зонах простаты.

ПСА - калликреин-подобная киназа, неспецифический предсказатель рака простаты. Общепризнанно, канцерспецифичность ПСА составляет всего 20% (Лоран О.Б., 1999). Группой исследователей отмечается, что до 40% пациентов страдающих раком простаты, имели уровень -ПСА от 2 до 4-х иг/мл, и что особо эксвизитно у 50% из них определялся агрессивный рак с индексом Глиссона 7 и Bbime.(Schroder F.H. et al., 2000)

На основании результатов исследования I.M. Thompson et al. (2004) и М. Tsivian (2010) стало очевидным, что в настоящее время пороговое значение уровня ПСА, определённое Европейской ассоциацией урологов (ЕАУ), составляет 2,5 нг/мл, а скорость прироста уровня ПСА - 0,6 нг/мл в год. На основании проведённого анализа, в основу которого легли данные клинического и предоперационного исследования больных, подвергнутых оперативному лечению по поводу РПЖ в Стандфордском университете в 1983-2003 г.г., Stamey et al. (2004) подверг сомнению актуальность ПСА как маркера ранних форм РПЖ. Сделай вывод о том, что единственным показателем, коррелирующим с уровнем ПСА явился объём ткани простаты, а не индекс РПЖ.

Если значение ПСА>50 иг/мл указывает на экстракапсулярное распространение опухоли в 80% и у 66% поражение лимфоузлов, а при ПСА >100 на скелет-связанные метастазы , наиболее проблемным является оценка уровня ПСА в диапазоне 2,5-10 нг/мл, так как причинами элевации ПСА в этом диапазоне могут явиться канцер-иеспецифические состояния — хронический простатит, доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП) и т.д. По результатам биопсии простаты рак в этой группе больных выявляется у 20-30% больных. В то же время, в исследовании РостГМУ (2008), более чем 75% пациентов, у которых получена экстрапростатическая инвазия при

морфологическом исследовании имели уровень ПСА от 3,5 до 10 нг/мл. (Чибичян М.Б., 2009).

Чувствительность ТРУЗИ в выявлении РПЖ невелико - от 18 до 50%. Многие урологи находят данное исследование оправданным лишь для технического обеспечения биопсии (Переверзев A.C., Коган М.И., 2003).

Биопсия предстательной железы - единственный надёжный инструмент для обнаружения существующего рака простаты. Однако 10-35% мужчин при отрицательной первичной биопсии имеют рак при повторной биопсии. У 79% пациентов результаты клинического стадирования не совпадали с данными морфологического стадирования, причём у 42% больных наблюдался местнораспространённый процесс (Т>3а) (Чибичян М.Б., Коган М.И., 2009). Bartsch G. и соавт. (2001) отмечают у 48-78% пациентов с РПЖ несовпадение клинической и патологической стадии.

Урологи вынуждены повторять дискомфортные для пациентов биопсии простаты, сопровождающиеся у 25% больных выраженным болевым синдромом, гематоспермией, гематурией (1-Ieidenreich А, et al. 2008).

Несмотря на то, что биопсия остается «золотым стандартом» диагностики рака предстательной железы, для принятия решения о необходимости биопсии, требуется выявление высокоспецифичных предикторов и маркеров рака простаты.

Повышение профиля ПСА после радикальной простатэктомии (РПЭ) -биохимический рецидив (БР), которое является предиктором и критерием развития рецидива болезни, являются два последовательных повышения уровня ПСА > 0,2 нг/мл (Polascik T.J. et al., 1999; Moul J.W., 2000). Однако критерии оценки рецидива заболевания отличаются у пациентов после РПЭ и гормонолучевой терапии (ГЛТ). Международными урологическими сообществами критерии наиболее точной дискриминации биохимического рецидива после лечения по настоящее время не определены.

В исследовании Amling и соавт. с участием 2782 больных, которые подверглись РПЭ по поводу локализованного РПЖ, был определен

детерминантный в отношении рецидива болезни уровень ПСА. После обнаружения первичного повышения уровня ПСА последующее повышение наблюдалось у 49, 62 и 72% пациентов, имевших уровни ПСА 0,2; 0,3 и 0,4 нг/мл соответственно. Эти данные подтверждают то, что только у половины больных с уровнем ПСА - 0,2 иг/мл заболевание получит развитие по линии прогрессии, и этим пациентам представляется целесообразным проводить динамическое наблюдение (Amling C.L. et al., 2001). Похожие данные были опубликованы Stephenson и соавт. (2006), в чьих исследованиях определен уровень ПСА > 0,4 нг/мл как оптимальный индикатор развития дистантных метастазов из 10 возможных на основании данных о 75 больных с развившимися отдаленными метастазами после РПЭ (Stephenson A.J. et al., 2006). Поэтому сейчас уровень 0,4 нг/мл считается оптимальным для определения прогрессирования заболевания, требующего адъювантных стратегий терапии. Согласно рекомендациям Американского общества терапевтической радиологии и онкологии (ASTRO) критерием биохимической прогрессии после наружной лучевой терапии являются 3 последовательных повышения уровня ПСА. В соответствии с новым подходом началом рецидива считается повышение уровня ПСА > 2 иг/мл относительно иадир уровня ПСА, независимо от его значения (Roach М. 3rd, Hanks G., Thames II. Jr. et al., 2006).

До недавнего времени для того, чтобы исключить местный рецидив после РПЭ или гормопо-лучевой терапии (ГЛТ), существовала стандартная процедура трансректалыюй биопсии ложа предстательной железы, зоны анастомоза или предстательной железы с использованием ультразвука. Однако исследования показали, что проведение рутинной биопсии зоны везикоуретрального анастомоза нецелесообразно из-за низкой частоты верификации — всего 54%. Диагностическая ценность биопсии достигает приблизительно 80% только при наличии пальпируемых очагов либо гипоэхогенньтх повреждений, выявленных с помощью ТРУЗИ. Более того, наблюдается устойчивая корреляция между уровнем ПСА в сыворотке крови

и положительными результатами биопсии, 28 и 70% биопсий имели положительные результаты, если уровень ПСА составлял соответственно <0,5 и <2,0 пг/мл. (Raj G.V., Partin A.W., 2002; Reske S.N. et al., 2008).

Эти результаты исследований указывают на то, что определения уровня ПСА и удвоения ПСА достаточно для клинической практики и проведения рутинной процедуры. Кроме того, показатели безрецидивной выживаемости существенно не отличаются в группе больных с наличием только биохимического рецидива и в группе пациентов, у которых рецидив был подтвержден с помощью биопсии.

Таким образом, можно однозначно утверждать, что уровень ПСА и динамика его изменений на сегодня являются основными предикторами прогнозирования благоприятных или неблагоприятных событий после разных стратегий лечения рака предстательной железы. А с учётом очевидных недостатков маркера, главным образом выражающиеся в малой его специфичности представляется актуальным поиск новых, более специфических предикторов диагностики и мониторировапия заболевания.

Цель исследования

В связи с вышеизложенным целыо настоящего исследования является повышение качества диагностики рака предстательной железы и улучшение эффективности мониторинга заболевания после разных стратегий терапии путём выявления новых, более специфических для рака простаты маркёров.

Задачи исследования

1. Исследовать профиль протеомных компонентов крови и секрета предстательной железы пациентов с аденокарцииомой предстательной железы разных стадий и доброкачественной гиперплазии простаты посредством определения активности калликреина, прекалликреина, сериновых протеиназ и эластазоподобной активности, активности лейкоцитарной эластазьт и ангиотензинпревращающего фермента, активности ai-протеииазного ингибитора и а2-макроглобулина и на их

основе определить новые маркеры дифференциальной диагностики рака простаты и доброкачественной гиперплазии простаты.

2. Уточнить показания для биопсии предстательной железы на основе протеомных параметров секрета простаты.

3. Изучить особенности протеомных компонентов крови пациентов после хирургического лечения рака простаты - радикальной простатэктомии.

4. Определить протеомные маркеры биохимического рецидива рака простаты пациентов после наружной лучевой терапии.

5. Исследовать рецепторный аппарат калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем в ткани простаты при раке и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

6. Определить экспрессию генетических локусов в мононуклеарной фракции крови при доброкачественной гиперплазии и раке предстательной железы и изучить возможности их использования в качестве дифференциально-диагностических критериев.

Научная новизна работы

1. Идентифицированы новые маркеры дифференциальной диагностики доброкачественной гиперплазии простаты (активность ангиотепзинпревращающего фермента и калликреина), локального и местно-распростраиеииого рака предстательной железы на основе оценки показателей ключевых протеолитических систем сыворотки крови и секрета простаты.

2. Впервые установлено, что увеличение активности ангиотепзинпревращающего фермента крови на фоне снижения её аптипротсолитического потенциала у больных, подвергнутых радикальному хирургическому лечению рака предстательной железы, является метаболическим признаком развития биохимического рецидива, который обнаруживается уже через месяц после радикальной простатэктомии, когда уровень простатоспецифического антигеиа ещё остаётся в нормальных пределах. Прогнозировать при этом рецидив болезни возможно с

чувствительностью и специфичностью 75,0% и 92,9% соответственно и точностью 88,9%.

3. Оценка активности ангиотензинпревращающего фермента в крови в совокупности с определением уровня ПСА после гормонолучевой терапии рака простаты позволяет достоверно повысить чувствительность, специфичность и точность прогноза рецидива заболевания до 77,8 % , 93,9% и 88,0% соответственно.

4. Впервые выявлено, что в ядрах клеток при доброкачественной гиперплазии, раке простаты и в фокусах простатической интраэпителиальиой неоплазии обнаруживаются рецепторы ангиотензииа II. При раке простаты рецепторы брадикинина I типа доминируют на мембране эпителиоцитов, а брадикинина II типа обнаруживаются только в строме простаты. Напротив, при доброкачественной гиперплазии простаты в железистом эпителии отсутствует экспрессия к рецепторам брадикинина I типа, тогда как рецепторы брадикинина II типа локализуются также в строме.

5. Впервые обнаружено достоверное изменение экспрессии генетических локусов ТР53, GSTP1 и ILIO в мононуклеарной фракции крови при раке простаты в сравнении с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, а так же при раке простаты разных стадий. Впервые установлено, что локальный и местно-распространёпиый рак предстательной железы достоверно отличаются друг от друга транскрипционной активностью про- и аитиапоптозных генетических локусов ВАХ и BCL2.

Практическая значимость результатов исследования

1. Параметры ключевых протеолитических систем организма -активность ангиотензинпревращающего фермента и калликреина в сыворотке крови и в секрете простаты являются достоверными критериями дифференциальной диагностики рака и доброкачественной гиперплазии простаты, а так же локальной и местно-распространенной стадии рака предстательной железы.

2. Иммуногистохимический анализ ткани простаты на определение рецепторов брадикинина I типа на мембране эпителиоцитов позволяет использовать выявление экспрессии брадикинина I типа как маркер рака простаты.

3. Генетический анализ экспрессии генных локусов ТР53, GSTP1 и ILIO в мононуклеарной фракции крови позволяет с высокой достоверностью дифференцировать доброкачественную гиперплазию и рак простаты, а так же локальную и местно-распространённую формы рака. Оценка транскрипционной активности про- и антиапоптозных генетических локусов ВАХ и BCL2 надёжно дифференцирует локальную и местно-распространённую формы рака предстательной железы.

4. Увеличение активности ангиотензинпревращающего фермента и уменьшение активности эластазы в крови являются достоверными предикторами развития биохимического рецидива, выявляемого уже через 1 месяц после радикальной простатэктомии, когда элевация простагоспецифического антигена еще не наступила.

5. Оценка активности ангиотензинпревращающего фермента в совокупности с определением уровня простатоспецифического антигена через 1 месяц после гормонолучевой терапии РПЖ позволяет достоверно выделить группу больных с высоким риском развития биохимического рецидива.

6. Новый способ определения показаний для биопсии предстательной железы на основе определения ангиотензинпревращающего фермента и калликреина секрета простаты (20.12.2010 Бюл. №25 Патент па изобретение №2406446) позволяет дискриминировать показания к биопсии с достоверностью 95 %.

7. Новый способ дифференциальной диагностики рака и доброкачественной гиперплазии простаты на основе определения экспрессии генов Тр53, GSTP1 и ILIO в мононуклеарной фракции крови (27.03.2014 Бюл.

№9 Патент на изобретение №2521389г.) определяет показания к биопсии простаты с достоверностью 95 %.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На основе оценки показателей ключевых протеолитических систем организма - активности ангиотензиппревращающего фермента и калликреина в сыворотке крови и в секрете простаты возможна достоверная дифференциальная диагностика доброкачественной гиперплазии и рака простаты. При раке простаты в сыворотке крови активность калликреина и ингибиторная активность арпротеиназного ингибитора выше, чем при доброкачественной гиперплазии. В секрете простаты при раке предстательной железы активность калликреина выше, а активность ангиотензинпревращающего фермента и лейкоцитарной эластазы ниже, чем при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Характерным для рака предстательной железы, является резкое увеличение ипгибиторного потенциала секрета простаты за счет увеличения ингибиторной активности арпротеиназного ингибитора и а2-макроглобулина.

2. Тяжесть течения рака предстательной железы при развитии местно-распространеппого процесса характеризуется снижением ингибиторной активности а1-протеипазиого ингибитора и активности ангиотензинпревращающего фермента по сравнению с аналогичными показателями у пациентов с локальной формой опухоли простаты. В секрете простаты, напротив, при мсстио-распространенном опухолевом процессе отмечается активация протеолиза, а ингибиторный потенциал секрета простаты выше (за счет увеличения ингибиторной активности а2-макроглобулина), чем при локальном раке предстательной железы.

3. При анализе активности калликреина, ангиотензинпревращающего фермента и лейкоцитарной эластазы в секрете простаты и уровня простатоспецифического антигена в сыворотке крови возможно дифференцировать пациентов с раком и гиперплазией простаты с чувствительностью 93,8%, специфичностью 96,0% и с точностью 91,3%.

Увеличение активности ангиотензинпревращающего фермента и снижение активности лейкоцитарной эластазы на фоне снижения антипротеолитического потенциала крови при биохимическом рецидиве является метаболическим признаком развития клинического прогрессирования рака простаты и может явиться маркером прогрессии.

4. Увеличение активности ангиотензинпревращающего фермента является предиктором развития биохимического рецидива уже через 1 месяц после радикальной простатэктомии, когда увеличение содержания простатоспецифического антигена ещё не определяется. Диагностическая чувствительность метода - 75,0%, специфичность - 92,9%, точность - 88,9%.

5. На разных этапах гормонолучевой терапии отмечается вариабельность нарушения протеиназно-ингибиторного баланса ключевых протеолитических систем крови, особенности которого и лежат в основе молекулярных механизмов развития рецидива рака предстательной железы. На ранних стадиях гормонолучевой терапии рака простаты развитие биохимического рецидива заболевания связано с увеличением активности ангиотензинпревращающего фермента.

6. Активация компонентов рецепторных регуляторпых систем ренин-ангиотензинового и калликреин-кининового комплексов наблюдается при неопластической трансформации во многих органах и тканях, включая предстательную железу.

7. Рецепторы брадикинина I типа доминируют на мембране эпителиоцитов при РПЖ, а рецепторы брадикинина II типа обнаруживаются в строме. Это указывает на наличие функционально активного калликреин-кининового комплекса в ткани рака простаты. При доброкачественной гиперплазии простаты в железистом эпителии экспрессия к рецепторам брадикинина I типа отсутствует, тогда как рецепторы к брадикииину II типа локализованы в строме и хорошо выявляются.

8. Изменение экспрессии генетических локусов в мононуклеарной фракции периферической крови может быть эффективно использовано для

диагностики рака простаты. Достоверные отличия между локальным и местно-распространёпным раком простаты и доброкачественной гиперплазией предстательной железы наблюдались для транскрипционной активности 3 генетических локусов: ТР53, GSTP1 и ILIO. При доброкачественной гиперплазии простаты транскрипционная активность ТР53 значительно снижена (па 60%) относительно контрольной группы. При локальном и местно-распространённом раке простаты активность этого генетического локуса превышает показатели контрольной группы (соответственно на 20 % и 70%), возрастая в прямой зависимости от стадии рака предстательной железы. Суммарное изменение экспрессии локуса GSTP1 между группами больных с локальным и местпо-распространёиным раком простаты достигает 110%. Аналогичный показатель для генетического локуса ILIO уменьшен на 30% по сравнению с группой с доброкачественной гиперплазией, в то время как в группе с местно-распространённым раком простаты этот показатель увеличен на 10%. При сопоставлении транскрипционной активности про- и антиапоптозных локусов ВАХ и BCL2, различные стадии рака простаты достоверно отличаются по этому показателю друг от друга.

Связь с планом научных исследований Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР Ростовского государственного медицинского университета в рамках комплексной целевой программы «Научно-организационные основы профилактики, диагностики и лечения хирургических заболеваний», раздел №4 «Разработка новых методов диагностики, лечения и профилактики заболеваний мочевыводящей системы».

Апробация работы

Результаты исследования доложены на следующих научных форумах: 1. Международные конгрессы, форумы и конференции: 25rd Annual EUA Congress (Spain, Barcelona. April 2010); 7-й Российский конгресс «Мужское здоровье» с международным участием (Россия, Ростов-на-Дону.

Апрель 2011); The 39th Meeting of the International Society of Oncology and BioMarkers, (Italy, Firenze. October 2011); Конференция урологов стран СНГ (Украина, Киев. Апрель 2012); 2-й Конгресс Международного общества урологов (Япония, Фукуока. Октябрь 2012); 28rd Annual EUA Congress (Italy, Milan. March 2013); Федеральный конгресс «Сексуальное здоровье мужчины. Текущие интересы науки и здравоохранения» с международным участием (Россия, Ростов-на-Дону. Сентябрь 2013).

2. Центральные и региональные пленумы, конференции, конгрессы, заседания научных обществ-. Конференция Российского общества онкоурологов в Южном федеральном округе (Ростов-на-Дону. Сентябрь, 2008); IX Российская Школа по оперативной урологии (Ростов-на-Дону. Ноябрь, 2008); VI Конгресс «Мужское здоровье» с международным участием Москва. Май 2010); V научная сессия РостГМУ, посвященная 95-летию высшего медицинского образования на Дону и 80-летию РостГМУ (Ростов-на-Дону. Февраль 2010); X Российская Школа по оперативной урологии (Ростов-на-Дону. Октябрь 2011); Заседание региональной общественной организации - Ассоциация урологов Дона (Ростов-на-Дону. Ноябрь 2011); VI Конгресс Российского общества онкоурологов (Москва. Октябрь 2011); II Конгресс урологов Южного федерального округа (Краснодар. Февраль 2012); XII Съезд Российского общества урологов (Москва. Сентябрь 2012); Заседание региональной общественной организации - Ассоциация урологов Дона (Ростов-па-Дону. Декабрь 2012); Пленум Российского общества урологов (Москва. Ноябрь 2013).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику и используются в лечебно-диагностическом процессе урологического отделения клиники РостГМУ, отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения Ростовского ОКДЦ, отделения андрологии МЛПУ ГБ №4 г. Ростова на Дону, урологического отделения Клинической больницы №1 ФГБУЗ ЮОМЦ ФМБА России.

Избранные материалы диссертационной работы включены в лекции, практические и семинарские занятия и на постоянной основе используются в учебном процессе, проводимом кафедрой урологии и репродуктивного здоровья человека с курсом детской урологии-андрологии ФПК и ППС РостГМУ. Для самостоятельной работы врачей-слушателей тематических циклов ФПК и ППС используются методические рекомендации на основе избранных материалов данной работы. Часть материалов используется на медицинских конференциях регионального уровня для обучения врачей практического звена.

По теме диссертации опубликована 51 научная работа, из которых 10 в международной и 41 в центральной печати, в том числе 15 статей в рецензируемых журналах и изданиях, получено 5 патентов на изобретения. В опубликованных работах полностью отражаются основные результаты исследования.

Тема диссертационной работы всесторонне раскрыта в публичных выступлениях с докладами на 36 научно-практических конференциях регионального, федерального и международного уровней, издании 1 -го учебно-методических пособий для врачей практического звена.

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 316 страницах машинописного текста и состоят из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа иллюстрирована 95 рисунками и 80 таблицами. Список литературы содержит 391 источник, в том числе 345 иностранных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ ДИАГНОСТИКИ И МОНИТОРИНГА РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

1.1. Биомаркеры рака предстательной железы.

В Европе и США РПЖ является наиболее распространенным новообразованием и занимает второе место среди причин смерти от рака у мужчин (Коган М.И. и соавт., 2006; Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г., 2008; Матвеев Б.П., 2011; Ferlay J, 2013; Siegel R., 2013). В мире, ежегодно, регистрируется более 600 000 новых случаев этого заболевания. В США диагностируется более 230 тысяч больных РПЖ в год, что ставит рак простаты на 2 место в структуре смертности - 29 000 мужчин в год погибают от этой болезни (Qiang Fu. et al., 2011). В Европе РПЖ занимает 1-2 места в структуре заболеваемости (более 200 тысяч больных в год) (Ben-Shlomo Y., et al., 2007). В России в 2010 г. распределение первично-выявленного РПЖ в зависимости от возраста пациентов выглядело так: 0-59 лет - 3550 больных, 60-69 лет - 7986, 70 и старше - 14 732 пациентов. Если говорить о стадийности РПЖ, то на долю локализованного РПЖ пришлось 44,8%, местно-распространенного РПЖ - 34,9%, метастатического рака простаты -18,5%. Пятилетняя выживаемость для ограниченных стадий составила 100%, для РПЖ с дистантными метастазами 5-летняя выживаемость - всего 34% (Алексеев Б.Я., 2011; Матвеев Б.П., 2011; Чиссов В.И., 2013).

Использование ПСА как инструмента скрининга рака простаты привело к снижению стадийности и степени злокачественности заболевания на момент диагностики, а также к снижению смертности от рака простаты. Однако скрининг, основанный на ПСА, также связан с гипердиагностикой и избыточным лечением. Тог факт, что ПСА синтезируется всеми эпителиальными клетками простаты - нормальными, гиперпластическими либо опухолевыми, снижает специфичность ПСА как биомаркера рака предстательной железы. Повышенные уровни ПСА в сыворотке могут быть

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чибичян, Микаел Бедросович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александров В.П. Рак предстательной железы / В.П. Александров, М.И. Карелин. - СПб.: СПбМАПО, 2004. - 148 с. ; С. 55-69.

2. Алексеев Б.Я. Анализ результатов 6-точковой и 12-гочковой биопсии предстательной железы / Б.Я. Алексеев, И.Г. Русаков, С.О. Степанов и др. // Методы диагностики и лечения онкоурологических заболеваний: материалы Российской онкологической конференции. - СПб., 2005. — С. 75-77.

3. Алексеев Б.Я. Интермиттирующая гормональная терапия у больных раком предстательной железы / Б.Я. Алексеев, K.M. Нюшко // Онкоурология. — 2011. -№ 4. - С. 12.

4. Алексеев Б.Я. Эффективность гормональной терапии препаратом лейпрорелин (Люкрин депо) у больных раком предстательной желез / Б.Я. Алексеев, А.Д. Каприн, K.M. Нюшко // Онкоурология. - 2011. - № 11. - С. 57.

5. Алексеева М.Л. Онкомаркеры, их характеристика и некоторые аспекты клинико-диагностического использования / М.Л. Алексеева, Е.В. Гусарова, С.М. Муллабаева, Т.С. Понкратова // Проблемы репродукции. - 2005. - № 3. -С. 65-78.

6. Бабаев Э.Р. Сравнительный анализ результатов постоянной и интермиттирующей гормонотерапии распространенного рака предстательной железы / Э.Р. Бабаев, В.Б. Матвеев, М.И. Волкова // Онкоурология. — 2011. — №1. - С. 51.

7. Бухаркин Б.В. Современные методы лечения местно-распростраиеиного и диссеминированного рака предстательной железы: дис. ...д-ра мед. наук / Б.В. Бухаркин. - М., 1996. - 224 с.

8. Вайнбсрг М.Ш. Систематика, терминология, документирование лечебного процесса в лучевой терапии онкологических больных / М.Ш. Вайнберг. - М.: АМФ-пресс ; Энергоагомиздат, 1995. - С. 31.

9. Велиев Е.И. Оптимизация хирургического лечения больных локализованным раком предстательной железы: дис. ... д-ра мед. наук / Е.И. Велиев. — СПб., 2003.-245 с.

10. Велиев Е.И. Роль позадилоппого «хирургического края» после радикальной простагэктомии в прогнозировании рецидива рака предстательной железы / Е.И. Велиев, С.Б. Петров, О.Б. Лоран // Урология. - 2005. - № 5. - С. 6-9.

11. Веремеенко K.Ii. Протеолиз в норме и при патологии / К.Н. Веремеенко, О.П. Голобородько, А.И. Кизим. - Киев: Здоровья; 1988. - 200 с.

12. Водолажский Д.И. Молекулярно-генетические маркеры рака предстательной железы / Д.И. Водолажский, H.H. Тимошкина // Вестник Южного научного центра. - 2009. - Т. 5, № 1. - С. 36-52.

13. Горбунова E.H. Хроническое воспаление и фиброз как факторы риска простатических интраэпителиальных неоплазий и рака предстательной железы / E.H. Горбунова, Д.А. Давыдова, В.Н. Крупин // Клиническая медицина. - 2011. - № 1. - С. 79-83.

14. Григорьев М.Э. Диагностическая и прогностическая ценность мониторинга простатического специфического антигена сыворотки крови и мочи в дифференциальной диагностике и прогнозе у больных раком предстательной железы: дис. ... д-ра мед. наук / М.Э. Григорьев. - М., 2005. - 224 с.

15. Каприн А.Д. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена», 2014. - 250 с.

16. Кекеева Т.В. Потеря гетерозиготности и микросателлитпая нестабильность в стромальпых и эпителиальных клетках рака предстательной железы / Т.В. Кекеева, О.П. Попова, П.В. Шегай и др. // Молекулярная биология. — 2008. — Т.42. - С. 86-90.

17. Коган М.И. Радикальная хирургия рака предстательной железы. Руководство для врачей / М.И. Коган, О.Б. Лоран, С.Б. Петров. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2006.-351 с.

18. Коган М.И. Роль нарушений активности протеолитических ферментов и их ингибиторов в развитии рака предстательной железы / М.И. Коган, Е.А. Черногубова, М.Б. Чибичян, Д.Г. Матишов // Уральский медицинский журнал. - 2012. -№3. - С. 43-48.

19. Коган М.Я. Целесообразность включения биопсии переходной зоны и семенных пузырьков в схему многофокусной биопсии предстательной железы под трансректальным УЗ-контролем / М.Я. Коган, Т.П. Якимчук,

B.JI. Медведев и др. // Пленум Правления российского общества урологов. -М, 1999.-С. 70-71.

20. Кушлинский Н.Е. Рак предстательной железы / Н.Е. Кушлинский, Ю.П. Соловьев, М.Ф. Трапезникова. - М.: Изд-во РАМН, 2002. - 427 с.

21. Лакин Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. - М.: Высш. шк., 1998. - 352 с.

22. Лоран О.Б. К методике биопсии предстательной железы / О.Б. Лоран, A.B. Говоров, Д.Ю. Пушкарь // Андрология и генитальная хирургия. - 2001. - №1. - С. 52-55.

23. Лоран О.Б. Простатспецифический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы: руководство для врачей / О.Б. Лоран, Д.Ю. Пушкарь, Г.А. Франк. - М.: МЕДпресс, 1999. - 143 с.

24. Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г. Рак предстательной железы / Ярыгин В.Ii. и др. // Руководство по геронтологии и гериатрии М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. -

C. 438-444.

25. Матвеев Б.П. (ред.) Клиническая онкоурология / под ред. Б.П. Матвеева. -М.: Вердана, 2003. - С. 435-601.

26. Матвеев Б.П. (ред.) Клиническая онкоурология / под ред. Б.П. Матвеева. -М.: «Издательский дом АБВ-пресс», 2011. - 934 с.

27. Матвеев Б.П. Анализ предварительных результатов скрининга РПЖ / Б.П. Матвеев, Б.В. Бухаркин и др. // Урология и нефрология. - 1998. - №2. - С. 30-34.

28. Матвеев Б.П. Анализ предварительных результатов скрининга РПЖ / Б.П. Матвеев // Клиническая онкоурология. - М.: Вердана, 2003. - С. 435-601.

29. Матякин Г.Г. Лучевая терапия рака предстательной железы: [руководство для врачей] / Г.Г. Матякин, Т.П. Чуприк-Малиновская, О.Б. Карякин и др. -М.: ООО «МК», 2010. - 96 с.

30. Медведев В.Л. Сравнительный анализ открытой и лапароскопической радикальной простатэктомии в лечении локального рака предстательной железы: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / В.Л. Медведев. - М., 2004. - 42 с.

31. Новик A.A. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза / A.A. Новик, Т.А. Камилова, В.Н. Цыган, A.A. Новик. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2000. - 222 с.

32. Павлов A.C. Гистограммы доза-объем для оценки доз излучения при дистанционной лучевой терапии / A.C. Павлов, Е.П. Симакина, И.Н. Бриккер и др. // Материалы 1-го Конгресса Российского общества онкоурологов: «Онкоурология». - М., 2006. - С. 47-48.

33. Павлов A.C. Гистограммы доза-объём для оценки доз излучения при дистанционной лучевой терапии / A.C. Павлов, Е.П. Симакина, И.Н. Брикер и др. // Материалы 1-го Конгресса Российского общества онкоурологов «Онкоурология». - М., 2006. - С. 47-48.

34. Переверзев A.C. Заболевания предстательной железы / A.C. Переверзев, Н.Ф. Сергиенко, Ю.А. Илюхин. - Харьков, 2005. - С. 132-193.

35. Переверзев A.C. Рак простаты / A.C. Переверзев, М.И. Коган. - Харьков: «Факт», 2004.-231 с.

36. Петров С.Б. Хирургическое лечение локализованных форм рака предстательной железы / С.Б. Петров, Е.И. Велиев // Практическая онкология -2001.-Т. 6, №2.-С. 50-52.

37. Пушкарь Д.Ю. Расширенная методика трансректальной биопсии предстательной железы / Д.Ю. Пушкарь, A.B. Говоров, А.Н. Берников // Урология. - 2004. - №2. - С. 31-33.

38. Рсброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реброва. -М.: «Медиа Сфера», 2002. - 305 с.

39. Спирина JI.B. Апгиостатин как маркер неоангиогенеза при злокачественных новообразованиях / Л.В.Спирина // Сибирский онкологический журнал. -2007.-№2. -С. 102-103.

40. Чериогубова Е.А. Роль серииовых протеипаз в патогенезе рака предстательной железы / Е.А. Черногубова, И.В. Браславская, АЛО. Голиков // Вестник Южного научного центра РАН. - 2009. - № 1. - С. 81-93.

41. Чибичян М.Б. Феномен миграции стадии рака предстательной железы после радикальной простагэктомии / М.Б. Чибичян, А.В. Ильяш, С.И. Костюков и др. // Вестник южного научного центра. — 2009. —Т. 5, № 1. - С. 11.

42. Чиссов В.И. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2004 году (заболеваемость и смертность) / под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петрова. - М., 2006. - С. 98.

43. Чиссов В.И. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2008 г. (заболеваемость и смертность) / под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехпологий, 2010.-256 с.

44. Чиссов В.И. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность) / под ред. В.И. Чиссова; ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена». - М., 2013. - 289 с.

45. Яровая Г.А. Биорегулирующие функции и патогенетическая роль протеолиза / Г. А. Яровая // Лабораторная медицина. - 2003. - № 6. - С. 48-54.

46. Ager E.I. The renin-angiotensin system and malignancy / E.I. Ager, J. Neo, C. Christophi // Carcinogenesis. - 2008. - Vol. 29, N 9. - P. 1675-1684.

47. Akaza H. Study Group for the Combined Androgen Blockade Therapy of Prostate anccer. Combined androgen blockade with bicalutamide for advanced prostate cancer: long-term follow-up of a phase 3, double -blind, randomized study for

survival / H. Akaza, S. Hinosu, M. Usami et al. // Canccr. - 2009. - Vol. 115, N 15.-P. 3437-3445.

48. Albertsen P.C. Long-term survival among men with conservatively treated localized prostate cancer / P.C. Albertsen, D.G. Fryback, B.E. Storer et al. // JAMA. - 1995. - Vol. 274, N 8. -P. 626-631.

49. Almasi C.E. Prognostic and predictive value of intact and cleaved forms of the urokinase plasminogen activator receptor in metastatic prostate cancer / C.E. Almasi, K. Brasso, P. Iversen et al. // Prostate. - 2011. - Vol. 71. - P. 899-907.

50. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. Consensus statement: guidelines for PSA following radiation therapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1997. - Vol. 37, N 5. - P. 1035-1041.

51. Amico A.V.D. Intermediate end point for prostate cancer-specific mortality following salvage hormonal therapy for prostate-specific antigen failure / A.V. D'Amico, J.W. Moul, P.R. Carroll et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2004. - Vol. 96,N7.-P. 509-515.

52. Amling C.L. Defining prostate specific antigen progression after radical prostatectomy: what is the most appropriate cut point? / C.L. Amling, E.J. Bergstralh, M.L. Blute et al. // J. Urol. - 2001. - Vol. 65, N 4. - P. 1146-1151.

53. Andre E. Expression and functional pharmacology of the bradykinin B1 receptor in the normal and inflamed human gallbladder / E. Andre, D. Gazzieri, E. Bardella et al. // Gut. - 2008. - Vol. 57, N 5. - P. 628-633.

54. Armed Forces Institute of Pathology. 2005. Amplification of mitochondrial DNA. Version 6.0.

55. Attard G. Duplication of the fusion of TMPRSS2 to ERG sequences identifies fatal human prostate cancer / G. Attard, J. Clark, L. Ambroisine et al. // Oncogene. -2008. - Vol. 27. - P. 253-263.

56. Attard G. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains

hormone driven / G. Attard, A.H. Reid, T.A. Yap et al. // J. Clin. Oncol. -2008. -Vol. 26.-P. 4563-4571.

57. Augustin II. Intraoperative and perioperative morbidity of contemporary radical retropubic prostatectomy in a consecutive series of 1243 patiens: results of a single center between 1999 and 2002 / H. Augustin, P. Hammerer, M. Graefen et al. // Eur. Urol. - 2003. - Vol. 43, N 2. - P. 113-118.

58. Auprich M. Contemporary role of prostate cancer antigen 3 in the management of prostate cancer / M. Auprich, A. Bjartell, F.K. Chun et al. // Eur. Urol. - 2011. -Vol. 60.-P. 1045-1054.

59. Avgeris M. Kallikrein-related peptidase genes as promising biomarkers for prognosis and monitoring of human malignancies / M. Avgeris, K. Mavridis, A. Scorilas//Biol. Chem.-2010.-Vol. 391.-P. 505-511.

60. Baker K.M. Intracellular angiotensin II induces cell proliferation independent of ATI receptor / K.M. Baker, R. Kumar // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2006. -Vol. 291,N5.-P. 995-1001.

61. Barki-Harrington L. Requirement for direct cross-talk between B1 and B2 kinin receptors for the proliferation of androgen-insensitive prostate cancer PC3 cells / L. Barki-Harrington, A.L. Bookout, G. Wang et al. // Biochem. J. - 2003. - Vol. 371, Pt. 2.-P. 581-587.

62. Barlow J.J. A Simple Method for the Quantitative Isolation of Undegraded High Molecular Weight Ribonucleic Acid / J.J. Barlow, A.P. Mathias, R. Williamson, D.B. Gammack//Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1963. -Vol. 13. - P. 61-66.

63. Bartsch G. Radical prostatectomy: technical aspects and management of complications / G. Bartsch, P. Perrin, L. Boccon-Gibod, M. Wirth // Eur. Urol. -2001.-Vol. 39, N5.-P. 1-10.

64. Bengtsson S. Kinin receptor expression during Staphylococcus aureus infection / S. Bengtsson, S.B. Phagoo, A. Norrby-Teglund et al. // Blood. - 2006. - Vol. 108. -P. 2055-2063.

65. Ben-Shlomo Y, et al. The Risk of Prostate Cancer amongst Black Men in the United Kingdom: The PROCESS Cohort Study // European Urology. 2008. -vol.53, N1.-P.99-105.

66. Bensalah K. Challenges of cancer biomarker profiling / K. Bensalah, F. Montorsi, S.F. Shariat // Eur. Urol. - 2007. - Vol. 52. - P. 1601-1609.

67. Bernier S.G. Bradykinin-regulated interactions of the mitogen-activated protein kinase pathway with the endothelial nitric-oxide synthase / S.G. Bernier, S. Haldar, T. Michel // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 30707-30715.

68. Berteau P. Molecular Detection of Circulating Prostate Cells in Cancer II: Comparison of Prostate Epithelial Cells Isolation Procedures / P. Berteau, F. Dumas, J-L. Gala et al. // Clinical Chemistry. - 1998. - Vol. 44, N 8. - P. 17501753.

69. Bieche I. Analyses of MYC, ERBB2, and CCND1 genes in benign and malignant thyroid follicular cell tumors by real-time polymerase chain reaction /1. Bieche, B. Franc, D. Vidaud et al. // Thyroid. - 2001. - Vol. 11, N 2. - P. 147-152.

70. Bonnet F. Vascular expression of angiotensin type 2 receptor in the adult rat: influence of angiotensin II infusion / F. Bonnet, M.E. Cooper, R.M. Carey et al. // J. Hypertens. - 2001. - Vol. 19.-P. 1075-1081.

71. Bostwick D.G. Biopsy Pathology of the Prostate / D.G. Bostwick, P. A. Dundore. -1st ed. - London, England: Chapman & Hall Medical; 1997. - 267 p.

72. Bott S.R.J. Management of recurrent disease after radical prostatectomy / S.R.J. Bott // Prostate Cancer Prostatic Dis. - 2004. - Vol. 7, N 3. - P. 211-216.

73. Brasso K. Mortality of patients with clinically localized prostate cancer treated with observation for 10 years or longer: a population based registry study / K. Brasso, S. Friis, K. Juel et al. // J. Urol. - 1999. - Vol. 161, N 2. - P. 524-528.

74. Bussemakers M.J. DD3: a new prostate-specific gene, highly overexpresscd in prostate cancer / M.J. Bussemakers, A. van Bokhoven, G.W. Verhaegh et al. // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59. - P. 5975-5979.

75. Cadeddu J.A. Long-term results of radiation therapy forprostate cancer recurrence following radical prostatectomy / J.A. Cadeddu, A.W. Partin, T.L. DeWeese, P.C. Walsh//J. Urol.- 1998.-Vol. 159,N1.-P. 173-177; discussion 177-178.

76. Campbell E.W. Total prostatectomy with preliminary ligation of the vascular pedicle / E.W. Campbell // J. Urol. - 1959. - Vol.81, N 3. - P. 464-467.

77. Canto E.I. Serum BPSA outperforms both total PSA and free PSA as a predictor of prostatic enlargement in men without prostate cancer / E.I. Canto, II. Singh, S.F. Shariat et al.//Urology. - 2004. - Vol. 63.-P. 905-910; [discussion 10-11].

78. Cao D.L. A multiplex model of combining gene-based, protein-based, and metabolite-based with positive and negative markers in urine for the early diagnosis of prostate cancer / D.L. Cao, D.W. Ye, H.L. Zhang et al. // Prostate. — 2011.-Vol. 71.-P. 700-710.

79. Carling P.J. Targeting alternative splicing in prostate oncology / P.J. Carling, D.J. Elliott, C.N. Robson, P. Rajan // Discov Med. - 2009. - Vol. 8, N 41. - P. 74-80.

80. Carluccio M. Aspects of gene polymorphisms in cardiovascular disease: the renin-angiotensin system / M. Carluccio, M. Soccio, R. De Caterina // Eur. J. Clin. Invest. - 2001. - Vol. 31. - P. 476-488.

81. Carvalhal G.F. Digital rectal examination for detecting prostate cancer at prostate specific antigen levels of 4 ng/ml or less / G.F. Carvalhal, D.S. Smith, D.E. Mager et al. // J. Urol. - 1999. - Vol. 161, N 3. - P. 835-839.

82. Castellucci P. Influence of trigger PSA and PSA kinetics on 1 lC-Choline PET/CT detection rate in patients with biochemical relapse after radical prostatectomy. / P. Castellucci, C. Fuccio, C. Nanni et al. // J. Nucl. Med. - 2009. - Vol. 50, N 9. - P. 1394-1400.

83. Catalona W.J. Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men / W.J. Catalona, J.P. Richie, F.R. Ahmann et al. // J. Urol.-1994.-Vol. 151.-P. 1283-1290.

84. Catalona W.J. Scrum pro-prostate specific antigen preferentially detects aggressive prostate cancers in men with 2 to 4 ng/ml prostate specific antigen / W.J. Catalona, G. Bartsch, I-I.G. Rittenhouse et al. // J. Urol. - 2004. - Vol. 171. - P. 2239-2244.

85. Cazares L.H. Normal, benign, preneoplastic, and malignant prostate cells have distinct protein expression profiles resolved by surface enhanced laser desorption/ionization mass spectrometry / L.H. Cazares, B.L. Adam, M.D. Ward et al. // Clin. Cancer Res. - 2002. - Vol. 8, N 8. - P. 2541-2552.

86. Chavamian R. A validated strategy for side specific prediction of organ confined prostate cancer: a tool to select for nerve sparing prostatectomy / R. Chavamian // J. Urol.-2001.-Vol. 165.-P. 857-863.

87. Check E. Proteomics and cancer: running before we can walk? / E. Check // Nature. - 2004. - Vol. 429. - P. 496-^197.

88. Chen Z. Human ACE and bradykinin B2 receptors form a complex at the plasma membrane / Z. Chen, P.A. Deddish, R.D. Minshall et al. // FASEB J. - 2006. -Vol. 20, N 13.-P. 2261-2270.

89. Cher M.L. Limited role of radionuclide bone scintigraphy in patients with prostate specific antigen elevations after radical prostatectomy / M.L. Cher, F.J. Jr. Bianco, J.S.Lam etal.//J. Urol. - 1998.-Vol. 160, N4.-P. 1387-1391.

90. Chomczynski P. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction / P. Chomczynski, N. Sacchi // Anal. Biochem.- 1987.-Vol. 162.-P. 156-159.

91. Chua F. Neutrophil Elastase Mediator of Extracellular Matrix Destruction and Accumulation / F. Chua, G.J. Laurent // The Proceedings of the American Thoracic Society. - 2006. - N 3. - P. 424-427.

92. Chun F.K. Prostate cancer gene 3 (PCA3): development and internal validation of a novel biopsy nomogram / F.K. Chun, A. de la Taille, H. van Poppel et al. // Eur. Urol. - 2009. - Vol. 56. - N 4. - P. 659-667.

93. Cirillo S. Endorectal magnetic resonance imaging at 1.5 Tesla to assess local recurrence following radical prostatectomy using T2-weighted and contrast-

enhanced imaging / S. Cirillo, M. Petracchini, L. Scotti et al. // Eur. Radiol. -2009. - Vol. 19, N 3. - P. 761-769.

94. Clare T.W. Stratification of prostate-specific antigen levels and transrectal ultrasonography and digital rectal examination as predictors of positive prostate biopsy / T.W. Clare, L. Goldenberg, P.L. Cooperberg et al. // Can. Assoc Radiol. J. - 1997. - Vol. 48, N 4. - P. 252-258.

95. Coffey D.S. Prostate cancer. An overview of an increasing dilemma. / D.S. Coffey // Cancer. - 1993. - Vol. 71, N 3. - P. 880-886.

96. Collette L. Is prostate antigen a valid surrogate end point for survival in hormonally treated patients with metastatic prostate cancer? Joint research of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer, the Limburgs Universitair Centrum, and AstraZeneca Pharmaceuticals / L. Collette, T. BurzyKowski, K.J. Carroll et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, N 25. - P. 6139-6148.

97. Colman RW. Regulation of angiogenesis by the kallikrein-kinin system / R.W. Colman // Curr Pharm Des. - 2006. - Vol. 12, N 21. - P. 2599-2607.

98. Connolly J.A. Local recurrence after radical prostatectomy: characteristics in size, location, and relationship to prostate-specific antigen and surgical margins / J.A. Connolly, K. Shinohara, J.C. Jr. Presti, P.R. Carroll // Urology. - 1996. -47, N 2.-P. 225-231.

99. Cook J.L. Cleavage of the angiotensin ATI receptor and nuclear accumulation of the cytoplasmic carboxy-terminal fragment / J.L. Cook, S.J. Mills, R.T. Naquin et al. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2007. - Vol. 292. - P. 1313-1322.

100. Costa-Neto C.M. Participation of kallikrein-kinin system in different pathologies / C.M. Costa-Neto, P. Dillenburg-Pilla, T.A. Heinrich et al. // Int. Immunopharmacol. - 2008. - Vol. 8, N 2. -P. 135-142.

101. Coussens L.M. Inflammation and cancer / L.M. Coussens, Z. Werb // Nature. -2002. - Vol. 420, N 6917. - P. 860-867.

102. Cox J.D. Consensus statements on radiation therapy of prostate cancer: guidelines for prostate re-biopsy after radiation and for radiation therapy with rising prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel / J.D. Cox, M.J. Gallagher, E.H. Hammond et al. // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17, N 4. - P. 1155.

103. Crawford E.D. Diagnostic performance of PCA3 to detect prostate cancer in men with increased prostate specific antigen: a prospective study of 1,962 cases / E.D. Crawford, K.O. Rove, E.J. Trabulsi et al. // J. Urol. - 2012. - Vol. 188. - P. 1726-1731.

104. Curiel T.J. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival / T.J. Curiel, G. Coukos, L. Zou et al. // Nature Med. - 2004. - Vol. 10. - P. 942-994.

105. Dabbs D. Diagnostic Immunohistochemistry / D. Dabbs. - 2nd edit. — Philadelphia, Churchill Livingstone: Elsevier, 2006. - 828 p.

106. Dal Pra A. Combining radiation therapy and androgen deprivation for localized prostate cancer—a critical review / A. Dal Pra, F.L. Cury, L. Souhami // Current Oncology. - 2010. - Vol. 17, N 5. - P. 28-38.

107. Damiano R. Are extended biopsies really necessary to improve prostate cancer detection? / R. Damiano, R. Autorino, S. Perdona et al. // Prostate Cancer Prostatic Dis. - 2003. - Vol. 6, N 3. - P. 250-255.

108. Damiano R. Questionnaire based evaluation of prostate biopsy complication comparing different bioptic schemes / R. Damiano, A. Oliva, F. Cantiello et al. // Arch. Ital. Urol. Androl. - 2003. - Vol. 75, N 1. - P. 40-45.

109. de Kok J.B. DD3(PCA3), a very sensitive and specific marker to detect prostate tumors / J.B. de Kok, G.W. Verhaegh, R.W. Roelofs et al. // Cancer Res. 2002. - Vol. 62. - P. 2695-2698.

110. de Visser K. Paradoxical roles of the immune system during cancer development / Karin E. de Visser, Alexandra Eichten, Lisa M. Coussens. //Nat Rev Cancer. 2006 Jan;6(l):24-37.

111. Delves P.J. Roitt's Essential Immunology / P.J. Delves et al. - Chichester, West Sussex : Hoboken, NJ : Wiley-Blackwell, 2011. - 546 p.

112. Deras I.L. PCA3: a molecular urine assay for predicting prostate biopsy outcome / I.L. Deras, S.M. Aubin, A. Blase et al. // J. Urol. - 2008. - Vol. 179. -P. 1587-1592.

113. Deshayes F. Angiotensin II receptors: a new role in cancer? / F. Deshayes, C. Nahmias // Trends Endocrinol. Metabol. - 2005. - Vol. 16, N 7. - P. 293-299.

114. DeVries T.J. The plasminogen activation system in tumour invasion and metastasis / T.J. DeVries, G.N. vanMuijen, D.J. Ruiter // Pathol. Res. Pract. -1996.-Vol. 192.-P. 718-733.

115. Dhir R. Early identification of individuals with prostate cancer in negative biopsies / R. Dhir, B. Vietmeier, J. Arlotti et al. // J. Urol. - 2004. - Vol. 171. - P. 1419-1423.

116. Diamandis E.P. Human kallikrein 11: a new biomarker of prostate and ovarian carcinoma / E.P. Diamandis, A. Okui, S. Mitsui et al. // Cancer Res. - 2002. - Vol. 62. - P. 295-300.

117. Diamandis E.P. POINT: EPCA-2: a promising new scrum biomarker for prostatic carcinoma? / E.P. Diamandis // Clin. Biochem. - 2007. - Vol. 40. - P. 1437-1439.

118. Diaz E.S. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion and angiotensin type 1 receptor A1166C polymorphisms as genetic risk factors in benign prostatic hyperplasia and prostate cancer / E.S. Diaz, S.J. Corona, R.C. Rosales Gomez et al. // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2009. - Vol. 10, N 4. - P. 241-246.

119. Dinh D.T. Evidence for activation of the renin-angiotensin system in the human prostate: increased angiotensin II and reduced AT(1) receptor expression in

benign prostatic hyperplasia / D.T. Dinh, A.G. Frauman, G.R. Somers et al. // J. Pathol. - 2002. - Vol. 196, N 2. - P. 213-219.

120. Djavan B. Prostate biopsy: who, how and when. An update / B. Djavan, S.Milani, M. Remzi // Can. J. Urol. -2005. - Vol. 12, Suppl. 1. - P. 44-48; discussion 99-100.

121. Dominska K. The involvement of the renin-angiotensin system (RAS) in cancerogenesis / K. Dominska, A. Lachowicz-Ochedalska // Postepy. Biochem. -

2008. - Vol. 54, N 3. - P. 294-300.

122. Donovan J. ProtecT Study Group. Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT) feasibility study / J. Donovan, F. Hamdy, D. Neal et al. // Health Techno 1. Assess. - 2003. - Vol. 7, N 14. - P. 1-88.

123. Dovey Z. Prostatic intraepithelial neoplasia: a risk factor for prostate cancer / Z. Dovey, C.M. Corbishley, R.S. Kirby // Can. J. Urol. - 2005. -N 1. - P. 49-52.

124. Drachenberg D.E. Circulating levels of interleukin-6 in patients with hormone refractory prostate cancer / D.E. Drachenberg, A.A. Elgamal, R. Rowbotham et al. //Prostate. - 1999.-Vol. 41, N2.-P. 127-133.

125. Duchene J. The kinin B(l) receptor and inflammation: new therapeutic target for cardiovascular disease / J. Duchene, A. Ahluwalia // Curr. Opin. Pharmacol. -

2009. - Vol. 9, N 2. - P. 125-131.

126. Duffy M.J. Urokinase-type plasminogen activator: a potent marker of metastatic potential in human cancers / M.J. Duffy // Biochem. Soc. Trans. — 2002. -Vol. 30.-P. 207-210.

127. Eastham J.A. Variations among individual surgeons in the rateof positive surgical margins in radical prostatectomy specimens / J.A. Eastham, M.W. Kattan, E. Riedel et al. // J. Urol. - 2003. - Vol. 170, N 6, Pt. 1. - P. 244-250.

128. Eichler K. Diagnostic value of systematic biopsy methods in the investigation of prostate cancer: a systematic review / K. Eichler, S. Hempel, J. Wilby et al. // J. Urol. - 2006. - Vol. 175, N 5.-P. 1605-1612.

129. Enquist J. Kinins Promote B2 Receptor Endocytosis and Delay Constitutive B1 Receptor Endocytosis / J. Enquist, C. Skroder, J.L. Whistler et al. // Mol. Pharmacol. - 2007. - Vol. 71. - P. 494-507.

130. Epstein J.I. Precursor lesions to prostatic adenocarcinoma / J.L Epstein // Virchows Arch.-2009.-Vol. 454, N l.-P. 1-16.

131. Epstein J.L Prostate Biopsy Interpretation / J.I. Epstein, X.J. Yang. - 3rd. -Lippincott, Williams, and Wilkins, Philadelphia. - 2002. - 320 p.

132. Ercole C.J. Prostatic specific antigen and prostatic acid phosphatase in the monitoring and staging of patients with prostatic cancer / C.J. Ercole, P.H. Lange, M. Mathisen etal.//J. Urol. - 1987. - Vol. 138, N5.-P. 1181-1184.

133. Erdos E.G. Angiotensin I-converting enzyme inhibitors are allosteric enhancers of kinin B1 and B2 receptor function / E.G. Erdos, F. Tan, R.A. Skidgel // Hypertension. - 2010. - Vol. 55. - P. 214-220.

134. Erdos E.G. Potentiation of bradykinin actions by ACE inhibitors / E.G. Erdos, P.A. Deddish, B.M. Marcic // Trends Endocrinol Metab. - 1999. -N 10. - P. 223229.

135. Erdos E.G. Products of angiotensin I hydrolysis by human cardiac enzymes potentiate bradykinin / E.G. Erdos, H.L. Jackman, V. Brovkovych et al. // J. Mol. Cell Cardiol. - 2002. - Vol. 34. - P. 1569-1576.

136. Eskew L.A. Prostate cancer diagnosed by the 5 region biopsy method is significant disease / L.A. Eskew, R.D. Woodruff, R.L. Bare, D.L. McCullough // J. Urol.- 1998.-Vol. 160, N 3, Pt. l.-P. 794-796.

137. FDA approval letter for Progensa(R) PC A3 assay. February 13, 2012. - URL: http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdfl 0/p 100033a. pdf (Accessed 05.04.13).

138. Ferlay J. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012 / J. Ferlay, E. Steliarova-Foucher, J. Lortet-Tieulent et al. // Eur. J. Cancer. - 2013. - Vol. 49. - P. 1374-1403.

139. Fidler I.J. Timeline: The pathogenesis of cancer metastasis: the 'seed and soil' hypothesis revisited / I.J. Fidler // Nat. Rev. Cancer. - 2003. - N 3. - P. 453-458.

140. Filipeanu C.M. Intracellular angiotensin II: from myth to reality? / C.M. Filipeanu, R.H. Henning, S.A. Nelemans, D. de Zeeuw // JRAAS. - 2001. - N 2. -P. 219-226.

141. Finke J. Where have all the T cells gone? Mechanisms of immune evasion by tumors / J. Finke, S. Ferrone, A. Frey et al. // Immunol. Today. - 1999. - Vol. 20. -P. 158-160.

142. Fizazi K. High detection rate of circulating tumor cells in blood of patients with prostate cancer using telomerase activity / K. Fizazi, L. Moral, L. Chauveinc et al. // Ann. of Oncol. - 2006. - Vol. 18, N 3. - P. 518-521.

143. Flanigan R.C. Accuracy of digital rectal examination and transrectal ultrasonography in localizing prostate cancer / R.C. Flanigan, W.J. Catalona, J.P. Richie et al. // J Urol. 1994.-Vol. 152,N5,Pt. l.-P. 1506-1509.

144. Foster L.S. The value of prostate specific antigen and transrectal ultrasound guided biopsy in detecting prostatic fossa recurrences following radical prostatectomy / L.S. Foster, P. Jajodia, G. Jr. Fournier et al. // J. Urol. - 1993. -Vol. 149, N5.-P. 1024-1028.

145. Fowler F.J. Jr. Patient-reported complications and follow-up treatment after radical prostatectomy. The National Medicare Experience: 1988-1990 (updated June 1993) / F.J. Jr. Fowler, M.J. Barry, G.L. Lu-Yao et al. // Urology. - 1993. -Vol. 42, N6.-P. 622-629.

146. Fowler J.E. Jr. Variable histology of anastomotic biopsies with detectable prostate specific antigen after radical prostatectomy / J.E. Jr. Fowler, J. Brooks, P. Pandey, L.E. Seaver // J. Urol. - 1995. - Vol. 153, N 3, Pt. 2. - P. 1011-1014.

147. Fradet Y. Biomarkers in prostate cancer diagnosis and prognosis: beyond prostate-specific antigen / Y. Fradet // Curr. Opin. Urol. - 2009. - Vol. 19. - P. 243-246.

148. Fujita M. Blockadc of angiotensin ATI receptor signaling reduces tumor growth, angiogenesis, and metastasis / M. Fujita, I. Hayashi, S. Yamashina et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2002. - Vol. 294. - P. 441-447.

149. Gautschi O. Activity of a novel bcl-2/bcl-xL-bispecific antisense oligonucleotide against tumors of diverse histologic origins / O. Gautschi, S. Tschopp, R.A. Olie et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2001. - Vol. 93, N 6. - P. 463471.

150. George A.J. The renin-angiotensin system and cancer: old dog, new tricks / A.J. George, W.G. Thomas, R.D. Hannan // Nat. Rev. Cancer. - 2010. - Vol. 10. -P. 745-759.

151. Gilmore T.D. Introduction to NF-kB: players, pathways, perspectives / T.D. Gilmore // Oncogene. - 2006. - Vol. 25, N 51. - P. 6680-6684.

152. Giulietti A. An overview of real-time quantitative PCR: applications to quantify cytokine gene expression / A. Giulietti, L. Overbergh, D. Valckx et al. // Methods. - 2001. - Vol. 25, N 4. - P. 386-401.

153. Gomez P. Radionuclide bone scintigraphy in patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy: when is it indicated? / P. Gomez, M. Manoharan, S.S. Kim, M.S. Soloway // BJU Int. - 2004. - Vol. 94, N 3. - P. 299-302.

154. Gonzalgo M.L. Molecular pathways to prostate cancer / M.L. Gonzalgo, W.B. Isaacs // J. Urol. - 2003. - Vol. 170. - P. 2444-2452.

155. Gopalan A. TMPRSS2-ERG gene fusion is not associated with outcome in patients treated by prostatectomy / A. Gopalan, M.A. Leversha, J.M. Satagopan et al. / // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69. - P. 1400-1406.

156. Grasso Y.Z. Combined Nested RT-PCR assay for prostate-specific antigen and prostate-specific membrane antigen in prostate cancer patients: correlation with pathological stage / Y.Z. Grasso, M.K. Gupta, H.S. Levin et al. // Cancer Research. - 1998.-Vol. 58.-P. 1456-1459.

157. Groskopf J. APTIMA PCA3 molecular urine test: development of a method to aid in the diagnosis of prostate cancer/ J. Groskopf, S.M. Aubin, I.L. Deras et al. // Clin. Chem. - 2006. - Vol. 52. - P. 1089-1095.

158. Grossfeld G.D. Use of second treatment following definitive local therapy for prostate cancer: data from the CaPSURE database / G.D. Grossfeld, D.M. Stier, S.C. Flanders et al. // J. Urol. - 1998. - Vol. 1609, N 4. - P. 1398-1404.

159. Guan Z. Kinetic Identification of a Mitochondrial Zinc Uptake Transport Process In Prostate Cells / Z. Guan, B. Kukoyi, P. Feng et al. // J. Inorganic Biochem.-2003.-Vol. 97, N2.-P. 199-206.

160. Guazzoni G. Prostate-specific antigen (PSA) isoform p2PSA significantly improves the prediction of prostate cancer at initial extended prostate biopsies in patients with total PSA between 2.0 and 10 ng/ml: results of a prospective study in a clinical setting / G. Guazzoni, L. Nava, M. Lazzeri et al. // Eur. Urol. — 2011.— Vol. 60.-P. 214-222.

161. Guazzoni G. Preoperative prostate-specific antigen isoform p2PSA and its derivatives, %p2PSA and prostate health index, predict pathologic outcomes in patients undergoing radical prostatectomy for prostate cancer / G. Guazzoni, M. Lazzeri, L. Nava et al. // Eur. Urol. - 2012. - Vol. 61. - P. 455-466.

162. Guimaraes P.B. Angiotensin II Binding to Angiotensin I-Converting Enzyme Triggers Calcium Signaling / P.B. Guimaraes, E.C. Alvarenga, P.D. Siqueira et al. // Hypertension. - 2011. - Vol. 57, N 5. - P. 965-972.

163. Gupta A. Predictive value of the differential expression of the urokinase plasminogen activation axis in radical prostatectomy patients / A. Gupta, Y. Lotan, R. Ashfaq et al. // Eur. Urol. - 2009. - Vol. 55. - P. 1124-1133.

164. Haab F. Effect of radiation therapy after radical prostatectomy on serum prostate-specific antigen measured by an ultrasensitive assay / F. Haab, A. Meulemans, L. Boccon-Gibbod et al. // Urology. - 1995. Vol. 45, N 6. - P. 10221027.

165. Haese A. Clinical utility of the PC A3 urine assay in European men scheduled for repeat biopsy / A. Haese, A. de la Taille, H. van Poppel et al. // Eur. Urol. -2008. - Vol. 54. - P. 1081-1088.

166. Haese A. Human glandular kallikrein 2 levels in serum for discrimination of pathologically organ-confined from locally-advanced prostate cancer in total PSA-levels below 10 ng/ml / A. Haese, M. Graefen, T. Steuber et al. // Prostate. - 2001. -Vol. 49.-P. 101-109.

167. Hamalainen Ii. Distinct gene expression profiles of human type 1 and type 2 T helper cells / H. Hamalainen, H. Zhou, W.Chou et al. // Genome Biol. - 2001. -Vol. 2, N 7 Research0022. Epub 2001 Jun 21.

168. Han M. Biochemical (prostate specific antigen) recurrence probability following radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer / M. Han, A.W. Partin, M. Zahurak et al. // J. Urol. - 2003. - Vol. 169, N 2. - P. 517-523.

169. Hansen J. Initial prostate biopsy: development and internal validation of a biopsy-specific nomogram based on the prostate cancer antigen 3 assay / J. Hansen, M. Auprich,S.A. Ahyai et al. // Eur. Urol. - 2013. - Vol. 63. - P. 201209.

170. Ileidenreich A. Identification of high-risk prostate cancer: role of prostate-specific antigen, PSA doubling time, and PSA velocity / A. Heidenreich // Eur. Urol. - 2008. - Vol. 54, N 5. - P. 976-977; discussion 978-979.

171. Heidenreich A. Radical salvage prostatectomy: Treatment of local recurrence of prostate cancer after radiotherapy / A. Heidenreich, R. Semrau, D. Thiier, D. Pfister // Urologe. A. - 2008. - Vol. 47, N 11. - P. 1441-1446.

172. Heidenreich A. EAU guidelines on prostate cancer [Electronic resource update February 2012] / A. Heidenreich, P.J. Bastien, J. Bellmunt et al. -URL: http://www.uroweb.org/gls/pdf/08%20Prostate%20Cancer_LR%20March% 2013th%202012.pdf. (Accessed 08.04.13).

173. Hellawell G.O. Growth factors and teir receptors in prostate cancer / G.O. Hellawell, S.F. Brewster // BJU. - 2002. - Vol. 89, N 3. - P. 230-240.

174. Heman-Ackah C.A. Experience with an assay for prostate-specific antigen and transrectal ultrasonography in the diagnosis of prostate cancer / C.A. Heman-Ackah, J.B. Festenstein, P. Hibbert et al. // Br. J. Urol. - 1997. - Vol. 79, N 3. - P. 439-444.

175. Hepsin inhibits cell growth/invasion in prostate cancer cell / V. Srikantan, M. Valladares, J.S. Rliim et al. // Cancer Research. - 2002. - Vol. 62. - P. 6812-6816.

176. Hessels D. DD3(PCA3)-based molecular urine analysis for the diagnosis of prostate cancer / D. Hessels, J.M. Klein Gunnewiek, I. van Oort et al. // Eur. Urol. - 2003. - Vol. 44. - P. 8-15; [discussion-6].

177. Hessels D. Detection of TMPRSS2-ERG fusion transcripts and prostate cancer antigen 3 in urinary sediments may improve diagnosis of prostate cancer / D. Hessels, F.P. Smit, G.W. Verhaegh et al. // Clin. Cancer Res. - 2007. - Vol. 13. -P. 5103-5108.

178. Hinkle G.H. Multicentre radioimmunoscintigraphic evaluation of patients with prostate carcinoma using indium-Ill capromab pendetide / G.H. Hinkle, K. Burgers, C.E. Neal et al. // Cancer. - 1998. - Vol. 83, N 4. - P. 739-747.

179. Hodge K.K. Random systematic versus directed ultrasound guided transrectal core biopsies of the prostate / K.K. Hodge, J.E. McNeal, M.K. Terris, T.A. Stamey //J. Urol.-1989.-Vol. 142, N 1.-P. 71-74; discussion 74-75.

180. Hodge K.K. Ultrasound guided transrectal core biopsies of the palpably abnormal prostate / K.K. Hodge, J.E. McNeal, T.A.Stamey // J. Urol. - 1989. -Vol. 142, N 1. - P. 66-70.

181. Horwitz E.M. Definitions of biochemical failure that best predict clinical failure in patients with prostate cancer treated with external beam radiation alone: a multi-institutional pooled analysis / E.M. Horwitz, H.D. Thames, D.A. Kuban et al. // J. Urol. - 2005. - Vol. 173, N 3. - P. 797-802.

182. Hughes V. Markers of dispute / V. Hughes // Nat. Med. - 2009. - Vol. 15. - P. 1339-1343.

183. Husarik D.B. Evaluation of [(18)F]-choline PET/CT for staging and restaging of prostate cancer / D.B. Husarik, R. Miralbell, M. Dubs et al. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2008. - Vol. 35, N 2. - P. 253-263.

184. Ignjacev-Lazich I. Angiotensin-converting enzyme regulates bradykinin receptor gene expression / I. Ignjacev-Lazich, E. Kintsurashvili, J. Conrado et al. // American Journal of Physiology. - 2005. - Vol. 289. - P. 1814-1820.

185. Ikeda Y. Host stromal bradykinin B2 receptor signaling facilitates tumor-associated angiogenesis and tumor growth / Y. Ikeda, I. Hayashi, E. Kamoshita et al. // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64. - P. 5178-5185.

186. Ikuta T. Cell Density Regulates Intracellular Localization of Aryl Hydrocarbon Receptor / T. Ikuta, Y. Kobayashi, K. Kawajiri // J. Biol. Chemistry. - 2004. - Vol. 279.-P. 19209-19216.

187. Uyin S.E. Biomarker discovery and validation: technologies and integrative approaches / S.E. Ilyin, S.M. Belkowski, C.R. Plata-Salaman // Trends. Biotechnol. - 2004. - Vol. 22. -P. 411—416.

188. Jagannathan R. ATI receptor induced alterations in histone H2A reveal novel insights into GPCR control of chromatin remodeling / R. Jagannathan, S. Kaveti, R.W. Desnoyer et al. // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, N 9. - P. 12552-12556.

189. Jemal A. Cancer statistics / A. Jemal, T. Murray, E. Ward et al. // CA-Cancer J. Clin. - 2005. - Vol. 55. - P. 10-30.

190. Jenkins T.A. Angiotensin Receptors / T.A. Jenkins, F.A.O. Mendelsohn. -New York: Academic Press, 2007. - P. 186-190.

191. Johnstone P.A. Radical prostatectomy for clinical prostate cancer / P.A. Johnstone, K.C. Ward, M. Goodman et al. // Cancer. - 2006. - Vol. 106. - P. 2603-2609.

192. Johnstone P.A.S. Yield of imaging and scintigraphy assessing biochemical failure in prostate cancer patients / P.A.S. Johnstone, G.J. Tarman, R. Riffenburgh // Urol. Oncol. - 1997. -N 3. - P. 108-114.

193. Kahn D. llllndium capromab pendetide in the evaluation of patients with residual or recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. The ProstScint Study Group / D. Kahn, R.D. Williams, M.J. Manyak et al. // J. Urol. - 1998. -Vol. 159, N 6. - P. 2041-2046; discussion 2046-2047.

194. Kane C.J. Limited value of bone scintigraphy and computed tomography in assessing biochemical failure after radical prostatectomy / C.J. Kane, C.L. Amling, P.A.S. Johnstone et al. // Urology. - 2003. - Vol. 61, N 3. - P. 607-611.

195. Kang D.S. Spontaneous formation of a proteolytic B1 and B2 bradykinin receptor complex with enhanced signaling capacity / D.S. Kang, K. Ryberg, M. Mórgelin, L.M. Leeb-Lundberg // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, N 21. - P. 22102-22107.

196. Kelly K.A. Detection of early prostate cancer using a hepsin-targeted imaging agent / K.A. Kelly, S.R. Setlur, R. Ross et al. // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68, N 7. -P. 2286-2291.

197. Khan M.A. Clinical utility of proPSA and "benign" PSA when percent free PSA is less than 15% / M.A. Khan, L.J. Sokoll, D.W. Chan et al. // Urology. -2004. - Vol. 64. - P. 1160-1164.

198. Kim J.W. Cancer's molecular sweet tooth and the Warburg effect / J.W. Kim, C.V. Dang // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66, N 18. - P. 8927-8930.

199. Kjellman A. Soluble urokinase plasmi-nogen activator receptor as a prognostic marker in men participating in prostate cancer screening / A. Kjellman, O. Akre, O. Gustafsson et al. // J. Intern. Med. - 2011. - Vol. 269. - P. 299-305.

200. Klotz L. Expectant management with selective delayed intervention for favorable risk prostate cancer / L. Klotz // Urol. Oncol. - 2002. - Vol. 7, N 5. - P. 175-179.

201. Koji Hoshino Regulation of androgen receptor expression through angiotensin II type 1 receptor in prostate cancer cells / Koji Hoshino, Hitoshi Ishiguro, Junichi Teranishil et al. // The Prostate. - 2011. - Vol. 71. - P. 964-975.

202. Komatsu N. Gene expression profiles in peripheral blood as a biomarker in cancer patients receiving peptide vaccination / N. Komatsu, S. Matsueda, K. Tashiro et al.// Cancer. -2012. -Vol. 118,N 12.-P. 3208-3221.

203. Kossenkov A.V. Resection of Non-Small Cell Lung Cancers Reverses Tumor-Induced Gene Expression Changes in the Peripheral Immune System / A.V. Kossenkov, A. Vachani, C. Chang et al. // Clin Cancer Res. - 2011. - Vol. 17, N 18.-P. 5867-5877.

204. Kotzerke J. Carbon-11 acetate positron emission tomography can detect local recurrence of prostate cancer / J. Kotzerke, B.G. Volkmer, B. Neumaier et al. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2002. - Vol. 29, N 10. - P. 1380-1384.

205. Krause B.J. The detection rate of [1 lC]Choline-PET/CT depends on the serum PS Avalué in patients with biochemical recurrence of prostate cancer / B.J. Krause, M. Souvatzoglou, M. Tuncel et al. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2008. -Vol. 35, N 1.-P. 18-23.

206. Kue P.F. Essential role for G proteins in prostate cancer cell growth and signaling / P.F. Kue, Y. Daaka // J. Urol. - 2000. - Vol. 164. - P. 2162-2167.

207. Kumano M. Expression of urokinase-type plasminogen activator system in prostate cancer: correlation with clinicopathological out-comes in patients undergoing radical prostatectomy / M. Kumano, H. Miyake, M. Muramaki et al. // Urol. Oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 180-186.

208. Kumar-Sinha C. Recurrent gene fusions in prostate cancer / C. Kumar-Sinha, S.A. Tomlins, A.M. Chinnaiyan // Nat. Rev. Cancer. - 2008. - Vol. 8. - P. 497511.

209. Kupelian P.A. Stage Tl-2 prostate cancer a multivariate analysis of factors affecting biochemical and clinical failures after radical prostatectomy / P.A. Kupelian, J. Katcher, H.S. Levin et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1997.-Vol. 37.-P. 1043-1052.

210. Kurek R. Prognostic value of combined "triple"-reverse transcription-PCR analysis for prostate-specific anti-gen, human kallikrein 2, and prostate-specific

membrane antigen mRNA in peripheral blood and lymph nodes of prostate cancer patients / R. Kurek, G. Nunez, N. Tselis et al. // Clin. Cancer Res. - 2004. - Vol. 10.-P. 5808-5814.

211. Kwiatkowski M.K. In prostatism patients the ratio of human glandular kallikrein to free PSA improves the discrimination between prostate cancer and benign hyperplasia within the diagnostic "gray zone" of total PSA 4 to 10 ng/mL / M.K. Kwiatkowski, F. Recker, T. Piironen et al. // Urology. - 1998. - Vol. 52. - P. 360-365.

212. Kwon T.FI. Regulation of sodium transporters in the thick ascending limb of rat kidney: response to angiotensin II / T.H. Kwon, J. Nielsen, Y.H. Kim et al. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2003. - Vol. 285. - P. 152-165.

213. Lange P.II. The value of serum prostate specific antigen determinations before and after radical prostatectomy / P.H. Lange, C.J. Ercole, D.J. Lightner et al. // J. Urol. - 1989.-Vol. 141, N4.-P. 873-879.

214. Larre S. Immediate impact of ultrasound-guided prostate biopsies on PCA3 score / S. Larre, C. Ronsin, J. Irani // Eur. Urol. - 2010. - Vol. 57. - P. 1121-1122.

215. Lawrence M.G. Epithelial-mesenchymal transition in prostate cancer and the potential role of kallikrein serine proteases / M.G. Lawrence, T.L. Veveris-Lowe, A.K. Whitbread et al. // Cells. Tissues. Organs. - 2007. - Vol. 185, N 1-3. - P. 111-115.

216. Le B.V. [-2]Proenzyme prostate specific antigen is more accurate than total and free prostate specific antigen in differentiating prostate cancer from benign disease in a prospective prostate cancer screening study / B.V. Le, C.R. Griffin, S. Loeb et al. // J. Urol. - 2010. - Vol. 183. - P. 1355-1359.

217. Le Corre L. Effects of resveratrol on the expression of a panel of genes interacting with the BRCA1 oncosuppressor in human breast cell lines / L. Le Corre, P. Fustier, N. Chalabi et al. // Clin. Chim. Acta. - 2004. - Vol. 344, N 1-2. -P. 115-121.

218. Lee A.K. Radiation therapy combined with hormone therapy for prostate cancer / A.K. Lee // Semin. Radiat. Oncol. - 2006. - Vol. 16, N 1. - P. 20-28.

219. Lee L.F. Interleukin-8 confers androgen-independent growth and migration of LNCaP: differential effects of tyrosine kinases Src and FAK / L.F. Lee, M.C. Louie, S.J. Desai et al. // Oncogene. - 2004. - Vol. 23, N 12. - P. 2197-2205.

220. Leeb-Lundberg L.M. International union of pharmacology. XLV. Classification of the kinin receptor family: from molecular mechanisms to pathophysiological consequences / L.M. Leeb-Lundberg, F. Marceau, W. Muller-Esterl et al. // Pharmacol. Rev. - 2005. - Vol. 57. - P. 27-77.

221. Leeb-Lundberg L.M.F. The human B1 bradykinin receptor exhibits high ligand-independent, constitutive activity: roles of residues in the fourth intracellular and third transmembrane domains / L.M.F. Leeb-Lundberg, D.S. Kang, M.E. Lamb et al. // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 8785-8792.

222. Leibman B.D. Distant metastasis after radical prostatectomy in patients without an elevated serum prostate specific antigen level / B.D. Leibman, O. Dilliouglugil, T.M. Wheeler, P.T. Scardino // Cancer. - 1995. - Vol. 76, N 12. - P. 2530-2534.

223. Lein M. A multicenter clinical trial on the use of (-5, -7) pro prostate specific antigen / M. Lein, A. Semjonow, M. Graefen et al. // J. Urol. - 2005. - Vol. 174. -P. 2150-2153.

224. Leman E.S. EPCA-2: a highly specific serum marker for prostate cancer / E.S. Leman, G.W. Cannon, B.J. Trock et al. // Urology. - 2007. - Vol. 69. - P. 714720.

225. Levant A. Kinins and neuroinflammation: dual effect on prostaglandin synthesis / A. Levant, E. Levy, M. Argaman, S. Fleisher-Berkovich // Eur. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 546, N 1-3. - P. 197-200.

226. Levesque P.E. Radiolabeled monoclonal antibody indium Ill-labeled CYT-356 localizes extraprostatic recurrent carcinoma after prostatectomy / P.E. Levesque, P.T. Nieh, L.N. Zinman, D.W. Seldin et al. // Urology. - 1998. - Vol. 51, N6.-P. 978-984.

227. Lcvine G.N. Androgen-Deprivation Therapy in Prostate Cancer and Cardiovascular Risk / G.N. Levine, A.V. D'Amico, P. Berger et al. // Circulation. -2010.-Vol. 121.-P. 833-840.

228. Levine M.A. Two consecutive sets of transrectal ultrasound guided sextant biopsies of the prostate for the detection of prostate cancer / M.A. Levine, M. Ittman, J. Melamed, H. Lepor // J. Urol. - 1998. - Vol. 159, N 2. - P. 471-475; discussion 475-476.

229. Li N. Analysis of Receptor Tyrosine Kinase Internalization Using Flow Cytometry / N. Li, K.S. Hill, L.A. Elferink // Methods in Molecular Biology. -2008. - Vol. 457, N 2. - P. 1-13.

230. Lilja H. Prostate-specific antigen and prostate cancer: prediction, detection and monitoring / H. Lilja, D. Ulmert, A.J. Vickers // Nat. Rev. Cancer. - 2008. - Vol. 8, N4.-P. 268-278.

231. Lin J. Transactivation of ErbBl and ErbB2 receptors by angiotensin II in normal human prostate stromal cells / J. Lin, M.R. Freeman // Prostate. - 2003. — 54. - P. 1-7.

232. Lindberg H. Angiotensin converting enzyme inhibitors for canccr treatment? / H. Lindberg, D. Nielsen, B.V. Jensen et al. // Acta. Oncol. - 2004. - Vol. 43, N 2. -P. 142-152.

233. Liu L. Long-term survival after radical prostatectomy compared to other treatments in older men with local/regional prostate cancer / L. Liu, A.L. Coker, X.L. Du et al. // J. Surg. Oncol. - 2008. - Vol. 97. - P. 583-591.

234. Livak K.J. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method / K.J. Livak, T.D. Schmittgen // Methods. - 2001. - Vol. 25, N 4. - P. 402^108.

235. Locksley R.M. The TNF and TNF rcceptor superfamilies: integrating mammalian biology / R.M. Locksley, N. Killeen, M.J. Lenardo // Cell. - 2001. -Vol. 104,N4.-P. 487-501.

236. Logan A. Intracrine regulation at the nucleus—a further mechanism of growth factor activity? / A. Logan // J. Endocrinol. - 1990. - Vol. 125, N 3. - P. 339-343.

237. Lucero H.A. Cell Signaling, Internalization, and Nuclear Localization of the Angiotensin Converting Enzyme in Smooth Muscle and Endothelial Cells / H.A. Lucero, E. Kintsurashvili, M.E. Marketou, H. Gavras // J. Biol. Chem. - 2010. -Vol. 285, N 8. - P. 5555-5568.

238. Lu-Yao G.L. Follow-up prostate cancer treatments after radical prostatectomy: a population-based study / G.L. Lu-Yao, A.L. Potosky, P.C. Albertsen et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 1996.-Vol. 88, N3-4.-P. 166-173.

239. Lyons-Darden T. Requirement for G proteins in insulin-like growth factor-I-induced growth of prostate cells / T. Lyons-Darden, Y. Daaka // J. Mol. Endocrinol. - 2004. - Vol. 33, N 1. - P. 165-173.

240. MacDonald O.K. Salvage radiotherapy for men with isolated rising PSA or local palpable recurrence after radical prostatectomy: do outcomes differ? / O.K. MacDonald, S.E. Schild, S. Vora et al. // Urology. - 2004. - Vol. 64, N 4. -P. 760-764.

241. Machado M.T. CK-19 expression by RT-PCR in the peripheral blood of prostate cancer patients / M.T. Machado, F. Fonseca, A.P. Fantinato et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 248-252.

242. Maffezzini M. Evaluation of complications and results in a contemporary series of 300 consecutive radical retropubic prostatectomies with the anatomic approach at a single institution / M. Maffezzini, M. Seveso, G. Taverna et al. // Urology. - 2003. - Vol. 61, N 5. - P. 982-986.

243. Makarov D.V. Pro-prostate-specific antigen measurements in serum and tissue are associated with treatment necessity among men enrolled in expectant management for prostate cancer / D.V. Makarov, S. Isharwal, L.J. Sokoll et al. // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 15. - P. 7316-7321.

244. Mandl-Weber S. Vascular endothelial growth factor production and regulation in human peritoneal mesothelial cells / S. Mandl-Weber, C.D. Cohen, B. I-laslinger et al. // Kidney Int. - 2002. - Vol. 61, N 2. - P. 570-578.

245. Marks L.S. PCA3 molecular urine assay for prostate cancer in men undergoing repeat biopsy / L.S. Marks, Y. Fradet, I.L. Deras et al. // Urology. - 2007. - Vol. 69.-P. 532-535.

246. Martorana G. llC-choline positron emission tomography/computerized tomography for tumor localization of primary prostate cancer in comparison with 12-core biopsy / G. Martorana, R. Schiavina, B. Corti et al. // J. Urol. - 2006. -Vol. 176, N 3. - P. 954-960; discussion 960.

247. Masahide I. Quantitative analysis of apoptosis-related gene expression in hepatocellular carcinoma / I. Masahide, H. Yasuaki, K. Nobuaki // Cancer. - 2002. -Vol. 95, N9.-P. 1938-1945.

248. Masuhiro N. Evaluation of gene induction of drug-metabolizing enzymes and transporters in primary culture of human hepatocytes using high-sensitivity realtime reverse transcription PCR / N. Masuhiro, Y. Hiroki, N. Shinsaku, H. Isao // Yakugaku Zasshi. - 2002. - Vol. 122, N 5. - P. 339-361.

249. Matlaga B.R. Prostate biopsy: indications and technique / B.R. Matlaga, L.A. Eskew, D.L. McCullough // J. Urol. - 2003. - Vol. 169, N 1. - P. 12-19.

250. Mavridis K. KLK5 gene expression is severely upregulated in androgen-independent prostate cancer cells after treat-ment with the chemotherapeutic agents docetaxel and mitoxantrone / K. Mavridis, M. Talieri, A. Scorilas // Biol. Chem. -2010.-Vol. 391.-P. 467-474.

251. Mecz Y. Prognostic importance of the rate of decrease in prostatic specific antigen (PSA) levels after treatment of patients with carcinoma of prostate / Y. Mecz, M. Barak, A. Lurie // J. Tumour. Marker. Oncol. - 1989. - N 4. - P. 323-328.

252. Melchior S.W. Role of transrectal ultrasound and prostate biopsy / S.W. Melchior, M.K. Brawer // J. Clin. Ultrasound. - 1996. - Vol. 24, N 8. -P. 463-471

253. Mignatti P. Plasminogen activators and matrix metalloproteinases in angiogenesis / P. Mignatti, D.B. Rifkin // Enzyme Protein. - 1996. - Vol. 49. - P. 117-137.

254. Mikolajczyk S.D. A precursor form of prostate-specific antigen is more highly elevated in prostate cancer compared with benign transition zone prostate tissue / S.D. Mikolajczyk, L.S. Millar, T.J. Wang et al. // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. -P. 756-759.

255. Mikolajczyk S.D. BPSA a specific molecular form of free prostate-specific antigen, is found predom-inantly in the transition zone of patients with nodular benign prostatic hyperplasia / S.D. Mikolajczyk, L.S. Millar, T.J. Wang et al. // Urology. - 2000. - Vol. 55. - P. 41^15.

256. Mikolajczyk S.D. A truncated precursor form of prostate-specific antigen is a more specific serum marker of prostate cancer / S.D. Mikolajczyk, K.M. Marker, L.S. Millar et al.//Cancer Res.-2001.-Vol. 61.-P. 6958-6963.

257. Mikolajczyk S.D. Free prostate-specific antigen in serum is becoming more complex / S.D. Mikolajczyk, L.S. Marks, A.W. Partin, H.G. Rittenhouse // Urology. - 2002. - Vol. 59. - P. 797-802.

258. Milecki P. Radiotherapy combined with hormonal therapy (RT-HT) in prostate cancer patients with low, intermediate, and high risk of biochemical recurrence: perspective and therapeutic gain analysis / P. Milecki, Z. Kwias, D.J. Martenka // Neoplasma. - 2007. - Vol. 54, N 1. - P. 7-15.

259. Molina L. Stimulation of the bradykinin B(l) receptor induces the proliferation of estrogen-sensitive breast cancer cells and activates the ERK1/2 signaling pathway / L. Molina, C.E. Matus, A. Astroza et al. // Breast Cancer Res. Treat. -2009. - Vol. 118, N 3. - P. 499-510.

260. Morcau M.E. The kallikrein-kinin system: current and future pharmacological targets / M.E. Moreau, N. Garbacki, G. Molinaro et al. // J. Pharmacol. Sci. - 2005. -Vol. 99, N 1. - P. 6-38.

261. Moreno J.G. Detection of hematogenous micrometastasis in patients with prostate cancer / J.G. Moreno, C.M. Croce, R. Fischer et al. // Cancer Res. - 1992. -Vol. 52, N21.-P. 6110-6112.

262. Moul J.W. Prostate specific antigen only progression of prostate cancer / J.W. Moul // J. Urol. - 2000. - Vol. 163, N 6. - P. 1632-1642.

263. Mydel P. Neutrophil Elastase Cleaves Laminin-332 (Laminin-5) Generating Peptides That Are Chemotactic for Neutrophils / P. Mydel, J.M. Shipley, T.L. Adair-Kirk et al. // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283, N 15. - P. 9513-9522.

264. Myers R.P. Prostate shape, external striated urethral sphincter and radical prostatectomy: the apical dissection / R.P. Myers // J. Urol. - 1987. - Vol. 138. -P. 543-550.

265. Myers R.P. Radical prostatectomy: pertinent surgical anatomy / R.P. Myers // Atlas Urol. Clin.-Nopth. Am. - 1994. - Vol. 1, N 2. - P. 18.

266. Nakamura T. The usefulness of serum human kallikrein 11 for discriminating between prostate cancer and benign prostatic hyper-plasia / T. Nakamura, A. Scorilas, C. Stephan et al. // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63. - P. 6543-6546.

267. Nakayama M. Iiypermethylztion of the human glutathione S-transferase-pi gene (GSTP1) CpG island is present in a subset of proliferative inflammatory atrophy lesions but not in normal or hyperplastic epithelium of the prostate: a detailed study using laser-capture microdissection / M. Nakayama, C.J. Bennett, J.L. Hicks et al. // Am. J. Pathol. - 2003. - Vol. 163. - P. 923-933.

268. Nam R.K. Serum human glandular kallikrein-2 protease levels predict the presence of prostate cancer among men with elevated prostate-specific antigen / R.K. Nam, E.P. Diamandis, A. Toi et al. // J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 18. - P. 1036-1042.

269. Nawaz S.K. Plciotropic effects of ACE polymorphism / S.K. Nawaz, S. Hasnain // Biochemia Medica. - 2009. - Vol. 19, N 1. - P. 36-49.

270. Niki T. Expression of vascular endothelial growth factors A, B, C, and D and their relationships to lymph node status in lung adenocarcinoma / T. Niki, S. Iba, M. Tokunou et al. // Clin Cancer Res. - 2000. - N 6. - P. 2431 -2439.

271. Norberg M. The sextant protocol for ultrasound-guided core biopsies of the prostate underestimates the presence of cancer / M. Norberg, L. Egevad, L. Holmberg et al. // Urology. - 1997. - Vol. 50, N 4. - P. 562-566.

272. Novelli G. Genetic tests and genomic biomarkers: regulation, qualification and validation / G. Novelli, C. Ciccacci, P. Borgiani et al. // Clin. Cases Miner. Bone Metab. - 2008. - Vol. 5, N 2. - P. 149-154.

273. Novelli G. May-Aug Genetic tests and genomic biomarkers: regulation, qualification and validation / Giuseppe Novelli et al. // Clin Cases Miner Bone Metab.-2008.-Vol. 5, N2.-P. 149-154.

274. Nurmikko P. Discrimination of prostate cancer from benign disease by plasma measurement of intact, free prostate-specific antigen lacking an internal cleavage site at Lysl45-Lysl46 / P. Nurmikko, K. Pettersson, T. Piironen et al. // Clin. Chem. - 2001. - Vol. 47. - P. 1415-1423.

275. O'Mahony O.A. Synthesis and Secretion of Angiotensin II by the Prostate Gland in Vitro / O.A. O'Mahony, S. Barker, J.S. Puddefoot, J.P. Vinson // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146. - P. 392-398.

276. Obeid D. Differential regulation of tumor necrosis factor—converting enzyme and angiotensin-converting enzyme by type I and II interferons in human normal and leukemic myeloid cells / D. Obeid, J. Nguyen, P. Lcsavre, B. Bauvois // Oncogene. - 2007. - Vol. 26. - P. 102-110.

277. Obek C. Is there a role for digital rectal examination in the follow up of patients after radical prostatectomy / C. Obek, E. Neulander, S. Sadek, M.S. Soloway // J. Urol. - 1999. - Vol. 162, N 3, Pt. 1. - P. 762-764.

278. Ochiai A. Is there a role for serum human tissue kallikrein in detection of prostate cancer? / A. Ochiai, A. Shukla, J.W. Davis et al. // Urology. - 2007. - Vol. 70, N3,-P. 519-522.

279. Oefelein M.G. The incidence of prostate cancer progression with undetectable serum prostate specific antigen in a series of 394 radical prostatectomies / M.G. Oefelein, N. Smith, M. Carter et al. // J. Urol. - 1995. - Vol. 154, N 6. - P. 21282131.

280. Ohnmacht G.A. Short-term kinetics of tumor antigen expression in response to vaccination / G.A. Ohnmacht, E. Wang, S. Mocellin et al. // J. Immunol. - 2001. -Vol. 167, N3.-P. 1809-1820.

281. Overall C.M. Degradomics: systems biology of the protease web. Pleiotropic roles of MMPs in cancer / C.M. Overall, R.A. Dean // Cancer Metastasis Rev. -2006. - Vol. 25, N 1. - P. 69-75.

282. Pang J. Profiling protein markers associated with lymph node metastasis in prostate cancer by DIGE-based proteomics analysis / J. Pang, W.P. Liu, X.P. Liu // J. Proteome Res.-2010.-Vol. 9,N 1. - P. 216-226.

283. Panteleakou Z. Detection of circulating tumor cells in prostate cancer patients: methodological pitfalls and clinical relevance / Z. Panteleakou, P. Lembessis, A. Sourla et al. // Mol. Med. - 2009.-Vol. 15.-P. 101-114.

284. Paradis V. De novo expression of CD44 in prostate carcinoma is correlated with systemic dissemination of prostate cancer / V. Paradis, P. Eschwege, S. Loric et al. // Clin Pathol. - 1998. - Vol. 51. - P. 798-802.

285. Parekh D.J. Biomarkers for prostate cancer detection / D.J. Parekli, D.P. Ankerst, D. Troyer et al. // J. Urol. - 2007. - Vol. 178, N 6. - P. 2252-2259.

286. Partin A.W. Evaluation of serum prostate-specific antigen velocity after radical prostatectomy to distinguish local recurrence from distant metastases / A.W. Partin, J.D. Pearson, P.K. Landis et at. // Urology. - 1994. - Vol. 43, N 5. -P. 649-659.

287. Paul M. Physiology of local rennin-angiotensin systems / M. Paul, M.A. Poyan, R. Kreutz // Physiol. Rev. - 2006. - Vol. 86. - P. 747-803.

288. Pelosi E. Role of whole-body 18F-choline PET/CT in disease detection in patients with biochemical relapse after radical treatment for prostate cancer / E. Pelosi, V. Arena, A. Skanjeti et al. // Radiol. Med. - 2008. - Vol. 113, N 6. - P. 895-904.

289. Peltola M.T. Intact and internally cleaved free prostate-specific antigen in patients with prostate cancer with different pathologic stages and grades / M.T. Peltola, P. Niemela, V. Vaisanen et al. // Urology. - 2011. - Vol. 77. - P. el-8.

290. Pendergrass K.D. The Angiotensin II - ATI Receptor stimulates reactive oxygen species within the cell nucleus / K.D. Pendergrass, T.M. Gwathmey, R.D. Michalek et al. // Biochem. Biophys Res Commun. - 2009. - Vol. 384, N 2. - P. 149-154.

291. Perambakam S.M. Distinct cytokine patterns exist in peripheral blood mononuclear cell cultures of patients with prostate cancer / S.M. Perambakam, R. Srivastava, D.J. Peace // Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 117, N 1. - P. 94-99.

292. Perdona S. Prostate cancer detection in the "grey area" of prostate-specific antigen below 10 ng/ml: head- to-head comparison of the updated PCPT calculator and Chun's nomogram, two risk estimators incorporating prostate cancer antigen 3 / S. Perdona, V. Cavadas, G. Di Lorenzo et al. // Eur. Urol. - 2011. - Vol. 59. - P. 81.

293. Perner S. TMPRSS2-ERG fusion prostate cancer: an early molecular event associated with invasion / S. Perner, J.M. Mosquera, F. Demichelis et al. // Am. J. Surg. Pathol. - 2007. - Vol. 31. - P. 882-888.

294. Perri S. Plasminogen kringle 5 blocks tumor rogression by antiangiogenic and proinflammatory pathways / S. Perri, D. Martineau, M. Francois et al. // Mol. Cancer Ther. - 2007. - Vol. 2, N 6. - P. 441-449.

295. Petridou S. TGF-b Receptor Expression and Smad2 Localization Are Cell Density Dependent in Fibroblasts / S. Petridou, Olga Maltseva, Spiro Spanakis et al. //10VS. - 2000. - Vol. 41. - P. 89-95.

296. Petrovics G. Frequent overexpression of ETS-related gene-1 (ERG1) in . prostate cancer transcriptome / G. Petrovics, A. Liu, S. Shaheduzzaman et al. //

Oncogene .- 2005. - Vol. 24. - P. 3847-3852.

297. Piironen T. Enhanced discrimination of benign from malignant prostatic disease by selective measurements of cleaved forms of urokinase receptor in serum / T. Piironen, A. Haese, H. Huland et al. // Clin. Chem. - 2006. - Vol. 52. - P. 838-844.

298. Pipinikas C.P. Measurement of blood E2F3 rnRNA in prostate cancer by quantitative RT-PCR: a preliminary study / C.P. Pipinikas, S.B. Nair, R.S. Kirby et al. // Biomarkers. - 2007. - Vol. 12, N 5. - P. 541-557.

299. Plate K.H. From angiogenesis to lymphangiogenesis / K.H. Plate // Nature Medicine.-2001,-N7.-P. 151-152.

300. Polascik TJ. Prostate specific antigen: a decade of discovery-what we have learned and where wc are going / T.J. Polascik, J.E. Oesterling, A.W. Partin // J. Urol. - 1999. - Vol. 162, N 2. - P. 293-306.

301. Pollack A. Molecular markers of outcome after radiotherapy in patients with prostate carcinoma Ki-67, bcl-2, bax, and bcl-x / A. Pollack, D. Cowen, P. Troncoso et al. // Cancer. - 2003. - Vol. 97, Is. 7. - P. 1630-1638.

302. Porter C.R. Prostate cancer-specific survival in men treated with hormonal therapy after failure of radical prostatectomy / C.R. Porter, A. Gallina, K. Kodama et al. // Eur. Urol. - 2007. - Vol. 52, N 2. - P. 446^152.

303. Pound C.R. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy / C.R. Pound, A.W. Partin, M.A. Eisenberger ct al. // JAMA. - 1999.-Vol. 281, N 17.-P. 1591-1597.

304. Presti J.C. Jr. Extended peripheral zone biopsy schemes increase cancer detection rates and minimize variance in prostate specific antigen and age related

cancer rates: results of a community multi-practice study / J.C. Jr. Presti, G.J. O'Dowd, M.C. Miller ct al. // J. Urol. - 2003. - Vol. 169, N 1. -P. 125-129.

305. Puddefoot J.R. The role of angiotensin II in the regulation of breast cancer cell adhesion and invasion / J.R. Puddefoot, U.K. Udeozo, S. Barker, G.P. Vinson // Endocr. Relat. Cancer. - 2006. - Vol. 13. - P. 895-903.

306. Qiang Fu Contemporary Radical Prostatectomy / Qiang Fu, Judd W. Moul, Leon Sun // Prostate Cancer. - 20011. - Vol. 2011. - Article ID 645030, 13 pages. URL: http://dx.doi.org/10.1155/2011/645030; http://ecuro.ru/sites/default/fil es/l_2.pdf.

307. Rainer L. Quantitative analysis of telomerase hHTERT mRNA and telomerase activity in endometrioid adenocarcinoma and in normal endometrium / L. Rainer, E. Takayuki, J.A. McGregor et al. // Gynecol Oncol. - 2002. - Vol. 84, N 1. - P. 120-125.

308. Raj G.V. Clinical utility of Indium 111-capromab pendetide immunoscintigraphy in the detection of early, recurrent prostate carcinoma after radical prostatectomy / G.V. Raj, A.W. Partin, T.J. Polascik // Cancer. - 2002. -Vol. 94, N 4. - P. 987-996.

309. Ramsay A.J. Kallikrein-related peptidase 4 (KLK4) initiates intracellular signaling via protcase-activated receptors (PARs). KLK4 and PAR-2 are co-expressed during prostate cancer progression / A.J. Ramsay, Y. Dong, M.L. Hunt et al. // J. Biol. Chem.-2008.-Vol. 283, N 18.-P. 12293-12304.

310. Ratcliffe P.J. From erythropoietin to oxygen: hypoxia-inducible factor hydroxylases and the hypoxia signal pathway / P.J. Ratcliffe // Blood Purif. -2003. -Vol. 20, N5.-P. 445-450.

311. Ray M.E. PSA nadir predicts biochemical and distant failure after external beam radiotherapy for prostate cancer: a multi-institutional analysis / M.E. Ray, H.D. Thames, L.B. Levy et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2006. -Vol. 64, N4.-P. 1140-1150.

312. Re R.N. Intracellular renin-angiotensin system: the tip of the intracrine physiology iceberg // Am. J. Physiology. - 2007. - Vol. 293. - P. 295-296.

313. Read A.P. Human molecular genetics / A.P. Read, T. Strachan. - New York: Wiley, 1999. - Chapter 18: Cancer Genetics.

314. Reske S.N. [llC]choline PET/CT imaging in occult local relapse of prostate cancer after radical prostatectomy / S.N. Reske, N.M. Blumstein, G. Glatting // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2008. - Vol. 35. - P. 9-17.

315. Richie J.P. Effect of patient age on early detection of prostate cancer with serum prostate-specific antigen and digital rectal examination / J.P. Richie, W.J. Catalona, F.R. Alimann et al. // Urology. - 1993. - Vol. 42, N 4. - P. 365-374.

316. Rinnab L. [1 lCJCholine PET/CT for targeted salvage lymph node dissection in patients with biochemical recurrence after primary curative therapy for prostate cancer. Preliminary results of a prospective study / L. Rinnab, F.M. Mottaghy, J. Simon et al. // Urol. Int. - 2008. - Vol. 81, N 2. - P. 191-197.

317. Roach M. 3rd Defining biochemical failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized prostate canccr: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference / M. 3rd Roach, G. Hanks, H. Jr. Thames et al. // Int. J. Radiat. Biol. Phys. - 2006. - Vol. 65. - P. 965-974.

318. Rodrigues-Ferreira S. Angiotensin II Facilitates Breast Cancer Cell Migration and Metastasis / S. Rodrigues-Ferreira, M. Abdelkarim, P. Dillenburg-Pilla et al. // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7, N 4. - P. 1-8.

319. Roehl K.A. Serial biopsy results in prostate cancer screening study / K.A. Roehl, J.A. Antenor, W.J. Catalona // J. Urol. - 2002. - Vol. 167, N 6. -P. 2435-2439.

320. Roehl K.A. Cancer progression and survival rates following anatomical radical retropubic prostatectomy in 3,478 consecutive patients: long-term results / K.A. Roehl, M. Han, C.G. Ramos et al. // J. Urol. - 2004. - Vol. 172, N 3. - P. 910-914.

321. Ronquist K.G. Proteomic analysis of prostate cancer metastasis-derived prostasomes / K.G. Ronquist, G. Ronquist, A. Larsson et al. // Anticancer Res. -2010.-Vol. 30.-P. 285-290.

322. Saijonmaa O. Downregulation of Angiotensin-Converting Enzyme by Tumor Necrosis Factor-a and Interleukin-lß in Cultured Human Endothelial Cells / O. Saijonmaa, T. Nyman, F. Fyhrquist // J. Vase. Res. - 2001. - Vol. 38. - P. 370378.

323. Sainz I.M. Fifty years of research on the plasma kallikrein-kinin system: from protein structure and function to cell biology and in-vivo pathophysiology / I.M. Sainz, R.A. Pixley, R.W. Colman // Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 98, N 1. - P. 77-83.

324. Salagierski M. Molecular diagnosis of prostate cancer: PCA3 and TMPRSS2:ERG gene fusion / M. Salagierski, J.A. Schalken // J. Urol. - 2012. -Vol. 187.-P. 795-801.

325. Sato T. Neutrophil Elastase Inhibition: A New Cancer Therapy / T. Sato, M. Yoshida, T. Satoshi et al. // Current Enzyme Inhibition. - 2008. - Vol. 4, N 2. -P. 82-85.

326. Sayed-Tabatabaei F.A. ACE polymorphisms / F.A. Sayed-Tabatabaei, B.A. Oostra, A. Isaacs et al. // Circ. Res. - 2006. - Vol. 98. - P. 1123-1133.

327. Schild S.E. Detection of residual prostate canccr after radical prostatectomy with the Abbott Imx PSA assay / S.E. Schild, W.W. Wong, D.E. Novicki et al. // Urology. - 1996. - Vol. 47, N 6. - P. 878-881.

328. Schilling D. Histological verification of llC-choline-positron emission/computed tomography-positive lymph nodes in patients with biochemical failure after treatment for localized prostate cancer / D. Schilling, H.P. Schlemmer, P.H. Wagner et al. // BJU Int. - 2008. - Vol. 102. - P. 446^151.

329. Schroder F.H. Prostate cancer detection at low prostate specific antigen / F.H. Schroder, I. Cruisen-Kolter, H.J. Koning et al. // J. Urol. - 2000. - Vol. 163. - P. 806-812.

330. Sella T. Suspected local recurrence after radical prostatectomy: endorectal coil MR imaging / T. Sella, L.PI. Schwartz, P.W. Swindle et al. // Radiology. - 2004. -Vol. 231,N2.-P. 279-385.

331. Serafini P. Derangement of immune responses by myeloid suppressor cells / P. Serafini et al. // Cancer Immunol. Immunother. - 2004. - Vol. 53. - P. 64-72.

332. Setlur S.R. Estrogen-dependent signaling in a molecularly distinct subclass of aggressive prostate cancer / S.R. Setlur, K.D. Mertz, Y. Iloshida et al. // J. Natl. Cancer Inst.-2008.-Vol. 100.-P. 815-825.

333. Shamamian P. Activation of progelatinase A (MMP-2) by neutrophil elastase, cathepsin G, and proteinase-3: a role for inflammatory cells in tumor invasion and angiogenesis / P. Shamamian, J.D. Schwartz, B J. Pocock et al. // J. Cell. Physiol. -2001.-Vol. 189, N2.-P. 197-206.

334. Shariat S.F. Detection of clinically significant, occult prostate cancer metastases in lymph nodes using a splice variant-specific rt-PCR assay for human glandular kallikrein / S.F. Shariat, M.W. Kattan, S. Erdamar et al. // J. Clin. Oncol. -2003.-Vol. 21.-P. 1223-1231.

335. Shariat S.F. Association of the circulating levels of the urokinase system of plasminogen activation with the presence of prostate cancer and invasion, progression, and metastasis / S.F. Shariat, C.G. Roehrborn, J.D. McConnell et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - P. 349-355.

336. Shariat S.F. Improved prediction of disease relapse after radical prostatectomy through a panel of preoperative blood-based biomarkers / S.F. Shariat, J. A. Karam, J. Walz et al. // Clin. Cancer Res. - 2008. - Vol. 14. - P. 35-91.

337. Shibata A. Genetic polymorphisms in the androgen receptor and type II 5 alfa-reductase genes in prostate enlargement / A. Shibata, T.A. Stamey, J.E. McNeal. et al.//J. Urol.-2001.-Vol. 166.-P. 1560-1564.

338. Showe K.M. Gene Expression Profiles in Peripheral Blood Mononuclear Cells Can Distinguish Patients with Non-Small Cell Lung Cancer from Patients with

Nonmalignant Lung Disease / K.M. Showe, A. Vachani, A.V. Kossenkov et al. // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69, N 24. - P. 9202-9210.

339. Siegel R. Cancer statistics, 2013 / R. Siegel, D. Naishadham, A. Jemal // CA-Cancer. J. Clin. - 2013. - Vol. 63. - P. 11-30.

340. Sloane B.F. Functional imaging of tumor proteolysis / B.F. Sloane, M. Sameni, I. Podgorski et al. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2006. - Vol. 46. - P. 301315.

341. Sokoll L.J. A multicenter evaluation of the PCA3 molecular urine test: pre-analytical effects, analytical perform- ance, and diagnostic accuracy / L.J. Sokoll, W. Ellis, P. Lange et al. // Clin. Chim. Acta. - 2008. - Vol. 389. - P. 1-6.

342. Sokoll L.J. Proenzyme PSA for the early detection of prostate cancer in the 2.5-4.0 ng/ml total PSA range: preliminary analysis / L.J. Sokoll, D.W. Chan, S.D. Mikolajczyk et al. // Urology. - 2003. - Vol. 61. - P. 274-276.

343. Sokoll L.J. A prospective, multicenter, National Cancer Institute Early Detection Research Network study of [-2]proPSA: improving prostate cancer detection and con-elating with cancer aggressiveness / L.J. Sokoll, M.G. Sanda, Z. Feng et. al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2010. - Vol. 19. - P. 1193— 1200.

344. Song J. Expression of CD44v6 gene in normal human peripheral blood / J. Song, D.S. Zhang, J. Zheng // World J Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11, N 23. -P. 3591-3594.

345. Sparmann A. Ras-induced interleukin-8 expression plays a critical role in tumor growth and angiogenesis / A. Sparmann, D. Bar-Sagi // Cancer Cell. - 2004. -N 6.-P. 447-458.

346. Stamatiou K. Impact of additional sampling in the TRUS-guided biopsy for the diagnosis of prostate cancer / K. Stamatiou, A. Alevizos, V. Karanasiou et al. // Urol. Int. - 2007. - Vol. 78, N 4. - P. 313-317.

347. Stamey T.A. Prostate specific antigen in the diagnosis and treatment of adenocarcinoma of the prostate. II. Radical prostatectomy treated patients / T.A.

Stamey, J.N. Kabalin, J.E. McNeal et al. // J. Urol. - 1989. - Vol. 141, N 5. - P. 1076-1083.

348. Stamey T.A. Preoperative serum prostate specific antigen levels between 2 and 22 ng/ml correlate poorly with post-radical prostatectomy cancer morphology: prostate specific antigen cure rates appear constant between 2 and 9 ng/ml / T.A. Stamey, I.M. Johnstone, J.E. McNeal et al. // J. Urol. - 2002. - Vol. 167. - P. 103-111.

349. Stamey T.A. The prostate specific antigen era in the United States is over for prostate cancer: what happened in the last 20 years? / T.A. Stamey, M. Caldwell, J.E. McNeal et al.//J. Urol. - 2004. - Vol. 172, N4, Pt. l.-P. 1297-1301.

350. Stephan C. A [-2]proPSA-based artificial neural network significantly improves differentiation between prostate cancer and benign prostatic diseases / C. Stephan, A.M. Kahrs, H. Cammann et al. // Prostate. - 2009. - Vol. 69. - P. 198-207.

351. Stephan C. Benign prostatic hyperplasia-associated free prostate-specific antigen improves detection of pros-tate cancer in an artificial neural network / C. Stephan, II. Cammann, S. Deger et al. // Urology. - 2009. - Vol. 74. - P. 873877.

352. Stephenson A.J. Defining biochcmical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy: a proposal for a standardized definition / A.J. Stephenson, M.W. Kattan, J.A. Eastham et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24, N 24. - P. 3973-3978.

353. Steuber T. Comparison of free and total forms of serum human kallikrein 2 and prostate-specific antigen for prediction of locally advanced and recurrent prostate cancer / T. Steuber, A.J. Vickers, A.M. Serio et al. // Clin. Chem. - 2007. - Vol. 53, N2.-P. 233-240.

354. Steuber T. Free PSA isoforms and intact and cleaved forms of urokinase plasminogen activator receptor in serum improve selection of patients for

prostate cancer biopsy / T. Steuber, A. Vickers, A. Haesc ct al. // Int. J. Cancer. -2007.-Vol. 120.-P. 1499-1504.

355. Stewart A.J. Prostate-specific antigen nadir and cancer-specific mortality following hormonal therapy for prostate-specific antigen failure / A.J. Stewart, H.I. Scher, M.H. Chen et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, N 27. - P. 65566560.

356. Straub B. Quantitative real-time RT-PCR for detection of circulating prostate-specific antigen mRNA using sequence-specific oligonucleotide hybridization probes in prostate cancer patients / B. Straub, M. Muller, H. Krause et al. // Oncology. - 2003. - Vol. 65, N 1. - P. 12-17.

357. Stroumbakis N. Clinical significance of repeat sextant biopsies in prostate cancer patients / N. Stroumbakis, M.S. Cookson, V.E. Reuter, W.R. Fair // Urology. - 1997. - Vol. 49, 3A Suppl. - P. 113-118.

358. Stylianou E. Effects of interferon-alpha on gene expression of chemokines and members of the tumour necrosis factor superfamily in HIV-infected patients / E. Stylianou, A. Yndestad, L.I. Sikkeland et al. // Clin Exp Immunol. - 2002. -Vol. 130,N2.-P. 279-285.

359. Tadevosyan A. Nuclear-delimited angiotensin receptor-mediated signaling regulates cardiomyocyte gene expression / A. Tadevosyan, A. Maguy, L.R. Villeneuve et al. // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285, N 29. - P. 22338-22349.

360. Taub J.S. Bradykinin Receptor Subtype 1 Expression and Function in Prostate Cancer / J.S. Taub, R. Guo, L.M.F. Leeb-Lundberg et al. // Cancer Res. - 2003. -Vol. 63.-P. 2037-2041.

361. Taylor J.M. Definitions of biochemical failure in prostate cancer following radiation therapy / J.M. Taylor, K.A. Griffith, H.M. Sandler // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2001. - Vol. 50, N 5. - P. 1212-1219.

362. Taylor J. A. The relationship of ultrasensitive measurements of prostate-specific antigen levels to prostate cancer recurrence after radical prostatectomy / J.A.

Taylor, S.G. Koff, D.A. Dauser, D.G. McLeod // BJU Int. - 2006. - Vol. 98, N 3. -P. 540-543.

363. Thomadaki II. Treatment of PC3 prostate cancer cells with mitoxantrone, etoposide, doxorubicin and carboplatin induces distinct alterations in the expression of kallikreins 5 and 11 / II. Thomadaki, K. Mavridis, M. Talieri, A. Scorilas // Thromb. Ilaemost. - 2009. - Vol. 101. - P. 373-380.

364. Thompson I.M. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or = 4,0 ng per milliliter / I.M. Thompson, D.K. Pauler, P.J. Goodman et al. // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350, N 22. - P. 2239-2246.

365. Tili E. Mutator activity induced by microRNA-155 (miR-155) links inflammation and cancer / E. Tili et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences.-2011.-Vol. 108, N 12.-P. 4908-4913.

366. Tinzl M. DD3PCA3 RNA analysis in urine: a new perspective for detecting prostate cancer / M. Tinzl, M. Marberger, S. Horvath, C. Chypre // Eur. Urol. -2004.-Vol. 46.-P. 182-186: [discussion 7].

367. Trapasso J.G. The incidence and significance of detectable levels of serum prostate specific antigen after radical prostatectomy / J.G. Trapasso, J.B. deKemion, R.B. Smith, F. Dorey // J. Urol. - 1994. - Vol. 152, N 5, Pt. 2. - P. 1821-1825.

368. Tsivian M. Predicting unilateral prostate cancer on routine diagnostic biopsy: sextant vs extended / M. Tsivian, M. Kimura, L. Sun et al. // BJU International. -2010.-Vol. 105, N8.-P. 1089-1092.

369. Tuxhorn J.A. Stromal cells promote angiogenesis and growth of human prostate tumors in a differential reactive stroma (DRS) xenograft model / J.A. Tuxhorn, S.J. McAlhany, T.D. Dang et al. // Cancer Res. - 2002. - Vol. 62. - P. 3298-3307.

370. Uemura H. Antiproliferative activity of angiotensin II receptor blocker through cross-talk between stromal and epithelial prostate cancer cells / H. Uemura, H. Ishiguro, Y. Nagashima et al. // Mol. Cancer Ther. - 2005. - N 4. - P. 1699-1709.

371. Uemura H. Angiotensin II induces oxidative stress in prostate cancer / H. Uemura, H. Ishiguro, Y. Ishiguro et al. // Mol. Cancer Res. - 2008. - Vol. 6, N 2. -P. 250-258.

372. Uemura II. Application of angiotensin II receptor blocker in prostate cancer. / II. Uemura, Y. Kubota // Nippon. Rinsho. - 2009. - Vol. 67, N 4. - P. 807-811.

373. Uemura H. Engagement of Renin-Angiotensin System in Prostate Cancer / H. Uemura, K. Iioshino, Y. Kubota // Current Cancer Drug Targets. - 2011. -Vol. 11, N 4. - P. 442-450.

374. Uetsuki H. Expression of a novel biomarker, EPCA, in adenocarcinomas and precancerous lesions in the prostate / H. Uetsuki, II. Tsunemori, R. Taoka et al. // J. Urol.-2005.-Vol. 174.-P. 514-518.

375. Valdehita A. Nuclear localization of vasoactive intestinal peptide (VIP) receptors in human breast cancer / A. Valdehita, A.M. Bajo, A.B. Fernández-Martínez et al. // Peptides. - 2010. - Vol. 31, N 11. - P. 2035-2045.

376. van Gils M.P. Preliminary evaluation of the effect of dutasteride on PCA3 in post-DRE urine sediments: a randomized, open-label, parallel-group pilot study / M.P. van Gils, D. Hcsscls, W.P. Peelen et al. // Prostate. - 2009. - Vol. 69. - P. 1624-1634.

377. Vandesompele J. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes / J. Vandesompele, K. De Preter, F. Pattyn et al. // Genome Biol. - 2002. - Vol. 3, N 7.

378. Vees H. 18F-choline and/or llC-acetate positron emission tomography: detection of residual or progressive subclinical disease at very low prostate-specific antigen values (<1 ng/mL) after radical prostatectomy / II. Vees, F. Buchegger, S. Albrecht et al. // BJU Int. - 2007. - Vol. 99, N 6. - P. 1415-1420.

379. Verma M. New cancer biomarkers deriving from NCI early detection research / M. Verma, S. Srivastava // Recent Results Cancer Res. - 2003. - Vol. 163. - P. 72-84; [discussion 264-266].

380. Vickers A.J. A panel of kallikrein markers can reduce unnecessary biopsy for prostate cancer: data from the European Randomized Study of Prostate Cancer Screening in Goteborg, Sweden / A.J. Vickers, A.M. Cronin, G. Aus et al. // BMC Med.-2008.-N6.-P. 19.

381. Walsh P.C. Radical prostatectomy with preservation of sexual function: Anatomical and pathological considerations / P.C. Walsh, II. Lepor, J.C. Eggleston // Prostate. - 1983. - Vol.4 - P. 473-485.

382. Walsh P.C. Radical retropubic prostatectomy. Improved anastomosis and urinary continence / P.C. Walsh, D.M. Quinlan, R.A. Morton, M.S. Steiner // Urol. Clin.-Nopth. Am. - 1990. - Vol.17. - P. 679.

383. Weischenfeldt J. Integrative genomic analyses reveal an androgen-driven somatic alteration landscape in early-onset prostate cancer / J. Weischenfeldt, R. Simon, L. Feuerbach et al. // Cancer Cell. - 2013. - Vol. 23. - P. 159-170.

384. Willems Erik Selection of reference genes in mouse embryos and in differentiating human and mouse ES cells / Willems Erik, Mateizel Ileana, Kemp Caroline et al. // Int. J. Dev. Biol. - 2006. - Vol. 50, N 7. - P. 627-635.