Клиническая ценность изоформ ангиотензин- превращающего фермента в ранней диагностике заболеваний предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Мамедов Вадим Назимович

• Мамедов Вадим Назимович
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Мамедов Вадим Назимович

Введение

Актуальность темы исследования

Цель и задачи

Научная новизна

Практическая значимость

Положения, выносимые на защиту

Связь с планом научно-исследовательских работ

Апробация работы и публикации

Глава 1. Ранняя диагностика доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы

1.1. Факторы, влияющие на развитие рака предстательной железы

1.2. ПСА и родственные ему маркеры

1.3. Гены PCA3, BMCC1 и их продукты

1.4. ADAM15

1.5. Белки семейства раннего антигена РПЖ (EPCA)

1.6. Слияние генов TMPRSS2:ETS

1.7. Golgi phosphoprotein

1.8. Маркеры окислительного стресса

1.9. Аминокислотный профиль мочи и плазы крови

1.10. Тестикулярно-раковые антигены

1.11. Простат-специфический мембранный антиген

1.12. Калликреин и иные ферменты, сигнальные молекулы

1.13. МикроРНК

1.14. Циркулирующие опухолевые клетки и внеклеточная опухолевая ДНК

1.15. Обнаружение потери PTEN

1.16. Методы визуализации

1.16.1. Ультразвуковые методы

1.16.2. Компьютерная томография

1.16.3. Магнитно-резонансная томография 1.17. Ангиотензин-превращающий фермент

34

35

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клинико-статистическая характеристика исследуемых пациентов

2.2 Критерии включения пациентов в исследование

2.3 Критерии исключения пациентов из исследования

2.4 Процедура включения пациента в исследование

2.5 Дизайн исследования

2.7 Методы обследования/лечения пациентов

2.8 Оперативное лечение и получение ткани предстательной железы

2.8.1 Выполнение биопсии предстательной железы

2.8.2 Простатэктомия

2.8.3 Аденомэктомия

2.9 Измерение активности изоформ Ангиотензин-превращающего фермента в

образцах ткани предстательной железы

2.10 Статистический анализ

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение

3.1 Результаты стандартного клинического, инструментального и лабораторного

обследования мужчин исследованной группы

3. 2....................Определение чувствительности современной диагностики РПЖ в

исследуемой группе пациентов

3.3. Результаты определения активности изоформ ангиотензин-превращающего фермента

3.4. Сравнение диагностических параметров ПСА и параметров АПФ по отношению к РПЖ и ДГПЖ

3.5. Результаты анализа взаимосвязи изоформ АПФ простаты, обнаруживаемых с помощью мАТ, с РПЖ и ДГПЖ

3.6. Оценка диагностического потенциала изоформ АПФ для выявления рака

предстательной железы

3.7. Результаты анализа оперативного этапа работы

3.8. Наблюдение за пациентами

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая ценность изоформ ангиотензин- превращающего фермента в ранней диагностике заболеваний предстательной железы»

Введение Актуальность темы исследования.

Дифференциальная диагностика заболеваний предстательной железы, таких как доброкачественная гиперплазия, хроническое воспаление и рак предстательной железы, является одной из самых важных проблем современной урологии. Рак предстательной железы занимает второе место по встречаемости у мужчин. Зарегистрировано около 1,276 миллиона новых случаев по всему миру по данным на 2018 г. Это количество составляет 7.1% от всех впервые диагностированных злокачественных эпителиальных образований в странах Запада [1, 2] [3, 4]. По статистике, частота смертности у мужчин от рака простаты в России занимает второе место среди всех случаев злокачественных новообразований, что сопоставимо с международными данными [5]. По данным выполненных аутопсий среди умерших мужчин встречаемость РПЖ приблизительно одинакова во всем мире. Систематический обзор результатов вскрытий, рассмотренный Европейским обществом урологов в 2017 году [6], дает основания предполагать, что распространенность рака предстательной железы в возрасте до 30 лет составляет 5% (с 95% доверительным интервалом 3-8). Причем многие случаи ассоциированы с наличием отягощенного семейного онкологического анамнеза (в частности, мутациями в генах HOXB13, BRCA1, BRCA2 [7, 8], с увеличением до 1,7 раза (с 95% доверительным интервалом 1,6-1,8) в течение каждых последующих 10 лет жизни. По данным проведённых исследований максимальная встречаемость РПЖ составляет до 59% (с 95% доверительным интервалом 48-71) в возрастной группе более 79 лет [9].

На протяжении 20 века арсенал урологов пополнялся все новыми методами диагностики РПЖ. На смену пальцевому ректальному исследованию пришли трансректальное УЗИ и лучевые методы визуализации. Однако самым значимым прорывом стало открытие в конце 1980-х годов простат-специфического антигена (ПСА) [10-12]. Тем не менее, с годами стали все чаще обсуждаться недостатки

использования ПСА. ПСА - высокочувствительный, но низкоспецифичный маркер. Ввиду того, что он является органоспецифическим маркером, а не индикатором конкретного заболевания, повышение его концентрации свидетельствует преимущественно о локализации проблемы, а не её характере (простатите, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, раке предстательной железы и др.). Относительным дифференциальным критерием, позволявшим различить одно заболевание от другого, была сывороточная концентрация ПСА (ПСАобщ, оПСА). При уровне сывороточного ПСА менее 1.4 нг/мл пациента считали здоровым, минимальное повышение ПСА (1.4-2.5 нг/мл) приравнивали к ДГПЖ, а значения более 10 нг/мл принимали поводом для гистологической верификации РПЖ (при этом концентрация > 50 нг/мл приравнивалась к риску диссеминации РПЖ, а концентрация > 100 нг/мл - к риску отдаленных метастазов РПЖ). С накоплением клинических данных было определено соответствие между ПСАобщ в диапазоне 0-4 нг/мл, риском развития РПЖ и наличием высоко злокачественных форм РПЖ (сумма Глисона > 7 или степень КИР > 2) в частности (табл. 1).

Таблица 1

Риск развития РПЖ в зависимости от концентрации ПСАобщ [12].

ПСАобщ (нг/мл) Риск РПЖ (%) Риск суммы Глисона >7 или степени ^ИР >2 (%)

0.0-0.5 6.6 0.8

0.6-1.0 10.1 1.0

1.1-2.0 17.0 2.0

2.1-3.0 23.9 4.6

3.1-4.0 26.9 6.7

Однако при значениях ПСА, попадающих в «серую зону» (от 4 до 10 нг/мл), перед клиницистом возникает вопрос - подвергнуть ли потенциального больного

трансректальной биопсии предстательной железы, либо вести его консервативно, наблюдать пациента в динамике.

Лечение рака предстательной железы нередко сопровождается значительным снижением качества жизни (в частности, эректильной дисфункцией и недержанием мочи).

При выполнении анализа крови на ПСА в диагностике РПЖ у пациентов оценивается соотношение ПСАсвоб/ПСАобщ. При значениях менее 0,1 рак предстательной железы обнаруживается в ходе биопсии у 56% пациентов, однако при значениях более 0,25 - лишь у 8% мужчин (тем не менее, стоит отметить, что диагностическая значимость этого отношения теряется при ПСАобщ более 10 нг/мл или у пациентов с ранее выявленным РПЖ). Также, при больших объемах узлов ДГПЖ может иметь место эффект «разведения», что делает показатель соотношения ПСАсвоб/ПСАобщ недостоверным [13]. Альтернативой соотношению ПСАсвоб/ПСАобщ для мужчин без симптомов обструкции нижних мочевых путей с ПСАобщ в диапазоне 2-10 нг/мл является калькулятор риска, одобренный в США Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration, FDA, US FDA) индекс здоровья простаты (Prostate Health Index), 4К-тест, анализ мочи на PCA3, лучевые методы диагностики [12]. Трансректальное УЗИ - оператор-зависимый метод, не всегда предоставляющий информацию, влияющую на тактику ведения пациента. Более того, анализ сывороточной концентрации ПСА имеет большую самостоятельную диагностическую силу в отношении рака предстательной железы, чем УЗИ. Адекватная визуализация с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) решает проблему лишь частично, ввиду дороговизны МРТ и его низкой диагностической силы при локализованном поражении. Указанные выше исследования рекомендованы только для пациентов без симптомов. Но при наличии у пациентов симптомов нижних мочевых путей (императивные позывы, чувство неполного опорожнения пузыря, слабая или прерывистая струя) или иных, потенциально связанных с раком предстательной железы, эти рекомендации

теряют силу. Это возвращает врача к исходному непростому выбору: «биопсия, консервативное ведение или выжидание».

Даже при развитии современных технологий серологической и биохимической диагностики, методов визуализации и попыток улучшить специфичность анализов, основанных на ПСА, точная диагностика рака предстательной железы по-прежнему сопряжена с рядом трудностей [14, 15]. Часть авторов считают, что использование актуальных рекомендаций Американской ассоциации урологов или группы экспертов США по профилактике заболеваний (U.S. Preventive Services Task Force) по скринингу приведет к тому, что у большого количества мужчин будет пропущен агрессивный РПЖ (определенный как образование с суммой Глисона >7 или риском по шкале международной ассоциации урологической патологии (ISUP) >2) по результатам патоморфологического исследования биоптата предстательной железы. Недавнее сравнение выборочного (на основании высокой вероятности по данным амбулаторного обследования) и случайного скрининга выявило, что оба метода приводят к гипердиагностике рака предстательной железы. Однако выборочный скрининг дает лучшие результаты в выживаемости, по сравнению со случайным скринингом.

Учитывая неуклонно растущую заболеваемость РПЖ, частую гипердиагностику низко агрессивных опухолей и недостаточное выявление высоко агрессивных форм рака предстательной железы [16, 17], очевидной становится потребность в совершенствовании методов диагностики РПЖ и поиск новых дополнительных маркеров РПЖ.

Одним из возможных веществ, вырабатываемых клетками предстательной железы, является ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), вырабатываемый в предстательной железе.

Научная группа из Нидерландов, исследуя активность АПФ в разных тканях, обнаружила, что активность фермента резко повышена в образцах простаты

пациентов с ДГПЖ, относительно пациентов с аденокарциномой простаты и здоровых мужчин [18]. Однако данное исследование проводилось на малой выборке и не оценивало предсказательной способности АПФ при РПЖ.

Ангиотензнн-превращающий фермент (АПФ, пептидил-дипептидаза А, КФ 3. 4. 15. 1) - гликопротеин, расположенный на мембране клеток, выявляемый во многих тканях и жидкостях млекопитающих и имеющий широкий спектр действий. Этот фермент участвует в контроле артериального давления, почечной гемодинамики и водно-электролитного гомеостаза. В пользу этого говорят как многочисленные экспериментальные исследования, так и успешное применение ингибиторов АПФ во всем мире для лечения сердечно-сосудистых и заболеваний почек.

В организме человека синтезируются две формы АПФ. Большая форма -соматический АПФ (сАПФ), который присутствует практически во всех органах и экспрессируется клетками многих тканей (около 72). В том числе эндотелием сосудов, эпителиями почек и тонкой кишки, клетками Лейдига, клетками легочной ткани и простаты. Меньшая форма - тестикулярный АПФ (тАПФ), который синтезируется в семенниках и обнаруживается преимущественно в семенной жидкости [19].

В проведенных ранее исследованиях было обнаружено, что АПФ из различных тканей имеет фенотипические различия в зависимости от гистологического происхождения. Конформация АПФ семенной жидкости, подавляющая доля которого образуется в простате, отличается от АПФ легких, который составляет основную часть сывороточного АПФ [20].

Таким образом, изучение активности АПФ, и изоформ АПФ вырабатываемого предстательной железой у здоровых мужчин, пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и пациентов с раком предстательной железы представляет особый интерес для выявления новых способов ранней диагностики рака предстательной железы. Все вышеизложенное определило актуальность и

практическую значимость данной работы, так как решение вышеперечисленных вопросов позволит улучшить качество обследования пожилых мужчин и улучшить раннюю диагностику рака предстательной железы.

Цель и задачи

Цель исследования - определить прогностическую значимость активности изоформ АПФ, вырабатываемого клетками простаты, в ранней диагностике доброкачественной гиперплазии и рака простаты.

Для достижения заданной цели были определены следующие задачи:

1. Определить активность ангиотензин-превращающего фермента, вырабатываемого клетками предстательной железы у мужчин с доброкачественной гиперплазией простаты и мужчин подозрением на РПЖ.

2. Оценить и сравнить изменения уровня простат-специфического антигена в крови и активности АПФ в предстательной железе при воспалительных и гиперпластических заболеваниях предстательной железы в исследуемой группе.

3. Оценить изменение фенотипа АПФ у пациентов с заболеваниями предстательной железы в исследуемой группе.

4. Определить клиническую значимость использования изоформ АПФ предстательной железы в качестве маркера РПЖ и ДГПЖ, проанализировать их диагностические параметры в исследуемой группе пациентов.

Научная новизна

Получены новые данные о фенотипе АПФ, вырабатываемого предстательной железой. Выявлено специфическое снижение активности АПФ, вырабатываемого предстательной железой в случаях РПЖ. Вычислен параметр соотношения скоростей гидролиза различных субстратов под действием АПФ предстательной железы, специфический для РПЖ. Получены новые данные об изоформах АПФ простаты и выявлена изоформа, которая связывается с моноклональным антителом 3F10 к АПФ в случаях РПЖ и ДГПЖ. Разработан дополнительный

диагностический параметр для пациентов с отрицательной (на РПЖ) первичной биопсией, позволяющий выявлять пациентов с повышенным риском дальнейшего развития РПЖ.

Практическая значимость

Анализ чувствительности и специфичности определения активности АПФ в ткани предстательной железы при гистологическом исследовании с последующим расчетом отношения скоростей гидролиза двух субстратов АПФ ^РНЬ и ННЬ) -коэффициент ZPHL/HHL - выявил их положительную предсказательную силу в отношении доброкачественной гиперплазии и рака простаты. Отношение скоростей гидролиза 7РНЬ и ИНЬ (ZPHL/HHL) обладает собственной независимой предиктивной способностью в отношении рака предстательной железы с чувствительностью 100% и специфичностью - 94%. Обнаружено, что изоформа АПФ, определяемая антителом 3F10, выявляется в ткани предстательной железы при наличии в ней гиперпластического процесса (как ДГПЖ, так и РПЖ). Определение активности и изоформ АПФ в ткани предстательной железы в качестве дополнительного метода ранней диагностики рака предстательной железы улучшает выявление РПЖ и позволяет определять пациентов с повышенным риском возникновения РПЖ для их дальнейшего наблюдения.

Положения, выносимые на защиту

1. Активность АПФ в ткани предстательной железы при раке при гидролизе ZPHL и Н^ соответственно снижается до 55,2% и 94% по отношению к образцам группы контроля и ДГПЖ. Соотношение скоростей гидролиза субстратов ZPHL и Н^ ^РН^/Н^) изменяется специфическим образом: соотношение ZPHL/HHL при значении >1,6 может быть использовано как дополнительный маркер РПЖ.

2. Наличие сопутствующих заболеваний простаты, как воспалительных, так и доброкачественной гиперплазии, несущественно влияют на изменения активности АПФ.

3. При возникновении гиперпластических заболеваний в предстательной железе (ДГПЖ, РПЖ) происходит повышение связывания АПФ с моноклональным антителом 3Б10. Однако, данная изоформа АПФ неспецифична для одного из этих заболеваний.

4. Определение активности АПФ в ткани предстательной железы позволит определить пациентов, у которых имеет место риск дальнейшего возникновения РПЖ, не смотря на отрицательный результат первичной биопсии.

Связь с планом научно-исследовательских работ

Диссертация выполнена в рамках научно-исследовательской работы АААА-А17-117080110021-2 на базе медицинского научно-образовательного центра МГУ имени М.В. Ломоносова.

Апробация работы и публикации

Данные научной работы были опубликованы в виде статей и тезисов научных

конференций:

1. Маркеры рака предстательной железы и потенциал использования АПФ, вырабатываемого простатой, в диагностике рака предстательной железы и доброкачественной гиперплазии предстательной железы / Камалов А.А., Самоходская Л.М., Карпов В.К., Охоботов Д.А., Мамедов В.Н. // Урология. — 2019. — № 2. — С. 73-81.

2. Tissue ACE phenotyping in prostate cancer / Danilov SM, Kadrev AV, Kurilova OV, Tikhomirova VE, Kryukova OV, Mamedov VN, Kamalov DM, Danilova NV, Okhobotov DA, Gayfullin NM, Evdokimov VV, Alekseev BJ, Kost OA, Samokhodskaya LM, Kamalov AA // Oncotarget. - 2019 - Vol. 10 - № 59. - P. 6349-6361.

3. Фенотипирование АПФ предстательной железы при раке простаты и доброкачественной гиперплазии / В.Н. Мамедов, С.М. Данилов, Л.М. Самоходская, Д.А. Охоботов, Д.М, Камалов, А.В. Кадрев, А.А.Камалов // Урология. — 2020. — № 5.

4. Перспективные маркеры ранней диагностики рака предстательной железы / А.А. Камалов, Д.А. Охоботов, В.К. Карпов, В.Н. Мамедов // Московский уролог - 2015 - №2 - С. 14-16.

5. IV Научно-практическая конференция «ЛОПАТКИНСКИЕ ЧТЕНИЯ», Москва, 2018

6. V Научно-практическая конференция «ЛОПАТКИНСКИЕ ЧТЕНИЯ», Москва, 2019

7. XV Конгресс «Мужское здоровье», Сочи, 2019

8. XIX Конгресс российского общества урологов, Ростов-на-Дону, 2019

9. XIV Международный Конгресс Российского общества онкоурологов, Москва, 2019

Результаты исследования представлены в виде докладов на конференциях:

• IV Научно-практическая конференция «ЛОПАТКИНСКИЕ ЧТЕНИЯ», Москва, 2018

• V Научно-практическая конференция «ЛОПАТКИНСКИЕ ЧТЕНИЯ», Москва, 2019

• XV Конгресс «Мужское здоровье», Сочи, 2019

• XVI Конгресс «Мужское здоровье», Москва, 2020

Глава 1. Ранняя диагностика доброкачественной гиперплазии и рака

предстательной железы

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Рак предстательной железы занимает второе по встречаемости злокачественное заболевание у мужчин. Только в 2016 году было диагностировано 1,1 миллиона новых случаев по всему миру. Это составило 15% от всех злокачественных эпителиальных образований, диагностированных в странах Запада [3, 4].

1.1. Факторы, влияющие на развитие рака предстательной железы

На развитие рака предстательной железы существенное влияние оказывают факторы внешней среды [21]. В пользу этого говорит исследование, изучавшее частоту возникновения РПЖ у мужчин-японцев, переехавших в Калифорнию на постоянное место жительства. Оказалось, что спустя некоторое время после переезда их риск развития РПЖ сравнялся с таковым для мужчин, с рождения живущих в США [12]. К однозначно выявленным факторам риска относятся ожирение (увеличивает риск развития высоко-агрессивного РПЖ), любая алопеция, работа пилотом или в ночные часы, активное курение, а также инфекции, передающиеся преимущественно половым путем. Некоторые факторы имели разнонаправленное влияние на риск развития рака предстательной железы, в частности - метаболический синдром (ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия). При наличии любых 1 -2 компонентов метаболического синдрома риск РПЖ возрастает, в то время как при наличии всех 3 компонентов - снижается. Употребление алкоголя имеет Ц-образную ассоциацию с развитием РПЖ - избыточное употребление и полный отказ от алкоголя повышают риск развития рака предстательной железы. Проведенный ранее мета-анализ обнаружил, что чем больше употребление алкоголя, тем сильнее

корреляция с риском возникновения РПЖ [22]. Прием витамина D имеет аналогичную этиловому спирту U-образную ассоциацию с развитием РПЖ -избыточное употребление и полное отсутствие - повышают риск развития рака предстательной железы, однако умеренное употребление никак не влияет на риск возникновения заболевания. Также, существует слабая корреляция между потреблением в пищу молочного белка и развитием РПЖ в течение жизни [23]. Некоторые факторы продемонстрировали достоверный протективный эффект в отношении злокачественных образований предстательной железы. В частности, частота эякуляций более 21 раза в месяц была ассоциирована с 20% снижением риска развития рака предстательной железы по сравнению с эякуляциями 4-7 раз в месяц [24]. Прием фитоэстрогенов достоверно снижал риск возникновения РПЖ по данным проведенных мета-анализов [25]. Протективным действием в отношении РПЖ также обладают облучение ультрафиолетом и циркумцизио (вероятно, ввиду снижение рисков инфекций, передающихся преимущественно половым путём, которые ассоциированы с повышенным риском возникновения РПЖ) [26]. Ранее были получены данные о том, что применение метформина на популяционном уровне ассоциировано с меньшим отношением рисков развития рака предстательной железы [12], однако исследование «снижения заболеваемости раком предстательной железы у мужчин группы высокого риска» (REDUCE) не выявило такой ассоциации [27]. Употребление каротенов (ликопена) было обнаружено в ходе мета-анализа [28] (однако рандомизированное клиническое исследование не выявило преимуществ ликопена перед плацебо в плане снижения риска развития РПЖ).

Не было обнаружено никакой взаимосвязи между РПЖ и употреблением красного мяса, полиненасыщенных омега-3 жирных кислот, приемом витамина Е и селена [12, 29]. Однако по данным нескольких исследований большие концентрации селена в крови и ногтях соответствовали меньшей вероятности рака предстательной железы [30].

Прием ингибиторов 5-альфа редуктазы имеет смешанный эффект на развитие рака предстательной железы, с одной стороны, он на 25% снижает риск развития РПЖ или отдаляет время возникновения карциномы с суммой баллов по шкале Глисона 6 (но не другим количеством баллов). При этом немного увеличивается риск появления высоко злокачественных форм РПЖ (ввиду этого и перевешивающих побочных эффектов Европейское Медицинское Агентство не одобрило ни один из ингибиторов 5-альфа редуктазы для профилактики РПЖ) [12].

Отдельно следует отметить, что использование тестостерона в качестве гормонально-заместительной терапии у мужчин с гипогонадизмом не увеличивает риск развития РПЖ [31].

1.2. ПСА и родственные ему маркеры

Простатический специфический антиген (простат-специфический антиген, ПСА) - полипептид, состоящий из 237 аминокислотных остатков, соединенных несколькими дисульфидными мостиками. Белок имеет несколько сайтов гликозилирования. По механизму действия простат-специфический антиген является протеазой химотрипсинового типа, ферментативно разжижающей эякулят. Белок секретируется как нормальными, так и измененными клетками предстательной железы, откуда попадает в эякулят, секрет предстательной железы и, в очень малых количествах, в кровь. К внепростатическим источникам ПСА относят парауретральные железы, амниотическую жидкость, злокачественные новообразования молочных желез и толстой кишки [32]. Выраженное повышение сывороточной концентрации этого белка позволяло с высокой достоверностью предположить у пациента РПЖ и направить его на биопсию. Уровень ПСА в крови имеет целый ряд ограничений [33]. Измерение ПСА обладает низкой специфичностью, его положительная предсказательная ценность составляет около 25%, что приводит к большому числу ложноположительных результатов и соответственно необязательных биопсий. По данным, полученным в ходе европейского исследования БКБРС, число необязательных биопсий может

достигать 75% [34]. Измерение ПСА характеризуется недостаточной чувствительностью, до 30% случаев рака предстательной железы обнаруживаются в диапазоне значений ПСА менее 4 нг/мл, причем среди них до 10% случаев приходится на агрессивных формы. Также, неточность трактовании результатов измерения ПСА в крови может приводить к гипердиагностике и, как результат, - к несоразмерно агрессивной терапии неагрессивных форм рака предстательной железы. Лечение, не соразмерное степени агрессивности заболевания, может иметь место в более чем 50% случаев, так как определение только ПСА не может показать степень агрессивности форм РПЖ [35].

Для улучшения ранней диагностики рака предстательной железы с помощью ПСА были предложены модификации его анализа [36-38]. Одним из первых вариантов было определение скорости изменения концентрации ПСА или скорости удвоения значений ПСА - нарастание концентрации антигена более 0.75 нг/мл/год предположительно свидетельствовало о раковом процессе, однако крупные когортные исследования, проведенные в 2014 году не выявили диагностической ценности данного параметра [39]. В попытках уменьшить влияние размеров предстательной железы на значение ПСА предлагался показатель плотности ПСА (отношение концентрации ПСА к объему предстательной железы, далее PSAD), показавший лучшую чувствительность к РПЖ по сравнению с традиционным измерением ПСА (верхняя граница референсных значений - 0.15 нг/мл/см3). Затем, для повышения точности данной методики было использовано определение плотности ПСА переходной зоны (отношение концентрации ПСА к объему переходной зоны простаты, далее TZPSAD), как основного продуцента антигена в органе при ДГПЖ [40]. Предполагалось, что это увеличит диффереенциально-диагностическую способность исследования в различении РПЖ и ДГПЖ [41], однако последующие исследования не выявили его значимого преимущества перед обычным исследованием плотности ПСА [42, 43]. Одно из исследований показало преимущество TZPSAD над PSAD в диапазоне значений ПСА 10.1-20 нг/мл [44], но учитывая такие высокие значения ПСА, использование отношение

концентрации ПСА к объему переходной зоны предстательной железы не имеет ценность для ранней диагностики РПЖ.

В ходе поиска новых молекулярных маркеров для РПЖ до сих пор немаловажное значение отводится тем методам, в которых основным показателем остается ПСА. До 2011 года наиболее применимой модификацией ПСА-теста являлось определение отношения свободного ПСА к общему. Было показано, что для пациентов с РПЖ характерно увеличение доли proPSA (-2проПСА/свобПСА*^общПСА) и отношение -2проПСА/общПСА. И -2проПСА, и индекс здоровья простаты оказались способны с приемлемой достоверностью выявлять РПЖ, дифференцировать его от ДГПЖ, а также различать высоко-агрессивные (сумма Глисона >7) формы РПЖ от менее агрессивных (сумма Глисона <7)[45]. Однако, при пороговых значениях, позволяющих достичь 90% специфичности, отношение -2проПСА/общПСА и индекс здоровья простаты имеют чувствительность всего 38.8% и 42.9% соответственно. Распределение пациентов с РПЖ и без него имели слишком близкое распределение значений соотношения -2проПСА/общПСА и индекса здоровья простаты. Из-за этого изменение пороговых значений для увеличения чувствительности неотвратимо влекло за собой увеличение доли ложноположительных случаев и, соответственно, падение специфичности [46-48]. -2проПСА и индекс здоровья простаты дают лучшее из доступных ныне соотношения специфичность/чувствительность в выявлении РПЖ и предсказании его злокачественности. Однако это соотношение является недостаточно достоверным.

1.3. Гены PCA3, BMCC1 и их продукты

Отходя от идеи применения ПСА и его производных в качестве предикторов РПЖ, ряд авторов предлагают использовать иные соединения в качестве маркеров этого заболевания. Одно из них - продукт гена Prostate Cancer Antigen 3 (антиген рака простаты 3, далее PCA3)[49-51]. Это матричная РНК, уровень которой в

клетках, подвергнувшихся раковому перерождению, в 60 раз выше, чем в клетках

нормальной простаты или доброкачественной гиперплазии [52]. Ген РСА3

расположен на хромосоме 9 в районе 9q21-22, имеет размер 25 тысяч пар

нуклеотидов. В состав гена входят четыре экзона, содержащие 7 сайтов

полиаденилирования. В настоящее время известно несколько альтернативных

изоформ зрелой РНК, транскрибируемой на основе гена РСА3, в большинстве из

них отсутствует экзон 2. Чаще всего экспрессируются изоформы, содержащие

экзоны 1, 3 и 4а или 4Ь. Зрелая РНК РСА3 имеет несколько открытых рамок

считывания и множество стоп-кодонов. Известно, что ген РСА3 расположен в 6-м

интроне другого гена BMCC1/PRUNE2, который транскрибируется в обратном по

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мамедов Вадим Назимович, 2021 год

Список литературы

5. Каприн, А.Д. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ В РОССИИ В 2019 ГОДУ (ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ И СМЕРТНОСТЬ) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахназадова. - Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2020. -239 с.

11. Каприн, А.Д. Клинические рекомендации "Рак предстательной железы" // Министерство здравоохранения российской федерации, под общ. ред. А.Д. Каприна. - Москва, 2020.

14. РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ / Сост. Д.Ю. Пушкарь, А.В. Говоров, А.В. Сидоренков, Е.А. Прилепская, М.В. Ковылина // Москва: АБВ-пресс, 2015. - 52 с.

15. Пушкарь, Д.Ю. МОСКОВСКАЯ ПРОГРАММА РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ / ПУШКАРЬ Д.Ю., ГОВОРОВ А.В., ВАСИЛЬЕВ А.О., КОЛОНТАРЕВ К.Б., ПРИЛЕПСКАЯ Е.А., КОВЫЛИНА М.В., САДЧЕНКО А.В., СИДОРЕНКОВ А.В. // ПРОБЛЕМЫ СОЦИАЛЬНОЙ ГИГИЕНЫ, ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И ИСТОРИИ МЕДИЦИНЫ, 2019. - Т.27, №5. - С. 677-686

17. Говоров, А.В. Актуальные методы ранней диагностики рака предстательной железы / Говоров А.В., Васильев А.О., Ширяев А.А., Сухих С.О., Сидоренков А.В., Пушкарев А.В., Цыганов Д.И., Пушкарь Д.Ю. // Урология. - 2017. - №26. - С. 101-106.

19. Елисеева, Ю.Е. Структура и физиологическое значение доменов ангиотензин-превращающего фермента / Елисеева Ю.Е., Кугаевская Е.В. // Биомедицинская химия. - 2009. - Т. 55, № 4. - С. 397-414.

33. Понкратов, С.В. Диагностическая ценность простатспецифического антигена с учетом возраста пациентов / Понкратов С.В., Хейфец В.Х., Каган О.Ф. // Урологические ведомости. - 2016. - Т. 6, № 3. - С. 30-39.

36. Пешков, М.Н., Эпигенетические маркеры ранней диагностики рака предстательной железы / Пешков М.Н. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2018. - Т. 10, № 63. - С. 605-609.

37. Пешков, М.Н. Эволюция маркеров рака предстательной железы / Пешков М.Н., Генерозов Э.В., Кострюкова Е.С. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2016. - Т. 3, № 61. - С. 132-140.

38. Сергеева, Н.С. Изучение корреляций различных форм простатспецифического антигена и клинико-морфологических характеристик опухолевого процесса у больных раком предстательной железы / Сергеева Н.С., Скачкова Т.Е., Алексеев Б.Я., Маршутина Н.В., Каприн А.Д. // Онкоурология. - 2015. -№ 2 - С. 89-95.

45. Колонтарев, К.Б. Значение показателя -2проПСА и индекса здоровья простаты для больных раком предстательной железы: обзор литературы и данные российского проспективного исследования / Колонтарев К.Б., Говоров А.В., Осипова Т.А., Сидоренков А.В., Пушкарь Д.Ю. // Урология. -2015. - № 1 - С. 49-53.

50. Аполихин, О.И. PCA3 и TMPRSS2-ERG в диагностике рака предстательной железы: первый опыт применения комбинации маркеров в России / Аполихин О.И., Сивков А.В., Ефремов Г.Д., Михайленко Д.С., Шадеркин И.А., Войтко Д.А., Просянников М.Ю., Григорьева М.В. // Экспериментальная и клиническая урология. - 2015. - № 2. - С. 30-36.

51. Павлов, К.А. PCA3 - ПЕРСПЕКТИВНЫЙ БИОМАРКЕР РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ / Павлов К.А., Корчагина А.А., Абдулина Ю.А., Суренков Д.Н., Зусьман Л.А., Даренков С.П., Григорьев М.Э., Чехонин В.П. // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2012. - № 3. - С. 54-58.

93. Долгушин, М.Б. Позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией, с 18Г-ПСМА-1007 в диагностике рецидива рака предстательной железы: клиническое наблюдение / Долгушин М.Б., Мещерякова Н.А., Оджарова А.А., Матвеев В.Б., Невзоров Д.И., Платонова О.Е., Кочергин П.В. // Онкоурология. - 2018. - Т. 14, - № 3. - С. 134-138.

94. Леонтьев, А.В. Применение радиомеченыхлигандов к простатспецифическому мембранному антигену для определения локализации биохимического рецидива рака предстательной железы методом ПЭТ/КТ (обзор литературы) / Леонтьев А.В., Рубцова Н.А., Халимон А.И., Кулиев М.Т., Пылова И.В., Лазутина Т.Н., Хамадеева Г.Ф., Алексеев Б.Я., Костин А.А., Каприн А.Д. // Медицинская визуализация. -2018. - Т. 22, - № 3 - С. 81-97.

137. Хасанов, М.З. Возможности ультразвуковой эластографии сдвиговой волны в диагностике доброкачественной гиперплазии предстательной железы / Хасанов М.З., Тухбатуллин М.Г., Ларюков А.В., Галяви Р.А. // Практическая медицина. - 2016. - Т. 101, № 9. - С. 61-68.

138. Митьков, В.В. Ультразвуковая эластография сдвиговой волны у больных с подозрением на рак предстательной железы / Митьков В.В., Васильева А.К., Митькова М.Д. // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 5 - С. 18-29.

139. Болоцков, А.С. Эластография сдвиговой волны в диагностике заболеваний простаты / Болоцков А.С., Волков А.А., Петричко М.И. // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2013. - № 3. - С. 73-75.

142. Глыбочко, П.В. ДИАГНОСТИКА РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ПОМОЩЬЮ ОЦЕНКИ ЖЕСТКОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ТИПОВ ТКАНИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ УЛЬТРАЗВУКОВОЙ ЭЛАСТОМЕТРИИ СДВИГОВОЙ ВОЛНОЙ / Глыбочко П.В., Аляев Ю.Г., Амосов А.В., Крупинов Г.Е., Ганжа Т.М., Воробьев А.В., Лумпов И.С., Семендяев Р.И. // Урология. - 2016 - № 3. - С. 56-61.

152. Асланиди, И.П. ПЭТ/КТ с 11С-холином в диагностике рецидива рака предстательной железы у пациентов с биохимическим прогрессированием / Асланиди И.П., Пурсанова Д.М., Мухортова О.В., Сильченков А.В., Рощин Д.А., Корякин А.В., Иванов С.А., Широкорад В.И. // Онкоурология. - 2015. -№ 3. - С. 79-86.

176. Алексинская, М.А. Оценка экспрессии ангиотензин-превращающего фермента на поверхности сперматозоидов человека в норме и при нарушениях репродуктивной функции с помощью МАТ: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.36 / Алексинская Марина Анатольевна. - Москва, 2006. - 115 с.

186. Данилов, С.М., КОНФОРМАЦИОННЫЙ ФИНГЕРПРИНТИНГ С ПОМОЩЬЮ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ (НА ПРИМЕРЕ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА - АПФ) / Данилов, С.М. // МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ. - 2017. - Т. 51, № 6 - С. 1046-1061.

189. Тухбатуллин, М. Г. Эхография в диагностике заболеваний внутренних и поверхностно расположенных органов / М. Г. Тухбатуллин - Казань, 2016, -208 с.

1. Rawla, С., Epidemiology of Prostate Cancer. World J Oncol, 2019. 10(2): с. 6389.

2. Bray, F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 68(6): с. 394-424.

3. Torre, L.A., et al., Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin, 2015. 65(2): с. 87-108.

4. Akin, O., et al., Transition zone prostate cancers: features, detection, localization, and staging at endorectal MR imaging. Radiology, 2006. 239(3): с. 784-92.

6. Haas, G.C., et al., The worldwide epidemiology of prostate cancer: perspectives from autopsy studies. Can J Urol, 2008. 15(1): с. 3866-71.

7. Patel, V.L., et al., Association of Genomic Domains in BRCA1 and BRCA2 with Prostate Cancer Risk and Aggressiveness. Cancer Res, 2019.

8. Junejo, N.N. and S.S. AlKhateeb, BRCA2 gene mutation and prostate cancer risk. Comprehensive review and update. Saudi Med J, 2020. 41(1): с. 9-17.

9. J. N'Dow, A.B., A. Briganti, M. De Santis, T. Knoll, M.J. Ribal, R. Sylvester, T. Loch, H. Van Poppel, ed. European Association of Urology Guidelines. 2017.

10. Matveev, V.B., Screening of prostate cancer. Is it needed? Russian experience. Arch Ital Urol Androl, 2006. 78(4): с. 149-51.

12. Mottet, N. EAU Guidelines on Prostate cancer 2020. 2020; Available from: https: //uroweb.org/guideline/prostate-cancer/.

13. Stephan, C., et al., The influence of prostate volume on the ratio offree to total prostate specific antigen in serum of patients with prostate carcinoma and benign prostate hyperplasia. Cancer, 1997. 79(1): с. 104-9.

16. Lamy, C.J., et al., Relevance of total PSA and free PSA prescriptions. Ann Biol Clin (Paris), 2018. 76(6): с. 659-663.

18. van Sande ME, S.S., Neels HM, Van Camp KO., Distribution of angiotensin converting enzyme in human tissues. Clin Chim Acta., 1985. 3(147): с. 255-60.

20. Kryukova, O.V., et al., Tissue Specificity of Human Angiotensin I-Converting Enzyme. PLoS One, 2015. 10(11): с. e0143455.

21. Perdana, N.R., et al., The Risk Factors of Prostate Cancer and Its Prevention: A Literature Review. Acta Med Indones, 2016. 48(3): с. 228-238.

22. Zhao, J., et al., Is alcohol consumption a risk factor for prostate cancer? A systematic review and meta-analysis. BMC Cancer, 2016. 16(1): c. 845.

23. Key, T.J., Nutrition, hormones and prostate cancer risk: results from the European prospective investigation into cancer and nutrition. Recent Results Cancer Res, 2014. 202: c. 39-46.

24. Rider, J.R., et al., Ejaculation Frequency and Risk of Prostate Cancer: Updated Results with an Additional Decade of Follow-uc. Eur Urol, 2016. 70(6): c. 974982.

25. Zhang, M., et al., Is phytoestrogen intake associated with decreased risk ofprostate cancer? A systematic review of epidemiological studies based on 17,546 cases. Andrology, 2016. 4(4): c. 745-56.

26. Morris, B.J., et al., Early infant male circumcision: Systematic review, risk-benefit analysis, and progress in policy. World J Clin Pediatr, 2017. 6(1): c. 89-102.

27. GlaxoSmithKline, "REDUCE" - A Clinical Research Study To Reduce The Incidence Of Prostate Cancer In Men Who Are At Increased Risk (REDUCE), in https://clinicaltrials.gov/. 2010, U.S. FDA Resources: https://clinicaltrials.gov/.

28. Rowles, J.L., 3rd, et al., Increased dietary and circulating lycopene are associated with reduced prostate cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2017. 20(4): c. 361-377.

29. Lippman, S.M., et al., Effect of selenium and vitamin E on risk ofprostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA, 2009. 301(1): c. 39-51.

30. Allen, N.E., et al., Selenium and Prostate Cancer: Analysis of Individual Participant Data From Fifteen Prospective Studies. J Natl Cancer Inst, 2016. 108(11).

31. Haider, A., et al., Incidence of prostate cancer in hypogonadal men receiving testosterone therapy: observations from 5-year median followup of 3 registries. J Urol, 2015. 193(1): c. 80-6.

32. Perez-Ibave, D.C., C.H. Burciaga-Flores, and M.A. Elizondo-Riojas, Prostate-specific antigen (PSA) as a possible biomarker in non-prostatic cancer: A review. Cancer Epidemiol, 2018. 54: c. 48-55.

34. Schroder, F.H., et al., Screening and prostate cancer mortality: results of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) at 13 years offollow-uc. Lancet, 2014. 384(9959): c. 2027-35.

35. Stephan, C., et al., Multicenter evaluation of [-2]proprostate-specific antigen and the prostate health index for detecting prostate cancer. Clin Chem, 2013. 59(1): c. 306-14.

39. Vickers, A.J., et al., A commentary on PSA velocity and doubling time for clinical decisions in prostate cancer. Urology, 2014. 83(3): c. 592-6.

40. McNeal, J.E., et al., Zonal distribution of prostatic adenocarcinoma. Correlation with histologic pattern and direction of spread. Am J Surg Pathol, 1988. 12(12): c. 897-906.

41. Kalish, J., W.H. Cooner, and S.D.J. Graham, Serum PSA adjusted for volume of transition zone (PSAT) is more accurate than PSA adjusted for total gland volume (PSAD) in detecting adenocarcinoma of the prostate. Urology, 1994. 43(5).

42. Djavan, B., et al., Prostate specific antigen density of the transition zone for early detection of prostate cancer. J Urol, 1998. 160(2): c. 411-8; discussion 418-9.

43. Elliott, C.S., R. Shinghal, and J.C. Presti, Jr., The performance of prostate specific antigen, prostate specific antigen density and transition zone density in the era of extended biopsy schemes. J Urol, 2008. 179(5): c. 1756-61; discussion 1761.

44. Shen, C., et al., The roles of prostate-specific antigen (PSA) density, prostate volume, and their zone-adjusted derivatives in predicting prostate cancer in patients with PSA less than 20.0 ng/mL. Andrology, 2017. 5(3): c. 548-555.

46. Guazzoni, G., et al., Prostate-specific antigen (PSA) isoform p2PSA significantly improves the prediction of prostate cancer at initial extended prostate biopsies in patients with total PSA between 2.0 and 10 ng/ml: results of a prospective study in a clinical setting. Eur Urol, 2011. 60(2): c. 214-22.

47. Fossati, N., et al., Preoperative Prostate-specific Antigen Isoform p2PSA and Its Derivatives, %p2PSA and Prostate Health Index, Predict Pathologic Outcomes in Patients Undergoing Radical Prostatectomy for Prostate Cancer: Results from a Multicentric European Prospective Study. Eur Urol, 2015. 68(1): c. 132-8.

48. Vukovic, I., et al., Predictive value of [-2]propsa (p2psa) and its derivatives for the prostate cancer detection in the 2.0 to 10.0ng/mL PSA range. Int Braz J Urol, 2017. 43(1): c. 48-56.

49. Ploussard, G. and A. de la Taille, The role of prostate cancer antigen 3 (PCA3) in prostate cancer detection. Expert Rev Anticancer Ther, 2018. 18(10): c. 10131020.

52. Bussemakers, M.J., et al., DD3: a new prostate-specific gene, highly overexpressed in prostate cancer. Cancer Res, 1999. 59(23): c. 5975-9.

53. Clarke, R.A., et al., New genomic structure for prostate cancer specific gene PCA3 within BMCC1: implications for prostate cancer detection and progression. PLoS One, 2009. 4(3): c. e4995.

54. Salagierski, M., et al., Differential expression of PCA3 and its overlapping PRUNE2 transcript in prostate cancer. Prostate, 2010. 70(1): c. 70-8.

55. Fradet, Y., et al., uPM3, a new molecular urine test for the detection ofprostate cancer. Urology, 2004. 64(2): c. 311-5; discussion 315-6.

56. Deras, I.L., et al., PCA3: a molecular urine assay for predicting prostate biopsy outcome. J Urol, 2008. 179(4): c. 1587-92.

57. Edwards, D.R., M.M. Handsley, and C.J. Pennington, The ADAM metalloproteinases. Mol Aspects Med, 2008. 29(5): c. 258-89.

58. Lucas, N. and M.L. Day, The role of the disintegrin metalloproteinase ADAM15 in prostate cancer progression. J Cell Biochem, 2009. 106(6): c. 967-74.

59. Baren, J.C., et al., mRNA profiling of the cancer degradome in oesophago-gastric adenocarcinoma. Br J Cancer, 2012. 107(1): c. 143-9.

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

Carl-McGrath, S., et al., The disintegrin-metalloproteinases ADAM9, ADAM12, and ADAM15 are upregulated in gastric cancer. Int J Oncol, 2005. 26(1): c. 1724.

Schutz, A., et al., Expression of ADAM15 in lung carcinomas. Virchows Arch, 2005. 446(4): c. 421-9.

Dong, D.D., H. Zhou, and G. Li, ADAM15 targets MMP9 activity to promote lung cancer cell invasion. Oncol Rep, 2015. 34(5): c. 2451-60.

Toquet, C., et al., ADAM15 to alpha5beta1 integrin switch in colon carcinoma cells: a late event in cancer progression associated with tumor dedifferentiation and poor prognosis. Int J Cancer, 2012. 130(2): c. 278-87. Ungerer, C., et al., ADAM15 expression is downregulated in melanoma metastasis compared to primary melanoma. Biochem Biophys Res Commun, 2010. 401(3): c. 363-9.

White, J.M., ADAMs: modulators of cell-cell and cell-matrix interactions. Curr Opin Cell Biol, 2003. 15(5): c. 598-606.

Schafer, B., et al., Distinct ADAM metalloproteinases regulate G protein-coupled receptor-induced cell proliferation and survival. J Biol Chem, 2004. 279(46): c. 47929-38.

Najy, A.J., K.C. Day, and M.L. Day, ADAM15 supports prostate cancer metastasis by modulating tumor cell-endothelial cell interaction. Cancer Res, 2008. 68(4): c. 1092-9.

Burdelski, C., et al., Overexpression of the A Disintegrin and Metalloproteinase ADAM15 is linked to a Small but Highly Aggressive Subset of Prostate Cancers. Neoplasia, 2017. 19(4): c. 279-287.

Cao, D.L. and X.D. Yao, Advances in biomarkers for the early diagnosis of prostate cancer. Chin J Cancer, 2010. 29(2): c. 229-33.

Dhir, R., et al., Early identification of individuals with prostate cancer in negative biopsies. J Urol, 2004. 171(4): c. 1419-23.

Paul, B., et al., Detection of prostate cancer with a blood-based assay for early prostate cancer antigen. Cancer Res, 2005. 65(10): c. 4097-100. Leman, E.S., et al., EPCA-2: a highly specific serum marker for prostate cancer. Urology, 2007. 69(4): c. 714-20.

Yoshimoto, M., et al., Absence of TMPRSS2:ERG fusions and PTEN losses in prostate cancer is associated with a favorable outcome. Mod Pathol, 2008. 21(12): c. 1451-60.

Mehra, R., et al., Characterization of TMPRSS2-ETS gene aberrations in androgen-independent metastatic prostate cancer. Cancer Res, 2008. 68(10): c. 3584-90.

Hessels, D., et al., Detection of TMPRSS2-ERG fusion transcripts and prostate cancer antigen 3 in urinary sediments may improve diagnosis of prostate cancer. Clin Cancer Res, 2007. 13(17): c. 5103-8.

Luo, J., et al., Alpha-methylacyl-CoA racemase: a new molecular marker for prostate cancer. Cancer Res, 2002. 62(8): c. 2220-6.

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

89

90

91

92

95

Sreekumar, A., et al., Humoral immune response to alpha-methylacyl-CoA racemase and prostate cancer. J Natl Cancer Inst, 2004. 96(11): c. 834-43. Wei, S., et al., GOLPH2 and MYO6: putative prostate cancer markers localized to the Golgi apparatus. Prostate, 2008. 68(13): c. 1387-95.

Kristiansen, G., et al., Expression profiling of microdissected matched prostate cancer samples reveals CD166/MEMD and CD24 as new prognostic markers for patient survival. J Pathol, 2005. 205(3): c. 359-76.

Zhang, Q., et al., Identification ofpotential diagnostic and prognostic biomarkers for prostate cancer. Oncol Lett, 2019. 18(4): c. 4237-4245. Souza, M.F., et al., Circulating mRNA Signature as a Marker for High-Risk Prostate Cancer. Carcinogenesis, 2019.

Kristiansen, G., et al., GOLPH2protein expression as a novel tissue biomarkerfor prostate cancer: implications for tissue-based diagnostics. Br J Cancer, 2008. 99(6): c. 939-48.

Zhang, Z., et al., Polymorphisms in oxidative stress pathway genes and prostate cancer risk. Cancer Causes Control, 2019. 30(12): c. 1365-1375. Zhang, L., et al.,piR-31470 epigenetically suppresses the expression of glutathione S-transferase pi 1 in prostate cancer via DNA methylation. Cell Signal, 2020. 67: c. 109501.

Meiers, I., J.H. Shanks, and D.G. Bostwick, Glutathione S-transferase pi (GSTP1) hypermethylation in prostate cancer: review 2007. Pathology, 2007. 39(3): c. 299304.

Thompson, M., et al., Identification of candidate prostate cancer genes through comparative expression-profiling of seminal vesicle. Prostate, 2008. 68(11): c. 1248-56.

Ellinger, J., et al., CpG island hypermethylation at multiple gene sites in diagnosis and prognosis ofprostate cancer. Urology, 2008. 71(1): c. 161-7. Zheng, H., et al., NMR-based metabolomics analysis identifies discriminatory metabolic disturbances in tissue and biofluid samples for progressive prostate cancer. Clin Chim Acta, 2019.

Derezinski, C., et al., Amino Acid Profiles of Serum and Urine in Search for Prostate Cancer Biomarkers: a Pilot Study. Int J Med Sci, 2017. 14(1): c. 1-12. Lv, C., et al., PAGE4 promotes prostate cancer cells survive under oxidative stress through modulating MAPK/JNK/ERK pathway. J Exp Clin Cancer Res, 2019. 38(1): c. 24.

Cannon, G.W., et al., A preliminary study of JM-27: a serum marker that can specifically identify men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. J Urol, 2007. 177(2): c. 610-4; discussion 614.

Kulkarni, C. and V.N. Uversky, Cancer/Testis Antigens: "Smart" Biomarkers for Diagnosis and Prognosis of Prostate and Other Cancers. Int J Mol Sci, 2017. 18(4).

Assel, M.J., et al., Kallikrein markers performance in pretreatment blood to predict early prostate cancer recurrence and metastasis after radical prostatectomy among very high-risk men. Prostate, 2020. 80(1): c. 51-56.

96. Kimura, S., et al., Expression of urokinase-type plasminogen activator system in non-metastatic prostate cancer. World J Urol, 2019.

97. Ahearn, T.U., et al., Expression of IGF/insulin receptor in prostate cancer tissue and progression to lethal disease. Carcinogenesis, 2018. 39(12): c. 1431-1437.

98. Anklesaria, J.H., D.R. Mhatre, and S.D. Mahale, Structural and molecular biology of PSP94: Its significance in prostate pathophysiology. Front Biosci (Landmark Ed), 2018. 23: c. 535-562.

99. Luebke, A.M., et al., Loss of PSP94 expression is associated with early PSA recurrence and deteriorates outcome of PTEN deleted prostate cancers. Cancer Biol Med, 2019. 16(2): c. 319-330.

100. Sardana, G., B. Dowell, and E.C. Diamandis, Emerging biomarkers for the diagnosis and prognosis ofprostate cancer. Clin Chem, 2008. 54(12): c. 1951-60.

101. Verbeek, J.F.M., et al., Reducing unnecessary biopsies while detecting clinically significant prostate cancer including cribriform growth with the ERSPC Rotterdam risk calculator and 4Kscore. Urol Oncol, 2019. 37(2): c. 138-144.

102. Russo, G.I., et al., A Systematic Review and Meta-analysis of the Diagnostic Accuracy of Prostate Health Index and 4-Kallikrein Panel Score in Predicting Overall and High-grade Prostate Cancer. Clin Genitourin Cancer, 2017. 15(4): c. 429-439 e1.

103. Konoshenko, M.Y., et al., The Panel of 12 Cell-Free MicroRNAs as Potential Biomarkers in Prostate Neoplasms. Diagnostics (Basel), 2020. 10(1).

104. Liu, H., et al., The SOX4/miR-17-92/RB1 Axis Promotes Prostate Cancer Progression. Neoplasia, 2019. 21(8): c. 765-776.

105. Aghdam, A.M., et al., MicroRNAs as Diagnostic, Prognostic, and Therapeutic Biomarkers in Prostate Cancer. Crit Rev Eukaryot Gene Expr, 2019. 29(2): c. 127139.

106. Yamada, Y., et al., Regulation of HMGB3 by antitumor miR-205-5p inhibits cancer cell aggressiveness and is involved in prostate cancer pathogenesis. J Hum Genet, 2018. 63(2): c. 195-205.

107. Zheng, C., et al., miR-214-5p inhibits human prostate cancer proliferation and migration through regulating CRMP5. Cancer Biomark, 2019. 26(2): c. 193-202.

108. Guan, C., et al., Upregulation of MicroRNA-21 promotes tumorigenesis of prostate cancer cells by targeting KLF5. Cancer Biol Ther, 2019. 20(8): c. 1149-1161.

109. Ibrahim, N.H., et al., Diagnostic significance of miR-21, miR-141, miR-18a and miR-221 as novel biomarkers in prostate cancer among Egyptian patients. Andrologia, 2019. 51(10): c. e13384.

110. Kanwal, R., et al., MicroRNAs in prostate cancer: Functional role as biomarkers. Cancer Lett, 2017. 407: c. 9-20.

111. Cieslikowski, W.A., et al., Circulating Tumor Cells as a Marker of Disseminated Disease in Patients with Newly Diagnosed High-Risk Prostate Cancer. Cancers (Basel), 2020. 12(1).

112. Xu, L., et al., Noninvasive Detection of Clinically Significant Prostate Cancer Using Circulating Tumor Cells. J Urol, 2020. 203(1): c. 73-82.

113. Josefsson, A., et al., Gene Expression Alterations during Development of Castration-Resistant Prostate Cancer Are Detected in Circulating Tumor Cells. Cancers (Basel), 2019. 12(1).

114. A, Z., Prognostic Value of the Levels of Circulating Tumor Cells (CTCs) in Peripheral Blood in Patients With Prostate Cancer at High Risk (Clinical Stages IIB-III) Treated Radically With Radiotherapy and Hormone Therapy., F.d.I.B.-H.U.d.L. Princesa, Editor. 2013, Hospital Universitario de La Princesa: Spain.

115. Strati, A., et al., Expression pattern of androgen receptors, AR-V7 and AR-567es, in circulating tumor cells and paired plasma-derived extracellular vesicles in metastatic castration resistant prostate cancer. Analyst, 2019. 144(22): c. 66716680.

116. Hille, C., et al., Detection of Androgen Receptor Variant 7 (ARV7) mRNA Levels in EpCAM-Enriched CTC Fractions for Monitoring Response to Androgen Targeting Therapies in Prostate Cancer. Cells, 2019. 8(9).

117. de Kruijff, I.E., et al., Circulating Tumor Cell Enumeration and Characterization in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Patients Treated with Cabazitaxel. Cancers (Basel), 2019. 11(8).

118. Hench, I.B., et al., Analysis of AR/ARV7 Expression in Isolated Circulating Tumor Cells of Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (SAKK 08/14 IMPROVE Trial). Cancers (Basel), 2019. 11(8).

119. Sieuwerts, A.M., et al., AR splice variants in circulating tumor cells of patients with castration-resistant prostate cancer: relation with outcome to cabazitaxel. Mol Oncol, 2019. 13(8): c. 1795-1807.

120. Schweizer, M.T., et al., Clinical determinants for successful circulating tumor DNA analysis in prostate cancer. Prostate, 2019. 79(7): c. 701-708.

121. Parimi, S. and J.J. Ko, Recent advances in circulating tumor cells and cell-free DNA in metastatic prostate cancer: a review. Expert Rev Anticancer Ther, 2017. 17(10): c. 939-949.

122. Wang, C., et al., PTEN deletion drives aberrations of DNA methylome and transcriptome in different stages of prostate cancer. FASEB J, 2020. 34(1): c. 1304-1318.

123. Morais, C.E., et al., Prevalence of ERG expression and PTEN loss in a Brazilian prostate cancer cohort. Braz J Med Biol Res, 2019. 52(12): c. e8483.

124. Wise, H.M., M.A. Hermida, and N.R. Leslie, Prostate cancer, PI3K, PTEN and prognosis. Clin Sci (Lond), 2017. 131(3): c. 197-210.

125. Halpern, E.J. and S.E. Strup, Using gray-scale and color and power Doppler sonography to detect prostatic cancer. AJR Am J Roentgenol, 2000. 174(3): c. 623-7.

126. Trabulsi, E.J., et al., Prostate Contrast Enhanced Transrectal Ultrasound Evaluation of the Prostate With Whole-Mount Prostatectomy Correlation. Urology, 2019. 133: c. 187-191.

127. Halpern, E.J., et al., Contrast enhanced transrectal ultrasound for the detection of prostate cancer: a randomized, double-blind trial of dutasteride pretreatment. J Urol, 2012. 188(5): c. 1739-45.

128. Postema, A.W., et al., Dynamic contrast-enhanced ultrasound parametric imaging for the detection of prostate cancer. BJU Int, 2016. 117(4): c. 598-603.

129. Zhao, H.X., et al., The value and limitations of contrast-enhanced transrectal ultrasonography for the detection ofprostate cancer. Eur J Radiol, 2013. 82(11): c. e641-7.

130. Xie, S.W., et al., The utility and limitations of contrast-enhanced transrectal ultrasound scanning for the detection of prostate cancer in different area of prostate. Clin Hemorheol Microcirc, 2018. 70(3): c. 281-290.

131. Ophir, J., et al., Elastography: a quantitative method for imaging the elasticity of biological tissues. Ultrason Imaging, 1991. 13(2): c. 111-34.

132. Tyloch, D.J., et al., Elastography in prostate gland imaging and prostate cancer detection. Med Ultrason, 2018. 20(4): c. 515-523.

133. Gandhi, J., et al., The Evolving Role of Shear Wave Elastography in the Diagnosis and Treatment of Prostate Cancer. Ultrasound Q, 2018. 34(4): c. 245-249.

134. Krouskop, T.A., et al., Elastic moduli of breast and prostate tissues under compression. Ultrason Imaging, 1998. 20(4): c. 260-74.

135. Zhang, Y., et al., Transrectal real-time tissue elastography - an effective way to distinguish benign and malignant prostate tumors. Asian Pac J Cancer Prev, 2014. 15(4): c. 1831-5.

136. Pozzi, E., et al., The role of the elastography in the diagnosis ofprostate cancer: a retrospective study on 460patients. Arch Ital Urol Androl, 2012. 84(3): c. 151-4.

140. Boehm, K., et al., Shear wave elastography for localization of prostate cancer lesions and assessment of elasticity thresholds: implications for targeted biopsies and active surveillance protocols. J Urol, 2015. 193(3): c. 794-800.

141. Postema, A., et al., Ultrasound modalities and quantification: developments of multiparametric ultrasonography, a new modality to detect, localize and target prostatic tumors. Curr Opin Urol, 2015. 25(3): c. 191-7.

143. Yang, Y., et al., Value of shear wave elastography for diagnosis of primary prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Med Ultrason, 2019. 21(4): c. 382-388.

144. Wildeboer, R.R., et al., Automatedmultiparametric localization of prostate cancer based on B-mode, shear-wave elastography, and contrast-enhanced ultrasound radiomics. Eur Radiol, 2020. 30(2): c. 806-815.

145. Loch, T., Computerized transrectal ultrasound (C-TRUS) of the prostate: detection of cancer in patients with multiple negative systematic random biopsies. World J Urol, 2007. 25(4): c. 375-80.

146. Tokas, T., et al., A 12-year follow-up of ANNA/C-TRUS image-targeted biopsies in patients suspicious for prostate cancer. World J Urol, 2018. 36(5): c. 699-704.

147. Braeckman, J., et al., The accuracy of transrectal ultrasonography supplemented with computer-aided ultrasonography for detecting small prostate cancers. BJU Int, 2008. 102(11): c. 1560-5.

148. Javed, S., et al., Does prostate HistoScanning play a role in detecting prostate cancer in routine clinical practice? Results from three independent studies. BJU Int, 2014. 114(4): c. 541-8.

149. Schiffmann, J., et al., True targeting-derived prostate biopsy: HistoScanning remained inadequate despite advanced technical efforts. World J Urol, 2016. 34(4): c. 495-500.

150. Brock, M., et al., Multiparametric ultrasound of the prostate: adding contrast enhanced ultrasound to real-time elastography to detect histopathologically confirmed cancer. J Urol, 2013. 189(1): c. 93-8.

151. Giovacchini, G., et al., [(11)C]choline uptake with PET/CT for the initial diagnosis of prostate cancer: relation to PSA levels, tumour stage and anti-androgenic therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2008. 35(6): c. 1065-73.

153. Skovgaard, D., M. Persson, and A. Kjaer, Imaging of Prostate Cancer Using Urokinase-Type Plasminogen Activator Receptor PET. PET Clin, 2017. 12(2): c. 243-255.

154. Grubmuller, B., et al., 64Cu-PSMA-617 PET/CT Imaging of Prostate Adenocarcinoma: First In-Human Studies. Cancer Biother Radiopharm, 2016.

155. Farsad, M., et al., Detection and localization of prostate cancer: correlation of (11)C-choline PET/CT with histopathologic step-section analysis. J Nucl Med, 2005. 46(10): c. 1642-9.

156. Martorana, G., et al., 11C-choline positron emission tomography/computerized tomography for tumor localization ofprimary prostate cancer in comparison with 12-core biopsy. J Urol, 2006. 176(3): c. 954-60; discussion 960.

157. Testa, C., et al., Prostate cancer: sextant localization with MR imaging, MR spectroscopy, and 11C-choline PET/CT. Radiology, 2007. 244(3): c. 797-806.

158. Singh, A., H.R. Kulkarni, and R.C. Baum, Imaging of Prostate Cancer Using 64Cu-Labeled Prostate-Specific Membrane Antigen Ligand. PET Clin, 2017. 12(2): c. 193-203.

159. Schiavina, R., et al., 11C-choline positron emission tomography/computerized tomography for preoperative lymph-node staging in intermediate-risk and high-risk prostate cancer: comparison with clinical staging nomograms. Eur Urol, 2008. 54(2): c. 392-401.

160. Contractor, K., et al., Use of [11C]choline PET-CT as a noninvasive method for detecting pelvic lymph node status from prostate cancer and relationship with choline kinase expression. Clin Cancer Res, 2011. 17(24): c. 7673-83.

161. Van den Bergh, L., et al., Final analysis of a prospective trial on functional imaging for nodal staging in patients with prostate cancer at high risk for lymph node involvement. Urol Oncol, 2015. 33(3): c. 109 e23-31.

162. Evangelista, L., et al., Utility of choline positron emission tomography/computed tomography for lymph node involvement identification in intermediate- to high-risk prostate cancer: a systematic literature review and meta-analysis. Eur Urol, 2013. 63(6): c. 1040-8.

163. Turkbey, B., et al., Imaging localized prostate cancer: current approaches and new developments. AJR Am J Roentgenol, 2009. 192(6): c. 1471-80.

164. Turkbey, B., et al., Is apparent diffusion coefficient associated with clinical risk scores for prostate cancers that are visible on 3-T MR images? Radiology, 2011. 258(2): c. 488-95.

165. Kumar, R., et al., Potential of magnetic resonance spectroscopic imaging in predicting absence of prostate cancer in men with serum prostate-specific antigen between 4 and 10 ng/ml: a follow-up study. Urology, 2008. 72(4): c. 859-63.

166. Villeirs, G.M., et al., Combined magnetic resonance imaging and spectroscopy in the assessment of high grade prostate carcinoma in patients with elevated PSA: a single-institution experience of356patients. Eur J Radiol, 2011. 77(2): c. 340-5.

167. Alonzi, R., A.R. Padhani, and C. Allen, Dynamic contrast enhanced MRI in prostate cancer. Eur J Radiol, 2007. 63(3): c. 335-50.

168. Noworolski, S.M., et al., Dynamic contrast-enhanced MRI in normal and abnormal prostate tissues as defined by biopsy, MRI, and 3D MRSI. Magn Reson Med, 2005. 53(2): c. 249-55.

169. Ocak, I., et al., Dynamic contrast-enhanced MRI ofprostate cancer at 3 T: a study of pharmacokinetic parameters. AJR Am J Roentgenol, 2007. 189(4): c. 849.

170. Verma, S., et al., Overview of dynamic contrast-enhanced MRI in prostate cancer diagnosis and management. AJR Am J Roentgenol, 2012. 198(6): c. 1277-88.

171. Nazim, S.M., M.H. Ather, and B. Salam, Role of multi-parametric (mp) MRI in prostate cancer. J Pak Med Assoc, 2018. 68(1): c. 98-104.

172. Sun, Y., et al., Multiparametric MRI and radiomics in prostate cancer: a review. Australas Phys Eng Sci Med, 2019. 42(1): c. 3-25.

173. Douglas, G.C., et al., The novel angiotensin-converting enzyme (ACE) homolog, ACE2, is selectively expressed by adult Leydig cells of the testis. Endocrinology, 2004. 145(10): c. 4703-11.

174. Kohn, F.M., W. Miska, and W.B. Schill, Release of angiotensin-converting enzyme (ACE) from human spermatozoa during capacitation and acrosome reaction. J Androl, 1995. 16(3): c. 259-65.

175. Fujihara, Y., M. Okabe, and M. Ikawa, GPI-anchored protein complex, LY6K/TEX101, is required for sperm migration into the oviduct and male fertility in mice. Biol Reprod, 2014. 90(3): c. 60.

177. Krassnigg F, N.H., Placzek R, Frick J, Schill WB., Investigations on the functional role of angiotensin converting enzyme (ACE) in human seminal plasma. Adv Exp Med Biol., 1986(198): c. 477-85.

178. Uemura H1, K.Y., Role of renin-angiotensin system in prostate cancer. Gan To Kagaku Ryoho., 2009. 8(36): c. 1228-33.

179. Uemura, H., et al., Renin-angiotensin system is an important factor in hormone refractory prostate cancer. Prostate, 2006. 66(8): c. 822-30.

180. van Sande M, I.J., Nagamatsu A, Scharpé S, Neels H, Van Camp K., Tripeptidyl carboxypeptidase activity of angiotensin-converting enzyme in human tissues of the urogenital tract. Urol Int.

181. Ruiter R1, V.L., Van Duijn CM, Stricker BH., The ACE insertion/deletion polymorphism and risk of cancer, a review and meta-analysis of the literature. Curr Cancer Drug Targets, 2011.

182. Bid HK1, M.C., Konwar R, Hanif K, Nayak VL, Singh V., Does angiotensin-converting enzyme polymorphism have association with symptomatic benign prostatic hyperplasia? Indian J Urol., 2010. 4.

183. Sierra Díaz E1, S.C.J., Rosales Gómez RC, Gutierrez Rubio SA, Vázquez Camacho JG, Solano Moreno H, Morán Moguel MC., Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion and angiotensin type 1 receptor A1166Cpolymorphisms as genetic riskfactors in benign prostatic hyperplasia and prostate cancer. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst., 2009.

184. Liu, T., et al., Human plasma N-glycoproteome analysis by immunoaffinity subtraction, hydrazide chemistry, and mass spectrometry. J Proteome Res, 2005. 4(6): c. 2070-80.

185. Ripka, J.E., et al., N-glycosylation offorms of angiotensin converting enzyme from four mammalian species. Biochem Biophys Res Commun, 1993. 196(2): c. 503-8.

187. Naperova, I.A., et al., Mapping of conformational mAb epitopes to the C domain of human angiotensin I-converting enzyme. J Proteome Res, 2008. 7(8): c. 3396411.

188. Balyasnikova, I.V., et al., Monoclonal Antibodies 1G12 and 6A12 to the N-domain of human angiotensin-converting enzyme: fine epitope mapping and antibody-based detection of ACE inhibitors in human blood. J Proteome Res, 2007. 6(4): c. 1580-94.

190. Danilov, S.M., et al., Conformational fingerprint of blood and tissue ACEs: Personalized approach. PLoS One, 2018. 13(12): c. e0209861.

191. Szeliski, K., et al., Modern urology perspectives on prostate cancer biomarkers. Cent European J Urol, 2018. 71(4): c. 420-426.

192. Azab, S., A. Osama, and M. Rafaat, Does normalizing PSA after successful treatment of chronic prostatitis with high PSA value exclude prostatic biopsy? Transl Androl Urol, 2012. 1(3): c. 148-52.

193. van Sande, M., et al., Tripeptidyl carboxypeptidase activity of angiotensin-converting enzyme in human tissues of the urogenital tract. Urol Int, 1985. 40(2): c. 100-2.

194. Kilpelainen, T.C., et al., False-positive screening results in the Finnish prostate cancer screening trial. Br J Cancer, 2010. 102(3): c. 469-74.

195. McDonald, A.C., et al., Association between systemic inflammatory markers and serum prostate-specific antigen in men without prostatic disease - the 2001-2008 National Health and Nutrition Examination Survey. Prostate, 2014. 74(5): c. 5617.

196. Danilov, S., et al., Development of enzyme-linked immunoassays for human angiotensin I converting enzyme suitable for large-scale studies. J Hypertens, 1996. 14(6): c. 719-27.

197. Danilov, S.M., et al., Simultaneous determination of ACE activity with 2 substrates provides information on the status of somatic ACE and allows detection of inhibitors in human blood. J Cardiovasc Pharmacol, 2008. 52(1): c. 90-103.

198. Danilov, S.M., et al., Tissue ACE phenotyping in prostate cancer. Oncotarget, 2019. 10(59): c. 6349-6361.

199. Mottet, N., et al., EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part 1: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. Eur Urol, 2017. 71(4): c. 618-629.