Патогенетическая значимость перитуморальных тканевых, гипоксия-зависимых и молекулярно-генетических механизмов развития раннего рецидивирования, мониторинг и оптимизация прогнозирования заболевания у больных локализованным раком предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, доктор наук Бова Филипп Сергеевич

• Бова Филипп Сергеевич
• доктор наук
• 2020

Оглавление диссертации доктор наук Бова Филипп Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. КЛИНИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ БИОМАРКЕРОВ ТКАНЕЙ И БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЕЙ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (литературный обзор)

1.1. Диагностическая и прогностическая значимость гистологического исследования морфологических изменений тканей и тканевой экспрессии маркеров развития и течения рака предстательной железы

1.2. Диагностическая и прогностическая значимость биомаркеров крови и мочи у больных раком предстательной железы

1.3. Простасомы как источник биомаркеров рака предстательной железы

1.4. Факторы прогноза биохимического рецидива локализованного и местно-распространенного рака простаты после радикальной простатэктомии

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Тактика организации исследования

2.2. Общая характеристика больных

2.3. Методы исследования

2.4. Статистическая обработка результатов исследования

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ И ВЛИЯНИЕ ГИСТОМОРФОЛОГИЧЕСКИХ

ИЗМЕНЕНИЙ ПЕРИТУМОРАЛЬНОЙ ЗОНЫ У БОЛЬНЫХ ЛОКАЛИЗОВАННЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА ПРОЛИФЕРАТИВНУЮ АКТИВНОСТЬ И БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

3.1 Частота и структура гистоморфологических изменений перитуморальной зоны у больных локализованным раком предстательной железы с оценой риска биохимического рецидивирования заболевания

3.2 Пролиферативная активность и биологический потенциал опухолевых клеток у больных локализованным раком предстательной железы при сочетанных патоморфологических изменениях перитуморальной зоны

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ТРАНСКРИПЦИИ, АПОПТОЗА И НЕОАНГИОГЕНЕЗА В ТКАНИ ОПУХОЛИ У БОЛЬНЫХ ЛОКАЛИЗОВАННЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ РАННЕМ РЕЦИДИВИРОВАНИИ С УЧЕТОМ ГИСТОМОРФОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ПЕРИТУМОРАЛЬ-

НОЙ ЗОНЫ

4.1 Прогностическая оценка течения локализованного РПЖ по результатам иммуногистохимического исследования экспрессии тканевых факторов транскрипции, ангиогенеза и апоптоза

4.2 Экспрессия генов, контролирующих транскрипцию, неоангиогенез и апоптоз в опухолевой ткани у больных локализованным РПЖ с биохимическими рецидивами и без рецидивов после радикальной простатэктомии

Глава 5. ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ОЦЕНКИ УРОВНЯ мРНК

ОНКОМАРКЕРОВ В КРОВИ, ОСАДКЕ И ЭКЗОСОМАХ МОЧИ У

БОЛЬНЫХ ЛОКАЛИЗОВАННЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ С УЧЕТОМ ГИСТОМОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ

ПЕРИТУМОРАЛЬНОЙ ЗОНЫ

5.1 Диагностическая информативность оценки уровня мРНК онкомаркеров в осадке и экзосомах мочи у больных раком предстательной железы

5.2 Прогностическая информативность оценки уровня мРНК гена РСА3 в осадке и экзосомах мочи у больных раком предстательной железы

5.3 Связь уровня мРНК гена РСА3 в осадке и экзосомах мочи с клиническими, биохимическими и генетическими факторами у больных раком предстательной железы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическая значимость перитуморальных тканевых, гипоксия-зависимых и молекулярно-генетических механизмов развития раннего рецидивирования, мониторинг и оптимизация прогнозирования заболевания у больных локализованным раком предстательной железы»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Концепция, основанная на том, что тканевые, молекулярно-генетические факторы микроокружения и окружения по отношению к опухолевым клеткам создают динамичные взаимоотношения, способствующие инициации опухолевой трансдифференцировки клеток, формированию опухоли, ее рецидивированию и метстазированию, была сформирована еще в 1990 году. Микроокружение первичной опухоли разнородно и представляет собой микросреду вокруг опухолевых клеток и подразумевает собой объединение многих факторов, среди которых ключевыми являются внеклеточный матрикс, ансамбль сигнальных молекул, макрофаги, тучные клетки, сосуды (Iijima J. et al., 2011). В окружении опухоли или перитуморальной зоне могут формироваться динамичные реципрокные или синергичные взаимоотношения с опухолевыми элементами, регулирующими рост и развитие злокачественных образований (Allen M. et al., 2011).

Гетерогенность и особенность микроокружения, перитуморальной зоны зависит от топографии злокачественного образования и остается малоизученным в отношении рака предстательной железы (РПЖ). Между тем, прогрессирующее течение опухоли в предстательной железе, связанное с повышением пролиферативной, миграционной и инвазивной активностью, во многом определяется патологическими изменениями стромы за счет активации фибробластов, эндотелиоцитов, перицитов, липоцитов, накопления воспалительных медиаторов, факторов роста, посредством молекулярных изменений эпителиальных клеток, окружающих тканевых элементов.

Гистологическое исследование биопсийных и операционных образцов ткани предстательной железы (ПЖ) у больных с доказанным РПЖ позволило выявить в 40-73% наблюдений факт одновременного сочетания аденокарциномы ПЖ и простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН) в перитуморальной зоне. При гистологическом исследовании ткани ПЖ, полученной путем пункционной биопсии при подозрении на РПЖ, ПИН верифицируется в 18-48% случаях

(Аллина Д.О. и соавт., 2015). Тесные взаимоотношения между ПИН и развитием в последующем в том же тканевом сайте аденокарциномы в настоящее время уже доказаны. По результатам многочисленных исследований ПИН высокой степени прогрессирует в аденокарциному ПЖ в 35-100% наблюдений, а ПИН низкой степени в 13-19% случаев (Антонов А.Г. и соавт., 2008). Однако, не ясен вопрос, влияет ли наличие ПИН высокой степени в перитуморальной зоне на способность аденокарциномы ПЖ к прогрессирующему течению. Между тем, еще в 1987 году исследования J.E. McNeal и D.G. Botswick (1986)показали, что ПИН встречается в 82% микротомированных препаратах РПЖ, полученных на вскрытиях. Указанные результаты подтверждаются исследованиями J. Qian, полученными посредством гистологического исследования образцов опухолевой ткани после радикальной простатэктомии. В операционных препаратах РПЖ и перитуморальной зоны в 2 мм от аденокарциномы исследователи в 86% случаях верифицировали ПИН высокой степени.

Другим морфологическим феноменом, который может встречаться изолированно, а может и сопровождать аденокарциному ПЖ, является аденоз (Михайленко Д.С. и соавт., 2015). Информация о том, как сосуществование склерозирующего аденоза и аденокарциномы в ПЖ сказывается на опухолевой прогрессии, отсутствует.

Отдельного внимания заслуживает воспалительная неспецифическая инфильтрация стромы, которая часто присутствует при разных формах доброкачественной гиперплазии. Имеется достаточно подтверждений тому, что хроническое неспецифическое воспаление является фактором риска, триггером в развитии опухоли и ее прогрессировании (Chung A.S. et al., 2010; Sorokin I., Mian B.M., 2015). Однако в последнее время этот известный факт вызвал новую волну интереса, что, по всей вероятности, во многом связано со стремительным развитием учения о цитокинах и установлением следующих закономерностей: превалирующее количество цитокинов обладает провоспалительным действием; существует прямая и тесная связь между усилением неоваскуляризации опухоли и повышением уровня цитокинов, обладающих

ангиогенными свойствами; идентифицированы цитокины с выраженными свойствами хемоаттрактантов, обеспечивающих миграцию клеток воспаления в микроокружение опухоли; многие опухолевые клетки продуцируют цитокины, используют их для усиления собственного роста и привлечения других клеток к участку воспаления; выявлено наличие прямой связи между активацией некоторых протоонкогенов (например, семейства Ras) и повышением продукции цитокинов, включая хемокины (Valinluck V., Sowers L.C., 2007; Wilson J., Balkwill F., 2012).

Дисбаланс опухолевого микроокружения и перифокальной области может способствовать молекулярно-генетическим изменениям в эпителиальных и стромальных клетках опухоли, что приводит в дальнейшем к дополнительным и побочным мутациям стволовых клеток, эпигенетическим изменениям в прилегающих специфических клетках, повышению онкогенного потенциала (Yuan Y. et al., 2016). Связь изменений ремоделирования внеклеточного матрикса, стромы и клеточных механизмов в окружении опухоли и факторами в онкогенезе и прогрессии в отношении рака предстательной железы являются единичными, а потому актуальными.

Степень разработанности темы

В диссертационном исследовании Е.Н. Горбуновой (2011) изучалась связь хронического воспаления и фиброза различной выраженности в ткани простаты с предраковыми состояниями и раком ПЖ. Автор исследовала динамику патологических процессов в ПЖ: хронический простатит, фиброз, ПИН 1 и 2 степени и предложила схему тактического ведения пациентов с различным статусом по гистологической классификации простатита, классификации фиброза по степени выраженности в зависимости от толщины стромальных перегородок между ацинусами. Однако, автор уделяла основное внимание взаимосвязи воспаления и онкогенеза у больных РПЖ, но не изучала особенности прогрессии злокачественного образования на фоне параллельно существующих интраэпителиальной неоплазии, аденоза, хронического неспецифического простатита.

При обследовании 400 пациентов с подозрением на РПЖ и гистологическом исследовании пунктатов ПЖ в работе З.А. Юрмазова (2009) было установлено, что в 41,6% наблюдениях имели место признаки ПИН высокой степени, хронического неспецифического простатита и доброкачественной гиперплазии железы, в 26,4% случаев был верифицирован РПЖ. В 19,7% биоптатов выявлено одновременное сочетание признаков ПИН высокой степени и РПЖ. Частота ПИН высокой степени и РПЖ одновременного в биоптатах ПЖ зависела от возраста больных: в возрастной группе от 50 до 59 лет составила 3,1%, а в возрасте от 70 до 79 лет встречалась в 61,4%.

В другом диссертационном исследовании Д.В. Бессмертного (2012) впервые для больных раком простаты был осуществлен детальный анализ микро- и макроэлементного состава железы посредством сканирующей электронной и зондовой микроскопии, иммуногистохимических исследований. В результате такого методического подхода в фокальных околоопухолевых тканях выявлены гипоксические изменения, снижение концентрации натрия, магния, фосфора. При этом в самом опухолевом узле отмечалось повышение парциального напряжения кислорода. Однако, автор изучал маркеры, характеризующие пролиферативный потенциал, макро- и микроэлементы опухолевых клеток, а также окружающей интактной ткани, не характеризуя молекулярные, иммунологические, клеточные и биохимические параметры окружения опухоли и их вклад в прогрессию РПЖ.

В трудах М.А. Пальцева с соавт. (2009) исследованы механизмы связи между канцерогенезом в ПЖ и предшествующим ему хроническим воспалением. Авторы выдвинули концепцию о том, что одной из первопричин малигнизации в ткани ПЖ являются нарушения в архитектонике тканей простаты, возникающие вследствие неоплазий, гиперплазии и хронических воспалительных процессов и репарируемые за счет стволовых клеток простаты.

Таким образом, до настоящего времени в научной литературе не описаны механизмы, ведущие к прогрессии РПЖ на фоне неоплазий, гиперплазий и хронического неспецифического воспаления ткани ПЖ, не рассмотрены

механизмы прогрессии опухоли за счет клеточных, молекулярных и генетических факторов микроокружения и перитуморальной зоны.

Цель исследования

Повысить эффективность мониторинга и разработать способы прогноза раннего прогрессирования заболевания после радикального хирургического лечения у больных локализованным раком предстательной железы на основании выявления патогенетических взаимосвязей между гистологическими изменениями перитуморальной зоны органа и молекулярно-генетическими, гипоксия-зависимыми механизмами контроля транскрипции, неоангиогенеза и апоптоза в опухолевой ткани.

Задачи исследования

1. Установить частоту и структуру патоморфологических изменений околоопухолевой зоны у пациентов с локализованным раком предстательной железы.

2. Изучить сопряжение гистопатоморфологических изменений перитуморальной зоны (ПИН высокой и низкой степени, склерозирующий аденоз, хронический неспецифический простатит) с риском биохимического рецидивирования в ближайшие два года после радикального хирургического лечения у пациентов с локализованным раком предстательной железы.

3. Оценить пролиферативную активность и биологический потенциал опухолевых клеток по иммуногистохимическим реакциям с антителами к Кь67, р53, р63, а-метил-ацил-КоА-рацемазе (AMACR) у больных РПЖ при сочетанных патоморфологических изменениях перитуморальной зоны.

4. Выявить у больных локализованным РПЖ по результатам иммуногистохимических исследований особенности экспрессии тканью опухоли предстательной железы факторов транскрипции НШ-1а, ангиогенеза VEGF А, апоптоза ВСЬ-2, андрогенно-регулируемого гомеобоксного белка NKX3-1 в зависимости от последующего раннего рецидивирования.

5. Разработать критерии прогнозирования риска раннего рецидивирования локализованного РПЖ путем оценки уровня экспрессии генов

транскрипции, ангиогенеза, апоптоза, гомеобоксных белков и гистоморфологических изменений перитуморальной зоны.

6. Выявить патогенетическую значимость изменений метаболического (гипоксия-зависимого) и генетического контроля экспрессии факторов транскрипции, ангиогенеза и апоптоза в ткани опухоли для раннего рецидивирования локализованного РПЖ

7. Разработать неинвазивный патогенетически обоснованный метод мониторинга и контроля риска раннего рецидивирования локализованного РПЖ путем оценки уровня мРНК опухолеспецифических онкомаркеров в осадке и экзосомах мочи.

Научная новизна исследования

Впервые благодаря проведенному исследованию:

- доказана информативность и патогенетическая значимость выявления ПИН-2 в перитуморальной зоне у больных с аденокарциномой предстательной железы для раннего прогрессирования онкологического заболевания;

- при сочетанном выявлении с аденокарциномой ПИН высокой степени в околоопухолевой зоне установлено повышение частоты биохимического рецидива (26%) локализованного РПЖ по сравнению с пациентами РПЖ без признаков перифокальной неоплазии (12,5%);

- представлены новые сведения о повышенной пролиферативной активности опухолевых клеток аденокарциномы предстательной железы при сочетании с перифокально расположенной ПИН-2 и ПИН-2 с хроническим простатитом;

- разработано новое представление о высокой прогностической информативности выявления ПИН высокой степени в перифокальной области у пациентов с РПЖ для оценки раннего риска биохимического рецидива (относительный риск 13,0 (р=0,05), диагностическая чувствительность 95,2%, специфичность 100%);

- изложены аргументы и доказательства исходного повышения в операционных биоптатах экспрессии транскрипторных генов HIFla и NFKB1,

ростового гена VEGF А, антиапоптического гена BCL2, а также снижения экспрессии проапоптического гена BAX как факторов, ассоциированных с ранним рецидивированием заболевания после радикальной простатэктомии у больных локализованным РПЖ;

- раскрыты генетические гипоксия-зависимые механизмы активации транскрипционных процессов в опухолевой ткани предстательной железы посредством усиления экспрессии гена HIF1 а;

- изучена прогностическая значимость оценки уровня мРНК гена РСА3 в осадке и экзосомах мочи для определения риска биохимического рецидива после радикальной простатэктомии.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Доказана высокая прогностическая значимость результатов гистологического исследования перитуморальной зоны с включением оценки экспрессии тканевых транскрипционных, сосудистых ростовых и антиапоптических факторов в опухоли и их генетического контроля для раннего выявления риска биохимического рецидивирования заболевания у пациентов с локализованным РПЖ.

Изучено сопряжение между стабилизацией и активацией гипоксия-зависимого фактора, активностью транскрипционных процессов в опухолевых клетках, активацией неоангиогенеза, апоптоза опухолевых клеток у больных локализованным РПЖ и ранним прогрессированием заболевания.

Полученные данные по итогам исходной неинвазивной оценки уровня мРНК гена РСА3 в осадке и экзосомах мочи имеют клиническую и прогностическую значимость, поскольку позволяют выделить группы повышенного риска биохимического рецидивирования у пациентов с локализованным РПЖ после радикальной простатэктомии, нуждающихся в более тщательном послеоперационном мониторинге и оценке риска прогрессии заболевания.

Определение экспрессии генов HIF-1a, VEGFA, BAX и BCL2 в ткани опухоли при локализованном РПЖ позволяет дополнительно оценить риск прогрессирования заболевания после хирургического лечения.

Разработана система дополнительного прогноза рецидива РПЖ при промежуточном риске по классификации D'Amico (1997), основанная на оценке в операционных биоптатах соотношении экспрессии генов НШ-1а, VEGFA, ВАХ и БСЬ2.

Разработан и внедрен классификатор прогнозирования риска биохимического рецидива у больных локализованным РПЖ после радикальной простатэктомии с учетом суммы баллов по шкале Глисона, риска рецидива РПЖ по классификация D'Amico (1997), наличия ПИН-2 в перитуморальной зоне, сочетания ПИН-2 и признаков хронического простатита в перитуморальной зоне (диагностическая чувствительность 85,7%, диагностическая специфичность 86,9%).

Методология и методы исследования

В основу работы положены методологические основы доказательной медицины проведения сравнительных контролируемых клинических исследований больных по скринингу, диагностике и прогнозу с анализом диагностической чувствительности и специфичности, расчетом относительных величин риска.

Для осуществления задач исследования использованы клинические методы, морфологические методики, включающие оптическую световую микроскопию, иммуноферментный анализ, иммуногистохимическое исследование образцов опухолевой ткани, метод ПЦР в режиме реального времени, перспективные статистические подходы анализа результатов.

Основные научные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Фоновая патология в перитуморальной зоне у больных с локализованным РПЖ встречается в 76,3%. При наличии в перитуморальной зоне ПИН-2, сочетания ПИН-2 и хронического простатита пролиферативная активность и биологический потенциал опухолевых клеток у больных локализованным РПЖ повышены.

2. С ранним рецидивированием заболевания у больных локализованным РПЖ ассоциирована исходная гиперэкспрессия в опухолевой ткани

транскрипционных факторов HIF-1a и NFKB1, ростового фактора сосудов VEGFA, противоапоптического фактора BCL2 и отсутствие ИГХ-экспрессии андроген-регулируемого гомеобоксного белка NKX3-1. Учет одновременного присутствия в перитуморальной зоне ПИН-2 повышает информативность прогноза развития биохимического рецидива локализованного РПЖ по результатам ИГХ исследования.

3. У больных локализованным РПЖ и ранним рецидивированием заболевания в основе активации транскрипционных процессов в опухолевых клетках и неоангиогенеза в опухолевой ткани лежит гипоксия-зависимый механизм.

Степень достоверности и апробация работы

Высокая степень достоверности полученных результатов обеспечивалась предварительным определением необходимого объема выборки, рациональной тактикой при формировании клинических и контрольных групп, использованием перспективных и актуальных на текущий момент диагностических методов, стандартных принципов лечения больных, разноплановой обработкой результатов работы с помощью различных статистических приемов и методов анализа.

Итоги выполненной научной работы докладывались и дискутировались на заседании Ученого совета ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России, на 30-м Всемирном юбилейном Конгрессе Международной ассоциации хирургов, гастроэнтерологов и онкологов - IASGO (г. Москва, 9-12 сентября 2018 г.), XXII российском онкологическом конгрессе (г. Москва, 13-15 ноября 2018 г.), Втором Онкологическом Форуме Дальневосточного федерального округа (г. Владивосток, 23-24 августа 2018 г.), IV Всероссийской конференции по молекулярной онкологии (г. Москва, 17-19 декабря 2018 г.), международной конференции «Scientific research of the SCO countries: synergy and integration» (Beijing, Китай, 11-12 февраля, 2019 г.), VI международной научной интернет-конференции «Физико-химическая биология» (г. Ставрополь, 2019), X Съезде онкологов России (г. Нижний Новгород, 17-19 апреля 2019 г.), Петербургском

международном онкологическом форуме «Белые ночи» (г. Санкт-Петербург, 2023 июня 2019 г.).

Внедрение результатов исследования

Практические рекомендации выполненной работы внедрены клиническую практику следующих лечебных учреждений: отделение урологии ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, Центр урологии, нефрологии и гемодиализа ГБУ РО «Областная больница №2», отделение урологии ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России. Фундаментальные теоретические положения внедрены в учебный процесс преподавания на кафедре онкологии, урологии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России.

Публикации результатов исследования

Результаты научного исследования опубликованы в 27 научных работах в отечественной и зарубежной источниках печати, в том числе 11 статей в журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве образования и науки РФ для публикации результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук.

Личный вклад автора в исследование

Автором самостоятельно продумана концепция и тактика выполнения научного исследования, проанализированы источники российской и зарубежной литературы, на основании которых подготовлен литературный обзор по проблематике работы. Автором самостоятельно разработаны методологические аспекты работы с последующим выполнением клинических, лабораторных и инструментальных исследований. Автор принимал непосредственное участие в формировании выборки пациентов, в хирургических вмешательствах при лечении больных, систематизации и анализе полученных материалов исследования. Диссертант самостоятельно анализировал, обобщал полученные результаты, участвовал в подготовке публикаций, написании глав работы. Анализ полученных данных позволил автору сформулировать основные положения, выводы докторского исследования и разработать практические рекомендации.

Структура и объем диссертации

Объем диссертации составляет 206 страниц, включает и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 359 источник: 61 источников на русском и 298 на иностранных языках. Работа содержит 41 рисунок и 58 таблиц.

Глава 1

КЛИНИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ БИОМАРКЕРОВ ТКАНЕЙ И БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЕЙ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

(литературный обзор)

Рак предстательной железы - это заболевание, которое занимает второе место по своей распространенности в структуре онкологического профиля и шестое место по числу летальных исходов в мире (Ferlay J. et al., 2010). Лишь 8% случаев РПЖ достигают клинически значимой степени выраженности, большая же часть остается локализованной формой с пятилетним сроком выживаемости (Раснер П.И. и соавт., 2017). При небланоприятном развитии рака, характеризующимся отдаленными метастазами, выживаемость сокращалась до 30% (Раснер П.И., 2016; Jemal A. et al., 2010).

На тактику лечения РПЖ влияет стадия болезни, разновидность рака, а также возраст пациента. Стадия рака предстательной железы устанавливается по классической системе TNM с учетом его локализации (Дмитренко К.Ю. и соавт., 2016; Толкачев А.О. и соавт., 2017). Вид рака верифицируется анализом морфологии ткани, позволяющим определить степень ее дифференцировки. Величина индекса Глисона является главным системообразующим элементом при прогнозе метастазирования РПЖ (Полетаева С.В., 2015; Петровский Н.В. и соавт., 2017).

На сегодняшний день разработано достаточно методов лечения как генерализованного, так и локального рака поджелудочной железы. Одноко известные маркеры пока не позволяют отличить активно развивающуюся форму болезни и вялотекущую. В последнее время становится понятно, что индекс Глисона при его одинаковой величине у разных больных в полной мере не позволяет прогнозировать дальнейшее течение заболевания.

Возвращаясь к характеристикам индекса Глисона, следует сказать, что он наиболее точно отражает прогноз заболевания при значениях <6 и >7 по шкале. Индекс Глисона в полной мере не транслирует клинические проявления рака

предстательной железы даже при значениях 6 и 7. Для пациентов с этими значениями исход лечения также до конца не ясен. Прогностическая значимость для выявления агрессивной формы РПЖ далека от эталонной, достигающей 100% специфичности и чувствительности (Войтко Д.А., 2015; Невирович Е.С. и соавт., 2017). Данное обстоятельство обусловливает актуальность поиска новых информативных маркеров для прогноза течения болезни после лечения.

1.1 Диагностическая и прогностическая значимость гистологического исследования морфологических изменений тканей и тканевой экспрессии маркеров развития и течения рака предстательной железы

Открытие новых белковых маркеров способно помочь в разработке более специфичных и чувствительных диагностических и прогностических тестов РПЖ, что позволит обнаруживать заболевание как можно раньше и начинать терапию пациентов с агрессивной формой своевременно, исключая одновременно необоснованные воздействия при случаях с низким риском.

Белковые маркеры злокачественных новообразований - это белки крови или тканей, показывающие существование злокачественной опухоли, степени ее агрессивности, стадии процесса и откликаемости на проводящееся лечение. Биомаркеры разбивают на несколько категорий:

• белки, которые применяются для диагностики РПЖ и обладают высокой чувствительностью и специфичностью;

• прогностические протеины необходимы для предугадывания развития заболевания, в том числе вероятность рецидива или степень агрессивности рака. Данные маркеры подходят, когда наличие РПЖ подтверждено и необходим подбор адекватного лечения;

• биомаркеры стратификации - белки, прогнозирующие ответ на то или иное лечебное воздействие, помогая делить больных на отвечающих или нет на лечение (Костин А.А. и соавт., 2017; Kulasingam V. et al., 2008).

Для ранней диагностики РПЖ в возрастной группе старше 50 лет определяют ПСА (prostate-specific antigen) и выполняют пальцевое ректальное исследование. Получаемая при этом информация позволяет диагностировать рак

предстательной железы на ранней стадии заболевания, таким образом увеличивая выживаемость и снижая смертность больных (Кузьменко А.В. и соавт., 2018; Пушкарь Д.Ю. и соавт., 2018). Однако, повышение уровня ПСА в крови (>4 нг/мл) может сопровождать воспалительные заболевания ПЖ, а также аденому (ДГПЖ) (Каприн А.Д. и соавт., 2017; Оспанов Е.А. и соавт., 2018). Таким образом, ПСА характеризует в большей степени объем простаты и не является явным признаком злокачественного процесса.

Многолетний опыт использования данного маркера в клинической практике показал, что у 15% мужчин он не отражает действительную клиническую ситуацию. Рак предстательной железы при распространении опухоли по шкале Глисона>7 не выявляется (Асратов А.Т. и соавт., 2017; Thompson I.M. et al., 2014). Активное внедрение методики скрининга по определению концентрации ПСА в крови снизила летальность от РПЖ на 20% (Попков В.М. и соавт., 2015). Однако, разделительный потенциал метода в отношении дифференциальной диагностики вялотекущего и агрессивного рака этой формы болезни низкий.

Для постановки точного диагноза, определения прогноза и эффективности лечения РПЖ крайне важен анализ гистоморфологических характеристик опухолевой ткани. Посредством обнаружения тканевых бирмаркеров возможно лучше понять основу трансформации нормальных клеток простаты в онкоклетки, которые потом становятся способными к метастазированию (Alaiya A.A. et al., 2011).

При анализе белковых маркеров рака особенно важно учитывать, что ткань опухоли не представляет собой сообщество гомогенных клеток, которые взаимодействуют между собой, поддерживая рост опухоли (Исаева А.А. и соавт., 2017; Endoh K. et al., 2012).

Одним из самых часто задействованных тканевых биомаркеров при прогнозе течения РПЖ являются рецепторы андрогенов (РА). РА - главные регуляторы роста рака предстательной железы, стимулирующие пролиферацию и тормозящие апоптоз онкоклеток (Суслин С.А. и соавт., 2017; Shariat S.F. et al., 2017). Но не один лишь РА-сигнальный путь поддерживает рост и прогрессию

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Бова Филипп Сергеевич, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аллина, Д.О. Диагностическая значимость оценки экспрессии ERG в аденокарциноме предстательной железы и простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени / Д.О. Аллина, Т.В. Кекеева, Л.В. Москвина и др. // Архив патологии. - 2015. - Т. 77. - № 5. - С. 36 - 42.

2. Антонов, А.Г. Простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени как тканевой маркер выявления рака предстательной железы А.Г. Антонов, В.В. Гордеев // Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. - № 2. - С.49-51.

3. Аполихин, О.И. РСА3 и TMPRSS2:ERG в диагностике рака предстательной железы: первый опыт применения комбинации маркеров в России / О.И. Аполихин, А.В. Сивков, Г.Д. Ефремов и др. // Экспериментальная клиническая урология. - 2015. - №2. - С. 30-35.

4. Асратов, А.Т. Рак предстательной железы с высоким исходным уровнем простатспецифического антигена после комбинированного лечения / А.Т. Асратов, А.С. Калпинский, И.А. Тараки и др. // Исследования и практика в медицине. - 2017 -. Т. 4. - № 4. - С. 133 - 142.

5. Бессмертный, Д.В. Дифференциальные критерии при клинико-морфологических параллелях прогноза рака предстательной железы: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12 / Бессмертный Дмитрий Васильевич. - Ростов-на-Дону, 2012. - 24 с.

6. Бова, Ф.С. Влияние наличия простатической интраэпителиальной неоплазии в окружении аденокарциномы предстательной железы в прогнозе местных рецидивов у больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии / Ф.С. Бова, О.И. Кит, А.Ю. Максимов // Уральский медицинский журнал. - 2017а. - № 8 (152). - С. 96 - 101.

7. Бова, Ф.С. Модификация риска биохимического рецидива у пациентов с локализованным раком предстательной железы после радикальной простатэктомии при сочетанных гистоморфологических изменениях перитуморальной зоны / Ф.С. Бова, О.И. Кит, А.Ю. Максимов, Н.С. Карнаухов //

Казанский медицинский журнал. - 2018. - Т. 99. - № 3. - С. 408 - 415.

8. Бова, Ф.С. Связь простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени в перитуморальной зоне с рецидивированием после радикальной простатэктомии у больных локализованным раком предстательной железы / Ф.С. Бова, О.И. Кит, А.Ю. Максимов, С.Н. Димитриади // Практическая медицина. -2017. - № 10 (111). - С. 108 - 112.

9. Войтко, Д.А. Комплексный подход к совершенствованию организации лечебно-диагностической помощи при раке предстательной железы: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.02.03 / Войтко Дмитрий Алексеевич. - Москва, 2015. - 17 с.

10. Говоров, А.В. Актуальные методы ранней диагностики рака предстательной железы / А.В. Говоров, А.О. Васильев, А.А. Ширяев с соавт. // Урология. - 2017. - № 6. - С. 101 - 106.

11. Говоров, А.В. Материалы I конгресса Российского общества онкоурологов / А.В. Говоров, Д.Ю. Пушкарь, Д. Коско и др. // М. - 2006. - С. 3031.

12. Головачев, С.В. Диагностика и лечение рака предстательной железы / С.В. Головачев, Э.К. Макимбетов // Вестник Киргизско-Российского славянского университета. - 2017. - Т. 17, № 3. - С. 11-12.

13. Горбунова, Е.Н. Простатическая интраэпителиальная неоплазия: гистологические ассоциации / Е.Н. Горбунова, В.Н. Крупин, Д.А. Давыдова, А.А. Артифексова // Онкоурология. - 2009. - № 3. - С. 25 - 29.

14. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные побочные эффекты современной антипсихотической фармакотерапии // Современные проблемы психиатрической эндокринологии. - M., 2004. - C. 22-45.

15. Григорьева, М.В. диагностическая значимость PCA3 в моче, в зависимости от уровня сывороточного ПСА у обследуемых пациентов / М.В. Григорьева, Д.С. Михайленко, Г.Д. Ефремов, А.В. Сивков // Вестник современных исследований. - 2017. - № 12 (15). - С. 25 - 26.

16. Гулиев, Ф.А. Предикторы биохимического прогрессирования рака предстательной железы / Ф.А. Гулиев // Казанский медицинский журнал. - 2017. -

Т. 98, № 6. - С. 890-894.

17. Дмитренко, К.Ю. Современные иммуно-гистохимические маркеры в диагностике рака предстательной железы / К.Ю. Дмитренко, Ш.С. Нухов // В книге: XX Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области Тезисы докладов. Под общей редакцией В.И. Петрова. - 2016. - С. 188190.

18. Исаева, А.А. Особенности диагностики и лечения рака предстательной железы / А.А. Исаева, А.В. Бухлаева // В книге: Студенческая наука и медицина XXI века: традиции, инновации и приоритеты. Сборник материалов. - 2017. - С. 156-157.

19. Ишкинин, Е.И. Индекс здоровья простаты как сывороточный маркер при ранней диагностике опухолей предстательной железы / Е.И. Ишкинин, А.Ж. Жылкайдарова, Н.С. Нургалиев // В сборнике: Интеграция отечественной науки в мировую: структурные преобразования и перспективные направления развития сборник научных статей по итогам Международной научно-практической конференции. - 2016. - С. 31-32.

20. Каприн, А.Д. Организационные проблемы раннего выявления рака предстательной железы при диспансеризации мужского населения России / А.Д. Каприн, А.А. Костин, В.В. Старинский, Ю.В. Самсонов // Исследования и практика в медицине. - 2017. - Т. 4, № 2. - С. 57.

21. Киселев, В.И. Морфологические изменения в ткани предстательной железы у пациентов с простатической интраэпителиальной неоплазией в процессе химиопрофилактики с помощью новой фармацевтической композиции дииндолилметана / В.И. Киселев, В.М. Друх, И.Н. Кузнецов с соавт. // Экспериментальная и клиническая урология. - 2015. - № 4. - С. 54-58.

22. Кит, О.И. Изменение копийности генетических локусов при раке желудка / О.И. Кит, Д.И. Водолажский, Д.С. Кутилин и др. // Молекулярная биология. - 2015. - Т.49, №4. - С. 658-666.

23. Коган, М.И. Изменение экспрессии генетических локусов в мононуклеарной фракции периферической крови больных раком предстательной

железы / М.И. Коган, М.Б.Чибичян, Д.И. Водолажский // Клиническая онкология. - 2012. - №5. - С. 59-60.

24. Корабельников, А.С. Рак предстательной железы при нормальном уровне ПСА крови / А.С. Корабельников, А.А. Зимичев, О.А. Геллер с соавт. // В сборнике: Совершенствование лечения мочекаменной болезни, ДГПЖ и воспалительных заболеваний мочеполовой системы сборник научных трудов межрегиональной научно-практической инновационной конференции. - 2016. -С. 22-24.

25. Корсик В.Ю., Летковская Т.А., Давидян А.В. Морфологические особенности ERG-позитивной аденокарциномы предстательной железы // Молодой ученый. - 2017. - №44. - С. 48-50.

26. Костин, А.А. Прогнозирование развития рака предстательной железы. Мультидисциплинарный подход / А.А. Костин, Н.Г. Кульченко, А.О. Толкачев // Вестник медицинского института "РЕАВИЗ": реабилитация, врач и здоровье. -

2017. - Т. 25. - № 1. - С. 60-67.

27. Кудрявцева, А.В. Новые эпигенетические маркеры прогрессии и агрессивности рака предстательной железы / А.В. Кудрявцева, С.О. Жикривецкая, К.М. Нюшко с соавт. // Мир современной науки. - 2017. - № 3 (43). - С. 94-100.

28. Кузьменко, А.В. Диагностическая ценность различных методов исследования у пациентов с раком предстательной железы / А.В. Кузьменко, В.В. Кузьменко, Т.А. Гяургиев с соавт. // Тенденции развития науки и образования. -

2018. - Т. 37, № 5. - С. 24-26.

29. Лукьянов, И.В. Отдаленные результаты радикальной простатэктомии при местно-распространенном раке предстательной железы / И.В. Лукьянов // Consilium Medicum. - 2017. - Т. 19, № 7. - С. 20-22.

30. Мешков, В.В. Клинические, лабораторные и морфологические особенности простатической интраэпителиальной неоплазии: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.40 / Мешков В.В. - М., 2001. 11 - 16 с.

31. Невирович, Е.С. Новые подходы к доклинической диагностике рака предстательной железы / Е.С. Невирович, А.Г. Борискин // Нефрология. - 2017. -

Т. 21, № 5. - С. 65 - 70.

32. Оспанов, Е.А. Влияние ПСА-скрининга на раннее выявление рака предстательной железы в республике Казахстан / Е.А. Оспанов, Т.А. Адылханов, Ш.Е. Токанова и др. // В сборнике: Онкология - XXI век Материалы XXII Международной научной конференции по онкологии, VIII Итало-российской научной конференции по онкологии и эндокринной хирургии, XXII Международной научной конференции. - 2018. - С. 134 - 136.

33. Оспанов, Е.А. Иммуногистохимические исследования в диагностике рака предстательной железы / Е.А. Оспанов, Т.А. Адылханов, Ш.Е. Токанова с соавт. // Наука и здравоохранение. - 2017. - № 6. - С. 131-146.

34. Павлов, И.А. Патогенетические аспекты рака предстательной железы / И.А. Павлов, Т.В. Павлова, И.Б. Бухвалов с соавт. // Уральский медицинский журнал. - 2017. - № 4 (148). - С. 66-69.

35. Пальцев, М.А. Молекулярные мишени в профилактике и лечении гиперплазии и рака предстательной железы / М.А. Пальцев, В.И. Киселев, Е.Л. Муйжнек. - М.: Изд-во Димитрейд График Групп, 2009. - 484 с.

36. Петровский, Н.В. Локальный рецидив рака предстательной железы после радикальной простатэктомии / Н.В. Петровский, П.В. Глыбочко, Ю.Г. Аляев с соавт. // Урология. - 2017. - № 4. - С. 85-90.

37. Пешков, М.Н. Эволюция маркеров рака предстательной железы / М.Н. Пешков, Э.В. Генерозов, Е.С. Кострюкова // Клиническая лабораторная диагностика. - 2016. - Т. 61, № 3. - С. 132-140.

38. Писарева, А.А. Сравнительная оценка клеточного состава при аденокарциноме низкой, умеренной и высокой степени анаплазии в сочетании с простатической интраэпителиальной неоплазией / А.А. Писарева, К.О. Семенова // В сборнике: Материалы 69-й межвузовской (IV Всероссийской) итоговой научной студенческой конференции с международным участием. - 2015. - С. 104-105.

39. Пожарисский, К.М. Патоморфологическая характеристика и особенности карциномы предстательной железы. Значение простатической

интраэпителиальной неоплазии / К.М. Пожарисский, А.В. Воробьев // Практ. онкол. - 2001. - Т. 2(6). - С. 17-23.

40. Полетаева, С.В. Морфологическая оценка результатов лечения рака предстательной железы: дис. ... канд. мед. наук: 14.03.02 / Полетаева Светлана Владимировна // Саратов. - 2015. - 173 с.

41. Попков, В.М. Морфологические особенности доброкачественной гиперплазии простаты у пациентов с повышенным уровнем ПСА / В.М. Попков, Г.Н. Маслякова, Д.В. Ломакин // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2015. - Т. 5. - № 7. - С. 1076.

42. Пушкарь, Д.Ю. Простат-специфический антиген и биопсия предстательной железы / Д.Ю. Пушкарь. - М.: МЕД пресс-информ, 2003.18 - 32 с.

43. Пушкарь, Д.Ю. Результаты скрининга заболеваний предстательной железы в Москве / Д.Ю. Пушкарь, Л.А. Ходырева, А.А. Дударева и др. // Лабораторная служба. - 2018. - Т. 7, № 3 - 2. - С. 100.

44. Рак предстательной железы. Практические рекомендации / A. Heidenreich, M. Bolla, S. Joniau, M.D. Mason, V. Matveev, N. Mottet, H-P. Schmid, T.H. van der Kwast, T. Wiegel, F. Zattoni; Перевод: О.В. Антонова, ред: Б.Я. Алексеев, К.М. Нюшко - Европейская ассоциация урологов. - 2010. - 167 с.

45. Раснер, П.И. Выбор метода оперативного лечения локализованного рака предстательной железы: дис. ... д-ра. мед. наук: 14.01.23 / Раснер Павел Ильич. - М., 2016. - 299 с.

46. Раснер, П.И. Точность предоперационной оценки степени злокачественности и стадии рака предстательной железы / П.И. Раснер, Д.В. Котенко, К.Б. Колонтарев, Д.Ю. Пушкарь // Consilium Medicum. - 2017. - Т. 19, № 7. - С. 15-19.

47. Сатаров, С.Н. Частота ПИН у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы / С.Н. Сатаров // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2014. - Т. 4, № 5. - С. 782.

48. Семёнов, С.А. Скрининг рака предстательной железы у молодых мужчин / С.А. Семёнов, С.А. Красный, А.В. Карман и др. // Здравоохранение

(Минск). - 2017. - № 5. - С. 11 - 15.

49. Сергеева, Н.С. Клиническая значимость ПСА-ассоциированных тестов в диагностике и стадировании рака предстательной железы / Н.С. Сергеева, Н.С. Скачкова, Т.Е. Скачкова, Н.В. Маршутина, Б.Я. Алексеев, А.Д. Каприн // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2018. - № 1. - С. 55-67.

50. Сидоренков, А.В. Российская тест-система РСА3: первые результаты / А.В. Сидоренков, А.В. Говоров, Д.Ю. Пушкарь, К.А. Павлов, А.Н. Шкопоров, Е.В. Хохлова, А.А. Корчагина, М.Э. Григорьев, В.П. Чехонин // Экспериментальная и клиническая урология. - 2014. - № 2. - С. 36-43.

51. Суслин, С.А. Современные особенности распространения рака предстательной железы / С.А. Суслин, А.Н. Сомов, А.Г. Егорова, А.Е. Орлов // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 2. - С. 47.

52. Теврюкова, Н.С. Диагностика рака предстательной железы / Н.С. Теврюкова, В.Н. Богатырев, В.Н. Нидюлин, С.С. Голубев // Медицинский алфавит. - 2016. - Т. 3, № 19 (282). - С. 35.

53. Толкач, Ю.В. Клиническая значимость генетической характеризации рака предстательной железы: обзор литературы / Ю.В. Толкач, С.А. Рева, А.К. Носов и др. // Онкоурология. - 2015. - № 2. - С. 99-106.

54. Толкачев, А.О. Современные принципы ранней диагностики рака предстательной железы / А.О. Толкачев, Н.Р. Пашина, К.С. Ермоленко с соавт. // Трудный пациент. - 2017. - Т. 15, № 4 - 5. - С. 18 - 19.

55. Черняев, В.А. Факторы прогноза биохимического рецидива локализованного и местно-распространенного рака простаты после радикальной простатэктомии / В.А. Черняев, В.Б. Матвеев, М.И. Волкова с соавт. // Онкоурология. Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы. - 2012. - № 4. - С. 58-64.

56. Чигирёва, И.Б. Оптимизация ранней диагностики рака предстательной железы: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12 / Чигирёва Инна Борисовна. -Казань, 2016. - 27 с.

57. Чиссов, В.И. Состояние онкологической помощи населению России в

2005 году / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова // М.: АН ТИФ. - 2006. -186 с.

58. Шкурников, М.Ю. Ассоциация экспрессии генов рецепторов фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFRA и PDGFRB) с биохимическим рецидивом рака предстательной железы после радикальной простатэктомии / М.Ю. Шкурников, Б.Я. Алексеев // Онкоурология. - 2017. - Т.13, №4. - С.45-50.

59. Юрмазов, З.А. Клинические и морфологические особенности рака предстательной железы в сочетании с ПИН / З.А. Юрмазов, Н.В. Васильев // Сибирский онкологический журнал. - 2010. Приложение № 1. - С 118.

60. Юрмазов, З.А. Место ПИН в опухолевой патологии предстательной железы / З.А. Юрмазов // Сибирский онкологический журнал. - 2009. Приложение № 1. - С 224-225.

61. Яковлев, В.Д. Роль новых маркеров в дифференциальной диагностике рака предстательной железы / В.Д. Яковлев, А.С. Аль-шукри, М.А. Рыбалов с соавт. // Нефрология. - 2017. - Т. 21, № 4. - С. 84-89.

62. Abate-Shen, C. Integrating differentiation and cancer: The Nkx3.1 homeobox gene in prostate organogenesis and carcinogenesis / C. Abate-Shen, M.M. Shen, E. Gelmann // Differentiation. - 2008. - Vol. 76. - P. 717 - 727.

63. Abdulkadir, S.A. Conditional loss of Nkx3.1 in adult mice induces prostatic intraepithelial neoplasia / S.A. Abdulkadir, J.A. Magee, T.J. Peters et al. // Mol. Cell. Biol. - 2012. - Vol. 22. - P. 1495 - 1503.

64. Akhavan, A. The proportion of cores with high-grade prostatic intraepithelial neoplasia on extended-pattern needle biopsy is sig-nificantly associated with prostate cancer on / A. Akhavan, J.D. Keith, S.I. Bastacky et al. // BJU Int. -2007. - Vol. 99. - N. 4. - P. 765 - 769.

65. Al Olama, A.A. Multiple loci on 8q24 associated with prostate cancer susceptibility / Kote-Jarai Z., Giles G. G., Guy M., Morrison. J. // Nat. Genet. 2009; (41): 1058-1060.

66. Alaiya, A.A. Proteomics-based signature for human benign prostate hyperplasia and prostate adenocarcinoma / A.A. Alaiya, M. Al-Mohanna, M. Aslam et

al. // Int. J. Oncol. - 2011. - Vol. 38(4). - P. 1047 - 1057.

67. Albadine, R. Characteristics of positive surgical margins in robotic-assisted radical prostatectomy, open retropubic radical prostatectomy, and laparoscopic radical prostatectomy. a comparative histopathologic study from a single academic center / R. Albadine, M.E. Hyndman, A. Chaux et al. // Hum. Pathol. - 2012. - Vol. 43(2). - P. 254 - 260.

68. Alkhateeb, S. Impact of positive surgical margins after radical prostatectomy differs by disease risk group / S. Alkhateeb, S. Alibhai, N. Fleshner et al. // J. Urol. - 2010. - Vol. 183(1). - P. 145 - 150.

69. Allen, R.G. Oxidative stress and gene regulation / R.G. Allen, M. Tresini // Free radical biology and medicine. - 2000. - Vol. 28. - P. 463 - 499.

70. Anderson Ph., McKissic S., Logan M., Roh M. et al. Nkx3.1 and Myc crossregulate shared target genes in mouse and human prostate tumorigenesis // J Clin Invest. 2012;122(5): 1907-1919.

71. Asatiani, E. Deletion, methylation, and expression of the NKX3.1 suppressor gene in primary human prostate cancer / E. Asatiani, W.X. Huang, A. Wang et al. // Cancer Res. - 2015. - Vol. 65. - P. 1164 - 1173.

72. Baca, S.C. Punctuated evolution of prostate cancer genomes / S.C. Baca, D. Prandi, M.S. Lawrence et al. // Cell. - 2013. - Vol. 153. - P. 667 - 677.

73. Barbieri, C.E. The prostate cancer genome: perspectives and potential / C.E. Barbieri, S.A. Tomlins // Urol. Oncol. - 2014. - Vol. 32. - P. 15 - 22.

74. Barros-Silva, J.D. Novel 5 fusion partners of ETV1 and ETV4 in prostate cancer / J.D. Barros-Silva, P. Paulo, A.C. Bakken et al. // Neoplasia. - 2013. - Vol. 15. - P. 720 - 726.

75. Bedner, E. Translocation of Bax to mitochondria during apoptosis measured by laser scanning cytometry / E. Bedner, X. Li, J. Kunicki, Z. Darzynkiewcz // Cytometry. - 2000. - Vol. 41. - P. 83 - 88.

76. Bethel, C.R. Decreased NKX3.1 protein expression in focal prostatic atrophy, prostatic intraepithelial neoplasia, and adenocarcinoma. Association with gleason score and chromosome 8p deletion / C.R. Bethel, D. Faith, X. Li et al. // Cancer

Res. - 2016. - Vol. 66. - P. 10683 - 10690.

77. Bhatia- Gaur, R. Roles for Nkx3.1 in prostate development and cancer / R. Bhatia- Gaur, A.A. Donjacour, P.J. Sciavolino et al. // Genes Dev. - P. 1999. - Vol. 13.

- P. 966 - 977.

78. Bianco, F.J. Jr. Radical prostatectomy nomograms in black American men: accuracy and applicability / F.J. Jr. Bianco, M.W. Kattan, P.T. Scardino et al. // J. Urol.

- 2013. - Vol. 170. - P. 73 - 76.

79. Billis, A. Inflammatory atrophy of the prostate. Prevalence and significance / A. Billis, L.A. Magna // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2003. - Vol. 127(7). - P. 840 -844.

80. Bishara, T. High-grade prostatic intraepithelial neoplasia on needle biopsy: risk of cancer on repeat biopsy related to number of involved cores and morphologic pattern / T. Bishara, D.M. Ramnani, J.I. Epstein // Am. J. Surg. Pathol. - 2014. - Vol. 28(5). - P. 629 - 633.

81. Bortolato M, Chen K, Shih JC. Monoamine oxidase inactivation: from pathophysiology to therapeutics. Adv Drug Deliv Rev. 2008;60(13-14):1527-1533.

82. Bos, R. Levels of hypoxia-inducible factor-1alpha independently predict prognosis in patients with lymph node negative breast carcinoma / R. Bos, G.P. van der, A.E. Greijer et al. // Cancer. - 2013. - Vol. 97. - P. 1573 - 1581.

83. Bostwick, D.G. Antioxidant enzyme expression and reactive oxygen species damage in prostatic intraepithelial neoplasia and cancer / D.G. Bostwick, E.E. Alexander, R. Singh et al. // Cancer. - 2010. - Vol. 89. - P. 123 - 134.

84. Bostwick, D.G. Architectural patterns of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia / D.G. Bostwick, M.B. Amin, P. Dundore et al. // Hum. Pathol. -2016. - Vol. 24(3). - P. 298 - 310.

85. Bostwick, D.G. High-grade prostatic intraepithelial neoplasia / D.G. Bostwick, L. Liu, M.K. Brawer, J. Qian // Rev. Urol. - 2014. - Vol. 6(4). - P. 171 -179.

86. Bostwick, D.G. Progression of prostatic intraepitelial neoplasia to early invasive adenocarcinoma / D.G. Bostwick // Eur. Urol. - 1996. - Vol. 30. - P. 145 -

87. Bowen, C. Loss of NKX3.1 expression in human prostate cancers correlates with tumor progression / C. Bowen, L. Bubendorf, H.J. Voeller et al. // Cancer Res. - 2010. - Vol. 60. - P. 6111- 6115.

88. Bowen, C. NKX3.1 activates cellular response to DNA damage / C. Bowen, E.P. Gelmann // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70. - P. 3089 - 3097.

89. Braun, S. Nrf2 transcription factor, a novel target of keratinocyte growth factor action which regulates gene expression and inflammation in the healing skin wound / S. Braun, C. Anselmann, M.G. Gassmann et al. // Mol. Cell Biol. - 2012. -Vol. 22. - P. 5492 - 5505.

90. Brawer, M.K. Prostatic intraepithelial neoplasia / M.K. Brawer // Rev. Urol. - 2015. - Vol. 9(3). - P. 11 - 18.

91. Buckley, B.J. Nitric oxide stimulates Nrf2 nuclear translocation in vascular endothelium / B.J. Buckley, Z.M. Marshall, A.R. Whorton // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2013. - Vol. 307. - P. 973 - 979.

92. Bussemakers M.J., van Bokhoven A., Verhaegh G.W., Smit F.P., Karthaus H.F., Schalken J.A. DD3: a new prostate-specific gene, highly overexpressed in prostate cancer. // Cancer Res. 1999 Dec 1;59(23):5975-9.

93. Caamano, J. NF- kB family of transcription factors. central regulators of innate and adaptive immune functions / J. Caamano, C. Hunter // Clin. Microbiol. Rev. - 2012. - Vol. 15. - P. 414 - 429.

94. Calvo, A. Alterations in gene expression profiles during prostate cancer / A. Calvo, N. Xiao, J. Kang et al. // Cancer Res. - 2012. - Vol. 62. - P. 5325 - 5335.

95. Cataisson, C. Protein kinase Ca-mediated chemotaxis of neutrophils requires NF- kB activity but is independent of TNF a signaling in mouse skin in vivo / C. Cataisson, A.J. Pearson, S. Torgerson et al. // Immunol. - 2015. - Vol. 174. - P. 1686 - 1692.

96. Catalona, W.J. Serum pro-prostate specific antigen preferentially detects aggressive prostate cancers in men with 2 to 4 ng/ml prostate specific antigen / W.J. Catalona, G. Bartsch, H.G. Rittenhouse et al. // J. Urol. - 2014. - Vol. 171(6 Pt 1). - P.

2239 - 2244.

97. Catz, S.D. BCL-2 in prostate cancer. a mini review / S.D. Catz, J. Johnson // Apoptosis. - 2013. - Vol. 8. - P. 29 - 37.

98. Chen, C.C. Selective inhibition of E-selectin, vascular cell adhesion molecule- 1, and intercellular adhesion molecule- 1 expression by inhibitors of IkBa phosphorylation / C.C. Chen, C.L. Rosenbloom, D.C. Anderson et al. // J. Immunol. -1995. - Vol. 155. - P. 3538 - 3545.

99. Chen, J. Role of NFATx (NFAT4/NFATc3) in expression of immunoregulatory genes in murine peripheral CD4+ T-cells / J. Chen, Y. Amasaki, Y. Kamogawa et al. // J. Immunol. - 2013. - Vol. 170. - P. 3109 - 3117.

100. Chen, L. Association between polymorphisms in the DNA repair genes XRCC1 and APE1, and the risk of prostate cancer in white and black Americans / L. Chen, C.B. Ambrosone, J. Lee et al. // J. Urol. - 2016. - Vol. 175. - P. 108 - 112.

101. Chen, L.W. The two faces of IKK and NF-kB inhibition. prevention of systematic inflammation but increased local injury following intestinal ischemia-reperfusion / L.W. Chen, L. Egan, Z.W. Li et al. // Nat. Med. - 2013. - Vol. 9. 575 -581.

102. Chen, W.Z. Differential proteome analysis of conditioned medium of BPH-1 and LNCaP cells / W.Z. Chen, B. Pang, B. Yang et al. // Chin. Med. J. (Engl). -2017. - Vol. 124(22). - P. 3806 - 3809.

103. Cheung, P.K. Protein profiling of microdissected prostate tissue links growth differentiation factor 15 to prostate carcinogenesis / P.K. Cheung, B. Woolcock, H. Adomat et al. // Cancer Res. - 2014. - Vol. 64(17). - P. 5929 - 5933.

104. Chung A.S., Lee J., Ferrara N. Targeting the tumour vasculature: insights from physiological angiogenesis. // Nat Rev Cancer. 2010;10:505-14.

105. Compton M.T., Miller A.H. Antipsychotic-induced hyperprolactinemia and sexual dysfunction // Psychopharmacol. Bull. -2002. Vol. 36, N. 1. (Winter). P. 143164.

106. Cramer, T. HIF-1a is essential for myeloid cell-mediated inflammation / T. Cramer, Y. Yamanishi, B.E. Clausen et al. // Cell. - 2013. - Vol. 112. - P. 645 - 657.

107. Cutler A.J. Sexual dysfunction and antipsychotic treatment // Psychoneuroendocrinology. -2003. Vol. 28, Suppl. 1 (Jan). P. 69-82.

108. D'Amico, A.V. Combined modality staging of prostate carcinoma and its utility in predicting pathologic stage and postoperative prostate specific antigen failure / A.V. D'Amico, R. Whittington, S.B. Malkowicz, D. Schultz, M. Schnall, J.E. Tomaszewski, A. Wein // Urology. - 1997 Mar; 49: (3A Suppl): 23-30.

109. Darnay B.G., Besse A., Poblenz A. et al. TRAFs in RANK signaling // Adv. Exp. Med.Biol. — 2007. — Vol.597, N1. — P. 152—159.

110. Davidson, D. Prostatic intraepithelial neoplasia is a risk factor for adenocarcinoma: predictive accuracy in needle biopsies / D. Davidson, D.G. Bostwick, J. Qian et al. // J. Urol. - 1995. - Vol. 154. - P. 1295 - 1299.

111. De la Taille, A. Is microvascular invasion on radical prostatectomy specimens a useful predictor of PSA recurrence for prostate cancer patients? / A. De la Taille, M.A. Rubin, R. Buttyan et al. // Eur. Urol. - 2016. - Vol. 38. - P. 79 - 84.

112. De Weese, T.L. Oxidative stress in chemoprevention trials / T.L. De Weese, A.M. Hruszkewycz, L.J. Marnett // Urology. - 2011. - Vol. 57. - P. 137 - 140.

113. Diaz, J.I. Selective capture of prostatic basal cells and secretory epithelial cells for proteomic and genomic analysis / J.I. Diaz, L.H. Cazares, A. Corica, O. John Semmes // Urol. Oncol. - 2014. - Vol. 22(4). - P. 329 - 336.

114. Draisma, G. Lead time and overdiagnosis in prostatespecific antigen screening: importance of methods and context / G. Draisma, R. Etzioni, A. Tsodikov et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2019. - Vol. 101(6). - P. 374 - 383.

115. Drake, R.R. In-depth proteomic analyses of direct expressed prostatic secretions / R.R. Drake, S. Elschenbroich, O. Lopez-Perez et al. // J. Proteome Res. -2010. - Vol. 9(5). - P. 2109 - 2116.

116. Du, Z. Expression of hypoxia inducible factor 1alpha in human normal, benign, and malignant prostate tissue / Z. Du, C. Fujiyama, Y. Chen, Z. Masaki // Chin. Med. J. (Engl). - 2013. - Vol. 116. - P. 1936 - 1939.

117. Duijvesz, D. Exosomes as biomarker treasure chests for prostate cancer / D. Duijvesz, T. Luider, C.H. Bangma, G. Jenster // Eur. Urol. - 2017. - Vol. 59(5). - P.

823 - 831.

118. Duque, J. Expression and function of the nuclear factor of activated T cells in colon carcinoma cells / J. Duque, M. Fresno, M.A. Iniguez // J. Biol. Chem. - 2015. -Vol. 289. - P. 8686 - 8693.

119. Dutta A., Panja S., Virk R.K., Kim J., Zott R. et al. Co-clinical analysis of a genetically engineered mouse model and human prostate cancer reveals significance of NKX3.1 expression for response to 5a-reductase inhibition // European Urology. 2017. Vol.72, N4. P. 499-506.

120. Endoh, K. Identification of phosphorylated proteins involved in the oncogenesis of prostate cancer via Pin1-proteomic analysis / K. Endoh, M. Nishi, M. Ishiguro et al. // Prostate. - 2012. - Vol. 72(6). - P. 626 - 637.

121. Ernst, P.B. The disease spectrum of Helicobacter pylori: the immunopathogenesis of gastroduodenal ulcer and gastric cancer / P.B. Ernst, B.D. Gold // Ann. Rev. Microbiol. - 2010. - Vol. 54. - P. 615 - 640.

122. Eskicorapci, S.Y. The effect of prior biopsy scheme on prostate cancer detection for repeat biopsy population: results of the 14-core prostate biopsy technique / S.Y. Eskicorapci, F. Guliyev, E. Islamoglu et al. // Int. Urol. Nephrol. - 2017. - Vol. 39.

- N. 1. - P. 189 - 195.

123. Espey, M.G. A chemical perspective on the interplay between NO, reactive oxygen species and reactive nitrogen oxide species / M.G. Espey, K.M. Miranda, D.D. Thomas et al. // Ann. NY Acad. Sci. - 2012. - Vol. 962. - P. 195 - 206.

124. Famuyiwa T.O. The Role of NF-KB and Estrogen Receptor on Prostate Cancer Progression to Bone Metastasis.// J Cancer Prev Curr Res. 2016. 5(1): 00145

125. Faruk, ^can Correlation of perineural Invasion on radical prostatectomy specimens with other pathologic prognostic factors and PSA failure / ^can Faruk // Eur. Urol. - 2011. - Vol. 40. - P. 308 - 312.

126. Ferlay, J. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008 / J. Ferlay, H.R. Shin, F. Bray et al. // Int. J. Cancer. - 2010. - Vol. 127. - P. 2893

- 2917.

127. Ferrara, N. VEGF and the quest for tumor angiogenesis factors / N. Ferrara

// Nat. Rev. Cancer. - 2012. - Vol. 2. - P. 795 - 803.

128. Filella, X. Clinical utility of % p2PSA and prostate health index in the detection of prostate cancer / X. Filella, L. Foj, J.M. AugH et al. // Clin. Chem. Lab. Med. - 2014. - Vol. 52(9). - P. 1347 - 1355.

129. Florentinus, A.K. Identification and quantification of peptides and proteins secreted from prostate epithelial cells by unbiased liquid chromatography tandem mass spectrometry using goodness of fit and analysis of variance / A.K. Florentinus, P. Bowden, G. Sardana et al. // J. Proteomics. - 2012. - Vol. 75(4). - P. 1303 - 1317.

130. Forsythe, J.A. Activation of vascular endothelial growth factor gene transcription by hypoxia- inducible factor 1 / J.A. Forsythe, B.H. Jiang, N.V. Iyer et al. // Mol. Cell. Biol. - 1996. - Vol. 16. - P. 4604 - 4613.

131. Fox, W.D. Antibody to vascular endothelial growth factor slows growth of an androgenindependent xenograft model of prostate cancer / W.D. Fox, B. Higgins, K.M. Maiese et al. // Clin. Cancer Res. - 2012. - Vol. 8. - P. 3226 - 3231.

132. Francois, S. Inhibition of neutrophil apoptosis by TLR agonists in whole blood. involvement of the phosphoinositide 3-kinase/Akt and NF- kB signaling pathways, leading to increased levels of MCl-1, A1, and phosphorylated bad / S. Francois, J.E. Benna, P.M.C. Dang et al. // J. Immunol. - 2015. - Vol. 174. - P. 3633 -3642.

133. Frohlich, D.A. The role of Nrf2 in increased reactive oxygen species and DNA damage in prostate tumorigenesis / D.A. Frohlich, M.T. Mc Cabe, R.S. Arnold, M.L. Day // Oncogene. - 2018. - Vol. 27. - P. 4353 - 4362.

134. Fulton, A.M. Mutagenic activity of tumor associated macrophages in Salmonella typhimurium strains TA98 and TA100 / A.M. Fulton, S.E. Loveless, G.H. Heppner // Cancer Res. - 2014. - Vol. 44. - P. 4308 - 4311.

135. Gao, X. Expression profiling identifies new function of collapsing response mediator protein 4 as a metastasis suppressor in prostate cancer / X. Gao, J. Pang, L.Y. Li et al. // Oncogene. - 2010. - Vol. 29(32). - P. 4555 - 4566.

136. Garbis, S.D. Search for potential markers for prostate cancer diagnosis, prognosis and treatment in clinical tissue specimens using amine specific isobaric

tagging (iTRAQ) with two dimensional liquid chromatography and tandem mass spectrometry / S.D. Garbis, S.I. Tyritzis, T. Roumeliotis et al. // J. Proteome Res. -2018. - Vol. 7(8). - P. 3146 - 3158.

137. Gasi Tandefelt, D. A 36-gene signature predicts clinical progression in a subgroup of ERG-positive prostate cancers / D. Gasi Tandefelt, J.L. Boormans, H.A. van der Korput et al. // Eur. Urol. - 2013. - Vol. 64. - P. 941 - 950.

138. Geisler, C. Identification and validation of potential new biomarkers for prostate cancer diagnosis and prognosis using 2D-DIGE and MS / C. Geisler, N.T. Gaisa, D. Pfister et al. // Biomed. Res. Int. - 2015. - Vol. 45. - P. 42 - 56.

139. Gelmann, E.P. Searching for the gatekeeper oncogene of prostate cancer / E.P. Gelmann // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2013. - Vol. 46. - P. 11 - 20.

140. Gerber, H.P. Vascular endothelial growth factor regulates endothelial cell survival through the phosphatidylinositol 3'-kinase/Akt signal transduction pathway. Requirement for Flk-1/KDR activation / H.P. Gerber, A. Mc Murtrey, J. Kowalski et al. // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273. - P. 30336 - 30343.

141. Ghosh, S. Missing pieces in the NF-kappa B puzzle / S. Ghosh, M. Karin // Cell. - 2012. - Vol. 109. 81- 96 p.

142. Giatromanolaki, A. Hypoxia-inducible factors 1alpha and 2alpha are related to vascular endothelial growth factor expression and a poorer prognosis in nodular malignant melanomas of the skin / A. Giatromanolaki, E. Sivridis, C. Kouskoukis et al. // Melanoma Res. - 2013. - Vol. 13. - P. 493 - 501.

143. Giuliani, C. NF- kappa B transcription factor. role in the pathogenesis of inflammatory, autoimmune, and neoplastic diseases and therapy implications / C. Giuliani, G. Napolitano, I. Bucci et al. // Clinica Terapeutica. - 2011. - Vol. 152. - P. 249 - 253.

144. Glen, A. iTRAQ-facilitated proteomic analysis of human prostate cancer cells identifies proteins associated with progression / A. Glen, C.S. Gan, F.C. Hamdy et al. // J. Proteome Res. - 2018. - Vol. 7(3). - P. 897 - 907.

145. Gottlieb, B. The androgen receptor gene mutations database (ARDB): 2014 update / B. Gottlieb, L.K. Beitel, J.H. Wu, M. Trifiro // Hum. Mutat. - 2014. - Vol.

23(6). - P. 527 - 533.

146. Grasso, C.S. The mutational landscape of lethal castration-resistant prostate cancer / C.S. Grasso, Y.M. Wu, D.R. Robinson et al. // Nature. - 2012. - Vol. 487. - P. 239 - 243.

147. Greten, F.R. IKKb links inflammation and tumorigenesis in a mouse model of colitis- associated cancer / F.R. Greten, L. Eckmann, T.F. Greten et al. // Cell. -2014. - Vol. 118. - P. 285 - 296.

148. Gross, M. Beta-2-microglobulin is an androgen-regulated secreted protein elevated in serum of patients with advanced prostate cancer / M. Gross, I. Top, I. Laux et al. // Clin. Cancer Res. - 2017. - Vol. 13(7). - P. 1979 - 1986.

149. Grupp, K. Cysteine-rich secretory protein 3 overexpression is linked to a subset of PTEN-deleted ERG fusion-positive prostate cancers with early biochemical recurrence / K. Grupp, S. Kohl, H. Sirma et al. // Mod. Pathol. - 2013. - Vol. 26. - P. 733 - 742.

150. Grupp, K. High RNA-binding motif protein 3 expression is an independent prognostic marker in operated prostate cancer and tightly linked to ERG activation and PTEN deletions / K. Grupp, J. Wilking, K. Prien et al. // Eur. J. Cancer. - 2014. - Vol. 50. - P. 852 - 861.

151. Guazzoni, G. Prostate-specific antigen (PSA) isoform p2PSA significantly improves the prediction of prostate cancer at initial extended prostate biopsies in patients with total PSA between 2.0 and 10 ng/ml: results of a prospective study in a clinical setting / G. Guazzoni, L. Nava, M. Lazzeri et al. // Eur. Urol. - 2017. - Vol. 60(2). - P. 214 - 222.

152. Guescini, M. Microvesicle and tunneling nanotube mediated intercellular transfer of g-protein coupled receptors in cell cultures / M. Guescini, G. Leo, S. Genedani et al. // Exp. Cell. Res. - 2012. - Vol. 318(5). - P. 603 - 613.

153. Gumuskaya, B. Assessing the order of critical alterations in prostate cancer development and progression by IHC: further evidence that PTEN loss occurs subsequent to ERG gene fusion / B. Gumuskaya, B. Gurel, H. Fedor et al. // Prostate Cancer Prostatic Dis. - 2018. - Vol. 16. - P. 209 - 215.

154. Gupta-Elera G, Garrett AR, Robison RA, O'Neill KL. The role of oxidative stress in prostate cancer. Eur J Cancer Prev. 2012;21(2):155-162.

155. Gurel, B. NKX3.1 as a marker of prostatic origin in metastatic tumors / B. Gurel, T.Z. Ali, E.A. Montgomery et al. // Am. J. Surg. Pathol. - 2010. - Vol. 34. - P. 1097 - 1105.

156. Gyftopoulos K., Vourda K., Sakellaropoulos G., Perimenis P., Athanasopoulos A., Papadaki E. The angiogenic switch for vascular endothelial growth factor-A and cyclooxygenase-2 in prostate carcinoma: Correlation with microvessel density, androgen receptor content and Gleason grade. // Urol Int. 2011. 87:464-469.

157. Haggman, M.J. Allelic loss of 8p sequences in prostatic intraepithelial neoplasia and carcinoma / M.J. Haggman, K.J. Wojno, C.P. Pearsall, J.A. Macoska // Urology. - 1997. - Vol. 50. - P. 643 - 647.

158. Hahn, D. Expression of the VEGF-receptor Flt-1 in benign, premalignant and malignant prostate tissues / D. Hahn, R. Simak, G.E. Steiner et al. // J. Urol. - 2000.

- Vol. 164(2). - P. 506 - 510.

159. Han, B. A fluorescence in situ hybridization screen for E26 transformation-specific aberrations: identification of DDX5-ETV4 fusion protein in prostate cancer / B. Han, R. Mehra, S.M. Dhanasekaran et al. // Cancer Res. - 2018. -Vol. 68. - P. 7629 - 7637.

160. Hanahan, D. The hallmarks of cancer / D. Hanahan, R.A. Weinberg // Cell.

- 2010. - Vol. 100. - P. 57 - 70.

161. Hassan, M.I. Proteomic approach for purification of seminal plasma proteins involved in tumor proliferation / M.I. Hassan, V. Kumar, T. Kashav et al. // J. Sep. Sci. - 2017. - Vol. 30(12). - P. 1979 - 1988.

162. Hastak, K. Role of p53 and NF-kappa B in epigallocatechin-3- gallate-induced apoptosis of LNCaP cells / K. Hastak, S. Gupta, N. Ahmad et al. // Oncogene. -2013. - Vol. 22(31). - P. 4851- 4859.

163. Hemingway, F., Taylor, R., Knowles, H.J., and Athanasou, N.A. (2011). RANKL-independent human osteoclast formation with APRIL, BAFF, NGF, IGF I and IGF II. Bone 48, 938-944.

164. Henshall, S.M. Zinc-alpha2-glycoprotein expression as a predictor of metastatic prostate cancer following radical prostatectomy / S.M. Henshall, L.G. Horvath, D.I. Quinn et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2016. - Vol. 98(19). - P. 1420 -1424.

165. Herawi, M. Risk of prostate cancer on first re-biopsy within 1 year following a diagnosis of high grade prostatic intraepithelial neoplasia is related to the number of cores sampled / M. Herawi, H. Kahane, C. Cavallo et al. // J. Urol. - 2006. -Vol. 175. - P. 121 - 124.

166. Heyninck, K. A 20 inhibits NF- kB activation by dual biquitinediting functions / K. Heyninck, R. Beyaert // Trends Biochem. Sci. - 2015. - Vol. 30. - P. 14.

167. Hidenrich, A. Guedelines on prostare cancer / A. Hidenrich, G. Aus, C.C. Abbou et al. // European association of urology. - 2007. - P. 114.

168. Hidenrich, A. Guedelines on prostare cancer. EAU 2007 / A. Hidenrich, G. Aus, C.C. Abbou et al. // Oncogene. - 2013. - Vol. 22. - P. 1978 - 1987.

169. Hieronymus, H. Copy number alteration burden predicts prostate cancer relapse / H. Hieronymus, N. Schultz, A. Gopalan et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2014. - Vol. 111. - P. 11139 - 11144.

170. Ho, P.K. Mammalian initiator apoptotic caspases / P.K. Ho, C.J. Hawkins // FASEB. J. - 2015. - Vol. 272. - P. 5436 - 5453.

171. Hodge, D.R. Activating mutations in STAT 3 and STAT 5 differentially affect cellular proliferation and apoptotic resistance in multiple myeloma cells / D.R. Hodge, W. Xiao, L.H. Wang et al. // Cancer Biol. Ther. - 2014. - Vol. 3. - P. 483 -489.

172. Hodge, D.R. The role of IL-6 and STAT3 in inflammation and cancer / D.R. Hodge, E.M. Hurt, W.L. Farrar // Eur. J. Cancer. - 2015. - Vol. 41. - P. 2502 -2512.

173. Hoffmann, A. Circuitry of nuclear factor kappaB signaling / A. Hoffmann, D. Baltimore // Immunol. Rev. - 2006. - Vol. 210. - P. 171-186.

174. Hofseth, L.J. Nitric oxide-induced cellular stress and p53 activation in

chronic inflammation / L.J. Hofseth, S. Saito, S.P. Hussain et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. - Vol. 100. - P. 143 - 148.

175. Hull, G.W. Cancer control with radical prostatectomy alone in 1,000 consecutive patients / G.W. Hull, F. Rabbani, F. Abbas et al. // J. Urol. - 2012. - Vol. 167(2 Pt 1). - P. 528 - 534.

176. Iafrate A. J., Feuk L., Rivera M. N., Listewnik M. L., Donahoe P. K., Qi Y. h gp. Detection of large scale variation in the human genome. // Nat. Genet. 2004;36(9):949-951.

177. Iijima J., Konno K., Itano N. Inflammatory alterations of the extracellular matrix in the tumor microenvironment. // Cancers (Basel) 2011 Aug 9;3(3):3189-205. Epub 2011 Aug 9.

178. Ikeda, E. Hypoxia-induced transcriptional activation and increased mRNA stability of vascular endothelial growth factor in C6 glioma cells / E. Ikeda, M.G. Achen, G. Breier et al. // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270. - P. 19761- 19766.

179. Iommarini, L. Mitochondrial metabolism and energy sensing in tumor progression / L. Iommarini, A. Ghelli, G. Gasparre, A.M. Porcelli // Biochim. Biophys. Acta. 2017; (1858):582-590.

180. Irani, J. High-grade inflammation in prostate cancer as a prognostic factor for biochemical recurrence after radical prostatectomy / J. Irani, J.M. Goujon, E. Ragni et al. // Pathologist multi-center study group. Urology. - 1999. - Vol. 54. - P. 467 -472.

181. Jansen, F.H. Prostate-specific antigen (PSA) isoform p2PSA in combination with total PSA and free PSA improves diagnostic accuracy in prostate cancer detection / F.H. Jansen, R.H. van Schaik, J. Kurstjens // Eur. Urol. - 2010. - Vol. 57(6). - P. 921 - 927.

182. Jansen, F.H. Screening for prostate cancer in 2018 II: the importance of molecular subforms of prostatespecific antigen and tissue kallikreins / F.H. Jansen, M. Roobol, G. Jenster et al. // Eur. Urol. - 2019. - Vol. 55(3). - P. 563 - 574.

183. Jemal, A. Cancer statistics 2010 / A. Jemal, R. Siegel, J. Xu, E. Ward // J. Clin. - 2010. - Vol. 60(5). - P. 277 - 300.

184. Jimenez, J.L. Effect of phosphodiesterase 4 inhibitors on NFAT-dependent cyclooxygenase-2 expression in human T lymphocytes / J.L. Jimenez, M.A. Iniguez, M. Fresno et al. // Cell Signal. - 2014. - Vol. 16. - P. 1363 - 1373.

185. Jung, Y. Hypoxia- inducible factor induction by tumor necrosis factor in normoxic cells requires receptor-interacting protein-dependent nuclear factor kB activation / Y. Jung, J.S. Isaacs, S. Lee et al. // Biochem. J. - 2013. - Vol. 370. - P. 1011- 1017.

186. Jung, Y.J. IL-1b-mediated up-regulation of HIF-1a via an NFkB/COX-2 pathway identifies HIF-1 as a critical link between inflammation and oncogenesis / Y.J. Jung, J.S. Isaacs, S. Lee et al. // FASEB. J. - 2013. - Vol. 17. - P. 2115 - 2117.

187. Kader T., Goode D.L., Wong S.Q. et al. Copy number analysis by low coverage whole genome sequencing using ultra low-input DNA from formalin-fixed paraffin embedded tumor tissue // Genome Medicine. D2016. □ Vol.8:121.

188. Karakiewicz, P.I. Chronic inflammation is negatively associated with prostate cancer and high-grade prostatic intraepithelial neoplasia on needle biopsy / P.I. Karakiewicz, S. Benayoun, L.R. Begin et al. // Int. J. Clin. Pract. - 2017. - Vol. 61(3). -P. 425 - 430.

189. Karhausen, J. Epithelial hypoxia-inducible factor-1 is protective in murine experimental colitis / J. Karhausen, G.T. Furuta, J.E. Tomaszewski et al. // J. Clin. Invest. - 2014. - Vol. 114. - P. 1098 - 1106.

190. Karin, M. NF-kB in cancer. from innocent bystander to major culprit / M. Karin, Y. Cao, F.R. Greten, Z.W. Li // Nat. Rev. Cancer. - 2012. - Vol. 2. - P. 301 -310.

191. Katafigiotis, S.I. Zinc 62-glycoprotein as a potential novel urine biomarker for the early diagnosis of prostate cancer / S.I. Katafigiotis, K.G. Stravodimos, C. Alamanis et al. // BJU Int. - 2012. - Vol. 110(11 Pt B). - P. 688 - 693.

192. Kattan, M.W. Postoperative nomogram for disease recurrence after radical prostatectomy for prostate cancer / M.W. Kattan, T.M. Wheeler, P.T. Scardino // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 17. - P. 1499 - 1507.

193. Kattan, M.W. The addition of interleukin-6 soluble receptor and

transforming growth factor betal improves a preoperative nomogram for predicting biochemical progression in patients with clinically localized prostate cancer / M.W. Kattan, S.F. Shariat, B. Andrews et al. // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 21. - P. 3573.

194. Kaur, P. Survivin and Bcl-2 expression in prostatic adenocarcinomas / P. Kaur, B.S. Kallakury, C.E. Sheehan et al. // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2014. - Vol. 128. - P. 39 - 43.

195. Keller E.T., Brown J. Prostate cancer bone metastases promote both osteolytic and osteoblastic activity. // J. Cell. Biochem. -2004. 91, 718-729.

196. Kelley, M.R. Elevated and altered expression of the multifunctional DNA base excision repair and redox enzyme Ape1/ref1 in prostate cancer / M.R. Kelley, L. Cheng, R. Foster et al. // Clin. Cancer Res. - 2011. - Vol. 7. - P. 824 - 830.

197. Khamis, Z.I. Protein profiling of isolated leukocytes, myofibroblasts, epithelial, basal, and endothelial cells from normal, hyperplastic, cancerous, and inflammatory human prostate tissues / Z.I. Khamis, K.A. Iczkowski, Z.J. Sahab, Q.X. Sang // J. Cancer. - 2010. - Vol. 1. - P. 70 - 79.

198. Khandrika, L. Oxidative stress in prostate cancer / L. Khandrika, B. Kumar, S. Koul et al. // Cancer Lett. - 2009. - Vol. 282. - P. 125 - 136.

199. Kiani, A. Manipulating immune responses with immunosuppressive agents that target NFAT / A. Kiani, A. Rao, J. Aramburu // Immunity. - 2000. - Vol. 12. - P. 359 - 372.

200. Kojima, M. Lipopolysaccharide increases cyclo-oxygenase-2 expression in colon carcinoma cell line through nuclear factor-kappa B activation / M. Kojima, T. Morisaki, K. Izuhara et al. // Oncogene. - 2000. - Vol. 19. - P. 1225 - 1231.

201. Kong, T. Leukocyte adhesion during hypoxia is mediated by HIF-1-dependent induction of b2 integrin gene expression / T. Kong, H.K. Eltzschig, J. Karhausen et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2014. - Vol. 101. - P. 10440 - 10445.

202. Krohn, A. Recurrent deletion of 3p13 targets multiple tumour suppressor genes and defines a distinct subgroup of aggressive ERG fusion-positive prostate cancers / A. Krohn, A. Seidel, L. Burkhardt et al. // J. Pathol. - 2013. - Vol. 231. - P. 130 - 141.

203. Kulasingam, V. Strategies for discovering novel cancer biomarkers through utilization of emerging technologies / V. Kulasingam, E.P. Diamandis // Nat. Clin. Pract. Oncol. - 2008. - Vol. 5(10). - P. 588 - 599.

204. Kumar-Sinha, C. Recurrent gene fusions in prostate cancer / C. Kumar-Sinha, S.A. Tomlins, A.M. Chinnaiyan // Nat. Rev. Cancer. - 2018. - Vol. 8. - P. 497 -511.

205. Kurokawa, T. Overexpression of hypoxia-inducible-factor 1alpha (HIF-1alpha) in oesophageal squamous cell carcinoma correlates with lymph node metastasis and pathologic stage / T. Kurokawa, M. Miyamoto, K. Kato et al. // Br. J. Cancer. -

2013. - Vol. 89. - P. 1042 - 1047.

206. Lai, Y.H. SOX4 interacts with plakoglobin in a Wnt3adependent manner in prostate cancer cells / Y.H. Lai, J. Cheng, D. Cheng et al. // BMC Cell Biol. - 2017. -Vol. 12. - P. 50.

207. Lalonde, E. Tumour genomic and microenvironmental heterogeneity for integrated prediction of 5-year biochemical recurrence of prostate cancer: a retrospective cohort study / E. Lalonde, A.S. Ishkanian, J. Sykes et al. // Lancet Oncol. -

2014. - Vol. 15. - P. 1521 - 1532.

208. Lapointe, J. Genomic profiling reveals alternative genetic pathways of prostate tumorigenesis / J. Lapointe, C. Li, C.P. Giacomini et al. // Cancer Res. - 2017. - Vol. 67. - P. 8504 - 8510.

209. Larson S.R., Zhang, X., Dumpit, R., Coleman, I., Lakely, B., Roudier, M., Higano, C.S., True, L.D., Lange, P.H., Montgomery, B., et al. Characterization of osteoblastic and osteolytic proteins in prostate cancer bone metastases. Prostate. -2013 73, 932-940.

210. Lazzeri, M. Serum index test % [-2] proPSA and Prostate Health Index are more accurate than prostate specific antigen and % fPSA in predicting a positive repeat prostate biopsy / M. Lazzeri, A. Briganti, V. Scattoni et al. // J. Urol. - 2012. - Vol. 188(4). - P. 1137 - 1143.

211. Lei, Q. NKX3.1 stabilizes p53, inhibits AKT activation, and blocks prostate cancer initiation caused by PTEN loss / Q. Lei, J. Jiao, L. Xin et al. // Cancer

Cell. - 2016. - Vol. 9. - P. 367 - 378.

212. Levy, A.P. Transcriptional regulation of the rat vascular endothelial growth factor gene by hypoxia / A.P. Levy, N.S. Levy, S. Wegner et al. // J. Biol. Chem. -1995. - Vol. 270. - P. 13333 - 13340.

213. Li H., Kantoff P.W., Ma J., Stampfer M.J., George D.J. Prediagnostic plasma vascular endothelial growth factor levels and risk of prostate cancer. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005. 14:1557-1561.

214. Li, C. Quantitative urinary proteomics using stable isotope labelling by peptide demethylation in patients with prostate cancer / C. Li, T. Zang, K. Wrobel et al. // Anal. Bioanal. Chem. - 2015. - Vol. 407(12). - P. 3393 - 3404.

215. Lin, P.H. Overexpression of Bax sensitizes prostate cancer cells to TGF-beta induced apoptosis / P.H. Lin, Z. Pan, L. Zheng, N. Li et al. // Cell. Res. - 2015. -Vol. 15. - P. 160 - 166.

216. Liu, A. Correlated alterations in prostate basal cell layer and basement membrane / A. Liu, L. Wei, W.A. Gardner et al. // Int. J. Biol. Sci. - 2009. - Vol. 5(3).

- P. 276 - 285.

217. Loeb, S. Serial biopsy results in prostate cancer screening study / S. Loeb, K.A. Roehl, X. Yu et al. // Urology. - 2007. - Vol. 69. - N. 1. - P. 108 - 112.

218. Logozzi, M. High levels of exosomes expressing CD63 and caveolin-1 in plasma of melanoma patients / M. Logozzi, A. De Milito, L. Lugini et al. // PLoS One.

- 2019. - Vol. 4(4). - P. 5219.

219. Lorente, D. Molecular alterations and emerging targets in castration resistant prostate cancer / D. Lorente, J.S. De Bono // Eur. J. Cancer. - 2014. - Vol. 50.

- P. 753 - 764.

220. Louie K.S., Seigneurin A., Cathcart P., Sasieni P. Do prostate cancer risk models improve the predictive accuracy of PSA screening? A meta-analysis // Ann Oncol. -2015. -Vol.26, N5. -P.848-864.

221. Lu X., Kang Y. Hypoxia and hypoxia-inducible factors: master regulators of metastasis. // Clin Cancer Res. -2010;16(24):5928-5935.

222. Lucas, J.M. The androgen-regulated protease tmprss2 activates a

proteolytic cascade involving components of the tumor microenvironment and promotes prostate cancer metastasis / J.M. Lucas, C. Heinlein, T. Kim et al. // Cancer Discov. -2014. - Vol. 4. - P. 1310 - 1325.

223. Mabjeesh, N.J. Androgens stimulate hypoxia-inducible factor 1 activation via autocrine loop of tyrosine kinase receptor/phosphatidylinositol 3'-kinase/protein kinase B in prostate cancer cells / N.J. Mabjeesh, M.T. Willard, C.E. Frederickson et al. // Clin. Cancer Res. - 2013. - Vol. 9. - P. 2416 - 2425.

224. Mac Lennan, G.T. The influence of chronic inflammation in prostatic carcinogenesis: a 5-year followup study / G.T. Mac Lennan, R. Eisenberg, R.L. Fleshman et al. // J. Urol. - 2016. - Vol. 176(3). - P. 1012 - 1016.

225. Maeda, H. Nitric oxide and oxygen radicals in infection, inflammation, and cancer / H. Maeda, H. Akaike // Biochemistry. - 2008. - Vol. 63. - P. 854 - 865.

226. Magee, J.A. Haploin sufficiency at the Nkx3.1 locus. A paradigm for stochastic, dosagesensitive gene regulation during tumor initiation / J.A. Magee, S.A. Abdulkadir, J. Milbrandt // Cancer Cell. - 2013. - Vol. 3. - P. 273 - 283.

227. Maiuri, M.C. Nuclear factor- kB regulates inflammatory cell apoptosis and phagocytosis in rat carrageenin- sponge implant model / M.C. Maiuri, G. Tajana, T. Iuvone et al. // Am. J. Pathol. - 2014. - Vol. 165. - P. 115 - 126.

228. Makino, Y. Hypoxia-inducible factor regulates survival of antigen receptor-driven T-cells / Y. Makino, H. Nakamura, E. Ikeda et al. // J. Immunol. -2013. - Vol. 171. - P. 6534 - 6540.

229. Maksem, J.A. Prostatitis and aspiration biopsy cytology of prostate / J.A. Maksem, P.W. Johenning, C.F. Galang // Urology. - 1988. - Vol. 32. - P. 263 - 268.

230. Markowski, M.C. Inflammatory cytokines induce phosphorylation and ubiquitination of prostate suppressor protein NKX3.1 / M.C. Markowski, C. Bowen, E.P. Gelmann // Cancer Res. - 2018. - Vol. 68. - P. 6896 - 6901.

231. Maru, N. The role of perineural space invasion in the local spread of prostatic adenocarcinoma / N. Maru, A. Villers, J.E. Mc Neal et al. // J. Urol. - 1989. -Vol. 142. - P. 763 - 768.

232. Marusyk, A. Intratumour heterogeneity: a looking glass for cancer? / A.

Marusyk, V. Almendro, K. Polyak // Nat. Rev. Cancer. - 2012. - Vol. 12(5). - P. 323 -334.

233. Maruyama W., Shirakawa K., Matsui H. Classical NF-kappa B pathway is responsible for APOBEC3 B expression in cancer cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016;478 (3):1466-1471.

234. May, M. Prognostic impact of lymphovascular invasion in radical prostatectomy specimens / M. May, O. Kaufmann, F. Hammermann et al. // BJU. -2016. - Vol. 99. - P. 539 - 544.

235. Mc Carty, M.F. Targeting multiple signaling pathways as a strategy for managing prostate cancer. multifocal signal modulation therapy / M.F. Mc Carty // Int. Cancer Ther. - 2014. - Vol. 3(4). - P. 349 - 380.

236. Mc Clinton, S. Immunohistochemical characterization of the inflammatory cell infiltrate in benign and malignant prostate disease / S. Mc Clinton, I.D. Miller, O. Eremin // Br. J. Cancer. - 2010. - Vol. 61. - P. 400 - 403.

237. Mc Mahon, G. VEGF receptor signaling in tumor angiogenesis / G. Mc Mahon // Oncologist. - 2000. - Vol. 5(1). - P. 3 - 10.

238. Mc Neal, J.E. Intraductal dysplasia: a premalignant lesion of the prostate / J.E. Mc Neal, D.G. Bostwick // Hum. Pathol. - 1986. - Vol. 17. - N. 1. - P. 64 - 71.

239. Mehra, R. Comprehensive assessment of TMPRSS2 and ETS family gene aberrations in clinically localized prostate cancer / R. Mehra, S.A. Tomlins, R. Shen et al. // Mod. Pathol. - 2017. - Vol. 20. - P. 538 - 544.

240. Michalaki, V. Serum levels of IL-6 and TNF-alpha correlate with clinicopathological features and patient survival in patients with prostate cancer / V. Michalaki, K. Syrigos, P. Charles, J. Waxman // Br. J. Cancer. - 2014. - Vol. 90(12). -P. 2312 - 2316.

241. Mikolajczyk, S.D. A precursor form of prostate-specific antigen is more highly elevated in prostate cancer compared with benign transition zone prostate tissue / S.D. Mikolajczyk, L.S. Millar, T.J. Wang et al. // Cancer Res. - 2010. - Vol. 60(3). - P. 756 - 759.

242. Mikolajczyk, S.D. Pro PSA: a more cancer specific form of prostate

specific antigen for the early detection of prostate cancer / S.D. Mikolajczyk, H.G. Rittenhouse // Keio J. Med. - 2013. - Vol. 52(2). - P. 86 - 91.

243. Miller, J.C. Antibody microarray profiling of human prostate cancer sera: antibody screening and identification of potential biomarkers / J.C. Miller, H. Zhou, J. Kwekel et al. // Proteomics. - 2013. - Vol. 3(1). - P. 56 - 63.

244. Minelli, A. Oxidative stressrelated aging: A role for prostate cancer? / A. Minelli, I. Bellezza, C. Conte, Z. Culig // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol. 1795. - P. 83 - 91.

245. Mink, S.R. Beta-2-microglobulin expression correlates with high-grade prostate cancer and specific defects in androgen signaling / S.R. Mink, A. Hodge, D.B. Agus et al. // Prostate. - 2010. - Vol. 70(11). - P. 1201 - 1210.

246. M'Koma, A.E. Detection of pre-neoplastic and neoplastic prostate disease by MALDI profiling of urine / A.E. M'Koma, A.E. Blum, J.L. Norris et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2017. - Vol. 353(3). - P. 829 - 834.

247. Montironi, R. Mechanisms of disease: highgrade prostatic intraepithelial neoplasia and other proposed preneoplastic lesions in the prostate / R. Montironi, R. Mazzucchelli, A. Lopez-Beltran et al. // Nat. Clin. Pract. Urol. - 2017. - Vol. 4(6). - P. 321 - 332.

248. Montironi, R. Origins of prostate cancer / R. Montironi, D. Bostwick, H. Bonkhoff et al. // Cancer. - 1996. - Vol. 78. - N. 2. - P. 362 - 365.

249. Mora, A. NF-kB/Rel participation in the lymphokine-dependent proliferation of T-lymphoid cells / A. Mora, J. Youn, A. Keegan, M.R. Boothby // J. Immunol. - 2011. - Vol. 166. - P. 2218 - 2227.

250. Morgan, R. Engrailed-2 (EN2): a tumor specific urinary biomarker for the early diagnosis of prostate cancer / R. Morgan, A. Boxall, A. Bhatt, M. Bailey et al. // Clin. Cancer Res. - 2017. - Vol. 17(5). - P. 1090 - 1098.

251. Mosquera, J.M. Characterization of TMPRSS2-ERG fusion high-grade prostatic intraepithelial neoplasia and potential clinical implications / J.M. Mosquera, S. Perner, E.M. Genega et al. // Clin. Cancer Res. - 2018. - Vol. 14. - P. 3380 - 3385.

252. Moul, J.W. Angiogenesis, p53, bcl- 2 and Ki- 67 in the progression of

prostate cancer after radical prostatectomy / J.W. Moul // Eur. Urol. - 1999. - Vol. 35. -P. 399 - 407.

253. Mueller, C. Reverse phase protein microarrays advance to use in clinical trials / C. Mueller, L.A. Liotta, V. Espina // Mol. Oncol. - 2015. - Vol. 4(6). - P. 461 -481.

254. Muhlbradt, E. NKX3.1 activates expression of insulin-like growth factor binding protein-3 to mediate insulin-like growth factor-I signaling and cell proliferation / E. Muhlbradt, E. Asatiani, E. Ortner et al. // Cancer Res. - 2019. - Vol. 69. - P. 2615 - 2622.

255. Nagle, R.B. ERG overexpression and PTEN status predict capsular penetration in rostatecarcinoma / R.B. Nagle, A.M. Algotar, C.C. Cortez et al. // Prostate. - 2018. - Vol. 73. - P. 1233 - 1240.

256. Nakashima, J. Serum interleukin 6 as a prognostic factor in patients with prostate cancer / J. Nakashima, M. Tachibana, Y. Horiguchi et al. // Clin. Cancer Res. -2010. - Vol. 6(7). - P. 2702 - 2706.

257. Nauseef J.T., Henry M.D. Epithelial-to-mesenchymal transition in prostate cancer: paradigm or puzzle? // Nat Rev Urol. -2011;8(8):428-439.

258. Nelson, W.G. Prostate cancer / W.G. Nelson, A.M. De Marzo, W.B. Isaacs // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 349(4). - P. 366 - 381.

259. Netto, G.J. Widespread high-grade prostatic intraepithelial neoplasia on prostatic needle biopsy: a significant / G.J. Netto, J.I. Epstein // Am. J. Surg. Pathol. -2016. - Vol. 30(9). - P. 1184 - 1188.

260. Niu, G. Constitutive Stat3 activity up- regulates VEGF expression and tumor angiogenesis / G. Niu, K.L. Wright, M. Huang et al. // Oncogene. - 2012. - Vol. 21. - P. 2000 - 2008.

261. Niu, J. Identification of an autoregulatory feedback pathway involving interleukin-1a in induction of constitutive NF-kB activation in pancreatic cancer cells / J. Niu, Z. Li, B. Peng, P.J. Chiao // J. Biol. Chem. - 2014. - Vol. 279. - P. 16452 -16462.

262. Nor, J.E. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-mediated

angiogenesis is associated with enhanced endothelial cell survival and induction of Bcl -2 expression / J.E. Nor, J. Christensen, D.J. Mooney, P.J. Polverini // Am. J. Pathol. -1999. - Vol. 154. - P. 375 - 381.

263. Ornstein, D.K. Expression studies and mutational analysis of the androgen regulated homeobox gene NKX3.1 in benign and malignant prostate epithelium / D.K. Ornstein, M. Cinquanta, S. Weiler et al. // J. Urol. - 2011. - Vol. 165. - P. 1329 - 1334.

264. Ouyang, X. Loss of function of Nkx3.1 promotes increased oxidative damage in prostate carcinogenesis / X. Ouyang, T.L. DeWeese, W.G. Nelson, C. Abate-Shen // Cancer Res. - 2015. - Vol. 65. - P. 6773 - 6779.

265. Palapattu, G.S. Prostate carcinogenesis and inflammation: emerging insights / G.S. Palapattu, S. Sutcliffe, P.J. Bastian et al. // Carcinogenesis. - 2015. -Vol. 26(7). - P. 1170 - 1181.

266. Paliouras, M. Dynamic rewiring of the androgen receptor protein interaction network correlates with prostate cancer clinical outcomes / M. Paliouras, N. Zaman, R. Lumbroso et al. // Integr. Biol. (Camb). - 2011. - Vol. 3(10). - P. 1020 -1032.

267. Pang, J. Profiling protein markers associated with lymph node metastasis in prostate cancer by DIGE-based proteomics analysis / J. Pang, W.P. Liu, X.P. Liu et al. // J. Proteome Res. - 2010. - Vol. 9(1). - P. 216 - 226.

268. Paweletz, C.P. New technologies for biomarker analysis of prostate cancer progression: laser capture microdissection and tissue proteomics / C.P. Pawel etz, L.A. Liotta, E.F. Petricoin // Urology. - 2001. - Vol. 57(4 Suppl 1). - P. 160 - 163.

269. Peehl D.M., Coram M., Khine H., Reese S., Nolley R., Zhao H. The significance of monoamine oxidase-A expression in high grade prostate cancer. // J Urol. -2008;180(5):2206-2211.

270. Pegran, M.D. Combined biological therapy of breast cancer using monoclonal antibodies directed against HER2/neu protein and vascular endothelial factor / M.D. Pegran, D.M. Reese // Semin. Oncol. - 2012. - Vol. 29(suppl. 11). - P. 29 - 37.

271. Pikarsky, E. NF-kB functions as a tumor promoter in inflammation-

associated cancer / E. Pikarsky, R.M. Porat, I. Stein et al. // Nature. - 2014. - Vol. 431. - P. 461 - 466.

272. Postma, R. Screening for prostate cancer / R. Postma, F.H. Schilder // Eur. J. Cancer. - 2015. - Vol. 41(6). - P. 825 - 833.

273. Preciado, D. Pseudomonas aeruginosa lipopolysaccharide induction of keratinocyte proliferation, NF-kB, and cyclin D1 is inhibited by indomethacin / D. Preciado, E. Caicedo, R. Jhanjee et al. // J. Immunol. - 2015. - Vol. 174. - P. 2964 -2973.

274. Presti, B. Granulomatous prostatitis and poorly differentiated prostate carcinoma: their distinction with the use of immunohistochemical methods / B. Presti, N. Veidner // Am. J. Clin. Pathol. - 2011. - Vol. 95. - P. 330 - 334.

275. Principe, S. Identification of prostate-enriched proteins by in-depth proteomic analyses of expressed prostatic secretions in urine / S. Principe, Y. Kim, S. Fontana et al. // J. Proteome Res. - 2012. - Vol. 11(4). - P. 2386 - 2396.

276. Prior, C. Use of a combination of biomarkers in serum and urine to improve detection of prostate cancer / C. Prior, F. Guillen-Grima, J.E. Robles et al. // World J. Urol. - 2010. - Vol. 28(6). - P. 681 - 686.

277. Pugh, C.W. The von Hippel-Lindau tumor suppressor, hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) degradation, and cancer pathogenesis / C.W. Pugh, P.J. Ratcliffe // Seminar Cancer Biol. - 2013. - Vol. 13. - P. 83 - 89.

278. Qian, J. The extent and multicentricity of high grade prostatic intraepithelial neoplasia in clinicaly localized / J. Qian, P. Wolan, D.G. Bostwick // Pathol. - 1997. - Vol.28. - N. 2. - P. 143 - 148.

279. Quanico, J. Development of liquid microjunction extraction strategy for improving protein identification from tissue sections / J. Quanico, J. Franck, C. Dauly et al. // J. Proteomics. - 2018. - Vol. 79. - P. 200 - 218.

280. Rahman, K.M. Inactivation of akt and NF-kB play important roles during indole-3-carbinol induced apoptosis in breast cancer cells / K.M. Rahman, Y. Li, F.H. Sarkar // Nutr. Cancer. - 2014. - Vol. 48(1). - P. 84 - 94.

281. Rahman, K.M.W. Gene expression profiling revealed survivin as a target of

3,3'-diindolylmethane induced cell growth inhibition and apoptosis in breast cancer cells / K.M.W. Rahman, Y. Li, Z. Wang et al. // Cancer Res. - 2016. - Vol. 66(9). - P. 4952 - 4960.

282. Reed, J.C. Apoptosis-based therapies / J.C. Reed // Nat. Rev. Drug Disc. -2012. - Vol. 1. - P. 111 - 121.

283. Rehman, I. iTRAQ identification of candidate serum biomarkers associated with metastatic progression of human prostate cancer / I. Rehman, C.A. Evans, A. Glen et al. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7(2). - P. 30885.

284. Rehman, I. Proteomic analysis of voided urine after prostatic massage from patients with prostate cancer: a pilot study / I. Rehman, A.R. Azzouzi, J.W. Catto et al. // Urology. - 2014. - Vol. 64(6). - P. 1238 - 1243.

285. Roehl, K.A. Serial biopsy results in prostate cancer screening study / K.A. Roehl, J.A. Antenor, W.J. Catalona // J. Urol. - 2002. - Vol. 167. - N. 6. - P. 2435 -2439.

286. Roobol, M.J. Tumour markers in prostate cancer III: biomarkers in urine / M.J. Roobol, A. Haese, A. Bjartell // Acta Oncol. - 2017. - Vol. 50(Suppl 1). - P. 85 -89.

287. Sakr, W.A. High grade prostatic intraepithelial neoplasia (HGPIN) and prostatic adenocarcinoma between the ages of 20-69: an autopsy study / W.A. Sakr, D.J. Grignon, J.D. Crissman et al. // In Vivo. - 1994. - Vol. 8. - P. 439 - 443.

288. Saraon, P. Proteomic profiling of androgen-independent prostate cancer cell lines reveals a role for protein S during the development of high grade and castration-resistant prostate cancer / P. Saraon, N. Musrap, D. Cretu et al. // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol. 287(41). - P. 34019 - 34031.

289. Sardana, G. Proteomic analysis of conditioned media from the PC3, LNCaP, and 22Rv1 prostate cancer cell lines: discovery and validation of candidate prostate cancer biomarkers / G. Sardana, K. Jung, C. Stephan, E.P. Diamandis // J. Proteome Res. - 2018. - Vol. 7(8). - P. 3329 - 3338.

290. Sarkar, F.H. NF-kappa B a potential target for cancer chemoprevention and therapy / F.H. Sarkar, Y. Li // Front. Bio. Sci. - 2018. - Vol. 13. - P. 2950 - 2959.

291. Scattoni, V. Head-to-head comparison of prostate health index and urinary PCA3 for predicting cancer at initial or repeat biopsy / V. Scattoni, M. Lazzeri, G. Lughezzani et al. // J. Urol. - 2013. - Vol. 190(2). - P. 496 - 501.

292. Schiess, R. Targeted proteomic strategy for clinical biomarker discovery / R. Schiess, B. Wollscheid, R. Aebersold // Mol. Oncol. - 2018. - Vol. 3(1). - P. 33 -44.

293. Schiffer, E. Urinary proteome analysis for prostate cancer diagnosis: cost-effective application in routine clinical practice in Germany / E. Schiffer, C. Bick, B. Grizelj et al. // Int. J. Urol. - 2012. - Vol. 19(2). - P. 118 - 125.

294. Schneider, A. Targeted disruption of the Nkx3.1 gene in mice results in morphogenetic defects of minor salivary glands. Parallels to glandular duct morphogenesis in prostate / A. Schneider, T. Brand, R. Zweigerdt, H. Arnold // Mech. Dev. - 2000. - Vol. 95. - P. 163 - 174.

295. Schroder, F.H. Management of locally advanced prostate cancer. Staging, natural history, and results of radical surgery / F.H. Schroder // World J. Urol. - 2010. -Vol. 18(3). - P. 194 - 203.

296. Semenza, G.L. HIF-1 and tumor progression. pathophysiology and therapeutics / G.L. Semenza // Trends Med. - 2012. - Vol. 8. - P. 62 - 67.

297. Senftleben, U. IKKb is essential for protecting T cells from TNF a induced apoptosis / U. Senftleben, Z.W. Li, V. Baud, M. Karin // Immunity. - 2011. - Vol. 14. -P. 217 - 230.

298. Shahrokh, F. Improved prediction of disease relapse after radical prostatectomy through a panel of preoperative blood-based biomarkers / F. Shahrokh, A. Jose, W. Jochen et al. // Clin. Cancer Res. - 2018. - Vol. 14(12).

299. Shariat, S.F. Association of pre- and postoperative plasma levels of transforming growth factor beta (1) and interleukin 6 and its soluble receptor with prostate cancer progression / S.F. Shariat, M.W. Kattan, E. Traxel et al. // Clin. Cancer Res. - 2014. - Vol. 10(6). - P. 1992 - 1999.

300. Shariat, S.F. Preoperative plasma levels of transforming growth factor beta (1) (TGF beta (1)) strongly predict progression in patients undergoing radical

prostatectomy / S.F. Shariat, M. Shalev, A. Menesses-Diaz et al. // J. Clin. Oncol. -2018. - Vol. 19(11). - P. 2856 - 2864.

301. Shariat, S.F. Tissue expression of transforming growth factor-h1 and its receptors. correlation with pathologic features and biochemical progression in patients undergoing radical prostatectomy / S.F. Shariat, A. Menesses-Diaz, I.Y. Kim et al. // Urology. - 2014. - Vol. 63. - P. 1191 - 1197.

302. Shariat, S.F. Tumor markers in prostate cancer I: bloodbased markers / S.F. Shariat, A. Semjonow, H. Lilja et al. // Acta Oncol. - 2017. - Vol. 50(Suppl 1). - P. 61 - 75.

303. Shikanov, S. Length of positive surgical margin after radical prostatectomy as a predictor of biochemical recurrence / S. Shikanov, J. Song, C. Royce et al. // J. Urol. - 2019. - Vol. 182(1). - P. 139 - 144.

304. Siegal, J.A. Topography of neovascularity in human prostate carcinoma / J.A. Siegal, E. Yu, M.K. Brawer // Cancer. - 1995. - Vol. 75(10). - P. 2545 - 2551.

305. Silva, J. Analysis of exosome release and its prognostic value in human colorectal cancer / J. Silva, V. Garcia, M. Rodriguez et al. // Genes chromosomes cancer. - 2012. - Vol. 51(4). - P. 409 - 418.

306. Simon, M.A. Prostate specific antigen recurrence rates are low after radical retropubic prostatectomy and positive margins / M.A. Simon, S. Kim, M.S. Soloway // J. Urol. - 2016. - Vol. 175(1). - P. 140 - 144.

307. Skinner, H.D. Arsenite induces p70S6K1 activation and HIF- 1alpha expression in prostate cancer cells / H.D. Skinner, X.S. Zhong, N. Gao et al. // Mol. Cell. Biochem. - 2014. - Vol. 255. - P. 19 - 23.

308. Skvortsov, S. Proteomics profiling of microdissected lowand high-grade prostate tumors identifies Lamin A as a discriminatory biomarker / S. Skvortsov, G. Schgfer, T. Stasyk et al. // J. Proteome Res. - 2011. - Vol. 10(1). - P. 259 - 268.

309. Song, H. Loss of Nkx3.1 leads to the activation of discrete downstream target genes during prostate tumorigenesis / H. Song, B. Zhang, M.A. Watson et al. // Oncogene. - 2019. - Vol. 28. - P. 3307 - 3319.

310. Sorokin I, Mian B.M. Risk calculators and updated tools to select and plan

a repeat biopsy for prostate cancer detection. // Asian J Androl 17: 864-869.

311. Sowalsky, A.G. Clonal progression of prostate cancers from Gleason grade 3 to grade 4 / A.G. Sowalsky, H. Ye, G.J. Bubley, S.P. Balk // Cancer Res. - 2013. -Vol. 73. - P. 1050 - 1055.

312. Stamatiou, K. Incidence of impalpable carcinoma of the prostate and of non-malignant and precarcinomatous lesions in Greek male population: an autopsy study / K. Stamatiou, A. Alevizos, E. Agapitos, F. Sofras // Prostate. - 2006. - Vol. 66. - P. 1319 - 1328.

313. Stefanou, D. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and association with microvessel density in benign prostatic hyperplasia and prostate cancer / D. Stefanou, A. Batistatou, S. Kamina et al. // In Vivo. - 2014. - Vol. 18. - P. 155 -160.

314. Stephenson, A.J. Postoperative nomogram predicting the 10-year probability of prostate cancer recurrence after radical prostatectomy / A.J. Stephenson, P.T. Scardino, J.A. Eastham et al. // J. Clin. Oncol. - 2015. - Vol. 23. - P. 7005 - 7012.

315. Stewart G.D., Ross J.A., McLaren D.B., Parker C.C., Habib F.K., Riddick A.C. The relevance of a hypoxic tumour microenvironment in prostate cancer. // BJU Int. -2010;105(1):8-13.

316. Stumm, L. Strong expression of the neuronal transcription factor FOXP2 is linked to an increased risk of early PSA recurrence in ERG fusion-negative cancers / L. Stumm, L. Burkhardt, S. Steurer et al. // J. Clin. Pathol. - 2018. - Vol. 66. - P. 563 -568.

317. Sun, C. Periostin identified as a potential biomarker of prostate cancer by iTRAQ-proteomics analysis of prostate biopsy / C. Sun, C. Song, Z. Ma et al. // Proteome Sci. - 2017. - Vol. 9. - P. 22.

318. Sun, C. Periostin: a promising target of therapeutical intervention for prostate cancer / C. Sun, X. Zhao, K. Xu et al. // J. Transl. Med. - 2017a. - Vol. 9. - P. 99.

319. Swalwell, J.I. Determination of a minimal deletion interval on chromosome band 8p21 in sporadic prostate cancer / J.I. Swalwell, C.D. Vocke, Y. Yang et al. //

Genes chromosomes cancer. - 2012. - Vol. 33. - P. 201 - 205.

320. Tak, P.P. NF-kB. a key role in inflammatory diseases / P.P. Tak, G.S. Firestein // J. Clin. Invest. - 2011. - Vol. 107. - P. 7 - 11.

321. Tanaka, M. Nkx3.1, a murine homolog of Drosophila bagpipe, regulates epithelial ductal branching and proliferation of the prostate and palatine glands / M. Tanaka, I. Komuro, H. Inagaki et al. // Dev. Dyn. - 2000. - Vol. 219. - P. 248 - 260.

322. Tavoosidana, G. Multiple recognition assay reveals prostasomes as promising plasma biomarkers for prostate cancer / G. Tavoosidana, G. Ronquist, S. Darmanis et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2017. - Vol. 108(21). - P. 8809 - 8814.

323. Taylor, B.S. Integrative genomic profiling of human prostate cancer / B.S. Taylor, N. Schultz, H. Hieronymus et al. // Cancer Cell. - 2016. - Vol. 18. - P. 11 - 22.

324. Teng, P.N. Advances in proximal fluid proteomics for disease biomarker discovery / P.N. Teng, N.W. Bateman, B.L. Hood, T.P. Conrads // J. Proteome Res. -2016. - Vol. 9(12). - P. 6091 - 6100.

325. Theodorescu, D. Discovery and validation of urinary biomarkers for prostate cancer / D. Theodorescu, E. Schiffer, H.W. Bauer et al. // Proteomics Clin. Appl. - 2018. - Vol. 2(4). - P. 556 - 570.

326. Thompson, I.M. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level b or=4.0 ng per milliliter / I.M. Thompson, D.K. Pauler, P.J. Goodman et al. // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 350. - P. 2239 - 2246.

327. Tomlins, S.A. ETS gene fusions in prostate cancer. from discovery to daily clinical practice / S.A. Tomlins, A. Bjartell, A.M. Chinnaiyan et al. // Eur. Urol. - 2009.

- Vol. 56. - P. 275 - 286.

328. Tomlins, S.A. Integrative molecular concept modeling of prostate cancer progression / S.A. Tomlins, R. Mehra, D.R. Rhodes et al. // Nat. Genet. - 2017. - Vol. 39. - P. 41 - 51.

329. Tomlins, S.A. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer / S.A. Tomlins, D.R. Rhodes, S. Perner et al. // Science. - 2015.

- Vol. 310. - P. 644 - 648.

330. True L. et al. A molecular correlate to the Gleason grading system for

prostate adenocarcinoma. // Proc Natl Acad Sci U S A. -2006;103(29):10991-10996.

331. True, L.D. CD90/THY1 is overexpressed in prostate cancer associated fibroblasts and could serve as a cancer biomarker / L.D. True, H. Zhang, M. Ye et al. // Mod. Pathol. - 2016. - Vol. 23(10). - P. 1346 - 1356.

332. Turner, H.E. Angiogenesis in endocrine tumors / H.E. Turner, A.L. Harris, S. Melmed, J.A. Wass // Endocrine Reviews. - 2013. - Vol. 24. - P. 600 - 632.

333. Uden P., Kenneth N.S., Rocha S. Regulation of hypoxia-inducible factor-1 alpha by NF-kappaB // Biochem. J. - 2008. - Vol.412, № 3. - P. 477-484.

334. Ummanni, R. Identification of clinically relevant protein targets in prostate cancer with 2D-DIGE coupled mass spectrometry and systems biology network platform / R. Ummanni, F. Mundt, H. Pospisil et al. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6(2). -P. 16833.

335. Valadi, H. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells / H. Valadi, K. Eksti^m, A. Bossios et al. // Nat. Cell. Biol. - 2017. - Vol. 9(6). - P. 654 - 659.

336. Valinluck V., Sowers L.C. Inflammation-mediated cytosine damage: a mechanistic link between inflammation and the epigenetic alterations in human cancers. // Cancer Res., 2007. 67(12), 5583-5586.

337. Velaeti, S. Detection of TMPRSS2-ERG fusion gene in benign prostatic hyperplasia / S. Velaeti, E. Dimitriadis, K. Kontogianni-Katsarou et al. // Tumour Biol.

- 2014. - Vol. 35. - P. 9597 - 9602.

338. Wang, Q. Androgen receptor regulates a distinct transcription program in androgenindependent prostate cancer / Q. Wang, W. Li, Y. Zhang et al. // Cell. - 2019.

- Vol. 138. - P. 245 - 256.

339. Ward, J.F. The impact of surgical approach (nerve bundle preservation versus wide local excixion) on surgical margins and biochemical recurrence following radical prostatectomy / J.F. Ward, H. Zincke, E.J. Bergstralh et al. // J. Urol. - 2014. -Vol. 172. - P. 1328 - 1332.

340. Watson, R.W. Targeting apoptosis in prostate cancer. focus on caspases and inhibitors of apoptosis proteins / R.W. Watson, J.M. Fitzpatrick // BJU

International. - 2015. - Vol. 96. - P. 30 - 34.

341. Webster, G. Transcriptional cross-talk between NF-kappa B and p53 / G. Webster, N. Perkins // Mol. Cell. Biol. - 1999. - Vol. 19. - P. 3485 - 3495.

342. Wei, D. Stat3 activation regulates the expression of vascular endothelial growth factor and human pancreatic cancer angiogenesis and metastasis / D. Wei, X. Le, L. Zheng et al. // Oncogene. - 2013. - Vol. 22. - P. 319 - 329.

343. Wheeler, T.M. Clinical and pathological significance of the level and extent of capsular invasion in clinical stage T1-2 prostate cancer / T.M. Wheeler, O. Dillioglugil, M.W. Kattan et al. // Hum. Pathol. - 2018. - Vol. 29(8). - P. 856 - 862.

344. Wilson J., Balkwill F. The role of cytokines in the epithelial cancer microenvironment. // Semin Cancer Biol. 2012. 12, 113-120.

345. Wright, J.L. Positive surgical margins at radical prostatectomy predict prostate cancer specific mortality / J.L. Wright, B.L. Dalkin, L.D. True et al. // J. Urol. -2010. - Vol. 183(6). - P. 2213-2218.

346. Wu J.B., Shao C., Li X., Li O. et al. Monoamine oxidase A mediates prostate tumorigenesis and cancer metastasis // J Clin Invest. 2014;124(7):2891-2908.

347. Yamanaka, K. A novel antisense oligonucleotide inhibiting several antiapoptotic Bcl-2 family members induces apoptosis and enhances chemosensitivity in androgen- independent human prostate cancer PC3 cells / K. Yamanaka, P. Rocchi, H. Miyake et al. // Mol. Cancer Ther. - 2015. - Vol. 4. - P. 1689 - 1698.

348. Yocum, A.K. Development of selected reaction monitoring-MS methodology to measure peptide biomarkers in prostate cancer / A.K. Yocum, A.P. Khan, R. Zhao, A.M. Chinnaiyan // Proteomics. - 2010. - Vol. 10(19). - P. 3506 -3514.

349. Yuan Y., Jiang Y.C., Sun C.K., Chen Q.M. Role of the tumor microenvironment in tumor progression and the clinical applications (Review). // Oncol Rep. 2016 May;35(5):2499-515.

350. Zafarana, G. Copy number alterations of c-MYC and PTEN are prognostic factors for relapse after prostate cancer radiotherapy / G. Zafarana, A.S. Ishkanian, C.A. Malloff et al. // Cancer. - 2012. - Vol. 118. - P. 4053 - 4062.

351. Zarrei M., MacDonald J. R., Merico D., Scherer S. W. A copy number variation map of the human genome. // Nature Reviews Genetics. 2015; (16): 172-183.

352. Zhang, S. Detection of TMPRSS2 gene deletions and translocations in carcinoma, intraepithelial neoplasia, and normal epithelium of the prostate by direct fluorescence in situ hybridization / S. Zhang, B. Pavlovitz, J. Tull et al. // Diagn. Mol. Pathol. - 2010. - Vol. 19. - P. 151 - 156.

353. Zhang, S. EPLIN downregulation promotes epithelial-mesenchymal transition in prostate cancer cells and correlates with clinical lymph node metastasis / S. Zhang, X. Wang, A.O. Osunkoya et al. // Oncogene. - 2017. - Vol. 30(50). - P. 4941 -4952.