Роль гистондеацетилаз и гистонацетилтрансфераз в регуляции миозинового фенотипа в постуральной мышце в условиях гравитационной разгрузки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Парамонова Инна Ильинична

• Парамонова Инна Ильинична
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Парамонова Инна Ильинична

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Цель и задачи исследования

Положения, выносимые на защиту

Научная новизна работы

Научно-практическая значимость

Публикации

Апробация работы

Связь работы с научными программами

Структура и объем диссертации

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Тоническая активность и миозиновый фенотип

1.2 Молекулярные механизмы регуляции экспрессии изоформ ТЦМ

1.2.1 HDAC4 в регуляции экспрессии изоформ ТЦМ

1.2.2 Транскрипционный контроль экспрессии изоформ ТЦМ

1.2.3 Гистонацетилтрансфераза р300 в регуляции экспрессии изоформ ТЦМ

1.2.4 Сигнальный путь кальцинейрин/№АТе1 и БЯК1/2 в регуляции миозинового фенотипа

1.3 Молекулярные механизмы регуляции экспрессии изоформ ТЦМ в условиях моделируемой гравитационной разгрузки

1.3.1 Кальцинейрин/NFAT и эпигеномные пути регуляции экспрессии изоформ ТЦМ при моделируемой гравитационной разгрузке

1.3.2 N0 и Ca 2+ зависимые механизмы в регуляции миозинового фенотипа в условиях моделируемой гравитационной разгрузки

2. ОРГАНИЗАЦИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Объект исследования

2.2 Антиортостатическое вывешивание

2.3 Проведение 1, 3, 7 и 14-суточного вывешивания

2.4 Введение ингибитора HDAC4 на фоне 1-го суточного вывешивания

2.5 Введение ингибитора кальциевых каналов L-типа на фоне 3-го суточного вывешивания

2.6 Механическая стимуляция опорных зон стопы

2.7 Проведение опорной механической стимуляции стопы крысам на фоне 7-суточного вывешивания и введение ингибитора NO-синтазы

2.8 Методы обработки биоматериала и анализ данных

2.8.1 Выделение ядерной и цитоплазматической белковой фракции мышцы

2.8.2 Электрофорез с последующим Вестерн-блоттингом

2.8.3 Ко-иммунопреципитация

2.8.4 Анализ экспрессии генов

2.8.5 Статистический анализ данных

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Содержание в ядрах мышечных волокон камбаловидной мышцы HDAC4, ацетилированных гистонов Н3, MEF2-D, p300, фосфо-ERK2(Y204) и MRF4 после 1, 3, 7 и 14 суток вывешивания

3.2 Влияние НБАС4 в ядрах мышечных волокон камбаловидной мышцы на экспрессию различных изоформ ТЦМ после 1 суток вывешивания

3.3 Влияние блокирования кальциевых каналов L-типа на содержание HDAC4 и p300 в ядрах мышечных волокон камбаловидной мышцы и экспрессию различных изоформ ТЦМ после 3 суток вывешивания

3.4 Влияние опорной механической стимуляции на содержание НБАС4 и р300 в ядрах мышечных волокон камбаловидной мышцы и роль NO-синтазы в реализации этого влияния применительно к регуляции экспрессии медленной изоформы ТЦМ после 7 суток вывешивания

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Содержание в ядрах мышечных волокон камбаловидной мышцы ИБАС4, ацетилированных гистонов Н3, MEF2-D, р300, фосфо-ЕЯК2(Туг204) и МКБ4 после 1, 3, 7 и 14 суток вывешивания

4.2 Влияние HDAC4 в ядрах мышечных волокон камбаловидной мышцы на экспрессию различных изоформ ТЦМ после 1 суток вывешивания

4.3 Влияние блокирования кальциевых каналов Ь-типа на содержание HDAC4 и р300 в ядрах мышечных волокон камбаловидной мышцы и экспрессию различных изоформ ТЦМ после 3 суток вывешивания

4.4 Влияние опорной механической стимуляции на содержание HDAC4 и р300 в ядрах мышечных волокон камбаловидной мышцы и роль N0-синтазы в реализации этого влияния применительно к регуляции экспрессии медленной изоформы ТЦМ после 7 суток вывешивания

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль гистондеацетилаз и гистонацетилтрансфераз в регуляции миозинового фенотипа в постуральной мышце в условиях гравитационной разгрузки»

Актуальность проблемы

Ключевой характеристикой для скелетных мышц является миозиновый фенотип, т.е. соотношение экспрессируемых «быстрых» и «медленных» изоформ тяжелых цепей миозина (ТЦМ). Миозиновый фенотип определяет сократительные характеристики отдельного мышечного волокна и целой мышцы. При действии гравитационной разгрузки наблюдается снижение доли волокон, экспрессирующих "медленную" изоформу тяжелых цепей миозина (ТЦМ I типа или ТЦМ 1(в)), и повышение доли волокон, экспрессирующих "быстрые" изоформы ТЦМ, т.е. сдвиг миозинового фенотипа в быструю сторону (Шенкман и др., 2016; Kandarian et al., 2002). При гравитационной разгрузке в космическом полете, а также моделируемой микрогравитации в экспериментальных условиях на Земле, часть «медленных» волокон трансформируются в «быстрые» за счет изменений паттерна экспрессии соответствующих генов в постуральной камбаловидной мышце т. soleus (ОЫга et а1., 1992; Thomason et а1., 1992). Однако, механизмы изменения миозинового фенотипа мышечных волокон при гравитационной разгрузке остаются в значительной степени неизученными.

Из всех механизмов, обсуждаемых в связи с регуляцией экспрессии гена «медленной» изоформы ТЦМ, наиболее изучены два: эпигеномный механизм инактивации промотора с помощью гистондеацетилаз класса 11а и регуляция транскрипционной активности транскрипционными факторами. Оба эти механизма могут регулироваться на двух уровнях: на уровне ядерно -цитоплазматического траффика и на уровне аффинности к промотору гена «медленной» изоформы тяжелых цепей миозина. В настоящее время почти вся информация о функциональной регуляции обсуждаемых сигнальных путей сводится к регуляции ядерно-цитоплазматического траффика ключевых посредников. Известно, что в волокнах «быстрого» типа гистондеацетилаза 4 (HDAC4) локализуется в миоядрах и деацетилирует (и тем самым инактивирует) транскрипционный фактор MEF2-D, способный активировать транскрипцию на

промоторе гена «медленной» изоформы ТЦМ (Zhao et al., 2005). Однако за счет каких механизмов осуществляется блокирование транскрипции гена «медленной» изоформы ТЦМ на фоне гравитационной разгрузки остается плохо изученным.

Исследования клеток скелетных мышц описывают центральную роль гистонацетилтрансферазы p300 в регуляции транскрипции дифференцировки миотуб и целостности мышц in vitro (Fauquier et al., 2018; Puri et al., 1997). Было обнаружено, что нокаут по p300 в скелетных мышцах изменяет паттерны экспрессии генов, фундаментальные для функции скелетных мышц, параллельно с потерей сократительной функции (Svensson et al., 2020). Исследования роли p300 применительно к регуляции миозинового фенотипа в скелетных мышцах на фоне функциональной разгрузки не проводились. Тем не менее, известно, что активация промотора ТЦМ I типа реализуется с помощью p300, которая в свою очередь ацетилирует NFATc1, что способствует его связыванию с промотором (Meissner et al., 2011). Помимо NFATc1, ацетилтрансфераза p300 способна ацетилировать транскрипционные факторы семейства MEF, принимающие участие в регуляции экспрессии «медленной» изоформы ТЦМ (Meissner et al., 2011) , а также гистоны в области промоторного участка гена «медленной» изоформы ТЦМ (Pandorf et al., 2009). При вывешивании крыс повышается ацетилирование гистона H3 в локусе генов «быстрых» изоформ ТЦМ и деацетилирование гистонов в локусе гена «медленной» изоформы ТЦМ (Pandorf et al., 2009). Исходя из литературных данных, мы предполагаем, что р300 является существенным регулятором в снижении экспрессии «медленной» изоформы ТЦМ в скелетной мышце при гравитационной разгрузке. MEF2 может взаимодействовать с гистондеацетилазами класса IIa, что приводит к ингибированию транскрипции MEF2-зависимых генов и препятствует дифференцировке миобластов в миотубы (McKinsey et al., 2000). В миоядрах HDAC4 деацетилирует не только гистон H3, но и транскрипционный фактор MEF2-D, взаимодействующий с промотором гена myh7 (ген «медленной» изоформы ТЦМ) (Liu et al., 2005). В нашей лаборатории было продемонстрировано, что уже в первые сутки разгрузки дефосфорилирование

АМРК, связанное с изменением баланса макроэргических адениновых нуклеотидов (АТФ/АДФ/АМФ), приводит к дефосфорилированию HDAC4 и ее транслокации в мышечные ядра. В итоге этот процесс приводит к снижению экспрессии гена «медленной» изоформы ТЦМ (УПсЫшкауа et а1., 2017; УПсЫшкауа et а1., 2020). Однако, остается неясным, влияет ли накопление гистондеацетилазы 4 в ядрах мышечных волокон камбаловидной мышцы на раннем этапе гравитационной разгрузки на экспрессию гена myh7 ?

В рамках основной гипотезы настоящей работы, на основании литературных данных мы предполагаем, что на начальном этапе функциональной разгрузки в волокнах т^о1еш накапливается АТФ и гликоген. При этом уменьшается содержание АМФ, что приводит к дефосфорилированию АМПК и способствует снижению ее киназной активности по отношению к HDAC4. В результате дефосфорилированная гистондеацетилаза 4 диффундирует в ядра и взаимодействует с гистоном Н3 и транскрипционным фактором MEF2-D, контролирующим промоторную активность гена myh7, препятствуя экспрессии «медленной» изоформы ТЦМ. При этом происходит экспорт из ядер гистонацетилтрансферазы р300, что приводит к уменьшению ацетилирования гистонов Н3 на промоторе гена «медленной» изоформы ТЦМ, тем самым препятствуя его экспрессии. Эти взаимодополняющие процессы обусловливают снижение экспрессии мРНК «медленной» изоформы тяжелых цепей миозина. Однако после третьих суток разгрузки на фоне повышения уровня ионов кальция в миоплазме (1п§аШ et а1., 1999) у большинства животных наблюдается временная приостановка снижения экспрессии мРНК «медленной» изоформы ТЦМ, которая вероятно, частично обусловлена экспортом HDAC4 из ядер.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования было изучение роли гистондеацетилазы 4 и гистонацетилтрансферазы р300 в регуляции миозинового фенотипа

камбаловидной мышцы в условиях функциональной разгрузки. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Проанализировать содержание HDAC4, р300, транскрипционных факторов MRF4 и MEF2-D, киназы ЕЯК2 в ядрах мышечных волокон камбаловидной мышцы после 1, 3, 7 и 14 суток моделируемой гравитационной разгрузки;

2. Проанализировать влияние НОАС4 в ядрах мышечных волокон камбаловидной мышцы на экспрессию различных изоформ ТЦМ после 1 суток моделируемой гравитационной разгрузки;

3. Исследовать влияние блокирования кальциевых каналов Ь-типа на содержание НОАС4 и р300 в ядрах мышечных волокон камбаловидной мышцы и экспрессию мРНК «медленной» изоформы ТЦМ после 3 суток моделируемой гравитационной разгрузки;

4. Исследовать влияние опорного стимула на содержание НОАС4, р300 в ядрах мышечных волокон камбаловидной мышцы и роль N0-синтазы в реализации этого влияния применительно к регуляции экспрессии «медленной» изоформы ТЦМ.

Положения, выносимые на защиту

1. Увеличение НОАС4 в ядрах мышечных волокон камбаловидной мышцы способствует снижению экспрессии «медленной» изоформы ТЦМ после 1 суток моделируемой гравитационной разгрузки;

2. Функциональная активность НОАС4 и р300 в отношении регуляции экспрессии гена «медленной» изоформы ТЦМ при моделируемой гравитационной разгрузке зависит от их содержания в ядрах мышечных волокон камбаловидной мышцы, которое обусловлено пониженной сократительной активностью волокна.

Научная новизна работы

1. Впервые обнаружено повышение содержания транскрипционного фактора

в ядрах мышечных волокон камбаловидной мышцы после 1 и 7 суток моделируемой гравитационной разгрузки. После трёхсуточной моделируемой гравитационной разгрузки выявлено уменьшение содержания MEF2-D, уровня фосфорилирования ERK2 по сайту Туг204, а также уменьшение содержание р300 в ядрах мышечных волокон камбаловидной мышцы. После 7 суток моделируемой гравитационной разгрузки наблюдалось накопление HDAC4 и уменьшение содержания р300, MEF2-D, а также уменьшение уровня фосфорилирования ERK2 по сайту Туг204 в ядрах мышечных волокон камбаловидной мышцы. Сниженное содержание р300 наблюдалось в ядрах мышечных волокон камбаловидной мышцы и после 14 суток моделируемой гравитационной разгрузки;

2. Впервые показано предотвращение увеличения содержания НОАС4 и уменьшение содержания р300 в ядрах мышечных волокон камбаловидной мышцы после 7 суток моделируемой гравитационной разгрузки при поддержании нормального уровня оксида азота;

3. Показано, что механическая опорная стимуляция предотвращала увеличения содержания НОАС4 и уменьшение содержания р300 в ядрах мышечных волокон камбаловидной мышцы после 7 суток моделируемой гравитационной разгрузки;

4. Показано, что подавление активности НОАС4, специфическим ингибитором НОАС4, в ядрах мышечных волокон камбаловидной мышцы после 1 суток моделируемой гравитационной разгрузки частично предотвращает падение экспрессии мРНК предшественника «медленной» изоформы ТЦМ;

5. Показано, что кальций-зависимый экспорт НОАС4 и р300 из ядер мышечных волокон камбаловидной мышцы сопровождаются

восстановлением экспрессии мРНК «медленной» изоформы ТЦМ после 3

суток моделируемой гравитационной разгрузки.

Научно-практическая значимость

Полученные данные вносят вклад в формирование современных представлений о молекулярных механизмах мышечных нарушений, вызванных гравитационной разгрузкой. Результаты исследования важны не только с фундаментальной точки зрения, но имеют большое практическое значение. В частности, полученные результаты об ингибировании активности HDAC4 в ядрах мышечных волокон камбаловидной мышцы на раннем этапе моделируемой гравитационной разгрузки, сопровождающемся частичным предотвращением экспрессии мРНК предшественника ТЦМ1(в), открывают новые терапевтические возможности для лечения расстройств скелетных мышц, связанных с трансформацией скелетных волокон из «медленного» типа в «быстрый», и возможно, других заболеваний, при которых затрагиваются эти специфические пути. Определение путей эпигеномной регуляции, характеризующееся устойчиво изменённым паттерном экспрессии генов изоформ ТЦМ, позволит создать базу для разработки методов реабилитации пациентов с различными функциональными изменениями мышц, связанными с трансформацией миозинового фенотипа.

Публикации

По теме диссертации работы опубликовано 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 8 тезисов докладов конференций, в том числе международных.

Апробация работы

Результаты исследований и основные положения работы были представлены и обсуждены на: XXVIII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» 2021 г (Россия, Москва), XVIII Конференции молодых учёных, специалистов и студентов, посвящённой 50-летию высадки человека на Луну 2019 г (Россия, Москва), Международной конференции «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация» 2019 г (Россия, Пущино), XIX Конференции молодых ученых, специалистов и студентов, посвященной 60-летию первого полета человека в космос 2021 г (Россия, Москва), X Всероссийской с международным участием школе-конференции по физиологии мышц и мышечной деятельности, посвященной памяти Инессы Бенедиктовны Козловской и приуроченная к году науки и технологий 2021 г (Россия, Москва), Всероссийской конференции с международным участием «Интегративная физиология» 2021 г (Россия, Санкт-Петербург), XVI Всероссийской конференции с международным участием «Совещание по эволюционной физиологии имени академика Л.А. Орбели» и IX школы по эволюционной физиологии 2020 г (Россия, Санкт-Петербург), XXIII Международном симпозиуме «Человек в космосе» 2021 г (Россия, Москва).

Связь работы с научными программами

Работа выполнена при поддержке грантов РНФ № 18-15-00107, РФФИ № 19-315-90041 и 17-29-01029, а также в рамках базовой исследовательской программы ГНЦ РФ-ИМБП РАН (тема № 65.3).

Структура и объем диссертации

Работа включает в себя введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложение результатов и их обсуждение, а также выводы.

Диссертационная работа изложена на 113 страницах, содержит 33 рисунка, 1 таблицу и список цитируемой литературы из 145 источников.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Характеристика миозинового фенотипа

В состав скелетных мышц входят волокна с различными функциональными свойствами, которые располагаются мозаичным образом. «Медленные» волокна обладают высокой устойчивостью к утомлению и большей продолжительностью сокращения, но сниженной максимальной силой и скоростью сокращения. «Быстрые» волокна отличаются высокой скоростью и большой силой сокращения, но сравнительно быстрой утомляемостью. Эти свойства определяются преобладающей той или иной изоформой тяжелых цепей миозина (ТЦМ). Известно 4 изоформы и 4 типа волокна: I - «медленный», 11А -«быстрый», Ш/х - «быстрый» и 11В - самый «быстрый», который экспрессируется только в мышцах мелких млекопитающих (БсЫаГйпо е! а1., 2011). Изоформы тяжелых цепей миозина, преобладающие в волокне, определяют его миозиновый фенотип, а соотношение волокон различного типа формирует композицию мышцы или ее миозиновый фенотип (Шенкман и др., 2016). Также в мышцах есть волокна, содержащие две (или больше) разные изоформы ТЦМ. Такие волокна именуются гибридными. Экспрессия каждой из изоформ миозина контролируется иннервацией волокон. Позно-тонические, или постуральные мышцы, обеспечивают высокий тонус и поддержание позы организма в условиях нормального гравитационного поля, содержат наибольшее количество волокон медленного типа I и обеспечивают тоническую активность мышечной системы.

1.1 Тоническая активность и миозиновый фенотип

Поддержание позы организма млекопитающего в гравитационном поле Земли обеспечивается работой тонической двигательной системы, выполняющей статическую работу. Тонические движения в норме выполняются специальной мускулатурой, которая представлена медленными мышечными волокнами. У

большинства млекопитающих основной медленной мышцей, выполняющей антигравитационную работу, является m.soleus - камбаловидная мышца. В ее составе от 70 до 90% волокон медленного типа (Шенкман и др., 2020; Delp et al., 1996). На тоническую активность влияет два фактора: осевая нагрузка и опорная афферентация (Шенкман и др., 2020).

Тоническая активность или тоническое сокращение возникает под влиянием импульсации, постоянно поступающей по рефлекторной дуге от различных сенсорных рецепторов. Частота, характер и длительность импульсов, поступающих к мышце, диктует паттерн ее сократительной активности и специфична для разных типов мышечных волокон. Для тонического сокращения камбаловидной мышцы млекопитающих частота импульсации потенциалов действия, генерируемых мотонейроном колеблется в пределах 10-20 Гц (Шенкман и др., 2020; Schiaffino et al., 2011). При отсутствии такой импульсации, например, в условиях гравитационной разгрузки, происходит изменение миозинового фенотипа волокон в камбаловидной мышце (Шенкман, 2016). В ряде экспериментов с применением хронической низкочастотной электростимуляцией камбаловидной мышцы на фоне вывешивания была предотвращена трансформация части «медленных» волокон в «быстрые» (Dupont et al., 2011; Furby et al., 1993; Leterme et al., 1994).

Другой способ исследования роли тонической активности - изучение эффектов стимуляции опорных афферентов. В соответствии с представлениями школы И.Б. Козловской, опорная афферентация является основным афферентным аппаратом «тонической» двигательной системы (Kozlovskaya et al., 2007). В условиях разгрузки с помощью динамического раздражения механорецепторов кожи стопы человека или животного удается предотвратить снижение электрической (и механической) активности постуральной камбаловидной мышцы (Григорьев и др., 2004). Было показано, что стимуляция опорных афферентов приводит к предотвращению трансформации мышечных волокон (Григорьев и др., 2004; Shenkman et al., 2004). В 7-суточном эксперименте с «сухой» иммерсией применение механостимуляции опорных зон стопы

испытателей позволило предотвратить трансформацию волокон (Shenkman et al., 2004). В работе Sharlo et al., 2019 было продемонстрировано, что механическая опорная стимуляция стопы частично предотвращает снижение экспрессии ТЦМ I типа, а также сдвиг миозинового фенотипа в быструю сторону на фоне гравитационной разгрузки (Sharlo et al., 2019). Также, уменьшение доли медленных волокон в камбаловидной мышце после 7 суток вывешивания не было выявлено при использовании механостимуляции стопы животного (Sharlo et al., 2021). Таким образом, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что индуцированная тоническая активность способствует поддержанию медленного миозинового фенотипа камбаловидной мышцы.

1.2 Молекулярные механизмы регуляции экспрессии изоформ ТЦМ 1.2.1 HDAC4 в регуляции экспрессии изоформ ТЦМ

Тоническая активность «медленных» волокон скелетных мышц сопровождается повышением уровня ионов кальция в миоплазме волокон, поддержанием соотношения макроэргических фосфатов АТФ/АДФ и уровня оксида азота II (NO) (Шенкман, 2016). Эти факторы запускают сигнальные механизмы, контролирующие миозиновый фенотип волокна.

В регуляции экспрессии генов скелетных мышц участвуют гистондеацетилазы, включенные в класс IIa. Гистондеацетилазы (HDAC) делятся на три основных класса: I, II и III. Известно, что HDAC класса IIa (HDAC4, 5, 7 и 9) в основном обеспечивают регуляцию экспрессии генов скелетных и сердечной мышц и отличаются от других классов гистондеацетилаз, так как, являются тканеспецифичными (Parra, 2015; Tian et al., 2020). Гистондеацетилазы класса IIa участвуют в реакциях со специфическими транскрипционными факторами, и их ядерно-цитоплазматическое перемещение, оказывает эффект на регуляцию генов в скелетных мышцах (Di Giorgio et al., 2016; Gaur et al., 2016; McKinsey et al., 2000; Wang et al., 1999; Yuan et al., 2014).

Один из сигнальных путей регуляции экспрессии медленной изоформы тяжелых цепей миозина является сигнальный путь HDAC4/MEF2 (Meissner et al., 2007; Potthoff et al., 2007; Vilchinskaya et al., 2017). HDAC4 модулируют экспрессию генов и активность белков посредством деацетилирования белков. Когда гистоновая лизин-е-аминокислота в нуклеосоме ацетилируется, она может нейтрализовать положительный заряд, что приводит к менее конденсированной структуре хроматина, что в свою очередь способствует и облегчает связывание факторов транскрипции с ДНК и экспрессии последующих генов -мишеней. Напротив, деацетилирование гистонов сжимает структуру хроматина, что приводит к изменению транскрипции генов. Фермент HDAC4 относится к семейству гидролаз и у человека расположен в хромосоме 2 (2q37.3). Молекулярная масса HDAC4 составляет 119.040 Да. HDAC4 содержит 1084 аминокислотных остатков и разделена на несколько регуляторных доменов. HDAC4 содержит на N-конце молекулы обогащенный глутамином адапторный домен, и цинк-содержащий каталитический домен на C-конце (Рис. 1).

Рис 1 - Домены и сайты связывания фермента HDAC4 (Di Giorgio et al., 2016). В молекуле HDAC4 находится 35 аминокислотных остатков, которые могут подвергаться фосфорилированию/дефосфорилированию, что приводит к конформационным модификациям структуры белка и сопровождается изменениями каталитической активности фермента (Астратенкова и др., 2017; Di Giorgio et al., 2016; Wang et al., 2014). В N-концевом домене также находятся сайты для прикрепления разных транскрипционных факторов, таких как MEF2, кальмодулинсвязывающего транскрипционного активатора, сывороточного фактора и других (Di Giorgio et al., 2016), помимо того, на нем расположены

гидроксильные группы серина, которые подвергаются фосфорилированию под действием протеинкиназ, а именно таких кальций -регулируемых киназ как CaMKl, CaMKII, CaMKIV, PKA, PKD1, PKD3, AMPK, SIK2, SIK3 (Астратенкова и др., 2017; Zhao et al., 2016). В состоянии покоя ферменты HDAC класса IIa преимущественно находятся в ядрах в дефосфорилированном виде и взаимодействуют с различными транскрипционными факторами и регуляторными белками в качестве регуляторов активности генов, а фосфорилирование HDAC класса IIa, приводит к распаду белкового комплекса с транскрипционными факторами, и за этим следует выход фермента из ядра в цитоплазму (Астратенкова и др., 2017; Su et al., 2016). Активность HDAC4 контролируется двумя основными механизмами: субклеточной локализацией (ядерно-цитоплазматическим трафиком) путем ее фосфорилирования и формированием комплексов с другими белками (например, с транскрипционными факторами).

HDAC4 перемещается между ядром и цитоплазмой при помощи посттрансляционных модификаций и выполняет функции ядерного репрессора, который регулирует экспрессию генов в скелетной мышце (Cohen et al., 2015). Транслокация HDAC4 происходит с участием 2 сигнальных последовательностей на молекуле, которые направляют белок в ядро или в цитоплазму. В N-концевом домене расположен сигнал ядерной локализации (NLS) и не удаляется после того как фермент проникает в ядро, а на противоположном конце молекулы расположена последовательность сигнал ядерного экспорта (NES) в каталитическом домене (Астратенкова и др., 2017; Guise et al., 2014). Именно процессы фосфорилирования/дефосфорилирования позволяют HDAC4 перемещаться между ядром и цитоплазмой. Транспорт HDAC4 осуществляется при участии регуляторных белков 14-3-3, которые перемещают фосфорилированный HDAC4 из ядра в цитоплазму (McKinsey et al., 2000; Zhao et al., 2016). При различных изменениях функциональных условий, ядерно-цитоплазматическое перемещение HDAC4 осуществляется путем фосфорилирования гидроксильных групп серина (S246, S467, S632), к которым присоединяются белки 14-3-3, что приводит к транспорту HDAC4 из ядра в

цитоплазму с последующей активацией генов мишеней HDAC4 (McKinsey et al., 2000; Wang et al., 1999). У HDAC4 сайт фосфорилирования совмещен с сайтом ядерного экспорта, поэтому фосфорилирование HDAC4 предотвращает его импорт в миоядра (Liu et al., 2005; Liu et al., 2005; Potthoff et al., 2007).

Было показано, что при повышении уровня ионов кальция, HDAC4 может быть фосфорилирована кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназой (CaMK), что приводило к ее связыванию с транспортными белками 14-3-3 и экспорту HDAC4 из ядра в цитоплазму, тем самым снимая репрессивный эффект HDAC4 на МБЕ2-зависимые гены (McKinsey et al., 2000; Yuan et al., 2014). Однако, CaMK не единственная киназа, ответственная за регуляцию ядерного экспорта HDAC4 (Chawla et al., 2003; Dequiedt et al., 2005; Vega et al., 2004; Zhang et al., 2002). Было показано, что протеинкиназа D (PKD), белок-мишень в передаче сигналов протеинкиназы C (PKC), непосредственно фосфорилирует HDAC класса IIa на их сайтах связывания 14-3-3 и индуцирует их накопление в цитоплазме (Kim et al., 2008). Также, АМРК может влиять на экспрессию ряда генов путем фосфорилирования гистондеацетилаз класса 11а, что приводит к их диссоциации от промоторов генов и удалению из ядра, открывая тем самым путь для экспрессии того или иного гена (McGee et al., 2010; Mihaylova et al., 2011; Rockl et al., 2007). Используя методики нокаутов по генам, было показано, что HDACs класса IIa подавляют экспрессию и долю волокон I типа посредством подавления активности транскрипционного фактора MEF2 в камбаловидной мышце мышей (Potthoff et al., 2007). Нужно отметить что, HDAC4 локализуется в различных компартментах разных типов скелетных мышц (Cohen et al., 2015). В быстрых мышечных волокнах, HDAC4 менее фосфорилирована и преимущественно локализована в ядрах, тогда как в медленных волокнах, HDAC4 преимущественно в фосфорилированном виде локализуется в цитоплазме (Cohen et al., 2015).

Однако какие механизмы приводят к ядерному накоплению HDAC4 и запускают транскрипцию «медленной» изоформы ТЦМ в скелетной мышце, неизвестно, что, несомненно, заслуживает дальнейшего изучения.

1.2.2 Транскрипционный контроль экспрессии изоформ ТЦМ

Поскольку HDAC класса IIa не связываются напрямую с ДНК, предполагается, что их деацетилазная активность контролируется с помощью ДНК-связывающих белков на промоторной области генов. Взаимодействие ферментов HDAC класса IIa с различными транскрипционными факторами обеспечивает возможность регулировать экспрессию генов в скелетных мышцах в ответ на внешние воздействия (Астратенкова и др., 2017; Gaur et al., 2016). Исторически, MEF2 был первым транскрипционным фактором, идентифицированным для HDAC класса IIa (Lemercier et al., 2000; Lu et al., 2000; Miska et al., 1999; Sparrow et al., 1999; Wang et al., 1999). Семейство MEF2 состоит из четырех факторов транскрипции (MEF2A, -B, -C и -D), участвующих в многочисленных сигнально-зависимых путях клеточной дифференцировки (Black et al., 1998). Белки MEF2 связываются с ДНК последовательностью в виде димеров, и домены MADS и MEF2 необходимы для реакции димеризации. Стоит отметить, что домен MEF2 активно связывается с разными активаторами и репрессорами. Среди основных репрессоров стоит выделить ферменты HDAC класса IIa, которые прямо связываются с доменом MEF2 белка MEF2 (McKinsey et al., 2001; Youn et al., 2000). Такие активаторы, как ацетилтрансферазы CREBBP и p300 тоже могут присоединяться к домену MEF2 трех белков MEF2A, C, D (Pon et al., 2016). Было показано, что MEF2 может взаимодействовать с HDAC4, что приводит к ингибированию транскрипции MEF2-зависимых генов и препятствует дифференцировке миобластов в миотубы (McKinsey et al., 2000).

Было установлено, что HDAC класса IIa выступают в качестве общих репрессоров транскрипции множества промоторов, которые находятся под контролем факторов транскрипции MEF2 (McKinsey et al., 2002). Способность HDAC класса IIa действовать в качестве мощных ингибиторов MEF2-зависимой транскрипции широко документирована (Dressel et al., 2001; Lemercier et al., 2000; Lu et al., 2000; Miska et al., 1999; Sparrow et al., 1999; Wang et al., 1999). Некоторые

экспериментальные наблюдения подтверждают, что HDACs класса IIa могут контролировать транскрипционную активность MEF2 посредством дополнительных механизмов. МБЕ2-взаимодействующий репрессор транскрипции (MITR), сплайсинговый вариант HDAC9, который включает только N-концевой адаптерный домен, эффективно нарушает MEF2-зависимую транскрипцию (Zhang et al., 2001; Zhou et al., 2000). Следовательно, в дополнение к активности HDAC, связанной с их С-концом, HDAC класса IIa могут также репрессировать транскрипционную активность MEF2 посредством ассоциации своего N-концевого домена с корепрессорами, такими как HP1 или CtBP (Zhang et al., 2002; Zhang et al., 2001; Zhang et al., 2001). Также было показано, что HDAC4 способствуют сумоилированию MEF2, что приводит к ингибированию его транскрипционной активности (Gregoire et al., 2006; Gregoire et al., 2005; Zhao et al., 2005). Следует отметить, что в волокнах быстрого типа HDAC4 локализуется в миоядрах и деацетилирует (и тем самым инактивирует) транскрипционный фактор MEF-2D, способный активировать транскрипцию на промоторе гена медленной изоформы ТЦМ (Zhao et al., 2005). В этом случае транскрипция с данного гена не происходит (Рисунок 3).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Парамонова Инна Ильинична, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Астратенкова И. В., Рогозкин В. А. Роль ацетилирования/деацетилирования гистонов и транскрипционных факторов в регуляции метаболизма в скелетных мышцах // Российский физиологический журнал им И М Сеченова. 2017. V.103. P.593-605.

2 Белова С. П., Мочалова Е. П., Немировская Т. Л. Роль HDAC класса IIA в экспрессии ЕЗ-лигаз ATROGIN-1/MAFBX и MURF1 при функциональной разгрузке мышц // Биологические мембраны: Журнал мембранной и клеточной биологии. 2019. V.37. P.61-68.

3 Вильчинская Н. А. Роль АМФ-активируемой протеинкиназы в гипогравитационной перестройке внутриклеточных сигнальных путей в постуральной мышце млекопитающих // Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук: 03.03.01. 2017. P.56-57.

4 Григорьев А. И., Козловская И. Б., Шенкман Б. С. Роль опорной афферентации в организации тонической мышечной системы // Росс Физиол ж им ИМ Сеченова. 2004. V.90. P.508.

5 Ломоносова Ю. Н., Шенкман Б. С., Немировская Т. Л. Регуляция экспрессии тяжелых цепей миозина кальцинейрином в m.soleus при снижении двигательной активности крыс // Росс Физиол ж им ИМ Сеченова. 2009. V.95. P.969-974.

6 Таракина М. В., Туртикова О. В, Немировская Т.Л., Коконцев А.А., Шенкман Б.С. Роль клеток-предшественников в поддержании морфологических характеристик m.soleus крыс при пассивном растяжении мышцы на фоне гравитационной разгрузки // Цитология. 2008. V.50. P.140-146.

7 Шенкман Б. С. От медленных к быстрым. Гипогравитационная перестройка миозинового фенотипа мышечных волокон // Acta Naturae. 2016. V.8. P.55-62.

8 Шенкман Б. С., Мирзоев Т. М., Козловская И. Б. Тоническая активность и гравитационный контроль постуральной мышцы // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2020. V.54. P.58-72.

9 Alamdari N., Smith I. J., Aversa Z., Hasselgren P. O. Sepsis and glucocorticoids upregulate p300 and downregulate HDAC6 expression and activity in skeletal muscle // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2010. V.299. P.R509-520.

10 Allis C. D., Berger S. L., Cote J., Dent S., Jenuwien T., Kouzarides T., Pillus L., Reinberg D., Shi Y., Shiekhattar R., Shilatifard A., Workman J., Zhang Y. New nomenclature for chromatin-modifying enzymes // Cell. 2007. V.131. P.633-636.

11 Baldwin K. M., Haddad F., Pandorf C. E., Roy R. R., Edgerton V. R. Alterations in muscle mass and contractile phenotype in response to unloading models: role of transcriptional/pretranslational mechanisms // Front Physiol. 2013. V.4. P.284.

12 Black B. L., Olson E. N. Transcriptional control of muscle development by myocyte enhancer factor-2 (MEF2) proteins // Annu Rev Cell Dev Biol. 1998. V.14. P.167-196.

13 Black J. C., Mosley A., Kitada T., Washburn M., Carey M. The SIRT2 deacetylase regulates autoacetylation of p300 // Mol Cell. 2008. V.32. P.449-455.

14 Boyer J. G., Prasad V., Song T., Lee D., Fu X., Grimes K. M., Sargent M. A., Sadayappan S., Molkentin J. D. ERK1/2 signaling induces skeletal muscle slow fibertype switching and reduces muscular dystrophy disease severity // JCI Insight. 2019. V.5.

15 Cesena T. I., Cardinaux J. R., Kwok R., Schwartz J. CCAAT/enhancer-binding protein (C/EBP) beta is acetylated at multiple lysines: acetylation of C/EBPbeta at lysine 39 modulates its ability to activate transcription // J Biol Chem. 2007. V.282. P.956-967.

16 Chan H. M., La Thangue N. B. p300/CBP proteins: HATs for transcriptional bridges and scaffolds // J Cell Sci. 2001. V.114. P.2363-2373.

17 Chawla S., Vanhoutte P., Arnold F. J., Huang C. L., Bading H. Neuronal activity-dependent nucleocytoplasmic shuttling of HDAC4 and HDAC5 // J Neurochem. 2003. V.85. P.151-159.

18 Chen L. F., Greene W. C. Regulation of distinct biological activities of the NF-kappaB transcription factor complex by acetylation // J Mol Med (Berl). 2003. V.81. P.549-557.

19 Chen X., Guo Y., Jia G., Liu G., Zhao H., Huang Z. Arginine promotes skeletal muscle fiber type transformation from fast-twitch to slow-twitch via Sirtl/AMPK pathway // J Nutr Biochem. 2018. V.61. P.155-162.

20 Chen X., Guo Y., Jia G., Zhao H., Liu G., Huang Z. Arginine Promotes Slow Myosin Heavy Chain Expression via Akirin2 and the AMP-Activated Protein Kinase Signaling Pathway in Porcine Skeletal Muscle Satellite Cells // J Agric Food Chem. 2018. V.66. P.4734-4740.

21 Chen X., Luo Y., Huang Z., Liu G., Zhao H. Akirin2 promotes slow myosin heavy chain expression by CaN/NFATc1 signaling in porcine skeletal muscle satellite cells // Oncotarget. 2017. V.8. P.25158-25166.

22 Chin E. R., Olson E. N., Richardson J. A., Yang Q., Humphries C., Shelton J. M., Wu H., Zhu W., Bassel-Duby R., Williams R. S. A calcineurin-dependent transcriptional pathway controls skeletal muscle fiber type // Genes Dev. 1998. V.12. P.2499-2509.

23 Cohen T. J., Choi M. C., Kapur M., Lira V. A., Yan Z., Yao T. P. HDAC4 regulates muscle fiber type-specific gene expression programs // Mol Cells. 2015. V.38. P.343-348.

24 Colussi C., Gurtner A., Rosati J., Illi B., Ragone G., Piaggio G., Moggio M., Lamperti C., D'Angelo G., Clementi E., Minetti G., Mozzetta C., Antonini A., Capogrossi M. C., Puri P. L., Gaetano C. Nitric oxide deficiency determines global chromatin changes in Duchenne muscular dystrophy // FASEB J. 2009. V.23. P.2131-2141.

25 Coultrap S. J., Zaegel V., Bayer K. U. CaMKII isoforms differ in their specific requirements for regulation by nitric oxide // FEBS Lett. 2014. V.588. P.4672-4676.

26 Dai Y. S., Xu J., Molkentin J. D. The DnaJ-related factor Mrj interacts with nuclear factor of activated T cells c3 and mediates transcriptional repression through class II histone deacetylase recruitment // Mol Cell Biol. 2005. V.25. P.9936-9948.

27 Dancy B. M., Cole P. A. Protein lysine acetylation by p300/CBP // Chem Rev. 2015. V.115. P.2419-2452.

28 Das C., Lucia M. S., Hansen K. C., Tyler J. K. CBP/p300-mediated acetylation of histone H3 on lysine 56 // Nature. 2009. V.459. P. 113-117.

29 De-Doncker L., Picquet F., Falempin M. Effects of cutaneous receptor stimulation on muscular atrophy developed in hindlimb unloading condition // Journal of Applied Physiology. 2000. V.89. P.2344-2351.

30 Delp M. D., Duan C. Composition and size of type I, IIA, IID/X, and IIB fibers and citrate synthase activity of rat muscle // J Appl Physiol (1985). 1996. V.80. P.261-270.

31 Dequiedt F., Van Lint J., Lecomte E., Van Duppen V., Seufferlein T., Vandenheede J. R., Wattiez R., Kettmann R. Phosphorylation of histone deacetylase 7 by protein kinase D mediates T cell receptor-induced Nur77 expression and apoptosis // J Exp Med. 2005. V.201. P.793-804.

32 Deronic A., Tahvili S., Leanderson T., Ivars F. The anti-tumor effect of the quinoline-3-carboxamide tasquinimod: blockade of recruitment of CD11b(+) Ly6C(hi) cells to tumor tissue reduces tumor growth // BMC Cancer. 2016. V.16. P.440.

33 Desaphy J. F., Pierno S., Liantonio A., De Luca A., Didonna M. P., Frigeri A., Nicchia G. P., Svelto M., Camerino C., Zallone A., Camerino D. C. Recovery of the soleus muscle after short- and long-term disuse induced by hindlimb unloading: effects on the electrical properties and myosin heavy chain profile // Neurobiol Dis. 2005. V.18. P.356-365.

34 Di Giorgio E., Brancolini C. Regulation of class IIa HDAC activities: it is not only matter of subcellular localization // Epigenomics. 2016. V.8. P.251-269.

35 Drenning J. A., Lira V. A., Simmons C. G., Soltow Q. A., Sellman J. E., Criswell D. S. Nitric oxide facilitates NFAT-dependent transcription in mouse myotubes // Am J Physiol Cell Physiol. 2008. V.294. P.C1088-1095.

36 Dressel U., Bailey P. J., Wang S. C., Downes M., Evans R. M., Muscat G. E. A dynamic role for HDAC7 in MEF2-mediated muscle differentiation // J Biol Chem. 2001. V.276. P.17007-17013.

37 Dupont E., Cieniewski-Bernard C., Bastide B., Stevens L. Electrostimulation during hindlimb unloading modulates PI3K-AKT downstream targets without

preventing soleus atrophy and restores slow phenotype through ERK // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2011. V.300. P.R408-417.

38 Dupre-Aucouturier S., Castells J., Freyssenet D., Desplanches D. Trichostatin A, a histone deacetylase inhibitor, modulates unloaded-induced skeletal muscle atrophy // J Appl Physiol (1985). 2015. V.119. P.342-351.

39 Fan Z., Wu J., Chen Q. N., Lyu A. K., Chen J. L., Sun Y., Lyu Q., Zhao Y. X., Guo A., Liao Z. Y., Yang Y. F., Zhu S. Y., Jiang X. S., Chen B., Xiao Q. Type 2 diabetes-induced overactivation of P300 contributes to skeletal muscle atrophy by inhibiting autophagic flux // Life Sci. 2020. V.258. P.118243.

40 Fauquier L., Azzag K., Parra M. A. M., Quillien A., Boulet M., Diouf S., Carnac G., Waltzer L., Gronemeyer H., Vandel L. CBP and P300 regulate distinct gene networks required for human primary myoblast differentiation and muscle integrity // Sci Rep. 2018. V.8. P.12629.

41 Frey N., Richardson J. A., Olson E. N. Calsarcins, a novel family of sarcomeric calcineurin-binding proteins // Proc Natl Acad Sci U S A. 2000. V.97. P.14632-14637.

42 Furby A., Mounier Y., Stevens L., Leterme D., Falempin M. Effects of chronic electrostimulation on rat soleus skinned fibers during hindlimb suspension // Muscle Nerve. 1993. V.16. P.720-726.

43 Gaur V., Connor T., Sanigorski A., Martin S. D., Bruce C. R., Henstridge D. C., Bond S. T., McEwen K. A., Kerr-Bayles L., Ashton T. D., Fleming C., Wu M., Pike Winer L. S., Chen D., Hudson G. M., Schwabe J. W. R., Baar K., Febbraio M. A., Gregorevic P., Pfeffer F. M., Walder K. R., Hargreaves M., McGee S. L. Disruption of the Class IIa HDAC Corepressor Complex Increases Energy Expenditure and Lipid Oxidation // Cell Rep. 2016. V.16. P.2802-2810.

44 Gazenko O. G., Grigoriev A. I., Kozlovskaya I. B. Mechanisms of acute and chronic effects of microgravity // Physiologist. 1987. V.30. P.S1-5.

45 Gerhart-Hines Z., Rodgers J. T., Bare O., Lerin C., Kim S. H., Mostoslavsky R., Alt F. W., Wu Z., Puigserver P. Metabolic control of muscle mitochondrial function and fatty acid oxidation through SIRT1/PGC -1 alpha // EMBO J. 2007. V.26. P.1913-1923.

46 Giger J. M., Bodell P. W., Zeng M., Baldwin K. M., Haddad F. Rapid muscle atrophy response to unloading: pretranslational processes involving MHC and actin // J Appl Physiol (1985). 2009. V.107. P.1204-1212.

47 Gregoire S., Tremblay A. M., Xiao L., Yang Q., Ma K., Nie J., Mao Z., Wu Z., Giguere V., Yang X. J. Control of MEF2 transcriptional activity by coordinated phosphorylation and sumoylation // J Biol Chem. 2006. V.281. P.4423-4433.

48 Gregoire S., Yang X. J. Association with class IIa histone deacetylases upregulates the sumoylation of MEF2 transcription factors // Mol Cell Biol. 2005. V.25. P.2273-2287.

49 Guise A. J., Mathias R. A., Rowland E. A., Yu F., Cristea I. M. Probing phosphorylation-dependent protein interactions within functional domains of histone deacetylase 5 (HDAC5) // Proteomics. 2014. V.14. P.2156-2166.

50 Han Y., Jin Y. H., Kim Y. J., Kang B. Y., Choi H. J., Kim D. W., Yeo C. Y., Lee K. Y. Acetylation of Sirt2 by p300 attenuates its deacetylase activity // Biochem Biophys Res Commun. 2008. V.375. P.576-580.

51 Hogan P. G., Chen L., Nardone J., Rao A. Transcriptional regulation by calcium, calcineurin, and NFAT // Genes Dev. 2003. V.17. P.2205-2232.

52 Ingalls C. P., Warren G. L., Armstrong R. B. Intracellular Ca2+ transients in mouse soleus muscle after hindlimb unloading and reloading // J Appl Physiol (1985). 1999. V.87. P.386-390.

53 Ingalls C. P., Wenke J. C., Armstrong R. B. Time course changes in [Ca2+]i, force, and protein content in hindlimb-suspended mouse soleus muscles // Aviat Space Environ Med. 2001. V.72. P.471-476.

54 Isaacs J. T., Antony L., Dalrymple S. L., Brennen W. N., Gerber S., Hammers H., Wissing M., Kachhap S., Luo J., Xing L., Bjork P., Olsson A., Bjork A., Leanderson T. Tasquinimod Is an Allosteric Modulator of HDAC4 survival signaling within the compromised cancer microenvironment // Cancer Res. 2013. V.73. P.1386-1399.

55 Jun J. H., Yoon W. J., Seo S. B., Woo K. M., Kim G. S., Ryoo H. M., Baek J. H. BMP2-activated Erk/MAP kinase stabilizes Runx2 by increasing p300 levels and histone acetyltransferase activity // J Biol Chem. 2010. V.285. P.36410-36419.

56 Kandarian S. C., Stevenson E. J. Molecular events in skeletal muscle during disuse atrophy // Exerc Sport Sci Rev. 2002. V.30. P.111-116.

57 Kim M. S., Fielitz J., McAnally J., Shelton J. M., Lemon D. D., McKinsey T. A., Richardson J. A., Bassel-Duby R., Olson E. N. Protein kinase D1 stimulates MEF2 activity in skeletal muscle and enhances muscle performance // Mol Cell Biol. 2008. V.28. P.3600-3609.

58 Kozlovskaya I. B., Sayenko I. V., Sayenko D. G., Miller T. F., Khusnutdinova D. R., Melnik K. A. Role of support afferentation in control of the tonic muscle activity // Acta Astronautica. 2007. V.60. P.285-294.

59 Kuo M. H., Allis C. D. Roles of histone acetyltransferases and deacetylases in gene regulation // Bioessays. 1998. V.20. P.615-626.

60 Kyparos A., Feeback D. L., Layne C. S., Martinez D. A., Clarke M. S. Mechanical stimulation of the plantar foot surface attenuates soleus muscle atrophy induced by hindlimb unloading in rats // J Appl Physiol (1985). 2005. V.99. P.739-746.

61 Lee K. K., Workman J. L. Histone acetyltransferase complexes: one size doesn't fit all // Nat Rev Mol Cell Biol. 2007. V.8. P.284-295.

62 Lemercier C., Verdel A., Galloo B., Curtet S., Brocard M. P., Khochbin S. mHDA1/HDAC5 histone deacetylase interacts with and represses MEF2A transcriptional activity // J Biol Chem. 2000. V.275. P.15594-15599.

63 Leterme D., Falempin M. Compensatory effects of chronic electrostimulation on unweighted rat soleus muscle // Pflugers Arch. 1994. V.426. P.155-160.

64 Li L., Zhu L., Hao B., Gao W., Wang Q., Li K., Wang M., Huang M., Liu Z., Yang Q., Li X., Zhong Z., Huang W., Xiao G., Xu Y., Yao K., Liu Q. iNOS-derived nitric oxide promotes glycolysis by inducing pyruvate kinase M2 nuclear translocation in ovarian cancer // Oncotarget. 2017. V.8. P.33047-33063.

65 Liu X., Wang L., Zhao K., Thompson P. R., Hwang Y., Marmorstein R., Cole P. A. The structural basis of protein acetylation by the p300/CBP transcriptional coactivator // Nature. 2008. V.451. P.846-850.

66 Liu Y., Randall W. R., Schneider M. F. Activity-dependent and -independent nuclear fluxes of HDAC4 mediated by different kinases in adult skeletal muscle // J Cell Biol. 2005. V.168. P.887-897.

67 Liu Y., Shen T., Randall W. R., Schneider M. F. Signaling pathways in activity-dependent fiber type plasticity in adult skeletal muscle // J Muscle Res Cell Motil. 2005. V.26. P.13-21.

68 Lomonosova Y. N., Kalamkarov G. R., Bugrova A. E., Shevchenko T. F., Kartashkina N. L., Lysenko E. A., Shvets V. I., Nemirovskaya T. L. Protective effect of L-Arginine administration on proteins of unloaded m. soleus // Biochemistry (Mosc). 2011. V.76. P.571-580.

69 Lomonosova Y. N., Turtikova O. V., Shenkman B. S. Reduced expression of MyHC slow isoform in rat soleus during unloading is accompanied by alterations of endogenous inhibitors of calcineurin/NFAT signaling pathway // J Muscle Res Cell Motil. 2016. V.37. P.7-16.

70 Lu J., McKinsey T. A., Zhang C. L., Olson E. N. Regulation of skeletal myogenesis by association of the MEF2 transcription factor with class II histone deacetylases // Mol Cell. 2000. V.6. P.233-244.

71 Luo L., Martin S. C., Parkington J., Cadena S. M., Zhu J., Ibebunjo C., Summermatter S., Londraville N., Patora-Komisarska K., Widler L., Zhai H., Trendelenburg A. U., Glass D. J., Shi J. HDAC4 Controls Muscle Homeostasis through Deacetylation of Myosin Heavy Chain, PGC-1alpha, and Hsc70 // Cell Rep. 2019. V.29. P.749-763 e712.

72 Lynch J., Guo L., Gelebart P., Chilibeck K., Xu J., Molkentin J. D., Agellon L. B., Michalak M. Calreticulin signals upstream of calcineurin and MEF2C in a critical Ca(2+)-dependent signaling cascade // J Cell Biol. 2005. V.170. P.37-47.

73 Martins K. J., MacLean I., Murdoch G. K., Dixon W. T., Putman C. T. Nitric oxide synthase inhibition delays low-frequency stimulation-induced satellite cell activation in rat fast-twitch muscle // Appl Physiol Nutr Metab. 2011. V.36. P.996-1000.

74 Martins K. J., St-Louis M., Murdoch G. K., MacLean I. M., McDonald P., Dixon W. T., Putman C. T., Michel R. N. Nitric oxide synthase inhibition prevents activity-induced calcineurin-NFATc1 signalling and fast-to-slow skeletal muscle fibre type conversions // J Physiol. 2012. V.590. P.1427-1442.

75 McGee S. L., Hargreaves M. AMPK-mediated regulation of transcription in skeletal muscle // Clin Sci (Lond). 2010. V.118. P.507-518.

76 McKinsey T. A., Zhang C. L., Lu J., Olson E. N. Signal-dependent nuclear export of a histone deacetylase regulates muscle differentiation // Nature. 2000. V.408. P.106-111.

77 McKinsey T. A., Zhang C. L., Olson E. N. Activation of the myocyte enhancer factor-2 transcription factor by calcium/calmodulin-dependent protein kinase-stimulated binding of 14-3-3 to histone deacetylase 5 // Proc Natl Acad Sci U S A. 2000. V.97. P.14400-14405.

78 McKinsey T. A., Zhang C. L., Olson E. N. Control of muscle development by dueling HATs and HDACs // Curr Opin Genet Dev. 2001. V.11. P.497-504.

79 McKinsey T. A., Zhang C. L., Olson E. N. MEF2: a calcium-dependent regulator of cell division, differentiation and death // Trends Biochem Sci. 2002. V.27. P.40-47.

80 Meissner J. D., Freund R., Krone D., Umeda P. K., Chang K. C., Gros G., Scheibe R. J. Extracellular signal-regulated kinase 1/2-mediated phosphorylation of p300 enhances myosin heavy chain I/beta gene expression via acetylation of nuclear factor of activated T cells c1 // Nucleic Acids Res. 2011. V.39. P.5907-5925.

81 Meissner J. D., Umeda P. K., Chang K. C., Gros G., Scheibe R. J. Activation of the beta myosin heavy chain promoter by MEF-2D, MyoD, p300, and the calcineurin/NFATc 1 pathway // J Cell Physiol. 2007. V.211. P.138-148.

82 Mihaylova M. M., Shaw R. J. The AMPK signalling pathway coordinates cell growth, autophagy and metabolism // Nat Cell Biol. 2011. V.13. P.1016-1023.

83 Miska E. A., Karlsson C., Langley E., Nielsen S. J., Pines J., Kouzarides T. HDAC4 deacetylase associates with and represses the MEF2 transcription factor // EMBO J. 1999. V.18. P.5099-5107.

84 Mochalova E. P., Belova S. P., Kostrominova T. Y., Shenkman B. S., Nemirovskaya T. L. Differences in the Role of HDACs 4 and 5 in the Modulation of Processes Regulating MAFbx and MuRF1 Expression during Muscle Unloading // Int J Mol Sci. 2020. V.21.

85 Mochalova E. P., Belova S. P., Mirzoev T. M., Shenkman B. S., Nemirovskaya T. L. Atrogin-1/MAFbx mRNA expression is regulated by histone deacetylase 1 in rat soleus muscle under hindlimb unloading // Sci Rep. 2019. V.9. P.10263.

86 Moretti I., Ciciliot S., Dyar K. A., Abraham R., Murgia M., Agatea L., Akimoto T., Bicciato S., Forcato M., Pierre P., Uhlenhaut N. H., Rigby P. W., Carvajal J. J., Blaauw B., Calabria E., Schiaffino S. MRF4 negatively regulates adult skeletal muscle growth by repressing MEF2 activity // Nat Commun. 2016. V.7. P.12397.

87 Morey-Holton E. R., Globus R. K. Hindlimb unloading rodent model: technical aspects // J Appl Physiol (1985). 2002. V.92. P.1367-1377.

88 Mukhina A. M., Altaeva E. G., Nemirovskaya T. L., Shenkman B. S. The role of L-type calcium channels in the accumulation of Ca2+ in soleus muscle fibers in the rat and changes in the ratio of myosin and serca isoforms in conditions of gravitational unloading // Neurosci Behav Physiol. 2008. V.38. P.181-188.

89 Novikov V. E., Ilyin E. A. Age-related reactions of rat bones to their unloading // Aviat Space Environ Med. 1981. V.52. P.551-553.

90 Ogryzko V. V., Schiltz R. L., Russanova V., Howard B. H., Nakatani Y. The transcriptional coactivators p300 and CBP are histone acetyltransferases // Cell. 1996. V.87. P.953-959.

91 Ohira Y., Jiang B., Roy R. R., Oganov V., Ilyina-Kakueva E., Marini J. F., Edgerton V. R. Rat soleus muscle fiber responses to 14 days of spaceflight and hindlimb suspension // J Appl Physiol (1985). 1992. V.73. P.51S-57S.

92 Olsson A., Bjork A., Vallon-Christersson J., Isaacs J. T., Leanderson T. Tasquinimod (ABR-215050), a quinoline-3-carboxamide anti-angiogenic agent, modulates the expression of thrombospondin-1 in human prostate tumors // Mol Cancer. 2010. V.9. P.107.

93 Ott M., Verdin E. HAT trick: p300, small molecule, inhibitor // Chem Biol. 2010. V.17. P.417-418.

94 Pandorf C. E., Haddad F., Wright C., Bodell P. W., Baldwin K. M. Differential epigenetic modifications of histones at the myosin heavy chain genes in fast and slow skeletal muscle fibers and in response to muscle unloading // Am J Physiol Cell Physiol. 2009. V.297. P.C6-16.

95 Pandorf C. E., Jiang W. H., Qin A. X., Bodell P. W., Baldwin K. M., Haddad F. Calcineurin plays a modulatory role in loading-induced regulation of type I myosin heavy chain gene expression in slow skeletal muscle // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009. V.297. P.R1037-1048.

96 Paramonova I. I., Sharlo K. A., Vilchinskaya N. A., Shenkman B. S. The time course of muscle nuclear content of transcription factors regulating the MyHC I(P) expression in the rat soleus muscle under gravitational unloading // Biochemistry (Moscow), Supplement Series A: Membrane and Cell Biology. 2020. V.14. P.242-248.

97 Parra M. Class IIa HDACs - new insights into their functions in physiology and pathology // FEBS J. 2015. V.282. P.1736-1744.

98 Perrot V., Rechler M. M. The coactivator p300 directly acetylates the forkhead transcription factor Foxo1 and stimulates Foxo1-induced transcription // Mol Endocrinol. 2005. V.19. P.2283-2298.

99 Pon J. R., Marra M. A. MEF2 transcription factors: developmental regulators and emerging cancer genes // Oncotarget. 2016. V.7. P.2297-2312.

100 Potthoff M. J., Wu H., Arnold M. A., Shelton J. M., Backs J., McAnally J., Richardson J. A., Bassel-Duby R., Olson E. N. Histone deacetylase degradation and MEF2 activation promote the formation of slow-twitch myofibers // J Clin Invest. 2007. V.117. P.2459-2467.

101 Puri P. L., Sartorelli V., Yang X. J., Hamamori Y., Ogryzko V. V., Howard B. H., Kedes L., Wang J. Y., Graessmann A., Nakatani Y., Levrero M. Differential roles of p300 and PCAF acetyltransferases in muscle differentiation // Mol Cell. 1997. V.1. P.35-45.

102 Ramos Y. F., Hestand M. S., Verlaan M., Krabbendam E., Ariyurek Y., van Galen M., van Dam H., van Ommen G. J., den Dunnen J. T., Zantema A., t Hoen P. A. Genome-wide assessment of differential roles for p300 and CBP in transcription regulation // Nucleic Acids Res. 2010. V.38. P.5396-5408.

103 Rockl K. S., Hirshman M. F., Brandauer J., Fujii N., Witters L. A., Goodyear L. J. Skeletal muscle adaptation to exercise training: AMP-activated protein kinase mediates muscle fiber type shift // Diabetes. 2007. V.56. P.2062-2069.

104 Rothermel B., Vega R. B., Yang J., Wu H., Bassel-Duby R., Williams R. S. A protein encoded within the Down syndrome critical region is enriched in striated muscles and inhibits calcineurin signaling // J Biol Chem. 2000. V.275. P.8719-8725.

105 Schiaffino S., Dyar K. A., Calabria E. Skeletal muscle mass is controlled by the MRF4-MEF2 axis // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2018. V.21. P.164-167.

106 Schiaffino S., Reggiani C. Fiber types in mammalian skeletal muscles // Physiol Rev. 2011. V.91. P.1447-1531.

107 Sharlo K., Paramonova I., Turtikova O., Tyganov S., Shenkman B. Plantar mechanical stimulation prevents calcineurin-NFATc1 inactivation and slow-to-fast fiber type shift in rat soleus muscle under hindlimb unloading // J Appl Physiol (1985). 2019. V.126. P.1769-1781.

108 Sharlo K. A., Paramonova, II, Lvova I. D., Mochalova E. P., Kalashnikov V. E., Vilchinskaya N. A., Tyganov S. A., Konstantinova T. S., Shevchenko T. F., Kalamkarov G. R., Shenkman B. S. Plantar Mechanical Stimulation Maintains Slow Myosin Expression in Disused Rat Soleus Muscle via NO-Dependent Signaling // Int J Mol Sci. 2021. V.22.

109 Sharlo K. A., Paramonova, II, Lvova I. D., Vilchinskaya N. A., Bugrova A. E., Shevchenko T. F., Kalamkarov G. R., Shenkman B. S. NO-Dependent Mechanisms of Myosin Heavy Chain Transcription Regulation in Rat Soleus Muscle After 7-Days Hindlimb Unloading // Front Physiol. 2020. V.11. P.814.

110 Shenkman B. S., Podlubnaia Z. A., Vikhliantsev I. M., Litvinova K. S., Udal'tsov S. N., Nemirovskaia T. L., Lemesheva Iu S., Mukhina A. M., Kozlovskaia I. B. Human soleus fibers contractile characteristics and sarcomeric cytoskeletal proteins after

gravitational unloading. Contribution of support stimulus // Biofizika. 2004. V.49. P.881-890.

111 Shen T., Cseresnyes Z., Liu Y., Randall W. R., Schneider M. F. Regulation of the nuclear export of the transcription factor NFATc1 by protein kinases after slow fibre type electrical stimulation of adult mouse skeletal muscle fibres // J Physiol. 2007. V.579. P.535-551.

112 Shen T., Liu Y., Randall W. R., Schneider M. F. Parallel mechanisms for resting nucleo-cytoplasmic shuttling and activity dependent translocation provide dual control of transcriptional regulators HDAC and NFAT in skeletal muscle fiber type plasticity // J Muscle Res Cell Motil. 2006. V.27. P.405-411.

113 Sin T. K., Zhang G., Zhang Z., Zhu J. Z., Zuo Y., Frost J. A., Li M., Li Y. P. Cancer-induced muscle wasting requires p38beta MAPK activation of p300 // Cancer Res. 2020.

114 Socco S., Bovee R. C., Palczewski M. B., Hickok J. R., Thomas D. D. Epigenetics: The third pillar of nitric oxide signaling // Pharmacol Res. 2017. V.121. P.52-58.

115 Sparrow D. B., Miska E. A., Langley E., Reynaud-Deonauth S., Kotecha S., Towers N., Spohr G., Kouzarides T., Mohun T. J. MEF-2 function is modified by a novel co-repressor, MITR // EMBO J. 1999. V.18. P.5085-5098.

116 Stevens L., Sultan K. R., Peuker H., Gohlsch B., Mounier Y., Pette D. Time-dependent changes in myosin heavy chain mRNA and protein isoforms in unloaded soleus muscle of rat // Am J Physiol. 1999. V.277. P.C1044-1049.

117 Su X., Wellen K. E., Rabinowitz J. D. Metabolic control of methylation and acetylation // Curr Opin Chem Biol. 2016. V.30. P.52-60.

118 Suwa M., Nakano H., Radak Z., Kumagai S. Effects of Nitric Oxide Synthase Inhibition on Fiber-Type Composition, Mitochondrial Biogenesis, and SIRT1 Expression in Rat Skeletal Muscle // J Sports Sci Med. 2015. V.14. P.548-555.

119 Suzuki N., Motohashi N., Uezumi A., Fukada S., Yoshimura T., Itoyama Y., Aoki M., Miyagoe-Suzuki Y., Takeda S. NO production results in suspension-induced

muscle atrophy through dislocation of neuronal NOS // J Clin Invest. 2007. V.117. P.2468-2476.

120 Svensson K., LaBarge S. A., Sathe A., Martins V. F., Tahvilian S., Cunliffe J. M., Sasik R., Mahata S. K., Meyer G. A., Philp A., David L. L., Ward S. R., McCurdy C. E., Aslan J. E., Schenk S. p300 and cAMP response element-binding protein-binding protein in skeletal muscle homeostasis, contractile function, and survival // J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020. V.11. P.464-477.

121 Thomason D. B., Morrison P. R., Oganov V., Ilyina-Kakueva E., Booth F. W., Baldwin K. M. Altered actin and myosin expression in muscle during exposure to microgravity // J Appl Physiol (1985). 1992. V.73. P.90S-93S.

122 Tian H., Liu S., Ren J., Lee J. K. W., Wang R., Chen P. Role of Histone Deacetylases in Skeletal Muscle Physiology and Systemic Energy Homeostasis: Implications for Metabolic Diseases and Therapy // Front Physiol. 2020. V.11. P.949.

123 Tidball J. G., Lavergne E., Lau K. S., Spencer M. J., Stull J. T., Wehling M. Mechanical loading regulates NOS expression and activity in developing and adult skeletal muscle // Am J Physiol. 1998. V.275. P.C260-266.

124 Tobimatsu K., Noguchi T., Hosooka T., Sakai M., Inagaki K., Matsuki Y., Hiramatsu R., Kasuga M. Overexpression of the transcriptional coregulator Cited2 protects against glucocorticoid-induced atrophy of C2C12 myotubes // Biochem Biophys Res Commun. 2009. V.378. P.399-403.

125 Vega R. B., Harrison B. C., Meadows E., Roberts C. R., Papst P. J., Olson E. N., McKinsey T. A. Protein kinases C and D mediate agonist-dependent cardiac hypertrophy through nuclear export of histone deacetylase 5 // Mol Cell Biol. 2004. V.24. P.8374-8385.

126 Vilchinskaya N. A., Mochalova E. P., Nemirovskaya T. L., Mirzoev T. M., Turtikova O. V., Shenkman B. S. Rapid decline in MyHC I(beta) mRNA expression in rat soleus during hindlimb unloading is associated with AMPK dephosphorylation // J Physiol. 2017. V.595. P.7123-7134.

127 Vilchinskaya N. A., Mochalova E. P., Paramonova I. I., Belova S. P., Mirzoev T. M., Shenkman B. S. The effect of ß-GPA on the markers of anabolic and catabolic

signaling pathways in rat soleus muscle at the initial stage of hindlimb unloading // Biochemistry (Moscow), Suppl Series A: Membrane and Cell Biology. 2020. V.14. P.1-6

128 Wang A. H., Bertos N. R., Vezmar M., Pelletier N., Crosato M., Heng H. H., Th'ng J., Han J., Yang X. J. HDAC4, a human histone deacetylase related to yeast HDA1, is a transcriptional corepressor // Mol Cell Biol. 1999. V.19. P.7816-7827.

129 Wang L., Tang Y., Cole P. A., Marmorstein R. Structure and chemistry of the p300/CBP and Rtt109 histone acetyltransferases: implications for histone acetyltransferase evolution and function // Curr Opin Struct Biol. 2008. V.18. P.741-747.

130 Wang Z., Qin G., Zhao T. C. HDAC4: mechanism of regulation and biological functions // Epigenomics. 2014. V.6. P.139-150.

131 Wang Z., Zang C., Cui K., Schones D. E., Barski A., Peng W., Zhao K. Genome-wide mapping of HATs and HDACs reveals distinct functions in active and inactive genes // Cell. 2009. V.138. P.1019-1031.

132 Wondisford A. R., Xiong L., Chang E., Meng S., Meyers D. J., Li M., Cole P. A., He L. Control of Foxo1 gene expression by co-activator P300 // J Biol Chem. 2014. V.289. P.4326-4333.

133 Yang H., Menconi M. J., Wei W., Petkova V., Hasselgren P. O. Dexamethasone upregulates the expression of the nuclear cofactor p300 and its interaction with C/EBPbeta in cultured myotubes // J Cell Biochem. 2005. V.94. P.1058-1067.

134 Yang H., Wei W., Menconi M., Hasselgren P. O. Dexamethasone-induced protein degradation in cultured myotubes is p300/HAT dependent // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007. V.292. P.R337-334.

135 Yang J., Rothermel B., Vega R. B., Frey N., McKinsey T. A., Olson E. N., Bassel-Duby R., Williams R. S. Independent signals control expression of the calcineurin inhibitory proteins MCIP1 and MCIP2 in striated muscles // Circ Res. 2000. V.87. P.E61-68.

136 Yang X. J., Seto E. Lysine acetylation: codified crosstalk with other posttranslational modifications // Mol Cell. 2008. V.31. P.449-461.

137 Yoshihara T., Machida S., Kurosaka Y., Kakigi R., Sugiura T., Naito H. Immobilization induces nuclear accumulation of HDAC4 in rat skeletal muscle // J Physiol Sci. 2016. V.66. P.337-343.

138 Youn H. D., Grozinger C. M., Liu J. O. Calcium regulates transcriptional repression of myocyte enhancer factor 2 by histone deacetylase 4 // J Biol Chem. 2000. V.275. P.22563-22567.

139 Yuan H., Niu Y., Liu X., Fu L. Exercise increases the binding of MEF2A to the Cpt1b promoter in mouse skeletal muscle // Acta Physiol (Oxf). 2014. V.212. P.283-292.

140 Zhang C. L., McKinsey T. A., Chang S., Antos C. L., Hill J. A., Olson E. N. Class II histone deacetylases act as signal-responsive repressors of cardiac hypertrophy // Cell. 2002. V.110. P.479-488.

141 Zhang C. L., McKinsey T. A., Lu J. R., Olson E. N. Association of COOH-terminal-binding protein (CtBP) and MEF2-interacting transcription repressor (MITR) contributes to transcriptional repression of the MEF2 transcription factor // J Biol Chem. 2001. V.276. P.35-39.

142 Zhang C. L., McKinsey T. A., Olson E. N. The transcriptional corepressor MITR is a signal-responsive inhibitor of myogenesis // Proc Natl Acad Sci U S A. 2001. V.98. P.7354-7359.

143 Zhao S., Torres A., Henry R. A., Trefely S., Wallace M., Lee J. V., Carrer A., Sengupta A., Campbell S. L., Kuo Y. M., Frey A. J., Meurs N., Viola J. M., Blair I. A., Weljie A. M., Metallo C. M., Snyder N. W., Andrews A. J., Wellen K. E. ATP-Citrate Lyase Controls a Glucose-to-Acetate Metabolic Switch // Cell Rep. 2016. V.17. P.1037-1052.

144 Zhao X., Sternsdorf T., Bolger T. A., Evans R. M., Yao T. P. Regulation of MEF2 by histone deacetylase 4- and SIRT1 deacetylase-mediated lysine modifications // Mol Cell Biol. 2005. V.25. P.8456-8464.

145 Zhou X., Richon V. M., Rifkind R. A., Marks P. A. Identification of a transcriptional repressor related to the noncatalytic domain of histone deacetylases 4 and 5 // Proc Natl Acad Sci U S A. 2000. V.97. P.1056-1061.