Некоторые регуляторно-метаболические и молекулярно-генетические аспекты резистентности распространенного рака яичников к платиносодержащим режимам полихимиотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Якубова Дарья Юрьевна

• Якубова Дарья Юрьевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Якубова Дарья Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА РАКА ЯИЧНИКОВ И ФОРМИРОВАНИЕ РЕЗИСТЕНТНОСТИ КАРЦИНОМЫ ЯИЧНИКА К

ПРЕПАРАТАМ ПЛАТИНЫ (обзор литературы)

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Клиническая характеристика больных

2.3. Методы исследования

2.4. Показатели эффективности лечения

2.5. Молекулярно-генетический анализ. Исследование генов BRC1, BRC2 и ERCC1

2.5.1. Выделение ДНК из парафиновых блоков набором «ДНК-сорб-В» (AmpliSens)

2.5.2. Измерение концентрации ДНК на флюориметре Qubit 2.0 (Invitrogen, США)

2.5.3. Метод HRM-PCR

2.5.4. Секвенирование ДНК по методу Сэнгера

2.6. Иммуногистохимические и морфологические методы

2.7. Иммуноферментный анализ

2.8. Методы статистической обработки результатов

Глава 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕПОСРЕДСТВЕННЫХ И ОТДАЛЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ПЛАТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫМИ И ПЛАТИНОРЕЗИСТЕНТНЫМИ

РЕЦИДИВАМИ

ГЛАВА 4. МУТАЦИИ В ГЕНАХ BRCA1/2 И ПОЛИМОРФИЗМЫ В ГЕНЕ ERCC1 У БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЯИЧНИКОВ, ОТЛИЧАЮЩИХСЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ К

ПЛАТИНОСОДЕРЖАЩИМ РЕЖИМАМ АПХТ

4.1. Мутации в генах BRCA1 и BRCA2 у больных РЯ с различной чувствительностью к препаратам платины

4.1.1. Мутация BRCA1 5382insC

4.1.2. Мутация 300T>G(C61G)

4.1.3. Мутация 2080delA

4.1.4. Мутация c.1960A>T

4.1.5. Мутация Asp 1344del

4.2 Полиморфизмы в гене ERCC1 у больных РЯ с различной чувствительностью к препаратам платины

Глава 5. ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ И РЕПАРАЦИОННОЙ АКТИВНОСТИ, АПОПТОЗА И ТРАНСПОРТНОЙ ФУНКЦИИ В ОПУХОЛЯХ БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЯИЧНИКОВ С РАЗЛИЧНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ К ПЛАТИНОСОДЕРЖАЩИМ РЕЖИМАМ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ

5.1. Экспрессия белка Кь67 и пролиферативный индекс

5.2. Экспрессия мутантного белка р53

5.3. Экспрессия белка ERCC-1

5.4. Экспрессия белков семейства АВС-транспортеров

5.4.1. Экспрессия белка Pgp

5.4.2. Экспрессия белка ВСКР

5.5. Особенности корреляции иммуногистохимических показателей состояния первичных серозных карцином яичников после НАПХТ у пациенток с различной

чувствительностью к платиносодержащим режимам АПХТ

Глава 6. СОДЕРЖАНИЕ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ, РОСТОВЫХ ФАКТОРОВ И БЕЛКА т-4 В ОПУХОЛЯХ ЯИЧНИКОВ, БРЮШИНЕ И БОЛЬШОМ САЛЬНИКЕ У БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЯИЧНИКОВ ПРИ РАЗЛИЧНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ПЛАТИНОСОДЕРЖАЩИМ РЕЖИМАМ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ

6.1. Содержание половых гормонов и секс-стероид связывающего глобулина в опухолях яичников, брюшине и большом сальнике у больных распространенным раком яичников при разной эффективности платиносодержащих режимов НАПХТ

6.2. Содержание ростовых факторов и белка НЕ-4 в опухолях яичников, брюшине и большом сальнике у больных распространенным раком яичников при разной эффективности платиносодержащих режимов НАПХТ

6.2.1. Содержание ростовых факторов и их рецепторов в ткани большого сальника больных РЯ в зависимости от поражения ткани сальника метастатическим процессом

6.2.2. Влияние НАПХТ с препаратами платины на уровень белка НЕ-4 и УЕОБ-А в первичной опухоли и метастазах рака яичников

6.3. Содержание белка НЕ-4 в ткани большого сальника больных РЯ в зависимости от чувствительности больных РЯ к платиносодержащим режимам

полихимиотерапии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Некоторые регуляторно-метаболические и молекулярно-генетические аспекты резистентности распространенного рака яичников к платиносодержащим режимам полихимиотерапии»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Рак яичников (РЯ) является одной из наиболее тяжелых онкологических патологий, занимающей 4 место по летальности среди всех онкологических заболеваний и первое место - среди онкогинекологических патологий (Городнова Т.В. и соавт., 2019). Сложности в лечении РЯ, обусловленные недостаточной изученностью патогенеза РЯ, гетерогенностью характеристик опухолей, имплантационным механизмом перитонеального метастазирования, приводящим в короткие сроки к канцероматозу брюшины, усугубляются высокой частотой случаев развития резистентности к препаратам платины - основным средствам современного лекарственного лечения данной патологии (Виллерт А.Б. и соавт., 2019; ^Гш et б1., 2018; Motohara Г et Б1., 2021).

Несмотря на то, что большинство пациентов демонстрирует хороший первичный ответ на платиносодержащие режимы полихимитерапии (ПХТ), в дальнейшем, в течение первого года, в 70-80% случаев наблюдается развитие лекарственной устойчивости, рецидивирование и метастазирование опухолей (Румянцев А.А. и соавт., 2017; Bowtell D.D. et а1., 2015; Damia G. Broggini М., 2019). Это нивелирует положительные результаты, полученные на первых этапах, и резко снижает перспективность дальнейшего противоопухолевого лечения, особенно для больных распространенным РЯ III - IV стадий

В связи с этим выявление предикторов развития платинорезистентности и разработка путей ее преодоления являются остро актуальными вопросами (Ашрафян Л.А. и соавт., 2015; Munoz-Galvan S. et al. 2019; Motohara T. et al., 2021).

Степень разработанности темы

До недавнего времени проблему резистентности злокачественного процесса к лекарственной противоопухолевой терапии принято было рассматривать, прежде всего, с позиций молекулярно-генетических особенностей опухолей, которые определяют их устойчивость к повреждающим воздействиям

цитостатиков (Богуш Т.А. и соавт., 2015; Golubeva V.A. et al., 2019; Bao Y. et al., 2020). В то же время, в зарубежной и российской литературе накапливаются сведения, подвергающие сомнению информативную значимость ряда молекулярно-генетических показателей как отдельных, самостоятельных и исчерпывающих критериев чувствительности опухоли к ПХТ (Friboulet L. et al., 2013; Lee S.M. et al., 2017; Li H. et al., 2020).

На современном этапе признается существование множественных механизмов формирования лекарственной резистентности, которые включают повышенную репарацию ДНК и угнетение апоптотза, инактивацию, снижение поглощения и повышение эффлюкса лекарственного средства (Ашрафян Л. А. и соавт., 2015; Savant S.S. et al., 2018), изменения свойств стволовых опухолевых клеток под влиянием микроокружения опухоли, воздействия биологически активных факторов гуморальной, пара- и аутокринной регуляции (Ашрафян Л. А. и соавт., 2015; Chen B., Ye P., Chen Y. et al., 2020; Motohara T. et al., 2021). При этом также следует учитывать регуляторно-метаболические факторы, способствующие диссеминации опухолевого процесса и участвующие в формировании перитонеальных метастатических ниш (Франциянц Е.М. и соавт., 2014-2017).

Таким образом, для выявления предиктивных показателей развития резистентности первичных опухолей яичников к платиносодержащим режимам ПХТ и уточнения информативной значимости известных диагностических показателей целесообразно изучить процессы в злокачественных опухолях яичников и их микроокружении, происходящие на разных уровнях организации -молекулярно-генетическом, клеточном и тканевом.

Цель исследования.

Оценить связь молекулярно-генетических характеристик клеток опухоли и показателей регуляторно-метаболических процессов в опухоли и сайтах перитонеального метастазирования серозного рака яичников с развитием

резистентности к платиносодержащим режимам химиотерапии у больных распространенным раком яичников.

Задачи исследования

1. Провести ретроспективный анализ эффективности платиносодержащей полихимиотерапии в лечении распространенных форм серозного рака яичников.

2. У больных распространенным серозным раком яичников с различной чувствительностью к платиносодержащим режимам полихимиотерапии (ПХТ) оценить изменения в генах, ответственных за стабильность генома и репарацию ДНК - БЯСЛ1/2, ЕЯСС1.

3. Изучить соотношение показателей пролиферации и апоптоза, активности белков, обеспечивающих транспорт химиопрепаратов и репарацию ДНК, и их статистические связи в клетках карцином яичников при различной чувствительности опухолей к препаратам платины.

4. Охарактеризовать локальный гормональный статус первичных опухолей яичников, а также пораженных и не пораженных злокачественным процессом сайтов перитонеального метастазирования серозного РЯ при различной эффективности платиносодержащих режимов ПХТ.

5. Исследовать содержание некоторых факторов роста, их рецепторов и белка НЕ-4 в опухолях яичника, пораженных и не пораженных злокачественным процессом сайтах перитонеального метастазирования при различной чувствительности распространенного серозного РЯ к платиносодержащим режимам ПХТ;

6. Выявить показатели внутриклеточных и тканевых процессов в опухоли и сайтах перитонеального метастазирования серозного РЯ, имеющие предиктивное значение для развития резистентности опухолей к платиносодержащим режимам АПХТ.

Научная новизна

Впервые у больных распространенным РЯ III-IY стадий с различной чувствительностью к платиносодержащим режимам полихимиотерапии проведен комплексный анализ показателей, отражающих процессы на молекулярно-генетическом, клеточном и тканевом уровне, которые могут влиять на развитие резистентности злокачественных опухолей яичников к препаратам платины. Уточнена информативная значимость исследованных показателей, получены дополнительные характеристики процессов, способствующих прогрессии серозного РЯ и выявлены тканевые предикторы формирования резистентности к платиносодержащим режимам полихимиотерапии. Самостоятельное значение имеют новые сведения о представленности минорных и редких мутаций гена BRCA1 у больных распространенным раком яичников, чувствительным к препаратам платины.

Теоретическая значимость работы

Результаты проведенного исследования расширяют имеющиеся представления о регуляторно-метаболических процессах в серозных карциномах яичников и сайтах их перитонеального метастазирования, связанных с формированием резистентности к препаратам платины, а также о патогномоничных факторах прогрессирования злокачественного процесса.

Практическая значимость работы

При комплексном изучении процессов разного уровня организации проведено уточнение информативнй значимости ряда известных молекулярно-генетических и иммуногистохимических характеристик РЯ в отношении чувствительности серозных карцином яичников к платиносодержащим режимам АПХТ и выявлены новые тканевые предикторы развития платинорезистентности при распространенном РЯ.

Методология и методы исследования

Работа выполнена в соответствии с методологическими принципами доказательной медицины и требованиями к проведению сравнительного анализа характеристик процессов разного уровня организации у онкологических больных, отличающихся эффектом лечения. При этом применяли современные и адекватные полученному материалу методы статистического анализа.

В работе были использованы клинические, молекулярно-генетические, иммуногистохимические, биохимические, гистологические и цитологические методы исследования состояния больных распространенным РЯ, ткани серозных карцином яичников и тканей сайтов их перитонеального метастазирования.

Диссертационная работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации в соответствии с планом научной работы отдела опухолей репродуктивной системы, лаборатории иммунофенотипирования опухолей, лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей и лаборатории молекулярной онкологии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При распространенном серозном РЯ влияние на формирование резистентности к платиносодержащим режимам полихимиотерапии оказывают регуляторно-метаболические факторы (половые гормоны, факторы роста, белок НЕ-4), участвующие в формировании основных метастатических ниш рака яичников. При этом прогностическое значение имеет уровень белка НЕ-4 в первичных опухолях и тканях основных метастатических ниш РЯ (большого сальника и брыжейки).

2. Выраженные различия между платинорезистентными и платиночуствительными больными по показателям экспрессии белков АВС-транспортеров и характеристикам корреляционных связей этих показателей с пролиферативной активностью и нарушением апоптоза указывают на доминирующую роль этих факторов в патогенезе платинорезистентности.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Степень достоверности результатов диссертационной работы определяется достаточным количеством обследованных больных, имевших первичную опухоль яичника одного гистологического типа (серозную карциному яичников), применением современных методов лабораторного исследования, репрезентативным комплексом молекулярно-генетических,

иммуногистохимических и биохимических характеристик состояния опухоли и сайтов перитонеального метастазирования РЯ, современных и адекватных методов статистического анализа результатов. Сформулированные в диссертации положения, выводы и практические рекомендации обоснованы результатами анализа полученных данных с учетом сведений современной отечественной и зарубежной литературы по теме исследования.

Апробация диссертации состоялась 13.10.2021 г. на заседании Ученого Совета при ФБГУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России. Результаты исследования были представлены на конференциях ASCO 2020-2022 гг., онкологическом форуме «Белые ночи» в 2020-2022 гг., а также на III Международном форуме онкологии и радиологии в 2020.

Основные результаты, полученные в ходе диссертационного исследования, опубликованы в 13 научных работах, из них 7 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и образования Российской Федерации для по публикации основных результатов диссертации по представленной специальности, в том числе 3 работы в журналах, индексируемых в базе данных Scopus. Получено 2 патента на изобретения.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 173 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной характеристике клинического материала и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и указателя литературы, включающего 95

отечественных и 155 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 40 таблицами и 11 рисунками.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения онкогинекологии федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Глава 1. ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА РАКА ЯИЧНИКОВ И ФОРМИРОВАНИЕ РЕЗИСТЕНТНОСТИ КАРЦИНОМЫ ЯИЧНИКА К ПРЕПАРАТАМ ПЛАТИНЫ (обзор литературы)

На протяжении последних тридцати лет рак яичников (РЯ) остается одним из самых тяжелых заболеваний женской репродуктивной системы, плохо поддающимся лечению, и является ведущей причиной смерти среди онкогинекологических больных (Ашрафян Л.А. и соавт., 2015). По данным международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer), каждый год в мире регистрируется более 200 000 новых случаев развития злокачественных новообразований яичников (в около 4% из общего количества заболевших женщин выявляется злокачественный процесс различной локализации) и не менее 150 000 случаев гибели пациенток по причине этого заболевания (Аксель Е.М., Виноградова Н.Н., 2018). По распространенности РЯ занимает седьмое место среди всех онкологических заболеваний и третье место среди онкозаболеваний женской репродуктивной системы (Жордания К.И. и соавт., 2017). Самые высокие показатели заболеваемости зафиксированы в странах Северной Европы, США и Канаде (более 20 человек на 100 000 женского населения), а наиболее низкие значения этого показатели были отмечены в Японии и некоторых других странах Азии и Африки, где число заболевших РЯ не превышало 4-х человек на 100 000 женщин (Колесников Е.А., Федоренко З.П. и соавт., 2017; Bray F. et al., 2017; Siegel R.L. Miller K.D., Jemal A., 2015).

По данным раковых регистров Европейских стран, при РЯ средняя одногодичная выживаемость составляет 63 %, 3-летняя выживаемость - 41%, 5-летняя - 35%. В зависимости от распространенности заболевания 5-летняя выживаемость больных с III стадией составляет 35 %, с IV стадией 10-18 %. (Чернобай А.В., 2013). По данным ряда авторов максимальная доля женщин, заболевших РЯ, отмечена в возрастные периоды 15-39 лет и 40-54 года (Стилиди И.А., Аксель Е.М., 2018). По другим сведениям, пик заболеваемости РЯ приходится на период 65-69 лет (Жордания К.И., Хохлова С.В., 2011; Ferlay J. et

а1., 2013). В структуре умерших от злокачественных новообразований в Российской Федерации больные РЯ составляют 5-6%.

В настоящее время для диагностики РЯ применяется комплексный подход и используются клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования, включая УЗИ, КТ и МР-исследования, а также определение в крови уровня маркеров опухолевого роста (Никогосян С.О. и соавт., 2018). Комплексное использование этих методов позволяет выявлять до 97% случаев новобразований яичников (Кузнецова Е.П. Серебренникова К.Г., 2010; Савина Ю.А. и соавт., 2016; Forstner R. et а!., 2012). При этом 70-80% первично выявленных больных имеют уже распространенные формы РЯ (Ш-1У стадии), для которых характерны карциноматоз брюшины и асцит, отягощающие состояние пациентов и ухудшающие прогноз (Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2015; Долгова Д.Р., Генинг Т.П. и соавт., 2015; Савина Ю.А. и соавт., 2016; Жордания К.И. и соавт., 2017). Перитонеальная жидкость является провоспалительной средой, обеспечивающей специфическую локализацию рецидивов и метастатических очагов в области малого таза и обширную диссеминацию опухолевого процесса (НаШа Е^ а!., 2018).

Причина высокой летальности при РЯ яичника в значительной степени обусловлена поздним выявлением опухолевого процесса в связи с отсутствием патогномоничных симптомов на ранних стадиях заболевания и несовершенством методов диагностики начальных этапов онкогенеза в яичниках (Новикова Е.Г., Московская Е.Ю., 2015; Gazibara Т. et а1., 2013; Lee С.К. et а1., 2011), а также особенностями роста и метастазирования опухолей яичников, гетерогенностью их молекулярно-генетических, эпигенетических, гистологических и системных характеристик (Виллерт А.Б. и соавтр., 2019; МШаПаг А., Fattahi А., ^аЬай Н^., 2019), определяющих значительные различия в течении заболевания и чувствительности РЯ к современным методам консервативного лечения.

Согласно современным представлениям, существует два типа РЯ. Опухоли первого типа хорошо отграничены капсулой, растут медленно, долгое время находясь в пограничном состоянии, и имеют достаточно благоприятный прогноз.

К данному типу относят генетически стабильные новообразования низкой степени злокачественности (low grade), которые включают: серозные, муцинозные, светлоклеточные опухоли, а также опухоли Бреннера. Опухоли второго типа относятся к высоко злокачественным (high grade) образованиям и включают в себя: высоко злокачественную серозную карциному, смешанную мезодермальную опухоль и недифференцированные карциномы. Этот тип генетически нестабилен и характеризуется наличием мутаций генов ТР53 и BRCA1/2. Именно у основного контингента больных с опухолями второго типа выявляются запущенные формы РЯ и ранние рецидивы (Baron A.T. et al., 2009; Чернобай А.В., 2013; Высоцкий М.М., 2012). Среди злокачественных эпителиальных опухолей яичников наиболее часто встречаются серозные аденокарциномы (около 80% случаев). По классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) от 2013 года серозные карциномы, как и РЯ в целом, были подразделены на опухоли low и high grade, которые развиваются по разным молекулярным путям, отличаются друг от друга по своей биологии, молекулярно-генетическим особенностям, клиническому течению, прогнозу и ответу на проводимое лечение (Ожиганова И.Н., 2014).

Во многом неясным остается патогенез заболевания. Согласно еще недавно распространенным взглядам, развитие РЯ связано с возникновением доброкачественной опухоли, последующим снижением степени дифференцировки, приводящим к развитию сначала пограничной, а затем и злокачественной опухоли (Чернобай А.В., 2013). При этом считается, что опухоль развивается из эмбриональных зачатков поверхностного эпителия яичников, а после ее малигнизации происходит обсеменение всей брюшной полости (Винокуров В.Л., 2004; Чернобай А.В., 2013). Данная концепция все больше подвергается критике ряда зарубежных морфологов. На современном этапе начинает доминировать представление о том, что истинным источников РЯ являются фаллопиевы трубы. Было показано, что идентичные раковые опухоли могут возникать как в области эндометрия, так и на фимбриях (Винокуров В.Л., 2004; Чернобай А.В., 2013; Bast R.C., 2011). Имеются сведения о том, что у 35-

70% заболевших несемейным РЯ и низкодифференцированной серозной карциномой обнаружены интраэпителиальные карциномы в фаллопиевых трубах. Таким образом, можно говорить, что в этих случаях дисплазия маточных труб является первичным процессом, а опухоль в яичниках - метастатическим поражением.

До 80% случаев наследственного РЯ, возникающего у носителей мутаций BRCA1/2, также, вероятнее всего, образуется в области фаллопиевых труб и далее имплантируется в область яичников, обсеменяя их поверхность (Mehra K. et al., 2011; Ашрафян Л.А. и соавт., 2014; Borley J., 2015). В то же время считать, что неоплазия фаллопиевых труб является источником всех вариантов низкодифференцированного серозного РЯ пока преждевременно. Имеются сведения о том, что морфологически подтвержденный РЯ может появиться в брюшной полости у пациенток, которым ранее по какой-либо причине были удалены маточные трубы (Bhuyan P., Mahapatra S. et al., 2010).

В 85-90% случаях развитие РЯ является спорадическим. К факторам риска его возникновения относят возраст женщины, наличие персистирующего фолликула, раннее менархе, позднюю менопаузу, аборты, эндокринные и метаболические нарушения (Демидова И.А., 2015; Григорук О.Г., Пупкова Е.Э. и соавт., 2016; Bast R.C., 2011). Хорошо известно о существовании наследственно обусловленного РЯ, связанного с изменениями в генах BRCA 1/2. Эти гены кодируют ядерные фосфопротеины, которые играют роль в поддержании стабильности генома, действуя как опухолевые супрессоры, и участвуют в восстановлении двунитевых повреждений ДНК (Кедрова А.Г., 2016; Богуш Т.А. и соавтр., 2017). Ген BRCA 1 был выделен в 1994 году в хромосоме 17q21. Через два года ученые выделили ген BRCA 2 в хромосоме 13q12. Развитию РЯ, ассоциированного с изменениями в генах BRCA1/2, способствует накопление поврежденных ДНК вследствие нарушений функционирования белков BRCA 1/2. В настоящее время в генах BRCA 1/2 идентифицировано 800 мутаций (Макаров О.В., Нариманова М.Р., 2014). В том числе, были выявлены патогенные герминальные мутации, способствующие значительному повышению риска

развития РЯ и рака молочной железы (РМЖ) (Golubeva V.A. et al., 2019). Европейское общество медицинской онкологии, Российское общество клинической онкологии рекомендуют исследование генов BRCA1/2 на наличие мутаций в качестве обязательного этапа обследования больных РЯ. Согласно данным различных исследований, больные РЯ с мутациями BRCA 1/2 имеют выраженную чувствительность к платиносодержащим лекарственным препаратам (Chalasani P. Livingston R., 2013; Norquist B. et al., 2011). Знание молекулярных путей канцерогенеза РЯ, точная диагностика наличия мутаций генов BRCA 1/2 позволяют выбрать наиболее эффективный вариант терапии и увеличить продолжительность безрецидивного периода (Богуш Т.А., 2017).

Помимо определения наследственной предрасположенности к РЯ чрезвычайно актуален вопрос о диагностике и мониторинге развития РЯ. К сожалению, на современном этапе еще не удалось выявить единый высокоспецифичный маркер РЯ (Герфанова Е.В. и соавт., 2015). В настоящее время наиболее изучен и широко применяем для скрининга, дифференциальной диагностики РЯ и прогноза заболевания высокомолекулярный гликопротеин Са-125, относящийся к группе фетальных онкомаркеров (Bafna S., Kaur S. et al., 2010). Он синтезируется в больших количествах клетками серозных оболочек органов плода, а в организме взрослого человека образуется в следовых количествах клетками брюшины, плевры, перикарда, эндометрия. Чувствительность данного маркера для серозного РЯ колеблется от 42-99%, в зависимости от стадии заболевания, достигая при III-IV стадиях почти 100% (Порханова Н.В., 2011; Старинский В.В., Сергеева Н.С. и соавт., 2013). Вместе с тем, необходимо отметить, что содержание Са-125 в крови может повышаться не только при опухолевом поражении яичников, но и при злокачественных опухолях других локализаций, а также при доброкачественных новообразованиях и неопухолевых патологиях - у больных острым гепатитом, панкреатитом, перетонитом, туберкулезом, при циррозе печени, эндометриозе - и даже при таких физиологических состояниях как менструация и беременность (Макаров О.В., Нариманова М.Р., 2014; Доброхотова Ю.Э. и соавт., 2019; Lederman J.A.,

Raja F.A. et al., 2013). К существенным недостаткам данного маркера также относится его малая информативность на ранних стадиях РЯ, поскольку в этих случаях превышение уровнем СА-125 нормальных значений показателя отмечается не более чем у 25% пациенток (Шелепова В.М., Паяниди Ю.Г. и соавт., 2012). Кроме того, было показано, что изменение рассматриваемого маркера часто не отражает динамику злокачественного процесса при использовании иммунотерапии и некоторых других современных методов консервативного лечения РЯ (Boland J.L., Zhou Q., Iasonos A.E. et al., 2020).

В настоящее время в клинической практике используется также и другой маркер злокачественных эпителиальных новообразований человека - белок Не-4, который показал более высокую чувствительность по сравнению с Са-125 в дифференциальной диагностике РЯ (Исакова Ф.С., 2016; Fujiwara H., 2015). Данный маркер впервые был идентифицирован в 1991 г. С. Kirchhoff и соавторов в придатках яичка (эпидидимисе) человека НЕ-4 (кодируется геном WFDC2) (Алентов И.И. и соавт., 2017). Он относится к семейству ингибиторов протеиназ, однако его основная мишень и биологическая функция пока не установлены (Hellström I, Raycraft J, Hayden-Ledbetter M, et al., 2003). Помимо эпидидимиса, этот белок обнаруживается в железистом эпителии женского репродуктивного тракта, эпителии дыхательной системы, дистальных извитых канальцев почки и ряде других органов (Алентов И.И. и соавт., 2017; Galgano M.T., 2006).

По данным исследователей, при опухолевых процессах в яичниках данный маркер часто превосходит Са-125 как по чувствительности, так и по специфичности. Так, J.M. Escudero и соавт. продемонстрировали, что чувствительность Не-4 составляет 89%, а специфичность - 92%, хотя в 12% случаев рост уровня белка НЕ-4 был отмечен также и при доброкачественной патологии (Escudero J.M., 2011). Было показано, что комплексное использование маркеров Са-125 и НЕ-4 существенно увеличивает вероятность выявления РЯ и является более информативным предиктором злокачественного процесса в яичниках, чем каждый из этих маркеров в отдельности (Алентов И.И. и соавт., 2017; Moore R.G. et al., 2007).

Особое внимание уделяется прогностическому значению молекулярно-биологических маркеров пролиферации и апоптоза в ткани опухоли. В большинстве случаев пролиферативная активность опухоли оценивается по индексу Ki-67. В случае серозного РЯ высокие значения этого показателя прогнозирует низкую выживаемость даже при I и II стадиях заболевания (Имянитов Е.Н., 2010; Никогосян С.О., 2014). При разных морфологических формах РЯ весьма заметно различаются значения этого показателя. Самая низкая его величина была отмечена в ткани муцинозной карциномы - 5,7%, а самая высокая - в ткани серозной карциномы - 43% (Kerner R. et al., 2005).

К маркерам развития злокачественного процесса относится мутантный антиапоптотический белок р53 - mut p53. При РЯ он выявляется у 45-64% пациенток еще на ранних стадиях заболевания (Antony M.L. et al., 2010; Baron A.T. et al., 2009). Мутации гена ТР53 отводится важная роль в прогрессии и индукции опухолевого роста. Ряд авторов в своих работах отмечают связь экспрессии этого гена со стадией заболевания, наличием метастатических очагов, общей выживаемостью и чувствительностью к химиотерапевтическим препаратам (Шульга А.В., 2009).

В случае РЯ особенно тесной является связь между развитием злокачественного процесса и чувствительностью опухоли к цитотоксическим препаратам, что обусловливает острую актуальность поиска маркеров лекарственной резистентности и выбора оптимальных схем комплексного противоопухолевого лечения. До сих пор остается дискуссионным вопрос о последовательности методов лечения местнораспространенных и генерализованных форм РЯ. По мнению ряда исследователей, лечение должно быть начато с выполнения циторедуктивной операции, включающей экстирпацию матки с придатками, удаление большого сальника и всех видимых метастатических очагов. По данным анализа GOG III, первым этапом следует выполнять циторедуктивную операцию с последующим выполнением полихимиотерапии (АПХТ) 6-8 курсов на основе платиносодержащих схем (Кедрова А.Г. и соавт., 2016; Неродо Г.А. и соавт., 2017). Хирургическое лечение

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Якубова Дарья Юрьевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. ERCC1 как маркёр резистентности рака яичников к препаратам платины / Т.А. Богуш, А.С. Попова, Е.А. Дудко, Е.А. Богуш, А.С. Тюляндина, А.С. Тюляндин, М.И. Давыдов. - Текст: непосредственный // Антибиотики и химиотерапия. - 2015. - Т. 60, №3-4. - С.42-50.

2. Абдылдаев, Т.А. Интеграция паклитаксела в программах лечения рака яичников / Т.А. Абдылдаев, Ч.О. Омурбекова. - Текст: непосредственный // Медицинские науки. - 2017. - № 2. - С. 34-36.

3. Аксель, Е.М. Статистика злокачественных новообразований женских половых органов / Е.М. Аксель, Н.Н. Виноградова. - Текст: непосредственный. -DOI: 10.52313/22278710_2018_3_64 // Онкогинекология. - 2018. - №3(27). - С. 6478.

4. Алгоритм диагностики прогрессирующих форм рака яичников / И.И. Антонеева, Т.П. Генинг, Т.В. Абакумова, Д.Р. Арсланова, С.О. Генинг. - Текст: непосредственный // Медицинский альманах. - 2012. - №4(23). - С 29-31.

5. Алентов, И.И. Опухоль ассоциированные маркеры Са-125 и Не-4: эффективность и ограничения при диагностике злокачественных опухолей яичников / И.И. Алентов, Е.Г. Новикова, Н.С. Сергеева // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучения. - 2017. - № 1. - С. 56-62. - URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=28317537 (дата обращения: 04.03.2020). - Режим доступа: для зарегистрир. пользователей. - Текст: электронный.

6. Артамонова, Е.В. Эволюция химиотерапии первичного рака яичников по данным клинических исследований паклитаксела / Е.В. Артамонова, Л.В. Мазнюк, И.В. Паниченко - Текст: непосредственный // Онкогинекология. - 2012. - № 3. - С. 22-32.

7. Ассоциация полиморфизма генов некоторых провоспалительных цитокинов с риском развития преэклампсии / Л.М. Шарафетдинова, А.М. Мазитова, О.А. Кравцова, Л.И. Мальцева, Е.Ю. Юпатов. - Текст: непосредственный / Практическая медицина. - 2015. - № 1 (86). - С. 37-40.

8. Белки множественной лекарственной резистентности PGP, MRP, BCRP как маркеры снижения эффективности тамоксифена при лечении рака молочной железы / Т.А. Богуш, Е.А. Дудко, Е.А. Богуш, Б.Е. Полоцкий, С.А. Тюляндин, М.И. Давыдов. - Текст: непосредственный // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011. - №.1. - С.8-19.

9. Биологические свойства и некоторые клинические аспекты опухолевых стволовых клеток современное состояние проблемы / А.Б. Сагакянц, Е.М. Франциянц, Е.Ю. Златник, Е.П. Ульянова, Е.С. Бондаренко, О.Г. Шульгина, Н.С. Самойленко, А.В. Дашков, Д.О. Каймакчи. - Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - №4. - URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=27950 (дата обращения: 23.03.2021).

10. Богуш Т.А. Эпигенетические механизмы регуляции BRCA 1 / Т.А. Богуш, Е.А. Шестакова, Н.О. Вихлянцева, Е.А. Богуш, Г.Ю. Чемерис, М.М. Давыдов // Онкогинекология. - 2017, - № 2(22). - С. 4 - 11. 8

11. Ватутин, Н.Т. Лимфопения: основные причины развития / Н.Т. Ватутин, Е.В.Ещенко. - Текст: электронный. - DOI: 10.20514/2226-6704-2016-6-222-27 // Архивъ внутренней медицины. - 2016. - Т.6. - №2 . - С.22-27.

12. Виллерт, А.Б. Молекулярно-генетические подтипы рака яичников: перспективы дальнейших исследований / А.Б. Виллерт, Л.А. Коломиец, Н.В. Юнусова, Е.А. Фесик. - Текст: непосредственный // Вопросы онкологии. - 2019. -Т.65, №1. - С.56-62.

13. Винокуров, В. Л. Рак яичников: закономерности метастазирования и выбор адекватного лечения больных / В. Л. Винокуров. - СПб.: Фолиант, 2004. -333 с. : ил. ; 24 см. - Библиогр.: с. 315-333. - ISBN 5-93929-086-8.

14. Влияние уровня провоспалительных цитокинов на образование внеклеточных нейтрофильных ловушек при распространенном раке яичников / Т.В. Абакумова, Т.П. Генинг, Д.Р. Долгова, И.И. Антонеева, С.О. Генинг. - Текст: непосредственный. - DOI: 10.31857/S102872210006765-6 // Российский иммунологический журнал. - 2019. - T.22, №2-2. - С. 704-706.

15. Высоцкий, М.М. Новое в морфогенезе и эпидемиологии рака яичников / М.М. Высоцкий. - Текст: непосредственный. - DOI: 10.17650/19944098-2012-0-2-39-43 // Опухоли женской репродуктивной системы - 2012. - №2. -С. 39-43.

16. Гаркави Л.Х. Адаптационные реакции и резистентность организма / Л.Х. Гаркави, Е.Б. Квакина, М.А. Уколова. - Ростов-на-Дону: Издательство Ростовского университета, 1990. - 224 с. : ил. ; 20 см. - Библиогр.: с. 204-222. -ISBN: 5-7507-0215-4

17. Гаркави Л.Х. Экспертная система «Антистресс» / Л.Х. Гаркави, Т.С. Кузьменко, Н.М. Мащенко. - Текст: непосредственный // Медицинские информационные системы. Таганрог. - 1995. - № 5. - С. 13-16.

18. Горобцова, В.В. Статистика, эпидемиология, подходы к терапии рака яичников в Ростовской области / В.В. Горобцова // Главный Врач Юга России. -2018. - № 3 (62). - С.39-41.

19. Григорук, О.Г. Серозный рак яичников. Цитологическая, иммуногистохимическая и молекулярно-генетическая диагностика / О.Г. Григорук, Е.Э. Пупкова, Л.М. Базулина, А.Ф. Лазарев. - Текст: непосредственный. - DOI: 10.17650/1994-4098-2016-12-2-70-76// Опухоли женской репродуктивной системы. - 2016. - Т.12, №2. - С. 70-76.

20. Даренская, А.Д. Молекулярно-биологический маркер Вах при колоректальном раке: характеристика, роль в механизмах регуляции апоптоза, влияние на прогноз (обзор литературы) / А.Д. Даренская, Н.В. Доброва, Е.В. Степанова. - Текст: непосредственный. - DOI: 10.17650/2220-3478-2019-9-1-19-25 // Онкологическая колопроктология. - 2019. - Т.9, №1. - С. 19-25.

21. Демидова, И.А. Наследственно обусловленный рак яичников / И.А. Демидова. - Текст: непосредственный // Современная онкология. - 2015. - Т.17, №3. - С.70-71.

22. Доманицкая, Н.В. Роль ABC-транспортеров в формировании множественной лекарственной устойчивости при лечении рака молочной железы / Н.В. Доманицкая - Текст: электронный // Фундаментальные исследования. - 2014.

- №6(часть 4). - С. 747-752. - URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=34233 (дата обращения: 12.06.2020).

23. Жорданиа К. И. Диагностическая значимость маркеров p53, p16, WT1 в аспирационном материале из полости матки у больных серозным раком яичников / К.И. Жорданиа, Н.Н. Гокадзе, М.В. Савостикова, Г.И. Краснощекова, Ю.Г. Паяниди, В.Ю. Сельчук. - Текст: непосредственный // Онкогинекология. -2019. - №1(1). - С. 28-35.

24. Жордания К.И. Рак яичников: эпидемиология, морфология и гистогенез / К.И. Жордания, Е.В. Калиничева, А.А. Моисеев. - Текст: непосредственный // Онкогинекология. - 2017. - №3(23). - С. 26-32.

25. Жордания, К.И. Ранний рак яичников: наш взгляд на проблему / К.И. Жордания, С.В. Хохлова. - Текст: непосредственный // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011. - №3. - С.56-65.

26. Злокачественные опухоли яичников у беременных / Ю.Э. Доброхотова, Ю.Г. Паяниди, Е.И. Боровкова, К.В. Морозова, Е.А. Нагайцева, А.М. Арутюнян. - Текст: непосредственный // Русский медицинский журнал. -2019. - Т. 27, №6. - С. 45-52.

27. Имянитов, Е.Н. Общие представления о таргетной терапии// Е.Н. Имянитов. - Текст: непосредственный // Практическая онкология. - 2010. - Т.11, № 3. - С. 123-130.

28. Исакова Ф.С. Значение некоторых клинико-биологических показателей в патогенезе, диагностике и мониторинге больных со злокачественными и доброкачественными опухолями яичников: автореферат к диссертации кандидата медицинских наук: 14.01.12 / Исакова Фатима Сулимбековна. - Ростов-на-Дону. - 2016. - С. 24.

29. Кедрова, А.Г. Рак яичников: новые акценты лечения больных с платиночувствительными рецидивами / А.Г. Кедрова, А.Г. Никитин, В.В. Косый, М.В. Юрова. - Текст: непосредственный. - DOI: 10.17650/1994-4098-2016-12-353-61 // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2016. - Т. 12, № 3. - С. 5361.

30. Колесников, Е.А. Стандартизованные показатели онкоэпидемиологической ситуации 2015 года / Е.А. Колесников, З.П. Федоренко, А.Ю. Рыжов, Е.В. Сумкина // Евразийский онкологический журнал. - 2017. - Т.5, № 2. - С. 326-348.

31. Количественные показатели экспрессии ERCC 1 в ткани серозного рака яичников и эффективность I линии химиотерапии с включением препаратов платины / Т.А. Богуш, М.Б. Стенина, Е.А. Богуш, В.Т. Заркуа, С.А. Калюжный, И.А. Мамичев, А.С. Тюляндина, С.А. Тюляндин. - Текст: непосредственный // Антибиотики и химиотерапия. - 2018. - Т.63, №1-2. - С. 24-31.

32. Кузнецова, Е.П. Современные методы диагностики опухолевидных образований и доброкачественных опухолей яичника / Е.П. Кузнецова, К.Г. Серебренникова. - Текст: электронный // Фундаментальные исследования. - 2010. - №11. - С. 78-83. - URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=14022 (дата обращения: 15.12.2020).

33. Курдюмов С.П. Режимы с обострением. Эволюция идеи / С.П. Курдюмов [2-е изд., испр. и доп.] - Москва: Физматлит, 2006. - 256 с. - ISBN 59221-0768-2.

34. Лалетина, Л.А. Роль АВС-транспортеров в формировании лекарственной устойчивости к бортезомибу при множественной миеломе / Л.А. Лалетина, Н.И. Моисеева, Д.А. Климова, А.А. Ставровская. - Текст: непосредственный. - DOI: 10.17650/2313-805X-2019-6-1-49-56 / Успехи молекулярной онкологии. - 2019. - №1. - C.49-56.

35. Луд, А.Н. Значение молекулярно-биологических маркеров при раке желудка и пищевода / А.Н. Луд. - Текст: непосредственный // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - Т.6, №3.- С. 38-42.

36. Макаров, О.В. Рак яичников: новое в вопросах этиопатогенеза и диагностики (обзор литературы) / О.В. Макаров, М.Р. Нариманова. - Текст: непосредственный // Предраковые заболевания женских половых органов // Вестник РГМУ. - 2014. - №4. - С. 53-57.

37. Маркеры первичной химио-резистентности эпителиальных клеток асцита у больных раком яичников / Д.Р. Долгова, Т.П. Генинг, Т.В. Абакумова, С.О. Генинг, И.И. Антонеева, А.Б. Песков, А.Ю. Федотова. - Текст: непосредственный// Антибиотики и химиотерапия. - 2019. - Т.64, №5-6. - С. 1821.

38. Мойсей, А.В. Распространенные формы рака яичников: клиникоморфологические прогностические факторы, молекулярно-биологические маркеры химиорезистентности и некоторые аспекты химиотерапии (обзор литературы) / А.В. Мойсей, Н.И. Крутилина. - Текст: непосредственный // Онкологический журнал. - 2007. - №1(4). - С. 122-140.

39. Некоторые усовершенствования лекарственной терапии рака яичников / Г.Т. Сухих, Л.А. Ашрафян, В.И. Киселев, И.Б. Антонова, Е.В. Герфанова, О.И. Алешикова. - Текст: непосредственный. - DOI: 10.24411/23039698-2019-11001 // Акушерство и гинекология: новости мнения, обучение. - 2019. - Т.7, №1. - С. 6-15.

40. Неродо, Г.А. Применение ингарона в комплексе с химиотерапией у больных раком яичников III-IV стадий / Г.А. Неродо, И.А. Новикова, Е.Ю. Златник, А.Ю. Арджа. - Текст: электронный // Фундаментальные исследования. -2015. - №1(ч. 8). - С. 1649-1654. - URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=38266 (дата обращения: 18.02.2021).

41. Никогосян, С.О. Прогностические модели в диагностике рака яичников / С.О. Никогосян, А.З. Загаштоков, Н.Е. Левченко, М.М. Тхакохов. -Текст: непосредственный. - DOI: 10.17650/1994-4098-2018-14-2-82-89 // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2008. - Т.14, №2. - С. 82-89.

42. Никогосян, С.О. Роль лимфодиссекции в лечение пациенток с диссеминированным раком яичников / С.О. Никогосян, Х.И. Мамажонов, Н.Е. Левченко. - Текст: непосредственный. - DOI: 10.18821/1028-9984-2018-23-2-96101 // Российский онкологический журнал. - 2018. -Т. 23, №2. - С.96-101.

43. Никогосян, С.О. Современная диагностика рака яичников / С.О. Никогосян, В.В. Кузнецов. - Текст: непосредственный // Российский онкологический журнал. - 2013. - №5. - С. 52-56.

44. Никогосян, С.О. Современные методы иммунодиагностики злокачественных новообразований яичников / С.О. Никогосян, З.Г. Кадагидзе, В.М. Шелепова, В.В. Кузнецов. - Текст: непосредственный. - БОГ https://doi.org/10.17816/onco40049 // Онкогинекология. - 2014. - №3. - С.49-54.

45. Новикова, Е.Г. Причины, диагностика и лечение рецидивов рака яичников. Обзор литературы и анализ собственных данных. / Е.Г. Новикова, Е.Ю. Московская. - Текст: непосредственный. - БО1 10.17116/onkolog20154359-67 // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена - 2015. - Т.4, № 3. - С.59-67.

46. Новоселова, К.А. Проточная ДНК-цитометрия в прогнозировании течения злокачественных лимфом / К.А. Новоселова, И.Б. Лысенко, И.Я. Новикова. - Текст: непосредственный // Материалы VII региональной конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» 27 апреля 2012 г. Сибирский онкологический журнал. Приложение 1. - 2012. - С. 114.

47. Ожиганова, И.Н. Морфология рака яичников в классификации ВОЗ 2013 года / И.Н. Ожиганова. - Текст: непосредственный // Практическая онкология. - 2014. - Т.15, №4. - С. 143-152.

48. Оптимизация современных подходов в лечении гинекологического рака основных локализаций / Л.А. Коломиец, А.Л. Чернышова, О.Н. Чуруксаева, А.Б. Виллерт, С.В. Молчанов. - Текст: непосредственный. - 001:10.18027/2224-5057-2017^1 -66-72 // Злокачественные опухоли. - 2017. - Т.7, № 381. - С. 66-72.

49. Опухолевоассоциированная иммунопатология при распространенном раке яичников / Т.П. Генинг, И.И. Антонеева, Т.В. Абакумова, О.С. Воронова, Д.Р. Долгова, С.О. Генинг. - Текст: непосредственный // Фундаментальная биология и медицина. - 2013. - № 1. - С. 83-92.

50. Особенности побочных эффектов глюкокортикоидов в сравнении с проявлениями эндогенного гиперкортицизма /А.В. Древаль, Н.А. Будул, И.В. Комердус, Т.А. Бритвин, А.А. Глазков. - Текст: непосредственный // Русский медицинский журнал. - 2018. - № 1(1). - С. 12-16.

51. Особенности рецидивирования распространенного BCRA-позитивного рака яичников / Т.В. Городнова, А.П. Соколенко, Е.Ш. Кулигина, Х.Б. Котив, К.Д. Гусейнов, Е.А. Ульрих, Н.С. Матвеева, Ю.Н. Трифанов, И.Е. Мешкова, Е.А. Некрасова, А.А. Сидорук, Н.А. Микая, А.Ф. Урманчеева, И.В. Берлев, Е.Н. Имянитов. - Текст: непосредственный. - DOI: 10.37469/0507-37582017-63-2-298-303 // Вопросы онкологии. - 2017. - Т.63. - №2. - С. 298-303.

52. Особенности современной внутрибрюшинной терапии у больных раком яичников /А.Г. Кедрова, С.А. Леваков, С.Э. Красильников, Т.А. Максименко, В.И. Вознесенский, А.В. Герасимов, Д.А. Астахов, В.В. Косый, О.В. Нечаева. - Текст: непосредственный. - DOI: 10.17650/1994-4098-2016-12-1-85-93 // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2016. - Т.12, № 1. - С. 85-93.

53. Оценка уровней цитокинов в асцитической жидкости при раке яичников на фоне неоадъювантной химиотерапии / О.И. Алешикова, И.Б. Антонова, Н.А. Бабаева, Е.В. Герфанова, В.О. Шендер, Л.А. Ашрафян. - Текст: непосредственный // Доктор.ру. - 2018. - № 2 (146). - С. 63-68.

54. Оценка экспрессии мРНК генов цитокинов в эндометрии при хроническом эндометрите / Н.А. Гомболевская, О.В. Бурменская, Т.А. Демура, Л.А. Марченко, Е.А. Коган, Д.Ю. Трофимов, Г.Т. Сухих. - Текст: непосредственный // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 11. - С. 35-40.

55. Панищева, Л.А. Влияние ингибитора протеасом бортезомиба на экспрессию и активность АБС-транспортёров в опухолевых клетках / Л.А. Панищева, Е.С. Какпакова, Е.Ю. Рыбалкина, А.А. Ставровская. - Текст: непосредственный // Биологические мембраны. - 2010. - Т.27, №2. - С. 195-201.

56. Патент № 2650984 Российская Федерация, МПК G01N 33/48 (2006.01). Способ прогнозирования развития послеоперационных осложнений при панкреатодуоденальной резекции у больных раком органов

биллиопанкреатодуоденальной зоны: № 2017113338: заявл. от 17.04.2017 : опубл. 18.04.2018 / Кит О.И., Жукова Г.В., Шихлярова А.И., Газиев У.М., Ширнина Е.А., Снежко А.В., Торпуджан И.С. ; заявитель ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России. -7с. - Текст: непосредственный.

57. Патент № 2722654 Российская Федерация, МПК A61B 5/00 (2006.01), G01N 33/68 (2006.01), G01N 33/574 (2006.01). Способ прогнозирования перитонеального распространения рака яичников: № 2019134567: заявл. 28.10.2019: опубл. 02.06.2020 / Франциянц Е.М., Моисеенко Т.И., Вереникина Е.В., Черярина Н.Д., Адамян М.Л., Якубова Д.Ю. ; заявитель ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России. - 8с. - Текст: непосредственный.

58. Патент № 2738167 Российская Федерация, МПК G01N 33/53 (2006.01). Способ определения эффективности химиотерапии препаратами платины при раке яичников III-IV стадии: № 2020119701: заявл. 08.06.2020: опубл. 09.12.2020 / Франциянц Е.М., Моисеенко Т.И., Якубова Д.Ю., Вереникина Е.В.; заявитель ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России. - 8с. - Текст: непосредственный.

59. Патоморфоз опухоли яичников при использовании разных схем неоадъювантной химиотерапии / Г.А. Неродо, О.Е. Кравцова, Е.М. Непомнящая, В.П. Никитина, Е.В. Вереникина, И.С. Никитин, Н.А. Максимова, П.А. Крузе, Т.И. Моисеенко, Л.Ю. Владимирова. - Текст: непосредственный // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. -2017. - № 3-2 (195-2). - С. 90-95.

60. Петрусенко Н.А., Вереникина Е.В., Якубова Д.Ю., Тимошкина Н.Н. Мутации в генах BRCA1/2 у пациенток юга России с злокачественными новообразованиями яичников // Якутский медицинский журнал. - 2020. - №4(72), с.87-89.

61. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность). - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2015. - 250 с. : илл. - ISBN 978-5-85502-205-6.

62. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017. 250 с. : илл. - ISBN 978-5-85502-227-8.

63. Показатели системы ростовых факторов при различных вариантах роста рака шейки матки и их биологический смысл / Т.И. Моисеенко, О.И. Кит, Е.М. Франциянц, И.В. Нескубина, Н.А. Назаралиева, Ю.А. Погорелова, Л.Д. Ткаля, М.И. Верескунова, А.П. Меньшенина, Е.В. Вереникина. - Текст: непосредственный // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2017. - № 3. - С. 83-89.

64. Полушкина, И.Л. Молекулярно-биологические маркеры, характеризующие апоптоз, пролиферацию и ангиогенез при раке яичников / И.Л. Полушкина, Е.В. Степанова, Ж.Н. Дбар. - Текст: непосредственный // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2003. - Т.14, №4. - С. 60-64.

65. Порханова, Н.В. Значение биомаркеров для формирования групп риска и ранней диагностики опухолей (на примере рака яичников и рака молочной железы) / Н.В. Порханова. - Текст: непосредственный // Практическая онкология. - 2011. - Т.12, №4. - С. 155-165.

66. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака яичников, первичного рака брюшины и рака маточных труб / С.А. Тюляндин, Л.А. Коломиец, К.Ю. Морхов, В.М. Нечушкина, И.А. Покатаев, А.А. Румянцев, А.С. Тюляндина, А.Ф. Урманчеева, С.В. Хохлова. - Текст: непосредственный. - DOI: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-10 // Злокачественные опухоли. - 2020. -№10(3s2). - С. 188-200.

67. Применение плазмафереза в комплексном лечении распространенного рака яичников III-IV стадии / Г.А. Неродо, Н.Д. Ушакова, И.А. Горошинская, Э.Т. Мктчян, А.П. Меншенина. - Текст: непосредственный // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2014. - № 1 (179). - С. 98-102.

68. Рак яичника: современные подходы к классификации, диагностике, стадированию и дифференциальной тактике ведения больных /А.Г. Солопова, В.О. Бицадзе, А.Е. Солопова, А.Д. Макацария, И.А. Розанов. - Текст: непосредственный // Журнал акушерства и женских болезней. - 2017. - Т.66, №2. - С. 55-66.

69. Рак яичников: концепция патогенеза и принципы терапии / Л.А. Ашрафян, В.И. Киселев, Е.Л. Муйжнек, И.Б. Антонова, И.Н. Кузнецов, О.И. Алешикова, Е.В. Герфанова. - Текст: непосредственный. - DOI 10.17116/onkolog20154373-81 // Онкогинекология. Журнал им. П.А. Герцена. -2015. - №4(3). - С.73-81.

70. Роль белков Notch в процессах канцерогенеза / М.В. Новикова, В.А. Рыбко, Н.В. Хромова, М.Д. Фармаковская, П.Б. Копнин. - Текст: непосредственный. - DOI: 10.17650/2313-805X-2015-2-3-30-42// Успехи молекулярной онкологии. - 2015. - Т.2, №3. - С. 30-42.

71. Румянцев, А.А. Спорные вопросы оптимальной тактики хирургического лечения больных распространенным раком яичников / А.А. Румянцев, А.С. Тюляндина, И.А. Покатаев, С.А. Тюляндин. - Текст: непосредственный. - DOI: 10.18027/2224-5057-2017-7-3-13-22 // Злокачественные опухоли. - 2017. - Т.7, №3. - С. 13-22.

72. Савинова, А.Р. Индивидуальный подход к лечению рака яичников / А.Р. Савинова. - Текст: непосредственный. - DOI: https://doi.org/10.17750/KMJ2016-388// Казанский медицинский журнал. - 2016. -Т.97, №3. - С. 388-393.

73. Свердлов Е.Д. Нерешаемые проблемы биологии: нельзя создать два одинаковых организма, нельзя победить рак, нельзя картировать организм на геном / Е.Д. Свердлов. - Текст: непосредственный // Биохимия. - 2018. - Т.83, №4. - С. 517-527.

74. Систематические ошибки в лечебных подходах к раку яичников / Л.А. Ашрафян, В.И. Киселев, Е.Л. Муйжнек, О.И. Алешикова, И.Н. Кузнецов. - Текст: непосредственный // Практическая онкология. - 2014. - Т.15, №4. - С.186-195.

75. Скрининг рака яичников: реальность и перспективы. Обзор литературы / Е.В. Герфанова, Л.А. Ашрафян, И.Б. Антонова, О.И. Алешикова, С.В. Ивашина. - Текст: непосредственный. - DOI:10.17650/1994-4098-2015-1-69-75 // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2015. - № 1. - С. 69-73.

76. Современные подходы к диагностике и лечению различных стадий рака яичников обзор литературы / Ю.А. Савина, М.Д. Тер-Ованесов, Ю.Э. Доброхотова, М.Г. Венедиктовна, А.Н. Саранцев, М.Ю. Кукош, А.Е. Зыков, А.В. Левицкий. - Текст: непосредственный. - DOI: https://repository.rudn.ru/ru/records/article/record/28703 /// Медицинский алфавит. Диагностика и онкотерапия. - 2016. - Т.1, № 25(288). - С. 20-24.

77. Содержание факторов роста и их рецепторов в интактной и патологически измененной коже самок мышей в динамике роста злокачественной меланомы / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, В.А. Бандовкина, И.В. Каплиева, Л.К. Трепитаки, Л.Я. Розенко, Н.Д. Черярина, Ю.А. Погорелова, А.В. Шульга. - Текст: непосредственный. - DOI: 10.18821/1028-9984-2017-22-5-281-287 // Российский онкологический журнал. - 2017. - Т.22, №5. - С. 281-287.

78. Способ уточняющей диагностики, прогрессирующий форм рак яичников/ Д.Р. Долгова, Т.П. Генинг, Т.В. Абакумова, И.И. Антонеева, А.А. Бутов, И.А. Корчагина, А.Ю. Тузеева, А.В.Фомина. - Текст: непосредственный // Клиническая лабораторная диагностика. - 2015. - № 10. - С. 32-36.

79. Ставровская, А.А. Новое в изучении множественной лекарственной устойчивости клеток рака молочной железы / А.А. Ставровская, Г.П. Генс. -Текст: непосредственный - DOI: 10.17650/2313-805X.2015.2.1.039-051 // Успехи молекулярной онкологии. - 2015. - Т.2, №1. - С. 39-51.

80. Старинский, В.В. Проблемы ранней диагностики и скрининга рака яичников: реальность и перспективы / В.В. Старинский, Н.С. Сергеева, Н.В. Маршутина, И.А. Корнеева. - Текст: непосредственный // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2013. - Т.1, №1. - С. 56-62.

81. Стилиди, И.А. Стандартизованные показатели онкоэпидемиологической ситуации 2016 год / И.А. Стилиди, Е.М. Аксель. -

Текст: непосредственный // Международный научно-практический журнал. Евразийский онкологический журнал. - 2018. - Т. 6, № 2. - С. 261-325.

82. Стрельцова, Д. Е. Негеномные эффекты стероидных гормонов: роль ионных каналов / Д.Е. Стрельцова, М.А. Черныш, П.В. Гриусевич, В.В. Демидчик. - Текст: непосредственный. - D0I.org/10.33581/2521-1722-2019-3-3-12// Журнал Белорусского государственного университета. Биология. - 2019. - №3. - С. 3-12.

83. Схема дополнительных лабораторных исследований для дифференциации стадий рака яичников по FIGO / И.И. Антонеева, Т.В. Абакумова, Т.П. Генинг, Д.Р. Арсланова, С.О. Генинг. - Текст: непосредственный // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2011. - №4. - С.98 - 102.

84. Тюляндина, А.С. Лекарственное лечение рака яичников / А.С.Тюляндина. - Текст: непосредственный // Практическая онкология. - 2014. -Т.15, №4. - С. 168-175.

85. Факторы роста семейства VEGF и FGF в сыворотке крови в динамике развития рака яичников / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, Т.И. Моисеенко, Е.В. Вереникина, Н.Д. Черярина, Л.С. Козлова, Ю.А. Погорелова. - Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - №1. -URL: https://science-education.ru/ru/article/ view?id=25898 (дата обращения: 12.11.2020).

86. Франциянц ,Е.М. Сравнительный анализ уровня половых гормонов, биогенных аминов и активности аминоксидаз в ткани злокачественной опухоли яичников и контралатеральном, непораженном органе / Е.М. Франциянц, В.А. Бандовкина, Ю.А. Погорелова. - Текст: электронный // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - №2 (ч.2). - С. 49-51. -URL: https://applied-research.ru/ru/article/view?id=5006 (дата обращения: 16.07.2021).

87. Чернобай, А.В. Рак яичников: патогенез, диагностика, современные аспекты лечения / А.В. Чернобай. - Текст: непосредственный // Вестник проблем биологии и медицины. - 2013. - Т.1, №2. - С. 33-38.

88. Чернопятова И.А. Таргетная терапия бевацизумабом при платинорезистентном раке яичников / И.А. Чернопятова. - Текст: непосредственный // Научно-практический журнал «Аспирант». - 2016. - №1. - С. 34-36.

89. Чубенко В.А. Осложнения таргетной терапии / В.А. Чубенко. - Текст: непосредственный // Профессиональное общество онкологов - химиотерапевтов RUSSCO. Официальная газета общества. - 2012. - №9. - С. 3-4.

90. Шелепова, В.М. Использование опухолевых маркеров в диагностике первично-множественных злокачественных новообразований яичников и молочной железы / В.М. Шелепова, Ю.Г. Паяниди, Д.С. Огай. - Текст: непосредственный // Онкогинекология. - 2012. - № 4. - С. 58-61.

91. Шелкович, С.Е. Непосредственные результаты лечения распространённого серозного рака яичников с применением бевацизумаба / С.Е. Шелкович, Ю.Е. Демидчик, А.Е. Анищенко. - Текст: непосредственный // Онкологический журнал. - 2014. - Т.8, № 4 (32). - С. 35-43.

92. Шульга, А.В. Прогностическое значение экспрессии p-53 и c-erB-2 онкопротеинов при раке яичников / А.В. Шульга, В.А. Басинский, С.Э. Савицкий. - Текст: непосредственный // Вестник ВГМУ. - 2009. - Т.8, №3. - С. 1-11.

93. Экспрессия антигена CD44 у больных метастатической меланомой кожи / А.Ю. Барышников, Н.В. Голубцова, О.С. Бурова, А.Е.Бармашов, П.К. Иванов, К.А. Барышников, К.А. Парсункова, Г.З. Чкадуа, И.Н. Михайлова. -Текст: непосредственный // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. -Т.12, №4. - С. 17-19

94. Эффективность и безопасность стандартных схем химиотерапии первичного и рецидивирующего рака яичников / А.П. Меньшенина, Т.И. Моисеенко, Е.В. Вереникина, А.Ю. Арджа, М.Л. Адамян, Д.Ю. Якубова. - Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - №3. -URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=28885 (дата обращения: 03.05.2021).

95. Якушева, Е.Н. Структура, функции гликопротеина-Р и его значение для рациональной фармакотерапии/ Е.Н. Якушева. - Текст: непосредственный. -DOI: 10.17816/RCF1223-11 // Обзоры клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2014. - Т.12, №2. - С. 3-11.

96. A laparoscopy-based score to predict surgical outcome in patients with advanced ovarian carcinoma: a pilot study / A. Fagotti, G. Ferrandina, F. Fanfani, A. Erconi, D. Lorusso, M. Rossi, G. Scambia // Annals of Surgical Oncology. - 2006. -Vol. 13, №8. - P. 1156-1161. DOI: 10.1245/AS0.2006.08.021.

97. A meta-analysis: neoadjuvant chemotherapy versus primary surgery in ovarian carcinoma FIGO stage III and IV / M. Dai-yuan, T. Bang-xian, L. Xian-fu, Z. Ye-qin, C. Hong-Wei // World Journal of Surgical Oncology. - 2013. - №11. - P.267. DOI: 10.1186/1477-7819-11-267.

98. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer / T. J Perren, A. M. Swart, J. Pfisterer, J. A. Ledermann, E. Pujade-Lauraine, G. Kristensen, M. S. Carey, P. Beale, A. Cervantes, C. Kurzeder, A. du Bois, J. Sehouli, R. Kimmig, A. Stähle [et al.] // Engl J.Med. - 2011. - Vol.365, №26. - P. 2484-2496. DOI: 10.1056/NEJMoa1103799.

99. Abboud, R. Biophysical methods: complementary tools to study the influence of human steroid hormones on the liposome membrane properties / R. Abbound, C. Charcosset, H. Greige-Gerges // Biochimie. - 2018. - № 153. - Р. 3-25. DOI: 10.1016/j.biochi.2018.02.005.

100. AC133, a novel marker for human hematopoietic stem and progenitor cells / A. H. Yin, S. Miraglia, E. D. Zanjani, G. Almeida-Porada, M. Ogawa, A. G. Leary, J. Olweus, J. Kearney, D. W Buck //Blood. - 1997. - Vol.90, №12. - P. 5002-5012.

101. ACOG Committee Opinion: Number 280: The role of the generalist obstetrician-gynecologist in the early detection of ovarian cancer // Obstetr. and Gynecol. - 2002. - Vol.100, Suppl. 280. - Р. 1413-1416.

102. Acquired cancer stem cell phenotypes through Oct4-mediated dedifferentiation / S. M. Kumar, S. Liu, H. Lu, H. Zhang, P. J. Zhang, P. A. Gimotty,

M. Guerra, W. Guo, X. Xu // Oncogene. - 2012. - Vol. 31, №47. - P. 4898-911. DOI: 10.1038/onc.2011.656.

103. Ahmed, N. Cancerous ovarian stem cells: obscure targets for therapy but relevant to chemoresistance / N. Ahmed, K. Abubaker, J. Findlay, M. Quinn // J. Cell Biochem. - 2013. - Vol.114, №1. - P.21-34. DOI: 10.1002/jcb.24317.

104. ALDH1A1 maintains ovarian cancer stem cell-like properties by altered regulation of cell cycle checkpoint and DNA repair network signaling / E. Meng, A. Mitra, K. Tripathi, M. A. Finan, J. Scalici, S. McClellan, L. Madeira da Silva, E. Reed, L. A. Shevde, K. Palle, R. P. Rocconi // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, №9. - P.e107142. DOI: 10.1371/journal.pone.0107142

105. Alison, M.R. Attributes of adult stem cells / M.R. Alison, S. Islam // J. Pathol. - 2009. - Vol. 217. - P. 144-160. DOI: 10.1002/path.2498.

106. An evolving story of the metastatic voyage of ovarian cancer cells: cellular and molecular orchestration of the adipose-rich metastatic microenvironment / T. Motohara, K. Masuda, M. Morotti, Y. Zheng, S. El-Sahhar, K. Y. Chong, N. Wietek, A. Alsaadi, E. M. Carrami, Z. Hu, M. Artibani, L. Santana Gonzalez [et al.] // Oncogene. -2019. - Vol. 38, №16. - P. 2885-2898. DOI: 10.1038/s41388-018-0637-x.

107. An international assessment of ovarian cancer incidence and mortality / K. A. Lowe, V. M. Chia, A. Taylor, C. O'Malley, M. Kelsh, M. Mohamed, F. S. Mowat, B. Goff // Gynecol Oncol. - 2013. - Vol. 130, №1. - P. 107-114. DOI: 10.1016/j.ygyno.2013.03.026.

108. Androgen receptor expression is a biological marker for androgen sensitivity in high grade serous epithelial ovarian cancer / A. Elattar, K. G. Warburton, A. Mukhopadhyay, R.M. Freer, F. Shaheen, P. Cross, E.R. Plummer, C.N. Robson, R.J. Edmondson // Gynecol Oncol. - 2012. - Vol. 124, №1. - P. 142-147. DOI: 10.1016/j.ygyno.2011.09.004.

109. Antihistamines as promising drugs in cancer therapy / A.I. Faustino-Rocha, R. Ferreira, A. Gama, P.A. Oliveira, M. Ginja // Life Sciences. - 2017. - Vol. 172, № 1. - P. 27 - 41. DOI: 10.1016/j.lfs.2016.12.008.

110. Antony, M.L. Changes in expression, and/or mutations in TGF-beta receptors (TGF-beta RII) and Smad 4 in human ovarian tumors/ M.L. Antony, R. Nair, P. Sebastian// J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2010. - V.136, №3. - P. 351-361. DOI: 10.1007/s00432-009-0703-4.

111. Bafna, S. Membrane-bound mucins: the mechanistic basis for alterations in the growth and survival of cancer cells / S. Bafna, S. Kaur, S.K. Batra // Oncogene. -2010. - Vol. 29. - P. 2893-2904. DOI: 10.1038/onc.2010.87

112. Bao, Y. Role of common ERCC1 polymorphisms in cisplatin-resistant epithelial ovarian cancer patients: A study in Chinese cohort / Y. Bao, B. Yang, J. Zhao, S. Shen // Int J Immunogenet. - 2020. - № 47. - P. 443- 453. DOI: 10.1111/iji. 12484.

113. Bapat, S.A. Stem and progenitor-like cells contribute to the aggressive behavior of human epithelial ovarian cancer / S.A. Bapat, A.M. Mali, C.B. Koppikar, N. K. Kurrey // Cancer Res. - 2005. - Vol.65, №8. - P. 3025-03029. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-04-3931.

114. Bast, R.C. Jr. Molecular approaches to personalizing management of ovarian cancer / R.C. Bast Jr. // Ann Oncol. - 2011. - Vol. 22, suppl.8. - P. viii5-vii15. DOI: 10.1093/annonc/mdr516.

115. Berger, C.E. The p53-estrogen receptor loop in cancer / C. Berger, Y. Qian, X. Chen // Curr Mol Med. - 2013. - Vol.13, №8. - P. 1229-1240. DOI: 10.2174/15665240113139990065.

116. Bowden, N.A. Nucleotide excision repair: Why is it not used to predict response to platinum-based chemotherapy / N.A. Bowden // Cancer Letters. - 2014. -Vol. 346, №2. - P. 163-171. DOI: 10.1016/j.canlet.2014.01.005.

117. Braithwaite, E. Repair of DNA lesions: mechanisms and relative repair efficiencies / E. Braithwaite, X. Wu, Z. Wang // Mutation Research. - 1999. - Vol. 424, №1-2. - P. 207-219. DOI: 10.1016/S0027-5107(99)00020-2.

118. BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in brca mutation-positive women with ovarian cancer: A report from the australian ovarian cancer study group / K. Alsop, S. Fereday, C. Meldrum, A. de Fazio, C. Emmanuel, J. George, A. Dobrovic, M. J. Birrer, P.M. Webb, C. Stewart, M. Friedlander, S. Fox, D.

Bowtell, G. Mitchell // Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30, № 21. - P. 2654-2663. DOI: 10.1200/JCO.2011.39.8545.

119. BRCA1/2 mutation analysis in 41 ovarian cell lines reveals only one functionally deleterious BRCA1 mutation / B. Stordal, K. Timms, A. Farrelly, D. Gallagher, S. Busschots, M. Renaud, J. Thery, D. Williams, J. Potter, T. Tran [et al.] // Mol Oncol. - 2013. - Vol.7, №3. - P. 567-579. DOI: 10.1016/j.molonc.2012.12.007.

120. Cancer Incidence in Five Continents. Vol. XI / Edited by F. Bray, M. Colombet, L. Mery, M. Pineros, A. Znaor, R. Zanetti, J. Ferlay. - Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2021. - ISBN 978-92-832-2219-4. -URL: https: //publications .iarc .fr/597.

121. Cancer stem cells: A contentious hypothesis now moving forward / M. L O'Connor, D. Xiang, S. Shigdar, J. Macdonald, Y. Li, T. Wang, C. Pu, Z.Wang, L. Qiao, W. Duan // Cancer Lett. - 2014. - Vol. 344, №2). - P. 180-187. DOI: 10.1016/j.canlet.2013.11.012

122. Capaccione, K.M. The Notch signaling pathway as a mediator of tumor survival / K.M. Capaccione, S.R. Pine // Carcinogenesis. - 2013. - Vol. 34, №7). - P. 1420-1430. DOI: 10.1093/carcin/bgt127.

123. Cell Type-Specific TGF-p Mediated EMT in 3D and 2D Models and Its Reversal by TGF-P Receptor Kinase Inhibitor in Ovarian Cancer Cell Lines / W. Al Ameri, I. Ahmed, F.M. Al-Dasim, Y Ali Mohamoud, I.K Al-Azwani, J A Malek, T. Karedath // International journal of molecular sciences. 2019. - 20(14). - P. 3568. DOI: 10.3390/ijms20143568

124. Chalasani, P. Differential chemotherapeutic sensitivity for breast tumors with "BRCAness": a review / P. Chalasani, R. Livingston // Oncologist - 2013. - Vol. 18, №8. - P. 909-916. DOI: 10.1634/theoncologist.2013-0039.

125. Clinical implementation of EGFR (sEGFR) as a theragnostic serum biomarker of breast, lung and ovarian cancer / A.T. Baron, J.A. Wilken, D.E. Haggstrom S.T. Goodrich, N. J. Maihle // J. Drugs. - 2009. - Vol.12, №5. - P. 302-308.

126. COL11A1 activates cancer-associated fibroblasts by modulating TGF-P3 through the NF-kB/IGFBP2 axis in ovarian cancer cells / Y.H. Wu, Y.F. Huang, T.H.

Chang, C.C. Chen, P.Y. Wu, S.C. Huang, C.Y. Chou // Oncogene. - 2021. - Vol.40, №26. - P. 4503-4519. DOI: 10.1038/s41388-021-01865-8

127. Comparison of serum human epididymis protein 4 with cancer antigen 125 as a tumor marker in patients with malignant and nonmalignant diseases / J.M. Escudero, J. M. Auge, X. Filella, A. Torne, J. Pahisa, R. Molina // Clin. Chem. - 2011.

- Vol.57, №11. - P. 1534-1544. DOI: 10.1373/clinchem.2010.157073.

128. Cortez, A.J. Advances in ovarian cancer therapy / A. J. Cortez, P. Tudrej, K. A. Kujawa, K. M. Lisowska // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2018. - Vol. 81, №1. - P. 17-38. DOI: 10.1007/s00280-017-3501-8.

129. Damia, G. Platinum Resistance in Ovarian Cancer: Role of DNA Repair / G. Damia, M. Broggini // Cancers (Basel). - 2019. - Vol. 11, №1. - P. 119. DOI: 10.3390/cancers11010119.

130. Derynck, R. Signaling pathway cooperation in TGF-ß-induced epithelialmesenchymal transition / R. Derynck, B.P. Muthusamy, K. Y. Saeteurn // Curr. Opin. Cell Biol. - 2014. - №31. - P. 56-66. DOI: 10.1016/j.ceb.2014.09.001.

131. Donovan, L.K. CD133: Holy of grail of neuro-oncology or promiscuous red-herring / L.K. Donovan, G. J. Pilkington // Cell. Prolif. - 2012. - Vol. 45, №6). - P. 527-537. DOI: 10.1111/j.1365-2184.2012.00842.x.

132. Edmondson, R.J. The human ovarian surface epitelium is an androgen responsive tissue / R.J. Edmondson, J.M. Monaghan, B.R. Davies // Br. J. Cancer. -2002. - Vol.86. - P. 879-885. DOI: 10.1038/sj.bjc.6600154

133. Effects of ovarian steroids and epidermal growth factor (EGF) on expression and bioactivation of specific regulators of transcription and translation in oviductal tissue in pigs. / K. Wollenhaupt, W. Tomek, K-P Brüssow, U. Tiemann, T. Viergutz, F. Schneider, G. Nurnberg // Reproduction. - 2002. - Vol.123, №1. - P. 8796. DOI: 10.1530/rep.0.1230087.

134. Epidemiology in ovarian carcinoma: Lessons from autopsy / U. Güth, V. Arndt, S. Stadlmann, D. J. Huang, G. Singer // Gynecol. Oncol. - 2015. - Vol. 138, №2.

- P. 417-420. DOI: 10.1016/j.ygyno.2015.05.013.

135. ERCC1 expression by immunohistochemistry and EGFR mutations in resected non-small cell lung cancer / K.H. Lee, H.S. Min, S.W. Han, D.Y. Oh, S.H. Lee, D.W. Kim, S.A. Im, D.H. Chung, Y.T.Kim, T.Y. Kim, D.S.Heo, Y.J. Bang [et al.] // Lung Cancer. - 2008. - Vol.60, №3. - P. 401-407. DOI: 10.1016/j.lungcan.2007.10.014.

136. ERCC1 isoform expression and DNA repair in non-small-cell lung cancer / L. Friboulet, K. A. Olaussen, Jean-Pierre Pignon, F. A. Shepherd, Ming-Sound Tsao, S. Graziano, R. Kratzke, Jean-Yves Douillard [et al.] // N Engl J Med. - 2013. - Vol. 368, №12. - P. 1101-1110. DOI: 10.1056/NEJMoa1214271.

137. Evaluation of characteristics of CD44+CD117+ ovarian cancer stem cells in three dimensional basement membrane extract scaffold versus two dimensional monocultures / J. Chen, J. Wang, D. Chen, J. Yang, C. Yang, Y. Zhang, H. Zhang, J. Dou // BMC Cell Biol. - 2013. - №14 - P. 7. DOI: 10.1186/1471-2121-14-7.

138. Evaluation of human epididymis protein 4 (HE4) and Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA) as diagnostic tools of type I and type II epithelial ovarian cancer in Japanese women / H. Fujiwara, M. Suzuki, N. Takeshima, K. Takizawa, E. Kimura, T. Nakanishi, K. Yamada [et al.] // Tumour Biol. - 2015. - Vol. 36, №2. - P. 1045-1053. DOI: 10.1007/s13277-014-2738-7.

139. Expression of CD133-1and CD133-2 in ovarian cancer / G. Ferrandina, G. Bonanno, L. Pierelli, A. Perillo, A. Procoli, A. Mariotti, M. Corallo, E. Martinelli [et al.] // Int J Gynecol Cancer. - 2008. - Vol. 18, №3. - P. 506-514. DOI: 10.1111/j.1525-1438.2007.01056.x.

140. Expression of cell cycle regulatory proteins in ovaries prophylactically removed from Jewish Ashkenazi BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: correlation with histopathology / R. Kerner, E. Sabo, R. Gershoni-Baruch, D. Beck, O. Ben-Izhak // Gynecol. Oncol. - 2005. - Vol. 99, № 2. - P. 367-375. DOI: 10.1016/j.ygyno.2005.06.041.

141. Expression of p53 and selected proliferative markers (Ki-67, MCM3, PCNA, and topoisomerase IIa) in borderline ovarian tumors: Correlation with clinicopathological features / K. Cieplinski. M. Jozwik, A. Semczuk-Sikora, M.

Gogacz, D. Lewkowicz, A. Ignatov, A. Semczuk // Histol Histopathol. - 2018. - Vol. 33, №2. - P.171-179. DOI:10.14670/HH-11-902.

142. Expression profiles of VEGF-A, VEGF-D and VEGFR1 are higher in distant metastases than in matched primary high grade epithelial ovarian cancer / M. Sopo, M. Anttila, K. Hamalainen, A. Kivela, S Yla-Herttuala, Veli-Matti Kosma, L. Keski-Nisula, H. Sallinen // BMC cancer. - 2019. - Vol.19, №1. - P. 584. DOI: 10.1186/s12885-019-5757.

143. Extraovarian primary peritoneal papillary serous carcinoma / P. Bhuyan, S. Mahapatra S., Sethy, P. Parida, S. Satpathy // Arch. Gynecol. Obstet. - 2010. - №. 281.

- P. 561-564. DOI: 10.1007/s00404-009-1201-2.

144. Fidler, I.J. The Pathogenesis of Cancer Metastasis: The "Seed and Soil" / I.J. Fidler // Hypothesis Revisited. Nature Reviews Cancer. - 2003. - №3. - P. 453-458. DOI: 10.1038/nrc1098.

145. Foley, O.W. Recurrent epithelial ovarian cancer: an update on treatment / J.W. Foley, J.A. Rauh-Hain, M.G. del Carmen // Oncology (Williston Park). - 2013. -Vol. 27, №4. - P. 288-294.

146. Forstner, R. MRI in ovarian cancer / R. Forstner. M.W. Meissnitzer, A. Schlattau, J.A. Spencer // Imaging Med. - 2012. - Vol. 4, №1. - P. 59-75. DOI: 10.2217/iim.11.69

147. Foster, R. Ovarian cancer stem cells: working towards the root of stemness / R. Foster, R. J. Buckanovich, B. R. Rueda // Cancer Lett. - 2013. - Vol.338, № 1. - P. 147-157. DOI: 10.1016/j.canlet.2012.10.023.

148. Founder mutations in the BRCA1 gene in Polish families with breast-ovarian cancer / B. Gorski, T. Byrski, T. Huzarski, A. Jakubowka, J. Menkiszak, J. Gronwald, A. Pluzanska, M.Bebenek, L. Fisher-Maliszewska, E. Grzybowska, S.A. Narod, J. Lubinski // Am J Hum Genet. - 2000. - Vol. 66, №6. - P. 1963-1968. DOI: 10.1086/302922.

149. Fulawka, L. Cancer stem cells - the current status of an old concept: literature review and clinical approaches / L. Fulawka, P. Donizy, A. Halon // Biol Res.

- 2014. - Vol. 47, №1. - P. 66-75. DOI: 10.1186/0717-6287-47-66.

150. Galgano, M.T. Comprehensive analysis of HE4 expression in normal and malignant human tissues / M.T. Galgano, G.M. Hampton, H.F. Frierson Jr. // Mod. Pathol. - 2006. - Vol.19, №6. - P. 847-853. DOI: 10.1038/modpathol.3800612.

151. Garkavi, L Kh. Periodic system of unspecific adaptational reactions and its significance for theory and practice (lecture) / L.K. Garkavi // Cardiometry. - 2015. -№ 7. - P.51-56.

152. Genetic Polymorphisms and Platinum-based Chemotherapy Treatment Outcomes in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer: A Genetic Epidemiology Study Based Meta-analysis / L.M. Tan, C.F.Qiu, T. Zhu, Y.X. Jin, X. Li, J.Y. Yin, W Zhang, H.H. Zhou, Z.Q. Liu // Sci Rep. - 2017. - Vol.7, №1. - P. 5593. DOI: 10.1038/s41598-017-05642-0.

153. Global cancer statistics / L.A. Torre, F. Bray, R.L. Siegel, J. Ferlay, J. Lortet-Tieulent, A. Jemal // CA Cancer J Clin. - 2015. - Vol.65, №2. - P. 87-108. DOI: 10.3322/caac.21262.

154. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012 v1.0 / Ed. by Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M., Parkin D.M., Forman D., Bray F. // Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2013. ISBN 978-92-832-2447-1. URL: http://globocan.iarc.fr.

155. Golubeva, V.A. Germline Missense Variants in BRCA1: New Trends and Challenges for Clinical Annotation / V.A. Golubeva, T.C. Nepomuceno, A.N. A Monteiro // Cancers (Basel). - 2019. - Vol. 11, №4. - P. 522. DOI: 10.3390/cancers11040522.

156. Halkia, E. 2017 Update on Ovarian Cancer Peritoneal Carcinomatosis / E. Halkia, G. Chrelias, C. Chrelias, J. Esquivel // Multimodal-Treatment Considerations. Gastroenterol. Res. Pract. - 2018. - Vol. 2018. - Article ID 5284814. DOI: 10.1155/2018/5284814.

157. High ERCC1 expression is associated with platinum-resistance, but not survival in patients with epithelial ovarian cancer / P. Du, Y. Wang, L. Chen, Y. Gan,

Q. Wu // Oncology Letters. - 2016. - Vol. 12, №2. - P. 857-862. DOI: 10.3892/ol.2016.4732.

158. Human epididymis protein 4 (HE4) is a secreted glycoprotein that is overexpressed by serous and endometrioid ovarian carcinomas / R. Drapkin, H. Henning von Horsten, Y. Lin, S. C. Mok, C. P. Crum, W. R. Welch, J. L. Heacht // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65, №6. - P. 2162-2169. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-04-3924.

159. IGF-1 induces the epithelial-mes-enchymal transition via Stat5 in hepatocellular carcinoma / C. Zhao, Q. Wang, B. Wang, Q. Sun, Z. He, J. Hong, F. Kuehn, E. Liu, Z. Zhang // Oncotarget. - 2017. - Vol.8, №67. - P. 111922-111930. DOI: 10.18632/oncotarget.22952

160. IL-10 Signaling in the Tumor Microenvironment of Ovarian Cancer / R. B. Batchu, O. V. Gruzdyn, B. K. Kolli, R. Dachepalli, P. S. Umar, S. K. Rai, N. Singh, P. S. Tavva, D. W. Weaver, S. A. Gruber // Tumor Microenvironment. - 2021. - Vol. 1290. - P. 1-23. DOI: 10.1007/978-3-030-38315-2_1.

161. Inflammation-regulating factors in ascites as predictive biomarkers of drug resistance and progression-free survival in serous epithelial ovarian cancers / D. Lane, I. Matte, P. Garde-Granger, C. Laplante, A. Carignan, C. Rancourt, A. Piché // BMC Cancer. - 2015. - № 15. - P. 492. DOI: 10.1186/s12885-015-1511-7.

162. Inhibition of DUSP6 sensitizes ovarian cancer cells to chemotherapeutic agents via regulation of ERK signaling response genes / N.E. James, L. Beffa, M.T. Oliver, A.D Borgstadt, J.B Emerson, C.O Chichester, N. Yano, R.N Freiman, P.A DiSilvestro, J.R Ribeiro // Oncotarget. - 2019. - Vol.10, №36. - P. 3315-3327.

163. Janavicius, R. Founder BRCA1/2 mutations in the Europe: implications for hereditary breast-ovarian cancer prevention and control / R. Janavicius // EPMA J. 2010. - Vol.1, №3. - P. 397-412.

164. Kim, S. Activation of LXRa/ß by cholesterol in malignant ascites promotes chemoresistance in ovarian cancer. BMC cancer / S. Kim, M. Lee, D.N. Dhanasekaran, Y.S. Song // BMC Cancer. - 2018. - Vol. 18, №1. - P. 1232. DOI: 10.1186/s12885-018-5152-5.

165. Kuhn, E. Diagnostic immunohistochemistry in gynaecological neoplasia: a brief survey of the most common scenarios / E. Kuhn, A. Ayhan // Journal of Clinical Pathology. - 2018. - Vol. 71, №2. - P. 98-109. DOI: 10.1136/jclinpath-2017-204787.

166. Kurman, R.J. The origin and athogenesis of epithelial ovarian cancer: a proposed unifying theory / R. J. Kurman, I.M. Shih // Am. J. Surg. Pathol. - 2010. -Vol. 34, №3. - P. 433-443. DOI: 10.1097/PAS.0b013e3181cf3d79.

167. Kwon, M.J. Regulation of ovarian cancer stem cells or tumor-initiating cells / M.J. Kwon, Y.K. Shin // Int. J. Mol. Sci. - 2013. - Vol.14, №4). - P. 6624-6648. DOI: 10.3390/ijms14046624.

168. Langdon, S.P. The importance of growth factors and steroid hormones in ovarian cancer / S.P. Langdon, D. Faratian, D.J. Harrison // Onkologie. - 2009. - Vol. 32, №11. - P. 623-624. DOI: 10.1159/000246764.

169. Lederman, J.A. Optimal treatment for relapsing ovarian cancer / J.A. Le-derman, R.S. Kristeleit // Annals of Oncology. - 2010. - Vol. 21, Suppl.7. - P. 218-222. DOI: 10.1093/annonc/mdq377.

170. Lee, C.J. Pancreatic cancer stem cells / C. J. Lee, J. Dosch, D. M. Simeone // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, №17. - P. 2806-2812. DOI: 10.1200/JCO.2008.16.6702.

171. Li, L.T. Ki67 is a promising molecular target in the diagnosis of cancer (Review) / L. T. Li, G. Jiang, Q. Chen, J. N. Zheng // Mol Med Rep. - 2015. - Vol. 11, №3. - P. 1566-1572. DOI: 10.3892/mmr.2014.2914.

172. Local estrogen metabolism in epithelial ovarian cancer suggests novel targets for therapy / X. Ren, X. Wu, S. G. Hillier, K. S. Fegan, H. O. D Critchley, J. I. Mason, S. Sarvi, C.R Harlow // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2015. - № 150. - P. 54

- 63. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2015.03.010.

173. Lohela, M. VEGFs and receptors in-volved in angiogenesis versus lymphangiogenesis / M. Lohela, M. Bry, T. Tammela, K. Alitalo // Curr Opin Cell Biol.

- 2009. - Vol. 21, №2. - P. 154-165. DOI: 10.1016/j.ceb.2008.12.012.

174. Lopes-Coelho, F. Anti-Angiogenic Therapy: Current Challenges and Future Perspectives / F. Lopes-Coelho, F. Martins, S. A. Pereira, J. Serpa // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - № 22. - P. 3765. DOI: 10.3390/ijms22073765.

175. Lou, H. Targeted therapy for cancer stem cells: the patched pathway and ABC transporters / H. Lou, M. Dean // Oncogene. - 2007. - Vol. 26, №9. - P. 13571360. DOI: 10.1038/sj.onc.1210200.

176. Low ERCC1 expression is a good predictive marker in lung adenocarcinoma patients receiving chemotherapy based on platinum in all TNM stages -a single-center study / M.P. Burazer, S. Mladinov, A. Matana, S. Kuret, J. Bezic, M.G. Durdov // Diagn Pathol. - 2019. - Vol. 14, №1. - P.105. DOI: 10.1186/s13000-019-0885-2.

177. Lu D., Shi H.-C., Wang Z.-X., Zeng G. Multidrug resistance-associated biomarkers PGP, GST-n, Topo-II and LRP as prognostic factors in primary ovarian carcinoma // British Journal of Biomedical Science - 2011. - Vol. 68, №2. -https://doi.org/10.1080/09674845.201L11730326.

178. Lupicka, M. Effect of ovarian steroids on vascular endothelial growth factor an expression in bovine uterine endothelial cells during adenomyosis / M. Lupicka, A. Zadroga, A. Szczepanska, A.J. Korzekwa // BMC Vet Res. - 2019. - Vol. 15, №1. - P. 473. DOI: 10.1186/s12917-019-2222-0.

179. Maccio, A. The role of interleukin-6 in the evolution of ovarian cancer: clinical and prognostic implications - a review / A. Maccio, C. Madeddu // J. Mol. Med.

- 2013. - Vol. 91, №12. - P. 1355-1368. DOI: 10.1007/s00109-013-1080-7.

180. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer / K. Moore, N. Colombo, G. Scambia, Byoung-Gie Kim, A. Oaknin, M. Friedlander, A. Lisyanskaya, A. Floquet, A. Leary, G. S. Sonke, C. Gourley [et al.] / N. Engl. J Med. - 2018. - Vol. 379, №26. - P. 2495-2505. DOI: 10.1056/NEJMoa1810858.

181. Meads, M.B. Environment-mediated drug resistance: a major contributor to minimal residual disease / M.B. Meads, R.A. Gatenby, W.S. Dalton // Nat Rev Cancer.

- 2009. - Vol. 9, №9. - P. 665-674. DOI: 10.1038/nrc2714.

182. Meads, M.B. The bone marrow microenvironment as a tumor sanctuary and contributor to drug resistance / M.B. Meads, L. A. Hazlehurst, W. S. Dalton // Clin Cancer Res. - 2008. - Vol. 14, №9. - P. 2519-2526. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-2223.

183. Metabolism of Estrogens: Turnover Differs Between Platinum-Sensitive and -Resistant High-Grade Serous Ovarian / S. Poschner, J. Wackerlig, D. C. Castillo-Tong, A. Wolf, I. von der Decken, T. L. Rizner, R. Pavlic, A. Meshcheryakova, D. Mechtcheriakova, M. Fritzer-Szekeres, T. Thalhammer, W. Jäger // Cancer Cells. Cancers. - 2020. - Vol. 12, №2. - P. 279. DOI: 10.3390/cancers12020279.

184. MicroRNAs reprogram normal fibroblasts into cancer-associated fibroblasts in ovarian cancer / A. K. Mitra, M. Zillhardt, Y. Hua, P. Tiwari, A. E. Murmann, M. E. Peter, E. Lengyel // Cancer Discov. - 2012. - Vol.2, №12. - P. 11001108. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-12-0206

185. Mihanfar, A. MicroRNA-mediated drug resistance in ovarian cancer / A. Mihanfar, A. Fattahi, H. R. Nejabati // J Cell Physiol. - 2019. - Vol.234, №4. - P. 3180 - 3191. DOI: 10.1002/jcp.26060

186. Mikula-Pietrasik, J. The peritoneal «soil» for a cancerous «seed»: A comprehensive review of the pathogenesis of intraperitoneal cancer metastases / J. Mikula-Pietrasik, P. Uruski, A. Tykarski, K. Ksi^zek // Cell Mol. Life Sci. - 2018. -Vol. 75, №3. - P. 509-525. DOI: 10.1007/s00018- 017-2663-1.

187. Motohara, T. The hallmarks of ovarian cancer stem cells and niches: Exploring their harmonious interplay in therapy resistance / T. Motohara, G. J. Yoshida, H. Katabuchi // Semin Cancer Biol. - 2021. - № 77. - P. 182-193. DOI: 10.1016/j.semcancer.2021.03.038.

188. Mungenast, F. Estrogen biosynthesis and action in ovarian cancer / F. Mungenast, T. Thalhammer // Frontiers in Endocrinology (Lausanne). - 2014. - Vol. 5, № 192. - P. 1-12. DOI: 10.3389/fendo.2014.00192

189. Mylavarapu, S. Role of BRCA Mutations in the Modulation of Response to Platinum Therapy / S. Mylavarapu, A. Das, M. Roy // Front Oncol. - 2018. - № 8. - P. 16. DOI: 10.3389/fonc.2018.00016.

190. Nanog is highly expressed in ovarian serous cystadenocarcinoma and correlated with clinical stage and pathological grade / Y. Pan, J. Jiao, C. Zhou, Q. Cheng, Y. Hu, H. Chen // Pathobiology. - 2010. - № 77. - P. 283-288. DOI: 10.1159/000320866.

191. New markers for human ovarian cancer that link platinum resistance to the cancer stem cell phenotype and define new therapeutic combinations and diagnostic tools / S. Muñoz-Galván, B. Felipe-Abrio, M. García-Carrasco, J. Domínguez-Piñol, E. Suarez-Martinez, E. M. Verdugo-Sivianes, A. Espinosa-Sánchez, L. E. Navas [et al.] // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. - 2019. - № 38. - P.234. DOI: 10.1186/s13046-019-1245-5.

192. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcino-ma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / J.A. Lederman, F.A. Raja, C. Fotopoulou, A. Gonzalez-Martin, N. Colombo, C. Sessa // Ann. Onco. -2013. - Vol.24, Suppl. 6. - P.vi24-vi32. DOI:10.1093/annonc/mdt333.

193. Novel Associations between BRCA1 Variants C.181 T>G (Rs28897672) and Ovarian Crisk in Saudi Females // N. Alyahri, S. Abdi, W. Khan, M. Elrobh, M. H. Addar, Z. A. Babay, M. Alanazi, S. Aldaihan, J. Shaik, M. Arafah, N. Reddy Parine, A. Warsy // Journal of Medical Biochemistry. - 2019. - Vol.38, №1. - P. 13 - 21. DOI: 10.2478/jomb-2018-0037.

194. Novel BRCA1 gene mutations in breast cancer patients from St. Petersburg / O.S. Tikhomirova, N.A. Grudinina, V.I. Golubkov, M.Iu. Mandel'shtam, B.V. Vasil'ev // Genetika. - 2007. - Vol.43, №9. - P. 1263-1268.

195. O'Donovan, P. J. BRCA1 and BRCA2: Breast/ovarian cancer susceptibility gene products and participants in DNA double-strand break repair / P. J O'Donovan, D. M. Livingston // Carcinogenesis. - 2010. - Vol. 31, №6. - P. 961-967. DOI: 10.1093/carcin/bgq069.

196. OCEANS: a randomized, double-blind, place-bo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer / C. Aghajanian, S. V Blank, B. A Goff, P. L Judson, M. G Teneriello, A. Husain, M. A

Sovak, J. Yi, L. R Nycum // J. Clin Oncol. - 2012. - Vol.30, №17. - P. 2039-2045. DOI: 10.1200/JCO.2012.42.0505

197. Omura, G.A. Randomized trial of cyclophosphamide plus cisplatin with or without doxorubicin in ovarian carcinoma: a gynecologic oncology group study / G. A. Omura, B. N. Bundy, J. S. Berek, S. Curry, G. Delgado, R. Mortel // J. Clin. Oncol. -1989. - Vol.7, №4. - P. 457-465. DOI: 10.1200/JCO.1989.7.4.457.

198. On the origin and diffusion of BRCA1 c.5266dupC (5382insC) in European populations / N. Hamel, B.J. Feng, L. Foretova, D. Stoppa-Lyonnet, S.A. Narod, E. Imyanitov, O. Sinilnikova, L. Tihomirova, J. Lubinski, J. Gronwald [et al.] // Eur J Hum Genet. - 2011. - Vol.19, №3. - P.300-306. DOI: 10.1038/ejhg.2010.20.

199. Ovarian cancer stem cells are enriched in side population and aldehyde dehydrogenase bright overlapping population / K. Yasuda, T. Torigoe, R. Morita, T. Kuroda, A. Takahashi, J. Matsuzaki, V. Kochin, H. Asanuma, T. Hasegawa, T. Saito, Y. Hirohashi, N. Sato // PLoS One. - 2013. - Vol.8, №8. - P.e68187. DOI: 10.1371/journal.pone.0068187

200. Overexpression of HE4 (human epididymis protein 4) enhances proliferation, invasion and metastasis of ovarian cancer / L. Zhu, H. Zhuang, H. Wang, M. Tan, C. L. Schwab, L. Deng, J. Gao, Y. Hao, X. Li, S. Gao, Juan-juan Liu, B. Lin // Oncotarget. 2018. - Vol.7, № 1. - P. 729-744. DOI: 10.18632/oncotarget.6327.

201. p53, a target of estrogen receptor (ER), modulates DNA damage-induced growth suppression in ER-positive breast cancer cells / C.E. Berger, Y. Qian, G. Liu, H. Chen, X. Chen // J. Biol Chem. - 2012. - Vol.287, №36. - P. 30117-30127. DOI: 10.1074/jbc.M112.367326.

202. Paget, S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. 1889 / S. Paget // Cancer Metastasis Rev. - 1989. - Vol.8, №2. - P. 98-101.

203. Pantic, I. Cancer stem cell hypotheses: impact on modern molecular physiology and pharmacology research / I. Pantic // J Biosci. - 2011. - Vol.36, №5. - P. 957-961. DOI: 10.1007/s12038-011-9155-5.

204. Phase II study of bevacizumab in patients with platinumresistant ovarian cancer of peritoneal serous cancer / S. A. Cannistra, U. A. Matulonis, R. T. Penson, J.

Hambleton, J. Dupont, H. Mackey, J. Douglas, R. A. Burger, D. Armstrong, R. Wenham, W. McGuire // Journal of Clinical Oncology. - 2007. - Vol. 25, № 33. - P. 5180 - 5186. DOI: 10.1200/jc0.2007.12.0782.

205. Platinum-resistance in ovarian cancer cells is mediated by IL-6 secretion via the increased expression of its target cIAP-2 / S. Cohen, I. Bruchim, D. Graiver, Z. Evron, V. Oron-Karni, M. Pasmanik-Chor, R. Eitan [et al.] // J Mol Med. - 2013. - Vol. 91, №3. - P. 357-368. DOI: 10.1007/s00109-012-0946-4.

206. Predicting drug sensitivity and resistance: profiling ABC transporter genes in cancer cells / G. Szakacs, Jean-Philippe Annereau, S. Lababidi, U. Shankavaram, A. Arciello, K. J. Bussey, W. Reinhold, Y. Guo, G. D. Kruh, M. Reimers, J. N. Weinstein, M. M. Gottesman // Cancer Cell. - 2004. - Vol.6, №2. - P. 129-137. DOI: 10.1016/j.ccr.2004.06.026.

207. Prevalence of BRCA mutations and founder effect in high-risk Hispanic families / J. N. Weitzel, V. Lagos, K. R. Blazer, R. Nelson, C. Ricker, J. Herzog, C. McGuire, S. Neuhausen // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2005. - Vol.14, №7. -P. 1666-1671. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-05-0072.

208. Profiling of cytokines in human epithelial ovarian cancer ascites / I. Matte, D. Lane, C. Laplante, C. Rancourt, A. Piché // Am. J. Cancer Res. - 2012. - Vol.2, №5. - P.566-580.

209. Prognostic nomogram to predict progression - free survival in patient with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer / C.K. Lee, R.J. Simes, C. Brown, S. Lord, U. Wagner, M. Plante, I. Vergote, C. Pisano, G. Parma, A. Burges, H. Bourgeois [et al.] // British Journal of Cancer. - 2011. - Vol.105, №8. - P. 1144-1150. DOI: 10.1038/bjc.2011.364.

210. Radiological predictors of cytoreductive outcomes in patients with advanced ovarian cancer / J. Borley, C. Wilhelm-Benartzi, J. Yazbek, R. Williamson, N. Bharwani, V. Stewart, I. Carson, E. Hird [et al.] // BJOG. - 2015. - Vol.122, №6. - P. 843-849. DOI: 10.1111/1471-0528.12992.

211. Ramus, S.J. The contribution of BRCA1 and BRCA2 to ovarian cancer / S.J Ramus, S.A. Gayther // Mol Oncol. - 2009. - Vol. 3, №2. - P. 138-150. DOI:10.1016/j.molonc.2009.02.001.

212. Randomized intergroup trial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year results / M.J. Piccart, K. Bertelsen, K. James, J. Cassidy, C. Mangioni, E. Simonsen, G. Stuart, S. Kaye, I. Vergote, R. Blom, R. Grimshaw [et al.] // J. Nat. Cancer Inst. - 2010. - Vol. 92. - P. 699-708. DOI: 10.1093/jnci/92.9.699

213. Randomized prospective biomarker trial of ercc1 for comparing platinum and nonplatinum therapy in advanced non-small-cell lung cancer: ERCC1 trial (ET) / S.M. Lee, M. Falzon, F. Blackhall, J. Spicer, M. Nicolson, A. Chaudhuri, G. Middleton, S.Ahmed, J.Hicks, B. Crosse, M. Napier, J.M. Singer, D.Ferry, C. Lewanski [et al.] // J Clin Oncol. - 2017. - Vol. 35, №4. - P.402-411. DOI: 10.1200/JCO.2016.68.1841.

214. Reactive Oxygen Species and Serous Epithelial Ovarian Adenocarcinoma / S. Cohen, S. Mehrabi, X. Yao, S. Millingen, F. O. Aikhionbare // Cancer Research Journal. - 2016. - Vol. 4, №6. - P. 106-114. DOI: 10.11648/j.crj.20160406.13.

215. Reproductive and hormonal factors in relation to survival and platinum resistance among ovarian cancer cases / A.L. Shafrir, A. Babic, R.M. Tamimi, B.A. Rosner, S.S. Tworoger, K.L. Terry // British journal of cancer. - 2016. - Vol. 115, №11. - P. 1391-1399. DOI: 10.1038/bjc.2016.316.

216. Rethinking ovarian cancer II: Reducing mortality from high-grade serous ovarian cancer / D.D. Bowtell, S. Böhm., A.A. Ahmed, P.J. Aspuria, R.C. Bast Jr, V. Beral, J.S. Berek, M.J. Birrer, S. Blagden, M.A. Bookman [et al.] // Nat. Rev. Cancer. -2015. - Vol. 15. - P. 668-679. DOI: 10.1038/nrc4019.

217. Retrospective analysis of sites of recurrence in stage I epithelial ovarian cancer / S. Hirose, H. Tanabe, Y. Nagayoshi, Y. Hirata, C. Narui, K. Ochiai, S. Isonishi, H. Takano, A. Okamoto // J. Gynecol. Oncol. - 2018. - Vol. 29, №3. - P.e37. DOI: 10.3802/jgo.2018.29.e 37.

218. Risk factors for epithelial ovarian cancer in the female population of Belgrad, Serbia: a case-control study / T. Gazibara, A. Filipovic, V. Kesic, D. Kisic-

Tepavcevic, T. Pekmezovic // Vojnosanit Pregl. - 2013. - Vol. 70, №12. - P. 10971102. DOI: 10.2298/vsp110629030g.

219. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for brca1 and brca2 mutation carriers / K.B. Kuchenbaecker, J.L. Hopper, D.R. Barnes, K.A. Phillips, T.M. Mooij, M.J. Roos-Blom, S. Jervis, F.E. van Leeuwen, R.L. Milne [et al.] // JAMA. -2017. - Vol. 317, №23. - P. 2402-2416. DOI: 10.1001/jama.2017.7112.

220. Role of malignant ascites on human mesothelial cells and their gene expression profi les / I. Matte, D. Lane, D. Bachvarov, C. Rancourt, A. Piché // BMC Cancer. - 2014. - Vol.14. - P. 288. DOI: 10.1186/1471-2407-14-288

221. Savant, S.S. The Role of Inflammation and Inflammatory Mediators in the Development, Progression, Metastasis, and Chemoresistance of Epithelial Ovarian Cancer / S.S Savant, S. Sriramkumar, H. M O'Hagan // Cancers. - 2018. - Vol. 10, №8. - P. 251. DOI: 10.3390/cancers10080251.

222. Secondary somatic mutations restoring BRCA1/2 predict chemotherapy resistance in hereditary ovarian carcinomas / B. Norquist, K. A. Wurz, C. C. Pennil, R. Garcia, J. Gross, W. Sakai, B. Y. Karlan, T. Taniguchi, E. M. Swisher // J Clin Oncol. -2011. - Vol. 29, №22. - P. 3008-3015. DOI: 10.1200/JCO.2010.34.2980.PMID: 21709188.

223. Sedláková I., Laco J., Tosner J., Spacek J. Prognosticky vyznam Pgp, MRP1 a MRP3 u pacientek s karcinomem ovaria [Prognostic significance of Pgp, MRP1, and MRP3 in ovarian cancer patients] // Ceska Gynekol. - 2015. Vol.80, №6 -P.: 405-13.

224. Selye, H. Stress and the reduction of distress / H. Selye // J.S.C. Med Assoc. - 1979 - Vol. 75, №11. - P.562-566.

225. Serum angiopoietin-2 and soluble VEGFR-2 levels predict malignancy of ovarian neoplasm and poor prognosis in epithelial ovarian cancer / H. Sallinen, T. Heikura, J. Koponen, Veli-Matti Kosma, S. Heinonen, S. Yla-Herttuala, M. Anttila // BMC Cancer. - 2014. - № 14. - P. 696. DOI: 10.1186/1471-2407-14-696.

226. Sex hormone-binding globulin (SHBG) expression in ovarian carcinomas and its clinicopathological associations / R. Huang, Y. Ma, R. Holm, C. G Trope, J. M

Nesland, Z. Suo // PLoS One. - 2013. - Vol. 26, № 8 (12). - P.e83238. DOI: 10.1371/journal.pone.0083238.

227. Sharom, F.J. The P-glycoprotein multidrug transporter / F.J. Sharom // Essays. Biochem. - 2011. - Vol.50. - P. 161-178. DOI: 10.1042/bse0500161.

228. Shi, Y.Y. Prognostic role of the cancer stem cell marker CD44 in ovarian cancer: a meta-analysis / Y.Y. Shi, H. Jiang // Genet Mol Res. - 2016. - Vol. 15, №3. DOI: 10.4238/gmr.15038325

229. Siegel, R.L. Cancer statistics, 2015 / R. L. Siegel, K. D. Miller, A. Jemal // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2015. - Vol. 65, №1. - P. 5-29. DOI: 10.3322/caac.21254

230. Sosa, M.S. Mechanisms of disseminated cancer cell dormancy: an awakening fi eld / M. S. Sosa, P. Bragado, J. A. Aguirre-Ghiso // Nat Rev Cancer. -2014. - Vol.14, №9. - P. 611-622. DOI: 10.1038/nrc3793.

231. SOX2 controls tumour initiation and cancer stem-cell functions in squamous-cell carcinoma / S. Boumahdi, G. Driessens, G. Lapouge, S. Rorive, D. Nassar, M. Le Mercier, B. Delatte, A. Caauwe, S. Lenglez, E. Nkusi, S. Brohee [et al.] // Nature. - 2014. - Vol. 511, №7508. - P. 246-250. DOI: 10.1038/nature13305.

232. Sox2 maintains self renewal of tumor-initiating cells in osteosarcomas / U. Basu-Roy, E. Seo, L. Ramanathapuram, T.B. Rapp, J. A. Perry, S. H. Orkin, A. Mansukhani, C. Basilico // Oncogene. - 2012. - Vol. 31, №18. - P. 2270-82. DOI: 10.1038/onc.2011.405.

233. Steffensen, K.D. The relationship of platinum resistance and ERCC1 protein expression in epithelial ovarian cancer / K.D. Steffensen, M. Waldstrem, A. Jakobsen // Int J Gynecol Cancer. - 2009. - Vol.19, №5. - P. 820-825. DOI: 10.1111/IGC.0b013e3181a12e09

234. Stem cell transcription factor NANOG controls cell migration and invasion via dysregulation of E-cadherin and FoxJ1 and contributes to adverse clinical outcome in ovarian cancers / M.K. Y Siu, E.S.Y. Wong, D.S.H Kong, H.Y. Chan, L. Jiang, O.G.W. Wong, E.W.F. Lam, K.K.L. Chan, H.Y.S. Ngan, X.F. Le, A.N. Cheung // Oncogene. - 2013. - Vol.32. - P. 3500-3509. DOI: 10.1038/onc.2012.363.

235. Stimpfel, M. A role of stem cells in ovarian cancer: a review / M. Stimpfel, I. Virant-Klum // J Cancer Stem Cell Research. - 2016. - Vol.4 - P.e1003.

236. Study of markers of apoptosis, proliferation, and angiogenesis in patients ovarian cancer treated with accompanying immunotherapy / S.V. Kamyshov, D.A. Nishanov, D.A. Pulatov, N. Sh. Yuldasheva // Malignant Tumours. - 2017. - №1. - P. 84-90.

237. Tang, N. Association between the ERCC1 polymorphism and platinum-based chemotherapy effectiveness in ovarian cancer: A meta-analysis / N.Tang, D. Lyu, Y. Zhang, H. Liu // BMC Womens Health. - 2017. - Vol.17, №1. - P. 43. DOI: 10.1186/s12905-017-0393-z.

238. The HE4 (WFDC2) protein is a biomarker for ovarian carcinoma / I. Hellström, J. Raycraft, M. Hayden-Ledbetter, J. A. Ledbetter, M. Schummer, M. Mcintosh, C. Drescher, N. Urban, K. E. Hellström // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63, №13). - P. 3695-3700.

239. The impact of tissue block sampling on the detection of p53 signatures in fallopian tubes from women with BRCA 1 or 2 mutations (BRCA+) and controls / K.K. Mehra, M.C. Chang, A.K. Folkins, C.J. Raho, J.F. Lima, L. Yuan, M. Mehrad, S.S. Tworoger, S.P. Crum, A. Saleemuddin / Modern Pathology. - 2011. - Vol.24, №1. - P. 152-156. DOI: 10.1038/modpathol.2010.171

240. The multiple roles for Sox2 in stem cell maintenance and tumorigenesis / K. Liu, B.Lin, M. Zhao, X. Yang, M. Chen, A. Gao, F. Liu, J. Que, X. Lan // Cell Signal. - 2013. - Vol. 25, №5). - P. 1264-1271. DOI: 10.1016/j.cellsig.2013.02.013.

241. The prognostic significance of ERCC1, BRCA1, XRCC1, and betaIII-tubulin expression in patients with non-small cell lung cancer treated by platinum- and taxane-based neoadjuvant chemotherapy and surgical resection / C.H. Kang, B.G. Jang, D.W. Kim, D.H. Chung, Y.T. Kim, S. Jheon, S.W. Sung, J.H. Kim // Lung Cancer. -2010. - Vol. 68, №3. - P. 478-483. DOI: 10.1016/j.lungcan.2009.07.004.

242. The use of HE4, CA125 and CA72-4 biomarkers for differential diagnosis between ovarian endometrioma and epithelial ovarian cancer / E. Anastasi, T. Granato,

R. Falzarano, P. Storelli, A. Ticino, L. Frati, P. Benedetti Panici, M. Grazia Porpora // J Ovarian Res. - 2013. - №6. - P.44. DOI: 10.1186/1757-2215-6-44.

243. The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass / R. G. Moore, A. K. Brown, M. C. Miller, S. Skates, W. J. Allard, T. Verch, M. Steinhoff, G. Messerlian, P. DiSilvestro, C. O. Granai, R. C. Bast Jr // Gynecol. Oncol. - 2007. - Vol.108, №2. - P. 402-408. DOI: 10.1016/j.ygyno.2007.10.017.

244. Tomasetti, C. Cancer etiology. Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions / C. Tomasetti, B. Vogelstein // Science. - 2015. - Vol.347, №6217. - P. 78-81. DOI: 10.1126/science.1260825.

245. Tsai, J.H. Epithelial-mesenchymal plasticity in carcinoma metastasis / J. H. Tsai, J. Yang // Genes Dev. - 2013. - Vol.27, №20. - P. 2192-2206. DOI: 10.1101/gad.225334.113.

246. Utility of serum CA-125 monitoring in patients with ovarian cancer undergoing immune checkpoint inhibitor therapy / Boland J.L., Zhou Q., Iasonos A. E., O'Cearbhaill R.E., Konner J., Callaha M. // Gynecologic oncology - 2020. - Vol. 158, №2. - P. 303-308. DOI: 10.1016/j.ygyno.2020.04.710.

247. Virant-Klun, I. Small putative NANOG, SOX2, and SSEA-4-positive stem cells resembling very small embryonic-like stem cells in sections of ovarian tissue in patients with ovarian cancer / I. Virant-Klun, N. Kenda-Suster, S. Smrkolj // J Ovarian Res. - 2016. - Vol. 9 - P. 12. DOI: 10.1186/s13048-016-0221-3.

248. Webber, K. Chemotherapy for epithelial ovarian, fallopian tube and primary peritoneal cancer / K. Webber, M. Friedlander // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2017. - Vol. 41. - P. 126-138. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2016.11.004.

249. Zhan, Q. Ovarian cancer stem cells: a new target for cancer therapy / Q. Zhan, C Wang, S Ngai // Biomed. Res. Int. - 2013. - Vol.2013. - Article ID 916819. DOI: 10.1155/2013/916819

250. Zidar, D.A. Association of lymphopenia with risk of mortality among adults in the US general population / D.A. Zidar, S.G. Al-Kindi, Y. Liu // Jama Network

Open. - 2019. - Vol.2, №12. - P. e1916526. DOI: 10.1001/j amanetworkopen.2019.1б52б