Особенности клинического течения и молекулярно-генетическая характеристика наследственного рака яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Фаисханова Рания Разяповна

• Фаисханова Рания Разяповна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Фаисханова Рания Разяповна

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Изменения в генах БКСЛ1 и БЯСЛ2 и развитие наследственных форм рака яичников

1.2 Дефекты генов репарации неспаренных оснований и патогенез наследственного рака яичников

1.3 Роль нарушений в гене ТР53 в канцерогенезе наследственного рака яичников

1.4 Роль изменений в генах, вовлеченных в репарацию двунитевых разрывов ДНК, в канцерогенезе наследственного рака яичников

1.5 Диагностические подходы к детекции ассоциированных с наследственным раком яичников генетических изменений

1.6 Скрининг и профилактика у больных раком яичников

1.7 Терапия пациенток с диагнозом «рака яичников»

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных

2.2 Молекулярно-генетические методы исследования

2.2.1 Выделение ДНК из периферической крови

2.2.2 Выделение ДНК из парафиновых блоков

2.2.3 Полимеразная цепная реакция с анализом кривых плавления

2.2.4 Таргетное NGS-секвенирование

2.3 Статистические методы

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Определение мутаций c.68_69delAG, c.4035delA, c.5266dupC, c.3700_3704delGTAAA, c.3756_3759delGTCT, ^ШГ^, c.1961delA в гене БЯСЛ1 и c.5946delT в гене БЯСЛ2 у больных с BRCA-позитивным фенотипом

3.2 Таргетное NGS-секвенирование образцов ДНК у лиц без клинически значимых генетических вариантов генов БЯСЛ1/2

3.3 Поиск соматических клинических значимых вариантов в образцах опухолевой ткани больных раком яичников

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА НАСЛЕДСТВЕННОГО РАКА ЯИЧНИКОВ

ГЛАВА 5. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННОГО РАКА ЯИЧНИКОВ

ГЛАВА 6. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ РАКОМ ЯИЧНИКОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

РЯ - Рак яичников

НРЯ - Наследственный рак яичников

СРЯ - Спорадический рак яичников

РМЖ - Рак молочной железы

РК - Рак кожи

РЖ - Рак желудка

РЩЖ - Рак щитовидной железы

РПЖ - Рак предстательной железы

РТМ - Рак тела матки

РП - Рак простаты

КРР - Колоректальный рак

РЛ - Рак легкого

РБ - Республика Башкортостан

HRM - High resolution melting analysis (Анализ кривых плавления с высокой разрешающей способностью)

NGS - Next generation sequencing (секвенирование следующего поколения)

РМ - Рак матки

РПК - Рак прямой кишки

РП - Рак печени

РМП - Рак мочевого пузыря

РК - Рак кишечника

HR - Гомологичная рекомбинация

HRD - Система гомологичной рекомбинации MMR - Мисмэтч репарация PARP - Поли (АДФ-рибоза) полимераза

BRCA1 - BRCA1 DNA repair associated (ген BRCA1, ассоциированный с репарацией ДНК)

BRCA2 - BRCA2 DNA repair associated (ген BRCA2, ассоциированный с репарацией ДНК)

ATM

- ATM serine/threonine kinase (ATM серин/треонин киназа)

RAD50 - RAD50 double strand break repair protein (RAD50 ген, кодирующий белок репарации двунитевых разрывов)

RAD51D - RAD51 paralog D (RAD51 паралог D)

MSH6 - mutS homolog 6 (mutS гомолог 6)

EPCAM - Epithelial cell adhesion molecule (молекула эпителиальной клеточной адгезии)

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клинического течения и молекулярно-генетическая характеристика наследственного рака яичников»

Актуальность темы исследования

Рак яичников (РЯ) представляет собой злокачественное новообразование яичников, для которого характерны быстрый опухолевый рост и раннее метастазирование, а также сложности в диагностике на начальных стадиях, что, в конечном счете, ассоциировано с плохим прогнозом течения заболевания. По данным [Каприн А.Д. и др., 2021], в Республике Башкортостан отмечается рост заболеваемости с 14,3 (2012г.) до 16,1 (2020г.) на 100 тыс. женского населения.

При раке яичников наблюдается частое рецидивирование (от 50% до 90%), что связано диагностированием патологии на поздних стадиях заболевания более чем в 70% случаев [Виллерт А.Б. с соавт., 2019; Martin-Camean et al. 2019]. При этом прогноз заболевания на начальных стадиях благоприятный и 5 -летняя выживаемость составляет 92% [Brand et al 2017], поэтому селективный скрининг у пациентов высокого риска, в том числе у лиц с отягощенным семейным онкологическим анамнезом, является актуальным направлением.

Известно, что ведущая роль высокого риска развития рака яичников приходится на наследственность. Установлено, что женщины с семейной историей заболевания родственников первой степени родства имеют трехкратное увеличение риска развития рака яичников [Jervis S. et al. 2014]. Несмотря на многочисленные исследования, развитие наследственного рака яичников объясняется лишь в доле случаев наличием мутаций в известных генах с разной пенетрантностью (от высокой до низкой). Большая часть этих мутаций происходит в генах, кодирующих пути репарации гомологичной рекомбинационной ДНК (HRR), особенно в генах BRCA1 или BRCA2 [Хохлова С.В. с соавт., 2016]. Другие наследуемые мутации возникают в генах восстановления ДНК посредством гомологичной рекомбинации, таких как

BARD1, BRIP1, CHEK2, PALB2, RAD51C и др. Исторически BRCA-ассоциированный рак яичников был описан как отдельный подтип, который демонстрирует особый набор характеристик - часто называемый фенотип «BRCAness». К этой группе относятся опухоли, клиническое течение которых характеризуется сходным с BRCA-ассоциированным раком яичников [Lord C.J. et al., 2016]. В связи с развитием генетических исследований в онкологии появилась возможность реально отслеживать и выявлять ранние формы наследственных онкологических заболеваний и предраковых состояний, что позволит с большей эффективностью проводить своевременные профилактические и лечебные мероприятия по отношению к лицам, находящимся в группе риска. На сегодняшний день не существует общепринятых алгоритмов ведения пациентов с наследственным раком яичников. Остается открытым и вопрос эффективных программ скрининга. В последнее время назначение персонализированного лечения рака яичников особенно актуально, в связи с этим очевидна необходимость более глубокого изучения наследственных основ данного заболевания для выявления мишеней таргетных препаратов в качестве поддерживающей терапии. Кроме того, изучение клинического течения наследственного рака яичников (НРЯ) у пациенток с терминальными мутациями создает предпосылки для понимания патогенеза ненаследственного рака у больных с соматическими мутациями в тех же генах.

Учитывая возникающие сложности в изучении патогенеза рака яичников, многие научные коллективы объединяются в международные консорциумы, основной работой которых является анализ крупных геномных данных для выявления новых генов-кандидатов заболевания, что способствует более углубленному пониманию основ канцерогенеза рака яичников. В настоящее время благодаря совершенствованию методов секвенирования нового поколения идентифицированы новые генетические варианты для ДНК-диагностики, а также мишени для персонализированного лечения больных РЯ [Barnes D.R. et al., 2020, Jiang X. et al., 2019].

Степень разработанности темы

Около 65-85% НРЯ, ассоциированы с терминальными мутациями в высокопенетрантных генах BRCA1/2. В канцерогенез РЯ также могут быть вовлечены дефекты в умеренно- и низкопенетрантных генах CHEK2, PALB2, RAD51D/C и др. По меньшей мере 16 генов участвуют в патогенезе НРЯ [Minion L.E. et al., 2015]. Развитие технологий секвенирования нового поколения позволяет проводить поиск новых изменений по всему геному, что способствует совершенствованию подходов к персонализированному лечению РЯ [McCombie W.R. et al., 2019].

Мутации в генах-кандидатах НРЯ с разной частотой выявляются у женщин различного этнического происхождения, проживающих в тех или иных географических регионах [Hamel N. et al., 2011, Никитин А.Г. с соавт., 2020]. Формирование генофонда популяций русских, татар, башкир из Башкортостана имеет длительную и сложную историю, что отражается на структуре заболеваемости онкопатологиями. Выявление генетических маркеров, характерных для определенной популяции, и идентификация среди населения лиц с высоким риском РЯ - необходимые пути для разработки действенных профилактических мероприятий по снижению риска развития злокачественных опухолей данной локализации и создания более совершенных персонализированных подходов к лечению.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: определить особенности клинического течения наследственного рака яичников и оценить вклад в патогенез заболевания герминальных патогенных и вероятно патогенных вариантов нуклеотидной последовательности ДНК у пациенток с онкологически отягощенным семейным анамнезом и платиночувствительным рецидивом.

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности клинического течения наследственного рака яичников у женщин из Республики Башкортостан.

2. Определить распространенность наиболее частых мутаций генов BRCA1/2 и выявить этноспецифические генетические маркеры рака яичников у женщин с подозрением на наследственную природу заболевания из Башкортостана.

3. Изучить роль в патогенезе наследственного рака яичников патогенных и вероятно патогенных вариантов нуклеотидной последовательности ДНК ряда генов-кандидатов, выявленных с помощью таргетного NGS-секвенирования.

4. Оценить показатели общей и безрецидивной выживаемости пациенток в зависимости от наличия идентифицированных клинически значимых вариантов нуклеотидной последовательности у больных с рецидивным раком яичников.

5. Разработать рекомендации по персонализированному назначению PARP-ингибиторов в качестве поддерживающей терапии для повышения эффективности лечения больных раком яичников.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической и теоретической основной диссертационного исследования явились научные работы отечественных и зарубежных исследователей в области изучения наследственного рака яичников и молекулярно-генетических подходов к его диагностике.

В работе использованы следующие методы: метод ПЦР в режиме реального времени, применяемый в стандартной диагностической панели оценки риска развития рака молочной железы и рака яичников, и секвенирование следующего поколения (NGS). При интерпретации патогенности и, в случае анализа соматических вариантов, клинической значимости обнаруженных вариантов нуклеотидной последовательности ДНК руководствовались рекомендациями для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing [Рыжкова О.П. с соавт. 2016 г., Гордиев М.Г. с соавт., 2020]. Для оценки выживаемости проводилось ретроспективное исследование за период с 2016 по 2021 гг. Выживаемость рассчитывалась по методу Каплайна - Майера. В работе

статистический анализ данных производился с использованием ЭВМ, программа «Statistica» версия 7.

Положения, выносимые на защиту

1. Скрининг мутаций генов BRCA1/2 с помощью стандартной ДНК-диагностической панели показал, что в 1 из 4 случаев наследственного рака яичников из Республики Башкортостан встречается мутация c.5266dupC в гене BRCA1. С низкой частотой выявлены мутации c.4035delA, c.181T>G, c.1961delA, c. 3700_3704delGTAAA гена BRCA1. Спектр и частота мутаций среди популяций различаются.

2. У больных НРЯ в результате таргетного секвенирования выявлены терминальные клинически значимые варианты в генах BRCA1, BRCA2, ATM, RAD50, RAD51D и системы репарации неспаренных оснований MSH6. Обнаружены соматические патогенные варианты в генах BRCA1, BRCA2 и ATM.

3. Комплексный анализ данных скрининга мутаций генов BRCA1/2 и таргетного секвенирования показал, что наиболее частым изменением у больных НРЯ является мутация c.5266dupC гена BRCA1, которая с разной частотой обнаружена среди русских, татар и башкир. У представительниц башкирского этнического происхождения обнаружено только данное изменение. У русских и татар наиболее часто встречаются мутации в гене BRCA1. Мутация c.181T>G гена BRCA1 выявлена только у татар.

4. У пациенток среднего возраста (45-59 лет) достоверно чаще обнаружены мутации генов BRCA1, BRCA2, ATM, RAD50, RAD51D и MSH6. Эндометриоидная и муцинозная карцинома обнаружены только в группах больных НРЯ с клинически значимыми вариантами и без таковых, соответственно. Отягощенный семейный анамнез у ближайших родственников достоверно чаще выявлен среди больных НРЯ с клинически значимыми мутациями (р=0,00033). У родственников пациенток из данной группы развитие опухоли возникало на 9 лет раньше.

5. У пациенток без выявленных герминальных нарушений заболевание

характеризуется агрессивным течением. Так, в группе без герминальных нарушений выявлены женщины не дожившие до циторедуктивной операции на фоне проводимой химиотерапии ввиду прогрессии заболевания. У пациенток из данной группы достоверно чаще развивалась резистентность к препаратам платины. Показатели безрецидивной выживаемости у больных НРЯ с герминальными и соматическими клинически значимыми вариантами достоверно выше. Наиболее продолжительный средний безрецидивный период обнаружен у пациенток с герминальными мутациями в гене BRCA1 и с соматическими изменениями в генах BRCA1, BRCA2 и ATM. Достоверных различий в общей выживаемости между исследуемыми группами не установлено.

Научная новизна исследования

Впервые дана оценка этнической специфичности, широко распространенной ДНК-диагностической тест-системы для определения риска развития рака яичников среди больных с подозрением на наследственную природу заболевания.

Впервые изучены генетические особенности течения НРЯ и распространенность мутаций в генах BRCA1/2 на территории Республики Башкортостан, позволяющие усовершенствовать показания для тестирования пациенток. Методом таргетного NGS-секвенирования выявлены патогенные и вероятно патогенные варианты, определены этноспецифические особенности их встречаемости среди исследованных популяций.

Впервые дана клиническая характеристика НРЯ у женщин из Республики Башкортостан. Определены возраст манифестации, гистологический тип опухоли и семейный анамнез, характерные для носительниц герминальных клинически значимых вариантов в генах гомологичной рекомбинации и репарации неспаренных оснований, а также больных с фенотипическим проявлением НРЯ без мутаций.

Впервые изучены показатели общей и безрецидивной выживаемости больных НРЯ на территории Республики Башкортостан. Дана характеристика

общему и безрецидивному периоду выживаемости в зависимости от носительства клинически значимых вариантов генов-кандидатов рака яичников.

Теоретическая и практическая значимость работы

Применение секвенирования следующего поколения даст возможность выявить новые клинически значимые изменениям не только генов БЯСЛ1/2, но и других генов гомологичной рекомбинации, которые невозможно определить, используя стандартный метод ПЦР. Таким образом, увеличится доля пациентов, претендующих на применения РАРР-ингибиторов в лечении не только наследственного рака, но и у пациенток с соматическими патогенными и вероятно патогенными вариантами нуклеотидной последовательности в генах системы гомологичной рекомбинации. Увеличивая общую и безрецидивную выживаемость все большего количества пациентов при применении ингибиторов PARP, увеличится доля действительно излеченных больных РЯ, что, в целом, позволит снизить смертность от данного вида рака. В перспективе результаты настоящего исследования будут способствовать созданию «идеальной» диагностической панели генетических маркеров, основанной на этнических и региональных особенностях распределения спектра и частоты мутаций, учитывающей феномен эффекта основателя, наиболее характерного для БЯСЛ-ассоциированного рака яичников.

Степень достоверности результатов

Исследование проведено на выборке больных (п=123) с установленным диагнозом «рак яичников» с подозрением на наследственный характер заболевания, согласно данным, полученным путем анкетирования больных за период с 2016-2018 гг. и изучения медицинской документации. Полученные автором результаты основаны на совместном анализе данных молекулярно-генетического и клинико-морфологического исследований. Выводы и положения работы обоснованы и определяют высокую достоверность полученных автором результатов. При подготовке диссертации использованы 242 источника зарубежной и отечественной литературы. Результаты подкреплены таблицами и

графическими изображениями и полностью соответствуют поставленной цели и задачам исследования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения соответствуют паспортам специальностей 1.5.7. генетика (медицинские науки) и области исследования п.17: «Генетика человека. Медицинская генетика. Наследственные болезни. Генотоксикология. Генотерапия». 3.1.6. онкология, лучевая терапия (медицинские науки) и области исследования п.2 «Исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.)».

Апробация результатов

Материалы диссертации доложены на научных конференции «Школа онкологов и радиологов» в г. Уфе, XI съезд онкологов и радиологов, XI съезд Российского общества медицинских генетиков. Апробация диссертации состоялась 24.05.21 (протокол №5) в результате совместного заседания проблемной комиссии «Морфология и общая патология», кафедры медицинской генетики и фундаментальной медицины, кафедры онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО ФГОУ ВО БГМУ Минздрава России. Акт проверки достоверности первичной документации и личного участия аспиранта -20.05.21 в составе генетиков и онкологов.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором разработана идея исследования, поставлены цель и задачи, разработан план представленной научной работы. Лично проведен углубленный анализ отечественной и зарубежной научной литературы, проведены анализ медицинской документации (историй болезни и карт амбулаторного больного), молекулярно-генетические исследования (ПЦР-анализ и секвенирование нового поколения). Личный вклад автора состоит в непосредственном участии во всех этапах подготовки диссертационного исследования, в планировании учебной

работы, статистической обработке с описанием полученных результатов, публикации статей и тезисов, написании и оформлении рукописи диссертации.

Автор является клиническим исследователем по раку яичников на территории Башкортостана в проекте «oncoBRCA», изучающим частоты наследственных клинически значимых вариантов нуклеотидных последовательностей в генах, ответственных за репарацию ДНК в системе гомологичной рекомбинации.

Публикации

Материалы диссертации представлены в 17 печатных работах соискателя, в том числе 12 статей в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 242 источника. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 25 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Изменения в генах БЯСЛ1 и БЯСЛ2 и развитие наследственных

форм рака яичников

В течение последних 30-ти лет отмечается быстрый рост научных данных относительно молекулярных и клеточных характеристик рака яичников (РЯ). Остается открытым и подвергается дискуссиям вопрос этиологии РЯ. На сегодняшний день выдвинуты различные теории возникновения РЯ: теория непрерывной овуляции, воспалительная теория, влияние половых гормонов, фолликулярной делеции и т.д. Одной из распространенных теорий происхождения злокачественной опухоли в целом, не только РЯ, является, так называемая, двухударная инактивация гена (дуалистическая теория) Кнудсона, высказанная еще в 1971 году. В основе канцерогенеза, согласно данной концепции, лежит многоступенчатый мутационный процесс. Согласно данной теории, злокачественная трансформация клетки возникает в результате иннактивации сразу двух аллелей гена. В связи с этим онкопатогии могут быть как наследственными, так и спорадическими. При семейной форме рака, один дефектный аллель достается потомку от одного из родителей, тем самым формируется предрасположенность к заболеванию, и достаточно лишь одного события (возникновения соматической мутации) для злокачественного перерождения клетки, то есть потери гетерозиготности. При ненаследственном раке необходимы мутации сразу в обоих аллелях соматической клетки [КпиёБОп 1971]. Именно это событие и является ключевым в канцерогенезе: наследственные опухоли связаны с накоплением мутаций в генах-супрессорах опухолевого роста, которые вовлечены в контроль клеточного деления, участвуют в поддержании целостности генома и регулируют экспрессию генов, поэтому утрата даже одного аллеля гена, кодирующего фермент с данными функциями, является необратимым этапом злокачественной трансформации клетки. В генах-

супрессорах наблюдаются различные мутации, такие как делеции, вставки, нонсенс-мутации, мутации сдвига рамки считывания, миссенес-мутации или эпигенетические изменения, которые инактивируют функциональную активность белка-супрессора опухолевого роста. Необходимо подчеркнуть, что именно дуалистическая теория Кнудсона объясняет механизм действия производных платины и PARP-ингибиторов, которые применяются у пациентов с идентифицированными мутациями в системе гомологичной рекомбинации [Knudson 1971].

Однако, данной теорией злокачественного перерождения опухолевой клетки не объясняются все случаи наследственного рака яичников (НРЯ). В некоторых случаях, для канцерогенеза и фенотипического проявления наследственного рака достаточным является появление соматической мутации только в одном аллеле таких генов как TP53 (Tumor Protein p53), PTEN (phosphatase and tensin homolog), CHEK2 (checkpoint kinase 2) и/или NBN (nibrin), что приводит к более низкому уровню содержания белка, выполняющего функцию супрессора опухолевого роста в процессе канцерогенеза [Santana dos Santos et al. 2020].

Индивидуальный риск развития рака у носителей нарушений в в различных генах достаточно велик. Для накопления критического количества мутаций в организме, ассоциированных с развитием злокачественного фенотипа, нужно время. Большинство опухолей манифестируют в глубоко пожилом возрасте, а некоторые и не доживают до развития опухолевого процесса. Наследственные опухоли, как правило, характеризуются ранним возрастом манифестации опухолевого процесса - они развиваются примерно на 20-25 лет раньше, чем спорадические злокачественные новообразования [Toss et al. 2015].

Высокий риск развития онкопатогий, ранний возраст манифестации заболевания, частое возникновение первично-множественных опухолей характерны для пациентов с наследствеными раковыми синдромами. Например, у больных РМЖ - носительниц мутаций генов BRCA1 (Breast cancer 1 gene) и BRCA2 (Breast cancer 2 gene), риск развития рака второй молочной железы

увеличивается на 65% и РЯ на 16% соответственно [Santana dos Santos et al. 2020]. Так же наследственные онкологические заболевания отличаются морфологическими и иммуногистохимическими особенностями. Так, например, у BRCA1 -позитивных пациенток с РМЖ отмечается «трижды негативный» рецепторный статус [Hodgson, Turashvili 2020]. Основных наследственных опухолевых синдромов в литературе описано не так много и исчисляется они несколькими десятками нозологий.

На долю НРЯ (аутосомно-доминантный тип наследования) приходится 1015% всех случаев злокачественных новообразований яичников, которые в большинстве случаев (до 85%) ассоциированы с терминальными мутациями генов BRCA1 и BRCA2 [Фаисханова Р. Р. B и др. 2019]. В более ранних работах кумулятивные риски развития РЯ и РМЖ у носителей оценивались несколько ниже. Так, по данным Antoniou A, et al, 2003г., к 80 годам у носителей герминальных мутаций в гене BRCA1, увеличиваясь в течение жизни достигает 80%, а у носительниц мутаций в гене BRCA 2 -12% и [Antoniou et al. 2003].

В 2015 году опубликованы данные, свидетельствующие о более высоких индивидуальных рисках носителей мутаций в этих высокопенетрантных генах: так риск развития РМЖ - 85% и РЯ - 54%. Также выше риск рака предстательной и поджелудочной желез [Toss et al. 2015]. Это связано с широким внедрением тестирования лиц с подозрением на наследственный характер заболевания. Таким образом, больший вклад в патогенез РЯ вносят изменения гена BRCA1 по сравнению с мутациями в гене BRCA2, на что указывает так же более молодой возраст манифестации опухолевого процесса у носительниц дефектов в данном гене [Макаров, О. В., Нариманова М. Р. 2014; Knabben et al. 2019]. У женщин с мутациями в обоих генах чаще манифестирует низкодифференцированная серозная карцинома. Отмечается, что дефекты генов BRCA1 характерны в первую очередь для эстрогенчувствительных опухолей [Lips et al. 2017]. Риск развития серозно-папиллярной карциномы эндометрия, клиническое течение которой схоже с метастатическим раком яичников (метастазы по серозным оболочкам плевральной и брюшной полостям), так же выше у женщин с мутациями в генах

BRCA1 и BRCA2 [Smith et al. 2019]. Современные данные исследований РЯ указывают, что эпителиальных опухолей яичников с высокой степенью злокачественности (более 20%) связаны с дефектами в данных генах. При этом, большая часть случаев объясняется терминальными изменениями (~ 75%) [Фаисханова Р. Р. и др. 2019; Roy et al. 2012].

С момента своей идентификации в 1994 году ген BRCA1 стал одним из наиболее широко изучаемых генов-супрессоров опухолевого роста на сегодняшний день. Белок BRCA1 отличается многофункциональностью, играя важную ролль в регуляции ответа клетки на повреждение ДНК, участвует в поддержании стабильности генома и репарации ДНК. Протеин BRCA1, также, играет роль в регуляции перехода клетки через точки проверки клеточного цикла G2/M, G1/S и S-фазы. Белок BRCA1 совместно с BRCA2 выступают основными компонентами процесса репарации ДНК посредствам гомологичной рекомбинации, который активируется в ответ на появление двунитевых разрывов в молекуле ДНК [Фаисханова Р. Р. и др. 2019]. Иннактивации продуктов генов BRCA1/2 провоцирует накопление различных мутаций в других генах-супрессорах опухолевого роста/онкогенах и предрасполагает к нарушению в работе таких сигнальных путей клетки, как контроль клеточного цикла и апоптоз, способствуя опухолевой пролиферации [Фаисханова Р. Р. и др. 2019; Miki et al. 1994].

На долю всех выявленных в генах BRCA1 и BRCA2 мутаций большая часть приходится на короткие «транкрирующие» (приводящие к нарушению функции белка) делеции и инсерции, а также не мало нонсенс-вариантов [Фаисханова Р. Р. и др. 2019; Apessos et al. 2015]. Для отдельных популяций характерны крупные геномные перестройки (LGR - large genomic rearrangements) - 10-30% всех изменений [Apessos et al. 2015]. Так LGR/BRCA1 с разной частотой встречаются среди семей с синдромом НРМЖ и РЯ из Греции (17%), Италии (23%), Голландии (27%) и Дании (3,8%) [Montagna et al. 2003; Hogervorst et al. 2003; Apessos et al. 2015]. Было обнаружено, что LGR реже встречаются в гене BRCA2 и, как было

показано, находятся в диапазоне от 0 до 11% в зависимости от исследуемой популяции [Agata et al. 2005].

Наиболее изучена клиническая картина BRCA-ассоциированного рака яичников. Она характеризуется молодым возрастом пациенток (в среднем на 10 лет моложе больных со спорадическим РЯ), наличием семейного анамнеза, развитием первично-множественных опухолей. Тем не менее, согласно Alsop et al. приблизительно у 40% пациентов с платиночувствительным рецидивом рака яичников отсутствует семейная или личная история (в контексте полинеоплазий), и нет зависимости от возраста пациентов [Alsop et al. 2012].

По данным российских исследователей, пик заболеваемости у носительниц мутаций гена BRCA1 приходится на возраст 35-39 лет. А у женщин с мутациями в гене BRCA2 повышение заболеваемости наблюдается в 43-54 года [Любченко, Л. Н., Гарькавцева Р. Ф. 2005]. Также показано, что у женщин с мутациями гена BRCA2 первично-множественные опухоли развиваются на 10 лет раньше, по сравнению с носительницами мутаций в гене BRCA1 [Ford et al. 1998]. Общеизвестен факт, что рак яичников у подавляющего большинства диагностируется на поздней стадии, но заболевание часто ограничивается брюшной полостью, даже при рецидивном раке яичников. Отдаленное метастазирование редко определяются в паренхиматозных органах, это, как правило, невисцеральное поражение (специфический плеврит) [Thomakos et al. 2019]. BRCA-ассоциированный рак яичников характеризуется повышенной частотой висцеральных метастазов, особенно в печени: приблизительно у трех из четырех пациентов с BRCA-ассоциированным раком яичников, наблюдаются висцеральные метастазы, в то время при спорадическим раке яичников оценивается менее чем в 20 % [Gourley et al. 2010]. Носители мутаций гена BRCA1, по-видимому, имеют особую склонность к развитию висцеральных метастазов: хотя исследования, проведенные до настоящего времени, ограничены, текущие данные свидетельствуют о том, что почти у всех носителей изменений в гене BRCA1 выявляются висцеральные метастазы, по сравнению только с примерно половиной носителей мутаций в гене BRCA2 [Gourley et al. 2010; Sekin

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фаисханова Рания Разяповна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агабекян Г.О., Кропотов М.А., Саприна, О.А. Стельмах Д.К., Пак М.Б. Первично-множественный плоскоклеточный рак слизистых оболочек органов головы и шеи (обзор литературы) // Современная онкология. - 2014. - Т. 16. - № 2. - С. 82-86.

2. Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований женской половой сферы / Е.М. Аксель // Онкогинекология. - 2012. - № 1. -С. 18-23.

3. Батенева Е.И., Филиппова М.Г., Тюляндина А.С., Крохина О.В., Семьянихина А.В., Петровский А.В., Жукова Л.Г., Мещеряков А.А., Жорданиа К.И., Соболевский В.А., Воротников И.К., Трофимов Д.Ю., Любченко Л.Н.. Результаты генетического скрининга терминальных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 у больных раком молочной железы и больных раком яичников в российской популяции // Онкогинекология. - 2015. - № 3. -С. 34-39.

4. Бермишева М.А., Богданова Н.В., Гилязова И.Р., Зиннатуллина Г.Ф., Бисултанова З.И., Хуснутдинова Э.К. Этнические особенности формирования генетической предрасположенности к развитию рака молочной железы // Генетика. - 2018. - Т. 54. - № 2. - С. 233-242.

5. Бермишева М.А., Зиннатуллина Г.Ф., Хуснутдинова Э.К. Частота выявления мутации 5382insC гена BRCA1 // Вопросы онкологии. — 2008. — Т. 54. - № 1. — С. 31-34.

6. Богомолова О.А., Вереникина Е.В. Спектр герминальных мутаций в генах репарации ДНК BRCA1/2 у пациенток юга России с диагностированным раком яичников. // Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины. - 2019. - С. 169-171.

7. Бровкина О.И., Гордиев М.Г., Еникеев Р.Ф., Дружков М.О., Шигапова Л.Х., Шагимарданова Е.И., Гусев О.А., Косый В.В., Ходырев Д.С., Кедрова А.Г., Хасанов Р.Ш., Никитин А.Г. Гены системы репарации:

популяционные различия наследственных типов рака яичников и молочной железы, выявляемые методом секвенирования нового поколения // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2017. - Т. 13. - № 2. - С. 61-67.

8. Гордиев 2019 (N-669) (Приволжский ФО) www: oncobrca.

9. Городнова Т.В., Соколенко А.П., Котив Х.Б., Яковлева М.Г., Лавринович О.Е., Микая Н.А., Ибрагимов З.Н., Трифанов Ю.Н., Бондарев Н.Э., Некрасова Е.А., Сидорук А.А., Смирнова О.А., Гусейнов К.Д., Бахидзе Е.В., Мешкова И.Е., Бакаева Э.Х., Шихзадаева М.Г., Ульрих Е.А., Урманчеева А.Ф., Берлев И.В. (2020). Профилактические операции у носительниц мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 // Акушерство и гинекология.

- 2020. - № S1. - С. 56-62.

10. Жорданиа К.И., Паяниди Ю.Г., Гокадзе Н.Н., Калиничева Е.В. Рак яичников, мутации BRCA и ингибиторы PAR // Онкогинекология. - 2017.

- № 1. - С. 37-44.

11. Журман В.Н., Матюшкина Л.С., Елисеева Е.В., Табакаров П.С. Характеристика BRCA ассоциированного рака яичников в Приморском крае // Уральский медицинский журнал. - 2019. - № 12. - С. 75-80.

12. Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы / Е.Н. Имянитов // Практическая онкология. - 2010. - Т. 11. - № 4. — С. 258-266.

13. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2020 году. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. -236 с.

14. Кечин, А.А. Разработка и применение метода определения мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 у больных раком молочной железы и раком яичников: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.01.03. - Новосибирск, 2018. - 19 с.

15. Кузнецов С.А., Шубина И.Ж., Мамедова Л.Т., Грицай А.Н., Насырова Р.Ю., Киселевский М.В., Кузнецов В.В. Неоадъювантная химиотерапия при распространенном раке яичников: данные литературы и

исследования in vitro // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2015. -№ 3. - С. 61-66.

16. Любченко Л.Н. Наследственный рак молочной железы и/или яичников: ДНК-диагностика, индивидуальный прогноз, лечение и профилактика: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.14. - М., 2009. - 39 с.

17. Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование при наследственном раке молочной железы. Рак молочной железы. - М.: Издательство РАМН, 2005. - С. 198-209.

18. Макаров О.В., Нариманова М.Р. Рак яичников: новое в вопросах этиопатогенеза и диагностики (обзор литературы) / О.В. Макаров, М.Р. Нариманова // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2014. - № 4. - С. 53-57.

19. Никитин А.Г., Бровкина О.И., Ходырев Д.С., Гусев О.А., Гордиев М.Г. Опыт создания публичной базы данных мутаций oncoBRCA: биоинформационные проблемы и решения // Клиническая практика. - 2020. -Т. 11. - № 1. - С. 21-29.

20. Сабельникова Ж.Е., Саевец В.В., Важенин А.В., Чернова Л.Ф., Шимоткина И.Г., Курченкова О.В., Мухин А.А., Таратонов А.В. Эффективность таргетной терапии при лечении распространенных форм рака яичников // Злокачественные опухоли. - 2019. - Т. 9, № 3-S1. - С. 92-93.

21. Савоневич Е.Л., Жлобич М.В., Рапецкая В.И., Смирнова Т.А. Первично-множественные опухоли женской репродуктивной системы. - М., 2019.

22. Степанова Ю.А., Калинин Д.В., Вишневский В.А. Первично-множественные опухоли (обзор литературы) // Медицинская визуализация. -2015. - № 6. - С. 93-102.

23. Тюляндин С.А., Носов Д.А., Переводчикова Н.И. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) // Медицинский алфавит. - 2014. - Т. 3. - № 18. - С. 59-65.

24. Фаисханова Р.Р., Прокофьева Д.С., Хуснутдинова Э.К., Сакаева Д.Д., Гордиев М.Г. Наследственный рак яичников: вклад изменений генов-кандидатов в патогенез заболевания // Медицинская генетика. - 2019. - Т. 18. - № 11. - С. 3-13.

25. Черенков В.Г. Онкология: учебник. - 4-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 512 с.

26. Abdel-Rahman W.M., Ollikainen M., Kariola R., Jarvinen H.J., Mecklin J.-P., Nystrom-Lahti M., Knuutila S., Peltomaki P. Comprehensive characterization of HNPCC-related colorectal cancers reveals striking molecular features in families with no germline mismatch repair gene mutations // Oncogene. -2005. - Vol. 24. - № 9. - P. 1542-1551.

27. Agata S., Dalla Palma M., Callegaro M., Scaini M.C., Menin C., Ghiotto C., Nicoletto O., Zavagno G., Chieco-Bianchi L., D'Andrea E., Montagna M. Large genomic deletions inactivate the BRCA2 gene in breast cancer families // J. Med. Genet. - 2005. - Vol. 42. - P. 64.

28. Al-Mayouf S.M., Alswaied N., Alkuraya F.S., Almehaidib A., Faqih M. Tufting enteropathy and chronic arthritis: a newly recognized association with a novel EpCAM gene mutation // J. Ped. Gastroenterol. Nutrit. - 2009. - Vol. 49. -№ 5. - P. 642-644.

29. Alsop K., Fereday S., Meldrum C., deFazio A., Emmanuel C., George J., Dobrovic A., Birrer M.J., Webb P.M., Stewart C., Friedlander M., Fox S., Bowtell D., Mitchell G. BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30. -№ 21. - P. 2654.

30. Altman A.D., Nelson G., Nation Ch.J., Ghatage P. Optimal debulking targets in women with advanced stage ovarian cancer: a retrospective study of immediate versus interval debulking surgery // J. Obstetr. Gynaecol. Canada. -2012. - Vol. 34. - № 6. - P. 558-566.

31. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee. Hereditary Cancer Syndromes and Risk Assessment: ACOG COMMITTEE OPINION SUMMARY, Number 793 // Obstet. Gynecol. - 2019. - Vol. 134. - № 6. - P. 143-149.

32. Angeli D., Salvi S., Tedaldi G. Genetic Predisposition to Breast and Ovarian Cancers: How Many and Which Genes to Test? // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21. - № 3. - P. 1128.

33. Antoniou A., Pharoah P.D.P., Narod S., Risch H.A., Eyfjord J.E., Hopper J.L., Loman N., Olsson H., Johannsson O., Borg A., Pasini B., Radice P., Manoukian S., Eccles D.M., Tang N., Olah E., Anton-Culver H., Warner E., Lubinski J., Gronwald J., Gorski B., Tulinius H., Thorlacius S., Eerola H., Nevanlinna H., Syrjakoski K., Kallioniemi O.P., Thompson D., Evans C., Peto J., Lalloo F., Evans D.G., Easton D.F. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies // Am. J. Hum. Genet. - 2003. -Vol. 72. - № 5. - P. 1117- 1130.

34. Apessos A., Papadopoulou E., Metaxa-Mariatou V. Various genomic rearrangements account for 17% of BRCA1 2mutations in Greece // Cancer Res. -2015. - Vol. 75. - № 9. - P. 1-3.

35. Armstrong A., Eck S.L. EpCAM: a new therapeutic target for an old cancer antigen // Cancer Biol. Ther. - 2003. - Vol. 2. - № 4. - P. 320-325.

36. Armstrong D.K. Relapse of ovarian cancer: problems and treatment strategies for chronic disease // Oncologist. - 2002. - Vol. 7. - № 5. - P. 20-28.

37. Baysal B.E., DeLoia J.A., Willett-Brozick J.E. Analysis of the CHEK2 gene for predisposition to ovarian cancer // Gynecol. Oncol. - 2004. - Vol. 95. - № 1. - P. 62-69.

38. Bian L., Meng Y., Zhang M., Li D. MRE11-RAD50-NBS1 complex alterations and DNA damage response: implications for cancer treatment // Mol. Cancer. - 2019. - Vol. 18. - № 1. - P. 1-14.

39. Black A., Francoeur D., Rowe T., Dunn S., Fisher W., Kives S., Mirosh M., Norman W.V., Pymar H., Reid R., Roy G., Varto H., Waddington A., Wagner M.S., Whelan A.M., Ferguson C., Fortin C., Kielly M., Mansouri S., Todd N. Canadian contraception consensus // J. Obstetr. Gynaecol. Canada. - 2004. -Vol. 26. - № 4. - P. 347-436.

40. Blanco A., Gutierrez-Enriquez S., Santamarina M. Germline mutations RAD51C are found in Spanish family sites of breast cancer and ovarian cancer // Res. Treatm. Breast Cancer. - 2014. - Vol. 147. - № 1. - P. 133-143.

41. Bodmer D., van den Hurk W., van Groningen J.J., Eleveld M.J., Martens G.J.M., Weterman M.A.J., van Kessel A.G. Understanding familial and non-familial renal cell cancer // Hum. Mol. Genet. - 2002. - № 11. - P. 2489-8.

42. Bogdanova N., Togo A.V., Ratajska M., Kluzniak W., Takhirova Z., Tarp Th., Prokofyeva D., Bermisheva M., Yanus G.A., Gorodnova T.V., Sokolenko A.P., Kuzniacka A., Podolak A., Stukan M., Wokolorczyk D., Gronwald J., Vasilevska D., Rudaitis V., Runnebaum I.B., Dürst M., Park-Simon T.-W., Hillemanns P., Antonenkova N., Khusnutdinova E., Limon J., Lubinski J., Cybulski C., Imyanitov E., Dörk Th. Prevalence of the BLM nonsense mutation, Q548X, in ovarian cancer patients from Central and Eastern Europe // Famil. Cancer. - 2015. - Vol. 14, № 1. - P. 145-149.

43. Bogdanova N.V. Genetic determinants of breast cancer susceptibility in the Byelorussian population : diss. - Hannover: Gottfried Wilhelm Leibniz Universität Hannover, 2008.

44. Bogdanova N.V., Antonenkova N.N., Rogov Y.I., Hillemanns J.H.K., Dörk T. High frequency and allele - specific differences of BRCA1 founder mutations in breast cancer and ovarian cancer patients from Belarus // Clin. Genet. - 2010. - Vol. 78. - № 4. - P. 364-372.

45. Bogdanova N.V., Schürmann P., Valova Y., Dubrowinskaja N., Turmanov N., Yugay T., Essimsiitova Z., Mingazheva E., Prokofyeva D., Bermisheva M., Khusnutdinova E., Dörk T. A splice site variant of CDK12 and

breast cancer in three Eurasian populations // Front. Oncol. - 2019ro - № 9. - P. 493.

46. Bolton D.L. Individual entrepreneurial orientation: Further investigation of a measurement instrument // Acad. Entrepreneurship J. - 2012. -Vol. 18. - № 1. - P. 91.

47. Bolton K.L., Chenevix-Trench G., Goh C. Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer // JAMA. — 2012. - Vol. 307. - P. 382-390.

48. Bonadona V., Bonai'ti B., Olschwang S., Grandjouan S., Huiart L., Longy M., Guimbaud R., Buecher B., Bignon Y.J., Caron O., Colas C., Nogues C., Lejeune-Dumoulin S., Olivier-Faivre L., Polycarpe-Osaer F., Nguyen T.D., Desseigne F., Saurin J.C., Berthet P., Leroux D., Duffour J., Manouvrier S., Frebourg T., Sobol H., Lasset C., Bonai'ti-Pellie C. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 genes in Lynch syndrome // JAMA. - 2011. - Vol. 305. - № 22. - P. 2304-2310.

49. Brand A.H. Cytoreductive surgery for ovarian cancer: quality assessment // Ann. Oncol. - 2017. - Vol. 28. - № 8. - P. 825-829.

50. Brovkina O.I., Shigapova L., Chudakova D.A., Gordiev M.G., Enikeev R.F., Druzhkov M.O., Khodyrev D.S., Shagimardanova E.I., Nikitin A.G., Gusev O.A. The ethnic-specific spectrum of germline nucleotide variants in DNA damage response and repair genes in hereditary breast and ovarian cancer patients of Tatar descent. // Front. Oncol. - 2018. - № 8. - P. 421.

51. Bryant H.E., Schulz N., Thomas H.D. Specific destruction of BRCA2-deficient tumors by poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors // Nature. - 2005. -Vol. 434. - № 7035. - P. 913-917.

52. Burness M.L., Obeid L.I., Olopade O.P. Triple negative breast cancer in carriers of the BRCA1 mutation with a complete radiological response to neoadjuvant paclitaxel: medical history // Clin. Breast Cancer. - 2015. - Vol. 15. -№ 2. - P. 155-158.

53. Byrami I., Francoom J.R., Conde A. Genomic profiling of genetic synthetic mortality identifies CDK12 as a new determinant of sensitivity to the PARP1 / 2 inhibitor // Cancer Res. - 2014. - Vol. 74. - № 1. - P. 287-297.

54. Byrski T., Khuzarsky T., Dent R., Gronwald J., Zuziak D., Cybulski C., Kladny J., Gorski B., Lubinski J., Narod S.A. Response to neoadjuvant cisplatin therapy in B-RCA1-positive patients with breast cancer // Breast Cancer Treatm. Res. 2009. - Vol. 115. - № 2. - P. 359-363.

55. Candido-dos-Reis F.J., Song H., Goode E.L. Germ line mutation in BRCA1 or BRCA2 and ten-year survival for women diagnosed with epithelial ovarian cancer // Clin. Cancer Res. - 2015. - Vol. 21. - № 3. - P. 652-657.

56. Cavalieri S., Funaro A., Porcedda P., Turinetto V., Migone N., Gatti R.A., Brusco A. ATM mutations in Italian families with ataxia telangiectasia include two distinct large genomic deletions // Hum. Mutat. - 2006. - Vol. 27. - № 10. - P. 1061-1061.

57. Chandra A., Pius C., Nabeel M., Nair M., Vishwanatha J.K., Ahmad S., Basha R. Ovarian cancer: Current status and strategies for improving therapeutic outcomes // Cancer Med. - 2019. - Vol. 8. - № 16. - P. 7018-7031.

58. Cibula D., Zikan M., Dusek L., Majek O. Oral contraceptives and risk of ovarian and breast cancers in BRCA mutation carriers: a meta-analysis // Exp. Rev. Anticancer Ther. - 2011. - Vol. 11. - № 8. - P. 1197-1207.

59. Coleman R.L., Fleming G.F., Brady M.F. VELIA / G0G-3005: Integration of Veliparib (V) with advanced chemotherapy and maintenance in women with serous carcinoma of high levels of the ovaries, fallopian tube or primary peritoneal origin (HGSC) // Ann. Oncol. - 2019. - Vol. 30. - № 5. - P. 895-896.

60. Coleman R.L., Fleming G.F., Brady M.F., Swisher E.M., Steffensen K.D., Friedlander M., Okamoto A., Moore K.N., Efrat Ben-Baruch N., Werner Th.L., Cloven N.G., Oaknin A., DiSilvestro P.A., Morgan M.A., Joo-Hyun Nam, Leath Ch. A. 3rd, Nicum Sh., Hagemann A.R., Littell R.D., Cella D., Baron-Hay S., Garcia-Donas J., Mizuno M., Bell-McGuinn K., M. Sullivan D., Bach B.A.,

Bhattacharya S., Ratajczak Ch.K., Ansell P.J., Dinh M.H., Aghajanian C., Bookman M.A. Veliparib with first-line chemotherapy and as supportive therapy for ovarian cancer // New Engl. J. Med. - 2019. - Vol. 381. - № 25. - P. 24032415.

61. Coleman R.L., Oza A.M., Lorusso D., Aghajanian C., Oaknin A., Dean A., Colombo N., Weberpals J.I., Clamp A., Scambia G., Leary A., Holloway R.W., Amenedo Gancedo M., Fong P.C., Goh J.C., O'Malley D.M., Armstrong D.K., Garcia-Donas J., Swisher E.M., Floquet A., Konecny G.E., McNeish I.A., Scott C.L., Cameron T., Maloney L., Isaacson J., Goble S., Grace C., Harding Th.C., Raponi M., Sun J., Lin K.K., Giordano H., Ledermann J.A. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet. - 2017. - Vol. 390. - № 10106. - P. 1949-1961.

62. Collins B.L., Gonzalez A.N., Hanbury A. Molecular Basis of PARP Inhibition and Future Opportunities in Ovarian Cancer Therapy. // ranslat. Adv. Gynecol. Cancers. - 2017. - P. 129-150.

63. Colombo N., Van Gorp T., Parma G. Ovarian cancer // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2006. - Vol. 60. - P. 159-179.

64. Cortez A.J., Tudrej P., Kujawa K.A., Lisowska K.M. Advances in ovarian cancer therapy // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2018. - Vol. 81. - № 1.

- P. 17-38.

65. Deeks E.D. Olaparib: first global approval // Drugs. - 2015. - Vol. 75.

- № 2. - P. 231-240.

66. Del Campo J.M., Matulonis U.A., Malander S., Provencher D., Mahner S., Follana Ph., Waters J., Berek J.S., Woie K., Oza A.M., Canzler U., Gil-Martin M., Lesoin A., Monk B.J., Lund B., Gilbert L., Wenham R.M., Benigno B., Arora S., Hazard S.J., Mirza M.R. Niraparib maintenance therapy in patients with recurrent ovarian cancer after a partial response to the last platinum-based

chemotherapy in the ENGOT-OV16/NOVA trial. // J. Clin. Oncol. - 2019. -Vol. 37. - № 32. - P. 2968-2973.

67. Del Conte G., Sessa C., von Moos R., Vigano L., Digena T., Locatelli A., Gallerani E., Fasolo A., Tessari A., Cathomas R., Gianni L. Phase I studies of olaparib in combination with liposomal doxorubicin in patients with advanced solid tumors // Br. J. Cancer. - 2014. - Vol. 111. - № 4. - P. 651-659.

68. Domchek S.M., Tang J., Stopfer J., Lilli D.R., Hamel N., Tischkowitz M., Monteiro A.N.A., Messick T.E., Powers J., Yonker A., Couch F.J., Goldgar D.E., Davidson H.R., Nathanson K.L., Foulkes W.D., Greenberg R.A. Biallelic Deleterious BRCA1 Mutations in a Woman with Early-Onset Ovarian Cancer // Case Rep. - 2013. - Vol. 3. - № 4. - P. 399-405.

69. Dubbury S.J., Boutz P.L., Sharp P.A. CDK12 regulates DNA repair genes by suppressing intronic polyadenylation // Nature. - 2018. - Vol. 564. - № 7734. - P. 141-145.

70. Duraturo F., Liccardo R., De Rosa M., Izzo P. Genetics, diagnosis and treatment of Lynch syndrome: Old lessons and current challenges // Oncol. Lett. - 2019. - Vol. 17, № 3. - P. 3048-3054.

71. Eakin C., MacCoss M., Finney G., Klevit R. Estrogen receptor {alpha} is a putative substrate for the BRCA1 ubiquitin ligase. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104. - P. 5794-5799.

72. Eleje G.U., Eke A.C., Ezebialu I.U., Ikechebelu J.I., Ugwu E.O., Okonkwo O.O. Risk - reducing bilateral salpingo - oophorectomy in women with BRCA1 or BRCA2 mutations // Cochrane Database System. Rev. - 2018. - Vol. 8. - № 8. - doi: 10.1002/14651858.CD012464.pub2.

73. Eoh K.J., Kim H.M., Lee J.-Y., Kim S., Wun Kim S., Tae Kim Y., Ji Nam E. Mutation landscape of germline and somatic BRCA1/2 in patients with high-grade serous ovarian cancer // BMC Cancer. - 2020. - Vol. 20. - № 1. - P. 18.

74. Esashi F., Galkin V., Yu Edward X., Egelman H., West S.C. Stabilization of RAD51 nucleoprotein filaments by the C-terminal region of BRCA2 // Nat. Struct. Mol. Biol. - 2007. - Vol. 14. - P. 468-474.

75. Eskiler G.G. Talazoparib to treat BRCA-positive breast cancer // Drugs Today (Barc). - 2019. - Vol. 55. - № 7. - P. 459-467.

76. Ferla R., Calo V., Cascio S., Rinaldi G., Badalamenti G., Carreca I., Surmacz E., Colucci G., Bazan V., Russo A. Founder mutations in BRCA1 and BRCA2 genes // Ann. Oncol. - 2007. - Vol. 18. - № 6. - P. 93-98.

77. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M., Parkin D., Forman D., Bray F. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major pat-terns in GLOBOCAN 2012 // Int. J. Cancer. -2015. - Vol. 136. - № 5. - P. 359-386.

78. Fernandez-Cuesta L., Oakman C., Lotsch F., Ke-Seay Smoth, Quinaux E., Buyse M., Stella Dolci M., De Azambuja E., Hainaut P., Dell'orto P., Larsimont D., Francis P.A., Crown J., Piccart-Gebhart M., Viale G., Di Leo A., Olivier M. Prognostic and predictive value of TP53 mutations in node-positive breast cancer patients treated with anthracycline- or anthracycline/taxane-based adjuvant therapy: results from the BIG 02-98 phase III trial // Breast Cancer Res. -2012. - Vol. 14. - № 3. - doi: 10.1186/bcr3179.

79. Finch A., Beiner M., Lubinski J., Lynch H.T., Moller P., Rosen B., Murphy J., Ghadirian P., Friedman E., Foulkes W.D., Kim-Sing Ch., Wagner T., Tung N., Couch F., Stoppa-Lyonnet D., Ainsworth P., Daly M., Pasini B., Gershoni-Baruch R., Eng Ch., Olopade O.I., McLennan J., Karlan B., Weitzel J., Sun P., Narod S.A. Salpingo-oophorectomy and the risk of ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancers in women with a BRCA1 or BRCA2 Mutation // JAMA. -2006. - Vol. 296. - № 2. - P. 185-192.

80. Fitzgerald R.C., Hardwick R., Huntsman D., Carneiro F., Guilford P., Blair V., Chung D.C., Norton J., Ragunath K., Han Van Krieken J., Dwerryhouse S., Caldas C. Hereditary diffuse gastric cancer: updated consensus guidelines for

clinical management and directions for future research. // J. Med. Genet. - 2010. -Vol. 47. - № 7. - P. 436-444. doi: 10.1136/jmg.2009.074237

81. Ford D., Easton D.F., Stratton M., Narod S., Goldgar D., Devilee P., Bishop D.T., Weber B., Lenoir G., Chang-Claude J., Sobol H., Teare M.D., Struewing J., Arason A., Scherneck S., Peto J., Rebbeck T.R., Tonin P., Neuhausen S., Barkardottir R., Eyfjord J., Lynch H., Ponder B.A., Gayther S.A., Zelada-Hedman M. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families // Am. J. Hum. Genet. - 1998. - Vol. 62. - P. 676-689.

82. Franceschini G., Di Leone A., Terribile D., Sanchez M.A., Masetti R. Bilateral prophylactic mastectomy in BRCA mutation carriers: What surgeons need to know // Ann. Ital. Chir. - 2019. - Vol. 90. - P. 1-2.

83. Fujiwara K., Hasegawa K., Nagao S. Landscape of systemic therapy for ovarian cancer in 2019: Primary therapy. // Cancer. - 2019. - Vol. 125. - P. 4582-4586.

84. George A., Kaye S., Banerjee S. Delivering widespread BRCA testing and PARP inhibition to patients with ovarian cancer. // Nat. Rev. Clin. Oncol. -2017. - Vol. 14. - № 5. - P. 284-296.

85. Germani A., Libi F., Maggi S., Stanzani G., Lombardi A., Pellegrini P., Mattei M., De Marchis L., Amanti C., Pizzuti A., Torrisi M.R., Piane M. Rapid detection of copy number variations and point mutations in BRCA1/2 genes using a single workflow by ion semiconductor sequencing pipeline // Oncotarget. - 2018. -Vol. 9. - № 72. - P. 33648.

86. Golubeva V.A., Nepomuceno T.C., Monteiro A.N.A. Germline missense variants in BRCA1: New trends and challenges for clinical annotation // Cancers. - 2019. - Vol. 11. - № 4. - P. 522.

87. Gorodnova T.V., Maximov S.Y., Sokolenko A.P., Iyevleva A.G., Suspitsin E.N., Aleksakhina S.N., Yanus G.A., Togo A.V., Imyanitov E.N., Ivantsov A.O. High response rates to neoadjuvant platinum-based therapy in

ovarian cancer patients carrying germ-line BRCA mutation // Cancer Letters. -2015. - Vol. 369. - № 2. - P. 363-367.

88. Görski B., Cybulski C., Huzarski T., Byrski T., Gronwald J., Jakubowska A., Stawicka M., Gozdecka-Grodecka S., Szwiec M., Urbanski K., Mitus J., Marczyk E., Dziuba J., Wandzel P., Surdyka D., Haus O., Janiszewska H., Debniak T., Toloczko-Grabarek A., Medrek K., Masojc B., Mierzejewski M., Kowalska E., Narod S.A., Lubinski J. reast cancer predisposing alleles in Poland // Breast Cancer Res. Treat. - 2005. - Vol. 92. - P. 19-24.

89. Görski B., Debniak T., Masojc B., Mierzejewski M., Medrek K., Cybulski C., Jakubowska A., Kurzawski G., Chosia M., Scott R., Lubinski J. Germline 657del5 mutation in the NBS1 gene in breast cancer patients // Int. J. Cancer. - 2003. - Vol. 106. - P. 379—381.

90. Gourley C., Michie C.O., Yap R.T.A., Harden Sh., Paul J., Ragupathy K., Todd R., Petty R., Reed N., Hayward R.L., Mitchell P., Rye T., Schellens J.H.M., Lubinski J., Carmichael J., Kaye S.B., Mackean M., Ferguson M. Increased frequency of visceral metastases in Scottish patients with BRCA1 / 2-defective ovarian cancer: an extension of the BRCAness ovary phenotype // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28. - № 15. - P. 2505-2511.

91. Grabrick D.M., Hartmann L.C., Cerhan J.R., Vierkant R.A., Therneau T.M., Vachon C.M., Olson J.E., Couch F.J., Anderson K.E., Pankratz V.S., Sellers T.A. Risk of breast cancer with oral contraceptive use in women with a family history of breast cancer // JAMA. - 2000. - Vol. 284, № 14. - P. 1791-1798.

92. Hamel N., Feng B.-J., Foretova L., Stoppa-Lyonnet D., Narod S.A., Imyanitov E., Sinilnikova O., Tihomirova L., Lubinski J., Gronwald J., Gorski B., Hansen Th.O., Nielsen F.C., Thomassen M., Yannoukakos D., Konstantopoulou I., Zajac V., Ciernikova S., Couch F.J., Greenwood C.M.T., Goldgar D.E., Foulkes W.D. On the origin and diffusion of BRCA1 c. 5266dupC (5382insC) in European populations // Eur. J. Hum. Gen. - 2011. - Vol. 19. - № 3. - P. 300-306.

93. Hanker L.C., Loibl S., Burchardi N. The impact of second-sixth line therapy on the survival of recurrent ovarian cancer after primary taxane / platinum therapy // Ann. Oncol. - 2012. - Vol. 23. - P. 2605-2612.

94. Hansen T.V.O., Bisgaard M.L., Albrechtsen L.J.A., Filtenborg-Barnkob B., Eiberg H., Ejlertsen B., Nielsen F.C. Novel de novo BRCA2 mutation in a patient with a family history of breast cancer // BMC Med. Genet. - 2008. -Vol. 9. - № 1. - P. 1-7.

95. Hansford S., Li-Chang H., Woo M., Senz J., Pinheiro H., Schrader K.A., Schaeffer D.F., Shumansky K., Zogopoulos G., Santos T.A., Claro I., Carvalho J., Nielsen C., Padilla S., Lum A., Talhouk A., Baker-Lange K., Richardson S., Lewis I., Lindor N.M., Pennell E., MacMillan A., Fernandez B., Keller G., Lynch H., Shah S.P., Guilford P., Gallinger S., Corso G., Roviello F., Caldas C., Oliveira C., Pharoah P.D.P., Huntsman D.G. Hereditary diffuse gastric cancer syndrome: CDH1 mutations and beyond // JAMA Oncol. - 2015. - Vol. 1, № 1. - P. 23-32.

96. Heikkinen K., Karppinen S.-M., Soini Y., Makinen M., Winqvist R. Screening for gene mutations in the Mre11 complex: an indication of the involvement of RAD50 in susceptibility to breast and ovarian cancer // J. Med. Genet. - 2003. - Vol. 40. - № 12. doi: 10.1136 / jmg.40.12.e131.

97. Hodgson A., Turashvili G. Pathology of Hereditary Breast and Ovarian Cancer // Front. Oncol. - 2020. - Vol. 10. - P. 2026.

98. Hogervorst F.B.L., Nederlof M., Gille J.J., McElgunn C.J., Grippeling M., Pruntel R., Regnerus R., van Welsem T., van Spaendonk R., Menko F.H., Kluijt I., Dommering Ch., Verhoef S., Schouten J.P., van't Veer L.J., Pals G. Large genomic deletions and duplications in the BRCA1 gene identified by a novel quantitative method. // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63. - № 7. - P. 1449-1453.

99. Hollis R.L., Churchman M., Gourley C. Distinct implications of different BRCA mutations: efficacy of cytotoxic chemotherapy, PARP inhibition and clinical outcome in ovarian cancer // OncoTargets Ther. - 2017. - Vol. 10. - P. 2539.

100. Hopkins T.A., Shi Y., Rodriguez L.E. Mechanistic dissection of PARP1 uptake and effects on in vivo tolerance and efficacy of PARP inhibitors // Mol. Cancer Res. - 2015. - Vol. 13. - № 11. - P. 1465-1477.

101. https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/17600392/

102. Hughes-Davies L., Huntsman D., Ruas M., Fuks F., Bye J., Chin S.-F., Milner J., Brown L.A., Hsu F., Gilks B., Nielsen T., Schulzer M., Chia S., Ragaz J., Cahn A., Linger L., Ozdag H., Cattaneo E., Jordanova E.S., Schuuring E., Yu D.S., Venkitaraman A., Ponder B., Doherty A., Aparicio S., Bentley D., Theillet Ch., Ponting Ch.P., Caldas C., Kouzarides T. EMSY links the BRCA2 pathway to sporadic breast and ovarian cancer // Cell. - 2003. - Vol. 115. - P. 523536.

103. Hunter S.M., Anglesio M.S., Ryland G.L., Sharma R., Chiew Y.-E., Rowley S.M., Doyle M.A., Li J., Gilks C.B., Moss Ph., Allan P.E., Stephens A.N., Huntsman D.G., deFazio A., Bowtell D.D., Gorringe K.L., Campbell I.G. Molecular profiling of low-grade serous ovarian tumors identifies new candidate driver genes // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6. - P. 37663-37677.

104. Hussain S., Wilson J., Medhurst A., Hejna J., Witt E., Ananth S., Davies A., Masson J.-Y., Moses R., West S.C., de Winter J.P., Ashworth A., Jones N.J., Mathew Ch.G. Direct interaction of FANCD2 with BRCA2 in DNA damage response pathways // Hum. Mol. Genet. - 2004. - Vol. 13. - P. 1241-1248.

105. Izawa N., Matsumoto S., Manabe J., Tanizawa T., Hoshi M., Shigemitsu T., Machinami R., Kanda H., Takeuchi K., Miki Y., Arai M., Shirahama S., Kawaguchi N. A Japanese patient with Li-Fraumeni syndrome who had nine primary malignancies associated with a germline mutation of the p53 tumor-suppressor gene // Int. J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 13. - № 1. - P. 78-82.

106. Jan D., Khan S., Sun Y. Linking BRCA1 and BRCA2 mutations with survival, sensitivity to chemotherapy and the phenotype of gene mutations in patients with ovarian cancer // JAMA. - 2011. - Vol. 306. - P. 1557-1565.

107. Janavicius R. Founder BRCA1/2 mutations in the Europe: implications for hereditary breast-ovarian cancer prevention and control // EPMA J. - 2010. -Vol. 1, № 3. - P. 397-412.

108. Jason G.S., Kon E.S., Kitchener H.K. Ovarian cancer // Lancet. -2014. - Vol. 384. - № 9951. - P. 1376-1388.

109. Jervis S., Song H., Lee A., Dicks E., Tyrer J., Harrington P., Easton

D.F., Jacobs I.J., Pharoah P.P.D., Antoniou A.C. Ovarian cancer familial relative risks by tumour subtypes and by known ovarian cancer genetic susceptibility variants // J. Med. Genet. - 2014. - Vol. 51. - № 2. - P. 108-113.

110. Kampos S.M., Penson R.T., Mays A.R. Clinical use of liposomal doxorubicin in relapse of ovarian cancer // Gynecol. Onkol. - 2001. - Vol. 81. - № 2. - P. 206-212.

111. Kang S., Yu Y.L., Cho S.Y., Park S.-Y. Prevalence of pathogenic variants in actionable genes in advanced ovarian cancer: a next-generation sequencing analysis of a nationwide registry study // Eur. J. Cancer. - 2020. - Vol. 141. - P. 185-192.

112. Keller L., Werner S., Pantel K. Biology and clinical relevance of EpCAM // Cell Stress. - 2019. - Vol. 3. - № 6. - P. 165.

113. Kempers M.J.E., Kuiper R., C.W. Ockeloen, Chappuis P.O., Hutter P., Rahner N., Schackert H.K., Steinke V., Holinski-Feder E., Morak M., Kloor M., Büttner R., Verwiel E.T.P., van Krieken J.H., Nagtegaal I.D., Goossens M., van der Post R.S., Niessen R.C., Sijmons R.H., Kluijt I., Hogervorst F.B.L., Leter

E.M., Gille J.J.P., Aalfs C.M., Redeker E.J.W., Hes F.J., Tops C.M.J., van Nesselrooij B.P.M., van Gijn M.E., Gómez García E.B., Eccles D.M., Bunyan D.J., Syngal S., Stoffel E.M., Culver J.O., Palomares M.R., Graham T., Velsher L., Papp J., Oláh E., Chan T.L., Leung S.Y., van Kessel A.G., Kiemeney L.A.L.M., Hoogerbrugge N., Ligtenberg M.J.L. Risk of colorectal and endometrial cancers in EPCAM deletion-positive Lynch syndrome: a cohort study // Lancet Oncol. -2011. - Vol. 12. - № 1. - P. 49-55.

114. Kennedy R.D., D'Andrea A.D. DNA repair pathways in clinical practice: lessons from pediatric cancer susceptibility syndromes // . Clin. Oncol. -2006. - Vol. 24. - № 23. - P. 3799-3808.

115. Ketabi Z., Bartuma K., Bernsteinet I., Malander S., Grönberg H., Björck E., Holck S., Nilbert M. Ovarian cancer linked to Lynch syndrome typically presents as early-onset, non-serous epithelial tumors // Gynecol. Oncol. - 2011. -Vol. 121. - № 3. - P. 462-465.

116. Kluska A., Balabas A., Piatkowska M., Czarny K., Paczkowska K., Nowakowska D., Mikula M., Ostrowski J. PALB2 mutations in BRCA1/2-mutation negative breast and ovarian cancer patients from Poland // BMC Med. Genom. - 2017. - Vol. 10. - № 1. - P. 1-6.

117. Kluz T., Jasiewicz A., Marczyk E., Jach R., Jakubowska A., Lubinski J., Narod S.A., Gronwald J. Frequency of BRCA1 and BRCA2 causative founder variants in ovarian cancer patients in South-East Poland // Heredit. Cancer Clin. Pract. - 2018. - Vol. 16, № 1. - P. 1-4.

118. Knabben L., Imboden S., Mueller M.D. Genetic testing in ovarian cancer-clinical impact and current practices // Horm. Mol. Biol. Clin.Iinvestig. -2019. - Vol. 41. - № 3. doi: 10.1515/hmbci-2019-0025.

119. Knudson A. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1971. - Vol. 68. - P. 820-823.

120. Koirala P., Moon A.S., Chuang L. Clinical Utility of Preoperative Assessment in Ovarian Cancer Cytoreduction // Diagnostics. - 2020. - Vol. 10. -№ 8. - P. 568.

121. Konstantinopoulos A., Ceccaldi R., Shapiro G.I., D'Andrea A.D. Homologous recombination deficiency: exploiting the fundamental vulnerability of ovarian cancer // Cancer Discov. - 2015. - Vol. 5. - № 11. - P. 1137-1154.

122. Krylova N.Y., Ponomareva D.N., Sherina N.Y., Ogorodnikova N.Yu., Logvinov D.A., Porhanova N.V., Lobeiko O.S., Urmancheyeva A.F., Maximov S.Ya., Togo A.V., Suspitsin E.N., E.N. Imyanitov. Mutation of CHEK2 1100 delC

in Russian patients with ovarian cancer // Heredit. Cancer Clin. Pract. - 2007. -Vol. 5. - № 3. - P. 153-156.

123. Langelier M., Planck J.L., Roy S., Pascal J.M. Structural basis for DNA damage-dependent poly(ADP-ribosyl)ation by human PARP-1 // Science. -2012. - № 336- P. 728-32.

124. Langelier M.F., Eisemann T., Riccio A.A., Pascal J.M. Enzymes of the PARP family: regulation and catalysis of post-translational modification of poly (ADP-ribose) // Curr. Opin. Struct. Biol. - 2018. - Vol. 53. - P. 187-198.

125. Langelier M.-F., Planck J.L., Roy S., Pascal J.M. Crystal structures of poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) zinc fingers bound to DNA: structural and functional insights into DNA-dependent PARP-1 activity // J. Biol. Chem. -2011. - Vol. 286. - P. 10690-10701.

126. Lawniczak M., Jakubowska A., Bialek A., Lubinski J., Jaworska-Bieniek K., Kaczmarek K., Starzynska T. BRCA1 founder mutations do not contribute to increased risk of gastric cancer in the Polish population // Heredit. Cancer Clin. Pract. - 2016. - Vol. 14. - № 1. - P. 1-5.

127. Ledermann J., Harter P., Gourley C., Gebski V., Penson R.T., Oza A.M., Korach J., Huzarski T., Poveda A., Pignata S., Friedlander M., Colombo N., Harter P., Fujiwara K., Ray-Coquard I., Banerjee S., Liu J., Lowe E.S., Bloomfield R., Pautier P. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer // New Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 366. - № 15. - P. 1382-1392.

128. Lee J.M., Hays J.L., Annunziata C.M. Phase I / Ib studies of olaparib and carboplatin with BRCA1 or BRCA2 associated with a mutation of breast or ovarian cancer using biomarkers // J. Natl. Cancer Inst. - 2014. - Vol. 106. - № 6. - doi: 10.1093/jnci/dju089.

129. Lee J.M., Minasian L., Kohn E.C. New strategies in ovarian cancer treatment // Cancer. - 2019. - Vol. 125. - P. 4623-4629.

130. Lee Y.J., Kim D., Kim H.S., Na K., Lee J.Y., Nam E.J., Kim S.W., Kim S., Kim Y.T. Integrating a Next Generation Sequencing Panel into Clinical

Practice in Ovarian Cancer // Yonsei Med. J. - 2019. - Vol. 60. - № 10. - P. 914923.

131. Lesnock J.L., Darcy K.M., Tian C. BRCA1 expression and increased survival in patients with ovarian cancer treated with intraperitoneal cisplatin and paclitaxel: a study of the gynecological oncology group // Br. J. Cancer. - 2013. -Vol. 108. - № 6. - P. 1231-1237.

132. Lheureux S., Braunstein M., Oza A.M. Epithelial ovarian cancer: evolution of management in the era of precision medicine // CA Cancer J. Clin. -2019. - Vol. 69. - № 4. - P. 280-304.

133. Lieber M.R., Gu J., Lu H., Shimazaki N., Tsai A.G. Nonhomologous DNA end joining (NHEJ) and chromosomal translocations in humans // Sub. Cell. Biochem. - 2010. - Vol. 50. - P. 279-296.

134. Lim M.C., Randall L.M. Role and clinical application of next-generation sequencing (NGS) for ovarian cancer // J. Gynecol. Oncol. - 2017. -Vol. 28. - № 4. - P. 51.

135. Lips E.H., Debipersad R.D., Scheerman C.E., Mulder L., Sonke G.S., van der Kolk L.E., Wesseling J., Hogervorst F.B.L., Nederlof P.M. BRCA1-Mutated Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer Shows BRCAness, Suggesting Sensitivity to Drugs Targeting Homologous Recombination Deficiency // Clin. Cancer Res. - 2017. - Vol. 23. - № 5. - P. 1236-1241.

136. Lopresti M.L., Bandera C.A., Miner T.J. New approaches to improving survival after neoadjuvant chemotherapy: the role of intraperitoneal therapy and heated intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer // Amer. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book. - 2019. - Vol. 39. - P. 19-23.

137. Lord C.J., Ashworth A. BRCAness revisited // Nat. Rev. Cancer. -2016. - Vol. 16. - № 2. - P. 110.

138. Loveday C., Turnbull C., Ramsay E., Hughes D., Ruark E., Frankum J.R., Bowden G., Kalmyrzaev B., Warren-Perry M., Snape K., Adlard J.W., Barwell J., Ber J., Brady A.F., Brewer C., Brice G., Chapman C., Cook J., Davidson R., Donaldson A., Douglas F., Greenhalgh L., Henderson A., Izatt L.,

Kumar A., Lalloo F., Miedzybrodzka Z., Morrison J., Paterson J., Porteous M., Rogers M.T., Shanley S., Walker L. Germline mutations in RAD51D confer susceptibility to ovarian cancer // Genet. Nat. - 2011. - Vol. 43. - № 9. - P. 879882.

139. Lynch H.T., Lynch J.F., Lynch M., Attard T. Hereditary colorectal cancer syndromes: molecular genetics, genetic counseling, diagnosis and management // Famil. Cancer. - 2008. - Vol. 7. - № 1. - P. 27-39.

140. Lynch H.T., Shaw M.W., Magnuson C.W., Larsen A.L., Krush A.J. Hereditary factors in cancer. Study of two large midwestern kindreds // Arch. Intern. Med. - 1966. - Vol. 117. - № 2. - P. 206-212.

141. Mahdavi A., Pejovic T., Nezhat F. Induction of ovulation and ovarian cancer: a critical review of the literature // Fertil. Steril. - 2006. - Vol. 85. - № 4. -P. 819-826.

142. Majdak E.J., Debniak J., Milczek Cees T., Cornelisse J., Devilee P., Emerich J., Jassem J., Hendrika De Bock G. Prognostic impact of BRCA1 pathogenic and BRCA1/BRCA2 unclassified variant mutations in patients with ovarian carcinoma // Cancer. - 2005. - Vol. 104. - № 5. - P. 1004-1012.

143. Mallery D., Vandenberg C., Hiom K. Activation of the E3 ligase function of the BRCA1/BARD1 complex by polyubiquitin chains // EMBO J. -2002. - Vol. 21. - P. 6755-6762.

144. Manchana T., Phoolcharoen N., Tantbirojn P. BRCA mutation in high grade epithelial ovarian cancers // Gynecol. Oncol. Rep. - 2019. - Vol. 29. - P. 102-105.

145. Manchanda R., Legood R., Antoniou A.C., Gordeev V.S., Menon U. Specifying the ovarian cancer risk threshold of 'premenopausal risk-reducing salpingo-oophorectomy'for ovarian cancer prevention: a cost-effectiveness analysis // J. Med. Genet. - 2016. - Vol. 53. - № 9. - P. 591-599.

146. Marquez R.T., Baggerly K.A., Patterson A., Liu J., Broaddus R., Frumovitz M., Atkinson E.N., Smith D.I., Hartmann L., Fishman D., Berchuck A., Whitaker R., Gershenson D.M., Mills G.B., Bast Jr. R.C., Lu K.H. The pattern of

gene expression in various histotypes of epithelial ovarian cancer correlates with those in the normal fallopian tube, endometrium, and colon // Clin. Cancer Res. -2005. - Vol. 11. - № 17. - P. 6116-6126.

147. Martín-Cameán M., Delgado-Sánchez E., Piñera A. The role of surgery in advanced epithelial ovarian cancer // Gynaecol. Oncol. - 2019. - № 10. -P. 10-11.

148. McCabe N., Turner N.C., Lord C.J., Kluzek K., Bialkowska A., Swift S., Giavara S., O'Connor M.J., Tutt A.N., Zdzienicka M.Z., Smith G.C., Ashworth A. Deficiency in repairing DNA damage by homologous recombination and sensitivity to inhibition of poly (ADP-ribose) polymerase // Cancer Res. - 2006. -Vol. 66. - № 16. -P. 8109-8115.

149. McLaughlin J.R., Risch H.A., Lubinski J., Moller P., Ghadirian P., Lynch H., Karlan B., Fishman D., Rosen B., Neuhausen S.L., Offit K., Kauff N., Domchek S., Tung N., Friedman E., Foulkes W., Sun P., Narod S.A. Reproductive risk factors for ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: A case-control study // Lancet Oncol. - 2007. - Vol. 8. - № 1. - P. 26-34.

150. Meindl A. Germline mutations in the breast and ovarian cancers make the RAD51C cancer susceptibility genome in humans /, H. Hellebrand, C. Wiek //

151. Meindl A., Hellebrand H., Wiek C. Germline mutations in the breast and ovarian cancers make the RAD51C cancer susceptibility genome in humans // Genet. Nat. - 2010. - Vol. 42. - № 5. - P. 410-414.

152. Meldrum C., Doyle M.A., Tothill R.W. Next-generation sequencing for cancer diagnostics: a practical perspective // Clin. Biochem. Rev. - 2011. -Vol. 32. - № 4. - P. 177.

153. Menczer J., Liphshittz I., Barchana M. A decreasing incidence of ovarian carcinoma in Israel // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2006. - Vol. 16. - P. 4144.

154. Michels J., Vitale I., Galluzzi L., Adam J., Olaussen K.A., Kepp O., Senovilla L., Talhaoui I., Guegan J., Enot D.P., Talbot M., Robin A., Girard Ph.,

Oréar C., Lissa D., Sukkurwala A.Q., Garcia P., Behnam-Motlagh P., Kohno K., Wu G.Sh., Brenner C., Dessen Ph., Saparbaev M., Soria J.-Ch., Castedo M., Kroemer G. Cisplatin resistance associated with PARP hyperactivation // Cancer Res. - 2013. - Vol. 73. - P. 2271-2280.

155. Miki Y., Swensen J., Shattuck-Eidens D., Harshman K., Tavtigian S., Liu Q., Cochran C., Bennett L.M., Ding W. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 // Science. - 1994. - Vol. 266. - № 5182. - P. 66-71.

156. Minion L.E., Dolinsky J.S., Chase D.M., Dunlop Ch., E.C. Chao, Monk B.J. Hereditary predisposition to ovarian cancer, looking beyond BRCA1/BRCA2 // Gynecol. Oncol. - 2015. - Vol. 137. - № 1. - P. 86-92.

157. Mirza M.R., Monk B.J., Herrstedt J., Oza A.M., Mahner S., Redondo

A., Fabbro M., Ledermann J.A., Lorusso D., Vergote I., Ben-Baruch N.E., Marth Ch., M^dry R., Christensen R.D., Berek J.S., D0rum A., Tinker A.V., du Bois A., González-Martín A., Follana Ph., Benigno B., Rosenberg P., Gilbert L., Rimel

B.J., Buscema J., Balser J.P., Agarwal Sh., Matulonis U.A. ENGOT-OV16/NOVA Investigators Niraparib maintenance therapy for platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer // New Engl. J. Med. - 2016. - Vol. 375. - P. 2154-2164.

158. Moiseenko V.M., Chubenko V.A., Moiseenko F.V. Evidence of the clinical efficacy of mitomycin C in ovarian cancer patients who received severe pretreatment and have a BRCA1 germline mutation // Med. Oncol. - 2014. - Vol. 31. - № 10. - P. 199.

159. Montagna M., Dalla Palma M., Menin C. Genomic rearrangements make up more than one-third of BRCA1 mutations in the northern Italian breast / ovarian cancer groups // Hum. Mol. Genet. - 2003. - Vol. 12. - P. 1055-1061.

160. Montemorano L., Lightfoot M.D.S., Bixel K. Role of olaparib as maintenance treatment for ovarian cancer: the evidence to date // OncoTargets Ther. - 2019. - Vol. 12. - P. 11497.

161. Morganti Tarantino S., Ferraro E., D'Amico P., Achutti Duso B., Curigliano G. Next Generation Sequencing (NGS): a revolutionary technology in

pharma-cogenomics and personalized medicine in cancer // Adv. Exp. Med. Biol. - 2019. - № 1168. - P. 9-30.

162. Murai J., Huang S.Y., Das B.B., Renaud A., Zhang Y., Doroshow J.H., Ji J., Takeda Sh., Pommier Y. Trapping of PARP1 and PARP2 by clinical PARP inhibitors // Cancer Res. -2012. - Vol. 72. - № 21. - P. 5588-5599.

163. Murai J., Huang S.Y., Renaud A., Zhang Y., Ji J., Takeda Sh., Morris J., Teicher B., Doroshow J.H., Pommier Y. Stereospecific PARP capture using BMN 673 and comparison with olaparib and rukaparib // Mol. Cancer Ther. -2014. - Vol. 13. - № 2. - P. 433-443.

164. Murai J., Juan S. Yu., Das B.B., Renaud A., Zhang Y., Doroshow J.H., Ji J., Takeda S., Pommier Y. Capture of PARP1 and PARP2 by clinical PARP inhibitors // Cancer Res. - 2012. - Vol. 72. - № 24. -P. 5588-5599.

165. Murai J., Zhang Y., Morris J., Ji J., Takeda S., Doroshow J.H., Pommier Y. The rationale for the use of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors in combination therapy with camptothecin or temozolomide based on the capture of PARP compared to catalytic inhibition // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2014. - Vol. 349. - № 3. - P. 408-416.

166. Mylavarapu S., Das A., Roy M. Role of BRCA mutations in the modulation of response to platinum therapy // Front. Oncol. - 2018. - Vol. 8. - P. 16.

167. Nakamura K., Banno K., Yanokura M., Iida M., Adachi M., Masuda K., Ueki A., Kobayashi Y., Nomura H., Hirasawa A., Tominaga E., Aoki D. Features of ovarian cancer in Lynch syndrome (review). // Mol. Clin. Oncol. -2014. - Vol. 2. - № 6. - P. 909-916.

168. Newell G., Krementz E., Roberts J. Multiple primary neoplasms in blacks compared to whites. IV. Further cancer in patients with cancer of the digestive organs // J. Natl. Cancer Inst. - 1975. - Vol. 54. - P. 331-4.

169. Niessen R.C., Hofstra R.M.W., Westers H., Ligtenberg M.J.L., Kooi K., Jager O.J., de Groote M.L., Dijkhuizen T., Olderode-Berends M.J.W., Hollema H., Kleibeuker J.H., Sijmons R.H. Germline hypermethylation of MLH1 and

EPCAM deletions are a frequent cause of Lynch syndrome // Genes Chromosom. Cancer. - 2009. - Vol. 48. - № 8. - P. 737-744.

170. Niskakoski A., Kaur S., Renkonen-Sinisalo L., Lassus H., Jarvinen H.J., Mecklin J.-P., Butzow R., Peltomaki P. Distinct molecular profiles in Lynch syndrome-associated and sporadic ovarian carcinomas // Int. J. Cancer. - 2013. -Vol. 133. - № 11. - P. 2596-2608.

171. Norkvist B.M., Harrell M.I., Brady M.F., Walsh T., Lee M.K., Gulsuner S., Bernards S.S., Casadei S., Yi Q., Burger R.A., Chan J.K., Davidson S.A., Mannel R.S., DiSilvestro P.A., Lankes H.A., Ramirez N.C., King M.C., Swisher E.M., Birrer M.J. Inherited mutations in women with ovarian carcinoma // JAMA Oncol. - 2016. - Vol. 2. - № 4. - P. 482-490.

172. Ollikainen M., Gylling A., Puputti M., Nupponen N.N., Abdel-Rahman W.M., Butzow R., Peltomaki P. Patterns of PIK3CA alterations in familial colorectal and endometrial carcinoma // Int. J. Cancer. - 2007. - Vol. 121. - № 4. - P. 915-920.

173. Osta W.A., Chen Y., Mikhitarian K., Mitas M., Salem M., Hannun Y.A., Cole D.J., Gillanders W.E. EpCAM is overexpressed in breast cancer and is a potential target for breast cancer gene therapy // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64. -№ 16. - P. 5818-5824.

174. Oza A.M., Cibula D., Benzaquen A.O., Poole C., Mathijssen R.H., Sonke G.S., Colombo N., Spacek J., Vuylsteke P., Hirte H., Mahner S., Plante M., Schmalfeldt B., Mackay H., Rowbottom J., Lowe E.S., Dougherty B., Barrett J.C., Friedlander M. Olaparib in combination with chemotherapy for the treatment of recurrent platinosensitive ovarian cancer: a randomized phase 2 trial // Onance Lancet. - 2015. - Vol. 16. - № 1. - P. 87-97.

175. Ozaki T., Nakagawara A. p53: The attractive tumor suppressor in the cancer research field // J. Biomed. Biotechnol. - 2011. - 2011. - P. 603925.

176. Park J.Y., Zhang F., Andreassen R. PALB2: the center of the network of tumor suppressors involved in responses to DNA damage // Biochim. Biophys. Acta. - 1846. - P. 263-275.

177. Pathak S.J., Mueller J.L., Okamoto K., Das B., Hertecant J., Greenhalgh L., Cole T., Pinsk V., Yerushalmi B., Gurkan O.E., Yoursha M., Hernandez E., Oesterreicher S., Naik S., Sanderson I.R., Axelsson I., Agardh D., Boland C.R., Martin M.G., Putnam Ch.D., Sivagnanam M. EPCAM mutation update: Variants associated with congenital tufting enteropathy and Lynch syndrome. // Hum. Mutat. - 2019. - Vol. 40. - № 2. - P. 142-161.

178. Pellegrini L., Yu D., Lo T., Anand Sh., Lee M.Y., Blundell T.L., Venkitaraman A.R. Insights into DNA recombination from the structure of a RAD51-BRCA2 complex // Nature. - 2002. - Vol. 420. - P. 287-293.

179. Petitjean A., Mathe E., Kato S., Ishioka Ch., Tavtigian S.V., Hainaut P., Olivier M. Impact of mutant p53 functional properties on TP53 mutation patterns and tumor phenotype: lessons from recent developments in the IARC TP53 database // Hum. Mutat. - 2007. - Vol. 28. - № 6. - P. 622-629.

180. Phong S., Yap T.A., Boss D.S. Inhibition of poly (ADP) -ribose polymerase: frequent long-term reactions in cancer ovary with BRCA carrier, correlated at intervals without platinum // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28. - № 15. - P. 2512-2519.

181. Poole A., Li Y., Kim Suh-Chin Y., Lin J., Lee Wen-Hwa, Lee E.Y.H.P. Prevention of Brca1-mediated mammary tumorigenesis in mice by a progesterone antagonist // Science. - 2006. - Vol. 314. - № 5804. - P. 1467-1470.

182. Prat J., Ribe A., Gallardo A. Hereditary ovarian cancer // Hum. Pathol. - 2005. - Vol. 36. - P. 861-870.

183. Prokofyeva D., Bogdanova N., Dubrowinskaja N., Bermisheva M., Takhirova Z., Antonenkova N., Turmanov N., Datsyuk I., Gantsev Sh., Christiansen H., Park-Simon T.-W., Hillemanns P., Khusnutdinova E., Dork T. Nonsense mutation Q548X in BLM, the gene mutated in Bloom's syndrome, is

associated with breast cancer in Slavic populations // Breast Cancer Res. Treatm. -2013. - Vol. 137. - № 2. - P. 533-539.

184. Pujade - Lauraine E., Ledermann J.A., Selle F. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, recurring ovarian cancer and the BRCA1 / 2 mutation (SOLO2 / ENGOT-Ov21): a double-blind, randomized, placebo-controlled phase 3 study // Lancet Onkol. - 2017. - Vol. 18. - P. 1274-1284.

185. Querleu D., Planchamp F., Chiva L., Fotopoulou Ch., Barton D., Cibula D., Aletti G., Carinelli S., Creutzberg C., Davidson B., Harter Ph., Lundvall L., Marth Ch., Morice Ph., Rafii A., Ray-Coquard I., Rockall A., Sessa C., van der Zee A., Vergote I., du Bois A. European Society of Gynaecologic Oncology quality indicators for advanced ovarian cancer surgery // Int. J. Gynecol. Cancer. -2016. - Vol. 26. - № 7. - P. 1354-1363.

186. Ramus S.J., Song H., Dicks E., Tyrer J., Rosenthal A.N., Intermaggio M., Fraser L., Gentry-Maharaj A., Hayward J., Philpott S., Anderson Ch., Edlund, D. Conti, Ch.K. Harrington, Barrowdale D., Bowtell D.D., Alsop K., Mitchell G., Cicek M.S., Cunningham J.M., Fridley B.L., Also J., Jimenez-Linan M., Poblete S., Lele Sh., Sucheston-Campbell L., Moysich K.B., Sieh W., McGuire V., Lester J., Bogdanova N., Dürst Hillemanns M. Germinal mutations in the BRIP1, BARD1, PALB2 and NBN genes in women with ovarian cancer // J. Natl. Cancer Inst. -2015. - Vol. 107. - № 11. doi: 10.1093/jnci/djv214.

187. Ray-Coquard I. ESMO 2019, LBA2 abstract. // Anne Onkol. - 2019. -30. - add. 9.

188. Ray-Coquard I.L., Pautier P., Pignata S. Phase III PAOLA-1 /ENGOT-ov25 trial: Olaparib plus bevacizumab (bev) as maintenance therapy in patients (pts) with newly diagnosed, advanced ovarian cancer (OC) treated with platinum-based chemotherapy (PCh) plus bev // Ann. Oncol. - 2019. - Vol. 30. - P. 894895.

189. Redelico T. Rucaparib and Niraparib in Advanced Ovarian Cancer // J. Adv. Pract. Oncol. - 2019. - Vol. 10. - № 4. - P. 402.

190. Reis-Filho J.S. Next-generation sequencing // Breast Cancer Res. -2009. - Vol. 11. - № 3. - P. 12.

191. Rieder H., Bartsch D.K. Familial pancreatic cancer // Fam. Cancer. -2004. - Vol. 3. - P. 69-74.

192. Riedlova P., Janoutova J., Hermanova B. Frequency of mutations in BRCA genes and other candidate genes in high-risk probands or probands with breast or ovarian cancer in the Czech Republic // Mol. Biol. Rep. - 2020. - Vol. 47. - № 4. - P. 2763-2769.

193. Rodríguez M.I., Peralta-Leal A., O'Valle José F., Rodriguez-Vargas M., Gonzalez-Flores A., Majuelos-Melguizo J., López L., Serrano S., García de Herreros A., Rodríguez-Manzaneque J.C., Fernández R., Del Moral R.G., de Almodóvar J.M., Oliver F. PARP-1 regulates metastatic melanoma through modulation of vimentin-induced malignant transformation // PLoS Genet. - 2013. -Vol. 9. - № 6. - P. 1003531.

194. Rojo F., García-Parra J., Zazo S., Tusquets I., Ferrer-Lozano J., Menendez S., Eroles P., Chamizo C., Servitja S., Ramírez-Merino N., Lobo F., Bellosillo B., Corominas J.M., Yelamos J., Serrano S., Lluch A., Rovira A., Albanell J. Nuclear PARP-1 protein overexpression is associated with poor overall survival in early breast cancer // Ann. Oncol. - 2012. - Vol. 23. - P. 1156-1164.

195. Roy R., Chun J., Powell S.N. BRCA1 and BRCA2: different roles in a common pathway of genome protection // Nat. Rev. Cancer. - 2012. - Vol. 12. -№ 1. - P. 68-78.

196. Safra T., Borgato L., Nicoletto M.O., Rolnitzky L., Pelles-Avraham S., Geva R., Donach M.E., Curtin J., Novetsky A., Grenader T., Lai W.-C.V., Gabizon A., Boyd L., Muggia F. BRCA mutation status and determinant of outcome in women with recurrent epithelial ovarian cancer treated with pegylated liposomal doxorubicin // Mol. CancerTther. - 2011. - Vol. 10. - № 10. - P. 20002007.

197. Sanger F., Nicklen S., Coulson A.R. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1977. - Vol. 74, № 12. - P. 54635467.

198. Santana dos Santos E., Lallemand F., Petitalot Sandrine A., Caputo M., Rouleau E. HRness in breast and ovarian cancers // Int. J. Mol. Sci. - 2020. -Vol. 21. - № 11. - P. 3850.

199. Savanevich A., Ashuryk O., Cybulski C., Lubinski J., Gronwald J. (2021). BRCA1 and BRCA2 mutations in ovarian cancer patients from Belarus: update // Heredit. Cancer Clin. Pract. - 2021. - Vol. 19. - № 1. - P. 1-4.

200. Sekin M., Yoshihara K., Komata D., Haino K., Nishino K., Tanaka K. Increased frequency of brain metastases in BRCA1 -related ovarian cancers // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2013. - Vol. 39. - № 1. - P. 292-296.

201. Shibuya Y., Tokunaga H., Saito S., Shimokawa K., Katsuoka F., Bin L., Kojima K., Nagasaki M., Yamamoto M., Yaegashi N., Yasuda J. Identification of somatic genetic alterations in ovarian clear cell carcinoma with next generation sequencing // Genes Chromosom. Cancer. - 2018. - Vol. 57. - № 2. - P. 51-60.

202. Sivagnanam M., Mueller J.L., Lee H., Chen Z., Nelson S.F., Turner D., Zlotkin S.H., Pencharz P.B., Ngan B.-Y., Libiger O., Schork N.J., Lavine J.E., Taylor Sh., Newbury R.O., Kolodner R.D., Hoffman H.M. Identification of EpCAM as the gene for congenital tufting enteropathy // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 135. - № 2. - P. 429-437.

203. Sivagnanam M., Schaible T., Szigeti R., Byrd R.H., Finegold M.J., Ranganathan S., Gopalakrishna G.S., Tatevian N., Kellermayer R. Further evidence for EpCAM as the gene for congenital tufting enteropathy // Amer. J. Med. Genet. Part A. - 2010. - Vol. 152. - № 1. - P. 222.

204. Smith E.S., Da Cruz Paula A., Cadoo K.A., Abu-Rustum N.R., Pei X., Brown D.N., Ferrando L., Sebastiao A.P.M., Riaz N., Robson M.E., Soslow R.A., Reis-Filho J.S., Mandelker D., Weigelt B. Endometrial cancers in BRCA1 or BRCA2 germline mutation carriers: assessment of homologous recombination DNA repair defects // JCO Precis. Oncol. - 2019. - Vol. 3. - P. 1-11.

205. Sobocinska J., Kolenda T., Teresiak A., Badzi^g-Lesniak N., Kopczynska M., Guglas K., Przybyla A., Filas V., Bogajewska-Rylko E., Lamperska K., Mackiewicz A. Diagnostics of Mutations in MMR/EPCAM Genes and Their Role in the Treatment and Care of Patients with Lynch Syndrome // Diagnostics. - 2020. - Vol. 10. - № 10. - P. 786.

206. Sokolenko A., Bizin I.V., Preobrazhenskaya E.V., Gorodnova T.V., Ivantsov A.O., Iyevleva A.G., Savonevich E.L., Kotiv K.B., Kuligina E.Sh., Imyanitov E.N. Molecular profiles of BRCA1 - associated ovarian cancer treated by platinum - based therapy: Analysis of primary, residual and relapsed tumors // // Int. J. Cancer. - 2020. - Vol. 146. - № 7. - P. 1879-1888.

207. Solano A.R., Cardoso F.C., Romano V., Perazzo F., Bas C., Recondo G., Bernardo Santillan F., Gonzalez E., Abalo E., Viniegra M., Davalos Michel J., Nunez L.M., Noblia C.M., Mc Lean I., Diaz C.E., Chacon R.D., Cortese G., Varela E.B., Greco M., Barrientos M.L., Avila S.A., Vuotto H.D., Lorusso A., Podesta E.J., Mando O.G. Spectrum of BRCA1/2 variants in 940 patients from Argentina including novel, deleterious and recurrent germline mutations: impact on healthcare and clinical practice // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - № 36. - P. 60487.

208. Steffen J., Varon R., Mosor M., Maurer M., Stumm M., Nowakowska D., Rubach M., Kosakowska E., Ruka W., Nowecki Z., Rutkowski P., Demkow T., Sadowska M., Bidzinski M., Gawrychowski K., Sperling K. Increased cancer risk of heterozygotes with NBS1 germline mutations in Poland // Int. J. Cancer. - 2004. - Vol. 111. - P. 67—71.

209. Sugino K., Tamura R., Nakaoka H., Yachida N., Yamaguchi M., Mori Y., Yamawaki K., Suda K., Ishiguro T., Adachi S., Isobe M., Yamaguchi M., Kashima K., Motoyama T., Inoue I., Yoshihara K., Enomoto T. Germline and somatic mutations of homologous recombination-associated genes in Japanese ovarian cancer patients // Sci. Rep. - 2019. - Vol. 9. - № 1. - P. 1-9.

210. Suspitsin E.N., Sherina N.Yu., Ponomariova D.N., Sokolenko A.P., Iyevleva A.G., Gorodnova T.V., Zaitseva O.A., Yatsuk O.S., Togo A.V., Tkachenko N.N., Shiyanov G.A., Lobeiko O.S., Krylova N.Yu., Matsko D.E.,

Maximov S.Ya., Urmancheyeva A.F., Porhanova N.V., Imyanitov E.N. High frequency of BRCA1, but not CHEK2 or NBS1 (NBN), founder mutations in Russian ovarian cancer patients // Heredit. Cancer Clin. Pract. - 2009. - Vol. 7. -№ 1. - P. 1-7.

211. Susswein L.R., Marshall M.L., Nusbaum R., Vogel Postula K.J., Weissman S.M., Yackowski L., Vaccari E.M., Bissonnette J., Booker J.K., Cremona M.L., Gibellini F., Murphy P.D., Pineda-Alvarez D.E., Pollevick G.D., Xu Zh., Richard G., Bale Sh., Klein R.T., Hruska K.S., Chung W.K. Pathogenic and likely pathogenic variant prevalence among the first 10,000 patients referred for next-generation cancer panel testing // Genet. Med. - 2016. - Vol. 18. - № 8. -P. 823-832.

212. Syed A., Tainer J.A. The MRE11-RAD50-NBS1 Complex Conducts the Orchestration of Damage Signaling and Outcomes to Stress in DNA Replication and Repair // Annu. Rev. Biochem. - 2018. - Vol. 87. - P. 263-294.

213. Tan D.S.P., Rothermundt C., Thomas K., Bancroft E., Eeles R., Shanley S., Ardern-Jones A., Norman A., Kaye S.B., Gore M.E. "BRCAness" syndrome in ovarian cancer: a case-control study describing the clinical features and outcome of patients with epithelial ovarian cancer associated with BRCA1 and BRCA2 mutations // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. - № 34. - P. 5530-5536.

214. The International Cancer Genome Consortium International network of cancer genome projects // Nature. - 2010. - Vol. 464. - № 7291. - P. 993-998.

215. The International Nijmegen Breakage Syndrome Study Group. Nijmegen breakage syndrome // Arch. Dis. Child. - 2000. - Vol. 82. - P. 400-406.

216. Thomakos N., Diakosavvas M., Machairiotis N., Fasoulakis Z., Zarogoulidis P., Rodolakis A. Rare distant metastatic disease of ovarian and peritoneal carcinomatosis: A review of the literature // Cancers. - 2019. - Vol. 11. - № 8. - P. 1044.

217. Thomassen M., Gerdes A.-M., Cruger D., Jensen P.K.A., Torben A. K. Low frequency of large genomic rearrangements of BRCA1 and BRCA2 in

western Denmark // Cancer Genet. Cytogenet. - 2006. - Vol. 168. - № 2. - P. 168171.

218. Thompson D., Easton D.F. Cancer incidence in BRCA1 mutation carriers // J. Natl. Cancer Inst. - 2002. - Vol. 94. - № 18. - P. 1358.

219. Thorslund T., Esashi F., West S. Interactions between human BRCA2 protein and the meiosisspecific recombinase DMC1 // EMBO J. - 2007. - Vol. 26. - P. 2915-2922.

220. Tomasova K., Cumova A., Seborova K., Horak J., Koucka K., Vodickova L., Vaclavikova R., Vodicka P. DNA Repair and Ovarian Carcinogenesis: Impact on Risk, Prognosis and Therapy Outcome // Cancers. -2020. - Vol. 12. - № 7. - P. 1713.

221. Toss A., Tomasello C., Razzaboni E. Hereditary ovarian cancer: not only BRCA1 and 2 genes // BioMed Res. Int. - 2015. - 2015. doi: 10.1155/2015/341723.

222. Trzpis M., McLaughlin P.M.J., de Leij L.M.F.H., Harmsen M.C. Epithelial cell adhesion molecule: more than a carcinoma marker and adhesion molecule // Amer. J. Pathol. - 2007. - Vol. 171. - № 2. - P. 386-395.

223. Tsaousis G.N., Papadopoulou E., Apessos Rowena A., Mercado C., Lindor N.M., Gallinger S., Hopper J.L., Jenkins M.A., Buchanan D.D., Newcomb P.A., Potter J.D., Haile R.W., Kucherlapati R., Syngal S. Analysis of hereditary cancer syndromes by using a panel of genes: novel and multiple pathogenic mutations // BMC Cancer. - 2019. - Vol. 19. - № 1. - P. 535.

224. Tucker T., Marra M., Friedman J.M. Massively parallel sequencing: the next big thing in genetic medicine // Am. J. Hum. Genet. - 2009. - Vol. 85. -№ 2. - P. 142-154.

225. Tutlewska K., Lubinski J., Kurzawski G. Germline deletions in the EPCAM gene as a cause of Lynch syndrome-literature review // Heredit. Cancer Clin. Pract. - 2013. - Vol. 11. - № 1. - P. 9.

226. van der Velde N.M., M.J.E. Mourits, H.J.G. Arts, de Vries J., Leegte B.K., Dijkhuis G., Oosterwijk J.C., de Bock G.H. Time to stop ovarian cancer

screening in BRCA1/2 mutation carriers? // Int. J. Cancer. - 2009. - Vol. 124. - № 4. - P. 919-23. doi: 10.1002/ijc.24038.

227. Venken P.M., Kriege M., Hugwerf D., Beugelink S., van der Burg M.E.L., Hooning M.J., Berns E.M., Jager A., Collée M., Burger C.W., Seynaeve C. Chemosensitivity and outcome of BRCA1- and BRCA2-associated patients with ovarian cancer after first-line chemotherapy compared with sporadic patients with ovarian cancer // Ann. Oncol. - 2011. - Vol. 22. - № 6. - P. 1346-1352.

228. Venkitaraman A.R. A growing network of cancer-susceptibility genes // New Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - № 19. - P. 1917-1919.

229. Ventura A., Kirsch D.G., McLaughlin M.E., Tuveson D.A., Grimm J., Lintault L., Newman J., Reczek E.E., Weissleder R., Tyler J. Restoration of p53 function leads to tumour regression in vivo // Nature. - 2007. - Vol. 445. - P. 661665.

230. Walker J.L., Powell C.B., Chen L.M., Carter J., Bae Jump V.L., Parker L.P., Borowsky M.E., Randall K.G. Society of Gynecologic Oncology recommendations for the prevention of ovarian cancer // Cancer. - 2015. -Vol. 121. - P. 2108-2120.

231. Wang C., Jette N., Moussienko D., Bebb D.G., Lees-Miller S.P. ATM-Defcient Colorectal Cancer Cells Are Sensitive to the PARP Inhibitor Olaparib // Transl. Oncol. - 2017. - Vol. 10. - P. 190-196.

232. Welch J.S., Westervelt P., Ding L., Larson D.E., Klco J.M., Kulkarni Sh., Wallis J., Chen K., Payton J.E., Fulton R.S., Veizer J., Schmidt H., Vickery T.L., Heath Sh., Watson M.A., Tomasson M.H., Link D.C., Graubert T.A., DiPersio J.F., Mardis E.R., Ley T.J., Wilson R.K. Use of whole-genome sequencing to diagnose a cryptic fusion oncogene // JAMA. - 2011. - Vol. 305. -№ 15. - P. 1577-1584.

233. Weston V.J., Oldreive C.E., Skowronska A., Oscier D.G., Pratt G., Dyer M.J.S., Smith G., Powell J.E., Rudzki Z., Kearns P., Moss P.A.H., Taylor A., Malcolm R., Stankovic T. Te PARP inhibitor olaparib induces signifcant killing of

ATM-defcient lymphoid tumor cells in vitro and in vivo // Blood. - 2010. - Vol. 116. - № 22. - P. 4578-4587.

234. World Cancer Research Fund. Ovary, food, nutrition, and the prevention of cancer: a global perspective. - Washington, DC: American Institute for Cancer Research, 1997. - 670 p.

235. www.nccn.org/professionals/physician gls/pdf/genetics screening.pdf

236. Xia B., Dorsman J., Ameziane N. Fanconi anemia is associated with a defect in the BRCA2 partner PALB2 // Nat. Genet. - 2006. - Vol. 39. - P. 159161.

237. Xu K., Yang S., Zhao Yu. Prognostic significance of BRCA mutations in ovarian cancer: an updated systematic review with a meta-analysis // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - № 1. - P. 285-302.

238. Yamulla R.J., Nalubola S., Flesken-Nikitinet A., Nikitin A.Yu., Schimenti J.C. Most Commonly Mutated Genes in High-Grade Serous Ovarian Carcinoma Are Nonessential for Ovarian Surface Epithelial Stem Cell Transformation // Cell Rep. - 2020. - Vol. 32. - № 9. - P. 108086.

239. Yang F., Teves S.S., Kemp C.J., Henikoff S. Doxorubicin, DNA torsion, and chromatin dynamics // Biochim. Biophys. Acta. - 2014. - Vol. 1845. -№ 1. - P. 84-89.

240. Yoshida K., Miki Y. Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair, transcription, and cell cycle in response to DNA damage // Cancer Sci. - 2004. - Vol. 95. - P. 866-871.

241. Zhang F., Ma J., Wu J., Ye L, Cai H., Xia B., Yu X. PALB2 binds BRCA1 and BRCA2 in response to DNA damage // Curr. Biol. - 2009. - Vol. 19. -P. 524-529.

242. Zhang P., Gao W., Li H., Reed E., Chen F. Inducible degradation of checkpoint kinase 2 links to cisplatininduced resistance in ovarian cancer cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - Vol. 328. - P. 567-572.