Некоторые метаболические и антиаритмические эффекты кватернидина при остром нарушении коронарного кровообращения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Султанова, Ольга Викторовна

• Султанова, Ольга Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Султанова, Ольга Викторовна

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.'.'.

Глава 1. МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КАРДИОМИОЦИТОВ ПРИ ОСТРОЙ ИШЕМИИ. ФИБРИЛЛЯЦИЯ ЖЕЛУДОЧКОВ И СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЕЕ ПРОФИЛАКТИКИ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Механизмы повреждения кардиомиоцитов при инфаркте миокарда.

1.2. Патогенез фибрилляции желудочков при инфаркте миокарда.

1.3. Возможности профилактики первичной фибрилляции желудочков у больных острым инфарктом миокарда.

1.4. Опыт изучения нового антиаритмического препарата кватернидина.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Экспериментальные исследования. Краткая характеристика исследуемых препаратов. Характеристика экспериментальных животных.

2.1.1. Метод изучения влияния кватернидина на состояние оксидантной и антиоксидантной систем, активность фосфолипазы Аг в условиях экспериментального инфаркта миокарда у кошек.

2.1.2. Метод изучения противофибрилляторной активности кватернидина на модели ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий у кошек.

2.2. Клинические исследования. Общая характеристика больных. Программа изучения противофибрилляторного и антиаритмического действия кватернидина у больных в первые сутки острого инфаркта миокарда с патологическим зубцом

2.3. Методы статистической обработки полученных результатов.

РЕЗУЛЬТА ТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ И АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ КВАТЕРНИДИНА ПРИ ОСТРОМ НАРУШЕНИИ КОРОНАРНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ У КОШЕК.

3.1. Изучение влияния кватернидина и препаратов сравнения а-токоферола ацетата и обзидана на состояние оксидантной и антиоксидантной систем, активность фосфолипазы А2.

3.1.1. Результаты опытов при окклюзии коронарной артерии.

3.1.2. Результаты опытов при реперфузии коронарной артерии.

3.2. Изучение противофибрилляторной активности кватернидина, обзидана и а-токоферола ацетата.

Глава 4. КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВОФИБРИЛЛЯТОРНОЙ И АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ КВАТЕРНИДИНА У БОЛЬНЫХ В ПЕРВЫЕ СУТКИ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА

С ПАТОЛОГИЧЕСКИМ ЗУБЦОМ Q.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Некоторые метаболические и антиаритмические эффекты кватернидина при остром нарушении коронарного кровообращения»

Актуальность исследования. Несмотря на впечатляющие успехи кардиологии в лечении острого инфаркта миокарда за последние три десятилетия (Чазов Е.И., 2002), это грозное заболевание остается важной клинической проблемой прежде всего из-за большой распространенности, высоких показателей инвалидизации и смертности (Люсов В.А., 1999; Зяблов Ю.И и др., 2001).

Самой частой причиной смерти в первые часы острого ИМ являются аритмии, причем, более чем у половины умерших смерть наступает внезапно (внезапная аритмическая смерть), в большинстве случаев, вследствие первичной фибрилляции желудочков (Преображенский Д.В., 1994; Кириллов В.В., 1999; Люсов В.А., 1999; Зяблов Ю.И и др., 2001).

Сегодня для профилактики первичной фибрилляции желудочков используют |3-блокаторы и амиодарон (Дощицин В.Л., 1999; Люсов В.А., 1999; Крыжановский В.А., 2001; Мета Ш., 2001; Недоступ А., 2001; Сулимов В.А., 2001; Roberts R. et al, 1991; Akhtar M. et al, 1994; Freemantle N. et al, 1999). Однако эффективная общепринятая тактика предупреждения первичной фибрилляции желудочков при остром инфаркте миокарда в настоящее время не разработана (Дощицин В.Л., 1992, 1999; Преображенский Д.В., 1994; Сулимов В.А., 2001).

Поэтому высоко актуальной является проблема создания новых антиаритмических средств, способных воздействовать на патогенетические этапы инфаркта миокарда и его аритмических осложнений.

На сегод!1яшний день многими исследователями доказана важная роль перекисного окисления липидов в нарушениях сократительной функции и энергетического метаболизма миокарда, возникающих в результате длительной ишемии и последующей реперфузии (Коган А.Х. и др., 1997; Ланкин В.З. и др., 2000; Сыркин А.Л., Добровольский А.В.,

2002; Дас Д.К., Молик Н., 2004; Ferrari P. et al, 1992; Ambrosio G., Tritto I., 1998; Gross G.J., 1999; Bolli R., 1999).

Логично предположить, что сочетание антиаритмических и антиоксидантных свойств в одном препарате могло бы стать новым шагом в лечении острого инфаркта миокарда.

На наш взгляд, заслуживает внимания новый антиаритмический препарат кватернидин (Костин Я.В., 1988; Костин Я.В. и др., 1995; Серпов JI.H. и др., 1998; Костин Я.В. и др., 2000). Сегодня кватернидин разрешен Фармкомитетом Минздрава РФ для клинического применения (регистрационное удостоверение № 98/133/8 от 23 апреля 1998 г.) в качестве противоаритмического средства.

Настоящая диссертационная работа выполнена в рамках комплексной программы исследования кватернидина на основании патента (Серпов JI.H., Костин Я.В., 1998) и регистрационного удостоверения, а так же в соответствии с темой кафедры фармакологии ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» «Фармаколотческая коррекция ритма сердечной деятельности» (номера государственной регистрации 01860049307 и 01830077910) и плана НИР названного университета.

Цель работы: изучить некоторые метаболические и антиаритмические эффекты кватернидина в условиях острого нарушения коронарного кровообращения в эксперименте и клинике.

Задачи исследования:

1. Исследовать влияние кватернидина, а-токоферола ацетата и обзи-дана на некоторые показатели перекисного окисления липидов и анти-оксидантной защиты в плазме крови и тканевых структурах миокарда кошек при ишемическом и реперфузионном повреждении сердца.

2. Исследовать антифибрилляторную активность кватернидина, а-токоферола ацетата и обзидана в условиях экспериментального инфаркта миокарда у кошек.

3. Оценить возможность применения кватернидина у больных в первые сутки острого инфаркта миокарда с патологическим зубцом Q (Окороков А.Н., 2002) для предупреждения желудочковых экстрасистол и фибрилляции желудочков.

Научная новизна.

В настоящей работе впервые проведено исследование влияния кватернидина на некоторые показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной зашиты в плазме крови и миокарде кошек при экспериментальном инфаркте миокарда.

Впервые показано, что противофибрилляторная активность кватернидина при экспериментальном инфаркте миокарда у кошек сопровождается рядом антиоксидантных эффектов препарата.

Впервые установлено, что при остром ишемическом и репер-фузионном повреждении миокарда на фоне введения кватернидина в дозе 4,0 мг/кг отмечается снижение интенсивности перекисного окисления липидов в тканевых структурах сердца, а в период реперфузии - и в плазме крови.

Впервые выявлено, что в условиях окклюзии коронарной артерии при применении кватернидина в дозе 4,0 мг/кг повышается активность супероксиддисмутазы в плазме крови.

Впервые обнаружено, что в период реперфузионного повреждения введение кватернидина в дозе 4,0 мг/кг сопровождается повышением активности супероксиддисмутазы и глутатион-пероксидазы, а также понижением катапазной активности в сердечной мышце.

Впервые установлено, что в раннем реперфузионном периоде при введении кватернидина в дозе 4,0 мг/кг снижается активность фосфолипазы А2 в миокарде.

В настоящей диссертационной работе впервые проведено исследование противофибрилляторной и антиаритмической активности кватернидина у пациентов с острым инфарктом миокарда с патологическим зубцом Q в первые сутки заболевания.

Впервые продемонстрировано, что применение кватернидина в дозе 1,0-1,5 мг/кг при однократном внутривенном капельном введении в 150200 мл 0,9% раствора натрия хлорида предупреждает возникновение фибрилляции желудочков у больных в первые сутки острого инфаркта миокарда с патологическим зубцом Q.

Практическая ценность.

Результаты диссертационной работы являются экспериментально-клиническим обоснованием целесообразности применения кватернидина для лечения больных в первые сутки острого инфаркта миокарда с патологическим зубцом Q как противоаритмического и противофиб-рилляторного препарата с антиоксидантным эффектом, повышающего устойчивость кардиомиоцитов к ишемическому и реперфузионному повреждению.

Положения, выносимые на защиту:

1. Противофибрилляторная активность кватернидина, проявляемая при экспериментальном инфаркте миокарда у кошек сопровождается антиоксидантными эффектами препарата.

2. В условиях ишемического повреждения миокарда у кошек введение кватернидина в дозе 4,0 мг/кг приводит к снижению скорости перекисного окисления липидов в сердечной мышце и повышению активности супероксиддисмутазы в плазме крови.

3. На фоне реперфузионного повреждения сердца у кошек при введении кватернидина в дозе 2,0 и 4,0 мг/кг наблюдается уменьшение интенсивности перекисного окисления липидов и повышение активности супероксиддисмутазы в тканевых структурах сердца.

4. При реперфузии коронарной артерии у кошек введение кватернидина в дозе 4,0 мг/кг приводит к снижению активности фосфолипазы А2 и каталазы, а также к возрастанию активности глутатион-пероксидазы в миокарде.

5. В ранний реперфузионный период у кошек на фоне введения кватернидина в дозе 4,0 мг/кг отмечается снижение интенсивности перекисного окисления липидов и повышение активности супероксидцисмутазы в плазме крови.

6. Применение кватернидина у больных в первые сутки острого инфаркта миокарда с патологическим зубцом Q в дозе 1,0-1,5 мг/кг при однократном внутривенном капельном введении в 150-200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида предупреждает возникновение желудочковых экстрасистол и фибрилляции желудочков.

Апробация диссертационной работы. Результаты исследований и основные положения работы доложены на научно-практической конференции «Медицина будущего» (Краснодар — Сочи, 2002), на 2-ом Съезде Российского Научного Общества фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии» (Москва, 2003), на конференции, посвященной 50-летию Республиканской клинической больницы Министерства здравоохранения Республики Татарстан «Современные проблемы развития регионального здравоохранения» (Казань, 2003), на Х-ом и Х1-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003, 2004), на 59-ой региональной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 114 страницах машинописного текста, содержит 20 таблиц, иллюстрирована 32 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический список содержит 201 источник, из которых 97 отечественных и 104 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Султанова, Ольга Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Противофибрилляторная активность кватернидина, проявляемая при экспериментальном инфаркте миокарда у кошек сопровождается антиоксидантными эффектами препарата.

2. Кватернидин на модели острой окклюзии коронарной артерии у кошек в исследуемых дозах снижает интенсивность перекисного окисления липидов в тканевых структурах сердечной мышцы. При этом в дозе 4,0 мг/кг препарат проявляет свое действие не только в ранний реперфузионный период, но и через 30 мин после окклюзии коронарной артерии.

3. Кватернидин при ишемическом и реперфузионном повреждении миокарда у кошек в исследуемых дозах повышает активность супероксиддисмутазы и глутатион-пероксидазы и снижает активность каталазы в тканевых структурах сердца и плазме крови.

4. Кватернидин в раннем реперфузионном периоде в дозе 4,0 мг/кг снижает активность фосфолипазы А2 в тканевых структурах сердечной мышцы.

5. Кватернидин у больных в первые сутки острого инфаркта миокарда с патологическим зубцом Q в дозе 1,0-1,5 мг/кг при внутривенном капельном введении в 150-200 мл 0,9% раствора натрия хлорида предупреждает возникновение желудочковых экстрасистол и фибрилляции желудочков.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные результаты являются экспериментально-клиническим обоснованием для представления в Фармкомитет Минздрава РФ с целью введения в инструкцию по применению раствора кватернидина для инъекций 0,5% дополнения: применение препарата для профилактики фибрилляции желудочков у больных острым инфарктом миокарда с патологическим зубцом Q в первые сутки заболевания в дозе 1,0-1,5 мг/кг однократно внутривенно капельно в 150-200 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Султанова, Ольга Викторовна, 2005 год

1. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов.- М: Медицина, 1989.- 368 с.

2. Болезни сердца и сосудов. Руководство для врачей: В 4 т. Т.1. / Алмазов И.И., Аронов Д.М., Атьков О.Ю. и др. Под ред. Е.И. Чазова.- М.: Медицина, 1992.- 496 с.

3. Болезни сердца и сосудов. Руководство для врачей: В 4 т. Т.2. / Акчурин Р.С., Борисенко А.П., Бураковский В.П. и др. Под ред. Е.И. Чазова.- М.: Медицина, 1992.- 512 с.

4. Бурлакова Е.Б., Крашаков С.А., Храпова Н.Г. Роль токоферолов в пероксидном окислении липидов биомембран. // Биол. мембрены.-1998.-%2.-С. 137-167.

5. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов вбиологических мембранах.-М.: «Наука», 1972.- 252 с.

6. Воробьев Б.И., МайороваТ.Е. Клиника острого периода инфаркта миокарда.- Изд-во Ростовского ун-та, 1973,- 216 с.

7. Ю.Ганелина И.Е., Бриккер В.Н., Вольперт Е.И. Острый период инфаркта миокарда.- Лен. отделение: Медицина, 1970.- 288 с.

8. Голиков А.П., Полумиксов В.Ю., Давыдов Б.В. Перекисное окисление липидов и основные факторы его активации у больных инфарктом миокарда. // Кардиол.- 1989.- № 7.- С. 53-59.

9. З.Голицын С.П., Савельева И.В., Бакалов С.А. Лечение больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца: возможности и ограничения. //Кардиол.- 1998.-№ 10.-С. 67-76.

10. Гуглин Э.Р. К оценке летальности при инфарктах миокарда. // Клин, медицина.- 2000.- № 5. С.-59-63.

11. Дабровски А., Дабровски Б., Пиотрович Р. Суточное мониторирование ЭКГ.- Пер. с польск. М.: «Медпрактика», 1998.- 208 с.

12. Дас Д.К., Мол и к Н. Превращение сигнала гибели в сигнал выживания при редокс-сигнализации. // Биохимия 2004 - Вып. 1, (Т. 69).- С. 16-24.

13. Долгов В.В., Райскина М.Е., Антонов В.Ф. Дейстие адреналина на содержание калия в митохондриях сердца собаки и зависимость транспорта калия от дыхания и окислительного фосфорилирования. Биофизика.- 1974.- Т. 19, № 6.- С. 1025-1029.

14. Дощицин B.JI. Внезапная аритмическая смерть. / Клин, медицина.-1992.-№9.-С. 30-34.

15. Дощицин B.JI. Внезапная аритмическая смерть и угрожающие аритмии./ Росс. кард, журнал.-1999.-№1.- С. 46-51.

16. Дудник Л.Б., Тихазе А.К., Алексеенко А.В. Изменение активности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы в процессе интенсификации перекисного окисления липидов при ишемии печени. // Бюл. экспер. биол. 1981.- Т. 91, №4.- С. 451-453.

17. Иванов Г.Г., Сметнев А.С., Сыркин A.JI. и др. Основные механизмы, принципы прогноза и профилактики внезапной сердечной смерти. // Кардиол.-1998.-№12.-С. 64-73.

18. Каверина Н.В. Антиаритмические средства: Итоги и перспективы. // эксперим. и клинич. фармакол.- 1994.- № 6.- С. 12-15.

19. Кириллов В.В. Современные подходы врачей первичного звена к проведению неотложной терапии угрожающих жизни аритмий и медикаментозной профилактике угрозы развития внезапной коронарной смерти. // Кардиол.- 1999.- № 3.- С. 57-63.

20. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Николаев С.М. ПОЛ и патогенез корона-роокклюзионного инфаркта миокарда. В кн.: Свободнорадикалыюе окисление в норме и патологии.- М.: Медицина, 1976.- С. 68-78.

21. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Николаев С.М. Антиоксидантная терапия селенитом натрия и альфа-токоферолом инфаркта миокарда. В кн.: Доклады МОИП. Общая биология.- 1978.- С. 64-66.

22. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Кактурский Л.В. Свободнорадикальные перекисные механизмы патогенеза ишемии и инфаркта миокарда и их фармакологической регуляции. // Пат. физиол. экспер. тер.- 1992.- № 2.- С. 5-15.

23. Коган А.Х., Сыркин А.Л., Дрицинина С.В., Кузнецов А.Б. Кислородные свободнорадикальные процессы в патогенезе ишемической болезни сердца и перспективы применения антиоксиданта коэнзима Q (убихинона) для их коррекции. // Кардиол.- 1997.- № 12.- С. 67-73.

24. Козлова Н.М., Слобожанина Е.И., Антонович А.Н. Лукьяненко Л.М., Черницкий Е.А. Влияние восстановленного и окисленного глутатиона на физико-химическое состояние мембран эритроцитов. // Биофизика.- 2001.-№3.- С. 467-470.

25. Коркина О.В., Хаткевич А.Н., Капелько В.И., Рууге Э.К. Функциональнаяактивность митохондрий и генерация свободных радикалов кислорода в митохондриях после длительной ишемии миокарда: влияние ишемической предпосылки. // Кардиол.- 2001.- № 6.- С. 41-45.

26. Косицкий Г.И., Хаспекова Н.Б., Кобрин В.И. Возможность изменения функции вставочных дисков миокарда при действии нейротропных средств. // Физиол. ж. СССР.- 1972.- Т. 58, № 6, С. 894-901.

27. Костин Я.В. Противоаритмическое действие четвертичных производных тримекина и аймалина. // Дисс.докт. мед. наук.- Казань.- 1988.- 430.

28. Костин Я.В., Федоткина JI.K., Столярова В.В., Костина И.Я., Слугин B.C. Антиаритмические и гемодинамические эффекты кватернидина. // Вестник Мордовского университета.- 1995.- № 2.- С. 44-48.

29. Костин Я.В., Серпов JI.H., Моисеева И.Я. и др. Клинико-экспериментальное исследование противоаритмических и антиангинальных эффектов кватернидина. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2000.- т. 130, №11.- С. 581-584.

30. Костин Я.В., Моисеева И.Я. Противоаритмическая активность кватернидина при суправентрикулярных и желудочковых нарушениях сердечного ритма. // Бюллетень Всеросс. научн. центра по безопасности биол. активн. веществ,- Ст. Купавна, 2001.- С. 69-74.

31. Костина И.Я. Исследование противоаритмической активности кватернидина и ритмидазола при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях. // Дисс.канд. мед. наук.- Саранск.- 1996.- 203 с.

32. Крыжановский В.А. Медикаментозное (кроме тромболитических препаратов) лечение инфаркта миокарда: подходы, основанные на доказательствах. Часть I. Обезболивание, аспирин, нитраты и блокаторы. // Кардиол.- 2001.- № 7.- С. 72-84.

33. Куликова Н.Н. Противоаритмические и гемодинамические эффекты некоторых аммониевых производных тримекаина и аймалина. // Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Саранск,- 1998.- 18 с.

34. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. (Расстройства сердечного ритма и проводимости. Причины, механизмы, электрокардиографическая и электрофизиологическая диагностика, клиника, лечение).- СПб.: ИКФ «Фолиант», 1992.- 640 с.

35. Ланкин В.З. Метаболизм липоперекисей в тканях млекопитающих. В кн: Биохимия липидов и их роль в обмене веществ.- М.: «Наука».- 1981.- С. 75-95.

36. Ланкин В.З., Коган А.Х., Ковалевская А.Л. Ферменты детоксикации активных форм кислорода и липоперекисей при экспериментальной ишемии и инфаркте миокарда. // Бюл. экспер. биол.- 1982.- Т. 93, №5.- С. 58-60.

37. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Ракита Д.З. Утилизация АФК и липопероксидов в крови больных инфарктом миокарда. // Тер. архив.- 1985.- № 5.- С. 5862.

38. Ланкин В.З., Каценович Э.Р., Костко С.З. Изменение активности антиоксидантных ферментов в крови больных ишемической болезнью сердца при лечении нитросорбитом. // Кардиол.- 1987.- № 10, (Т. 28).- С. 117-119.

39. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. // Кардиол. -2000.- №7.-С. 48-61.

40. Леденев А.Н., Рууге ЭК Генерация супероксидных радикалов митохондриями сердца в условиях ишемии. // Бюлл. экспер. биол.- 1985.-Вып. 100.-С. 303-305.

41. Литвицкий П.Ф., Сандриков В.А., Демуров Е.А. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенацин миокарда.- М.: «Медицина», 1994.- 318 с.

42. Лукомский П.Е., Дощицин В.Л. Фибрилляция желудочков у больных инфарктом миокарда. // Тер. архив.-1973.- №6.-С. 3-8.

43. Люсов В.А. Инфаркт миокарда (вчера, сегодня, завтра). // Росс. кард, журнал.- 1999.- №1.- С. 6-15.

44. Мазур Н.А. Внезапная смерть больных ишемической болезнью сердца.-М. Медицина, 1986.- 192 с.

45. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. М.: «Медицина»,- 1984.- 266 с.

46. Мета Ш. Острый инфаркт миокарда.- // Кардиол.- 2002.- № 1.- С. 111-120.

47. Моисеева И.Я., Волкова Н.Д., Васюнина Т.С. Противофибрилляторная активность кватернидина. // Материалы научной конференции Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева (XXVIII Огаревсксие чтения).- Саранск:СВМО, 1999.-ч. II.- С. 128-129.

48. Моисеева И.Я. Противоаритмическая активность кватернидина при желудочковых аритмиях ишемического генеза. // Росс. кард, журнал.2000.-№ 3.- С. 53-55.

49. Моисеева И.Я. Экспериментально-клиническое исследование нового противоаритмического средства кватернидина. // Автореф. дис. докт. мед. наук.- Купавна.- 2000.- 32.

50. Недоступ А. Принципы лечения и профилактики жизнеугрожающих аритмий. // Врач.- 2001.- № 1.- С. 36-38.

51. Преображенский Д.В. Лечение инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии.- М.:ЛИА «ДОК», 1994.- 114 с.

52. Райскина М.Е., Молостов O.K. Экспериментальное изучение механизмов фибрилляции желудочков при острой коронарной недостаточности (по материалам научно-координационного совещания стран членов СЭВ). // Кардиол.- 1979.- № 2.- С. 117-122.

53. A.M. Вихерта, Б. Лауна.- М.: Медицина, 1980.- С. 151-164.

54. Реброва Т.Ю. Маелов Л.Н., Там С.В. Вклад системы антиоксидантных ферментов в реализацию кардиопротекторного эффекта опиоидов при окислительном стрессе. // Вопр. мед. химии,- 2001.- № 3.- С. 338-345.

55. Рейнгардене Д.И., Келерас Э.Ю. Побочное действие амиодарона на легкие. // Клин, мед.- 1988.- № 8.- С. 36-39.

56. Рейнгардене Д.И. Пигментация кожи при длительном лечении амиодароном. // Кардиол.- 1989.- № 4.- С. 114-118.

57. Рябинин В.А. Пути профилактики и прогнозирования терминальных осложнений острого инфаркта миокарда. // Автореф. дис. докт. мед. наук.- Москва.- 1990.- 30.

58. Сакс В.А., Конорев Е.А., Григорьянц Р.А., Беленков Ю.Н. Биохимия нормального и ишемизированного кардиомиоцита: современное состояние исследований. // Кардиол.- 1992.- №3.- С. 82-91.

59. Сернов Л.Н., Моисеева И.Я. Кватернидин — новый отечественный антиаритмик. // Бюллетень Всеросс. научн. центра по безопасности биол. активных веществ.- Ст. Купавна, 2001.- С. 51-68.

60. Сидоренко Б.А. Р-адреноблокаторы: современные аспекты применения в кардиологии. // Кард.- 1998.- № 2.- С. 84-96.

61. Сторожук В.Г. Противофибрилляторная активность некоторых антиаритмических средств при максимально высокой перевязке коронарной артерии и ее реперфузии у кошек.- // Фармак. и токсикол.- 1985.- № 3.- С. 47-49.

62. Сулимов В.А. Профилактика внезапной аритмической смерти. // Врач.-2001.-№1.-С. 19-21.

63. Сыркин A.JI. Инфаркт миокарда.- М.: Медицина, 1998.- 398 с.

64. Сыркин A.JI., Добровольский А.В. Антиишемические прпараты метаболического действия. // CONSILIUM MEDICUM.- 2002.- №11, (Т. 4).- С. 572-575.

65. Тимошин А.А., Цкитишвили О.В., Серебрякова Л.И., Рууге Э.К. Свободнорадикальные центры в ткани миокарда собаки в условиях региональной ишемии. //Биофизика.- 2001.- № 4.- С.-731-737.

66. Фридович И. Радикалы кислорода, пероксид кислорода и токсичность кислорода. В кн.: Свободные радикалы в биологии. Пер. с англ. М.: «Мир».- 1979.- Т.1.- С. 272-314.

67. Хехт А. Введение в экспериментальные основы современной патологии сердечной мышцы.- М.: «Медицина», 1975.- 504 с.

68. Чазов Е.И. Инфаркт миокарда прошлое, настоящее и некоторыепроблемы будущего // Сердце.- 2002.- Т.1, №1.- С.-6-8.

69. Шабалин А.В., Никитин Ю.П. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы. // Кардиол.- 1999.- №3.- С. 4-10.

70. Шевченко Н.М. Рациональная кардиология.- М.: СТАР'КО, 1998.- 256 с.

71. Шевченко Н.М. Лечение нарушений ритма про остром инфаркте миокарда.// В мире лекарств. 1999. №1(3).- С. 12-15.

72. Шмырева М.В. Фармакологические эффекты кватернидина в остром периоде инфаркта миокарда.- Автореф. дис. канд. мед. наук.- Саранск.-1999.- 16 с.

73. Akhtar М., Myerburg R.J., Ruskin J. Sudden cardiac death. Waverly. 1994.637 p.

74. Ambrosio G., Tritto I. How important is oxidative stress in ischemia, reperfusion and heart failure? // Dial. Cardiovasc. Med.- 1998.- N. 3.- p. 25-31.

75. Axelrod P.J., Verrier R.L., Lown B. Vulnerability to ventricular fibrillation during acute coronary arerial occlusion and release. // Amer. J. Cardiol.- 1976.-N. 36.- P. 776-782.

76. Baron D.W., Dewey J.D., Harrison C.E. In vivo NADH fluorescence and its reduction by lidocaine hydrochloride. // J. Molec. a. Cell. Cardiol.- 1980.- N.-12.- suppl. l.-p. 12-13.

77. Berisso M.Z., Cavallini A., Ianetti M. Sudden death during continuous Holter monitoring out hospital after nitroglycerine consumption. // Amer. J. Cardiol.- 1984.- N. 54.- p. 677.

78. Bigger J.T. Dresdale R.J., Heissenbuttel R.H. Ventricular arrhythmias inischemic heart disease: mechanism, prevalence, significance and managment. // Progr. Cardiovasc. Dis.- 1977.- N. 19.- P. 255-300.

79. Bolli R., Marban E. Molecular and cellular mechanisms of myocardial stunning. // Physiol. Rev. -1999-N. 79.-P. 609-634.

80. Bray R.C., Cockle S.A. Reductionand inactivation of superoxide dismutase by hydrogen peroxide. // Biochem.- 1974.- N. 139.- P. 43-48.

81. Brooks C.McC., Gilbert J.L., Greenspan M.E., Lange G., Mazzella H.M. Excitability and electrical response of ischemic heart muscle. // Am. J. Physiol.-1960.-N. 198.-P. 1143.

82. Cambers S.J., Lambert N., Williamson G. Purification of a citosolic enzyme from human liver with phospholipid hydroreroxide glutatione peroxidase activity. // Int. J. Biochem.- 1994.- N. 26.- p. 1279-1286.

83. CAST II Investigators. Effect of antyarrhythmic agent moricizine on survial after myocardial infarction. // New Engl. J. Med.-. 1992.- N. 327.- p. 227.

84. Chadda K., Goldstein S., Byington R., Curb J.D. Effects of propranolol after acute myocardial infarction in patients with congestive heart failure. // Circulation.- 1986.- N. 73.- p. 503-510.

85. Chance В., Sies H., Boveris A. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs. // Physiol. Rev.- 1979.- v. 59.- p. 527-605.

86. Chu F.-F., Doroshow J.H., Esworthy R.S. Expression, characterization, and tissue distribution of a new cellular selenium-dependent glutathione peroxidase, GSHPx-GI. //J. Biol. Chem.- 1993.-N. 268.- p. 2571-2576.

87. CIBIS-II. Investigators and Committees: the cardiac insufficiency bisoprololrstudy II: a randomised trial. // Lancet.- 1999.- N. 353.- p. 9-13.

88. Condell R.A., Tappel A.L. Evidense for suitability of glutathione peroxidase protective enzyme: studies of oxidative damage and proteolysis. // Arch.

89. Biochem. Biophys.- 1983.-N. 223.-p. 407-416.

90. Corbalan R., Verrier R.L., Lown B. Differing mechanisms for ventricular vulnerability during coronary artery occlusion and release. // Am. Heart J.-1976. -N. 92.-p. 223-230.

91. Das D.K., George A., Liu X.K., Rao P.S. Detection of hydroxyl radical in the mitochondria of ischemic-reperfused myocardium by trapping with salicylate. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1989.- N. 165.- p. 1004-1009.

92. Del Bello В., Maellaro E., Sugherini L. Purification of NADPH-dependent dehydroascorbate reductase from rat liver and its identification with 3a-hydroxysteroid dehydrogenase. // Biochem. J.- 1994.- N. 304.- p. 385-390.

93. Dianzani M.U. Biochemical effects of saturated and unsaturated aldehydes. In: Free Radicals, Lipid Peroxidation and Cancer. Eds. D.C.H. McBrien, T.F. Slater. London etc: Academic Press.- 1982.- p. 129-166.

94. Echt D.S., Liepson P.R., Mitchell L.B. et al. Mortality and morbidity in patients recriving encainide and flecainide or placebo. // New Engl. J. Med., 1991.-N. 324.- p. 781-788.

95. Esterbauer H., Schaur R.J., Zollner H. Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes. // Free Radic. Biol. Med.-1991.-N. 11.-p. 81-128.

96. Ferrari R., Ceconi C., Currela S. Occurrence of oxidative stress during myocardial reperfusion. // Mol. Cel. Biochem.- 1992,- N. 3.- p. 61-69.

97. First International Study of Infarct Survival (ISIS-I). Randomised trial of intravenous atenolol among 16027 cases of suspected acute myocardial infarction. // Lancet.- 1986.- N. 11.- p. 57-66.

98. Flohe L. Glutathione peroxidase brought into focus. // Free radicals in Biol.-1982.- N. 5.- p. 223-254.

99. Freemantle N., Cleland J., Young P., Mason J., Harrison J. Beta blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. // B.M.J.- 1999.-N. 318.-p. 1730-1737.

100. Ganguly N.K., Nalini K., Wahi S. Free radicals in myocardial injury:experimental and clinical studies. // Mol. Cell. Biochem.- 1992.- N. 111.- p. 7176.

101. Goldstein S., Bayes-de-Luna A., Guindo-Soldevila J. Sudden cardiac death.-Armonk: Futura, 1994.-343 p.

102. Goldbourt U., Behar S., Reicher-Reiss H., et al. Early administration of nifedipine in suspected acute myocardial infarction: the secondary prevention reinfarction Israel nifedipine trial 2 study. // Arch. Intern. Med.- 1993.- N. 153.-p. 345-353.

103. Graboys T.B., Lown В., Podrid Ph.H. et al. Long-term survial of patients with malignant ventricular arrhythmia triated with antyarrhythmic drugs. // Am. J. Cardiol.- 1982.- N. 50.- p. 437.

104. Granger D.N., Korthuis R.S. Physiologic mechanisms of postischemic tissue injury. // Ann. Rev. Physiol.- 1995.- N. 57.- p. 311-332.

105. Grisham M.B., Granger D.N., Lefer D.J. Modulation of leukocyte-endothelial interaction by reactive metabolites of oxygen and nitrogen: relevance to ischemic heart disease. // Free Radic. Biol. Med.- 1998.- N. 25.- p. 404-433.

106. Gross G.J., Kersten J.R., Warltier D.C. Mechanisms of postischemic contractile dysfunction. // Ann. Thorac. Surg. -1999. -N. 68. -p. 1898-1904.

107. Guarnieri C., Ventura C., Georgountos A. // Involement of superoxide radicals on adrenochrome formation stimulated by arachidonic acid in bovine heart sarcolemmal vesicles. // Biochem. Biophys. Acta.- 1985.- N. 838.- p. 355360.

108. Han J. Ventricular vulnerability during acute coronary occlusion. // Am. J. Cardiol.- 1969.- N. 24.- p. 857.

109. Hansen P.R. Role of neutrophils in myocardial ischemia and reperfusion. // Circulation.- 1995.-N. 91.-p. 1872-1885.

110. Hansteen V. Beta-blockade after myocardial infarction: The Norwegian Propranolol Study in high-risk patients. // Circulation.- 1983.- N. 67.- Suppl. I, p. 57-60.

111. Harris A.S., Otero H., Bocade A. The induction of arrhythmias by sympathetic activity before and after occlusion of a coronary artery in the canine heart. // J. Electrocardiol.- 1971.- N. 4.- p. 34-43.

112. Hess M.L., Manson N.H., Okabe E. Inolvement of free radical in the pathophysiology of ischemia heart disease. // Can. J. Physiol. Pharmacol — 1982.-N.- 60.-p. 1382-1389.

113. Hess M.L., Manson N.H. Molecular oxygen: friend and foe. The role of the oxygen free radical system in the calcium paradox, the oxygen paradox and ischemia/reperfusion injury. // J. Moll. Cell. Cardiol.- 1984.- N. 16.- p. 969985.

114. Hjalmarson A., Elmfeldt D., Herlitz J. Effects on mortallity of metoprolol in acute myocardial infarction: A double-blind randomized trial. // Lancet.- 1981.-N. 2.-p. 823-817.

115. Hjalmarson A. Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). // Presented at the American College of Cardiology 48th Annual Scientific Session New Orleans, March 8, 1999.

116. Hohnloser S.H., Klingenheben T. Therapy with beta-receptor blockers in myocardial infarct. //Z. Kardiol.- 1994.- v. 83.- p. 824-829.

117. ISIS-I collaborative group. Mechanisms for the early mortality reduction produced by beta-blockade started early in acute myocardial infarction. // Lancet.- 1988.-N. l.-p. 921-923.

118. Jennings R.B. Myucardial ischemia. Observation, definitions and specuiations. //Ed. J. Mol. Cell. Cardiol.- 1970.- N. 1.- p. 345-349.

119. Kelliher G.J., Widmer C., Roberts J. Influence of adrenal medulla on cardiac rhythm disturbances following acute coronary artery occlusion. // Recent Adv. Stud. Cardiac Struct. Netab.- 1975.-N. 10.- P. 387-400.

120. Kent K.M., Smith E.R., Redwood D.R. et al. Electrical stability of acutely ischemic myocardium: influences of heart rate and vagal stimulation. // Circulation.- 1973.- N. 47.- p. 291-298.

121. Khan M.I., Hamilton J.T., Manning N. Protective effects of betaadrenoceptor blockade in experimental occlusion in conscious dogs. // Am. J. Cardiol.- 1972.-N. 30.-p. 832-837.

122. Kupersmith J., Shiang H., Litwak R.S., Herman M.V. Electrophysiological and antiarrhythmic effects of propranolol in canine acute myocardial ischemia. // Circ. Res.- 1976.- N. 38.- p. 302.

123. Levites R., Banka V.S., Helfant R.H. Electrophysiologic effects of coronary occlusion and reperfusion: observations of dispersion of refractoriness and ventricular automaticity. // Circulation.- 1975.- N.- 52.- p.- 760.

124. Levy M.N., Blattberg B. Effect of vagal stimulation on the overflow of norepinephrine into the coronary sinus during cardiac sympathetic nerve stimulation in the dog. // Circ. Res.- 1976.- N. 38.- p. 81-85.

125. Lown В., Verrier R.L., Corbalan R. Psychologic stress and threshold forrepetitive ventricular response. // Science.- 1973.- N. 182.- p. 834-836.

126. Maellaro E., Del Bello В., Sugherini L. Purifocation and characterization of glutatione-dependent dehydroascorbate reductase from rat liver. // Biochem. J.-1994.- N. 301.- p. 471-476.

127. Maliani A., Schwartz P.J., Zanchetti A. A sympathetic reflex elicited by experimental coronary occlusion. // Am. J. Physiol.- 1969.- v. 217.- p. 703-709.

128. Maroko P.R. Kjekshus J.K., Sobel B.E. Factors influencing infarct size following experimental coronary artery occlusion. // Circulation.- 1971.- N. 43.-pp. 67-82.

129. Maroco P.R., Libby P., Sobel B.E. Effect of glucose-insulin-potassium infusion on myocardial infarction following experimental coronary artery occlusion. // Circulation.- 1972.- N. 45.- p. 1160-1175.

130. Maroco P.R., Davidson D.M., Libby P. Effect of hyaluronidase on myocardial ischemic injury in patients with acute myocardial infarction. // Clin. Res.-1973.- N. 21.- pp. 4-36.

131. McCord J.M., Roy R.S., 1982. Pathophysiology of superoxide roles in inflamation and ischemia. // Can. J. Physiol. Pharmacol.- 1982.- N. 60.- p. 1346-1352.

132. Michelson A.M., Puget K., Durosay P. Superoxide dismutase level in human erythrocytes. In: Biochem. and Med. Aspects of Active Oxygen.- Kyoto (Japan): Univ. Pars. Press.-1977.- p. 247-260.

133. Middlekauff H.R., Stevenson W.G., Saxon L.A., Stevenson L.W. Amiodarone and torsades de pointes in patients with advanced heart failure. // Am. J. Cardiol.- 1995.- N. 76.- p. 499-502.

134. Morganrot J. Proarrhythmic effect of antiarrhythmic drugs: Evolving concepts. // Am. Hear J.- 1992.- N. 123.- p. 1137-1143.

135. Mortensen A., Skibsted L.H., Willnovv A., Everen S.A. Re-appraisal of the tocopheroxyl radical reaction with P-carotene: evidence for oxidation of vitamin E by the p-carotene radical cation. // Free Rad. Res.- 1998.- N. 28,- P. 69-80.

136. Niki E., Saito Т., Kawakami A., Kamiya Y. Inhibition of oxidation of methyl linoleate in solution by vitamin E and vitamiv C. // J. Biol. Chem.-1984.- N. 259.- p. 4177-4182.

137. Nohl H. A novel superoxide radical generator in heart mitochondria. // FEBS Lett.- 1993.- N. 214.- p. 268-273.

138. Opie L. The heart: physiology, metabolism. // Pharmacology and therapy. -London: Brune and Stratton, 1984. -p.392.

139. Opie L.H., Yusuf S., Kubler W. Current status of safety and efficacy of calcium channel blockers in cardiovascular diseases: a critical analysis based on 100 studies. Prog. Cardiovasc. Dis.- 2000.- N. 43.- p. 171-196.

140. Packer J.E., Slater T.F., Willson R.L. Direct obcervation of a free radical interaction between vitamin E and vitamin C. // Nature.-1979.- N. 278.- p. 737738.

141. Palluy O., Morliere L., Gris J.C. Hypoxia/ reoxygenation stimulates endotelium to promote neutrophil adhesion. // Free Radic. Biol. Med.- 1992,-N. 13.- p. 21-30.

142. Penney D.G.,Cascarano J. Anaerobic rat heart. Effects of glucose and tricarboxylic acid-cycle metabolites on metabolism and physiological performance. // Biochem. J.-1970.- N. 118.- pp. 221-227.

143. Pepine C.J., Faich G., Makuch R. Verapamil use in patients with cardiovascular disease: an overview of Randomized trials. // Clin. Cardiol.-1998.- N. 21.-p. 633-641.

144. Raiskina М.Е. Biochemische Mechanismen der pathogenen Wirkung der Adrenalins auf das Herz. In: Simpos. uder Probleme der Kardio-vaskularen Regulation.- Berlin.- 1975.- S. 527-833.

145. Reffel J.A., Estes N.A.M., Waldo A.L. A consensuns report on antiarrhythmic drugs use. // Clin. Cardiol.- 1994.- N. 17.- pp. 103-107.

146. Ryden L., Ariniego R., Arman K. A double-blind trial of metoprolol in acute myocardial infarction: effects on ventricular tachyarrhythmias. // N. Engl. J. Med.- 1983.- N. 308.- p. 614-618.

147. Sevanian A., Muakkassah-Kelly S.F., Montestruque S. The influence of phospholipase A2 and glutatione peroxidase on the elimination of membrane lipid peroxides. // Arch. Biochem. Biophys.-1983.- N. 223.- p. 441-452.

148. Sies H., Sharov V.S., Klotz L.-O., Briviba K. Glutathione peroxidase protects against peroxynitrite-mediated oxidations. // J. Biol. Chem.- 1997.- N. 272.-p. 27812-27817.

149. Sleight P., for the ISIS Study Group. Beta-blockade early in acute myocardial infarction. // Am. J. Cardiol.- 1987.- N. 60.- p. 6A-12A.

150. Sommers H.M., Jennings R.B. Ventricular fibrillation and myocardial necrosis after transient ischemia. Effect of treatment with oxygen, procainamide, reserpine and propranolol. // Arch. Int. Med.- 1972.- N. 129.-p. 780-789.

151. Sperelakis N., Rubuo R., Rediek J. Sharp discontinuity in sarcomere leugths across intercolated disks of fibrillating cat heart. // J. Uitrastructure Res.- 1970.v. 30.- N. 5-6.-p. 503-532.

152. Surawicz В. Ventricular fibrillation. // Am. J. Cardiol.- 1971.- N. 28.- p. 268-287.

153. Takahashi K., Avissar N., Whitin J., Cohen H. Purification and characterization of human plasma glutatione peroxidase: a selenoglycoprotein distinct from the know cellular enzyme. // Arch. Biochem. Biophys.- 1989.- N. 256.- p. 677-686.

154. Тео K.K., Yusuf S., Furberg C.D. Effect of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction: an overview of results from randomized controlled trial. //JAMA.- 1993.- N. 270.- p. 1589-1595.

155. The CASCADE investigators. Randomized antyarrhythmic drug therapy in survivors of cardiac arrest. //Am. J. Cardiol., 1993, N.72, p.280-287.

156. The Danish Study Group on Verapamil in myocardial infarction. Effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction (The Danish Verapamil Infarction Trial DAVIT-II). // Am. J. Cardiol.- 1990.- N. 66.- p. 779.

157. The Multicenter Diltiasem Post Infarction Trial Research Group. The effect of diltiasem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. // N. Engl. J. Med.- 1988.- N. 319.- p. 385-392.

158. Thomas J.P., Maiorino M., Ursini F., Girotti A.W. Protective action of phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase against membrane-damaging lipid peroxidation. //J. Biol. Chem.- 1990.- N. 265.- p. 454-461.

159. Thompson I.A., Hess M.L. The oxygen free radicals system. A fundamental mechanism in the production of myocardial necrosis. // Progr. Cardiovasc. Dis.-1986.- N. 28.-p. 449-462.

160. Tsuchida T. Experimental studies of the excitability of ventricular musculature in infarcted region. // Jpn. Heart J.- 1965.- N. 6.- p. 152.

161. Ursini F., Maiorino M., Sevanian A. Membrane hydroperoxides. In: Oxidative stress: oxidants and antioxidants.- Ed. H. Sies. London: Acad. Press.-1991.- p. 319-336.

162. Vrana M., Fejfar Z., Vranova Z., Hess L., Blazek Z. Электрическая нестабильность сердца при острой ишемии миокарда: патогенез и профилактика в эксперименте. // Cor et Vasa.- 1986.- № 28 (2).- С. 115-124.

163. Watanabe A.M., Besch H.R. Interaction between cyclic adenosine monophosphate and cyclic gyanosine monophosphate in guinea pig ventricular myocardium. // Circ. Res.- 1975.- N. 37.- p. 309-317.

164. Wilcox R.G., Hampton J.R., Banks D.C. et al. Early nifedipine in acute myocardial infarction: TRENT study. B.M.J. 1986.- N. 293.- p. 1204-1208.

165. Witting L.A. Vitamin E and lipid antioxidants in free-radical-initiated reactions. // Free Radicals in Biol.- 1980.- N. 4.- p. 295-319.

166. Yamamoto Y, Nagata Y., Niki E Plasma glutathione peroxidase reduced phosphatidylcholine hydroperoxide. // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1993.-N. 193.-p. 133-138.

167. Yusuf S., Peto R., Lewis S. et al. Beta-blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog. Cardiovasc. Dis. 1985.-N. 27.-p. 355-371.

168. Yusuf S., Furberg C.D. Effect of calcium channel blockers on survial after myocardial infarction. Cardiovasc Drugs. Ther. 1987.- N. 1.- p. 343-344.

169. Глубоко благодарна и искренне признательна моему первому научному руководителю доктору медицинских наук, профессору Костину Якову Васильевичу за интересную тему диссертационной работы и всестороннюю помощь при проведении клинической части исследований.

170. Выражаю искреннюю благодарность моему настоящему научному руководителю доктору медицинских наук, профессору Инессе Яковлевне Моисеевой за всестороннюю помощь и поддержку при проведении экспериментов и обсуждении полученных результатов.

171. Благодарна всем сотрудникам кафедры фармакологии Мордовского государственного университета имени Н.П. Огарева за постоянное внимание к работе, всесороннюю помощь, искреннюю поддержку и техническое содействие, при проведении экспериментов.