Нейропротекторная активность соединений таурина при реперфузионном повреждении головного мозга в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Громова Ирина Александровна

• Громова Ирина Александровна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Громова Ирина Александровна

1.5 Церебропротекторный эффект таурина

1.5.1 Механизм защитного эффекта таурина в отношении процесса глутамат-опосредованной эксайтотоксичности

1.5.2 Таурин и дисфункция митохондрий в континууме НМК

1.5.3 Протекторный эффект таурина в отношении ЭПРассоциированных внутриклеточных нарушений

1.5.4 Антистрессорное, противовоспалительное и противоотечное действие таурина при ишемии / реперфузии ГМ

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Фармакологические вещества и лекарственные средства, используемые в работе

2.2 Лабораторные животные. Соблюдение принципов гуманного обращения с животными

2.3 Методы исследования фармакологического действия соединений на in vivo модели реперфузии ГМ

2.3.1 Модель реперфузионного поражения ГМ у крыс-самцов

2.3.2 Метод исследования поведенческих реакций и определения степени

неврологического дефицита

2.3.3 Метод регистрации объемной скорости перфузии ГМ животных

2.3.4 Методы определения интенсивности отека головного мозга, рН органа и уровня АТФ

2.3.5 Методы изучения влияния солей таурина на локальную воспалительную реакцию, концентрацию глутаминовой кислоты, а также определения активности ферментов СОД и каталазы в ткани ГМ

2.3.6 Метод определения размеров инфаркта ГМ при реперфузионном повреждении органа

2.3.7 Метод изучения антиапоптотической активности солей таурина ЛХТ-317 и ЛХТ-318

2.4 Методы изучения фармакологической активности ЛХТ-317 и ЛХТ-318 на in vitro модели

2.4.1 Измерения флуоресценции

2.4.2 Иммуноцитохимический метод

2.4.3 Метод создания ишемии

2.4.4 Анализ выживаемости клеток

2.5 Метод статистической обработки полученных результатов

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3. ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ МАГНИЕВОЙ И ЦИНКОВОЙ СОЛЕЙ ТАУРИНА ПРИ РЕПЕРФУЗИОННОМ СИНДРОМЕ В ОПЫТАХ НА ЖИВОТНЫХ

3.1 Влияние ЛХТ-317 и ЛХТ-318 на размер зоны повреждения ГМ, мозговую перфузию и степень неврологического дефицита

3.2 Влияние солей таурина на степень формирования отека и рН тканей ГМ, а также синтез АТФ в ЦНС крыс с реперфузионным синдромом

3.3 Стресс-протекторное и противовоспалительное действие солей таурина при реперфузионном поражении ГМ

4. ВЛИЯНИЕ СОЛЕЙ ТАУРИНА ЛХТ-317 И ЛХТ-318 НА

ВЫЖИВАЕМОСТЬ И ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ

ПАРВАЛЬБУМИН-СОДЕРЖАЩИХ НЕЙРОНОВ ГИППОКАМПА В УСЛОВИЯХ КГД

4.1 Нейропротекторный эффект ЛХТ-317 в отношении различных типов нейронов гиппокампа в условиях КГД и последующей реоксигенации. Парвальбумин-содержащие ГАМКергические нейроны

4.2 Нейропротекторный эффект ЛХТ-318 в отношении различных типов нейронов гиппокампа в условиях КГД

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

5.1 Итоги выполненного исследования

5.2 Практические рекомендации

5.3 Перспективы дальнейшей разработки темы

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ГМ - головной мозг

ГП - глутатионпероксидаза

ИГХ иммуногистохимия

ИИ - ишемический инсульт

ИЛ - интерлейкин

КГД - кислородно-глюкозная депривация МА - мозговая артерия

НАДФ - никотинамидадениннуклеотидфосфат

НМК - нарушение мозгового кровообращения

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РФК - реактивные формы кислорода

СМА - средняя мозговая артерия

СОД - супероксиддисмутаза

ФЛ - фосфолипиды

ФНО - фактор некроза опухолей

ЭПР - эндоплазматический ретикулум

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность избранной темы

Ишемический инсульт (ИИ) - патологическое состояние, характеризующееся неуклонным ростом распространенности в развитых странах мира, особенно среди лиц старшей возрастной группы [1]. 85% всех нарушений мозгового кровообращения (НМК) приходится на ишемический инсульт, тогда как только 15 всех случаев заболевания связано с геморрагическим вариантом заболевания [2].

ИИ является как правило результатом блокады мозговой артерии вследствие in situ тромбоза или эмболии из соседней артерии или сердца. Формирование патологического очага характеризуется клеточной инфильтрацией, нарушением целостности гематоэнцефалического барьера, клеточной регуляции, гибелью клеток с последующим формированием воспалительной реакции и отека [3-6].

Ослабление тканевой перфузии влечет развитие острого дефицита кислорода и нутриентов, обусловливающих образование ишемического ядра и зоны ишемии (пенумбры), причем последняя в силу потенциальной жизнеспособности входящих в нее клеток является основным таргетом для создания перспективных фармакотерапевтических стратегий [7-9]. Существование зоны пенумбры обусловлено коллатеральным мозговым кровотоком, обеспечивающим частичное кровоснабжение периферических областей очага ише-мического поражения. Скудное кровоснабжение зоны пенумбры позволяет сохранять целостность клеточных ансамблей и функционирование регуля-торных систем.

Существующие лечебные технологии включают проведение реканали-зации тромбированной мозговой артерии либо с использованием препаратов тканевого активатора плазминогена, либо с использованием интервенционных эндоваскулярных методов. Однако, восстановление мозгового кровотока

несет за собой помимо очевидно позитивных последствий развитие не менее грозного чем мозговая ишемия состояния - реперфузионного синдрома [9].

Патогенетические механизмы реперфузионного синдрома представляют совокупность процессов гиперактивации гидроперекисных процессов, дезинтеграции внутри- и межклеточной регуляции, разобщение метаболических систем клеток на фоне эскалации воспалительной реакции и отека пораженных тканей. Фармакотерапевтические подходы к профилактике и лечению реперфузионного синдрома в настоящее время не разработаны, хотя в литературе имеются отдельные данные об эффективности ряда природных и синтетических веществ при данном патологическом состоянии [9]. Указанные обстоятельства обусловливают высокую актуальность разработки потенциальных лекарственных веществ, воздействующих на ключевые процессы развития патологии.

Степень разработанности темы исследования

Фармакология и биохимия 2-аминоэтансульфоновой кислоты (таурина) широко раскрыта в отечественной и зарубежной научной периодике. Показано, что таурина, присутствующий в объектах живой природы, использующийся человеком в пищу, оказывает заметное церебропротекторное действие, механизм которого связан с воздействием на ключевые звенья патогенезе острого ишемического и реперфузионного поражения ГМ. Идея синтеза магниевой и цинковой солей таурина связана именно с высокой активностью таурина, а также фармакологическими эффектами указанных металлов. Вещества были изучены при различных патологических состояниях ишемиче-ской и стрессовой природы, в результате чего было показано, что их профилактическое действие не уступает известным препаратам сравнения и позволяет рассматривать соединения как источник создания перспективных отечественных лекарственных средств.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейропротекторная активность соединений таурина при реперфузионном повреждении головного мозга в эксперименте»

Цель работы

Провести комплексное фармакологическое исследование влияния магниевой (ЛХТ-317) и цинковой (ЛХТ-318) солей таурина на ключевые меха-

низмы формирования реперфузионного повреждения головного мозга в опытах на животных и в культуре клеток.

Задачи, поставленные в работе

1. В опытах на крысах с окклюзионно-реперфузионным синдромом изучить влияние магниевой и цинковой солей таурина при различных режимах профилактического введения на размеры зоны некроза ГМ, динамику неврологических нарушений и объема мозговой перфузии в течение 48 часов после восстановления мозгового кровотока.

2. Изучить влияние ЛХТ-317 и ЛХТ-318, введенных за 10 мин до воспроизведения окклюзии СМА и за 10 мин до восстановления кровотока по мозговой артерии, на формирование отека ГМ, синтез АТФ и рН тканей органа в месте повреждения.

3. Оценить активность ферментов антиоксидантной системы ГМ - СОД и ГП, концентрацию глутаминовой кислоты и цитокинов - регуляторов воспалительной реакции в области реперфузионного повреждения ГМ.

4. На основе оценки уровня экспрессии каспазы-3 и Вс1-2 в ткани ГМ изучить влияние цинковой и магниевой солей таурина на процесс программируемой гибели клеток при реперфузионном синдроме.

5. В опытах на смешанной нейроглиальной культуре гиппокампа крыс изучить влияние различных концентраций ЛХТ-317 и ЛХТ-318 на выживаемость популяции ГАМКергических нейронов ГМ в условиях КГД, а также кальциевые ответы клеток.

Научная новизна

Впервые установлено, что профилактическое внутривенное введение цинковой (ЛХТ-318) и магниевой (ЛХТ-317) солей 2-аминоэтансульфоновой кислоты (таурина) в дозе, соответствующей 2,5% от показателя ЛД100, определенного при данном пути введения у крыс, за 10 мин до формирования ин-тралюминальной окклюзии средней мозговой артерии (СМА) обладает большим фармакологическим эффектом в отношении развития реперфузион-

ного синдрома, чем введение веществ через на 80 минуте ишемии - за 10 мин до восстановления мозгового кровотока.

Впервые показано, что введенные в указанных дозах соединения сдерживают рост зоны некроза правого полушария головного мозга животных в течение 48 часов после реканализации СМА, что сопровождается увеличением объема перфузии пораженных отделов ГМ и меньшей тяжестью явлений неврологического дефицита при сравнении с контролем. Магнийсодержащее соединение 2-аминоэтансульфоновой кислоты превосходило цинковую соль как по влиянию на размер зоны мозгового некроза, так и по влиянию на функциональные тесты.

Оба соединения ограничивали степень отека правого полушария ГМ при этом лишь внутривенное введение ЛХТ-317 за 10 мин до развития НМК корригировало явления ацидоза, увеличивало при сравнении с контролем содержание АТФ в поврежденных окклюзией и последующей реперфузией участках органа.

Впервые установлено, что в основе установленных церебропротектор-ных эффектов магниевой и цинковой солей 2-аминоэтансульфоновой кислоты лежит комплекс механизмов, включающий способность веществ, в большей степени ЛХТ-317, поддерживать активность эндогенных антиоксидант-ных ферментных систем (СОД и каталазы), ограничивать активность локальной воспалительной реакции (снижение при сравнении с контролем уровня ФНО-альфа и ИЛ-1бета, повышение концентрации ИЛ-10 в области повреждения). Важнейшим впервые установленным механизмом нейропротектор-ного действия ЛХТ-317 и ЛХТ-318 при мозговой реперфузии является подавление экспрессии ключевого эффекторного фермента каскада программируемой гибели клеток - каспазы-3 в зоне пенумбры. Лишь ЛХТ-317 повышает экспрессию антиапоптотического фактора Вс1-2.

Показано, что в течение первых 48 часов после реперфузии в ткани правого полушария ГМ не наблюдается роста глутаминовой кислоты, а про-

филактическое введение исследуемых соединений не оказывает на уровень возбуждающего медиатора.

При проведении исследований в смешанной культуре клеток гиппо-кампа впервые показано, что инкубация клеток в условиях кислородно-глюкозной депривации / реоксигенации в присутствии 1мМ ЛХТ-317 сопровождается снижением доли погибших ГАМКергических нейронов на 27%, тогда как 1 мМ ЛХТ-318 дополнительно сохраняет до 17% пула ГАМКергических нейронов. Оба вещества в диапазоне концентраций от 50 мкМ до 1 мМ ингибируют кальциевый ответ парвальбумин-содержащих ГАМКергиче-ских нейронов в ответ на стимуляцию КМБА, реализуя значимый нейропро-текторный эффект.

Научно-практическая значимость работы

Полученные в работе результаты позволяют рассматривать магнийсо-держащее соединение 2-аминоэтансульфоновой кислоты ЛХТ-317 и цинксо-держащую соль таурина ЛХТ-318 как перспективные потенциальные лекарственные средства для предотвращения формирования патологического процесса и симптомокомплекса, ассоциированного с восстановлением мозгового кровотока после окклюзии средней мозговой артерии продолжительностью до 90 мин.

В работе вскрыты основные фармакологические эффекты и механизмы их развития соединений таурина ЛХТ-317 и ЛХТ-318, создающие существенный задел для проведения последующих доклинических исследований указанных соединений.

Данные об особенностях реализации церебропротекторного действия в отношении реперфузионного синдрома магниевой и цинковой солей таурина в зависимости от периода внутривенного введения - перед окклюзией артерии или перед ее реканализацией - служат обоснованием выработки решения об оптимальном режиме дозирования и введения потенциального лекарственного вещества.

Методология и методы исследования

В настоящей работе применены методы прижизненного исследования на целостных организмах - крысах-самцах линии Sprague-Dawley, а также методы in vitro на смешанных нейроглиальных культурах клеток гиппокампа новорожденных крыс той же линии. Получение, транспортировка, содержание животных, выполнение манипуляций с их участием осуществлялись в строгом соответствии с действующими российскими и международными требованиями.

При выполнении раздела исследования на крысах использовали описанные в зарубежной и отечественной литературе методы регистрации фармакологических эффектов лекарственных веществ и изучения механизмов действия. В частности, для воспроизведения реперфузионного синдрома использовали метод интралюминальной 90-минутной окклюзии СМА с последующей ее реперфузией по Bederson et al. [18] с применением индикаторного метода для оценки объема некроза ГМ. Глубину неврологических расстройств в течение 48 часов после реперфузии изучали путем регистрации объемной перфузии тканей ГМ в области поражения методом лазерной магнитной флоуметрии и изучение степени двигательных нарушений по Huang et al. [16]. Регистрация рН тканей, измерение уровня АТФ, а также интенсивность отечной реакции позволили оценить глубину нарушений метаболических функций и окислительно-восстановительных реакций в зоне повреждения.

Характер воздействия ЛХТ-317 и ЛХТ-318 при профилактическом введении на ключевые механизмы формирования реперфузионного синдрома (окислительный стресс, воспаление, глутамат-опосредованная эксайтоток-сичность, апоптоз) в опытах in vivo оценили путем изучения активности внутриклеточных ферментов-антиоксидантов СОД и каталазы в ткани ГМ фотометрическим методом, определения концентрации провоспалительных (ФНО-альфа и ИЛ-1бета) и противовоспалительного (ИЛ-10) цитокинов методом количественной ИФА, регистрации уровня тканевого глутамата флуо-

риметрическим методом и экспрессии проапоптотического фермента каспа-зы-3 и антиапоптотического фактора Bcl-2 в клетках зоны пенумбры через 48 часов после реперфузии СМА методом ИГХ.

При проведении in vitro раздела исследования для воспроизведения ре-перфузия-подобного синдрома применили технологию создания КГД с последующей реоксигенацией. Выживаемость популяции ГАМКергических нейронов в культуре в присутствии ЛХТ-317 и ЛХТ-318 оценили цитохимическим методом. Влияние веществ на кальциевые сигналы парвальбумин-содержащих ГАМКергических нейронов в ответ на стимуляцию NMDA изучили методом биоимиджинга с использованием флуоресцентного внутриклеточного зонда Fura-2.

Связь диссертации с основными научными темами университета

Выполнение ряда разделов настоящего диссертационного сочинения осуществлено при финансовой поддержке проекта «Доклинические исследования лекарственного средства для лечения нарушения мозгового кровообращения», выполняемого ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева» в рамках госконтракта №14.N08.11.0183 от 22.11.2017 года «Доклинические исследования лекарственного средства, действующего на NMDA-рецептор (ионотроп-ный глутаматный рецептор) - глутаматный сайт, ионный канал, для лечения острых нарушений мозгового кровообращения», шифр 2017-14-N08-0088 (ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу»).

Научные результаты диссертационной работы внедрены в работу научно-исследовательского семинара кафедры генетики факультета биологии и биотехнологии и учебную работу кафедры фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии Медицинского института; в научную работу лабораторий Центра перспективных исследований инновационных лекарственных средств ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва».

Положения, выносимые на защиту

1. При внутривенном профилактическом введении за 10 мин до формирования ишемического нарушения мозгового кровообращения и за 10 мин до реканализации мозговой артерии магний- и цинксодержание соединения тау-рина в дозах, составляющих 2,5% от показателя ЛД100 для данного пути введения у крыс, сдерживают развитие реперфузионного синдрома, что проявляется в уменьшении размеров некроза ГМ, глубины неврологических двигательных нарушений у животных, увеличении перфузии зоны повреждения.

2. Магниевая соль ЛХТ-317 более эффективна, чем цинксодержащее соединение ЛХТ-318. Введение веществ за 10 мин до интралюминальной окклюзии СМА превосходит по эффекту введение солей за 10 мин до реперфу-зии СМА.

3. В основе церебропротекторного действия солей таурина лежит способность магниевой соли корригировать явления ацидоза и поддерживать уровень АТФ в зоне реперфузии, обеих солей - повышать активность фер-ментов-антиоксидантов и подавлять экспрессию каспазы-3 в клетках ГМ, концентрацию ФНО-альфа и ИЛ-1бета в правом полушарии ГМ крыс, повышать концентрацию ИЛ-10 в ткани и Вс1-2 в клетках зоны пенумбры.

4. Инкубация смешанной первичной нейроглиальной культуры гиппо-кампа крыс в условиях КГД и реоксигенации в присутствии ЛХТ-317 и ЛХТ-318 в диапазоне концентраций от 50 мкМ до 1 мМ сопровождается сохранением популяции живых ГАМКергических нейронов и ограничением явлений глутамат-опосредованной эксайтотоксичности парвальбумин-содержащих ГАМКергических нейронов.

Степень достоверности полученных результатов

Достоверность полученных результатов подтверждается применением в эксперименте линейных лабораторных животных, полученных в питомнике ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий» ФМБА России. При формировании экспериментальных групп учитывали требования к репрезентативности получаемых данных. Клеточные культуры, использованные в работе были приготовлены в соответствие с известными рекомендациями. Хи-

мический состав и чистота субстанций лекарственных веществ ЛХТ-317 и ЛХТ-318 подтверждена результатами аналитических испытаний; чистота и состав субстанции препарата сравнения подтвержден сертификатом компании-производителя. Достоверность результатов доказывается также использованием известных, описанных в литературе методов исследования, сертифицированного и прошедшего поверку научного и аналитического оборудования, наборов исследовательских антител известных мировых производителей, применением корректных методов сбора, хранения, обработки и статистического анализа данных.

Апробация диссертационной работы

Апробация диссертационной работы проведена на расширенном совместном заседании кафедр фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии, генетики, факультетской хирургии с курсами топографической анатомии и оперативной хирургии, детской хирургии и урологии ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева», протокол №1 от 26.12.2019 г.

Результаты представленного исследования докладывались и обсуждались на XXV и XXVI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2018, 2019), конгрессе молодых ученых «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины» (Томск, 2018), ежегодных научной конференции Мордовского госуниверситета «Огаревские чтения» (Саранск, 2017-2019).

Личный вклад автора

Диссертанту принадлежит научная идея и авторство концепции проведения настоящего диссертационного исследования. Автором лично осуществлен обзор литературных источников и выработана методологическая стратегия диссертации. Автор непосредственно выполняла все эксперименты по воспроизведению интралюминальной окклюзии СМА с ее последующей реперфузий. Автор самостоятельно измеряла размер зоны некроза, регистрировала неврологическую симптоматику, измеряла мозговой кровоток. При

непосредственном участии автора были проведены все определения уровня цитокинов, ферментов СОД и каталазы, глутаминовой кислоты в ткани ГМ. При включенном участии автора были проведены все ИГХ исследования. Автор лично участвовала в выполнении опытов на первичных культурах клеток и регистрации кальциевых ответов клеток. Автор осуществляла сбор и обработку научных данных, непосредственно участвовала в написании научных публикаций и заявки на получение патента на изобретение РФ.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 6 полнотекстовых научных статей опубликованы в изданиях и журналах из перечня ВАК при Минобрнауки России. Из них 2 статьи опубликованы в изданиях, индексируемых международными системами цитирования Scopus и Web of Science. Получен 1 патент на изобретение Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах компьютерного текста, написана по традиционному плану, состоит из 5 глав (литературный обзор, материал и методы, двух глав с результатами собственных исследований, заключения), содержит выводы, практические рекомендации.

Работа иллюстрирована 3 таблицами, 26 рисунками. Библиографический список включает сведения о 268 источниках, из которых 256 - иностранные.

1. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КЛЕТОЧНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ И СОВРЕМЕННЫЕ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СТРАТЕГИИ ПРИ РЕПЕРФУЗИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА (литературный обзор)

Ишемическое нарушение мозгового кровообращения (НМК) в настоящее время определяется как нейропатологическое состояние, возникающее вследствие частичного или полного нарушения кровоснабжения по сосудистым стволам, обеспечивающим головной мозг (ГМ) кислородом, нутриен-тами (главным образом, глюкозой) и важнейшими биоактивными молекулами [21, 22]. Огромное количество случаев НМК является следствием либо транзиторной, либо необратимой окклюзии одной из мозговых артерий (ишемический инсульт, ИИ). Кислородно-глюкозный дефицит (КГД) в центральной нервной системе (ЦНС) приводит к разрушающим, зачастую необратимым, последствиям, влекущим гибель пациентов или, при более оптимистическом сценарии, формирование нарушение неврологических функций. При этом, неврологические последствия ИИ зависят от множества факторов, таких как продолжительность и тяжесть ишемии, развитие коллатеральной артериальной сети, состояние системной гемодинамики, этиология и локализация артериальной окклюзии, наряду с половозрастными и генетическими факторами и фармакологическим анамнезом. Таким образом, ишемические НМК представляют собой чрезвычайно гетерогенную нозологическую группу [23], на долю которой приходится более 5,5 млн. потерянных человеческих жизней в мире ежегодно [24].

Проведенные в последние десятилетия исследования показали, что в фокусе участка ГМ, кровоснабжаемого закупоренной мозговой артерией, формируется так называемое ишемическое ядро, представленное огромным количеством клеток, в первую очередь нейронов, подвергающихся некрозу [25, 26], что обусловливает необратимый характер клеточной гибели в данном очаге [27]. В то же время экспансия деструктивных процессов за преде-

лы ишемического ядра на прилежащие ткани - зону пенумбры - приводит ко вторичному повреждению, также запускающему процессы клеточной гибели [26, 28]. При этом, причина такого распространения патологического процесса парадоксально происходит вследствие восстановления кровотока по закупоренной артерии, ее реперфузии, и, соответственно, восстановления поступления кислорода и глюкозы к поврежденным тканям. Так, ишемически-реперфузионный повреждающий процесс запускает гибель нейронов вследствие истощения энергетических ресурсов и активации многочисленных постишемических сигнальных и биохимических механизмов, важнейшим из которых является чрезмерная генерация реактивных форм кислорода (РФК), которые, в свою очередь, повышают глутамат-опосредованную эксайтоток-сичность, приводят к перегрузке нейронов ионами кальция, трансмембранному и внутриклеточному ионному дисбалансу, образованию липидных молекул из деградируемых фосфолипидов мембран [29], нейро-сосудистым изменениям и активации воспалительной реакции [30]. Именно описываемая последовательность молекулярных событий является ключевой для разработки эффективных фармакотерапевтических стратегий, направленных на предупреждение необратимого запуска процессов клеточной гибели нейронов [31].

1.1 Сигнальные каскады, вовлеченные в формирование реперфузионного синдрома

Многочисленные работы, опубликованные в последнее время указывают на то, что церебральная ишемия запускает ряд внутриклеточных сигнальных каскадов в нейронах, активируемых множеством липидных [32] и нелипидных [33] вторичных мессенджеров. В процесс также вовлекаются сигнальные молекулы, вырабатываемые глиальными клетками, например, астроцитами, клетками микроглии, а также эндотелием мозговых капилляров. Несмотря на высокую резистентность к КГД и клеточной гибели, рассматриваемые клеточные элементы, тем не менее, активируются при ише-

мии, что сопровождается секрецией макромолекул и нарушением внутриклеточного ионного баланса. Одна из таких макромолекулярных групп представлена провоспалительными цитокинами - ИЛ-1 и фактором некроза опухолей (ФНО), которые запускают воспалительный процесс путем инициации выработки ИЛ-6. Последний обладает доказанным нейротоксическим эффектом, проявляющимся в том числе и индукцией ишемического повреждения ГМ. ИЛ-6 также способен активировать фосфолипазу А2 (ФЛ А2) с последующим повышением продукции медиаторов воспаления - лейкотриенов, про-стагландинов и фактора активации тромбоцитов [34]. ИЛ-6 и ФНО также стимулируют продукцию матриксных металлопротеиназ, модулирующих миграцию лейкоцитов в стенку кровеносных сосудов ГМ, что приводит к повышению проницаемости гемато-энцефалического барьера, развитию отека и акселерации клеточной гибели [35, 36].

ФНО за счет стимуляции нейтрофилов в присутствии ионов кальция повышает продукцию супероксид-анионов, прямо и опосредованно повреждающих хромосомную ДНК и активирующих программируемую гибель клеток - апоптоз [22]. Параллельно провоспалительные цитокины индуцируют высвобождение арахидоновой кислоты, которая наряду с эйкозаноида-ми, стимулирует продукцию активирующих аминокислот (глутаминовая кислота). Последние активируют каспазу-3 и каспазу-8 и также запускают апоптоз [37]. Следовательно, широкий спектр клеточных макромолекул, включающих протеины, нулкиновые кислоты, фосфолипиды, активно участвуют в реализации ишемических событий в ГМ. Чрезвычайное присутствие сигнальных молекул, описанных выше, непосредственным образом участвует в активации внутриклеточных каскадов, кпроцессы онтролирующих фосфо-рилирования и дефсофорилирования, в том числе посредством так называемого МАРК-пути. МАРК-сигнальная система представленная семейством киназ, передающих сигналы из внеклеточной среды во внутриклеточную посредством последовательности реакций фосфорилирования, и включающие

такие ферменты как МАРКК, МКК и МЕК [38-42], а также наружными компонентами МК, БЯК и р-38 [43-50].

1.2 Роль окислительного стресса в развитии реперфузионного повреждения головного мозга

На фоне патофизиологических процессов, сопровождающих формирование и нарастание явлений ИИ, РФК необратимо взаимодействуют с присутствующими в цитозоле белками, фосфолипидами и ядерной ДНК, активируя пероксидацию липидов, повреждение внутриклеточных и клеточных мембран, дизрегуляцию внутриклеточных процессов и мутации генома [51]. Помимо прямого повреждающего клетку действия РФК выступают и как активные клеточные сигнальные молекулы, регулирующие изменения экспрессии генов в процессе ишемии и инициирующие развитие воспалительной реакции, апоптоза и повреждение гемато-энцефалического барьера. В то же время именно РФК в постинсультном периоде инициируют активацию защитных и регенераторных механизмов, таких как ангиогенез [52]. ГМ особенно чувствителен к оксидативному стрессу вследствие следующих главных причин: 1) мозговая ткань богата полиненасыщенными жирными кислотами, являющимися мишенью биохимического воздействия РФК; 2) некоторые области ГМ содержат высокие концентрации ионов железа, которые участвуют в активации генерации РФК [53]; 3) несмотря на то, что на ГМ приходится лишь 2% массы тела, орган потребляет до 20% всего кислорода для своей метаболической активности, что, безусловно, формирует широкий простор для синтеза РФК [54]; 4) имеющиеся в органе резервы естественной антиокси-дантной защиты, представленные ферментами - супероксиддисмутазой (СОД), каталазой и глутатионпероксидазой (ГП) - и субстраты не соответствуют масштабам прооксидантного потенциала тканей, его формирующих [55, 56]. Эндогенные антиоксидантные системы ГМ эффективно регулируют метаболизм РФК, участвующих в естественных физиологических реакциях, но быстро истощаются в условиях чрезмерной активации синтеза РФК. Осо-

бенно актуальной проблема становится при восстановлении мозгового кровотока - либо самопроизвольной, либо в результате лечебной интервенции.

Одним из ведущих источников РФК является семейство ферментов НАДФ-оксидазной системы - Кох 1-5 и Биох 1 и 2, которые при участии ионов кальция продуцируют активный кислород [57, 58]. Схема активации фермента представлена с пояснениями на рис. 1, а биохимическая модель продукции РФК - на рис. 2.

Примечание: gp91phox и р22рЬох являются трансмембранными субъединицами фермента; р40рЬх, р67рЬх и р47рЬх формируют внутриклеточный домен. Реакция происходит при участии ГДФ-связанного и стабилизированного ^оГДФ О-белка Яае. При активации ферментной системы медиаторами воспаления супероксид (О2-) генерируется за счет акцепции электрона от цитоплазмати-ческой НАДФН [59]

Рисунок 1 Схематическое изображение синтеза РФК при участии НАДФ ок-сидазной системы по [60]

Рисунок 2 Схема биохимического процесса образования и метаболизма РФК по [60]. Пояснение в тексте

Как мы уже отмечали, существует несколько антиоксидантных ферментных систем, отвечающих за регуляцию отдельных РФК и по-разному представленных в отдельных областях ГМ и клеточных структурах. В первую очередь, это семейство СОД, представленное классом ферментов, катализирующих трансформацию супероксида в пероксид водорода и кислород.

Известны три изоформы фермента: СОД1 или Си/7пСОД, находится в цитозоле, СОД2 или МпСОД, локализуется в митохондриях и СОД3 (есСОД) в межклеточном пространстве, цереброспинальной жидкости и мозговых сосудах [61]. Каталаза и ГП, также составляющие естественный антиоксидант-ный барьер, метаболизируют пероксид водорода в воду и кислород. Каталаза локализуется преимущественно в пероксисомах, тогда как ГП находится в цитозоле. Антиоксидантными субстратами, чей потенциал безусловно не сопоставим с таковым ферментных систем, представлены глутатионом, аскорбиновой кислотой, альфа-токоферолом, и также участвуют в детоксикации РФК [62]. СОД2, локализованной в митохондриях, отводится ведущая роль в реализации антиоксидантной защиты нейронов и клеток астроглии (рис. 3).

Рисунок 3 Механизм антиоксидантного эффекта СОД2 (МпСОД) по [26].

Пояснения в тексте

В силу короткого периода жизни РФК и технических трудностей при измерении их концентраций в ГМ, экспериментальные стратегии, направленные на изучение роли прооксидантов в развитии ишемического НМК включают использование антиоксидантов, а также применение моделей на гене-тически-модифицированных животных. Важность продукции РФК в различных областях ГМ и их участия в развитии оксидативного стресса при ИИ была показана на трансгенных мышах с повышенной РФК нейтрализующей активностью. Последняя достигалась гиперэкспрессией антиоксидантных систем СОД1, СОД2 и СОД3 [63-67]. Комплементарные результаты были получены при чрезмерной активации синтеза РФК и гиперактивации перекис-ного окисления липидов (ПОЛ) у нокаутных по генам СОД животных с усугублением клиники ИИ [68-70]. Защитный эффект эндогенной ГП при формировании экспериментального ишемического НМК также была продемон-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Громова Ирина Александровна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Heart disease and stroke statistics—2011 update: A report from the American Heart Association / V.L. Roger, A.S. Go, D.M. Lloyd-Jones et al. // Circulation. - 2011. - Vol. 123. - e18-e209.

2. Shang, W. Stroke subtype classification: A comparative study of ASCO and modified TOAST / W. Shang, J. Liu // J. Neurol. Sci. - 2012. - Vol. 314. - P. 66-70.

3. Abbott, N.J. Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier / N.J. Abbott, L. Ronnback, E. Hansson // Nat. Rev. Neurosci. - 2016. - Vol. 7. - P. 41-53.

4. Detection of free radical activity during transient global ischemia and recirculation: Effects of intraischemic brain temperature modulation / M.Y. Globus, R. Busto, B. Lin, H. Schnippering, M.D. Ginsberg // J. Neurochem. - 1995. - Vol. 65. - P. 1250-1256.

5. Sherman, D.G. Cerebral edema in stroke: A common, often fatal complication / D.G. Sherman, J.D. Easton // Postgrad. Med. - 2000. - Vol. 68. - P. 107113, 116, 119-120.

6. Biochemical markers for blood-brain barrier dysfunction in acute ischem-ic stroke correlate with evolution and outcome / R. Brouns, A. Wauters, D. de Surgeloose et al. // Eur. Neurol. - 2011. - Vol. 65. - P. 23-31.

7. Hakim, A. The cerebral ischemic penumbra / A. Hakim // Can. J. Neurol. Sci. - 1997. - Vol. 14. - P. 557-559.

8. The ischemic penumbra / G. Schlaug, A. Benfield, A. et al. // Neurology. - 2009. - Vol. 53. - P. 1528-1528.

9. Imaging the ischaemic penumbra / J.V. Guadagno, G.A. Donnan, R. Markus et al. / Curr. Opin. Neurol. - 2014. - Vol. 17. - P. 61-67.

10. Магниевая соль аминоэтансульфоновой кислоты подавляет вход

2+

Са через канал NMDA-рецептора in vitro / Е.А. Туровский, Е.В. Блинова,

Е.В. Семелева и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2018. - Т. 166. № 7. - С. 46-49.

11. Эффективность некоторых солей 2-аминоэтансульфоновой кислоты при необратимой окклюзии средней мозговой артерии в эксперименте / Е.В. Семелева, И. А. Громова, Д.С. Блинов и др. // Медицинский альманах. - 2018. - Т. 56, №5. - С. 211-214.

12. Церебропротекторное действие магниевого производного органической кислоты / Е.В. Семелева, И.А. Громова, Е.В. Блинова и др. // Вестник новых медицинских технологий. - 2018. - Т. 25, № 3. - С. 58-63.

13. Соединение диметилфенилацетамида, обладающее антиаритмической и антиишемической активностью, ингибирует кальциевый ответ NMDA-рецептора // Е.В. Семелева, Е.В. Блинова, А.Б. Лебедев и др. // Вестника аритмологии. - 2018. - № 92. - С. 55-58.

14. Фармакологические подходы к профилактике реперфузионных поражений головного мозга в эксперименте // Н.А. Курганов, М.М. Гераськина, П.Ю. Низин и др. // Журнал научных статей Здоровье и образование в XXI веке.- 2017. - Т. 19, № 12. - С. 252-256.

15. Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств для лечения нарушений мозгового кровообращения и мигрени / Р.С. Мирзоян и др. - М.: Гриф и Ко, 2012.

16. Effects of cerebral ischemia in mice deficient in neuronal nitric oxide synthase / Z. Huang, P.L. Huang, N. Panahian, T. Dalkara, M.C. Fishman, M.A. Moskowitz // Science. - 1994. - Vol. 265. - P. 1883-1885.

17. Bumetanide protects focal cerebral ischemia-reperfusion injury in rat / G. Wang, H. Huang, Y. He, L. Ruan, J. Huang // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2014. -Vol. 7. - P. 1487-1494.

18. Rat middle cerebral artery occlusion: evaluation of the model and development of a neurological examination / Bederson J., Pitts L., Tsuji M. et al. // Stroke. - 1986. - Vol. 17. - P. 472-476.

19. Anti-inflammatory cytokine interleukin-10 increases resistance to brain ischemia through modulation of ischemia-induced intracellular Ca2+ response / Tukhovskaya, E.A., Turovsky, E.A., Turovskaya, M.V., Levin, S.G., Murashev, A.N., Zinchenko, V.P., Godukhin, O.V. // Neurosci Lett. - 2014. - № 571. - Р. 5560.

20. Гланц, С. Медико-биологическая статистика М.: «Практика», 1999.

- 467 с.

21. A novel method for inducing focal ischemia in vitro / M.J. Richard, T.M. Saleh, B. el Bahh, J.A. Zidichouski // J. Neurosci. Methods. - 2010. - Vol. 190. -P. 20-27.

22. Human umbilical cord blood mesenchymal stem cell transplantation suppresses inflammatory responses and neuronal apoptosis during early stage of focal cerebral ischemia in rabbits / Y. Zhu, Y.M. Guan, H.L. Huang, Q.S. Wang // Acta Pharmacol. Sin. - 2014. - Vol. 35. - P. 585-591.

23. Sommer, C.J. Ischemic stroke: Experimental models and reality / C.J. Sommer // Acta Neuropathol. - 2017. - Vol. 133. - P. 245-261.

24. Holloway, P.M. Modeling Ischemic Stroke In Vitro: Status Quo and Future Perspectives / P.M. Holloway, F.N. Gavins // Stroke. - 2016. - Vol. 47. - P. 561-569.

25. Lipton, P. Ischemic cell death in brain neurons / P. Lipton // Physiol. Rev. - 1999. - Vol. 79. - P. 1431-1568.

26. Brouns, R. The complexity of neurobiological processes in acute ischemic stroke / R. Brouns, P.P. de Deyn // Clin. Neurol. Neurosurg. - 2009. - Vol. 111.

- P. 483-495.

27. Mechanisms of delayed cell death following hypoxic-ischemic injury in the immature rat: Evidence for apoptosis during selective neuronal loss / E.J. Beilharz, C.E. Williams, M. Dragunow, E.S. Sirimanne, P.D. Gluckman // Mol. Brain Res. - 1995. - Vol. 29. - P. 1-14.

28. Cellular and molecular events underlying ischemia-induced neuronal apoptosis / Z. Zheng, H. Zhao, G.K. Steinberg, M.A. Yenari // Drug News Per-spect. - 2013. - Vol. 16. - P. 497-503.

29. Bazan, N.G. Brain response to injury and neurodegeneration: Endogenous neuroprotective signaling / N.G. Bazan, V.L. Marcheselli, K. Cole-

Edwards // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2015. - Vol. 1053. - P. 137-147.

30. Adibhatla, R.M. Phospholipase A2, reactive oxygen species, and lipid peroxidation in cerebral ischemia / R.M. Adibhatla, J.F. Hatcher // Free Radic. Biol. Med. - 2006. - Vol. 40. - P. 376-387.

31. Ginsberg, M.D. Neuroprotection for ischemic stroke: Past, present and future / M.D. Ginseng // Neuropharmacology. - 2008. - Vol. 55. - P. 363-389.

32. Bazan, N.G. Mediators of injury in neurotrauma: Intracellular signal transduction and gene expression / N.G. Bazan, E.B.R. de Turco, G.J. Allan // Neurotrauma. - 1995. - Vol. 12. - P. 791-814.

33. Global cerebral ischemia due to circulatory arrest: Insights into cellular pathophysiology and diagnostic modalities / S.K. Sanganalmath, P. Gopal, J.R. Parker, R.K. Downs, J.C. Parker, Jr. B. Dawn // Mol. Cell. Biochem. - 2017. -Vol. 426. - P. 111-127.

34. Reinhart, W.H. Molecular biology and self-regulatory mechanisms of blood viscosity: A review / W.H. Reinhart // Biorheology. - 2001. - Vol. 38. - P. 203-212.

35. Hallenbeck, J.M. Inflammatory reactions at the blood-endothelial interface in acute stroke / J.M. Hallenbeck // Adv. Neurol. - 1996. - Vol. 71. - P. 281-297

36. Proinflammatory cytokines and early neurological worsening in ischemic stroke / N. Vila, J. Castillo, A. Davalos, A. Chamorro // Stroke. - 2010. -Vol. 31. - P. 2325-2329.

37. Tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-induced chemokine release in both TRAIL-resistant and TRAIL-sensitive cells via

nuclear factor kappa B / W. Tang, W. Wang, Y. Zhang, S. Liu, Y. Liu, D. Zheng // FEBS J. - 2009. - Vol. 276. - P. 581-593.

38. Mehta, S.L. Molecular targets in cerebral ischemia for developing novel therapeutics / S.L. Mehta, N. Manhas, R. Raghubir // Brain Res. Rev. - 2007. -Vol. 54. - P. 34-66.

39. Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways: Regulation and physiological functions / G. Pearson, F. Robinson, T.B. Gibson, B.E. Xu, M. Karandikar, K. Berman, M.H. Cobb // Endocr. Rev. - 2011. - Vol. 22. - P. 153183.

40. Activation of MAP kinase (ERK-1/ERK-2), tyrosine kinase and VEGF in the human brain following acute ischaemic stroke / M. Slevin, J. Krupinski, A. Slowik, F. Rubio, A. Szczudlik, J. Gaffney // Neuroreport. -2013. - Vol. 11. - P. 2759-2764.

41. Zhuang, S. A death-promoting role for extracellular signal-regulated kinase / S. Zhuang, R.G. Schnellmann // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2016. - Vol. 319. - P. 991-997.

42. Nozaki, K. Mitogen-activated protein kinases and cerebral ischemia / K. Nozaki, M. Nishimura, N. Hashimoto // Mol. Neurobiol. - 2001. - Vol. 23. - P. 119.

43. Sugino, T. Activation of mitogen-activated protein kinases in gerbil hippocampus with ischemic tolerance induced by 3-nitropropionic acid / T. Sugino, K. Nozaki, N. Hashimoto // Neurosci. Lett. - 2010. - Vol. 278. - P. 101-104.

44. Roles of p38- and c-jun NH2-terminal kinase-mediated pathways in 2-methoxyestradiol-induced p53 induction and apoptosis / K. Shimada, M. Nakamu-ra, E. Ishida, M. Kishi, N. Konishi // Carcinogenesis. - 2013. - Vol. 24. - P. 1067-1075.

45. Mielke, K. JNK and p38 stresskinases-Degenerative effectors of signal-transduction-cascades in the nervous system / K. Mielke, T. Herdegen // Prog. Neurobiol. - 2000. - Vol. 61. - P. 45-60.

46. Differential activation of MAPK/ERK and p38/SAPK in neurones and glia following focal cerebral ischaemia in the rat / E.A. Irving, F.C. Barone, A.D. Reith, S.J. Hadingham, A.A. Parsons // Mol. Brain Res. - 2014. - Vol. 77. - P. 6575.

47. Alphalipoic acid protects against cerebral ischemia/reperfusion-induced injury in rats / H. Deng, X. Zuo, J. Zhang, X. Liu, L. Liu, Q. Xu, Z. Wu, A. Ji // Mol. Med. Rep. - 2015. - Vol. 11. - P. 3659-3665.

48. Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: Molecular mechanisms and therapeutic potential / K.P. Shay, R.F. Moreau, E.J. Smith, A.R. Smith, T.M. Hagen // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol. 1790. - P. 1149-1160.

49. Packer, L. Neuroprotection by the metabolic antioxidant alpha-lipoic acid / L. Packer, H.J. Tritschler, K. Wessel // Free Radic. Biol. Med. - 1997. - Vol. 22. - P. 359-378.

50. Lipoic acid protects against reperfusion injury following cerebral ischemia in rats / M. Panigrahi, Y. Sadguna, B.R. Shivakumar, S.V. Kolluri, S. Roy, L. Packer, V. Ravindranath // Brain Res. - 1996. - Vol. 717. - P. 184-188.

51. Durukan, A. Acute ischemic stroke: Overview of major experimental rodent models, pathophysiology, and therapy of focal cerebral ischemia / A. Du-rukan, T. Tatlisumak // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2007. - Vol. 87. - P. 179197.

52. Manea, A. NADPH oxidase-derived reactive oxygen species: Involvement in vascular physiology and pathology / A. Manea // Cell Tissue Res. - 2014. - Vol. 342. - P. 325-339.

53. Mechanisms of brain iron transport: Insight into neurodegeneration and CNS disorders / E. Mills, X.P. Dong, F. Wang, H. Xu // Future Med. Chem. -2010. - Vol. 2. - P. 51-64.

54. Reiter, R.J. Oxidative processes and antioxidative defense mechanisms in the aging brain / R.J. Reiter // FASEB J. - 1995. - Vol. 9. - P. 526-533.

55. Chronically and acutely exercised rats: Biomarkers of oxidative stress and endogenous antioxidants / J. Liu, H.C. Yeo, E. Overvik-Douki, T. Hagen, S.J.

Doniger, D.W. Chyu, G.A. Brooks, B.N. Ames // J. Appl. Physiol. - 2010. - Vol. 89. - P. 21-28.

56. Babior, B.M. The neutrophil NAD(P)H oxidase / B.M. Babior, J.D. Lambeth, W. Nauseef // Arch. Biochem. Biophys. - 2012. - Vol. 397. - P. 342344.

57. Vignais, P.V. The superoxide-generating NAD(P)H oxidase: Structural aspects and activation mechanism / P.V. Vignais // Cell. Mol. Life Sci. - 2002. -Vol. 59. - P. 1428-1459.

58. Nauseef, W.M. Biological roles for the nox family NAD(P)H oxidases / W.M. Nauseef // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283. - P. 16961-16965.

59. Stroke neuroprotection: targeting mitochondria / L.T. Watts, R. Lloyd, R.J. Garling, T. Duong // Brain Sci. - 2013. - Vol. 3. - P. 540-560.

60. Neuroprotective effect of bioactive compounds and MAPK pathway modulation in "Ischemis"-stressed PC12 pheochromocytoma cells / A. Lahiani, A. Brand-Yavin, E. Yavin, P. Lazarovici // Brain Sci. - 2018. - Vol. 8. - P. 32-63.

61. Matsuo, M. Age-related alterations in antioxidant capacity and lipid peroxidation in brain, liver, and lung homogenates of normal and vitamin E-deficient rats / M. Matsuo, F. Gomi, M.M. Dooley // Mech. Ageing Dev. - 1992. - Vol. 64. - P.273-292.

62. Chan, P.H. Reactive oxygen radicals in signaling and damage in the ischemic brain / P.H. Chan // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2011. - Vol. 21. - P. 214.

63. Effects of nitric oxide synthase inhibition on brain infarction in sod-1-transgenic mice following transient focal cerebral ischemia / H. Kamii, S. Mikawa, K. Murakami, H. Kinouchi, T. Yoshimoto, L. Reola, E. Carlson, C.J. Epstein, P.H. Chan // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1996. - Vol. 16. - P. 1153-1157.

64. Mitochondrial manganese superoxide dismutase prevents neural apopto-sis and reduces ischemic brain injury: Suppression of peroxynitrite production, lipid peroxidation, and mitochondrial dysfunction / J.N. Keller, M.S. Kindy, F.W. Holtsberg, D.K. St Clair, H.C. Yen, A. Germeyer, S.M. Steiner, A.J. Bruce-Keller,

J.B. Hutchins, M.P. Mattson // J. Neurosci. - 1998. - Vol. 18. - P. 687-697.

65. Mice overexpressing extracellular superoxide dismutase have increased resistance to focal cerebral ischemia / H. Sheng, R.D. Bart, T.D. Oury, R.D. Pearlstein, J.D. Crapo, D.S. Warner // Neuroscience. - 1999. - Vol. 88. - P. 185-191.

66. Human copper-zinc superoxide dismutase transgenic mice are highly resistant to reperfusion injury after focal cerebral ischemia / G. Yang, P.H. Chan, J. Chen, E. Carlson, S.F. Chen, P. Weinstein, C.J. Epstein, H. Kamii // Stroke. -1994. - Vol. 25. - P. 165-170.

67. Overexpression of CuZn-superoxide dismutase reduces hippocampal injury after global ischemia in transgenic mice / K. Murakami, T. Kondo, C.J. Epstein, P.H. Chan // Stroke. - 1997. - Vol. 28. - P. 1797-1804.

68. Reduction of CuZn-superoxide dismutase activity exacerbates neuronal cell injury and edema formation after transient focal cerebral ischemia / T. Kondo, A.G. Reaume, T.T. Huang, E. Carlson, K. Murakami, S.F. Chen, E.K. Hoffman, R.W. Scott, C.J. Epstein, P.H. Chan // J. Neurosci. - 2007. - Vol. 17. - P. 41804189.

69. Mitochondrial susceptibility to oxidative stress exacerbates cerebral infarction that follows permanent focal cerebral ischemia in mutant mice with manganese superoxide dismutase deficiency / K. Murakami, T. Kondo, M. Kawase, Y. Li, S. Sato, S.F. Chen, P.H. Chan // J. Neurosci. - 1998. - Vol. 18. - P. 205-213.

70. Extracellular superoxide dismutase deficiency worsens outcome from focal cerebral ischemia in the mouse / H. Sheng, T.C. Brady, R.D. Pearlstein, J.D. Crapo, D.S. Warner // Neurosci. Lett. - 2009. - Vol. 267. - P. 13-16.

71. Increased infarct size and exacerbated apoptosis in the glutathione perox-idase-1 (Gpx-1) knockout mouse brain in response to ischemia/reperfusion injury / P.J. Crack, J.M. Taylor, N.J. Flentjar, J. de Haan, P. Hertzog, R.C. Iannello, I. Kola // J. Neurochem. - 2011. - Vol. 78. - P. 1389-1399.

72. Overexpression of human glutathione peroxidase protects transgenic mice against focal cerebral ischemia/reperfusion damage / M. Weisbrot-Lefkowitz, K. Reuhl, B. Perry, P.H. Chan, M. Inouye, O. Mirochnitchenko // Brain Res. Mol.

Brain Res. - 1998. - Vol. 53. - P. 333-338.

73. Glutathione peroxidase-1 contributes to the neuroprotection seen in the superoxide dismutase-1 transgenic mouse in response to ischemia/reperfusion injury / P.J. Crack, J.M. Taylor, J.B. de Haan, I. Kola, P. Hertzog, R.C. Iannello // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2013. - Vol. 23. - P. 19-22.

74. An imbalance in antioxidant defense affects cellular function: The pathophysiological consequences of a reduction in antioxidant defense in the glutathione peroxidase-1 (Gpx1) knockout mouse / J.B. De Haan, P.J. Crack, N. Flentjar, R.C. Iannello, P.J. Hertzog, I. Kola // Redox. Rep. - 2003. - Vol. 8. - P. 69-79.

75. Synthetic combined superoxide dismutase/catalase mimetics are protective as a delayed treatment in a rat stroke model: A key role for reactive oxygen species in ischemic brain injury / K. Baker, C.B. Marcus, K. Huffman, H. Kruk, B. Malfroy, S.R. Doctrow // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1998. - Vol. 284. - P. 215221.

76. Chaudhary, G. Protective effect of exogenous administration of alpha-tocopherol in middle cerebral artery occlusion model of cerebral ischemia in rats /

G. Chaudhary, K. Sinha, Y.K. Gupta // Fundam. Clin. Pharmacol. - 2013. - Vol. 17. - P. 703-707.

77. Henry, P.T. Effect of ascorbic acid on infarct size in experimental focal cerebral ischaemia and reperfusion in a primate model / P.T. Henry, M.J. Chandy // Acta Neurochir. (Wien). - 1998. - Vol. 140. - P. 977-980.

78. Lagowska-Lenard, M. Influence of vitamin C on markers of oxidative stress in the earliest period of ischemic stroke / M. Lagowska-Lenard, Z. Stelmasi-ak, H. Bartosik-Psujek // Pharmacol. Rep. - 2014. - Vol. 62. - P. 751-756.

79. Ullegaddi, R. Antioxidant supplementation enhances antioxidant capacity and mitigates oxidative damage following acute ischaemic stroke / R. Ullegaddi,

H.J. Powers, S.E. Gariballa // Eur. J. Clin. Nutr. - 2005. - Vol. 59. - P. 13671373.

80. Amaro, S. Translational stroke research of the combination of thrombolysis and antioxidant therapy / S. Amaro, A. Chamorro // Stroke. - 2011. - Vol.

42. - P. 1495-1499.

81. Chih, C.P. Energy substrates for neurons during neural activity: A critical review of the astrocyte-neuron lactate shuttle hypothesis / C.P. Chih, E.L. Roberts // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2003. - Vol. 23. - P. 1263-1281.

82. Swanson, R.A. Astrocyte glucose metabolism under normal and pathological conditions in vitro / R.A. Swanson, J. Benington // Dev. Neurosci. - 1996.

- Vol. 18. - P. 515-521.

83. Regulation of glycogen content in primary astrocyte culture: Effects of glucose analogues, phenobarbital, and methionine sulfoximine / R.A. Swanson,

A.C.H. Yu, F.R. Sharp, P.H. Chan // J. Neurochem. - 1989. - Vol. 52. - P. 13591365.

84. Detmer, S.A. Functions and dysfunctions of mitochondrial dynamics / S.A. Detmer, D.C. Chan // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2007. - Vol. 8. - P. 870879.

85. Sies, H. Oxidative stress: From basic research to clinical application / H. Sies // Am. J. Med. - 1991. - Vol. 91. - 31S-38S.

86. Balaban, R.S. Mitochondria, oxidants, and aging / R.S. Balaban, S. Ne-moto, T. Finkel // Cell. - 2015. - Vol. 120. - P. 483- 495.

87. Brookes, P.S. Mitochondrial H+ leak and ROS generation: An odd couple / P.S. Brookes // Free Radic. Biol. Med. - 2005. - Vol. 38. - P. 12-23.

88. Nohl, H. Intracellular generation of reactive oxygen species by mitochondria / H. Nohl, L. Gille, K. Staniek // Biochem. Pharmacol. - 2015. - Vol. 69.

- P. 719-723.

89. Raha, S. Mitochondria, oxygen free radicals, disease and ageing / S. Ra-ha, B.H. Robinson // Trends Biochem. Sci. - 2000. - Vol. 25. - P. 502-508.

90. Raha, S. Mitochondria, oxygen free radicals, and apoptosis / S. Raha,

B.H. Robinson // Am. J. Med. Genet. - 2011. - Vol. 106. - P. 62-70.

91. Cyclosporin and carnitine prevent the anoxic death of cultured hepato-cytes by inhibiting the mitochondrial permeability transition / J.G. Pastorino, J.W. Snyder, A. Serroni, J.B. Hoek, J.L. Farber // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268. -

P. 13791-13798.

92. Progression of subcellular changes during chemical hypoxia to cultured rat hepatocytes: A laser scanning confocal microscopic study / G. Zahrebelski, A.L. Nieminen, K. Al-Ghoul, T. Qian, B. Herman, J.J. Lemasters // Hepatology. -1995. - Vol. 21. - P. 1361-1372.

93. Neurochemical and histologic characterization of striatal excitotoxic lesions produced by the mitochondrial toxin 3-nitropropionic acid / M.F. Beal, E. Brouillet, B.G. Jenkins, R.J. Ferrante, N.W. Kowall, J.M. Miller, E. Storey, R. Sri-vastava, B.R. Rosen, B.T. Hyman // J. Neurosci. - 1993. - Vol. 13. - P. 41814192.

94. Mitochondria as a source of reactive oxygen species during reductive stress in rat hepatocytes / T.L. Dawson, G.J. Gores, A.L. Nieminen, B. Herman, J.J. Lemasters // Am. J. Physiol. - 1993. - Vol. 264. - C961-C967.

95. Newmeyer, D.D. Cell-free apoptosis in Xenopus egg extracts: Inhibition by Bcl-2 and requirement for an organelle fraction enriched in mitochondria / D.D. Newmeyer, D.M. Farschon, J.C. Reed // Cell. - 1994. - Vol. 79. - P. 353-364.

96. Mitochondrial control of nuclear apoptosis / N. Zamzami, S.A. Susin, P. Marchetti, T. Hirsch, I. Gomez-Monterrey, M. Castedo, G. Kroemer // J. Exp. Med. - 1996. - Vol. 183. - P. 1533-1544.

97. Alterations in mitochondrial structure and function are early events of dexamethasone-induced thymocyte apoptosis / P.X. Petit, H. Lecoeur, E. Zorn, C. Dauguet, B. Mignotte, M.L. Gougeon // J. Cell Biol. - 1995. - Vol. 130. - P. 157167.

98. Kroemer, G. Mitochondrial implication in apoptosis. Towards an endo-symbiont hypothesis of apoptosis evolution / G. Kroemer // Cell Death Differ. -1997. - Vol. 4. - P. 443-456.

99. Chan, K. An important function of Nrf2 in combating oxidative stress: Detoxification of acetaminophen / K. Chan, X.D. Han, Y.W. Kan // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2014. - Vol. 98. - P. 4611-4616.

100. Sawada, M. Superoxide radical formation and associated biochemical

alterations in the plasma membrane of brain, heart, and liver during the lifetime of the rat / M. Sawada, U. Sester, J.C. Carlson // J. Cell. Biochem. - 1992. - Vol. 48. - P. 296-304.

101. Increased levels of superoxide in brains from old female rats / D. Antier, H.V. Carswell, M.J. Brosnan, C.A. Hamilton, I.M. Macrae, S. Groves, E. Jardine, J.L. Reid, A.E. Dominiczak // Free Radic. Res. - 2014. - Vol. 38. - P. 177-183.

102. Dienel, G.A. Astrocytic contributions to bioenergetics of cerebral ischemia / G.A. Dienel, L. Hertz // Glia. - 2005. - Vol. 50. - P. 362-388.

103. Bernardi, M.L. Influence of culture system and oxygen tension on the development of ovine zygotes matured and fertilized in vitro / M.L. Bernardi, J.E. Flechon, C. Delouis // J. Reprod. Fertil. - 1996. - Vol. 106. - P. 161-167.

104. Bains, J.S. Neurodegenerative disorders in humans: The role of glutathione in oxidative stress-mediated neuronal death / J.S. Bains, C.A. Shaw // Brain Res. Brain Res. Rev. - 1997. - Vol. 25. - P. 335-358.

105. Robb, S.J. An in vitro model for analysis of oxidative death in primary mouse astrocytes / S.J. Robb, J.R. Connor // Brain Res. - 1998. - Vol. 788. - P. 125-132.

106. Amin, N. Glutamate toxicity in neuron-enriched and neuron-astrocyte co-cultures: Effect of the glutamate uptake inhibitor L-trans-pyrrolidine-2,4-dicarboxylate / N. Amin, B. Pearce // Neurochem. Int. - 1997. - Vol. 30. - P. 271276.

107. Astrup, J. Thresholds in cerebral ischemia—the ischemic penumbra / J. Astrup, B.K. Siesjo, L. Symon / Stroke. - 1981. - Vol. 12. - P. 723-725.

108. Kristian, T. Calcium in ischemic cell death / T. Kristian, B.K. Siesjo // Stroke. - 1998. - Vol. 29. - P. 705-718.

109. Martin, R.L. The early events of oxygen and glucose deprivation: Setting the scene for neuronal death? / R.L. Martin, H.G. Lloyd, A.I. Cowan //

Trends Neurosci. - 1994. - Vol. 17. - P. 251-257.

110. Katsura, K. Energy metabolism, ion homeostasis, and cell damage in

the brain / K. Katsura, T. Kristian, B.K. Siesjo // Biochem. Soc. Trans. - 1994. -Vol. 22. - P. 991-996.

111. Inhibition of Ischemia-Induced Glutamate Release in Rat Striatum by Dihydrokinate and an Anion Channel Blocker Editorial Comment / Y. Seki, P.J. Feustel, R.W. Keller, B.I. Tranmer, H.K. Kimelberg, S.E. Robinson // Stroke. -2009. - Vol. 30. - P. 433-440.

112. Effect of Ischemia on the in Vivo Release of Striatal Dopamine, Glutamate-, and Aminobutyric Acid Studied by Intracerebral Microdialysis / M.Y.-T. Globus, R. Busto, W.D. Dietrich, E. Martinez, I. Valdes, M.D. Ginsberg // J. Neu-rochem. - 1988. - Vol. 51 - P. 1455-1464.

113. Dynamics of extracellular metabolites in the striatum after middle cerebral artery occlusion in the rat monitored by intracerebral microdialysis / L. Hillered, A. Hallström, S. Segersvärd, L. Persson, U. Ungerstedt // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1989. - Vol. 9. - P. 607-616.

114. Correlation between amino acid release and neuropathologic outcome in rat brain following middle cerebral artery occlusion / S.P. Butcher, R. Bullock, D.I. Graham, J. McCulloch // Stroke. - 1990. - Vol. 21. - P. 1727-1733.

115. Yang, G.Y. Reperfusion-induced injury to the blood-brain barrier after middle cerebral artery occlusion in rats / G.Y. Yang, A.L. Betz // Stroke. - 1994. - Vol. 25. - P. 1658-1664.

116. A possible role for phospholipases in the release of neurotransmitter amino acids from ischemic rat cerebral cortex / M.H. O'Regan, M. Smith-Barbour, L.M. Perkins, J.W. Phillis // Neurosci. Lett. - 1995. - Vol. 185. - P. 191-194.

117. O'Regan, M.H. Arachidonic acid and lysophosphatidylcholine modulate excitatory transmitter amino acid release from the rat cerebral cortex / M.H. O'Regan, L.M. Perkins, J.W. Phillis // Neurosci. Lett. - 1995. - Vol. 193. - P. 8588.

118. Phillis, J.W. Inhibition by anion channel blockers of ischemia-evoked release of excitotoxic and other amino acids from rat cerebral cortex / J.W. Phillis,

D. Song, M.H. O'Regan / Brain Res. - 1997. - Vol. 758. - P. 9-16.

119. Rutledge, E.M. Pharmacological characterization of swelling-induced D-[3H]aspartate release from primary astrocyte cultures / E.M. Rutledge, M. Aschner, H.K. Kimelberg // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 1998. - Vol. 274. -P.1511-1520.

120. Feustel, P.J. Volume-regulated anion channels are the predominant contributors to release of excitatory amino acids in the ischemic cortical penumbra / P.J. Feustel, Y. Jin, H.K. Kimelberg // Stroke. - 2014. - Vol. 35. - P. 11641168.

121. Szatkowski, M. Non-vesicular release of glutamate from glial cells by reversed electrogenic glutamate uptake / M. Szatkowski, B. Barbour, D. Attwell //

Nature. - 1990. - Vol. 348. - P. 443-446.

122. Rossi, D.J. Glutamate release in severe brain ischaemia is mainly by reversed uptake / D.J. Rossi, T. Oshima, D. Attwell // Nature. - 2000. - Vol. 403.

- P. 316-321.

123. Reuter, H. Sodium-calcium exchanger overexpression in the heart— insights from a transgenic mouse model / H. Reuter, K.D. Philipson // Basic Res. Cardiol. - 2012. - Vol. 97. - P. 131-135.

124. Meldrum, B.S. Glutamate as a Neurotransmitter in the Brain: Review of Physiology and Pathology / B.S. Meldrum // J. Nutr. - 2014. - Vol. 130. - 1007S-1015S.

125. Kwak, S. Calcium-permeable AMPA channels in neurodegenerative disease and ischemia / S. Kwak, J.H. Weiss // Curr. Opin. Neurobiol. - 2016. -Vol. 16. - P. 281-287.

126. Berridge, M.J. Inositol Trisphosphate and Calcium Signaling / M.J. Berridge // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1995. - Vol. 766. - P. 31-43.

127. Functional Properties of Ryanodine Receptors in Hippocampal Neurons Change during Early Differentiation in Culture / M. Sukhareva, S.V. Smith, D. Maric, J.L. Barker // J. Neurophysiol. - 2012. - Vol. 88. - P. 1077-1087.

128. Paschen, W. Endoplasmic reticulum stress response and neurodegeneration / W. Paschen, T. Mengesdorf // Cell Calcium. - 2005. - Vol. 38. - P. 409415.

129. Acidosis induces necrosis and apoptosis of cultured hippocampal neurons / D. Ding, S.I. Moskowitz, R. Li, S.B. Lee, M. Esteban, K. Tomaselli, J. Chan, P.J. Bergold // Exp. Neurol. - 2016. - Vol. 162. - P. 1-12.

130. Extracellular acidosis increases neuronal cell calcium by activating acid-sensing ion channel 1a / O. Yermolaieva, A.S. Leonard, M.K. Schnizler, F.M. Abboud, M.J. Welsh // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101. - P. 6752-6757.

131. Early calpain-mediated proteolysis following AMPA receptor activation compromises neuronal survival in cultured hippocampal neurons / I.M. Araujo, M.J. Verdasca, E.C. Leal, B.A. Bahr, A.F. Ambrosio, A.P. Carvalho, C.M. Carvalho // J. Neurochem. - 2014. - Vol. 91. - P. 1322-1331.

132. A calcium-dependent nuclease from apoptotic rat thymocytes is homologous with cyclophilin. Recombinant cyclophilins A, B, and C have nuclease activity / J. Montague, M. Gaido, C. Frye, J. Cidlowski J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269. - P. 18877-18880.

133. Phospholipase A2 and Its Role in Brain Tissue / A.A. Farooqui, H.-C. Yang, T.A. Rosenberger, L.A. Horrocks // J. Neurochem. - 2012. - Vol. 69. - P. 889-901.

134. Dykens, J.A. Isolated Cerebral and Cerebellar Mitochondria Produce

2+ +

Free Radicals when Exposed to Elevated Ca and Na : Implications for Neurodegeneration / J.A. Dykens // J. Neurochem. - 2002. - Vol. 63. - P. 584-591.

135. Intracellular generation of free radicals and modifications of detoxifying enzymes in cultured neurons from the developing rat forebrain in response to transient hypoxia / V. Lièvre, P. Becuwe, A. Bianchi, C. Bossenmeyer-Pourié, V. Koziel, P. Franck, M. Nicolas, M. Dauça, P. Vert, J. Daval // Neuroscience. -2011. - Vol. 105. - P. 287-297.

136. Duan, Y. Ca -dependent generation of mitochondrial reactive oxygen species serves as a signal for poly(ADP-ribose) polymerase-1 activation during glutamate excitotoxicity / Y. Duan, R.A. Gross, S.-S. Sheu // J. Physiol. - 2007. -Vol. 585. - P. 741-758.

137. Lipton, P. Ischemic Cell Death in Brain Neurons / P. Lipton // Physiol. Rev. - 1999. - Vol. 79. - P. 1431-1568.

138. Molecular mechanisms of apoptosis in cerebral ischemia: Multiple neuroprotective opportunities / V.P. Nakka, A. Gusain, S.L. Mehta, R. Raghubir // Mol. Neurobiol. - 2008. - Vol. 37. - P. 7-38.

139. Pellegrini-Giampietro, D.E. The distinct role of mGlu1 receptors in post-ischemic neuronal death / D.E. Pellegrini-Giampietro // Trends Pharmacol. Sci. - 2013. - Vol. 24. - P. 461-470.

140. Jacobsen, J.G. Biochemistry and physiology of taurine and taurine derivatives / J.G. Jacobsen, L.H. Smith // Physiol. Rev. - 1968. - Vol. 48. - P. 424511.

141. Reichelt, K.L. Biogenic amine specificity of cortical peptide synthesis in monkey brain / K.L. Reichelt, P.D. Edminson // FEBS Lett. - 1974. - Vol. 47. -P. 185-189.

142. Free Amino Acids in Developing Rat Retina / S. Macaione, P. Ruggeri, F. De Luca, G. Tucci // J. Neurochem. - 1974. - Vol. 22. - P. 887-891.

143. Huxtable, R.J. Metabolism and function of taurine in the heart. In Taurine; Raven Press: New York, NY, USA, 1976. - P. 99-119.

144. Huxtable, R.J. Physiological actions of taurine / S. Macaione P. Ruggeri, F. De Luca, G. Tucci // Physiol. Rev. - 1992. - Vol. 72. - P. 101-163.

145. Saransaari, P. Taurine and neural cell damage / P. Saransaari, S.S. Oja // Amino Acids. - 2000. - Vol. 19. - P. 509-526.

146. Taurine transporter knockout depletes muscle taurine levels and results in severe skeletal muscle impairment but leaves cardiac function uncompromised / U. Warskulat, U. Flögel, C. Jacoby, H.-G. Hartwig, M. Thewissen, M.W. Merx, A.

Molojavyi, B. Heller-Stilb, J. Schrader // Häussinger, D. FASEB J. - 2014. -Vol. 18. - P. 577-579.

147. Oja, S.S. Pharmacology of Taurine / S.S. Oja, P. Saransaari // Proc. West. Pharmacol. Soc. - 2007. - Vol. 50. - P. 8-15.

148. Wu, J.Y. Purification and characterization of cysteic acid and cysteine sulfinic acid decarboxylase and L-glutamate decarboxylase from bovine brain / J.Y. Wu // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1982. - Vol. 79. - P. 4270-4274.

149. Hayes, K.C. Taurine requirement in primates / K.C. Hayes // Nutr. Rev. - 1985. - Vol. 43. - P. 65-70.

150. Taurine as the nutritional factor for the longevity of the Japanese revealed by a world-wide epidemiological survey / Y. Yamori, L. Liu, M. Mori, M. Sagara, S. Murakami, Y. Nara, S. Mizushima // Adv. Exp. Med. Biol. - 2009. -Vol. 643. - P. 13-25.

151. Taurine neurons in rat hippocampal formation are relatively inert to cerebral ischemia / J.Y. Wu, C.T. Lin, F.F. Johansen, J.W. Liu // Adv. Exp. Med. Biol. - 1994. - Vol. 359. - P. 289-298.

152. Schurr, A. The mechanism of neuronal resistance and adaptation to hypoxia / A. Schurr, B.M. Rigor // FEBS Lett. - 1987. - Vol. 224. - P. 4-8.

153. Secondary elevation of extracellular neurotransmitter amino acids in the reperfusion phase following focal cerebral ischemia / K. Matsumoto, E.H. Lo, A.R. Pierce, E.F. Halpern, R. Newcomb // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1996. -Vol. 16. - P. 114-124.

154. Cellular and subcellular redistribution of glutamate-, glutamine- and taurine-like immunoreactivities during forebrain ischemia: A semiquantitative electron microscopic study in rat hippocampus / R. Torp, P. Andine, H. Hagberg, T. Karagülle, T.W. Blackstad, O.P. Ottersen // Neuroscience. - 1991. - Vol. 41. -P.433-447.

155. Changes in the Extracellular Concentrations of Amino Acids in the Rat Striatum During Transient Focal Cerebral Ischemia / Y. Uchiyama-Tsuyuki, H.

Araki, T. Yae, S. Otomo // J. Neurochem. - 2008. - Vol. 62. - P. 1074-1078.

156. Alterations in K+ evoked profiles of neurotransmitter and neuromodulator amino acids after focal ischemia-reperfusion / E. Lo, A. Pierce, K. Matsumo-to, T. Kano, C. Evans, R. Newcomb // Neuroscience. - 1997. - Vol. 83. - P. 449458.

157. Oja, S.S. Modulation of taurine release by glutamate receptors and nitric oxide / S.S. Oja, P. Saransaari // Prog. Neurobiol. - 2015. - Vol. 62. - P. 407425.

158. Barakat, L. Carrier-mediated uptake and release of taurine from Bergmann glia in rat cerebellar slices / L. Barakat, D. Wang, A. Bordey // J. Physiol. -2002. - Vol. 541. - P. 753-767.

159. Buyukuysal, R.L. Ischemia and reoxygenation induced amino acid release and tissue damage in the slices of rat corpus striatum / R.L. Buyukuysal // Amino Acids. - 2014. - Vol. 27. - P. 57-67.

160. Saransaari, P. Modulation of taurine release in ischemia by glutamate receptors in mouse brain stem slices / P. Saransaari, S.S. Oja // Amino Acids. -2010. - Vol. 38. - P. 739-746.

161. Fariello, R.G. Homotaurine (3 aminopropanesulfonic acid; 3APS protects from the convulsant and cytotoxic effect of systemically administered kainic acid / R.G. Fariello, G.T. Golden, M. Pisa // Neurology. - 1982. - Vol. 32. - P. 241-245.

162. Anti-excitotoxic actions of taurine in the rat hippocampus studied in vivo and in vitro / E.D. French, A. Vezzani, W.O. Whetsell, R. Schwarcz // Adv. Exp. Med. Biol. - 1986. - Vol. 203. - P. 349-362.

163. Taurine system in the normal and ischemic rat hippocampus / J.Y. Wu, F.F. Johansen, C.T. Lin, J.W. Liu // Adv. Exp. Med. Biol. - 1987. - Vol. 217. - P. 265-274.

164. Trenkner, E. The role of taurine and glutamate during early postnatal cerebellar development of normal and Weaver mutant mice / E. Trenker // Adv. Exp. Med. Biol. - 1990. - Vol. 268. - P. 239-244.

165. Biphasic effect of taurine on excitatory amino acid-induced neurotoxicity / X.W. Tang, D.L. Deupree, Y. Sun, J.Y. Wu // Adv. Exp. Med. Biol. - 1996. - Vol. 403. - P. 499-505.

166. Mode of Action of Taurine and regulation Dynamics of Its Synthesis in the CNS / J. Wu, W. Chen, X.W. Tang, H. Jin, T. Foos, J.V. Schloss, K. Davis, M.D. Faiman, C. Hsu // Adv. Exp. Med. Biol. - 2000. - Vol. 483. - P. 35-44.

167. Mechanism of neuroprotective function of taurine / J.-Y. Wu, H. Wu, Y. Jin, J. Wei, D. Sha, H. Prentice, H.-H. Lee, C.-H. Lin, Y.-H. Lee, L.-L. Yang // Adv. Exp. Med. Biol. - 2009. - Vol. 643. - P. 169-179.

168. Chen, W. Mode of Action of Taurine / W. Chen // Ph.D Thesis, University of Kansas, Lawrence, KS, USA, 2000.

169. Taurine improves the recovery of neuronal function following cerebral hypoxia: An in vitro study / A. Schurr, M.T. Tseng, C.A. West, B.M. Rigor // Life Sci. - 1987. - Vol. 40. - P. 2059-2066.

170. Protection by taurine of rat brain cortical slices against oxygen glucose deprivation- and reoxygenation-induced damage / L. Ricci, M. Valoti, G. Sgaragli, M. Frosini // Eur. J. Pharmacol. - 2009. - Vol. 621. - P. 26-32.

171. Zhao, P. Taurine antagonizes calcium overload induced by glutamate or chemical hypoxia in cultured rat hippocampal neurons / P. Zhao, Y.L. Huang, J.S. Cheng // Neurosci. Lett. - 1999. - Vol. 268. - P. 25-28.

172. Neuroprotective effect of taurine against focal cerebral ischemia in rats possibly mediated by activation of both GABAA and glycine receptors / G.-H. Wang, Z.-L. Jiang, X.-J. Fan, L. Zhang, X. Li, K.-F. Ke // Neuropharmacology. -2007. - Vol. 52. - P. 1199-1209.

173. Molchanova, S.M. Taurine attenuates D-[3H]aspartate release evoked by depolarization in ischemic corticostriatal slices / S.M. Molchanova, S.S. Oja,

P. Saransaari // Brain Res. - 2006. - Vol. 1099. - P. 64-72.

174. Nicholls, D.G. Mitochondrial calcium function and dysfunction in the central nervous system / D.G. Nicolas // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol.

175. Calcium-induced cytochrome c release from CNS mitochondria is associated with the permeability transition and rupture of the outer membrane / N. Brustovetsky, T. Brustovetsky, R. Jemmerson, J.M. Dubinsky // J. Neurochem. -

2012. - Vol. 80. - P. 207-218.

176. The mitochondrial permeability transition from in vitro artifact to disease target / P. Bernardi, A. Krauskopf, E. Basso, V. Petronilli, E. Blachly-Dyson, E. Blalchy-Dyson, F. Di Lisa, M.A. Forte // FEBS J. - 2006. - Vol. 273. - P. 2077-2099.

177. Jemmerson, R. Cytochrome C release from CNS mitochondria and potential for clinical intervention in apoptosis-mediated CNS diseases / R. Jemmerson, J.M. Dubinsky, N. Brustovetsky // Antioxid. Redox Signal. - 2015. - Vol. 7. -P.1158-1172.

178. Mitochondrial calcium uptake stimulates nitric oxide production in mitochondria of bovine vascular endothelial cells / E.N. Dedkova, X. Ji, S.L. Lipsius, L.A. Blatter // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2014. - Vol. 286. - P. 406-415.

179. Ottersen, O.P. Quantitative assessment of taurine-like immunoreactivity in different cell types and processes in rat cerebellum: An electronmicroscopic study based on a postembedding immunogold labelling procedure / O.P.Ottersen // Anat. Embryol. - 1988. - Vol. 178. - P. 407-421.

180. Immunocytochemical localization of taurine in different muscle cell types of the dog and rat / M.V. Lobo, F.J. Alonso, R. Martin del Rio // Histochem. J. - 2010. - Vol. 32. - P. 53-61.

181. A study of metabolic compartmentation in the rat heart and cardiac mitochondria using high-resolution magic angle spinning 1H NMR spectroscopy / M.E. Bollard, A.J. Murray, K. Clarke, J.K. Nicholson, J.L. Griffin // FEBS Lett. -

2013. - Vol. 553. - P. 73-78.

2+

182. Potentiation of mitochondrial Ca sequestration by taurine / M. Palmi, G.T. Youmbi, F. Fusi, G.P. Sgaragli, H.B. Dixon, M. Frosini, K.F. Tipton // Bio-chem. Pharmacol. - 1999. - Vol. 58. - P. 1123-1131.

183. The important role of taurine in oxidative metabolism / S.H. Hansen, M.L. Andersen, H. Birkedal, C. Cornett, F. Wibrand // Adv. Exp. Med. Biol. -2006. - Vol. 583. - P. 129-135.

184. Taurine protects transformed rat retinal ganglion cells from hypoxia-induced apoptosis by preventing mitochondrial dysfunction / K. Chen, Q. Zhang, J. Wang, F. Liu, M. Mi, H. Xu, F. Chen, K. Zeng // Brain Res. - 2009. - Vol. 1279. -P. 131-138.

185. A role for taurine in mitochondrial function / S.H. Hansen, M.L. Andersen, C. Cornett, R. Gradinaru, N. Grunnet // J. Biomed. Sci. - 2010. - Vol. 17. -S23.

186. Taurine as a constituent of mitochondrial tRNAs: New insights into the functions of taurine and human mitochondrial diseases / T. Suzuki, T. Suzuki, T. Wada, K. Saigo, K. Watanabe // EMBO J. - 2012. - Vol. 21. - P. 6581-6589.

187. Modification defect at anticodon wobble nucleotide of mitochondrial tRNAs(Leu)(UUR) with pathogenic mutations of mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes / T. Yasukawa, T. Suzuki, T. Ueda, S. Ohta, K. Watanabe // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 275. - P. 42514257.

188. Suzuki, T. Human mitochondrial diseases caused by lack of taurine modification in mitochondrial tRNAs / T. Suzuki, A. Nagao, T. Suzuki // Wiley Interdiscip. Rev. RNA. - 2011. - Vol. 2. - P. 376-386.

189. Taurine Ameliorates Impaired the Mitochondrial Function and Prevents Stroke-like Episodes in Patients with MELAS / M. Rikimaru, Y. Ohsawa, A.M. Wolf, K. Nishimaki, H. Ichimiya, N. Kamimura, S. Nishimatsu // Intern. Med. -2012. - Vol. 51. - P. 3351-3357.

190. Thornberry, N.A. Caspases: Enemies Within / N.A. Thornberry // Science. - 1998. - Vol. 281. - P. 1312-1316.

191. Attenuation of delayed neuronal death after mild focal ischemia in mice by inhibition of the caspase family / M. Endres, S. Namura, M. Shimizu-Sasamata, C. Waeber, L. Zhang, T. Gómez-Isla, B.T. Hyman, M.A. Moskowitz //

J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1998. - Vol. 18. - P. 238-247.

192. Calpain activation, DNA fragmentation, and synergistic effects of caspase and calpain inhibitors in protecting hippocampal neurons from ischemic damage / A. Rami, R. Agarwal, G. Botez, J. Winckler // Brain Res. - 2000. - Vol. 866. - P. 299-312.

193. Love, S. Apoptosis and brain ischaemia / S. Love // Prog. Neuropsy-chopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2003. - Vol. 27. - P. 267-282.

194. Spatial resolution of calpain-catalyzed proteolysis in focal cerebral ischemia / A. Kambe, M. Yokota, T.C. Saido, I. Satokata, H. Fujikawa, S. Tabuchi, H. Kamitani, T. Watanabe // Brain Res. - 2005. - Vol. 1040. - P. 36-43.

195. Han, F. 3-[2-[4-(3-Chloro-2-methylphenylmethyl)-1-piperazinyl] ethyl]-5,6-dimethoxy-1-(4-imidazolylmethyl)-1H-indazole dihydro-chloride 3.5 hydrate (DY-9760e) is neuroprotective in rat microsphere embolism: Role of the cross-talk between calpain and caspase-3 through calpastatin / F. Han, Y. Shirasa-ki, K. Fukunaga // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2006. - Vol. 317. - P. 529-536.

196. The Calpain System / D.E. Goll, V.F. Thompson, H. Li, W. Wei, J. Cong // Physiol. Rev. - 2003. - Vol. 1990. - P. 731-801.

197. Wang, K.K. Calpain and caspase: Can you tell the difference? / K.K. Wang // Trends Neurosci. - 2000. - Vol. 23. - P. 20-26.

198. PS-341, a Novel Proteasome Inhibitor, Induces Bcl-2 Phosphorylation and Cleavage in Association with G2-M Phase Arrest and Apoptosis / Y.-H. Ling, L. Liebes, B. Ng, M. Buckley, P.J. Elliott, J. Adams, J.-D. Jiang, F.M. Muggia, R. Perez-Soler // Mol. Cancer Ther. - 2012. - Vol. 1. - P. 841-849.

199. Nakagawa, T. Cross-Talk between Two Cysteine Protease Families: Activation of Caspase-12 by Calpain in Apoptosis / T. Nakagawa, J. Yuan // J. Cell Biol. - 2010. - Vol. 150. - P. 887-894.

200. Gao, G. N-terminal cleavage of bax by calpain generates a potent proapoptotic 18-kDa fragment that promotes bcl-2-independent cytochrome c release and apoptotic cell death / G. Gao, Q.P. Dou // J. Cell Biochem. - 2015. -Vol. 80. - P. 53-72.

201. The bile acid tauroursodeoxycholic acid modulates phosphorylation and translocation of bad via phosphatidylinositol 3-kinase in glutamate-induced apoptosis of rat cortical neurons / R.E. Castro, S. Sola, R.M. Ramalho, C.J. Steer, C.M.P. Rodrigues // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2004. - Vol. 311. - P. 845-852.

202. Ionomycin-activated calpain triggers apoptosis. A probable role for Bcl-2 family members / S. Gil-Parrado, A. Fernandez-Montalvan, I. Assfalg-Machleidt et al. // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol. 277. - P. 27217-27226.

203. Salvesen, G.S. Caspases: Intracellular Signaling by Proteolysis / G.S. Salvesen, V.M. Dixit // Cell. - 1997. - Vol. 91. - P. 443-446.

204. Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-1/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade / P. Li, D. Nijhawan, I. Budihardjo, S.M. Srinivasula, M. Ahmad, E.S. Alnemri, X. Wang // Cell. - 1997. - Vol. 91. -P. 479-489.

205. Taurine inhibits apoptosis by preventing formation of the Apaf-1/caspase-9 apoptosome / T. Takatani, K. Takahashi, Y. Uozumi, E. Shikata, Y. Yamamoto, T. Ito, T. Matsuda, S.W. Schaffer, Y. Fujio, J. Azuma // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2004. - Vol. 287. - P. 949-953.

206. Sun, M. Neuroprotective mechanism of taurine due to up-regulating calpastatin and down-regulating calpain and caspase-3 during focal cerebral ischemia / M. Sun, C. Xu // Cell Mol. Neurobiol. - 2008. - Vol. 28. - P. 593-611.

207. Protective functions of taurine against experimental stroke through depressing mitochondria-mediated cell death in rats / M. Sun, Y. Gu, Y. Zhao, C. Xu // Amino Acids. - 2011. - Vol. 40. - P. 1419-1429.

208. Taurine reduces caspase-8 and caspase-9 expression induced by ischemia in the mouse hypothalamic nuclei / A.G. Taranukhin, E.Y. Taranukhina, P. Sa-ransaari, I.M. Djatchkova, M. Pelto-Huikko, S.S. Oja // Amino Acids. - 2008. -Vol. 34. - P. 169-174.

209. Brain ischemia and reperfusion activates the eukaryotic initiation factor 2-kinase, PERK / R. Kumar, S. Azam, J.M. Sullivan et al. // J. Neurochem. - 2001. - Vol. 77. - P. 1418-1421.

210. Activation of endoplasmic reticulum stress response during the development of ischemic heart disease / A. Azfer, J. Niu, L.M. Rogers, F.M. Adamski, P.E. Kolattukudy // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2006. - Vol. 291. - P. 1411-1420.

211. Kuznetsov, G. Demonstration of a calcium requirement for secretory protein processing and export. Differential effects of calcium and dithiothreitol / G. Kuznetsov, M. Brostrom, C. Brostrom // J. Biol. Chem. - 1992. - Vol. 267. - P. 3932-3939.

2+

212. Verkhratsky, A. Endoplasmic reticulum Ca homeostasis and neuronal death / A. Verkhratsky, E.C. Toescu // J. Cell. Mol. Med. - 2013. - Vol. 7. - P. 351-361.

213. Pizzo, P. Mitochondria-endoplasmic reticulum choreography: Structure and signaling dynamics / P. Pizzo, T. Pozzan // Trends Cell Biol. - 2007. - Vol. 17. - P. 511-517.

214. Involvement of endoplasmic reticulum stress after middle cerebral artery occlusion in mice / N. Morimoto, Y. Oida, M. Shimazawa, M. Miura, T. Kudo, K. Imaizumi, H. Hara // Neuroscience. - 2007. - Vol. 14. - P. 957-967.

215. Malhotra, J.D. The endoplasmic reticulum and the unfolded proteinre-sponse / J.D. Malhotra, R.J. Kaufman // Semin. Cell Dev. Biol. - 2007. - Vol. 18.

- P. 716-731.

216. Rao, R.V. Misfolded proteins, endoplasmic reticulum stress and neurodegeneration / R.V. Rao, D.E. Bredesen // Curr. Opin. Cell Biol. - 2014. - Vol. 16.

- P. 653-662.

217. Ron, D. Signal integration in the endoplasmic reticulum unfolded protein response / D. Ron, P. Walter // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2007. - Vol. 8. - P. 519-529.

218. Chakrabarti, A. A review of the mammalian unfolded protein response / A. Chakrabarti, A.W. Chen, J.D. Varner // Biotechnol. Bioeng. - 2011. - Vol. 108.

- P. 2777-2793.

219. The Mechanism of Taurine Protection Against Endoplasmic recticulum

Stress in an Animal Stroke Model of Cerebral Artery Occlusion and Stroke-Related Conditions in Primary Neuronal Cell Culture / P.M. Gharibani, J. Modi, C. Pan, J. Menzie, Z. Ma, P.C. Chen, R. Tao, H. Prentice, J.Y. Wu // Adv. Exp. Med. Biol. - 2013. - Vol. 776. - P. 241-258.

220. CHOP potentially co-operates with FOXO3a in neuronal cells to regulate PUMA and BIM expression in response to ER stress / A.P. Ghosh, B.J. Klocke, M.E. Ballestas, K.A. Roth // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - e39586.

221. Gadd153 sensitizes cells to endoplasmic reticulum stress by down-regulating Bcl2 and perturbing the cellular redox state / K.D. McCullough, J.L. Martindale, L.O. Klotz, T.Y. Aw, N.J. Holbrook // Mol. Cell. Biol. - 2001. - Vol. 21. - P. 1249-1259.

222. Schuller-Levis, G.B. Taurine and Its Chloramine: Modulators of Immunity / G.B. Schuller-Levis, E. Park // Neurochem Res. - 2004. - Vol. 29. - P. 117-126.

223. Halliwell, B. Reactive oxygen species and the central nervous system / B. Halliwell // J. Neurochem. - 1992. - Vol. 59. - P. 1609-1623.

224. Detection of free radicals during brain ischemia and reperfusion by spin trapping and microdialysis / I. Zini, A. Tomasi, R. Grimaldi, V. Vannini, L.F. Ag-nati // Neurosci. Lett. - 1992. - Vol. 138. - P. 279-282.

225. Sohal, R.S. Relationship between antioxidants, prooxidants, and the aging process / R.S. Sohal, W.C. Orr // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1992. - Vol. 663. -P. 74-84.

226. Turrens, J.F. Mitochondrial formation of reactive oxygen species / J.F. Turrens // J. Physiol. - 2013. - Vol. 552. - P. 335-344.

227. Brookes, P.S. Role of calcium and superoxide dismutase in sensitizing mitochondria to peroxynitrite-induced permeability transition / P.S. Brookes, V.M. Darley-Usmar // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2004. - Vol. 286. - P. 3946.

228. Wikström, M. A spectral shift in cytochrome c induced by calcium ions / M. Wikström, H. Saari // Biochim. Biophys. Acta. - 1975. - Vol. 408. - P. 170125

229. Nitric oxide and calcium together inactivate mitochondrial complex I and induce cytochrome c release / A. Jekabsone, L. Ivanoviene, G.C. Brown, V. Borutaite // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2013. - Vol. 35. - P. 803-809.

230. Grijalba, M.T. Ca2+-induced increased lipid packing and domain formation in submitochondrial particles. A possible early step in the mechanism of

2+

Ca2+-stimulated generation of reactive oxygen species by the respiratory chain / M.T. Grijalba, A.E. Vercesi, S. Schreier // Biochemistry. - 1999. - Vol. 38. - P. 13279-13287.

231. Reversible inhibition of cytochrome c oxidase, the terminal enzyme of the mitochondrial respiratory chain, by nitric oxide. Implications for neurodegenerative diseases / M.W. Cleeter, J.M. Cooper, V.M. Darley-Usmar, S. Moncada, A.H Schapira // FEBS Lett. - 1994. - Vol. 345. - P. 50-54.

232. Zoccarato, F. Respiration-dependent removal of exogenous H2O2 in

2+

brain mitochondria: Inhibition by Ca / F. Zoccarato, L. Cavallini, A. Alexandre // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 4166-4174.

233. Mass spectrometric identification of proteins released from mitochondria undergoing permeability transition / S.D. Patterson, C.S. Spahr, E. Daugas, S.A. Susin, T. Irinopoulou, C. Koehler, G. Kroemer // Cell Death Differ. - 2000. -Vol. 7. - P. 137-144.

234. Mitochondrial DNA damage triggers mitochondrial-superoxide generation and apoptosis / C. Ricci, V. Pastukh, J. Leonard, J. Turrens, G. Wilson, D. Schaffer, S.W. Schaffer // Am. J. Physiol. - 2008. - Vol. 294. - P. 413-422.

235. Mochizuki, H. Dietary taurine alters ascorbic acid metabolism in rats fed diets containing polychlorinated biphenyls / H. Mochizuki, H. Oda, HYoko-goshi // J. Nutr. - 2010. - Vol. 130. - P. 873-876.

236. Vohra, B.P. Taurine protects against carbon tetrachloride toxicity in the cultured neurons and in vivo / B.P. Vohra, X. Hui // Arch. Physiol. Biochem. -2001. - Vol. 109. - P. 90-94.

237. Taurine treatment reduces hepatic lipids and oxidative stress in chroni-

cally ethanol-treated rats / J. Balkan, O. Kanba Ali, G. Ayka5-Toker, M. Uysal // Biol. Pharm. Bull. - 2012. - Vol. 25. - P. 1231-1233.

238. Mahalakshmi, K. Taurine prevents acrylonitrile-induced oxidative stress in rat brain / K. Mahalakshmi, G. Pushpakiran, C.V. Anuradha // Pol. J. Pharmacol. - 2003. - Vol. 55. - P. 1037-1043.

239. Pushpakiran, G. Taurine restores ethanol-induced depletion of antioxi-dants and attenuates oxidative stress in rat tissues / G. Pushpakiran, K. Maha-lakshmi, C.V. Anuradha // Amino Acids. - 2014. - Vol. 27. - P. 91-96.

240. The antioxidant action of taurine, hypotaurine and their metabolic precursors / O.I. Aruoma, B. Halliwell, B.M. Hoey, J. Butler // Biochem. J. - 1988. -Vol. 256. - P. 251-255.

241. Jong, C.J. Mechanism underlying the antioxidant activity of taurine: Prevention of mitochondrial oxidant production / C.J. Jong, J. Azuma, S. Schaffer // Amino Acids. - 2012. - Vol. 42. - P. 2223-2232.

242. Effect of beta-alanine treatment on mitochondrial taurine level and 5-taurinomethyluridine content / C.J. Jong, T. Ito, M. Mozaffari, J. Azuma, S. Schaffer // J. Biomed. Sci. - 2010. - Vol. 17. - S25.

243. Post-ischemic brain damage: Pathophysiology and role of inflammatory mediators / D. Amantea, G. Nappi, G. Bernardi, G. Bagetta, M.T. Corasaniti // FEBS J. - 2009. - Vol. 276. - P. 13-26.

244. Effect of 3-aminobenzamide, PARP inhibitor, on matrix metallopro-teinase-9 level in plasma and brain of ischemic stroke model / S.-H. Koh, D.-I. Chang, H.-T. Kim, J. Kim, M.-H. Kim, K. S. Kim, I. Bae, H. Kim, D.W. Kim, S.H. Kim // Toxicology. - 2005. - Vol. 214. - P. 131-139.

245. Anti-inflammatory effects of PJ34, a poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor, in transient focal cerebral ischemia in mice / M. Haddad, H. Rhinn, C. Bloquel, B. Coqueran, C. Szabo, M. Plotkine, D. Scherman, I. Margaill // Br. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 149. - P. 23-30.

246. Therapeutic window of taurine against experimental stroke in rats / M. Sun, Y.-M. Zhao, Y. Gu, C. Xu // Transl. Res. - 2012. - Vol. 160. - P. 223-229.

247. Walz, W. Glial swelling in ischemia: A hypothesis / W. Walz, A. Klimaszewski, I.A. Paterson // Dev. Neurosci. - 1993. - Vol. 15. - P. 216-225.

248. Haugstad, T.S. Release of brain amino acids during hyposmolar stress and energy deprivation / T.S. Haugstad, I.A. Langmoen // J. Neurosurg. Anesthe-siol. - 1996. - Vol. 8. - P. 159-168.

249. Saransaari, P. Taurine release is enhanced in cell-damaging conditions in cultured cerebral cortical astrocytes / P. Saransaari, S.S. Oja // Neurochem. Res.

- 1999. - Vol. 24. - P. 1523-1529.

250. Hyposmotically induced amino acid release from the rat cerebral cortex: Role of phospholipases and protein kinases / A.Y. Estevez, M.H. O'Regan, D. Song, J.W. Phillis // Brain Res. - 1999. - Vol. 844. - P. 1-9.

251. Volume-sensitive chloride channels in mouse cortical neurons: Characterization and role in volume regulation / H. Inoue, S.-I. Mori, S. Morishima, Y. Okada // Eur. J. Neurosci. - 2015. - Vol. 21. - P. 1648-1658.

252. Molchanova, S.M. Properties of basal taurine release in the rat striatum in vivo / S.M. Molchanova, S.S. Oja, P. Saransaari // Adv. Exp. Med. Biol. - 2006.

- Vol. 583. - P. 365-375.

253. Inoue, H. Roles of volume-sensitive chloride channel in excitotoxic neuronal injury / H. Inoue, Y. Okada // J. Neurosci. - 2007. - Vol. 27. - P. 14451455.

254. Гуськова, Т. А. Токсикология лекарственных средств / Т. А. Гусь-кова. — Москва, 2008. — 196 с.

255. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия лекарственных средств / Е.В. Арзамасцев, И.В. Березовская, О. Л. Вер-стакова, Т.А. Гуськова, А.Д. Дурнев и др. / Руководство по доклиническому изучению лекарственых средств. Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и Ко, 2012. - С. 13-51.

256. Патент на изобретение №2690506, Рос. Федерации. Способ получения соединения 2,6-диметилфенилацетамида, обладающего церебропро-текторным действием / Е.В. Блинова, И.А. Громова, Д.С. Блинов, С.Я. Ска-

чилова, Е.В. Семелева, Ю.С. Крайнова, заявитель и патентообладатель - Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва» - 2018118597, за-явл. 21.05.2018, опубл. 04.06.2019. - Бюл. №16. - 13 с.

257. Neuron protection as a therapeutic target in acute ischemic stroke / A. Tuttolomondo, R. di Sciacca, D. di Raimondo, V. Arnao, C. Renda, A. Pinto, G. Licata // Curr. Top. Med. Chem. - 2009. - Vol. 9. - P. 1317-1334.

258. Candelario-Jalil, E. Injury and repair mechanisms in ischemic stroke: Considerations for the development of novel neurotherapeutics / E. Candelario-Jalil // Curr. Opin. Investig. Drugs. - 2009. - Vol. 10. - P. 644-654.

259. Durukan, A. Acute ischemic stroke: Overview of major experimental rodent models, pathophysiology, and therapy of focal cerebral ischemia / A. Durukan, T. Tatlisumak // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2007. - Vol. 87. - P. 179197.

260. Anti-inflammatory Effect of Mesenchymal Stromal Cell Transplantation and Quercetin Treatment in a Rat Model of Experimental Cerebral Ischemia / L.L. Zhang, H.T. Zhang, Y.Q. Cai, Y.J. Han, F. Yao, Z.H. Yuan, B.Y. Wu // Cell. Mol. Neurobiol. - 2016. - Vol. 36. - P. 1023-1034.

261. Walberer, M. The macrosphere model an embolic stroke model for studying the pathophysiology of focal cerebral ischemia in a translational approach / M. Walberer, M.A. Rueger // Ann. Transl. Med. - 2015. - Vol. 3. - P. 123.

262. A reproducible model of middle cerebral artery occlusion in mice: Hemodynamic, biochemical, and magnetic resonance imaging / R. Hata, G. Mies, C. Wiessner, K. Fritze, D. Hesselbarth, G. Brinker, K.A. Hossmann // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1998. - Vol. 18. - P. 367-375.

263. Csiba, L. Regional changes in tissue pH and glucose content during cortical spreading depression in rat brain / L. Csiba, W. Paschen, G. Mies // Brain Res. - 1985. - Vol. 336. - P. 167-170

264. Paschen, W. Threshold relationship between cerebral blood flow, glu-

cose utilization, and energy metabolites during development of stroke in gerbils / W. Paschen, G. Mies, K.-A. Hossmann // Exp. Neurol. - 1992. - Vol. 117. - P. 325-333.

265. Меньшиков, В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник / В.В. Меньшиков. - М.: Медицина, 1987. - 368 с.

266. Graham, L.T. Jr. Fluorometric determination of aspartate, glutamate, and gamma-aminobutyrate in nerve tissue using enzymic methods / Graham L.T. Jr., Aprison M.H. // Anal. Biochem. - 1966. - Vol. 15. - P. 487-497.

267. Сергиенко, В.И. Методические рекомендации по статистической обработке результатов доклинических исследований лекарственных средств / В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева, Е.И. Маевский / Руководство по доклиническому изучению лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и Ко, 2012. - С. 889-994.

268. Puig, B. Molecular communication of a dying neuron in stroke / B. Puig, S. Brenna, T. Magnus // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol. 19. - Art. No. 2843.