Нейроиммуноэндокринные взаимодействия: гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная система в условиях воспаления тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Ресненко, Алексей Борисович

• Ресненко, Алексей Борисович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ресненко, Алексей Борисович

ВВЕДЕНИЕ.

1.0Б30РЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система (ГГАС).

1.1.1. Основы физиологии.

1.1.1.1. Гипоталамический контроль синтеза АКТГ.

1.1.1.2. АКТГ - глюкокортикостероиды.

1.1.1.3. Механизмы обратных связей в ГГАС.

1.1.1.4. ГГАС и цитокины.

1.2. ГГАС и острое воспаление.

1.2.1. Гипоталамус.

1.2.1.1. Механизмы действия цитокинов.

1.2.1.2. Эффекты цитокинов.

1.2.2. Гипофиз.

1.2.2.1 Восприимчивость к центральным (гипоталамическим) влияниям.

1.2.2.2. Эффекты цитокинов.

1.2.3. Надпочечники.

1.2.3.1 Влияние АКТГ на стероидогенез.

1.2.3.2. Эффекты цитокинов.

1.3. ГГАС и хроническое воспаление.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейроиммуноэндокринные взаимодействия: гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная система в условиях воспаления»

Актуальность проблемы

С позиций современной науки жизнь представляется динамическим процессом поддержания равновесия внутренней среды организма (гомеостаза), подверженнго постоянному воздействию внешних и внутренних агрессивных факторов - стрессоров. Независимо от своей природы и продолжительности, любой стрессор вызывает неспецифическую, стереотипную реакцию определенную Гансом Селье как "основной адаптационный синдром" [8е1уе 1936; 8е1уе е1 а1., 1949]. Дальнейшее развитие учения об адаптационном синдроме привело к заключению, что природа стрессирующего агента вносит определенную специфичность в характер адаптивного ответа. При этом исход ответа зависит от двунаправленного взаимодействия основных интегрирующих систем организма - нервной, эндокринной и иммунной (рис. 1). Такое тесное взаимодействие возможно благодаря единым сигнальным молекулам и рецепторам синтезируемым и экспрессируемым клетками и тканями обеих систем [Акмаев 1996, 2003; Акмаев и др.,2003; Гриневич и др., 1999; ТигпЬиИ, Яшег., 1999]. В силу значимости подобных взаимодействий на рубеже XX и XXI веков сформировалась новая медико-биологическая дисциплина - нейроиммуноэндокринология, которая объединяет и координирует исследования, направленные на изучение механизмов взаимодействия основных интегрирующих систем организма: нервной, эндокринной, иммунной [Боголепова, 1968; Акмаев, 1996, 1997; Акмаев, Гриневич., 2001, 2003]. Истоки этих взаимодействий следует искать в процессе эволюции самих интегрирующих систем [Акмаев, 2003], прообразы которых присутствуют у примитивных многоклеточных (Ме1агоа), таких как кишечнополостные и губки [Акмаев и др., 2001].

Ведущим нейроэндокринным компонентом единой интегрирующей системы у млекопитающих является гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная система (ГГАС), а иммунным — паттерн цитокинов -сигнальных молекул, вырабатываемых преимущественно клетками лимфоцитарного и макрофагально-мононуклеарного ряда [Е1епкоу а1., 1998; Мазек & а1., 2003].

Единство регуляторных систем наиболее ярко проявляется при воспалительной реакции. В основе ее реализации лежит феномен общеорганизменной хемокоммуникации - обмен информацией между клетками с помощью биологически активных веществ обладающих исключительной эволюционной консервативностью [Акмаев и др., 2002].

Цитокины, как главные факторы воспаления, оказывают разнообразные эффекты на нейроэндокринные нейроны гипоталамуса и клетки эндокринных желез, изменяя активность гормональных систем, которые в свою очередь компенсируют вызванные воспалением нарушения. Процесс регуляции воспаления должен быть чрезвычайно точным, поскольку недостаточный ответ не позволит элиминировать возбудителя, а чрезмерная активация грозит повреждением здоровых тканей и развитием аутоиммунной патологии.

Цель и задачи работы

Целью настоящей работы явилось изучение нейроиммуноэндокринных механизмов регуляции ГГАС в условиях хронического бактериального воспаления у крыс.

Для достижения данной цели мы поставили следующие задачи:

1. Разработать адекватную модель хронического бактериального воспаления путем введения крысам бактериального эндотоксина липополисахарида (ЛПС).

2. Исследовать эффекты острого и длительного введения бактериального эндотоксина ЛПС на экспрессию генов основных гормонов ГГАС в гипоталамусе, гипофизе и надпочечниках.

3. Исследовать эффекты хронического бактериального воспаления на продукцию цитокинов в органах ГГАС.

4. Исследовать морфологию конечного звена ГГАС - надпочечников -при хроническом воспалении для выявления изменений как в стероидогенных клетках, так и для обнаружения возможных источников синтеза цитокинов.

Научная новизна исследования

На основании экспериментальных данных обнаружено несколько новых физиологических феноменов в нейроэндокринной и иммунной системах, сопутствующих острому и хроническому воспалению.

1. Впервые использована принципиально новая модель хронического бактериального воспаления (длительное введение ЛПС в нарастающих дозах), вызывающая в ГГАС изменения близкие к аутоиммунной патологии и выражающиеся в изменении экспрессии генов гормонов и их рецепторов.

2. Показано нарастание количества биологически-активных рецепторов к глюкокортикоидным гормонам в мелкоклеточной части паравентрикулярного ядра гипоталамуса при остром воспалении (однократное введение ЛПС) и его снижение до контрольных величин при хроническом воспалении (длительное введение ЛПС), что определяет регуляцию экспрессии гена кортиколиберина в этих условиях.

3. Обнаружено, что экспрессия генов центральных нейрогормонов ГТАС -ВП и КРГ, при хроническом воспалении не зависит непосредственно от локального или периферического синтеза цитокинов, интерлейкина-1 (3 и интерлейкина-6, в то время как активация синтеза АКТГ в гипофизе коррелирует с нарастанием локальной продукции интерлейкина-1(3, но не интерлейкина-6.

4. Световая и электронная микроскопия позволили выявить в надпочечнике характерные морфологические изменения, свойственные воспалительному процессу. Показана возможность локального влияния медиаторов иммунной системы, выделяемых активированными лейкоцитами, на стероидпродуцирующие клетки коркового вещества надпочечника.

Теоретическая и практическая значимость

Воспалительный процесс, имеющий глубокие эволюционные корни, неизменно привлекает специалистов в области биологии и медицины, как с точки зрения своей феноменологии, так и практического здравоохранения. Все исследования, проливающие свет на механизмы его реализации и понимания роли в этих механизмах взаимодействия основных регулирующих систем организма, представляются важными в своей концептуальной основе и значимыми для практической медицины, поскольку подводят теоретический базис к разработке новых диагностических критериев и терапевтических подходов к лечению и профилактике воспалительных процессов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Длительное введение бактериального эндотоксина в нарастающих дозировках, судя по состоянию ГГАС, воспроизводит изменения характерные для воспалительных процессов наблюдаемых в клинке и других моделях хронического (аутоиммунного) воспаления у животных. Это характеризуется угнетением синтеза кортиколиберина и нарастанием экспрессии вазопрессина в мелкоклеточных нейронах гипоталамуса, а также повышенным синтезом АКТГ в аденогипофизе и кортикостерона в надпочечниках.

2. Наблюдаемые в ГГАС изменения обусловлены влиянием основных провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1|3 и интерлейкина-6) на различные ее звенья, преимущественно гипофизарно-адренокортикальную ось.

3. При хроническом воспалении происходит частичная автономизация функций надпочечников, вероятно обусловленная действием локальных факторов (включающих цитокины), основным источником последних служат клетки иммунной системы.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Ресненко, Алексей Борисович

6. ВЫВОДЫ

1. Введение бактерильного эндотоксина липополисахарида (ЛПС) в нарастающих дозировках (25-250 мкг на 100г., и/п) приводит к характерным, для хронического воспаления изменениям в ГТАС, которые выражаются в подавлении синтеза кортиколиберина и нарастании синтеза вазопрессина в мелкоклеточном нейроне гипоталамуса, усилении продукции АКТГ в гипофизе и глюкокортикоидов в надпочечниках. В этих условиях, мелкоклеточный вазопрессин становится основным центральным агентом в регуляции гипофизарно-адренокортикальной оси при хроническом воспалении.

2. При длительном введении ЛПС происходит активная интернализация глюкокортикоидных рецепторов в мелкоклеточном нейроне паравентрикулярного ядра гипоталамуса, что может быть причиной угнетения синтеза кортиколиберина.

3. Как при остром, так и при хроническом воспалении обнаружен параллелизм в экспрессии генов кортиколиберина и его рецептора в мелкоклеточном нейроне паравентрикулярного ядра гипоталамуса, что говорит о существовании внутриклеточного механизма саморегуляции этого нейрона.

4. При хроническом воспалении вышеописанные изменения в мелкоклеточных нейронах гипоталамуса не коррелируют с экспрессией цитокинов - ИЛ-1(5 и ИЛ-6. Активация гипофизарно-адренокортикальной оси в этих условиях, возможно, определяется локальными эффектами интерлейкина-1 (5 (но не ИЛ-6), уровень синтеза которого в гипофизе соответствует острому воспалению.

5. Детальный анализ морфологии надпочечников показал, что при хроническом воспалении происходит гипертрофия коры надпочечников обусловленная активацией и функциональной гипертрофией стероидогенных клеток.

6. Наблюдаемые структурные и функциональные изменениями надпочечников коррелируют с типом клеток белого ростка крови инфильтрирующих надпочечник. Таким образом, вероятно, продукты активированных иммуноцитов способны локально влиять на функциональную активность органа в условиях хронического воспаления

7.БЛАГОДАРНОСТИ

Автор глубоко признателен за помощь и поддержку своему учителю и научному консультанту, академику РАМН, д.б.н., профессору Ильдару Ганиевичу Акмаеву.

Своему научному руководителю, д.м.н. Валерию Валерьевичу Гриневичу.

Заведующей кафедрой гистологии и эмбриологии педиатрического факультета РГМУ, академику РАМН, д.м.н., профессору Ольге Васильевне Волковой, а также всем сотрудникам кафедры.

Ведущему научному сотруднику лаборатории гистохимии и электронной микроскопии отдела патологической анатомии опухолей человека ГУ РОНЦ им. Блохина, д.б.н., профессору Елене Александровне Смирновой.

Научному сотруднику отдела патологической анатомии опухолей человека ГУ РОНЦ им. Блохина, Никите Александровичу Савелову.

Врачу-педиатру ГУ ЭНЦ РАМН Александру Викторовичу Мишарину

Аспиранту кафедры гистологии и эмбриологии педиатрического факультета РГМУ Екатерине Борисовне Лискиной.

Сотрудникам кафедры детских болезней № 2 педиатрического факультета РГМУ

Зарубежным коллегам:

Заведующей отделом физиологии эндокринной системы Национального Института Здоровья Детей и Развития Человека Национальных Институтов Здоровья США (Бетезда, США), доктору Greti Aguilera.

Докторам Wray и Gainer, Young, Национальные Институты Здоровья, США. Доктору Dantzer, «Concerted action for the European community», INSERM, Франция.

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как уже упомянапось выше, на рубеже прошлого и нынешнего столетий сформировались представления о тесных взаимодействиях основных регуляторных систем - нервной, эндокринной и иммунной [Корнева и др., 1969; Волкова и др., 1975; ВеБеёоУБку е1 а1., 1975, 1977]. Они привели к развитию новой энтегративной дисциплины, нейроиммуноэндокринологии, в фокусе нынешнего внимания которой оказалась и приобрела особую актуальность важнейшая адаптивная система гипопталамус-гипофиз-кора надпочечников. [ Везесктку е1 а1., 1986; Ва1оск,

Bost., 1988; Корнева, Шхинек., 1988; Besedovsky, Del Rey., 1996; Акмаев, 1996-1999; Гриневич, 2001, 2003]. На модели этой системы, нейроиммуиоэндокринные взаимодействия весьма демонстративно проявляются в условиях воспаления вызванного липополисахаридом, что в настоящее время рассматривают как специфический иммунный стресс [Negellen-Perchellet, Cohen., 1975, Harbuz et al., 2003].

В заключительной главе мы хотели бы рассмотреть некоторые аспекты обсуждаемой проблемы, которые непосредственно связаны с оригинальными находками представленными в диссертационной работе.

Первый из таких феноменов - содружественная реакция КРГ/ВП-синтезирующего мелкоклеточного нейрона гипоталамуса с продукцией цитокинов в головном мозге и периферических органах в ответ на введение бактериального антигена (ЛПС). Механизмы этого явления пока не ясны. Можно лишь предполагать, что в условиях хронического воспаления нарастает рецепторная чувствительность клеток макрофагально-мононуклеарного ряда (макрофаги, микроглия, клетки Купфера, дендритные клетки и другие фагоцитирующие клетки) к эндотоксину. Данные клетки, являясь компонентом врожденной системы иммунитета, первыми встречаются с антигеном и ответственны за его распознавание и презентацию. Их роль неразрывно связана с Th звеном лимфоцитов. [Stricland et al., 2001] Длительное повышение базальных уровней глюкокортикоидных гормонов, наблюдаемое при хроническом стрессе, может приводить не просто к иммуносупрессии, но оказывать более тонкие регуляторные эффекты на компоненты иммунного ответа. Так, на фоне снижения общей пролиферативной активности лимфоцитов происходит перераспределение циркулирующих активированных (готовых к респираторному взрыву) нейтрофилов и моноцитов. Неоднозначно влияние ГК и на продукцию цитокинов. С одной стороны, имеет место резкое снижение экспрессии цитокинов характерных для ответа по Th-1 типу, с ^ другой стороны, цитокины характерные для ТИ-2 типа находятся под стимулирующим действием ГК. Таким образом, происходит смещение иммунного ответа с ТИ-! типа на Т11-2 тип, т.е. на преимущественно гуморальный ответ [БгегпЬегд. 2001].

Данные процессы вероятно и определяют характер цитокинового ответа и вызываемую ими стимуляцию синтеза центральных нейрогормонов ГГАС.

В целом подобные процессы определяют развитие, течение и исход ряда воспалительных (аутоиммунных и инфекционных), аллергических и неопластических заболеваний. Так гиперактивация ГГАС может способствовать увеличению чувствительности к инфекционным агентам и новообразованиям и повышению резистентности к аутоиммунным заболеваниям. Наоборот недостаточный ответ ГГАС может привести к повышению устойчивости к инфекционным и неопластическим заболеваниям, но повышает чувствительность к аутоиммунному воспалению.

В свете вышесказанного невольно возникает вопрос - что же может определять чувствительность иммунокомпетентных клеток к антигену. Возможно, вследствие хронической стимуляции бактериальным антигеном, каким является ЛПС, происходит изменение чувствительности к антигену и процесс уподобляется инфекционной аллергии наблюдаемой при большинстве бактериальных инфекций [Вейип & а1., 2001].

Изучение экспрессии рецепторов к ЛПС (СЭ 14, ТЫ1-4) в клетках макрофагально-мононуклеарного ряда и оценка стероидогенной функции надпочечников в этих условиях являются нашими приоритетами, часть из которых уже начали реализовываться в наших совместных с Университетом о

Иены (Германия) исследованиях.

С описанным выше явлением сопряжен и ряд общетеоретических находок относящихся к КРГ и его рецептору при воспалении. Так, динамика экспрессии этих пептидов при остром и хроническом воспалении свидетельствует о КРГ-Р как модуляторе синтеза КРГ, а мелкоклеточный нейрон гипоталамуса рассматривается при этом как ауторегулируемая система. Корректное доказательство этой идеи может быть осуществлено в работе с использованием короткоцепочечной интерферирующей РНК. Этот метод базируется на введении в клетку коротких двухцепочечных фрагментов РНК, от 19 до 21 нуклеотида, комплементарных специфической последовательности гена, что позволяет практически полностью выключить этот ген [Elbashir et al., 2001]. Недавно, с использованием плазмид содержащих промотор РНК полимеразы III, экспрессию интерферирующей РНК удалось получить в клетках млекопитающих [Tuschl, 2002]. Этот метод позволяет синтезировать интерферирующую РНК в виде петлеобразной структуры, которая в ходе постгрансляционного процессинга приобретает вид типичной интерферирующей РНК, комплементарной последовательности, которую необходимо выключить [Elbashir et al., 2001; Tuschl., 2002].

Таким образом, избирательное блокирование мРНК КРГ-Р в ПВЯ гипоталамуса позволит оценить уровни мРНК КРГ в ответ на воспалительную реакцию. Помимо этого важно оценить и коэкспрессию ВП в мелкоклеточном нейроне, синтез которого не находился в прямой зависимости от КРГ-Р. Учитывая фундаментальную значимость проблемы ауторегуляции нейрона, нами планируется совместный проект с Институтом Медицинских Исследований им. Макса Планка (Гейдельберг, Германия), основным методическим подходом в котором является блокирование мРНК КРГ-Р с помощью short interference RNA.

Базисным для понимания роли цитокинов в регуляции ГГАС является вопрос о локальном источнике цитокинов в органах ГГАС, поскольку длительное повышение уровней циркулирующих цитокинов чревато множеством тяжелых побочных эффектов порой несовместимых с жизнью.

В этой ситуации клетки белого ростка крови могут рассматриваться как основной источник цитокинов в надпочечнике при хроническом воспалении. В этом случае, для сохранения гомеостаза, требуется более длительное повышение уровней ГК, а расширение сосудов и изменение гемоциркуляции создает для этого благоприятные условия. В пользу такого предположения свидетельствуют данные морфологических исследований, представленные в работе и демонстрирующие роль тканевых процессов (локальных взаимодействий) в регуляции одного из важнейших и наиболее сложных биологических процессов - воспаления.

Таким образом, представленные сведения, могут найти дальнейшее развитие в различных исследованиях в области нейроиммуноэндокринологии, а получаемые данные приближают к пониманию логики взаимоотношений центральных регуляторных систем организма и их значения в поддержании гомеостаза при воспалении. Наряду с этим полученые результаты этой работы имеют прикладное значение. Они могут быть использованы в клинике для диагностики и прогнозирования степени тяжести воспалительных и аутоиммунных заболеваний, профилактики их обострений, а также вносят дополнения в понимание самого процесса воспаления с позиций физиологии и патофизиологии взаимодействия интегративных систем.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ресненко, Алексей Борисович, 2004 год

1. Акмаев А. Г., Волкова О. В., Гриневич В. В., Ресненко А. Б. Эволюционные аспекты стрессорной реакции. // Вестник РАМН.- 2002.-Т. 6.-С. 24-27.

2. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. Нейроиммуноэндокринология гипоталамуса // М.-:Медицина.- 2003.-168 С.

3. Акмаев И.Г. Взаимодействия нервного, эндокринного и иммунного механизмов мозга // Ж. неврол. психиатр. Корсакова. 1998.- Т. 98,- №3. -С. 54-56

4. Акмаев И.Г. Взаимодействия основных регулирующих систем (нервной, эндокринной и иммунной) и клиническая манифестация их нарушений // Клин, медицина М.-1997.- Т. 75. -№11. -С. 8-13

5. Акмаев И.Г. Нейроиммуноэндокринология: нервной, эндокринной и иммунной систем. // Успехи физиол. наук. -2003.-Т.-34,-4-С.-4-15.

6. Акмаев И.Г. Нейроиммуноэндокринология: факты и гипотезы // Пробл. эндокринол. 1997. -Т. 43. -№ 1. -С. 3-9.

7. Акмаев И.Г. Паравентрикуловагальный путь в регуляции углеводного обмена перспективная биологическая модель в исследовании нейроиммуноэндокринных взаимодействий // Бюл. эксп. биол. мед. 1999. -Т. 127.-№2. -С. 124-128

8. Акмаев И.Г. Современные представления о взаимодействиях регулирующих систем: нервной, эндокринной и иммунной // Усп.физиол. наук. 1996. -Т. 27. -№1. -С. 3-20

9. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. От нейроэндокринологии к нейроиммуноэндокринологии // Бюл. экспер. Биол. 2001. -Т.-131.-№1-С.-22-32.

10. Боголепова И.Н. Развитие гипоталамуса человека. JL: -Медицина. -1968. 176 С.

11. Волкова О.В., Никитин М.В., Постнов Ю.В. Влияние антител к фактору роста нервов на крупноклеточные нейросекреторные ядра переднего гипоталамуса мыши // Арх. патол. -1975. -Т. 37. -№9. -С. 37-42.

12. Гриневич В.В. Роль нового гипоталамического пептида РАСАР в регуляции эндокринных функций // Усп. физиол. наук. -1997а. -Т. 28. -№ 1. -С. 47-52.

13. Гриневич В.В., Гарсия де Иебенес Е., Пеллетье Ж., Поленов A.JI. Происходит ли экспрессия гена проопиомеланокортина (ПОМК) в крупноклеточных (нонапептидергических) ядрах гипоталамуса крыс? // Докл. РАН. -1996. -Т.351, -№5. -С.699-701.

14. Гриневич В.В., Данилова O.A., Черниговская Е.В., Поленов A.JI. Выявление кортиколиберина в нейросекреторных клетках гомориположительных дополнительных центров гипоталамуса крыс // Бгол. экспер. биол. мед. -1993. -Т. 116. -№7. -С. 13-15.

15. Гриневич В.В., Поскребышева Е.А., Савелов H.A., Абрамова H.A., Акмаев И.Г. Иерархические взаимоотношения между органами гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС) при воспалении // Усп. физиол. наук. -1999. -Т.30.- №4. -С. 50-66.

16. Корнева Е.А., Огурцов Р.П., Зибжитский Ю.Н., Клименко В.П. Эффекты разрушения гипоталамуса на иммунологические сдвиги, вызванные аутотранслангантами// ДАН СССР. -1969. -№186. -С 215-218.

17. Корнева Е.А.ДПхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. JL- Наука,-1988.-189 С.

18. Рыбникова Е. А., Пелто-Хьюкко М., Ракицкая В. В., Шаляпина В. Г. Локализация кортиколибериновых рецепторов в мозгу крысы. Российскийфизиологический журнал им. И.М.Сеченова. 2001. - Т. 87, N 12. - С. 15951602

19. Сергеев В.Г. Роль пептидных систем гипоталамуса в нейроэндокринных механизмах регуляции пищевого поедения. Ижевск. -2002.-Дисс. Доктора мед. наук.

20. Abbot NC.Healing as a therapy for human disease: a systematic review. J Altera Complement Med.- 2000 -Apr;6(2) -P. 159-69.

21. Aguilera G. Regulation of pituitary ACTH secretion during chronic stress // Front. Neuroendocinol. -1994. -V. 15. -P. 321 350.

22. Akira S, Takeda K, Kaisho T. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity. Nature Immunology -2001-2(8)-P. 675-680

23. Akmayev I.G. CNS endocrine pancreas system. Y. The paraventricularvagal concept on regulation of the endocrine pancreas // Exper. Clin. Endocrinol. -1986. -V. 88. -P. 129-141.

24. Akmayev I.G. CNS endocrine pancreas system. Y. The paraventricular-vagal concept on regulation of the endocrine pancreas // Exper. Clin. Endocrinol. -1986. -V. 88. -P. 129-141.

25. Akmayev I.G. New hypothalamic pathway of endocrine pancreas regulation: histophysiological aspects // Sov. Sci. Rev. F. Physiol. Gen. Biol. -1994. -V. 8. -P. 1-40.

26. Akmayev I.G. The paraventricular-vagal neuron system as a convenient model in studying neuroimmuno-endocrine interactions // Int. J. Thymol. -1996. -V. 4. -Suppl. 1. -P. 30-35.

27. Andreis P.G., Neri G., Belloni A.S., Mazocchi G., Kazprzak A., Nussdorfer G.G. Interleukin-lb enhanced corticosterone secretion by acting directly on the rat adrenal gland // Endocrinology. -1992. -V. 129. -P. 53-57.

28. Antoni F.A. Hypothalamic regulation of adrenocorticotropin secretion advances since the discovery of 41-residue corticotropin-releasing factor // Endocr Rev.-1986. -V. 7. -P. 351-378.

29. Arzt E., Burzic R., Stelzer G., Stalla J., Sauer J., Renner U., Stalla G.K. Interleukin involvement into anterior pituitary cell growth regulation: effects of interleukin-2 and interleukin-6 // Endocrinology.- 1993. -V. 132. -P. 459-467.

30. Aubry J.M., Turnbull A.V., Pozzoli G., Rivier C., Vale W. Endotoxin decreases corticotropin-releasing factor receptor 1 messenger ribonucleic acid levels in the rat pituitary // Endocrinology. -1997. -V. 138. -P.1621 1626.

31. Auernhammer C.J., Chesnokova V., Melmed S. Leukemia inhibitory factor modulates interleukin-lb-induced activation of the hypotalamo- pituitary-adrenal axis //Endocrinology. -1998. -V. 139. -P. 2201 2208.

32. Banks W.A., Kastin A.J., Broadweel R.D. Passage of cytokines across the blood-brain barrier//Neuroimmunomodulation. -1995a. -V. 2.- P. 241 -248.

33. Banks W.A., Plotkin S.R., Kastin A.S. Permeability of blood-brain barrier to soluble cytokine receptors //Neuroimmunomodulation. -19956.- V. 2. -P. 161-165.

34. Beishuizen A., Thijs L.G. Endotoxin and the hypothalamo-pituitaiy-adrenal (HPA)axis.JEndotoxinRes.-2003- № 9(1).-P 3-24.

35. Besedovsky H., Sorkin E., Felix D., Haas H. Hypothalamic changes during the immune respone // Eur. J. Immunol. -1977. -V. 7. -P. 323-325.

36. Besedovsky H., Sorkin E., Keller M., Muller J. Changes in blood hormone levels during the immune response // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. -1975. -V. 150. -P. 466-470

37. Besedovsky H.O., Del Rey A. Immune-neuroendocrine interactions: facts and hypothesis//Endocr. Rev. -1996. -V. 17. -P. 64-102.

38. Besedovsky H.O., Del Rey A., Sorkin E. Immunoregulatory feedback between interleukin 1 and glucocorticoid hormones. // Science. -1986. -V. 233 (4764). -P. 652-654.

39. Bethin K. E.,Vogt S. K., Muglia L. J. Interleukin-6 is essential, corticotropin -releasing hormone- independent stimulator of the adrenal axis during immune system activation. Proc.Natl. Acad. Sei. USA.- 2000;97(16).P.-9317-9322

40. Blalock J. E.,Bost K.L. Neuroimmunoendocrinology // Prog. Allergy. -1988. -V.-43. -P. 1-165.

41. Blatteis S., Sehic E. Role of OVLT in the febrile response to circulating pyrogens // Prog. Brain Res. -1992. -V. 91. -P. 409-412.

42. Bornstain S. R., Rutkowski H., Vrezas I. Cytokines and steroidogenesis. Molecular and Cellular Endocrinology -2004;215.-P. 135-141

43. Borque C.W., Oliet S.H.R. Osmoreceptors in the central nervous system // Ann. Rev. Physiol. -1997. -V. 59. -P. 601-619.

44. Bousquet C., Ray D.W., Melmed S. A common pro-opiomelanocortin-binding element mediates leukemia inhibitory factor and corticotropin-releasing hormone transcriptional synergy // J. Biol. Chem. -1997. -V. 272. -P. 10551 -10557.

45. Breder C.D., Dinarello C.A. Interleukin-1 immunoreactive innervation of the human hypothalamus // Science. -1988. -V. 240. -P. 321-324.

46. Bristulf J. and Bartfal T. Interleukin -lß and tumor necrosis factor-a stimulate the mRNA expression of interleukin-1 receptors in mouseanterior pituitary AtT-20 cells. Neurosci.Lett. -1995;187.-P. 53-56

47. Buckingham J. C., Loxley H. D., Christian H. C., and Philip J. G. Activation of the HPA axis y immune insults: roles and interactions of cytokines, eicosanoids, and glucocorticoids. Pharmacol. Biochem. Behav. -1996;54.-P.-285-298

48. Carrasco G. A., Van de Kar L. D. Neuroendocrine pharmacology of stress. Eur J Pharmacol -2003;463(l-3)-P. 235-272

49. Cavagnini F., Croci M., Putignano P., Petroni M.L., Invitti C. Glucocorticoids and neuroendocrine function. Int J Obes Relat Metab Disord. -2000 -Jun;24-Suppl 2. P.-77-9.

50. Chen R., Lewis K.A., Perrin M.H., Vale W.W. Expression and cloning of a human corticotropin-releasing factor receptor//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1993. -V. 90. -P. 8967-8971.

51. Chikanza I.C., Grossman A.S. Hypothalamic-pituitary-mediated immunomodulation: arginine vasopressin is a neuroendocrine immune mediator // Brit. J. Reumatol. -1998. -V. 37. -P. 131-136.

52. Chover-Gonzalez A.J., Lightman S.L., Harbuz M.S. An investigation of the effects of interleukin-1 beta on plasma arginine vasopressin in the rat: role of adrenal steroids//J Endocrinol. -1994. -V. 142. -P. 361-366.

53. Chowdhury I., Chien J.T., Chatterjee A., Yu J.Y. Effects of leptin and neuropeptide-Y on transcript levels of thyrotropin beta and common alpha subunits of rat pituitary cells in vitro. Life Sci. -2004 -Oct 29;75(24).-P.2897-909.

54. Chrousos G.P. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immunemediated inflammation.N Engl J Med. -1995 -Oct 5;333(14)-P. 942-3.

55. Cohen M. C., Cohen S. Cytokine.function. A study in biological diversity. Am. J. Clin. Pathol. 1996; 105- P. 589-598

56. De Kloet E.R. Why dexamethasone poorly penetrates in brain // Stress. -1997. -V. 2. -P. 13-20

57. De Kloet E.R., Vreugdenhil E., Oitzl M.S., Joels M. Brain corticosteroid receptor balance in health and disease // Endocr. Rev. -1998. -V. 19. -P. 269 301

58. De Sousa E.B. Corticotropin-releasing factor receptors: physiology, pharmacology, biochemistry and role in central nervous system and immune disorders // Psychoneuroendocrinology.- 1995. -V. 8. -P. 789 819.

59. Deforge L.E. and Remick D.G. Kinetics of TNF, IL-6, and IL-8 gene expression in LPS-stimulated human whole blood. Biochem. Biophys. Res. Commun. -1991. -V. 174-P. 18-24.

60. Donaldson C.J., Sutton S.W., Perrin M.H., Corrigan A.Z., Lewis K.A., Rivier J.E., Vaughan J.M., Vale W.W. Cloning and characterization of human urocortin // Endocrinology. -1996. -V. 137. -P. 2167 2170.

61. Effect of ether inhalation by adrenalectomized pregnant rats on the adrenal corticosterone concentration in normal, decapitated and encephalectomized fetuses. Neuroendocrinology.-1975;17-P. 225-235

62. Ehrhart-Bornstein M., Hinson J.P., Bornstein S.R., Scherbaum W.A., Vinson G.P. Intraadrenal interactions in the regulation of adrenocortical steroidogenesis // Endocr. Rev. -1998 -V.19. -P.101 143

63. Elbashir S.M., Harborth J., Lendeckel W., Yalcin A., Weber K., Tuschl T. Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNA interference in cultured mammalian cells. Nature. -2001. -V. 411.-P. 494-498.

64. Elenkov I. J., Webster E. L., Torpy D. J. and Chrousos G. P. Stress, Corticotropin-releasing hormone, glucocorticoids, and the immune/inflammatory response:acute and chronic effects. Ann.N.Y. Acad Sci.- 1998;840 -P. 21-32

65. Elmquist J.K., Scammell T.E., Saper C.B. Mechanisms of CNS response to systemic immune challenge: the febrile response // Trends Neurosci. -1997.- V. 20. -P. 565 570.

66. Ericsson A., Ek M., Wahlstorm I. Pathways and mechanisms for interleukin

67. Ericsson A., Liu C., Hart R.P., Sawchenko P.E. Type 1 Interleukin-1 receptor in the rat brain: distribution, regulation, and relationship to sites of IL-1-induced cellular activation // J. Comp. Neurol. -1995. -V. 361. -P. 681 698.

68. Fu L.Y., Acuna-Goycolea C., van den Pol A. N. Neuropeptide Y inhibits hypocretin/orexin neurons by multiple presynaptic and postsynaptic mechanisms: tonic depression of the hypothalamic arousal system. J Neurosci. -2004 Oct 6;24(40).- P. 8741-51. •

69. Gaillard R., Turnill D., Sappino P., Muller A.F. Tumor necrosis factor a inhibits the hormonal response of the pituitary gland to hypothalamic releasing factor//Endocrinology. -1990. -V. 127. -P. 101-106.

70. Gilles G., Linton N.A., Lowry P.F. Corticotropin-releasing activity of the new CRF is potentiated several times by vasopressin // Nature. -1982. -V. 299.- P. 355-357.

71. Goehler L.E., Gaykema R.P., Nguyen K.T., Lee J.E., Tilders F.J., Maier S.F., Watkins L.R. Interleukin-lbeta in immune cells of abdominal vagus nerve: a link between immune and nervous system? // J. Neurosci. -1999. -V. 19. -P. 27992806.

72. Goshen I., Yirmiya R., Iverfeldt K., Weidenfeld J. The role of endogenous interleukin-1 in stress-induced adrenal activation and adrenalectomy-induced adrenocorticotropic hormone hypersecretion. Endocrinology. -2003 Oct; 144(10).-P. 4453-8.

73. Grasso G., Lodi L., Lupo C., Muscettola M. Glucocorticoid receptors in human peripheral blood mononuclear cells in relation to age and to sport activity. Life Sciences -1997;61(3).- P. 301-308

74. Grigoriadis D.E., Lovenberg T.W., Chalmers D.T., Liaw C., De Souze E.B. Characterization of corticotropin releasing factor receptor subtype // Ann. NY. Acad. Sci. -1996. -V. 180. -P. 60 80.

75. Grinevich V., Harbuz M., Ma X. M., Jessop D., Tilders F. J., Lightman S. L., Aguilera G. Hypothalamic pituitary adrenal axis and immune responses to endotoxin in rats with chronic adjuvant-induced arthritis. Exp.Neurol. -2002;178(1).-P.l 12-23.

76. Grinevich V., Ma X. M., Verbalis J., Aguilera G. Hypothalamic pituitary adrenal axis and hypothalamic-neurohypophyseal responsiveness in water-deprived rats. Exp Neurol. -2001; 171(2).-P. 329-41.

77. Harbuz M. S., Chover-Gonzalez A. J., Jessop D. S. Hypothalamo-pituitary-adrenal axis and chronic immune activtion. Ann. N.Y. Acad.Sci. -2003. -V. 992. -P. 99-106.

78. Hauger R.L., Aguilera G. Regulation of pituitary corticotropin releasing hormone (CRH) receptors by CRH: interaction with vasopressin // Endocrinology. -1993.-V. 133. -P. 1708- 1714.

79. Hauger R.L., Irwin M.R., Lorang M., Aguilera G., Brown M.R. High intracerebral levels of CRH result in CRH receptor downregulation in amygdala and neuroimmune desensitization // Brain Res.- 1993. -V. 616. -P. 283 292.

80. Herman J. P., Adams D., Prewitt C. M. Regulatory changes in neuroendocrine stress-integrative circuitry produced by a variable stress paradigm // Neuroendocrinology. -1995. -V. 61.- P. 180-190.

81. Hoheisel G., Schauer J., Scherbaum W. A., Bornstein S. R. The effect of corticotropin-releasing hormone (CRH) on the adrenal medulla in hypophysectomized rats. Histol Histopathol. -1998 Jan;13(l).-P. 81-7.

82. Huitinga I., Van der Cammen M., Salm I., Erkut Z., van Dam A., Tilders F., Swaab D. IL-lbeta immunoreactive neurons in the human hypothalamus: reduced numbers in multiple sclerosis //J. Neuroimmunol. Suppl. -2000. -V. 107.-P. 8-20.

83. Igarashi A., Kikuchi S., Konno S., Olmarker K. Inflammatory Cytokines Released from the Facet Joint Tissue in Degenerative Lumbar Spinal Disorders. Spine. -20040ctl;29(19). -P. 2091-2095.

84. Iredale P.A., Terwilliger R, Widnell K.L., Nestler E.J., Duman R.S. Differential regulation of corticotropin-releasing factor receptor expression by stress and agonist treatments in brain and cultured cells // Mol. Pharm. -1996. -V. 50. -P. 1103-1110.

85. Judd A.M., MacLeod R.M. Adrenocorticotropin increasis interleukin-6 release from rat adrenal zona glomeruloza cells // Endocrinology. -1992. -V. 130. -P. 1245-1254.

86. Kakucska I. Qi Y. Clark B.D. and Lechan R.M. Endotoxin-induced corticotropin-releasing hormone gene expression in the hypothalamic paraventricular nucleus is mediated centrally by interleukin-1. Endocrinology -1993.-V.133. -P.815-821.

87. Kariagina A., Romanenko D., Ren S. G., Chesnokova V. Hypothalamic-pituitary cytokine network. Endocrinology. -2004 Jan;145(l).-P. 104-12.

88. Karin M., Zheng-Gang L., Zandi E. AP-1 function and regulation. Curr. Opinion Cell Biol.-1997.-V. 9. -P. 240-246

89. Katahira M., Iwasaki Y., Aoki Y., Oisio Y., Saito H. Cytokine regulation of the rat proopiomelanocortin gene expression in AtT-20 cells // Endocrinology. -1998. -V. 139. -P. 2414-2422.

90. Kettyle W. M., Arki R. A. Endocrine pathophysiology. Lippincott-Raven publishers inc. -1999; 336 p.

91. Kettyle W., Arky R. Endocrine pathophysiology, NY -Lippincott Publishers -2001.-336 p.

92. Kishimoto T., Pearse R.V. II, Lin C.R., Rosenfeld M.G. A sauvagine/corticotropin-releasing factor receptor expressed in heart and skeletal muscle // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1995.- V. 92. -P. 1108 1112.

93. Konig W. Peptide and protein hormones: structure, regulation, activity:A reference manual. Weinheim; N.Y.: VCH, -1993. 340 p.

94. Kostich W. A., Chen A., Sperle K., Largent B. L. Molecular identification of a novel human cortcotropin-releasing factor (CRF) receptor: the CRF2y receptor // J. Club NIH USA. -1998. -V. 12. -P. 1077 1085.

95. Lechan R.M., Toni R., Clark B.D., Cannon J.G., Shaw A.R., Dinarello C.A., Reichlin S. Immunoreactive Interleukin-1 (3 localization in the rat forebrain // Brain Res. -1990. -V. 514.- P. 135 140.

96. Lederis K., Letter A., McMaster D., Moore G. Compled amino acid sequence of urotensine I, a hypotensive and corticotropin releasing neuropeptide from Castomus II Science. -1982. -V. 218. -P. 162 164.

97. Lee S.C., Dickson D.W., Brosnan C.F. Interleukin-1, nitric oxide and reactive astrocytes // Brain Behav. Immun. -1995. -V. 9. -P. 345 354.

98. Li S., Hisano S., Daikoku S. Mutual synaptic associations between neurons containing neuropeptide Y and neurons containing enkephalin in the arcuate nucleus of the rat hypothalamus. Neuroendocrinology. -1993;57(2). -P. 306-13.

99. Liaw C.W., Lovenberg T.W., Barry G., Oltersdorf T., Grogoriadis D.E., De Souza E.B. Cloning and characterization of the human corticotropin-releasing factor-2 receptor complementary deoxyribonucleic acid // Endocrinology. -1996. -V. 137. -P. 72 77.

100. Liege S., Moze E., Kelley K. W., Parnet P., Neveu P. J. Activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in IL-1 beta-converting enzyme-deficient mice. Neuroimmunomodulation. -2000;7(4).- P. 189-94.

101. Long N. C. The roles IL-1 and tumor necrosis factor in lipopolysaccharidefever in rats. Am. J. Phisiol. -1990;259.- R724-R728

102. Lovenberg T.W., Chalmers D.T., Liu C., De Souza E.B. CRF2a and CRF2(3 receptor mRNAs are differentially distributed between the rat central nervous system and peripheral tissues // Endocrinology. -1995. -V. 136. -P. 4139 4143.

103. Luheshi G. Interleukin -1 receptor antagonist inhibits endotoxin fever and systemic interleukin -6 induction in the rat. Am. J. Phisiol. -1995; 270.-E91-E95

104. Malkoski S.P., Handanos C.M., Dorin R.I. Localization of a negative glucocorticoid response element of the human corticotropin releasing hormone gene // Mol. Cel. Endocrinol. -1997. -V. 127. -P. 189 199.

105. Malkoski S. P., Dorin R. I. Composite glucocorticoid regulation at a functionally defined negative glucocorticoid response element of the human corticotropin-releasing hormone gene // Mol. Endocrinol. -1999. -V. 13. -P. 16291644.

106. Mangili B., Motta M., Martini L. Control of adrenocorticotropic hormon secretion // In: Neuroendocrinology. Acadenic Press, New York. Editors: Martini L., Ganong WF. -1966. -P. 297 370.

107. Masek K., Slansky J., Petrovicki P., Hadden J. W. Neuroendocrine immune interactions in health and disease. Int. Immunopharmacology -2003;3. -P. 12351246

108. Mazzocchi G., Rocco S., Malendowicz L. K., Rebuffat P., Nussdorfer G. G. Bacterial lipopolysaccharide stimulates glucocorticoid secretion in hypophysectomized rats. EndocrRes. -1995 Aug;21(3).-P. 525-36.

109. Medzitov R., Janeway C. A. Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recogniteon. Cell -1997;91.-P.295-298

110. Miller A.J. Luheshi G.N. Rothwell N.J. and Hopkins S.J. Local cytokine induction by LPS in the rat air pouch and its relationship to the fibrile response. Am.J. Physiol. -1997;272.- R857-R861

111. Montecucchi P.C., Anastasi A., deCastiglione R., Ersparmer V. Isolation and amino acid composition of sauvagine // Int. J. Pept. Prot. Res. -1980. -V. 16. -P. 191-199.

112. Motta M., Mangili B., Martini L. A "short" feedback loop in control of ACTH secretion // Endocrinology. -1965. -V. 77. -P. 392 395.

113. Munck A., Guyre P.M., Holbrook N.J. Physiological functions of glucocorticoids in stress and their relation to pharmacological actions // Endocr. Rev. -1984. -V. 5.- P. 25-44.

114. O'Brien S. M., Scott L. V., Dinan T. G. Cytokines: abnormalities in major depression and implications for pharmacological treatment. Hum Psychopharmacol.- 2004Aug;19(6).-P. 397-403.

115. Olschowka J. A., O'Donohue T. L., Mueller G. P., Jocobowitz D. M. The distribution of corticotropin releasing factor-like immunoreactive neurons in rat brain//Peptides. -1982. -V.3. -P.995-1015.

116. Perrin M. H , Vale W. W. Corticotropin releasing factor receptors and their ligand family. Ann N Y Acad Sci. -1999 Oct 20;885.-P. 312-28.

117. Quan N., Whiteside M., Herkemham M. Time course and localization patterns of interleukin-lb messenger RNA expression in brain and pituitary after peripheral administration of lipopolysaccharide //Neuroscience. -1998. -V. 83.- P. 281-293.

118. Raison C. L., Miller A. H. When not enough is too much: the role of insufficient glucocorticoid signaling in the pathophysiology of stress-related disorders. Am J Psychiatry -2003;160(9). -P. 1554-1565

119. Ray D., Melmed S. Pituitary cytokine and growth factor expression and action // Endocr. Rev.- 1997. -V. 18. -P. 206 228.

120. Ray D.W, Ren S.G, Melmed S. Leukemia inhibitory factor (LIF) stumulates proopiomelanocortin expression in corticotroph cell line. Role of STAT pathway // J.Clin. Invest. -1996. -V. 97. -P. 1852-1859.

121. Audhya T., Jain R., Hollander C. S. Receptor-mediated immunomodulation by corticotropin-releasing factor.Cell Immunol. -1991 Apr 15;134(1). -P. 77-84.

122. River C. Chizzonite R. and Vale W. In the mouse, the activation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis by a lipopolysaccharide (endotoxin) is mediated through interleukin-1. Endocrinology -1989. -V.125.-P. 2800-2805.

123. Rivest S., Laflamme N. Neuronal activity and neuropeptide gene transcription in the brains of immune-challenged rats // J. Neuroendocrinol. -1995. -V. 7. -P. 501-525.

124. Rivest S., Laflamme N., Nappi E.R. Immune challenge and immobilization stress induce transcription of the CRF receptor in selective nuclei of the rat hypothalamus // J. Neurosci. -1995.- V. 15. -P. 2680 2695.

125. Rivier C., Vale W.Interaction of GnRH agonists, pituitary hormones and corticosteroids on progesterone secretion in the male rat. Life Sci. -1981 Oct 12;29(15).-P. 1523-9.

126. Safieh-Garabedian B., Haddad J. J., Saade N. E. Cytokines in the central nervous system: targets for therapeutic intervention. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. -2004 Aug;3(4). -P. 271-80.

127. Satta M.A., Jacobs R.A., Kaltsas G.A., Grossman A.B. Endotoxin induces interleukin-ip and nitric oxide synthase mRNA in rat hypothalamus and pituitary // Neuroendocrinology. -1998. -V. 67. -P. 109 116.

128. Sawchenko P.E., Arias C. Evidence for short-loop feedback effects of ACTH on CRF and vasopressin expression in parvocellular neurosecretory neurons // J. Neuroendocrinol. -1995. -V. 7. -P. 721 731.

129. Sawchenko P.E., Swanson L.W., Vale W.W. Co-expression of corticotropin releasing factor and vasopressin immunoreactivity in parvicellular neurosecretory neurons of the adrenalectomized rats // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1984. -V. 81. -P. 1883-1887.

130. Scott L. V., Dinan G. D. Vasopressin and the regulationof hypothalamic-pituitary-adrenal axis function: implications for the pathophysiology of depression. Life Sciences -1998;62 (22).-P. 1985-1998

131. Seiden G., Brodish A. Physiological evidence for "short-loop" feedback effects of ACTH on hypothalamic CRF // Neuroendocrinology. -1971. -V. 8. -P. 154- 156.

132. Selye H., Fortier C. Adaptive reactions to stress. Res Publ Assoc Res Nerv MentDis.: -1949. -V. 29,- P.3-18.

133. Selye H. A syndrome produced by Diverse Nocuous Agens. Nature. -1936; 3479.- P 32.

134. Sergi B., Penttila I. Interleukin 18 receptor.J Biol Regul Homeost Agents. -2004 Jan-Mar; 18(1).-P. 55-61.

135. Shizuya K., Komori T., Fujiwara R. et al. 1997 The influence of restraint stress on the expression of mRNAs for IL-6 and the IL-6 receptor in the hypothalamus and midbrain of the rat // Pharmacol. Let. -1997.- V. 61. -P. 135 -140.

136. Spangelo B.L., Judd A.M., Call G.B., Zumvalt J., Gorospe W.C. Role of the cytokines in the hypothalamic-pituitary-adrenal and gonadal axis // Neuroimmunomodulation, -1995. -V. 2,- P. 299 312.

137. Srernberg E. Neuroendocrine regulation of autoimmune/inflammatory disease. Journal of endocrinology. -2001; 169.- P. 429-435

138. Stenzel P., Kesterson R., Yeung W., Cone R.D., Rittenberg M.B., Stenzel-Poore M.P. Identification of a novel murine receptor for corticotropin-releasing hormone expressed in the heart // Mol. Endocrinol. -1995. -V. 9. -P. 637 645.

139. Stocco M., Clare B.I. Regulation of the acute production of sreroides in steroidogenic cell // Endocr. Rev. -1996. -V. 17. -P. 221 244.

140. Suda S., Tozawa F., Ushiyama T., Sumitomo T., Yamada M., Demura H. Interleukin-1 stimulates corticotropin-releasing factor gene expression in rat hypothalamus//Endocrinology. -1990. -V. 126. -P. 1223 1228.

141. Swanson L. W., Sawchenko P. E. Hypothalamic integration: Organization of the paraventricular and supraoptic nuclei // Ann. Rev. Neurosci. -1983. -V. 6.- P. 269-324.

142. Takemura T., Makino S., Takao T., Asaba K., Suemaru S., Hashimoto K. Hypothalamic-pituitaiy-adrenocortical responses to single vs repeated endotoxin lipopolisaccharide administration in the rat // Brain Res. -1997. -V. 767.- P. 181191.

143. Tilders F. H, Schmidt E. D. Interleukine-1-induced plasticity of hypothalamic CRH neurons and long-term stress hyperresponsiveness // Ann. NY Acad. Sci. -1998. -V. 840. -P. 65-73.

144. Tsagarakis S., Gillies G., Rees L.H., Besser M., Grossman A. Interleukin-1 directly stimulates the release of corticotropin releasing factor from rat hypothalamus//Neuroendocrinology.- 1989. -V. 49. -P. 98-101.

145. Tsigos C., Chrousos G.P. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis, neuroendocrine factors and stress. J Psychosom Res.- 2002;53(4). -P.865-871

146. Turnbull A.V. and Rivier C. Cytokines within the neuroendocrine system. Curr.Opin.Endocrinol. Diabetes -1996. -V. 3.-P. 149-156,

147. Turnbull A.V., Smith G.W., Lee S., Vale W.W., Lee K.F., Rivier C.L. CRF type I receptor-deficient mice exhibit pronounced pituitary-adrenal response to local inflammation//Endocrinology.-1999.-V. 140. -P. 1013-1017.

148. Turnbull A. V., Prehar S., Kennedy A. R., Little R. A., Hopkins S. J. Interleukin-6 is an afferent signal to the hypothalamo-pituitary-adrenal axis during localinflammation in mice. Endocrinology. -2003; 144(5).- P. 1894-1906

149. Turnbull A. V., Rivier C. Corticotropin-releasing factor (CRF) and endocrine responses to stress: CRF receptors, binding protein, and related peptides. Proc. Soc Exp.Biol Med 1997;215.-P. 1-10.

150. Turnbull A. V., Rivier C. L. Regulation of the hypothalamic-pituitaiy-adrenal axis by cytokines: actions and mechanisms of action // Physiol Rev. -1999. -V. 79. -P. 1-71.

151. Tuschl T. Expanding small RNA interference. Nat. Biotechnol. -2002. -V. 20. -P. 446-448.

152. Vale W., Spiess J., Rivier C., Rivier J. Characterization of a 41 residue ovine hypotalamic peptide that stimulates secretion of corticotropin and beta endorphine // Science.- 1981. -V. 218.- P. 1394 1397.

153. Vale W., Vaughan J., Perrin M. Corticotropin-releasing factor family of ligands and their receptors // Endocrinologist. -1997. -V. 7. -P. 3S 9S.

154. Wang Z., Young L. J., De Vries G. J., Insel T. R. Voles and vasopressin: a review of molecular, cellular, and behavioral studies of pair bonding and paternal behaviors // Prog. Brain Res. -1998. -V. 119. -P. 483-499.

155. Wang X., Wu H., Miller A. H. Interleukin la (II-la) indused activation of p38 mitogen-activated protein kinase inhibits glucocorticoid receptor function. Molecular Psychiatry -2004 -V.9. -P.65-75.

156. Wang Z., Ren S.-G., Melmed S. Hypothalamic and pituitary leukemia inhibitory factor gene expression in vivo: a novel endotoxin inducible neuroendocrine interface //Endocrinology. -1996. -V. 137. -P. 2947 - 2953.

157. Whitnall M, Mezey E., Gainer H. Colocalization of corticotropin releasing factor and vasopressin in median eminence secretory vesicles // Nature. -1985. -V. 317. -P. 248-250.

158. Whitnall M.H. Distributions of pro-vasopressin deficient CRH neurons in the paraventricular hypothalamic nucleus of colchicine-treated and adrenalectomized rats // J. Compar. Neurosci. -1998. -V. 275. -P. 13-28.

159. Willenberg H. S. Role of interleukin- 6 in stress response in normal and tumorous adrenal cells and during chronic inflammation. Ann. N.Y. Acad. Sci. -2002; 966.- P. 304-314.

160. Wolkersdoerfer G., Grinevich V., Aguilera G. Adrenocortical responses to chronic inflammatory stress in the rat. Abstract of Endocrine Society. Toronto. Canada. June, 2000.

161. Wolkersdoerfer G., Borastain S. Tissue remodelling in the adrenal gland. Biochem. Pharmacology. -1998.-V.56.-P. 163-171.

162. Zhou D., Shanks N. Riechman S.E., Liang R., Kuynecov A.W., Rabin B.S. 1996 Interleukin 6 modulates Interleukin-l-and stress-induced activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in male rats // Endocrinology. -1996. -V. 63. P. 227-236.