Роль пептидэргических систем гипоталамуса в нейроиммуноэндокринных механизмах регуляции пищевого потребления тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.25, доктор биологических наук Сергеев, Валерий Георгиевич

• Сергеев, Валерий Георгиевич
• доктор биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации доктор биологических наук Сергеев, Валерий Георгиевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

1.ВВЕДЕНИЕ.

2.0Б30Р ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1.Особенности биологии нейропептидов.

2.2.Гипоталамические механизмы регуляции пищевого поведения.

2.3. Нейрохимический базис пищевого поведения.

2.3.1.Функциональная организация орексигенной нейропептидэргической системы.

2.3.2. Анорексигенные пептидные сигналы.

2.4. Мониторинг метаболизма нейрохимическими системами гипоталамуса

2.4.1. Химические регуляторы пищевого потребления.

2.4.2.Нейрохимические системы гипоталамуса, интегерирующие действие периферических сигналов.

2.5. Нейробиология аноректического компонента воспаления.

2.5.1.Поведенческие компоненты острой реактивной фазы воспаления.

2.5.2. Биологическое значение анорексии вызываемой воспалением.

2.5.3.Механизмы анорексии, вызываемые воспалением.

3. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. План построения исследования и экспериментальные подходы, использованные в работе.

3.2. Методика постановки экспериментов и методы исследования.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Локализация и проекции пептидэргических нейронов гипоталамуса.

4.2. Солокализация нейропептидов в гипоталамических нейронах.

4.3. Инициация синтеза галанина в нейронах гипоталамуса после введения колхицина.

4.4. Эффекты введения 2-ДГ и МА.

4.5. Ваготомия и введение ЛПС.

4.6. КРГ, анорексия и ваготомия.

4.7. Влияние введения ЛПС на синтетическую активность нейронов гипоталамуса.

4.8. Модуляция синтеза ПОМК в специализированной эпендиме третьего желудочка мозга.

4.9. Трейсерное исследование проекций ЯСТ в гипоталамус.

5. ОБЩЕЕ ОБСУЖДЕНИЕ.

5.1. Роль пептидов в функционировании нервных и глиальных клеток.

5.2. Центральная организация систем регуляции потребления пищи.

5.3. Пептидэргические аппетит - регуляторные системы гипоталамуса.

5.4. Гормональная регуляция активности пептидэргических популяций аркуатных ядер гипоталамуса.

5.5. Механизмы активации ЦНС крыс при моделировании воспаления различной интенсивности.

5.6. Острая фаза воспалительной реакции и нейропептидэргические системы гипоталамуса.

6.ВЫВОД Ы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль пептидэргических систем гипоталамуса в нейроиммуноэндокринных механизмах регуляции пищевого потребления»

Как значительный шаг в процессе становления современной интегральной физиологии можно расценивать результаты интенсивных исследований в области нейроэндокринологии и иммунологии последнего десятилетия, позволившие сформулировать концепцию об единой нейро-иммуно-эндокринной системе регуляции метаболического и антигенного гомеостаза организма (Акмаев 1996; 1999; Blalock 1994). Функциональная целостность такой регуляторной системы основана на феномене использования общих лигандов и рецепторов, что позволяет формировать множественные обратные связи между ее компонентами. Так, например, иммунокомпетентные клетки в условиях антигенной стимуляции секретируют цитокины -циркулирующие сигнальные факторы, которые не только осуществляют межклеточную коммуникацию в ходе каскадной активации иммунного ответа, но и модулируют активность нейро-эндокринной системы (Besedovsky et al., 1986; Bernardi et al.,1990; Navarra et al., 1991; Акмаев, Гриневич, 2001). В свою очередь нервная и эндокринная системы влияют на активность иммунной системы, модулируя секрецию нейротранссмитеров, гормонов и нейропептидов (Anisman et al., 1996; Qie et al., 1996; Hori et al., 1995).

Интересным следствием вышеупомянутой концепции является вывод о том, что иммунная система осуществляет не только защитную функцию в виде клеточного и гуморального иммунитета, но и играет роль своеобразного органа чувств, распознающего такие некогнитивные стимулы, как наличие в организме чужеродных антигенов (Blalock, 1994). Выявление последних иммуннокомпетентными клетками вызывает комплекс согласованных реактивных изменений в активности иммунной и нейроэндокринной систем, а также манифестацию определенных поведенческих реакций (анорексия, инсомния, лихорадка, снижение локомоторной активности), направленных, в конечном итоге, на оптимизацию функционирования организма в условиях угрозы его антигенной стабильности (Dinarello, 1984; Fibbe et al., 1989; Kushner, 1988). 7

Потеря аппетита и отказ от приема пищи - один из ярко выраженных и постоянных признаков воспалительной реакции, функциональная нейрохимия которой остается во многом невыясненой. Между тем, исследование аноректического компонента воспалительной реакции представляется актуальным вследствие того, что отказ от пищи и потеря веса представляют терапевтическую проблему, сопровождающую течение хронических воспалений и онкозаболеваний.

Ключевую роль в функционировании вегетативной системы в целом и пищевого потребления в частности, выполняют нейрохимические системы гипоталамуса. Гипоталамус является центральным органом регуляции вегетативных функций, интегрирующим информацию о метаболическом статусе организма, которая поступает от структур ствола и лимбической системы мозга. Кроме того, нейроны областей гипоталамуса прилегающие к срединному возвышению, в силу повышенной пропускной способности гемато-энцефалического барьера (ГЭБ), имеют возможность получать информацию об уровне циркулирующих питательных веществ, гормонов и цитокинов непосредственно из системного русла. Интеграция гипоталамическими нейронами сигналов различной природы лежит в основе активности систем, регулирующих активность поведенческих и физиологических процессов, в том числе и пищедобывательного поведения. Изучение центральных механизмов, регулирующих потребление пищи, имеет значительную практическую ценность, поскольку нарушения их деятельности лежат в основе целого ряда заболеваний, таких как ожирение, нейрогенные анорексия и булимия.

В последние годы выявлен целый спектр новых пептидов гипоталамуса, вовлеченных в регуляцию пищевых ответов. Логично предположить, что нейрохимические системы гипоталамуса, вовлеченные в регуляцию пищевого поведения в норме, могут быть задействованы и в манифестацию аноректической реакции организма в условиях воспалительного процесса. Детальное выяснение этого вопроса требует предварительного исследования морфо-функциональной организации гипоталамической системы 8 потребления пищи в норме, которое, в частности, предполагает: изучение локализации новых нейропептидов в нейронах гипоталамуса и их возможную соэкспрессию; прослеживание проекций пептидэргических нейронов в мозге, а также выяснение функциональной роли пептидэргических нейронных систем на разных этапах пищевого потребления.

Для выяснения принципов деятельности центральных механизмов регуляции пищевого поведения при активации иммунной системы важно ответить еще на несколько ключевых вопросов. Одним из них остается выяснение природы периферических сигналов отражающих общее состояние метаболизма и/или его отдельных сторон, а также идентификация нейрохимических систем мозга производящих их мониторинг в норме и при воспалении. На основе анализа данных литературы логично предполагать, что глюкокортикоиды, инсулин и гормон жировой ткани - лептин - могут быть кандидатами в ключевые сигналы, отражающие различные апекты метаболизма организма. Следует указать, что достаточно мало известно о нейропептидных системах, реактивных к действию такого рода сигналов. Известно лишь, что гипоталамический нейропептид Y проявляет зависимость своего метаболизма от уровня кортикостерона и углеводного обмена (Bray et al., 1989; Tempel, Leibowitz, 1989; Leibowitz, 1991), а активность галанинэргической системы мозга обнаруживает тесную корреляцию с липидным обменом (Leibowitz, 1991). Для большинства же идентифицированных в последнее время нейропептидов их возможная роль в интеграции периферических сигналов остается невыясненной.

Другим важным и спорным моментом в концепции единой нейроиммуной системы остается вопрос о роли цитокин-нейропептидных взаимоотношений в ходе воспаления. Манифестация аноректической реакции, как уже упоминалось, опосредуется цитокинами, секретируемыми активированными иммунокомпетентными клетками. Однако известно, что цитокины, в силу своей гидрофильности и больших размеров, не способны преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), поэтому предполагается, 9 что их воздействие на структуры ЦНС может быть не прямым, а опосредованным (Watkins et al., 1997).

В настоящее время выдвинуто несколько гипотез о возможных путях иммуно-нервного взаимодействия. Есть мнение, что цитокины могут транспортироваться в мозг в области циркумвентрикулярных органов, которые в силу структурных особенностей отличаются повышенной пропускной способностью ГЭБ (Blatteis, 1992; Stitt, 1991). Другая точка зрения обосновывает возможность нервнопроводниковой передачи в мозг сигналов о воспалении. Получены, в частности, свидетельства о том, что блуждающий нерв служит проводником сигналов о наличии воспалительных факторов в абдоминальном отделе организма (Watkins et al., 1995; Bluthe et al., 1996; Hansen, Krueger, 1997). Поскольку блуждающий нерв содержит несколько ответвлений (передние и задние желудочные, передние и задние кишечные ветви, печеночная ветвь), остается до конца невыясненным вопрос об их потенциальной способности опосредовать стимулирующее действие эндотоксина.

Следует отметить, однако, что ряд авторов отрицает опосредующее участие вагуса в активации нервной системы при иммунной стимуляции, поскольку в их экспериментах ваготомия не меняла проявление основных признаков воспалительного процесса (Goldbach et al., 1997; Romanovsky et al., 1997; Schwartz et al., 1997). Анализ вышеприведенных работ позволяет нам предположить, что противоположные мнения по этому вопросу объясняются различиями методического исполнения экспериментов, в частности, различиями в способе введения и концентрации инфицирующего эндотоксина, однако для окончательного суждения по этому вопросу требуется проведение сравнительного исследования.

Кроме вышеупомянутых возможностей взаимодействия цитокинов и нервной системы, получены свидетельства о том, что цитокины могут генерировать синтез химических медиаторов (простагландинов, газа N0) клетками ГЭБ, которые могут диффундировать в нервную ткань и

10 модулировать нейрональиую активность областей мишеней ЦНС (van Dam et al., 1993). Интенсивность синтеза циклооксигеназы -2 (ЦОГ-2) - фермента участвующего в конверсии арахидоновой кислоты в простагландин Е2, может служить показателем активности синтеза простагландинов. В литературе существуют разногласия по поводу природы клеток ГЭБ, способных синтезировать простагландины, кроме того, остается невыясненной зависимость механизмов активации этого пути иммуно-нервной коммуникации от интенсивности воспалительного процесса.

Наличие большого количества аргументированных гипотез может свидетельствовать о существовании нескольких каналов поступления в мозг информации об антигенной стимуляции иммунной системы, однако остается открытым вопрос о функциональной роли каждого из таких путей и их взаимоотношении при формировании системного ответа организма.

Резюмируя вышеизложенное можно отметить, что, несмотря на значительные успехи в изучении феномена взаимодействия иммунной и нервной систем, достигнутые в последнее десятилетие, остается много невыясненных вопросов, касающихся, в частности, биохимической основы механизмов, опосредующих эффекты воспаления на поведенческие ракции.

Вышесказанное послужило обоснованием для планирования и проведения диссертационного исследования, в котором воспалением -индуцированная аноректическая реакция организма рассматривалась в качестве модели иммуно - нейроэндокринных взаимоотношений.

Цель работы; исследовать роль пептидэргических систем гипоталамуса в механизмах нейроиммуноэндокринных взаимодействий на примере аноректической реакции организма, вызываемой периферическим воспалением.

Задачи исследования:

1. Изучить распределение и возможную солокализацию в нейронах гипоталамуса крыс нейропептидов, вовлеченных в регуляцию пищевого потребления, таких как галанина (Гал), нейропептида Y (НПУ), агути-геи

11 родственного пептида (АГРП), проопиомеланокортина (ПОМК), кокаин - и амфитамин регулируемого транскрипта (КАРТ), орексина (Орк), меланин-концентрирующего гормона (MKT), а также организацию проекций нейронов экспрессирующих эти нейропептиды в мозге крыс.

2. Исследовать эффект селективного снижения доступных для тканевого метаболизма углеводов и жирных кислот, вызываемого введением 2-дезокси-Д-глюкозы (2-ДГ) и 2-меркаптоацетата (МА), соответственно, на уровень циркулирующих гормонов (глюкокортикоиды, инсулин, лептин) и синтетическую активность нейропептидов, вовлеченных в регуляцию потребления пищи.

3. Исследовать влияние экспериментального воспаления, вызываемого интраперитональным введением бактериального эндотоксина на уровень циркулирующих гормонов (глюкокортикоиды, инсулин, лептин) и синтетическую активность нейропептидов, вовлеченных в регуляцию потребления пищи.

4. Выяснить роль различных ветвей блуждающего нерва в опосредовании анорексии вызываемой воспалением и активации синтеза кортикотропин - рилизинг-гормона в нейронах ПВЯ крыс в зависимости от концентрации интраперитонеально вводимого липополисахарида.

5. Исследовать характер экспрессии циклооксигеназы-2 (фермента вовлеченного в синтез простагландинов) в сосудах мозга крыс в зависимости от интенсивности воспаления, моделируемого интраперитонеальным введением различных доз бактериального эндотоксина.

Научная новизна исследования. Проведенное комплексное гистофизиологическое исследование позволило выявить новые аспекты морфо-функциональной организации нейропептидэргических систем регуляции пищевого потребления в норме и при воспалении, а также разрешить противоречия в представлениях о способах иммуно-нервного сигнализирования. Итоги предпринятого исследования дали новую информацию по следующим вопросам:

12

1. Представлена оригинальная схема организации взаимодействующих нейропептидэргических систем гипоталамуса; прослежены их проекции в мозге и выявлена локализация соответствующих рецепторных областей.

2. Впервые описана солоколизация целого ряда нейропептидов в нейронах различных областей туберального гипоталамуса и прослежены особенности их синтеза при различных функциональных состояниях.

3. На основе изучения активности синтетических процессов в нейронах гипоталамуса крыс в условиях селективного ингибирования поступления в ткани углеводов и жирных кислот, выявлены пептидэргические системы, дифференцировано реагирующие на изменения отдельных сторон обмена веществ.

4. Установлен феномен доза - зависимой активации нервно-проводникового и эндотелиально-паракринного путей иммуно-нервного сигнализирования у крыс в зависимости от интенсивности процесса.

5. Впервые выявлена ключевая роль печеночной ветви блуждающего нерва в опосредовании индуцированной абдоминальным воспалением аноректической реакции у крыс.

6. Впервые проведено комплексное исследование активности пептид-синтезирующих систем гипоталамуса крыс в острой реактивной фазе воспаления и установлена ключевая роль проопиомеланокортиновой системы в инициации анорексии индуцированной воспалением.

7. Впервые установлен факт стимулирующего влияния колхицина на синтез de novo галанина в нейронах гипоталамуса.

8. Впервые описан феномен синтеза мРНК проопиомеланокортина таницитарной эпендимой 3-го желудочка мозга и обнаружен ингибирующий эффект воспаления на ее экспрессию.

13

Теоретическое и практическое значение работы

Изучение закономерностей функционирования нейро-иммуно-эндокринной системы регуляции антигенного и метаболического гомеостаза организма, представляет актуальную задачу медико-биологических исследований в силу ее ключевой роли для жизнедеятельности организма. Предпринятое исследование проливает свет на новые аспекты взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем, изученных на примере аноректического поведения животных индуцированного антигенной активацией иммунной системы.

В ходе выполнения работы были обнаружены новые особенности функционирования нейропептидов в нервной системе. Обнаружен, в частности, феномен синтеза нейропептидов эпендимной глией, а также эффект синтеза de novo пептидов в нейронах при действии повреждающего фактора, что может свидетельствовать об их внутриклеточной репаративной функции. Каждое из представленных наблюдений отражает малоизученные стороны биологии пептидов в ЦНС, изучение которых может составить предмет самостоятельных научных исследований.

Результаты проведенного исследования позволили предложить схему организации пептидэргической системы регуляции пищевого потребления и выяснить роль отдельных компонентов этой системы в норме и в условиях воспаления с учетом информации о малоизученных нейропептидах, идентифицированных в гипоталамусе в самое последнее время. Выяснение феномена функционального антагонизма ключевых пептидов аркуатных ядер (нейропептида Y, АГРП и меланокортинов) контролирующих аппетит-регулирующие системы гипоталамуса, актуализирует вопрос о целенаправленном поиске фармакологических агентов, способных модулировать активность рецепторов к этим пептидов для применения в практической медицине.

Результаты диссертационного исследования могут быть использованы в преподавании на кафедрах гистологии, физиологии, эндокринологии и

14 иммунологии в медицинских институтах и биологических факультетах университетов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Феномен соэкспрессии нескольких пептидов (НПУ и АГРП, ПОМК и КАРТ в нейронах аркуатных ядер; МКГ и КАРТ в нейронах ЛГО) увеличивает число средств межклеточной коммуникации и вариантов их взаимодействия в целях эффективного осуществления аппетит - регуляторной функции гипоталамуса.

2. Пищевое поведение регулируется пептидэргическими системами гипоталамуса на основе информации о балансе циркулирующих гормонов (инсулина, лептина, глюкокортикоидов), который, в свою очередь, отражает состояние метаболизма. Афферентный гипоталамический вход, интегрирующий эту информацию непосредственно из кровеносного русла, представлен функционально антагонистическими группами ШТУУАГРП - и ПОМК - эргических нейронов аркуатных ядер, которые паралельными проекциями иннервируют области мозга, содержащие пептидэргические нейронные сети с аноректической или орексигенной специализацией. Преимущественная активизация секреции НПУ/АГРП или а-МСГ (деривата ПОМК) в областях проекций определяет баланс активности аноректических и орексигенных нейропептидных систем гипоталамуса и лежит в основе инициации или ингибирования потребления пищи.

3. Информация об активации иммунной системы поступает в мозг по нескольким каналам сигнализирования (печеночная ветвь блуждающего нерва и эндотелиальный синтез простагландинов), последовательно активирующихся в зависимости от интенсивности воспалительного процесса и стимулирующих гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему. Повышение уровня глюкокортикоидов, на фоне цитокин-стимулированного роста инсулина и лептина в циркуляции формируют специфический для воспаления гормональный «паттерн», активирующий проопиомеланокортин-эргические нейроны аркуатных ядер, которые через посредство а-МСГ - эргических

15 проекций, ингибируют активность орексигенных пептидэргических систем гипоталамуса.

4. Синтез нейропептидов осуществляется не только нейронами, но и некоторыми типами глиальных клеток (таницитарные эпендимиоциты). Интенсивность экспрессии нейропептидов в клетках мозга зависит как от функционального состояния организма, так и интенсивности внутриклеточных репаративных процессов.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на 3 международном конгрессе нейроэндокринологов (Будапешт, 1994), саттелитном симпозиуме ISDN "Basic and clinical aspects of neural development" (С-т. Петербург, 1996), 4 съезде Российских морфологов с международным участием (Ижевск, 1999), совместном совещании кафедр биологии, гистологии, физиологии, анатомии Ижевской государственной Академии и кафедр физиологии и иммунологии Удмуртского государственного университета (2002).

Консультант работы; доктор биологических наук, академик РАМН И.Г.Акмаев

16

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2Л.ОСОБЕННОСТИ БИОЛОГИИ НЕЙРОПЕПТИДОВ

ИСТОРИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ НЕЙРОПЕПТИДОВ

Интенсивное исследование нейропептидов в нервной ткани началось около 30 лет назад после первых сообщений о том, что большинство гипоталамических рилизинг - и ингибиторных факторов представляют собой небольшие пептиды. Дальнейшие радиоиммунные и иммуногистохимические исследования продемонстрировали неожиданный факт, что эти пептиды локализуются не только в срединном возвышении гипоталамуса, где они накапливаются и освобождаются в портальное русло гипофиза, но и в других областях мозга. Так, например, было обнаружено, что тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ), соматостатин и кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) выполняют роль межнейронального медиатора во многих структурах мозга (Bishop et al., 1990; Chang et al., 1993). Обнаружение в нейронах центральной нервной системы субстанции Р, опиоидных пептидов (Hughes, Kosterlitz, 1968), холицистокинина, бомбезина и глюкагона, ранее известных в качестве гормонов желудочно-кишечного тракта, а также целого класса пептидов первоначально выявленных в коже земноводных (Erspamer et al., 1970) значительно расширило список семейств пептидов синтезируемых нейронами. В таблице 1, отражены данные по основным, изученным на сегодняшний день классам нейропептидов. Следует отметить, что процесс идентификации новых пептидов в нервных клетках не закончен - как отмечает статистика, каждые 5-6 лет появляется описание нового представителя этого класса. Значительный прогресс в этом направлении связан с методом целенаправленного выявления в нейронах лигандов к орфан-рецепторам, библиотека которых создана на основе молекулярного клонирования кодирующих последовательностей нейрональной ДНК. Как показывает практика, такие лиганды позже идентифицируются в качестве нейропептидов.

17

Табл.1. Основные семейства нейропептидов млекопитающих Гипоталамические гормоны

Окситоцин (9 аминокислотных остатков- 9 а.о.) Вазопрессин (9 а.о.)

Гипоталамические рилизинг- гормоны

Кортикотропин-рилизинг гормон (CRH) (41 а.о.) Рилизинг-гормон ростового гормона (GHRH) (44 а.о.) Рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (LHRH) (10 а.о.) Соматостатин (SOM) (14 а.о.) Тиреотропин-рилизинг-гормон (TRH) (3 а.о.) Тахикинины

Нейрокинин а (субстанция К) (NKA) (10 а.о.)

Нейрокинин Р (10 а.о.)

Нейропептид К (36 а.о.)

Субстанция Р (SP) (11 а.о.)

Опиоидные пептиды

3-эндорфины (30 а.о.)

Динорфин (17 а.о.)

Мет- и лей-энкефалины (5а.о.)

Семейство NPY

Нейропептид Y (NPY) (36 а.о.)

Панкреатический полипептид (36 а.о.)

Пептид YY (PYY) (36 а.о.)

Семейство глюкагона

Глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1) (29 а.о.) Пептид гистидин-изолейцин (PHI) (27 а.о.)

Гипофизарный аденилат-циклазный активирующий пептид (РАСАР) (27 а.о.) Вазоактивный интестинальный полипептид (VIP) (28 а.о.)

18

Другие нейропептиды

Мозговой натрийуретический пептид (32 а.о.)

Кальцитониновый ген-связанный пептид (CGRP) (а и р) (37 а.о.)

Холицистокинин (ССК) (8 а.о.)

Глюкагон-подобный пептид (30 а.о.)

Галанин (Gal) (29 или 30 а.о.)

Амилин (IAPP) (37 а.о.)

Меланин-концентрирующий гормон (МСН) (19 а.о.) Меланокортины (адренокортикотропный гормон, а-меланоцит-стимулирующий гормон и другие) Нейропептид FF (8а.о.) Нейротензин (13 а.о.)

Паратироид-гормон релейный протеин (34 или 37 а.о) «Новейшие пептиды».

Агути-ген родственный протеин (AGRP) (131 а.о.)

Кокаин- и амфетамин- регулируемый транскрипт (CART)

Кортикостатин (14 или 29 а.о.)

Эндоморфин 1 и 2 (по 4 а.о.)

5-НТ-модулин (4 а.о.)

Гипокретин/орексин (29 или 30 а.о.)

Ноцицептин/орфанин FQ (17 а.о.)

Ноцистатин (17 а.о.)

Пролактин-рилизинг пептид (20 или 31 а.о.) Секретонейрин (33 а.о.) Урокортин (40 а.о.)

19

БИОСИНТЕЗ НЕЙРОПЕПТИДОВ

Биосинтез пептидов в нервных клетках - сложный процесс, значительно отличающийся от синтеза классических транссмиттеров (см Eipper, Mains, 1999). Практически все биоактивные нейропептиды являются частью большой белковой молекулы- предшественницы, которая после синтеза в гранулярной эндоплазматической сети транспортируются в аппарат Гольджи, где претерпевает модификацию, упаковывается и транспортируется в составе секреторных гранул к эндоплазматической мембране для экзоцитоза. Молекула белка-предшественника депонируется в так называемых «везикулах с плотной сердцевиной» вместе с конвертирующими ферментами, которые, расщепляя исходную молекулу, дают начало биоактивному пептиду. В настоящее время идентифицировано несколько таких энзимов (Seidah, Chretien, 1977; Steiner,

1998). Большинство из протеолитических процессов протекает в секреторных гранулах, однако финальные модификации пептидов, такие как гликозилирование, С-терминальная аминирование, ацетилирование, фосфорилирование и сульфатирование могут протекать и вне их.

Молекулы- предшественники могут содержать несколько копий одного и того же пептида или различных пептидов. Так, например, предшественник тиреотропного гормона (ТРГ) содержит 5 копий трипептида ТРГ, в то время как предшественник проопиомеланокортина (ПОМК) может давать начало адренокортикотропному гормону (АКТГ), меланотропину и опиоидному пептиду |3 - эндорфину, каждый из которых, помимо различий в химической структуре, имеет специфический биологический эффект (de Wied,

1999). Деградация пептидов после секреции осуществляется во внеклеточной среде соответствующими пептидазами (см. Roques, Noble, 1995).

ПАТТЕРН ЭКСПРЕССИИ ПЕПТИДОВ В НЕЙРОНАХ

В характере синтеза нейропептидов в нейронах можно выявить, по крайней мере, три способа их экспрессирования (таблица 2).

20

Таблица 2. Характер экспрессии нейропептидов

1 способ Высокий уровень синтеза нейропептидов в нормальных условиях. Примеры: SP в первичных сенсорных нейронах, Гал в гипоталамических нейронах, ВИП и НПУ в кортикальных нейронах.

2 способ Низкие уровни синтеза нейропептидов в нормальных условиях и значительный рост при воздействиии стимулов. Примеры: ВИП, Гал, ШТУ в сенсорных нейронах.

3 способ Транзиторная экспрессия нейропептидов в ходе развития нервной системы. Примеры: соматостатин в большинстве нейронов центральной системы, SP в спинальных нейронах.

Часть пептидов интенсивно синтезируются в нормальных условиях, что может свидетельствовать об их важной роли в процессе функционирования нервной клетки. Вторую группу нейропептидов составляют пептиды, чей уровень синтеза в норме незначителен, но резко возрастает при определенных условиях (например, при повреждении аксона). Этот феномен трактуется как появление функциональной необходимости в действии нейропептидов, отсутствовавшей в нормальных условиях. Третий класс пептидов обнаруживается в нейронах на ранних этапах развития, чаще всего на пренатальном, и уровень которых во взрослом организме значительно падает.

Обнаруживается определенная связь между вторым и третьим типом экспрессии нейропептидов, т.е. транзиторно экспрессируемые пептиды во время онтогенеза могут быть реактивированы во взрослом состоянии действием определенного вида стимулов. Важно отметить, что один и тот же пептид может быть обнаружен в любой из представленных трех групп, в зависимости от конкретного клеточного типа и его локализации в мозге.

21

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ И СОЛОКОЛИЗАЦИЯ НЕЙРОНАЛЬНЫХ МЕССЕНДЖЕРОВ

Пептиды присутствуют во всех отделах центральной и периферической нервной системы, однако для каждого пептида характерна уникальная цитотопография и, зачастую, она совпадает с организацией нейрональных систем, синтезирующих классические нейромедиаторы, такие как катехоламины, ацетилхолин, серотонин (Carlsson et al.,1962; Dahlstrom, Fuxe, 1964). Подтверждение факта солоколизации одного или нескольких нейропептидов с классическими нейромедиаторами, полученное в исследованиях с использованием методов иммуногистохимии и гибридизации in situ (Hokfelt, 1991; Lundberg, 1996), делает логичным предположение об участии пептидов в модуляции их эффектов на постсинаптическую мембрану. Вместе с тем, не исключается и возможность вовлеченности нейропептидов в осуществлении ростовых и трофических функций, что было продемонстрировано на примере вазоактивного интестинального полипептида (ВИП) (Gozes, Brenneman, 1990).

Интересным аспектом проблемы химического паттерна синтезируемых нейронами трансмиттеров является изучение вопроса о возможности случаев, когда пептидэргические нейроны не обнаруживают экспрессии классических медиаторов. Примером такой возможности являются крупноклеточные гипоталамические нейроны, синтезирующие окситоцин и вазопрессин как основной мессенджер (Brownstein, Mezey, 1986) и не обнаруживающие признаков синтеза классических медиаторов, а также мелкоклеточные нейронов гипоталамуса, вовлеченные в регуляцию деятельности передней доли гипофиза. Следует отметить, что исключение из последней группы составляют туберо-инфундибулярные нейроны гипоталамуса, которые экспрессируют дофамин и пролактиновый ингибиторный фактор (Hokfelt, Fuxe, 1972), а также часть КРФ-эргических нейронов ПВЯ синтезирущих гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) (Meister, Hokfelt, 1988). Анализ полученных данных по другим областям мозга позволяет

22 сделать вывод, что наиболее распространненым явлением в нервной системе является использование нервной клеткой в качестве ведущего нейронального трансмиттера мессенджера непептидной природы. Более того, что в ряде случаев, в соме нейронов и нервных окончаниях солокализуются нескольких классических трансмиттеров, таких как глутамат, ГАМК, глицин и ATP (Hokfelt et al., 1999). Так, например, глицин и ГАМК соэкспрессируются в клетках Гольджи мозжечка (Ottersen et al., 1988) и нейронах спинного мозга (Jonas et al.,

1998).

Внимание исследований прошлых лет было сфокусировано на изучении солокализации нейропептидов с биоаминами и ацетилхолином (АцХ) наиболее распространенными в ЦНС классическими медиаторами. Обнаружен феномен разнообразия комбинации нейрональных транссмиттеров. Так, например, серотонинергические нейроны каудальной части ядер шва (ЯШ) крыс, проецирующиеся в вентральный рог спинного мозга, синтезируют субстанцию Р (SP) и ТРГ, тогда как в ростральных отделах этих ядер названные пептиды не обнаруживаются (Hokfelt et al., 1999). Однако наше исследование нейронов соответствующих отделов ЯШ у человека продемонстрировало значительный процент солоколизации в них серотонина и SP (Sergeyev et al.,

1999), что свидетельствует о существовании межвидовых различий в нейрохимической организации некоторых ядер мозга. Значительное количество серотонинэргических нейронов ЯШ и норадренергических нейронов голубого пятна (ГП) синтезируют галанин; последний может быть идентифицирован в большинстве норадренергических терминалей коры и гиппокампа. В опытах in vitro было продемонстрировано, что этот пептид снижает частоту электрической импульсации и интенсивность секреции классических трансмиттеров (см. Hokfelt 1998 et al.; Xu et al., 1998). Получены иммуногистохимические свидетельства того, что 5-НТ нейроны могут синтезировать аминокислоты в качестве трансмиттеров, такие как ГАМК (Belin et al., 1983) или глутамат (Kaneko et al., 1990; Nicholas et al. 1990).

23

Резюмируя вышесказанное можно сделать заключение, что нейроны секретируют «коктейль» мессенджерных молекул, который обеспечивает целый спектр биологических эффектов в границах транссинаптического информационного канала. (Kupfermann, 1991; Lundferg, 1996).

Нейротрансмиттеры и нейропептиды различаются не только механизмом своего синтеза, но и особенностями постсекреторных изменений. Так, для классических трансмиттеров характерен мембранный механизм реаптейка (обратного захвата с последущим восстановлением), который за счет наличия специфических транспортных молекул позволяет реутилизировать секретированный медиатор. Классические трансмиттеры могут, также, синтезироваться в нервных окончаниях. Нейропептиды синтезируются на рибосомах гранулярной эндоплазматической сети в соме нейрона и затем при помощи аксонального транспорта в составе секреторных гранул перемещаются в нервные окончания. После выведения во внеклеточную среду нейропептиды разрушаются специфическими пептидазами нейронов и не обнаруживают признаков реаптейка.

Крайне интересным представляется вопрос о механизмах секреции мессенджерных молекул. В основе первых попыток объяснения различий в механизмах секреции классических мессенджеров и нейропептидов лежало обнаружение зависимости субклеточной локализации гранул с депонированными трансмиттерами от частоты и паттерна электрических сигналов, поступающих в нервное окончание (Lundberg 1996; Lundberg, Hokfelt, 1983). Verhage с соавторами (1991) обнаружил, что секреция нейропептидов запускается небольшими изменениями концентрации Са в цитоплазме нервного ствола, тогда как секреция аминокислот требует более значительных изменений, которые вызываются активацией кальциевых каналов около активных зон синапса. Huang и Neher (1996) обнаружили, что зависимый от Са экзоцитоз SP в телах нейронов спинального ганглия в 10 раз был ниже уровня необходимого для секреции трансмиттеров из нервных окончаний. Были выявлены специфические белки, вовлеченные в механизм экзоцитоза и

24 секрецию трансмиттеров (Sudhof, 1995). Существуют различия в механизмах секреции классических трансмиттеров из небольших синаптических пузырьков и пептидов из больших везикул «с плотной сердцевиной» (DeCamilli, 1991). Так, CAPS (кальций-зависимый протеин-активатор секреции) локализуется исключительно в мембране везикул с плотным центром, что свидетельствует о селективной связи механизма экзоцитоза, опосредуемого этим пептидом и нейропептидсодержащими везикулами (Berwin et al., 1998). ПЛАСТИЧНОСТЬ ЭКСПРЕССИИ ПЕПТИДОВ

Накоплен значительный объем информации о том, что интенсивность экспрессии пептидов испытывает значительные изменения в различных условиях, включая эндогеннные дневные ритмы и экспериментальные манипуляции. Поскольку постсекреторное восстановление уровня нейропептидов в нейронах происходит за счет компенсаторного синтеза в соме нейрона, нейрональная активация и секреция пептидов из нервных окончаний вызывает быстрый синтез соответствующих матричных РНК (Schalling et al., 1987), который сохраняется до полного восстановления прежних уровней нейропептидов. Эта картина контрастирует с реакцией классических трансмиттеров, например катехоламинами, которые синтезируются в нервных окончаниях, восстанавливаются за счет механизма реаптейка и чей уровень синтеза регулируется интенсивностью фосфорилирования синтетических энзимов. За счет активности этих механизмов уровень классических нейротрансмиттеров поддерживается на постоянном уровне длительное время вне зависмости от различных условий. О значительных изменениях в синтезе пептидов под воздействием различных факторов стало известно после введения в практику нейробиологического эксперимента метода гибридизации in situ (Young, 1990), позволяющего качественно и количественно определять содержание мРНК к различным пептидам в соме нейронов.

ФУ НКЦИЯ НЕЙРОПЕПТИДОВ

Нейропептиды вовлечены практически во все функции, выполняемые нервной системой. Значителен интерес к этому классу соединений как

25 регуляторам когнитивных функций - процессам памяти и обучения. Особое внимание, в этой связи, уделяется вазопрессину и окситоцину (Engelman et al, 1996), галанину и субстанции Р (Orgen et al.,1987; Mattioli et al.,1990). В регуляции циркадных процессов внимание исследователей сфокусировано на субстанции Р (Piggins, Russak,1998 ) и нейропептиде Y (Vandenpolea, 1996). Центральная регуляция сексуального поведения рассматривается в связи с участием вазопрессина, окситоцина и нейропептида Y (Duboisdauphin et al., 1996). Отмечается роль галанина в экспрессии нейронов, содержащих гонадолиберин, в неонатальный период половой дифференцировки (Finn et al., 1998).

Значительный объем информации о нейропептидах в ЦНС получен на основе исследований механизмов регуляции пищевого поведения. Обнаружено, что целый спектр пептидов, обнаруживаемых в гипоталамических нейронах, проявляют зависимость интенсивности своей экспрессии от пищевого статуса. Кроме того, эти пептиды, при введении в желудочки мозга или определенные области мозга способны вызывать аноректические или орексигенные ответы организма. Ниже будет представлено детальное описание роли отдельных нейропептидов в механизмах регуляции пищевого потребления. Однако это описание уместно предварить информацией о некоторых аспектах морфо-функциональной организации гипоталамуса как высшего вегетативного центра регуляции метаболизма и пищевого потребления.

Заключение диссертации по теме «Гистология, цитология, клеточная биология», Сергеев, Валерий Георгиевич

ВЫВОДЫ:

1. В нейронах гипоталамуса обнаружен феномен соэкспрессии нейропептидов, оказывающих синергичное влияние на регуляцию пищевого потребления. В нейронах аркуатных ядер солокализуются нейропептид Y (HIIY) и агути-ген родственный пептид (АГРП); нейроны латеральной гипоталамической области (ЛГО) одновременно синтезируют меланин-концентрирующий гормон (МКГ) и пептид, производный кокаин- и амфитамин- регулируемого транскрипта (КАРТ).

2. Повреждение цитоскелета, вызываемое введением колхицина в желудочки мозга, оказывает выраженное стимулирующее воздействие на синтез галанина и приводит к увеличению числа галанин -экспрессирующих нейронов. Обнаружение синтеза галанина в нейронах, не синтезировавших его в норме (МКГ-эргические нейроны дорсального отдела латеральной гипоталамической области и zona incerta), свидетельствует о возможности синтеза этого пептида de novo при клеточных повреждениях и его вовлеченности во внутриклеточные репаративные процессы.

3. НПУ/АГРП- и ПОМК- эргические нейронные популяции аркуатных ядер формируют параллельные проекции к нейронам паравентрикулярных ядер гипоталамуса (ПВЯ), ЛГО и парабрахиальных ядер (ПБЯ) ствола мозга, но демонстрируют разнонаправленный характер синтетической активности при моделировании различных функциональных состояний организма (глюкозное голодание, интраперитонеальное воспаление), для которых характерно специфическое соотношение циркулирующих глюкокортикоидов, инсулина и лептина. Полученные данные свидетельствуют о механизме

189 двойного антагонистического контроля областей мозга, вовлеченных в контроль потребления пищи, со стороны нейронных популяций аркуатных ядер, осуществляющих мониторинг гормонального профиля крови.

4. Введение селективных антиметаболитов (МА и 2ДГ) инициирует пищевое потребление через посредство активации различных нейрохимических систем. Ингибирование углеводного обмена стимулирует синтез НПУ и АГРП в Арк и МКГ в ЛГО, тогда как введшие липидного антимстаболита не меняет интенсивности синтеза нейропептидов в гипоталамусе, за исключением МКГ в нейронах ЛГО.

5. Аксотомия печеночной ветви блуждающего нерва блокирует аноректические эффекты и интенсивность синтеза кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ) в ПВЯ после интраперитонеального введения «ййзкой» дозы ЛПС, йо не Указывает тш>го зффета йрй нйшщщ высокой концентрации эндотоксина. Сопоставление этих результатов с данными об активации синтеза циклооксигеназы-2 в эндотелиальных клетках сосудов мозга «большой» дозой ЛПС, свидетельствует о доза-зависимом характере атггивации этих способов иммуно-нервного сигнализирования.

6. боспалением - индуцированная анорексия задействует те же гормональные механизмы, что ведут к снижению потребления пищи крысами в норме (активация анорекгической ирооииомеланокортиновой системы гипоталамуса высокими уровнями лептина и инсулина при увеличении жировых запасов). Введение ЛПС приводит к росту кортикостерона, лептина и инсулина в крови, и вызывает выраженную интенсификацию синтеза ПОМК и КАРТ в нейронах аркуатных ядер крыс и ингибирование экспрессии МКГ, Орк, КАРТ и Гал в ЛГО.

190

Обнаруженное снижение генной экспрессии МКГ, Орх и Галанина в ЛГО может быть следствием воздействия, осуществляемого через а-МСГ -эргические аркуатные проекции, активирующие меланокортиновые рецепторы в этой области мозга.

7. Танициты (специализированная эпендимная глия дна третьего желудочка мозга) синтезирует ПОМК в норме, но значительно ее редуцирует в условиях воспаления, что дает основание предположить участие дериватов ПОМК в осуществление этими клетками стресс-регуляторных функций.

191

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Сергеев, Валерий Георгиевич, 2002 год

1. Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем. М., «Медицина», 1975, 447 с.

2. Акмаев И.Г. Современные представления о взаимодействии регулирующих систем: нервной, эндокринной и иммунной // Успехи физиол. наук,-1996.-Т.27, №1.- С.3-20.

3. Акмаев И.Г. Проблемы и перспективы развития нейроиммуноэндокринологии //Пробл. эндокринол,- 1999.- Т.45, №5,- С.3-8.

4. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. От нейроэндокринологии к нейроиммуноэндокринологии // Бюл. экспер. биол.-2001,- Т. 131, №1.- С.22-32.

5. Akabayashi A., Koenig J.I., Watanabe У. et al. Galanin-containing neurons in the paraventricular nucleus: a neurochemical marker for fat ingestion and body weight gain // Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1994.-Vol.91.-P. 10375-10379.

6. Akmayev I.G., Fidelina O.V. Morphological aspects of the hypothalamic-hypophyseal system. V. The tanycytes: their relation to the hypophyseal adrenocorticotrophic function. An enzime-histochemical study // Cell Tiss.Res.-1974.-Vol.l52.-P.403-410.

7. Akmayev I.G., Popov A.P. Morphological aspects of the hypothalamic-hypophyseal system. VII. The tanycytes: their relation to the hypophyseal adrenocorticotrophic function. An ultrastructural study // Cell Tiss.Res.-1977.-Vol. 180.-P.263-282.

8. Amat P., Pastor F.E., Blazquez J.F. et al. Lateral evaginations from the third ventricle into the rat mediobasal hypothalamus: An amplification of the ventricular route // Neurosci.-1999.-Vol.88.-P.673-677.192

9. Anand B.K., Brobeck J.R. Localization of a "feeding center" in the hypothalamus of the rat//Proc.Soc.Exp.Biol.Med.-1951.-Vol.77.-P.323-324.

10. Ashman R.B., Nahmias A.J. Enhancement of human lymphocyte responces to phytomitogens in vitro by incubation at elevated temperatures // Clin. Exper. Immunolo.- 1977.- Vol.29.- P.464-467.

11. Avery D.D., Livosky M. Peripheral injections of bombesin and cholecystokinin affect dietary self-selection in rats // Pharmacol.Biochem.Behav.-1986.-Vol.25.-P.7-11.

12. Avrith D., Mogenson G.J. Reversible hyperphagia and obesity following intracerebral microinjections of colchicine into the ventromedial hypothalamus of the rat//Brain Res.-1978.-V.153.-P.99-107.

13. Bai F.L. Yamano M., Shiotani Y.et al. An arcuato-paraventricular and -dorsomedial hypothalamic neuropeptide Y-containing system which lacks noradrenaline in the rat // Brain Res.-1985.-Vol.331.-P. 172-175.

14. Baile C.A., Naylor J., McLaughlin C.L., Catanzaro C.A. Endotoxin-elicited fever and anorexia and elfazepam-stimulated feeding in sheep // Physiol.Behav.-1981.-Vol.27.-P.271-277.

15. Baker R.A., Herkenham M. Arcuate nucleus neurons that project to the hypothalamic paraventricular nucleus: Neuropeptidergic identity and consequences of adrenalectomy on mRNA levels in the rat // J.Comp.neurol.-1995.-Vol.358.-P.518-530.

16. Banks W.A., Ortiz L., Plotkin S.R., Kastin A.J. Human interleukin (IL)-l alpha, murine IL-1 alpha and murine IL-1 beta are transported from blood to brain in the mouse by a shared saturable mechanism // J.Pharmacol.exp.Ther.-1991.-Vol.259.-p.988-996.

17. Bartfai Т., Fisone G., Langel U. Galanin and galanin antagonists: molecular and biochemical perspectives // Trends Pharmacol. Sci.-1992.-Vol.13.-P.312-317.

18. Bartfai Т., Hokfelt Т., Langel U. Galanin a neuroendocrine peptide // Crit.Rev.Neurobiol.-1993 .-Vol.7.-P.229-274.193

19. Baskin D., Breininger J., Schwartz M. Leptin receptor mRNA identifies a subpopulation of neuropeptide Y neurons activated by fasting in rat hypothalamus // Diabetes.-1999.-Vol.48.-P.828-833.

20. Beck, В., Burlet, A., Nicolas, J. P., Burlet, C. Galanin in the hypothalamus of fed and fasted lean and obese Zucker rats // Physiol. Behav.-1990.-Vol.47.-P.449-453.

21. Beck В., Burlet A., Nicolas J.P., Burlet C. Galanin in the hypothalamus of fed and fasted lean and obese Zucker rats // Brain Res.-1993.-Vol.623.-P. 124-130.

22. Bednar I., Qian M., Qureshi G.A., Kallstrom L., Johnson A.E., Carrer H., Sodersten P. Glutamate inhibits ingestive behaviour // J.Neuroendocrinol.-1994.-Vol.6.-P.403-408.

23. Bergen H.T., Mobbs C.V. Ventromedial hypothalamic lesions produced by gold thioglucose do not impair induction of NPY mRNA in the arcuate nucleus by fasting. Brain Res.-1996.-V.707.-P.266-271.

24. Bernardini R., Calogero A.E., Mauceri G. et al. Rat hypothalamic corticotropin-releasing hormone secretion in vitro is stimulated by interleukin-1 in an eicosanoid-dependent manner // Life Sci. 1990. - Vol.47. - P.1601-1607.

25. Bernheim H.M., Kluger M.J. Fever and antipyresis in the lizard Dipsosaurus dorsalis II American Journal of Physiology.- 1976.- Vol.231.- P. 198-203.

26. Berthoud H.R., Neuhuber W.L. Distribution and morphology of vagal afferents supplying the digestive tract. In Innervation of the Gut: Pathophysiological Implications, edc.Tache Y., Wingate D.L., Burks T.F. Boca raton, FL: CRC, 1994, P.43-67.

27. Berwin В., Floor E., Martin T.F.J. CAPS (mammalian UNC-31) protein localizes to membranes involved in dense-core vesicle exocytosis // Neuron.-1998.-Vol.21.-P. 137-145.194

28. Besedovsky H., del Rey A., Sorkin E., et al. Immunoregulatory feedback between interleukin-1 and glucocorticoid hormones // Science. 1986. - Vol.233. -P.652-654.

29. Bishop G.A. Neuromodulatory effects of corticotropin releasing factor on cerebellar Purkinje cells: an in vivo study in the cat // Neuroscienci.-1990.-Vol.39.-P.475-492.

30. Bittencourt J.C., Presse F., Arias C. et al. The melanin-concentrating hormone system of the rat brain: an immuno- and hybridization histochemical characterization//J.Comp.Neurol.-1992.-Vol.319.-P.218-245.

31. Blalock J.E. The syntax of immune-neuroendocrine communications // Immunol. Today.- 1994,- V. 15.- P.504-511.

32. Blatteis С. M., Mashburn T. A., Ahokas R. A. Fever and trace metal changes in endotoxin-challenged neonates // Pflugers Archives.-1981.-Vol.389.-P. 177-179.

33. Blatteis C.M. Role of the OVLT in the febrile response to circulating pyrogens // Prog.Brain Res.- 1992.-Vo.91.-P.409-412.

34. Bloom F., Battenberg E., Rossier J. et al. Neurons containing beta-endorphin in rat brain exist separately from those containing enkephalin: immunocytochemical studies // Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1978.-Vol.75.-P. 1591-1595.

35. Bluthe R.M., Michaud В., Kelley K.W., Dantzer R. Vagotomy attenuates behavioural effects of interleukin-1 injected peripherally but not centrally // Neurorepoit.- 1996.-Vol.7.-P. 1485-1488.

36. Bluthe R.M., Walter V., Parnet P. et al. Lipopolysaccharide induces sickness behaviour in rats by a vagal mediated mechanism // C.R.Acad. Sci.Paris.-1994.-Vol.317.-P.499-503.

37. Bodoky M., Koritsanszky S., Rethelyi M. A system of intraependymal cisternae along the margins of the median eminence in the rat: Structure, Tridimensional arrangement and ontogeny // Cell Tissue Res.-1979.-Vol. 196.-P. 163173.195

38. Boissonneault G. A., Harrison D. E. Obesity minimizes the immunopotentiation of food restriction in Ob/Ob mice // Journal of Nutrition.-1994.-Vol.124.-P. 163 9-1646.

39. Brady L.S., Smith M.A., Gold P.W., Herkenham M. Altered expression of hypothalamic neuropeptide mRNAs in food-restricted and food-deprived rats /7 Neuroendocrinol.-l 990,-Vol.52.-P.441 -447.

40. Bray G.A., Fisler J., York D.A. Neuroendocrine control of the development of obesity: understanding gained from studies of experimental animal models // Front.Neuroendocrinol.-l 990.-Vol. 11 ,-P .128-181.

41. Bray, G. A., York, D. A. and Fisler, J. S. Experimental obesity: a homeostatic failure due to defective nutrient stimulation of the sympathetic nervous system // Vitam. Horm.-1989.-Vol.45.-P.l-125

42. Breder C.D., Saper C.B. Expression of inducible cyclooxygenase mRNA in the mouse brain after systemic administration of bacterial lipopolysaccharide // Brain Res.-1996.-Vol.713.-P.64-69.

43. Broadwell R.D., Brightman M.W. Entry of peroxidase into neurons of the central and peripheral nervous systems from extracerebral and cerebral blood // J.Comp.Neurol.-1976.-Vol. 166.-P.257-283.

44. Brobeck J.R. Mechanism of the development of obesity in animals with hvpothalamic lesions // Physiol Rev.-1946.-V.26.-P.541-559.

45. Broberger C., Johansen J., Johansson C. et al. The neuropeptide Y/agouti gene related protein (AGRP) brain circuitry in normal, anorectic, and monosodium glutamate-treated mice//Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1998.-Vol.95.-P.15043-15048.

46. Brownstein M.J., Mezey E. Multiple chemical messengers in hypothalamic magnocellular neurons. In: Hokfelt Т., Fuxe K., Pernow B. (Edc) Progress in Brain Research. Elsevier, Amsterdam.-1986.-P. 161-168.196

47. Butler Т. J., Curtis M. J. The effect of Escherichia coli endotoxin on the plasma iron concentration in the domestic fowl // Research in Veterinary Science.-1973.-Vol.15.-P. 267-269.

48. Calingasan N.Y., Ritter S. Hypothalamic paraventricular nucleus lesions do not abolish glucoprivic or lipoprivic feeding // Brain Res.-1992.-Vol.595.-P.25-31.

49. Calingasan N.Y., Ritter S. Lateral parabrachial subnucleus lesions abolish feeding induced by mercaptoacetate but not by 2-deoxy-d-glucose // Am.J.Physiol.-1994.-Vol.257.-R124-R130.

50. Campfield L.A., Smith F.J. Transient declines in blood glucose signal meal initiation // Int.J.Obes.-1990-Vol. 14(3).-P. 15-33.

51. Cao C., Matsumura K., Yamagata K., Watanabe Y. Induction by lipopolysaccharide of cyclooxygenase-2 mRNA in rat brain; its possible role in the febrile response // Brain Res.-1995.-Vol.697.-P.187-196.

52. Carlsson A., Falck В., Hillarp N.A. Cellular localization of brain monoamines // Acta Physiol.Scand.-l962.-Vol.196.-P. 1 -27.

53. Catania A., Martin L.W., Lipton J.M. Dexamethasone facilitates a-MSH release in the rabbit // Brain Res.Bull.-1991.-Vol.26.-P.727-730.

54. De Castro, J. M. Macronutrient relationships with meal patterns and mood in the spontaneous feeding behavior of humans // Physiol.Behav.-1987.-Vol.40.-P. 437-446.

55. Cechetto D.F., Calaresu F.R. Central pathways relaying cardiovascular afferent information to amygdala // Am.J.Physiol.-1985.-Vol.248.-R.38-R45.197

56. Cintra A., Bortolotti F. Presence of strong glucocorticoid receptor immunoreactivity within hypothalamic and hypophyseal cells containing proopiomelanocortic peptides // Brain Res.-1992.-Vol.577-P. 127-133.

57. Clark J.Т., Kalra P.S., Crowley W.R., Kalra S.P. Neuropeptide Y and human pancreatic polypeptide stimulate feeding behavior in rats // Endocrinol.-1984.-Vol.l 15.-P.427-429.

58. Coleman D.L. Effects of parabiosis of obese with diabetes and normal mice // Diabetologia.-1973 .-Vol.9.-P.294-298.

59. Colmers W.F., Bleakman D. Neuropeptides Y effecrs on the electrical properties of neurons // Trends.Neurosci.-1994.-Vol.17.-P.373-379.

60. Cone R.D., Lu D., Chen W. et al. The melanocortin receptors: agonists, antagonists, and the hormonal control of pigmentation // Rec.Prog.Hormone Res.-1996.-Vol.51.-P.287-318.

61. Conn. C. A., Kozak, W. E., Tooten, P. C., Niewold, T. A., Borer, К. Т., Kluger, M. J. Effect of exercise and food restriction on selected markers of the acute phase response in hamsters // Journal of Applied Physiology.- 1995.-Vol.78,-P.458-465.

62. Cooper, S. J. and Liebman, 1., eds (1992) The Neuropharmacology of Appetite, Oxford University Press.

63. Corwin R.L., Robinson J.K., Crawley J.N. Galanin antagonists block galanin-induced feeding in the hypothalamus and amygdala of the rat // Eur.J.Neurosci.-1993.-Vol.5.-P. 1528-1533

64. Cox J.E., Powley T.L. Prior vagotomy blocks VMH obesity in pair-fed rats // Am. J.Physiol.-1981.-Vol.240.-E573-583.

65. Chance W.T., Balasubramaniam A., Dayal et al. Hypothalamic concentration and release of neuropeptide Y into microdialysates is reduced in anorectic tumor-bearing rats // Life Sci.-1994.-Vol.54.-P.l 869-1874.

66. Chance W.T., Balasubramaniam A., Fischer J.E. Neuropeptide Y and the development of canser anorexia // Ann.Surg.-1995.-Vol.221.-P.579-589.198

67. Chang C.P., Pearse R.V.I., O'Connel S., Rosenfeld M.G. Identification of a seven transmembrane helix receptor for corticotropin-releasing factor and sauvagine in mammalian brain // Neuron.- 1993.-Vol. 11.-P. 1187-1 195.

68. Changeux J.-P. Coexistence of neuronal messengers and molecular selection // Prog.Brain.Res.-1986.-Vol.68.-P.373-403.

69. Chavez M., Seeley R.J., Green P.K. et al. Physiol.Behav.-1997.-Vol.62,-P.631-634.

70. Cheing C.C., Clifton D.K., Steiner R.A. Proopiomelanocortin neurons are direct targets for leptin in the hypothalamus // Endocrinology.-1997.-Vol. 138.-Vol.4489-4492.

71. Chimelli R. Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation // Cell.-1999.-Vol.98.-P.43 7-451.

72. Chronwall B.M. Anatomy and physiology of the neuroendocrine arcuate nucleus // Peptides.- 1985.- V. 6,- P. 11.

73. Corwin R.L., Rowe P.M., Crawley J.N. Galanin and the galanin antagonist M40 do not change fat intake in a fat-chow choice paradigm in rats // Am. J.Physiol.-1995 .-Vol.269.-R511-R518.

74. Clark J.T., Kalra P.S., Crowley W.R., Kalra S.P. Neuropeptide Y and human pancreatic polypeptide stimulate feeding behavior in rats // Endocrinol.-1984.-Vol.115.-P.427-429.

75. Crawley J.N., Schwaber J.S. Abolution of the behavioral effects of cholecystokinin following bilateral radiofrequency lesions of the parvocellular subdivision of the nucleus tractus solitarius // Brain Res.-1984.-Vol.295.-P.289-299.

76. Dahlstrom A., Fuxe K. Evidence for the existence of monoamine neurons in the central nervous system. I. Demonstration of monoamines in the cell bodies of brainstem neurons //Acta Physiol. Scand.-1964.-Vol.62 (Suppl.232).-P.l-55.

77. Dallman M.F., Strack A.M., Akana S.F. et al. Feast and famine: Critical role of glucocorticoids with insulin in daily energy flow // Front.Neuroendocrinol.-1993.-Vol.l4.-P.303-347.

78. Daniels A.J., Matthews J.E., Slepetis R. et al. High-affinity neruopeptide Y receptor antagonists // Proc. Natl.Acad.Sci.USA.-1995.- V. 92,- P.9067-9071.

79. Dantzer R. Feast and famine // Eur.Cytokine Netw.-1994.-Vol.5.-P.271 -273.

80. Dawson R., Pelleymounter M., Millard W., Liu S., Eppler B. Attenuation of leptin-mediated effects by monosodium glutamate-induced arcuate nucleus damage // Am. J.Physiol.-1997.-Vol.273.-E.202-206.

81. DeCamilli P. Co-secretion of multiple signal molecules from endocrine cells via distinct exocytotic pathways // Trends Pharmacol.Sci.-1991.-Vol. 12.-P.446-448.

82. Depelchin В., Bloden S., Hooremans M.et al. Clinical and experimental modifications of plasma iron and zinc concentration in cattle // The Veterinary Record.- 1985.-Vol. 116.-P.519-521.

83. Devenport L.D., Manes G., Thomas Т., et al. Aldosterone and the mobilization of energy // Appetite.- 1987(Apr).- Vol.8.-P.81-90.

84. DeWitt D.L. Prostaglandin endoperoxide synthase: regulation of enzyme expression // Biochim.Biophys.Acta.-1991 .-Vol. 1083 .-P. 121-134.

85. Dinarello C. Interleukin-1 and the pathogenesis of the acute phase response // New England Lournal ofmedicine.- 1984.- Vol.311.-P.1413-1418.

86. Douglass J., McKinzie A.A., Couceryo P. PCR differential display identifies a rat brain mRNA that is transcriptionally regulated by cocaine and amphetamine // Neurosci.-1995.-Vol. 15.-P. 471-2481.

87. Downing J.F., Taylor M.W., Wie K.M., Elizonda R.S. In vivo hyperthermia enhances plasma anti viral activity and stimulates peripheral lymphocytes for200increased synthesis of interferon-a // Journal of Interferon Research.- 1987.-Vol.7.- P.185-193.

88. Dryden S., Pickavance L., Prankish H.M., Williams G. Increased neuropeptide Y secretion in the hypothalamic paraventricular nucleus of obese (fa/fa) Zucker rats // Brain Res.- 1995,- V.690.- P.185-188.

89. Dumont Y., Foumier A., Quirion R. Expression and characterization of the neuropeptide Y Y5 receptor subtype in the rat brain // J Neurosci.-1998.-V. 18.-P. 5565-5574.

90. Dube M.G., Horvath T.L., Leranth C., Kalra P.S., Kalra S.P. 1994 Naloxone reduces the feeding evoked by intracerebroventricular galanin injection // Physiol. Behav.-1994.-Vol.56.-P.811-813.

91. Dube M.G., Kalra P.S., Crowley W.R., Kalra S.P. Evidence of a physiological role for neuropeptide Y in ventromedial hypothalamic lesion-induced hyperphagia // Brain Res.-1995.-V.690.-P.275-278.

92. Dube M.G., Sahu A., Phelps C.P. et al. Effect of d-feniluramine on neuropeptide Y concentration and release in the paraventricular nucleus of food-deprived rats // Brain Res Bull.-1992.-V. 29.-P.865-869.

93. Dube M.G., Xu В., Crowley W.R. et al. Evidence that neuropeptide Y is a physiological signal for normal food intake // Brain Res.-1994.-V.646.- P. 341344.

94. Eipper B.A., Mains R.E. Neuropeptide precursors. In Adelman G., Smith B.H. (Edc) Encyclopedia of Neuroscience. Elsevier, Amsterdam, P.422.

95. Elin, R. J., Wolff, S. M. The role of iron in nonspecific resistence to infection induced by endotoxin // Journal of Immunology.-1974.-Vol.112.-P.737-745.

96. Elmquist J.K., Breder J.E., Sherin J.E. et al. Intravenous lipopolysaccharide induces cyclooxygenase 2-like immunoreactivity in rat brain perivascular201microglia and meningeal macrophages // J.Comp.Neurol.-1997.-Vol.381.-P.l 19129.

97. Elmquist J.K., Scammel Т.Е., Jacobson C.D., Saper C.B. Distribution of Fos-like immunoreactivity in the rat brain folloing intravenous lipopolysaccharide administration // J.Comp.Neurol.-1996.-Vol.371.-P.85-103.

98. Emody L., Ralovich В., Barna K. et al. Physiological effect of orally administered endotoxin to man // Journal of Hygiene, Epidemiology, Microbiology, and Immunology.- 1974.- Vol.l8.-P.454-458.

99. Emond M., Schwartz G., Ladenheim E., Moran T. Central leptin modulates behavioral and neural responsivity to CCK // Am.J.Physiol.-1999.-Vol.276,-R.1545-1549.

100. Ericsson A., Arias C., Sawchenko P.E. Evidence for an intramedullary prostaglandin-dependent mechanism in the activation of stress-related neuroendocrine circuitry by intravenous interleukin-1 // J.Neurosci.-1997.-Vol.l7.-P.7166-7179.

101. Erickson J.C., Clegg K.E., Palmiter R.D. Sensitivity to leptin and susceptibility to seizures of mice lacking neuropeptide Y //Nature.-1996.-Vol.3 81.-P.415-421.

102. Ericsson A., Kovacs K.J., Sawchenko P.E. A functional anatomical analysis of central pathways subserving the effects of interleukin-1 on stress-related neuroendocrine neurons // J.Neurosci.-1994.-Vol.14.-P.897-913.

103. Everitt B.J., Hokfelt T. The coexistence of neuropeptide Y with other peptides and amines in the central nervous system // In: Mutt V, Fuxe K, Hokfelt T, Lundberg J (eds) Neuropeptide Y. Raven Press. New York. 1989.-P. 61-72.

104. Exton M.S. Infection-induced anorexia: active host defence strategy// Brain Res.Bull.- 1997.- Vol.29.-P.369-383.202

105. Fan W., Boston B.A., Kesterson R.A. et al. Role of melanocortinergic neurons in feeding and the agouti obesity syndrome //Nature.-1997.-Vol.385.-P.165-168.

106. Fei H., Okano H.J., Li C. et al. Anatomic localization of alternatively spliced leptin receptors (Ob-R) in mouse brain and other tissues // Proc.Natl. Acad.Sci.USA.-1997.-Vol.94.-P.7001-7005.

107. Fibbe W.E. Schaffsma M.R., Falkenberg J.H.F., Willemze R. The biological activities of interleukin-1 //Blut.- 1989.- Vol.59.- P. 147-156.

108. Field C. J., Guogeon R., Marliss E. B. Changes in circulating leukocytes and mitogen responses during very-low-energy all-protein reducing diets // American Journal of Clinical Nutrition.-1991.-Vol.54.-P.123-129.

109. Figlewicz D.P., Stein L.J., West D. et al. Intracisternal insulin alters sensitivity to CCK-induced meal suppression in baboons // Am.J.Physiol.-1986.-Vol.250.-R.856-860.

110. Flynn M.C., Scott T.R., Pritchard T.C. et al. Mode of action of OB protein (leptin) on feeding // AmJ.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.-1998.-Vol.275.-R.174-R179.

111. Friedman M.I., Tordoff M.G., Ramirez I. Integrated metabolic control of food intake//Brain Res.Bull.-1986.-Vol.l7.-P.855-859.

112. Fulwiler C.E., Saper C.B. Subnuclear organization of the efferent connections of the parabrachial nucleus in the rat // Brain Res.Rev.-1984.-Vol.7.-P.229-259.

113. Fulwiler C.E., Saper C.B. Cholecystokinin-immunoreactive innervation of the ventromedial nucleus of the hypothalamus in the rat: Possible substrate for autonomic regulation of feeding //Neurosci.Lett.-1985.-Vol.53.-P.289-296.

114. Gautvik K.M., de Lecea L., Gautvik V.T. et al. Overview of the most prevalent hypothalamus-specific mRNA, as i4entified by directional tag PCR subtraction // Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1996.-Vol.93.-P.8733-8735.203

115. Gerald С., Walker M.W., Criscione L. et al. A receptor subtype involved in neuropeptide Y-induced food intake // Nature.- 1996.- V. 382,- P. 168-171.

116. Gibbs J., Young R.C., Smith G.P. Cholecystokinin decreases food intake in rats // J.Сотр.Physiol.Psychol.-1973 .-Vol.84.-P.488-495

117. Gold R.M. Hypothalamic obesity: the myth of the ventromedial nucleus // Science.-1973.-Vol Л 82.-P.488-490.

118. Gold R.M., Sawchenko P.E., DeLuca C. et al. Vagal mediation of hypothalamic obesity but not of supermarket dietary obesity // Am.J.Physiol.-1980.-Vol.238.-R.447-453.

119. Goldbach J., Roth J., Zeisberger E. Fever suppression by subdiaphragmatic vagotomy in guinea pigs depends on the route of pyrogen administration // Am.J.Physiol.-1997.-Vol.272 (Regulatory Integrative Comp.physiol).-R.675-R681.

120. Goldman C., Marino L., Leibowitz S.F. Postsynaptic alpha 2-noradrenergic receptors mediate feeding induced by paraventricular nucleus injection of norepinephrine and clonidine // Eur.J.Pharmacol.-1985.-Vol.115.-P.11-19.

121. Good R. A., Femandes G., Yunis E. J. et al. Nutritional deficiency, immunologic function, and disease // American Journal of Pathology.- 1976.-Vol.84.-P.599-614.

122. Gozes I., Brenneman D.E. VIP: molecular biology and neurobiological function // Molec. Neurobiol.-1990.-Vol.3.-P.201-236.

123. Grandison L., Guidotti A. Stimulation of food intake by muscimol and beta-endorphin //Neuropharmacology.-1977.-Vol.16.-P.533-536.

124. Greiger T. A., Kluger M. J. Fever and survival: The role of serum iron // J. Physiol.-1978.-Vol.279.-P. 187-196.

125. Grossman S.P., Dacey D., Halaris A.E. et al. Aphagia and adipsia after preferential destruction of nerve cell bodies in hypothalamus // Science.-1978.-Vol.202.-P.537-539.

126. Guan X.M., Hess J.F., Yu H. et al. Differential expression of mRNA for leptin receptor isoforms in the rat brain // Mol.Cell.Endocrinol.-1997.-Vol.133,- P. 1-7.

127. Haahr S., Morgensen S. Function of fever// Lancet.-1977.- Vol.2.- P.613.204

128. Hagan M.M., Rushing P.A.,Schwartz M.W. et al. Role of the CNS melanocortin system in the response to over feeding // J.Neurosci.-1999.-Vol.l9.-P.2362-2367.

129. Hahn Т., Breinenger J., Baskin D., Schwartz M. Coexpression of AgRP and NPY in fasting-activated hypothalamic neurons // Nature Neurosci.-1998.-Vol.1.-P.271-272.

130. Hamilton R.B., Norgren R. Central projections of gustatory nerves in the rat // J. Сотр.Neurol.-1984.-Vol.222.-P.560-577.

131. Hansen M.K., Krueger J.M. Subdiaphragmatic vagotomy blocks the sleep and fever promoting effects of interleukin-1 p // Am.J.Physiol.-1997.-Vol.273 (Regulatory Integrative Сотр. Physiol.42).-R.1246-R1253.

132. Hellerstein M.K., Meydani S.N., Meydani M. et al. Interleukin-1 induced anorexia in the rat. Influence of prostaglandins // J.Clin.Invest.-1989.-Vol.84.-P.228-235.

133. Herbert H., Moga M.M., Saper C.B. Connections of the parabrachial nucleus with the nucleus of the solitary tract and the medullary reticular formation in the rat // J.Comp.Neurol.-1990.-Vol.293-P.540-580.

134. Herbert H., Saper C.B. Cholecystokinin-, galanin-, and corticotropin-releasing factor-like immunoreactive projections from the nucleus of the solitary tract to the parabrachial nucleus in the rat // J.Comp.Neurol.-1990.-Vol.293.-P.581-598.

135. Herzog H., Hort Y.J., Ball H.J., Hayes G., Shine J., Selbie L.A. Cloned human neuropeptide Y receptor couples to two different second messenger systems // Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1992.-Vol.89.-P.5794-5798.

136. Hetherington A.W., Ranson S.W. Hypothalamic lesions and adiposity in the rat // Anat.Res.-1940.-Vol.78.-P.149-172.

137. Hoebel B.G., Leibowitz S.F., Hernandez L. in The Biology of feast and famine (Anderson G.H. edc., Academic Press).-1992.-P.22-45.

138. Herzog H., Hort Y.J., Ball H.J., Hayes G., Shine J., Selbie L.A. Cloned human neuropeptide Y receptor couples to two different second messenger systems // Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1992.-Vol.89.-P.5794-5798.205

139. Hokfelt Т. Neuropeptides in perspective: The last ten years // Neuron.-1991.-Vol.7.-P.867-879.

140. Hokfelt Т., Johansson O., Ljungdahl A., Lundberg J.M., Schultzberg M. Peptidergic neurons //Nature.-1980.-Vol.284.-P.515-521.

141. Hokfelt Т., Fuxe K. On the morphology and the neuroendocrine role of the hypothalamic catecholamine neurons. In: Brain-Endocrine Interaction. Median Eminence: Structure and Function. International Symposium Munich 1971. Karger, Basel.-1972.-P.181-223.

142. Hokfelt Т., Xu Z.-Q.D., Shi T.-J. et al. Galanin in ascending systems: focus on coexistence with 5-hydroxytryptamine and noradrenaline // Annals NY Acad Sci.-1998.-Vol.863.-P.252-263.

143. Hori Т., Nakashima Т., Take S. et al. Immune cytokines and regulation of body temperature, food intake and cellular immunity // Brain Res.Bull.-1991.-Vol.27.-P.309-313.

144. Horvath T.L., Kalra S.P., Naftolin F., Leranth C. Morphological evidence for a galanin-opiate interaction in the rat mediobasal hypothalamus // J.Neuroendocrinol.- 1995.-V.7.- P.579-588.

145. Horvath T.L., Naftolin F., Leranth C. et al. Morphological and pharmacological evidence for neuropeptide Y-galanin interaction in the rat hypothalamus // Endocrinology.-1996.-V.137.-P.3069-3077.

146. Hosoi M., Oka Т., Hori T. Prostaglandin E receptor EP3 subtype is involved in thermal hyperalgesia through its actions in the preoptic hypothalamus and the diagonal band of Broca in rats // Pain.-1997.-Vol.71 .-P.303-311.

147. Howard A.D., Tan C., Shiao L.-L. et al. Molecular cloning and characterization of a new receptor for galanin // FEBS Lett.-1997.-Vol.405.-P.285-290.

148. Howlett T.A., Rees L.H., Besser G.M. Cushing's syndrome //J.Clin.Endocrinol.Metab.-1985.-Vol.l4.-P.911-920.

149. Hu Y., Bloomquist B.T., Cornfield L.J. et al. Identification of a novel hypothalamic neuropeptide Y receptor associated with feeding behavior // J Biol Chem.-1996.-V. 271.- P. 26315-26319.

150. Huang L.-Y.M., Neher E. Ca "-dependent exocytosis in the somata of dorsal root ganglion neurons //Neuron.-1996.-Vol. 17.-P. 135-145.

151. Huszar D., Lynch C.A., Fairchild-Huntress V. et al. Targeted disruption of the melanocortin-4 receptor results in obesity in mice // 1997.-Cell.-Vol.88.-P.131-141.

152. Jacobowitz D.M., O'Donohue T.L. Alpha-melanocyte-stimulating hormone: immunohistochemical identification and mapping in neurons of rat brain // Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1978.-Vol.75.-P.6300-6304.207

153. Jampel H.D., Duff G.W., Gershon R.K. et al. Fever and immunoregulation. Hyperthermia augments the primary in vitro humoral immune response // Journal of Experimental Medicine.- 1983.- Vol.157.- P.1229-1238.

154. Jhanwar-Uniyal, M., Awad, I. R., Gearhart, G. M. et al. Higher alpha-noradrenergic receptors in paraventricular nucleus of obese Zucker rats decline after food deprivation // Pharmacol. Biochem. Behav.-1991.-Vol.40.-P.853-859.

155. Jhanwar-Uniyal M., Chua Jr S.C. Critical effects of aging and nutritional state on hypothalamic neuropeptide Y and galanin gene expression in lean and genetically obese Zucker rats // Brain Res.Mol. Brain Res.-1993.-Vol. 19.-P. 195202.

156. Johnson R.W., von Borell E. Lipopolysaccharide-induced sickness behavior in pigs is inhibited with pretreatment with indomethacin // J.Anim.Sci.-1994.-Vol.72.-P.309-314.

157. Johnson R.W., Curtis S.E., Dantzer R., Kelley K.W. Central and peripheral prostaglandins are involved in sickness behavior in birds // Physiol.Behav.-1993.-Vol.53.-p.127-131.

158. Jirikowski G.F., Merchenthaler I., Rieger G.E., Stumpf W.E. Estradiol target sites immunoreactive for beta-endorphin in the arcuate nucleus of rat and mouse hypothalamus //Neurosci Lett.-1986.-Vol.65.-P.121-126.

159. Jonas P., Bischofberger J., Sandkuhler J. Corelease of two fast neurotransmitters at a central synapse // Science.-1998.-Vol. 19.-P.227-230.

160. Jones R. L., Peterson С. M., Grady R. W. et al. Effects of iron chelators and iron overload on Salmonella infection // Nature.-1977.-Vol.267.-P.63-65.

161. Joo I. Virulence-enhancing effect of ferric ammonium citrate on Vibrio cholerae // Progress in Drug Research.-1975.-Vol.19.-P.546-553.

162. Qu D., Ludwig D.S., Ganuneltoft S. et al. A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour // Nature.-1996.-Vol.380.-P.243-247.

163. Kalra S.P. Appetite and body weight regulation: is it all in the brain? // Neuron.- 1997,- V. 19,- P. 227-230.208

164. Kalia M.P. Anatomical organization of central respiratory neurons 11 Ann.Rev.Physiol.-1981 .-Vol.43 .-P. 105-120.

165. Kalra S.P., Kalra P.S. Neuropeptide Y: a novel peptidergic signal for the control of feeding behavior // In: Pfaff DW, Ganten D (eds) Current Topics in Neuroendocrinology. Springer-Verlag, Berlin. 1990,-V. 10.-P. 192-197.

166. Kalra S.P., Dark J.T., Sahu A. et al. Control of feeding and sexual behaviors by neuropeptide Y: physiological implications // Synapse. -1988,- V. 2,- P. 54-257.

167. Kalra S.P., Dube M.G., Kalra P.S. Continuous intraventricular infusion of neuropeptide Y evokes episodic food intake in satiated female rats: effects of adrenalectomy and cholecystokinin // Peptides.-1988.-V. 9.-P. 723-728.

168. Kalra S.P., Dube M.G., Pu S. et al. Interacting appetite-regulating pathways in the hypothalamic regulation of body weight // Endocr.Rev.-1999.-Vol.20(l).-P.68-100.

169. Kalra S.P., Dube M.G., Sahu A. et al. Structure-function analysis of stimulation of food intake by neuropeptide Y: effects of receptor agonists // Physiol Behav.-1991.-V.50,- P.5-9.

170. Kalra P.S., Noriin M., Kalra S.P. Neuropeptide Y stimulates beta-endorphin release in the basal hypothalamus: role of gonadal steroids // Brain Res. 1995. V. 705. P. 353-356.

171. Kamegai J., Minami S., Sugihara H. et al. Growth hormone receptor gene is expressed in neuropeptide Y neurons in hypothalamic arcuate nucleus of rats // Endocrinology.-1996.-Vol. 137.-P.2109-2112.209

172. Капеко Т., Akiyama H., Nagatsu I., Mizuno N. Immunohistochemical demonstration of glutaminase in catecholaminergic and serotonergic neurons of rat brain // Brain Res.-1990.-Vol.507.-P.141-154.

173. Kapas L., Hong L., Cady A.B. et al. Somnogenic, pyrogenic, and anorectic activities of tumor-necrosis factor-a and TNF-a fragments // Am.J.Physiol.-1992.-Vol.263.-R708-R715.

174. Kask A., Rago L., Mutulis F. et al. Selective antagonist for the melanocortin 4 receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats // Biochem.Biophys.Res.Commun.-1998.-Vol.245.-P.90-93.

175. Katsuura G., Arimura A., Koves K., Gottschall P.E. Involvement of organum vasculosum of lamina terminalis and preoptic area in interleukin 1 beta-induced ACTH release // Am.J.Physiol.-1990.-Vol.258.-E163-E171.

176. Kennedy G. The role of depot fat in the hypothalamic control of food intake in the rat // Proc.R.Soc.London.-1953.-V. 140.-P.578-592.

177. Kent S., Bluthe R.M., Kelley K.W., Dantzer R. Sickness behavior as a new target for drug development // Trends Pharmacol. Sci.-1992.-Vol. 13.-P.24-28.

178. Klasing К. C. Influence of acute feed deprivation or excess feed intake on immunocompetence of broiler chicks // Poultry Science.- 1988.-Vol.67.-P.626-634.

179. Klir J.J., Roth J., Szelenyi Z. et al. Role of hypothalamic interleukin 6 and tumor necrosis factor-alpha in LPS fever in rat //Am.J.Physiol.-1993.-Vol.265.-R512-R517.

180. De Kloet, E. R., Joels M., Oitzl M., Sutanto W. Implication of brain corticosteroid receptor diversity for the adaptation syndrome concept // Front. Neuroendocrinol. -1991 .-Vol. 12.-P.95-164

181. Kluger M.J. Fever: role of pyrogens and cryogens // Phsyiological Reviews.-1991.- Vol.71.-P.93-127.

182. Kochan, I. The role of iron in bacterial infections, with special consideration of host-tubercle bacillus interaction // Current Topics in Microbiology and Immunology.-1973.-Vol.60.-P. 1-30.210

183. Kochan I., Wasynczuk J., McCabe M. A. Effects of injected iron and siderophores on infections in normal and immune mice // Infection and Immunity.-1978.-Vol.22.-P.560-567.

184. Koegler F.H., Ritter S. Feeding induced by pharmacological blockade of fatty acid metabolism is selectively attenuated by hindbrain injections of the galanin receptor antagonist, M40 // Obes.Res.-1996.-Vol.4.-P.329-336.

185. Koegler F.H., Ritter S. Aqueduct occlusion does not impair feeding induced by either third or fourth ventricle galanin injection // Obes. Res.-1997.-Vol.5.-P.262-267.

186. Kow L., Pfaff D. The effects of the TRH-metabolite cyclo(His-Pro) and its analogs on feeding // Pharmacol.Biochem.Behav.-1991 .-Vol.38.-P.359-364.

187. Koylu E.O., Couceyro P.R., Lambert P.D. et al. Immunohistochemical localization of novel CART peptides in the rat hypothalamus, pituitary and adrenal gland // J.Neuroendocrinol.-1997.- Vol.9.- P.823-833.

188. Kreiger, D. T. (1979) in Endocrine Rhythms (Kreiger, D. Т., ed.), pp. 123-142, Raven Press

189. Krueger J.M. Somnogenic activity of immune response modifiers // Trends.Pharmacol.Sci.-1990.-Vol. 11 .-P. 122.

190. Kristensen et al, Hypothalamic CART is a new anorectic peptide regulated by leptin // Nature.-1998.-Vol.3 93.-P.72-76.

191. Kubota Y., Inagaki S., Shiosaka S. et al. The distribution of cholecystokinin octapeptide-like structures in the lower brainsrem of the rat: An immunohistochemical analysis // Neurosci.-1983.-Vol.9.-P.587-604.

192. Kupfermann I. Functional studies of contransmission // Physiol.Rev.-1991.-Vol.71.-P.683-732.

193. Kushner I. The acute phase response // Methods in Enzymology.-1988.-V.163.- P.373-383.

194. Kyrkouli S.E., Stanley B.G., Leibowitz S.F. Galanin: stimulation of feeding induced by medial hypothalamic injection of this novel peptide // Eur.J. Pharmacol.-1986.-V. 122.-P. 159-160.211

195. Kyrkouli S.E., Stanley B.G., Seirafi R.D., Leibowitz S.F. Stimulation of feeding by galanin: anatomical localization and behavioral specificity of this peptide's effects in the brain // Peptides.-1990.-V. 11.-P.995-1001.

196. Langhans W. Bacterial products and the control of ingestive behavior: clinical applications //Nutrition.- 1996.- Vol.12.- P.303-315.

197. Larsen P.J., Sheikh S.P., Jakobsen C.R. et al. Regional distribution of putative NPY Y1 receptors and neurons expressing Y1 mRNA in forebrain areas of the rat central nervous system // Eur. J. Neurosci.- 1993.- V. 5.- P. 1622-1637.

198. De Lecea L., Kilduff T.S., Peyron C. et al. The hypocritins: hypothalamic-specific peptide with neuroexicitatory activity // Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1998.-Vol.95.-P.322-327.

199. Lambert P.D., Couceyro P.R., McGirr K.M. et al. CART peptides in the central control of feeding and interactions with neuropeptide // Y. Synapse.-1998.-V.29.-P.293-298.

200. Langhans W. Bacterial products and the control of ingestive behavior: clinical applications//Nutrition.- 1996,- Vol.12.-P.303-315.

201. Langhans W., Balkowski G., Salvodelli D. Differential feeding responses to bacterial lipopolysaccharide and muramyl dipeptide // Am.J.Physiol.-1991.-Vol.261.-R.659-664.

202. Langhans W., Harlacher R., Scharrer E. Verapamil and indomethacin attenuate endotoxin-induced anorexia // Physiol.Behavior.-1989.-Vol.46.-P.535-539.

203. Langhans W., Scharrer E. Metabolic control of eating. In A.P.Simopoulos.(Ed.), World Rev.Nutr.Diet.: Metabolic control of eating, energy expenditure and the bioenergetics of obesity, S.Karger, Basel.-1992.-Vol.70.-P. 167.

204. Langhans W., Savodelli D., Weingarten S. Comparison of the feeding responses to bacterial lipopolysaccharide and interleukin-l(3 // Physiol.Behav.-1993 .-vol.53 .-P.643-649.

205. Laue L., Kawai S., Brandon D.D. et al. Receptor mediated effects of glucocorticoids on inflammatory response with a glucocorticoid antagonist // J.Steroid Biochem.-1988.-Vol.29.-P.591-598.

206. Lee S.W., Tsou A.P., Chan H. et al. Glucocorticoids selectively inhibit the transcription of the interleukin-1 (3 gene and decrease the stability of interleukin-1 (5 mRNA //Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.-1988.-Vol.85.-P. 1204-1210.

207. Leibowitz, S. F. (1988) Neurosci. Biobehav. Rev. 12,101-109

208. Leibowitz S.F. in Perspectives in behavioral medicine, eating regulation and discontrol (Weiner H., Baum A. eds., Lawrence Erlbaum Associates).-1988.-P.113-136.

209. Leibowitz S.F. in Galanin:A new multifunctional peptide in the neuroendocrine system (Hokfelt Т., Bartfai T. eds, Macmillan Press).-1991.-P.393-406.

210. Leibowitz, S. F. (1991) in Obesity and Cachexia (Rothwell, N. J. and Stock, M. J., eds), pp. 33-48, John Wiley & Sons

211. Leibowitz, S. F. Brain neuropeptide YA an integrator of endocrine, metabolic and behavioral processes // Brain Res. Bull.-1997.-Vol.27.-P.333-337

212. Leibowitz S.F. Neurochemical-neuroendocrine systems in the brain controlling macronutrient intake and metabolism // TINS.-1992.-Vol.15.-P.491-497.

213. Leibowitz S.F., Kim T. Impact of a galanin antagonist on exogenous galanin and natural patterns of fat ingestion // Brain Res.-1992.-Vol.599.-P.148-152.

214. Leibowitz, S. F., Shor-Posner, G. and Weiss, G. F. (1990) in Serotonin: From Cell Biology to Pharmacology and Therapeutics (Paoletti, R. era/., eds), pp. 203211, Kluwer Academic213

215. Levine A.S., Morley J.E. The effect of prostaglandins (PGE2 and PGF2) on food intake in rats // Physiol.Behav.-1987.-Vol.41.-P.31-35.

216. Loewey A.D., Burton H. Nuclei of the solitary tract: Efferent projections to the lower brain stem and spinal cord of the cat // J.Comp.Neurol.-1978.-Vol.l81.-P.421-450.

217. Lopez-Valpuesta F.J., Myers R.D. Fever produced by interleukin-11 (IL-11) injected into the anterior hypothalamic pre-optic area of the rat is antagonized by indomethacin // Neuropharmacol.-1994.-vol.8.-P.989-994.

218. Louis-Sylvestre J., Le Magnen J. A fall in blood glucose level precedes meal onset in freefeeding rats // Neurosci.Biobehav.Rev.-1980.-Vol.4.-P.13-15.

219. Lu D., Willard D., Patel I.R. et al. Agouti protein is an antagonist of the melanocyte-stimulating-hormone receptor // Nature.-1994.-Vol.371.-P.799-802.

220. Lundberg J.M. Pharmacology of cotransmission in the autonomic nervous system: integrative aspects on amines, neuropeptides, adenosine triphosphate, amino acids and nitric oxide // Pharmacol.Rev.-1996.-Vol.48.-P.l 13-178.

221. Lundberg J.M., Hokfelt T. Coexistence of peptides and classical neurotransmitters // TINS.-1983.-Vol.6.-P.325-333.

222. Lynch S. R. /Iron. In N. W. Solomons, I. H. Rosenberg (Eds), Current topics in nutrition and diseases: Absorption and malabsorption of mineral nutrients //1984.-Vol.12.- P.89-124. New York: Liss.

223. Marks J.L., Porte J.D., Stahl W.L., Baskin D.G. Localization of insulin receptor mRNA in rat brain by in situ hybridization // Endocrinology.-1990,-Vol. 127.-P.3234-3236.

224. Marshall H.F., Teitelbaum P. Further analysis of sensory inattention following lateral hypothalamic damage in rats // J.Comp.Physiol.-1974.- Vol.86.-P.375-395.

225. Martin L.W., Lipton J.M. Acute phase response to endotoxin: Rise in plasma a-MSH and effects of a-MSH injection // Am.J.Physiol.-1990.-Vol.259.-R.768-772.214

226. Masotto С., Caspani G., de Simoni M.G. et al. Evidence for a different sensitivity to various central effects of interleukin-ip in mice // Brain Res.Bull.-1992.-Vol.28.-P.161-165.

227. Matsumura K., Watanabe Y., Imai-Matsumura K. et al. Mapping of prostaglandin E2 binding sites in rat brain using quantitative autoradiography // Brain Res.-1992.-Vol.581.-P.292-298.

228. Matsumura К., Cao C., Ozaki M. et al. Brain endothelial cells express cyclooxygenase-2 during lipopolysaccharide-induced fever: light and electron microscopic immunocytochemical studies // J.Neurosci.-1998.-Vol.l8.-P.6279-6289.

229. Max J.P., Nahon J.L., Buriet A. et al. Rat feeding behavior is not mediated by central injections of MCH // Ann Endocrinol.-1993.-Vol.54.-P.26.

230. Mayer J. Glucostatic mechanisms of regulation of food intake // New Engl. J.Med.-1953.-Vol.249.-P. 13-16.

231. McCarthy D.O., Kluger M.J., Vander A.J. The role of fever in appetite suppression after endotoxin administration // Am.J.Clin.Nutrit.-1984.-Vol.40.-P.310-316.

232. Meister В., Hokfelt T. Peptide- and transmitter-containing neurons in the mediobasal hypothalamus and their relation to GABA-ergic systems: possible roles in control of prolactin and growth hormone secretion // Synapse.-1988.-Vol.2.-P.585-605.

233. Melander Т., Hokfelt Т., Rokaeus A. Distribution of galanin-like immunoreactivity in the rat central nervous system // J.Comp.Neurol.-1986.-Vol.248-P.475-517.

234. Mercer J.G., Hoggard N., Williams L.M. et al. Localization of leptin receptor mRNA and the long form splice variant (Ob-Rb) in mouse hypothalamus and adjacent brain regions by in situ hybridization // FEBS Lett.-1996.-Vol.387.-P. 113116.215

235. Mikkelsen J.D., Larsen P. A high concentration of NPY (Yl)-receptor mRNA-expressing cells in the rat arcuate nucleus // Neurosci Lett.-1992,- V. 148,- P. 195198.

236. Miles A. A., Pillow J., Khimji P. L. The action of iron on Klebsiella infection on the skin of the guinea pig and its relation to the decisive period in primary infective lesions // British Journal of Experimental Pathology.-1976.-Vol.57,-P.217-242.

237. Miller R. A., Harrison, D. E. Delayed reduction in T cell precursor frequencies accompanies diet-induced lifespan extension // Journal of Immunology.-1985.-Vol. 134.-P. 1426-1429.

238. Miselis R.R., Epstein A.N. Feeding induced by intracerebroventricular 2-deoxy-d-glucose in the rat // Am.J.Physiol.-1975.-Vol.229.-P. 1438-1447

239. Mitchell J.E.Psychopharmacology of eating disorders //Ann.NY. Acad.Sci.1989.-Vol.575.-P.41-49.

240. Mitchell V., Habert-Ortoli E., Epelbaum J. et al. Semiquantitative distribution of galanin-receptor (GAL-R1) mRNA-containing cells in the male rat hypothalamus // Neuroendocrinol.-1997,-Vol.66.-P. 160-172.

241. Moga M.M., Saper C.B., Gray T.S. Bed nucleus of the stria terminalis: cytoarchitecture, immunohistochemistry, and projection to the parabrachial nucleus in the rat // J.Comp.Neurol.-1989.-Vol.283.-P.315-332.

242. Moga M.M., Saper C.B., Gray T.S. Neuropeptide organization of the hypothalamic projection to the parabrachial nucleus in the rat // J.Comp.Neurol.1990.-Vol.295.-P.662-682.216

243. Morely J.E. Neuropeptide regulation of appetite and weight // Endocr Rev.-1987,- V. 8,-P. 256-287.

244. Morely J.E. Neuropeptide regulation of appetite and weight // Endocr Rev.-1987.-V. 8,- P. 256-287.

245. Morimoto A., Murakami N., Nakamori T. et al. Possible involvement of prostaglandin E in development of ACTH response in rats induced by human recombinant interleukin-1 // J.Physiol (Lond).-1989.-Vol.411 .-P.245-256.

246. Mountjoy K.G., Robbins L.S., Mortrud M.T., Cone R.D. The cloning of a family of genes that encode the melanocortin receptors // Science.-1992.-Vol.257.-P.1248-1251.

247. Mrosovsky N., Molony L.A., Conn C.A., Klugger M.J. Anorexic effects of interleukin-1 in the rat// Am.J.Physiol.-1989.-Vol.257.-R.1315-R1321.

248. Murray M. J., Murray A. B. Anorexia of infection as a mechanism of host defense // American Journal of Clinical Nutrition.- 1979.-Vol.32.-P.593-596.

249. Muscaritoli M., Meguid M.M., Beverly J.L. et al. Mechanism of early tumor anorexia // J.Surg.Res.-1996.-Vol.60.-P.389-397.

250. Nakamura K., Aoike A., Hosokawa T. et al. Effect of food-restriction stress on immune response in mice //. Journal of Neuroimmunology.-1990.-Vol.30.-P.23-29.

251. Navarra P., Tsagarakis S., Faria M.S. et al. Interleulcins-1 and -6 stimulate the release of corticotropin-releasing hormone-41 from rat hypothalamus in vitro via the eicosanoid cyclooxygenase pathway // Endocrinology. 1991. - Vol.128. -P.37-44.

252. Nicholas A.P., Pieribone V.A., Arvidsson U., Hokfelt T. Serotonin-, substance P- and glutamate/aspartate-like immunoreactivities in medullo-spinal pathways of rat and primate // Neurosci.-1992.-Vol.48.-P.545-559.

253. Niijima A. Glucose sensitive afferent nerve fibers in the liver and their role in food intake and blood glucose regulation // J.Auton.Nerv.Syst.-1983.-Vol.9.-P.207-220.217

254. Nonogaki К., Strack A.M., Dallman M.F., Tecott L.H. Leptin-independent hyperphagia and type 2 diabetes in mice with a mutated serotonin 5-HT2C receptor gene // Nat.Med.-1998.-Vol.4.-P. 1152-1156.

255. Norgren R. Gustatory afferents to ventral forebrain // Brain Res.-1974.-Vol.81.-P.285-295.

256. Norgren R., Smith G.P. Central distribution of subdiaphragmatic vagal branches in the rat // J.Comp.Neurol.-1988.-Vol.273.-P.207-223.

257. Oka Т., Aou S., Hori T. Intracerebroventricular injection of pro9staglandin E2 induces thermal hyperalgesia in rats: the possible involvement of EP3 receptors // Brain Res.-1994.-Vol.663.-P.287-292.

258. Ollmann M.M., Wilson B.D., Yang Y.-K. et al. Antagonism of central melanocortin receptors in vitro and in vivo by agouti-related protein // Science.-1997.-Vol.278.-P. 135-138.

259. Olney J.W. Brain lesions, obesity, and other disturbances in mice treated with monosodium glutamate // Science.-1969.-Vol.164.-P.719-721.

260. Olson G.A., Olson R.D., Kastin A.J. Endogenous opiates: 1990 //Peptides.-1991 .-Vol. 12.-P. 1407-1432.

261. Ono Т., Nishino H., Fukuda M. et al. Glucoresponsive neurons in rat ventromedial hypothalamic tissue slices in vitro // Brain Res.-1982.-Vol.232,-P.494-499.

262. Oomura Y. Glucose as a regulator of neuronal activity // Adv.Metab.Dis.-1983.-Vol.10.-p.31-65.

263. Oomura Y., Shimizu N., Miyahara S., Hattori K. Chemosensitive neurons in the hypothalamus: Do they relate to feeding behavior. In B.Hoebel. D.Novin (Edc), Brunswick. The neural basis of feeding and reward.-1982.^-P.551-556.

264. Opara E.I., Laviano A., Meguid M.M. et al. Correlation between food intake and CSF IL-1 a in anorectic tumor bearing rats // NeuroReport.-1995.-Vol.6.-P.750-752.218

265. Opp M.R., Obal F., Krueger J.M. Effects of a-MSH on sleep, behavior, and brain temperature: Interactions with IL-1 // Am.J.Physiol.-1988.-Vol.255.-R.914-R922.

266. O'Reilly В., Vander A.J., Kluger M.J. Effects of chronic infusion of lipopolysaccharide on food intake and body temperature of the rat // Physiol.Behavior.-1988.-vol.42.-p.287-291.

267. Ottersen O.P., Storm-Mathisen J., Somogyi P. Colocalization of glycine-like and GABA-like immunoreactivities in Golgi cell terminals in the rat cerebellum: a postembedding light and electron microscopic study // Brain Res.-1988.-Vol.450.-P.342-353.

268. Palkovits M., Kiss J.Z., Beinfeld M.C, Williams Т.Н. Cholecystokinin in the nucleus of the solitary tract of the rat: Evidence for its vagal origin // Brain Res.-1982.-Vol.252.-P.386-390.

269. Parkes D., Vale W. Secretion of melanin-concentrating hormone and neuropeptide-El from cultured rat hypothalamic cells // Endocrinol.-1992.-Vol. 131.-P.1826-1831.

270. Presse F., Sorokovsky I., Max J.P. et al. 1996 Melanin-concentrating hormone is a potent anorectic peptide regulated by food-deprivation and glucopenia in the rat // Neurosci.-1996.-Vol.71 .-P.735-745.

271. Payne S. M., Finkelstein R. A. Pathogenesis and immunology of experimental gonococcal infection: Role of iron in virilence // Infection and Immunity.-1975.-Vol.12.-P.1313-1318.

272. Peng S., Tilley R., Srivastava V. et al. Mitogen-activation of spleen cells in aged animals is potentiated by dietary restriction: A preliminary report // Mechanisms of Aging and Development.-1990.-Vol.52.-P.71-78.

273. Plata-Salaman C.R. Meal patterns in response to the intracerebroventricular administration of interleukin-1 (3 in rats //Physiol.Behav.-1994.-Vol.55.-P.727-733.

274. Plata-Salaman C.R. Anorexia during acute and chronic disease // Nutrition.-1996.-Vol.12.-P.69- 78.219

275. Plata-Salaman C.R., Borkoski J.P. Centrally administrated lipopolysaccharide depresses feeding in rats // Pharmacol.Biochem.Behavior.-1993.-Vol.46.-P.787-791.

276. Plata-Salaman C.R., Ffrench-Mullen J.M.H. Intracerebroventricular administration of a specific IL-1 receptor antagonist blocks food and water suppression induced by inerleukin-1 (3 // Physiol.Behav.-1992.-Vol.51.-P. 12771279.

277. Plata-Salaman C.R., Oomura Y., Kai Y. Tumor necrosis factor and interleukin-1P: Suppression of food intake by direct action in the central nervous system // Brain Res.-1988.-Vol.448.-P.106-114.

278. Pollmacher Т., Schreiber W., Gudewill S. et al. . Influence of endotoxin on nocturnal sleep in humans // Am.J.Physiol.-1993.-Vol.264.-R1077-R1084.

279. Quan N., Whiteside M., Herkenham M. Cyclooxygenase 2 mRNA expression in rat brain after peripheral injection of lipopolysaccharide in rat brain after peripheral injection of lipopolysaccharide // Brain Res.-1998.-Vol.802.-P. 189-197.

280. Ray A., LaForage K.S., Seghal P.B. On the mechanism for efficient repression of the interleukin-6 promotor by glucocorticoids: enhanser, TATA box, and RNA start site (infr motif) occlusion //Mol.Cell.Biol.-1990-Vol.l0.-P.5736-5740.

281. Rao J., Jagadeesan V. Development of a rat model for iron deficiency and toxicological studies: Comparison among Fischer 344, Wistar and Sprague Dawley strains // Laboratory Animal Science.-1995.-Vol.45.-P.393-397.

282. Ricardo J.A., Koh E.T. Anatomical evidence of direct projections from the nucleus of the solitary tract to the hypothalamus, amygdala, and other forebrain structures // Brain Res.-1978.-Vol.153.-P. 1-26.

283. Risold P.Y., Thompson R.H., Swanson L.W. The structural organization of connections between hypothalamus and cerebral cortex // Brain Res.Rev.-1997.-Vol.24.-P.197-254.

284. Ritter S., Dinh T.T. 2-mercaptoacetate and 2-deoxy-d-glucose induce fos-like immunoreactivity in rat brain // Brain Res.-1994.-Vol.641.-P. 111-120.220

285. Ritter S., Taylor J.S. Vagal sensory neurons are required for lipoprivic but not glucoprivic feeding in rats // Am.J.Physiol.-1990,-Vol.258.-R. 1395-1401.

286. Rivest S., Lacroix S., Vallieres L. et al. How the blood talks to the brain parenchyma and the paraventricular nucleus of the hypothalamus during systemic inflammatory and infectious stimuli // Proc.Soc.Exp.Biol.med.-2000.-Vol.223.-P.22-38.

287. Romanovsky A.A., Kulchitsky V.A., Simons C.T. et al. Febrile responsiveness of vagotomized rats is suppressed even in the absence of malnutrition // Am.J.Physiol.-1977.-Vol.273 (Regulatory Integrative comp.physiol.42).-R.777-R783.

288. Romanovsky A.A., Simons C.T., Szekely M., Kulchitsky V. The vagus nerve in the thermoregulatory response to systematic inflammation // Am.J.Physiol.-l977.-Vol.273 (Regulatory Integrative Comp.Physiol.42).-R.407-413.

289. Romeu A., Arola L. Combined pregnancy and starvation effects on rat tissue iron, zinc and copper contents // Gynecological and Obstetric Investigation.-1988.-Vol.25.-P.l-ll.

290. Roques B.P., Noble F. Dual inhibitors of enkephalin-degrading enzymes (neutral endopeptidase 24.11 and aminopeptidase N) as potential new medications in the management of pain and opioid addiction // NIDA Res.Monographs.-1995.-Vol.l47.-P.104-145.

291. Rossi M., Choi S.J., O'Shea D. et al. Melanin-concentrating hormone acutely stimulates feeding, but chronic administration has no effect on body weight // Endocrinol.-1997,-Vol. 13 8.-P.3 51-355.

292. Qu D., Ludwig D.S., Gammeltoft S. et al A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour // Nature.-1996.-vol.380,-P.243-247.

293. Sahu A., Kalra P.S., Kalra S.P. Food deprivation and ingestion induce reciprocal changes in neuropeptide Y concentrations in the paraventricular nucleus //Peptides.- 1988,- V. 9,- P. 83-86.221

294. Sahu A., Sninsky C.A., Phelps C.P. et al. Neuropeptide Y release from the paraventricular nucleus increases in association with hyperphagia in streptozotocin-induced diabetic rats // Endocrinology.-1992.-V. 131.-P.2979-2985.

295. Sahu A., Sninsky C.A., Kalra S.P. Evidence that hypothalamic neuropeptide Y gene expression and NPY levels in the paraventricular nucleus increase before the onset of hyperphagia in experimental diabetes // Brain Res.-1997.-V.755,- P.339-342.

296. Sahu A., White J.D., Kalra P.S., Kalra S.P. Hypothalamic neuropeptide Y-gene expression in rats on scheduled feeding regimen // Mol.Brain Res.-1992,-V.15.-P.15-18.

297. Sakurai Т., Amemiya A., Ishii M. et al. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides-and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior // Cell.-1998.-Vol.92.-p.573-585.

298. Sancora G., Kershaw M., Finkelstein J.A., White J.D. Increased hypothalamic content of preproneuropeptide Y messenger ribo-nucleic acid in genetically obese Zucker rats and its regulation by food deprivation // Endocrinology.-1990.-V. 127.-P.730-737.

299. Saper C.B. Organization of cerebral cortical afferent systems in the rat. II.Hypothalamocortical projections // J.Comp.Neurol.-1985.-Vol.237.-P.21-46.

300. Saper C.B., Breder C.D. The neurologic basis of fever // New Engl. J.Med., 1994.-Vol.330.-P. 1880-1886.222

301. Saper C.B., Loewy A.D., Swanson L.W., Cowan W.M. Direct hypothalamo-autonomic connections //BrainRes.-1976.-Vol.l 17.-P.305-312.

302. Sar M., Sahu A., Crowley W.R., Kalra S.P. Localization of neuropeptide-Y immunoreactivity in estradiol-concentrating cells in the hypothalamus // Endocrinology.- 1990.-Vol.l27.-P.2752-2756.

303. Sato N. et al. The arcuate nucleus as a primary site of satiety effect of leptin in rats // Neurosci.Lett.-1997.-Vol.224.-P. 149-152.

304. Scammell Т.Е., Elmquist J.D., Griffin C.B., Saper C.B. Ventromedial preoptic prostaglandin E2 activates fever-producing autonomic pathways // J.Neurosci.-1996.-Vol. 16.-P.6246-6254.

305. Schaffhauser A.O., Stricker-Krongrad A., Brunner L. et al. Inhibition of food intake by neuropeptide Y Y1 receptor antisense oligodeoxynucleotides // Diabetes.-1997.- V. 46.-P.1792-1798.

306. Schalling M., Dagerlind A., Brene S. et al. Localization of mRNA for phenylethanolamine N-methyltransferase (PNMT) using in situ hybridization // Acta Physiol.Scandi.-1987.-Vol. 131 .-P.631-632.

307. Schioth H.B., Mutulis F., Muceniece R. et al. Discovery of novel melanocortin4 receptor selective MSH analogues // Br.J.Pharmacol .-1998.-Vol. 124.-P.75-82.

308. Schwartz C.J., Moran Т.Н. Sub-diaphragmatic vagal afferent integration of meal-related gastrointestinal signals // Neurosci.Biobehav.Rev.-1996.-Vol.20,-P.47-56.

309. Schwartz M.W., Sipols A.J., Grubin C.E., Baskin D.G. Differential effect of fasting on hypothalamic expression of genes encoding neuropeptide Y, galanin, and glutamic add decarboxylase // Brain Res.Bull.-1993.-Vol.31.-P.361-367.

310. Schwartz M.W., Seeley R.J., Campfield L.A., Burn P., Baskin D.G. Identification of targets of leptin action in rat hypothalamus // J.Clin.Invest.-Vol.98.-P.l 101-1106.223

311. Schwartz M.W., et al, Specificity of leptin action on elevated blood glucose levels and hypothalamic neuropeptide Y gene expression in ob/ob mice // Diabetes.-1996.-Vol.45.-P.531-535.

312. Schwartz M. et al Leptin increases hypothalamic proopiomelanocortin (POMC) mRNA expression in the rostral arcuate nucleus // Diabetes.-1997.-Vol.46.-P.2119-2123.

313. Schwartz G.J., Plata-Salaman C.R., Langhans W. Subdiaphragmatic vagal deafferentation fails to block feeding-suppressive effects of LPS and IL-1 beta in rats // Am.J.Physiol.-1997.-Vol.273 (3Pt2).-Rl 193-1 198.

314. Seeley R. Melanocortin receptors in leptin effects // Nature.-1997.-Vol.390.-P.349.

315. Sehic E., Blatteis C.M. Blockade of lipopolysaccharide-induced fever by subdiaphragmatic vagotomy in guinea pigs // Brain Res.-1996.-Vol.726.-P. 160166.

316. Sehic E., Hunter W.S., Ungar A.L., Blatteis C.M. Blockade of Kupffer cells prevents the febrile and preoptic prostaglandin E2 response to intravenous lipopolysaccharide in guinea pigs // Ann.NY.Acad.Sci.-1997.-Vol.813.-P.448-452.

317. Seidah N.G., Chretien M. Eukariotic protein processing: endoproteolysis of precursor proteins // Curr.Opinion in Biotechnology.-1997.-Vol.8.-P.602-607.

318. Sergeyev V., Hokfelt Т., Hurd Y. Serotonin and substance P coexist in dorsal raphe neurons of the human brain // NeuroReport.-1999.-Vol.10.-P.3967-3970.

319. Shapiro R.E., Miselis R.R. The central organization of the vagus nerve innervating the stomach of the rat // J.Comp.Neurol.-1985.-Vol.238.-P.473-488.

320. Shapiro R.E., Miselis R.R. The central neural connections of the area postrema of the rat // J.Comp.Neurol.-1985.-Vol.234.-P.344-364.

321. Shih S.T., Khorram O., Lipton J.M., McCann S.M. Central administration of a-MSH antiserum augments fever in the rabbit // Am.J.Physiol.-Vol.250.-R.803-R806.

322. Shimada M., Tritos N., Lowell B. et al. Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean // Nature.-1998.-Vol.39.-P.670-674.224

323. Shor-Posner G., Ian C., Brennan G. et al. Self-selecting albino rats exhibit differential preferences for pure macronuitrient diets: characterization of three subpopulations//Physiol. Behav.-1991.-Vol.50.-P.l 187-1195

324. Shutter J.R., Graham M., Kinsey A.C. et al. Hypothalamic expression of ART, a novel gene related to agouti, is up-regulated in obese and diabetic mutant mice // Genes Dev.-1997.-Vol.l 1.-P.593-602.

325. Simerly R.B., Chang C., Muramatsu M., Swanson L.W. Distribution of androgen and estrogen receptor mRNA-containing cells in the rat brain: an in situ hybridization study // J.Comp.Neurol.-1990.-Vol.294.-P.76-95.

326. Simons C.T., Kulchitsky A., Sugimoto N. et al. Signaling the brain in systemic inflammation: which vagal branch is involved in fever genesis? // Am.J.Physiol.1998.-Vol.275 (Regulatory Integrative Comp.Physiol.44).-R63-R68.

327. Sipols A.J., Baskin D.J., Schwartz M.W. Effect of intracerebroventricular insulin infusion on diabetic hyperphagia and hypothalamic neuropeptide gene expression // Diabetes.-1995.-Vol.44.-P. 147-151.

328. Siracusa L.D. The agouti gene: turned on to yellow // Trends Genet.-1994.-Vol.10.-P .423-428.

329. Skofitsch G., Jacobowitz D.M., Zamir N. 1985 Immunohistochemical localization of a melanin concentrating hormone-like peptide in the rat brain // Brain Res. Bull.-1985.-Vol.l5.-P.635-649.

330. Skuladottir G.V., Jonsson L., Skarpedinsson J.O. et al. Long-term orexigenic effect of a novel melanocortin 4 receptor selective antagonist // Br.J.Pharmacol.1999.-Vol.l26.-P.27-34.

331. Smagin G.N., Swiergiel A.H., Dunn A.J. Peripheral administration of interleukin-1 increases extracellular concentrations of norepinephrine in rat hypothalamus: Comparison with plasma corticosterone // Psychoneuroendocrinol.-1996.-Vol.21 .-P.83-93.

332. Smith B.K., York D.A., Bray G.A. Chronic cerebroventricular galanin does not induce sustained hyperphagia or obesity // Peptides.-1994.-Vol.15.-P.1267-1272.225

333. Smith G.P., Gibbs J. The satiating effect of cholesystokinin // Ann.N.Y. Acad.Sci.-1993.-Vol.713.-P.234-241.

334. Sonti G., Ilyin S.E., Plata-Salaman C.R. Neuropeptide Y blocks and reverses interleukin-1 3-induced anorexia in rats // Peptides.-1996.-Vol. 17.-P.517-520.

335. Sonti A., Ilyin S.E., Plata-Salaman C.R. Anorexia induced by cytokine interactions at pathophysiological concentrations // Am. J.Physiol.-1996.-Vol.270.-R.1394-R1402.

336. Stanley B.G., Chin A.S., Leibowitz S.F. Feeding and drinking elicited by central injection of neuropeptide Y: evidence for a hypothalamic site(s) of action // Brain Res Bull.-1985.- V. 14,- P. 521-524.

337. Stanley, B. G., Kyrkouli, S. E., Lamport, S., Leibowitz, S. F. Neuropeptide Y chronically injected into the hypothalamus: a powerful neurochemical inducer of hyperphagia and obesity // Peptides.-1986.-Vol.7.-P.l 189-1192

338. Stanley B.G, Willett III V.L, Donias H.W. et al. The lateral hypothalamus: a primary site mediating excitatory amino acid-elicited eating. Brain Res.- 1993.-Vol. 630.-P.41-49

339. Steiner D.F. The proprotein convertases // Curr. Opinion in Chemical Biology.-1998.-Vol.2.-P.31-39.

340. Stellar E. The physiology of motivation // Psychol.Rev.-1954.-Vol.101.-P.301-311.

341. Stitt J.T.Didderential sensitivity in the sites of fever production by prostaglandin El within the hypothalamus of the rat // J.Physiol.-1991,- Vol.432,-P.99-110.

342. Strieker E.M., Swerdloff A.F., Zigmond M.J. Intrahypothalamic injections of cainic acid produce feeding and drinking deficits in rats // Brain Res.-1978.-Vol. 158.-P.470-473.

343. Stricker-Krongrad A., Beck В., Burlet C. Enhanced feeding response to neuropeptide Y in hypothalamic neuropeptide Y-depleted rats // Eur. J. Pharmacol.-1996.-V.295.-P.27-34.226

344. Sudhof T.C. The synaptic vesicle cycle: a cascade of protein-protein interactions // Nature.-1995 .-Vol.3 75 .-P.645 -65 3.

345. Tang-Christensen ML, Hoist J., Hartmann В., Vrang N. The arcuate nucleus is pivotal in mediating the anorectic effects of centrally administered leptin // NeuroReport.-1999.-Vol. 10.-P. 1183-1187.

346. Tatemoto K. Neuropeptide Y; complete amino acid sequence of the brain peptide // proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1982.-Vol.79.-P.5485-5489.

347. Tatro J.B. Melanotropin receptors in the brain are differentially distributed and recognize both corticotropin and a-melanocyte stimulating hormone // Brain Res.-1990.- Vol.536.-P.124-132.

348. Taitaglia L.A. Dembski M., Weng X. et al. Identification and expression cloning of a leptin receptor, Ob-R // Cell.-1995 .-V.83 .-P. 1263-1271.

349. Tartaglia L.A. The leptin receptor // J.Biol.Chem.-1997.-Vol.272.-P.6093-6096.

350. Tempel, D. L. and Leibowitz, S. F. PVN steroid implants: effect on feeding patterns and macronutrient selection // Brain Res. Bull.-1989.-Vol.23.-P.553-560.

351. Tempel, D. L, Shor-Posner, G., Dwyer, D., Leibowitz, S. F. Nocturnal patterns of macronutrient intake in freely feeding and food-deprived rats // Am. J. Physiol.-1989.-Vol.256.- R541-R548.

352. Tempel, D. L., Yamamoto, M., Kirn, Т., Leibowitz, S. F. Effects of adrenalectomy on macronutrient selection patterns in the rat // Pharmacol.Biochem.Behav.-1991 .-Vol.40.-P.861 -866.

353. Thornton J., Cheing C., Clifton D., Steiner R. Regulation of hypothalamic proopiomelanocortin mRNA by leptin in ob/ob mice // Endocrinology.-1997.-Vol. 138.-P.5063-5066.227

354. Toth L.A., Krueger J.M. Staphylococcus aureus alters sleep patterns in rabbits // Infection and Immunity.-1988.-Vol.56.- P.l785-1791.

355. Toth L.A., Tolley E.A., Krueger J.M. Sleep as a prognostic indicator during infectious disease in rabbits // Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine.-1993.-Vol.203.-P. 179-192.

356. Travers S., Norgren R. Gustatory neural processing in the hindbrain // Annu.Rev.Neurosci.-1987.-Vol. 10.-P.595-632.

357. Tsukano H., Yamamoto M., Wake A. The effect of an iron drug on the growth of plague microorganisms in vitro and in guinea pig skin // Japanese Journal of Medical Science and Biology.- 1972.-Vol.25.-P.85-93.

358. Uehara A., Ishikawa Y., Okumura T. et al. Indomethacin blocks the anorexic action of interleukin-1 // Eur.J.Pharmacol.-1989.-Vol.l70.-P.257-260.

359. Uehara A., Shimizu H., Sato N. et al. The dipeptide lys-pro attenuates interleukin-1 P-induced anorexia // Peptides.-1993.-Vol.14.-P. 175-178.

360. Umezawa M., Hanada K., Naiki H. et al. Effects of dietary restriction on age-related immune dysfunction in the senescence accelerated mouse (SAM) // Journal of Nutrition.- 1990.-Vol.120.-P. 1393-1400.

361. Ungerstedt U. Is interruption of the nigro-striatal dopamine system producing the "lateral hypothalamus syndrome"? // Acta Physiol.Scand.-1970.-Vol.80.-P.35A-36A.

362. Ungerstedt U. Adipsia and aphagia after 6-hydroxydopamine induced degeneration of the nigro-striatal dopamine system // Acta Physiol.Scand.-1971.-Vol.367.-P.95-122.

363. Vaccarino F.J. Growth hormone-releasing factor and feeding. Behavioral evidence for direct central actions // Ann.N.Y.Acad.Sci.-1990.-Vol. Vol.579.-P.227-232.

364. Vacuero M. P., Navarro M. P. Relationship between moderate food restriction during pregnancy and Fe, Zn and Cu contents in maternal tissues and foetuses // Reproduction, Nutrition, Development.-!996.-Vol.36.-P.333-344.228

365. VanDam A.M., Brouns M., Man-a-Hing W., Berkenbosch F. Immunocytochemical detection of prosraglandin E2 in microvasculature and in neurons of rat brain after administration of bacterial endotoxin // Brain Res.-1993,-Vol.613.-P.331-336.

366. Vaughan J.M., Fischer W.H., Hoeger C. et al. Characterization of melanin-concentrating hormone from rat hypothalamus // Endocrinol.-1989.-Vol. 125,-P.1660-1665.

367. Verbalis J., Blackburn R., Hoffman G., Strieker E. Establishing behavioral and physiological functions of central oxytocin: insights from studies of oxytocin and ingestive behaviors // Adv.Exp.Med.Biol.-1995.-Vol.395.-P.209-225.

368. Verhage M., McMahon H.T., Ghijsen W.E.J.M. et al. Differential release of amino acids, neuropeptides, and catecholamines from isolated nerve terminals // Neuron.-1991.-Vol.6.-P.517-524.

369. Waldbillig R.J., Bartness T.J., Stanley B.G. Increased food intake, body weight, and adiposity in rats after regional neurochemical depletion of serotonin // Comp.Physiol.Psychol.-1981 .-Vol.95 .-P.391 -405.

370. Wan W., Westmore L., Sorensen C.M. Neural and biochemical mediators of endotoxin- and stress-induced c-fos expression in the rat brain // Brain Res.Bull.-1994.-Vol.34.-P.7-15.

371. Wang J., Akabayashi A., Yu H.J. et al. Hypothalamic galanin: control by signals of fat metabolism // Brain Res.-1998.-Vol.804.-P.7-20.

372. Watkins L.R., Goehler L., Relton J.K. et al. Immune-to-brain communication: systemic tumor necrosis factor -a (TNF- a) produces behavioral hyperalgesia via vagal afferents//J.Neuroimmun.- 1997.-Vol. 183.-P.27-31.

373. Watkins L.R., Wiertelak E.P., Goehler L.E., Smith K.P., Martin D., Maier S.F. Characterization of cytokine-induced hyperalgesia // Brain Res.-1994.-Vol.654,-P.15-26.

374. Watkins L.R., Maier S.F., Goehler L.E. Cytokine-to-brain communication: a review and analysis of alternative mechanisms // Life Sci.-1995.-Vol.57.-P.1011-1026.229

375. Watson S.J., Akil H. Alpha-MSH in rat brain: occurrence within and outside of beta-endorphin neurons // Brain Res.-1980.-Vol. 182.-P.217-223.

376. Weinberg E. D. (1975). Nutritional immunity: Hosts attempt to withold iron from microbial invaders // Journal of the American Medical Association.-1975.-Vol.23 J.-P.39-41.

377. Weindruch R. H., Kristie J. A., Cheney, К. E., Walford R. L. (1979). Influence of controlled dietary restriction on immunologic function and aging // Federation Proceedings.- 1979.-Vol.38.-P.2007-2016.

378. Weisenfeld-Hallin Z., Xu X.J., Villar M.J., Hokfelt T. Intratecal galanin potentiates the spinal analgesic effect of morphine: electrophysiological and behavioural studies //Neurosci.Lett.-1990.-Vol.l09.-P.217-221.

379. Wilding J.P., Gilbey S.G., Bailey C.J. et al. Increased neuropeptide Y messenger ribonucleic acid (mRNA) and decreased neurotensin mRNA in the hupothalamus of the obese (ob/ob) mouse // Endocrinology.-1993.-V. 132,- P. 19391944.

380. Wilding J.P., Gilbey S.G., Lambert P.D. et al. Increases in neuropeptide Y content and gene expression in the hypothalamus of rats treated with dexamethasone are prevented by insulin // Neuroendocrinology.-1993.-V.57,-P.581-587.

381. Williams G.H., Bloom S.R. Regulatory peptides, the hypothalamus and diabetes // Diabetic Med.-1989.-Vol.6.-P.472-485.

382. Williams G., Gill J.S., Lee Y.C. et al. Increased neuropeptide Y concentrations in specific hypothalamic regions of streptozocin-induced diabetic rats // Diabetes.-1989.- V.38.-P.321-327.230

383. Williams G., Steel J.H., Cardoso H. et al. Increased hypothalamic neuropeptide Y concentrations in diabetic rat // Diabetes.-1988.-V.37.- P.763-772.

384. Wing, E. J. Effect of acute nutritional deprivation on host defenses against Listeria monocytogenes. Macrophage function // Advances in Experimental Medicine and Biology.-1983.-Vol. 162.-P.245-250.

385. Wing E. J., Young J. B. Acute starvation protects mice against Listeria monocytogenes И Infection and Immunity.- 1980.- Vol. 28,- P.771-776.

386. Wing E. J., Stanko R. Т., Winkelstein A., Adibi, S. A. Fasting-enhanced immune effector mechanisms in obese subjects // American Journal of Medicine.- 1983.-Vol.75.- P.91-96.

387. Wing E. J., Barczynski L. K. Effect of acute nutritional deprivation on immune function in mice II. Response to sublethal radiation // Clinical Immunology and Immunopathology.- 1984.- Vol.30.-P.479-487.

388. Wing E. J., Barczynski L. K., Sherbondy J. M. Effect of acute nutritional deprivation on macrophage colony-stimulating factor and macrophage progenitor cells in mice // Infection and Immunity.- 1986.-Vol.54.-P.245-249.

389. Wing E. J., Magee D. M., Barczynski L. K. Acute starvation in mice reduces the number of T cells and suppresses the development of T-cell-mediated immunity // Immunology.-1988.-Vol.63.-P.677-682.

390. Woods S.C., Seeley R.J., Porte DJr., Schwartz M.W. Signals that regulate food intake and energy homeostasis // Science.-1998.-Vol.280.-P. 1378-1383.

391. Wurtman, R. J., Wurtman, J. J. Carbohydrates and depression // Sci. Am.-1989.-Vol.260.-P.68-75.

392. Yang Z.-J., Koseki M., Meguid M.M. et al. Synergistic effect of rhTNF-a and rhIL-l-a in inducing anorexia in rats // Am.J.Physiol.-1994.-Vol.267.-R.1056-R1064.

393. Yen T.T., Gill A.M., Frigeri L.G., Barsh G.S., Wolff G.L. Obesity, diabetes, and neoplasma in yellow (Avy)/-mice: ectopic expression of the agouti gene // FASEB.-1994.-Vol.8.-P.479-488.

394. Young W.S.I. In situ hybridization histochemistry. In: Bjorklund A., Hokfelt Т., Wouterlood F.G., Van den Pol, A.N.(Edc.) Handbook of Chemical Neuroanatomy. Elsevier, amsterdam.-1990.-Vol.8.-P.481-512.

395. Zakrewska K.E., Cusin I., Sainsbury A. et al. Adrenalectomy prevents the obesity syndrome produced by chronic central neuropeptide Y infusion in normal rats // Diabetes.-1997.-Vol.46.-P.717.