Нейробиологические основы гетерогенности эссенциального тремора тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Муружева Замира Магомедовна

• Муружева Замира Магомедовна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Муружева Замира Магомедовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общая характеристика эссенциального тремора, его этиология и патогенез

1.2 Клинические проявления эссенциального тремора

1.3 Терапевтические методы коррекции дрожательного гиперкинеза при эссенциальном треморе

1.4 Эссенциальный тремор как гетерогенное заболевание

1.4.1 Клиническая гетерогенность эссенциального тремора

1.4.2 Этиологическая гетерогенность эссенциального тремора

1.4.3. Патофизиологическая гетерогенность эссенциального тремора

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика пациентов

2.2 Клиническое обследование больных

2.3 Электромиографическое исследование

2.4 Лабораторные методы исследования

2.5 Методы математической статистики

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Клинико-демографическая характеристика пациентов с ЭТ

3.2 Результаты электромиографического исследования дрожательного гиперкинеза у пациентов с ЭТ

3.3 Результаты биохимического исследования крови пациентов с ЭТ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Эссенциальный тремор (ЭТ) - самое распространенное заболевание среди неврологических болезней, сопровождающихся расстройством двигательных функций. Ведущим клиническим симптомом при ЭТ является дрожательный гиперкинез, однако, за последние годы было подтверждено наличие также ряда факультативных симптомов (моторных и немоторных), которые встречаются при данном заболевании в различном сочетании. Так, классический постурально-кинетический тремор рук может сопровождаться интенционным тремором, нарушением тандемной ходьбы, атаксией [1-6], когнитивными и аффективными расстройствами [7-12]. Однако разнообразие клинических признаков распределяется неоднородно. В этой связи, в 2017 году Обществом «The International Parkinson and Movement Disorder Society» впервые было введено понятие «ЭТ-плюс» [13], которое включает в себя тремор с характеристиками ЭТ и с дополнительными неврологическими признаками неопределенного значения, такими как нарушения тандемной ходьбы, тремор покоя, когнитивные нарушения, обонятельная дисфункция и др. Однако следует отметить, что данная классификация отражает только клинические проявления ЭТ и не включает нейробиологическую основу гетерогенности заболевания.

В настоящее время исследователями предложены варианты выделения подтипов тремора по клиническим и треморографическим признакам [1416], но в этих работах не учитываются немоторные проявления ЭТ. Таким образом, клиническая неоднородность ЭТ изучается на протяжении многих лет, в частности, большое значение уделяется полиморфизму дрожательного гиперкинеза, степени выраженности немоторных проявлений и их влиянию на качество жизни больных. Однако комплексных исследований, посвященных оценке биохимических и электрофизиологических

показателей, сопряженных с выраженностью моторных и немоторных нарушений, имеющихся у пациентов с ЭТ, и с учетом их неоднородности, практически нет.

Развитие немоторных проявлений при других заболеваниях, сопровождающихся тремором, в частности при болезни Паркинсона, связывают с нейродегенерацией. По аналогии, неоднородность клинических признаков при ЭТ объясняют вовлечением нейродегенеративного процесса в патогенез заболевания [17, 18]. Между тем не ясно, каков вклад нейровоспаления и окислительного стресса, как основных звеньев патогенеза нейродегенерации, в формирование и развитие различных симптомов ЭТ. Выделение подтипов ЭТ с учетом патогенетических механизмов заболевания является актуальной задачей, решение которой будет способствовать переходу к персонализированной терапии ЭТ.

Цель и задачи исследования

Цель исследования - на основе клинико-биохимических и электрофизиологических данных выявить подтипы эссенциального тремора для обоснования гетерогенности заболевания.

Задачи исследования

1. охарактеризовать демографические и клинические показатели (возраст, пол, возраст дебюта заболевания, когнитивные функции, локализацию и выраженность дрожания) пациентов с эссенциальным тремором;

2. исследовать электромиографические показатели у пациентов с эссенциальным тремором в покое и при проведении функциональных проб;

3. определить биохимические показатели окислительного стресса (мочевая кислота, продукты перекисного окисления липидов, церулоплазмин, креатинин, мочевина), воспаления (ИЛ-1 бета, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-альфа, С-реактивный белок) и энергетического обмена (лактат, пируват,

лактатдегидрогиназа, креатинкиназа) в венозной крови пациентов с эссенциальным тремором;

4. сопоставить электромиографические и биохимические показатели пациентов с эссенциальным тремором с возрастом дебюта и длительностью заболевания, преимущественной локализацией и выраженностью дрожательного гиперкинеза, наличием / отсутствием немоторных симптомов. Выделить клинико-биохимические подтипы эссенциального тремора.

Научная новизна работы

На основании анализа исследованных параметров (выраженности моторных проявлений, психоэмоционального состояния, адаптационных возможностей пациентов и биохимических аспектов патогенеза заболевания) впервые было выделено три относительно однородных подтипа ЭТ, каждый из которых может рассматриваться как самостоятельная единица:

I подтип характеризуется поздним дебютом заболевания, когнитивными нарушениями, низкоамплитудной треморной активностью в постуральном положении и наиболее высоким уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р и ИЛ-6) в крови;

II подтип характеризуется поздним дебютом заболевания, наличием выраженного дрожательного гиперкинеза, сопровождающегося наиболее выраженными нарушениями повседневной активности, высокоамплитудной треморной активностью в постуральном положении, дополнительным тремором головы в клинической картине; развитием депрессии, содержанием мочевой кислоты в крови менее 270 мкмоль/л и максимальным содержанием ИЛ-8;

III подтип характеризуется ранним дебютом заболевания, наименьшей выраженностью двигательных нарушений, среднеамплитудной треморной активностью в постуральном

положении, отсутствием немоторных симптомов и наименьшим

содержанием ИЛ-6 в крови.

В настоящем исследовании впервые была показана связь выраженности моторных и немоторных нарушений (когнитивных и аффективных) с содержанием провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-6) и мочевой кислоты в крови.

Впервые было показано, что альтернирующий паттерн треморной активности в мышцах-антагонистах и уровень ИЛ-8 крови выше 4 пг/мл являются фактором риска развития выраженного дрожательного гиперкинеза при ЭТ.

Было продемонстрировано, что психоэмоциональные нарушения (когнитивная дисфункция и депрессия) у пациентов с ЭТ преимущественно развиваются при выраженном дрожательном гиперкинезе верхних конечностей в сочетании с тремором головы.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Выявленная в настоящем исследовании взаимосвязь между содержанием цитокинов, показателями окислительного стресса в крови с выраженностью моторной симптоматики, наличием и выраженностью когнитивных нарушений и депрессии при ЭТ расширяют понимание патогенеза заболевания и являются основой для разработки новых алгоритмов диагностики ЭТ; разработки схем патогенетического лечения заболевания, путем применения иммуномодулирующей и антиоксидантной терапии с учетом выделенных подтипов заболевания.

Выявленные факторы риска развития выраженного дрожательного гиперкинеза при ЭТ позволят повысить адаптационные возможности пациентов с ЭТ за счет своевременного назначения медикаментозной терапии.

Методология и методы исследования

Работа выполнена с применением комплексного подхода, совмещающего клинические (опрос и осмотр пациентов с использованием шкал для оценки тремора, повседневной активности, когнитивных функций, выраженности депрессии), функциональные (регистрация поверхностной ЭМГ), биохимические (колориметрические методы, иммуноферментный анализ) и статистические методы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выраженный дрожательный гиперкинез верхних конечностей в сочетании с тремором головы и поздним дебютом ЭТ сопровождается немоторными симптомами: когнитивными нарушениями и депрессией, при этом выраженность когнитивных нарушений прямо коррелирует с уровнем ИЛ-6, а выраженность депрессии связана обратной зависимостью с уровнем мочевой кислоты.

2. Альтернирующий паттерн треморной активности и/или содержание ИЛ-8 в плазме крови выше 4 пг/мл являются факторами риска развития выраженного дрожательного гиперкинеза при ЭТ.

3. По клинико-биохимическим и электрофизиологическим показателям ЭТ является неоднородным заболеванием и разделяется на три подтипа, имеющие дифференцированные характеристики.

Степень достоверности результатов

Степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным и репрезентативным объемом выборок пациентов, достаточным количеством выполненных наблюдений с использованием широкого спектра современных методов исследования и подтверждена адекватными методами статистической обработки данных. Методы математической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам.

Личное участие соискателя в исследовании.

Автором проведен обзор современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, разработан дизайн исследования. Соискатель лично проводил набор пациентов, осуществлял сбор жалоб, анамнеза, неврологическое обследование с использованием диагностических рейтинговых шкал и тестов, динамическое наблюдение за пациентами с ЭТ. Автор участвовал в проведении всех лабораторных исследований, осуществлял анализ данных, полученных при клинико-лабораторном обследовании, обработку материалов (в том числе статистический анализ данных). Автором самостоятельно проведен анализ и интерпретация результатов работы, формулирование выводов и практических рекомендаций.

Внедрение в практику

Основные научные положения диссертации и практические рекомендации внедрены в лечебно-диагностическую работу общеполиклинического отделения СПб ГБУЗ «Городская поликлиника №120».

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейробиологические основы гетерогенности эссенциального тремора»

Апробация работы

Результаты работы неоднократно обсуждались на научных семинарах «Павловские среды» Физиологического отдела им. И.П. Павлова ФГБНУ «ИЭМ», а также были доложены автором на всероссийских и международных конференциях:

1. XVIII Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке - Глобальная интеграция современных исследований и технологий в медицину и образовательное пространство» (Москва, 2016 г.);

2. 24-й Международной междисциплинарной конференции по нейронауке и биологической психиатрии «Стресс и поведение» (24th MultidiscipHnary International Conference on Neuroscience and

Biological Psychiatry "Stress and Behavior", Санкт-Петербург, 2017 г.);

3. 13-м Международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии», (Судак, 2017 г.);

4. XXIII Съезде Физиологического общества им. И. П. Павлова (Воронеж, 2017 г.);

5. Российской научно-практической конференции «Фундаментальные и клинические аспекты нейродегенеративных заболеваний» (Ижевск, 2017 г. и 2018 г.);

6. 43-м Конгрессе FEBS (43rd FEBS Congress, Прага, 2018 г.).

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 1 2 научных работ, в том числе 4 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертации (из них 1 - в журнале, индексируемом в базе данных Scopus).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав (обзор литературы, характеристика пациентов и методов исследования, результаты и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Работа изложена на 1 21 страницах печатного текста. Содержит 19 таблиц, 17 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общая характеристика эссенциального тремора, его этиология и

патогенез

Эссенциальный тремор (ЭТ) хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), проявляющееся постурально-кинетическим тремором рук и/или других частей тела, а в некоторых случаях дополнительными двигательными и недвигательными симптомами.

По частоте встречаемости ЭТ занимает лидирующее место среди заболеваний нервной системы, в клиническую картину которых входит дрожательный гиперкинез. Его распространенность составляет около 1% в общей популяции [19]. С возрастом показатель распространенности повышается и достигает по разным данным от 4,6 до 6,3% среди лиц старше 65 лет [19-22]. Факторы риска развития ЭТ включают в себя возраст и положительный семейный анамнез [23].

Возраст дебюта заболевания варьирует в широком диапазоне от детства до старости, однако, отмечено бимодальное распределение возраста начала -первый пик приходится на 18-25 лет, второй - на 50-70 лет [24]. Убедительных данных наличия гендерных различий выявлено не было, мужчины и женщины болеют ЭТ в равной степени, однако, есть исследования, демонстрирующие, что тремор головы у женщин встречается значительно чаще, чем у мужчин [25].

В зависимости от этиологического фактора выделяют семейную и спорадическую формы ЭТ. Примерно 50%-70% больных имеют положительный семейный анамнез ЭТ [26, 27]. Наследуется заболевание по аутосомно-доминантному типу с неполной возраст-зависимой пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью мутантного гена [28-30]. Генетические исследования определили наличие трех локусов-кандидатов,

ответственных за развитие ЭТ - локус ЕТМ1 на хромосоме3q13 [31], локус ЕТМ2 на хромосоме 2р22-р25 [32], и локус ЕТМ3 на хромосоме 6р23 [33]. Конкретные гены для данных генетических локусов ЭТ до сих пор не были идентифицированы [34].

Причины развития спорадических форм ЭТ неизвестны, но в ряде работ был исследован широкий спектр нейротоксинов, и некоторые из них, в том числе гарман, гармалин, свинец, этанол, играют определенную роль в этиологии заболевания [35-37]. Существует предположение, что некоторые токсины имеют большее значение в семейных, чем спорадических формах ЭТ [38], что свидетельствует о наличии повышенной генетической предрасположенности к воздействию экологических факторов [38].

Патофизиология ЭТ остается до конца неизвестной, однако, уже доказано, что в патогенез ЭТ вовлечены как центральные осцилляторы, так и периферические рефлекторные механизмы [39].

Концепция наличия центрального пейсмейкера при ЭТ была подтверждена с появлением позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). С помощью ПЭТ впервые были получены данные, свидетельствующие о повышении при ЭТ активности нейронов мозжечка, активизации церебеллооливарных связей и связей моторной коры с таламусом и спинным мозгом [40]. Несмотря на то, что наличие кортико-таламо-оливо-мозжечковой осцилляторной активности доказано многочисленными исследованиями, причина этой повышенной активности остается в значительной степени неизвестной [41].

За последние годы появилось множество фактов, свидетельствующих о том, что мозжечок играет немаловажную роль в патофизиологии ЭТ. При помощи магнитно-резонансной спектроскопии (МР-спектроскопии) у пациентов с ЭТ было выявлено снижение отношения № ацетиласпартат/креатин в мозжечке. Помимо этого были обнаружены изменения в коре мозжечка, а также нарушения функций зубчатого ядра [4244]. Также в работах последних лет было показано, что наблюдаемые

структурные изменения не ограничены мозжечком и распространяются на двигательную кору больших полушарий головного мозга. Benito-León J. с коллегами (2018), на основании полученных нейроанатомических и нейрофизиологических данных, проанализировали взаимосвязь между структурными изменениями коры головного мозга и выраженностью тремора при ЭТ. Авторами была выявлена сильная обратная корреляционная зависимость (R = -0,723) между выраженностью морфологических (атрофических) изменений в лобно-теменной области и выраженностью треморной активности в мышцах-антагонистах предплечья и, следовательно, выраженностью тремора у пациентов с ЭТ [45]. Однако являются ли эти изменения первичными, или же они носят вторичный характер на фоне устойчивой активации нейронов, остается спорным вопросом.

Таким образом, имеющиеся данные по этиопатогенезу ЭТ неодназначны.

1.2 Клинические проявления эссенциального тремора

Клиническая картина ЭТ представлена преимущественно постурально-кинетическим тремором рук (в 95% случаев), как правило, симметричным, с частотой в диапазоне 4-12 Гц. Примерно в 34% случаях тремор рук возникает в сочетании с тремором головы. Также в клинической картине ЭТ может встречаться тремор голоса (13%), языка (30%), мимической мускулатуры, нижней челюсти (7%), ног (по разным данным около 30%), туловища (до 5%) [26, 46, 47].

Помимо наличия разнообразной степени вовлеченности различных частей тела, обращает на себя внимание значительный клинический полиморфизм дрожательного гиперкинеза при ЭТ. Как уже было отмечено ранее, основным видом тремора, характерным для ЭТ, является постурально-кинетический тремор. Несмотря на то, что на первое место выдвигается постуральный тремор, до сих пор нет четкого понимания того, какой вид

тремора преобладает - постуральный или кинетический. Данные литературы противоречивы, некоторые исследования указывают на преобладание постурального тремора над кинетическим, в ряде же других работ отмечается преобладание кинетического тремора [48, 49]. Есть исследования, подтверждающие преобладание кинетического тремора рук у пациентов с дополнительным тремором головы, кроме того, у них наблюдался более выраженный интенционный компонент дрожания [50].

Наряду с постурально-кинетическим тремором примерно в 20% случаев ЭТ выявляется тремор покоя. Louis E.D. с коллегами (2015), проведя обследование 831 пациента с ЭТ выявили, что тремор покоя является достаточно распространенным симптомом при ЭТ и, по-видимому, появляется как клиническая особенность по мере прогрессирования заболевания. Также было выявлено, что тремор покоя чаще встречается у пациентов пожилого возраста и у пациентов с тремором головы [2].

Дрожательный гиперкинез является факультативным, но не единственным клиническим симптомом ЭТ, помимо тремора у пациентов с ЭТ были выявлены мозжечковые нарушения, а также другие экстрапирамидные симптомы - гипокинезия, ахейрокинез, фокальные дискинезии [39, 41, 51].

1.3 Терапевтические методы коррекции дрожательного гиперкинеза при

эссенциальном треморе

Современное лечение тремора является исключительно симптоматическим, направленным на коррекцию дрожания и включают в себя терапевтические (в том числе ботулинотерапия) и хирургические методы. По степени воздействия на тремор лекарственные средства, применяемые при ЭТ, подразделяют на препараты первой линии терапии, к которым относятся пропранолол и примидон и второй линии - все остальные

препараты, имеющие благоприятное воздействие на тремор, но с меньшей эффективностью [52].

По фармакодинамике все препараты, снижающие выраженность тремора, можно разделить на две группы - препараты, действующие на бета-адренорецепторы, и препараты, модулирующие ГАМК-ергическую передачу.

Среди препаратов первой группы наиболее эффективен пропранолол -неселективный бета-адреноблокатор, который имеет максимально высокий уровень доказательности - класс А [53, 54]. Положительный эффект при применении пропранолола отмечается у 75% больных [55, 56]. Механизм его действия в отношении ЭТ до сих пор не выяснен, предположительно объясняется блокирующим действием на периферические бета-2 рецепторы мышечных веретен [56]. Отмечается более эффективное воздействие пропранолола на тремор рук [57-59].

Другие бета-блокаторы, как неселективные (нодалол, соталол и др.), так и селективные (метопролол, атенолол и др.) являются менее эффективными в отношении ЭТ [60].

Вторая группа препаратов представлена, в основном, транквилизаторами бензодиазипинового ряда и антиконвульсантами.

Действие бензодиазипинов основано на повышении чувствительности ГАМК-рецепторов к медиатору, в результате происходит усиление тормозного влияния ГАМК и ингибирование межнейронной передачи в соответствующих отделах ЦНС [59]. Известно, что любой тип тремора характеризуется снижением порога к эмоциональным стимулам, тревожность, повышению внимания и т.п. Снижая уровень тревожности, эмоциональное напряжение или просто уровень бодрствования, бензодиазипины (например, клоназепам) способствуют уменьшению дрожания. Из препаратов бензодиазепинового ряда клоназепам считается наиболее эффективным для коррекции тремора головы и голоса [28, 54]. Из остальных бензодиазепинов эффективность в отношении ЭТ была отмечена также у алпразолама [61].

Среди антиконвульсантов наиболее эффективными в отношении ЭТ оказались примидон и топирамат.

Механизм антитреморного действия примидона остается до конца не выясненным. Препарат обладает достаточно высокой эффективностью при ЭТ и наряду с пропранололом по уровню доказательности относится к классу А, по различным данным около 60% пациентов с ЭТ положительно реагируют на применение примидона [62-64]. Однако ему, более чем другим препаратам, свойственны побочные эффекты (сонливость, головокружение, головная боль, апатия, беспокойство, тошнота, рвота, анемия, лейкопения, лимфоцитоз, аллергические реакции) [65].

Топирамат рассматривается как препарат второй линии терапии, по уровню доказательности относящийся к классу В. Есть исследования, доказывающие его эффективность в отношении ЭТ [66, 67], однако, сопоставление эффективности и побочных эффектов топирамата ставят под сомнения целесообразность его использования [68].

Эффективность в отношении ЭТ других антиконвульсантов (габапентина, прегабалина и др.) исследуется, однако, эти исследования немногочисленные и неоднозначные [69-73]. Так, при изучении эффективности габапентина у пациентов с ЭТ в сравнительном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании габапентина и пропранолола было показано, что оба препарата оказывают влияние на тремор в одинаковой степени [74]. Однако в другом двойном слепом контролируемом исследовании габапентина, его влияние на тремор не отличалось от плацебо [75].

У всех вышеперечисленных препаратов помимо выраженных побочных эффектов имеется существенный недостаток - подбор эффективной терапии осуществляется эмпирическим путем, что вызывает негативные психоэмоциональные последствия, недоверие к лечащему врачу и приводит к отказу от лечения. Поэтому поиск прогностических критериев эффективности терапии ЭТ является важнейшей медико-социальной задачей.

Таким образом, учитывая наличие фенотипического полиморфизма, гетерогенность фармакологического ответа и этиопатогенетическую неоднородность, существуют основания для рассмотрения гипотезы, что ЭТ представляет собой группу заболеваний. Ниже приведены некоторые доводы в пользу этой гипотезы.

1.4 Эссенциальный тремор как гетерогенное заболевание 1.4.1 Клиническая гетерогенность эссенциального тремора

Как уже отмечалось раннее, возраст начала ЭТ имеет бимодальное распределение. Некоторые исследователи предполагают, что бимодальное распределение возраста начала указывает на два разных фенотипа ЭТ.

Так в исследовании F. Hopfner et al (2016) было показано, что в группе с ранним началом чаще прослеживается положительный семейный анамнез и лучшая отзывчивость на алкогольный тест (уменьшение амплитуды тремора в первые часы после приема небольших доз алкоголя), тогда как в группе с поздним началом отмечалось более быстрое прогрессирование заболевания [76]. Louis E.D. и Ottman R. (2009) в своем исследовании выявили, что семейная форма ЭТ характеризуется более ранним возрастом начала, чем спорадическая [77]. Таким образом, можно предположить, что гетерогенность возраста начала заболевания отражает этиологическую и клиническую гетерогенность ЭТ.

В последние годы накапливается все больше доказательств того, что феноменология тремора является более разнообразной, и многие пациенты имеют, наряду с классическим постуральным и кинетическим тремором верхних конечностей, другие двигательные нарушения [78, 79]. Так, в некоторых работах было показано, что в половине случаев ЭТ выявляется нарушение ходьбы и равновесия различной степени выраженности [80], а также другие мозжечковые симптомы, такие как, интенционный тремор, атаксия, дизартрия [1-6].

В 2016 году J. Benito-León и A. Labiano-Fontcuberta провели обзор ранее проведенных работ по взаимосвязи ЭТ c мозжечковыми нарушениями за период с 1996 г по 2015 г., размещенных в англоязычной текстовой базе данных медицинских и биологических публикаций - PubMed. В результате анализа проведенных исследований было выявлено, что широкий спектр клинических особенностей ЭТ включает в себя наличие интенционного тремора, нарушения походки и равновесия, легкие признаки дизартрии, а также глазодвигательные нарушения, дефицит моторного обучения и когнитивную дисфункцию. В целом, различные клинические данные свидетельствовали о том, что, по крайней мере, у значительной части пациентов с ЭТ существуют признаки патологии мозжечка и/или его путей

[4].

Кроме двигательных нарушений при ЭТ наблюдается спектр немоторных проявлений, таких как обонятельная дисфункция [81-83], когнитивные расстройства [7-9], тревога, депрессия, нарушения сна [10-12] и др.

Наличие предрасположенности к депрессии у пациентов с ЭТ было подтверждено в исследовании Huey E.D. et al (2018). В группе с ЭТ (n = 232) наблюдалась высокая распространенность депрессивных симптомов, при этом не было выявлено корреляции выраженности депрессии с тяжестью клинических проявлений. Это не подтверждает раннее предложенную гипотезу о том, что депрессия при ЭТ представляет собой психологическую реакцию на тремор [84].

Sengul Y. с коллегами (2015) провели исследование, целью которого было изучить немоторные особенности у молодых пациентов с ЭТ (средний возраст пациентов составил 24,55 ± 7,16 лет) и влияние этих проявлений на качество жизни больных. Оценивалось качество сна, наличие депрессии, тревоги, а также когнитивные функции у пациентов с ЭТ и в контрольной группе. Оказалось, что среди пациентов с ЭТ были более распространены нарушения сна, повышенная утомляемость, тревожные и депрессивные

симптомы. Также в опытной группе суммарный балл по шкале MoCA был ниже, чем в контрольной (25,80 ± 2,76 против 28,23 ± 1,69, р = 0,001). Это исследование показало, что даже молодые пациенты с ЭТ имеют немоторные признаки, которые снижают качество их жизни [11].

Отсутствие взаимосвязи между степенью депрессии, длительностью и тяжестью ЭТ указывают на то, что немоторные симптомы могут рассматриваться как ранние проявления ЭТ. Проводя аналогию с такими заболеваниями как болезнь Паркинсона и хорея Гентингтона, для которых наличие премоторной стадии заболевания уже доказано многочисленными исследованиями, можно предположить наличие премоторной стадии заболевания и при ЭТ [17]. Этот факт свидетельствует в пользу гипотезы о нейродегенеративной природе ЭТ.

В результате обследования 37 пациентов с ЭТ и 37 контрольных лиц (Louis E.D. et al., 2002) было выявлено, что у пациентов с ЭТ средний балл University of Pennsylvania Smell Identification Test был ниже, чем в контрольной группе, что свидетельствовало о снижении обоняния у пациентов с ЭТ. Также было выявлено, что этот показатель не коррелировал с выраженностью или продолжительностью тремора [85].

В 2005 году те же авторы провели подобное исследование на большей группе пациентов (ЭТ n = 87, контроль n = 92) и подтвердили наличие обонятельной дисфункции у пациентов с ЭТ [82].

Обращает на себя внимание тот факт, что разнообразие клинических признаков не распределяется однородно по всем пациентам. Например, у некоторых пациентов развивается тремор головы, а у других нет, в некоторых случаях по мере прогрессирования заболевания развивается болезнь Паркинсона, а в других - нет, и лишь у части пациентов наблюдаются когнитивные расстройства. В связи с этим, для более глубокого и согласованного фенотипирования пациентов с ЭТ, возникла необходимость в разработке новой классификации и в 2018 году Обществом "The

International Parkinson and Movement Disorder Society" были предложены обновленные рекомендации для классификации и диагностики ЭТ.

Согласно новым рекомендациям стали выделять ЭТ и ЭТ-плюс. В критерии постановки диагноза ЭТ были включены: наличие изолированного двустороннего тремора действия верхних конечностей; продолжительность тремора более трех лет; наличие или отсутствие тремора другой локализации; отсутствие других неврологических симптомов, таких как дистония, атаксия или паркинсонизм. К понятию «ЭТ-плюс» были отнесены: тремор с характеристиками ЭТ и с дополнительными неврологическими признаками неопределенного значения, такие как, нарушения тандемной ходьбы, тремор покоя, когнитивные нарушения, обонятельная дисфункция и

др [13].

Наличие многообразия клинических признаков при ЭТ, встречающихся у пациентов в различных сочетаниях, в частности, может объясняться неоднородностью самого заболевания.

1.4.2 Этиологическая гетерогенность эссенциального тремора

На сегодняшний день установлено существование нескольких самостоятельных генетических вариантов ЭТ, что подтверждает представление о гетерогенности данного заболевания [28]. Для некоторых из локусов-кандидатов, которые были определены как ответственные за развитие ЭТ, выявлены перспективные гены-кандидаты, однако, эти данные неодназначны [34].

Так, в нескольких исследованиях была показана ассоциация ЭТ с полиморфным вариантом Ser9Gly в гене DRD3 [86-88]. Однако существует ряд работ, опровергающих наличие данной ассоциации [89-91]. В 2009 году при проведении полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) была выявлена ассоциация ЭТ с однонуклеотидным полиморфизмом rs9652490 в гене LINGO1, участвующего в дифференцировке олигодендроцитов и

регенерации аксонов, у исландского, европейского и американского населения [92], а в исследовании 2010 года была найдена ассоциация гена LINGO1 с ЭТ в североамериканской популяции [93].

В своем исследовании Thier S. и его коллеги (2012) нашли ассоциированные с ЭТ однонуклеотидные полиморфизмы в гене SLC1A2, кодирующего переносчик глутамата EAAT2. Авторы также предположили, что эксайтотоксичность вовлечена в патогенез ЭТ [94] и это подтверждает гипотезу о нейродегенеративной природе ЭТ.

В работе Yu S.W. etal. (2013) было подтверждено, что SLC1A2 может быть значимым фактором риска ЭТ (OR = 1,37, p = 0,03) [95]. Однако несколько последующих исследований опровергают связь SLC1A2 с риском развития ЭТ [96, 97].

В 2016 году группой ученых было проведено двухэтапное исследование генома в группе, состоящей из 2807 пациентов с ЭТ и 6441 контрольных лиц, по результатам которого были выявлены два маркера, ассоциированных с ЭТ - один rs10937625, расположенный в серин / треонин-киназе STK32B (P = 7,36 х 10-4, OR = 0,77, [0,66-0,90] и второй - rs17590046, расположенный в транскрипционном коактиваторе PPARGC1A (P = 6,81 х 10-4, OR = 0,75, [0,64-0,89] [98].

Zhang Y. et al. (2017) провели подобное исследование в убедительной когорте из 533 пациентов с ЭТ, в котором нашли подтверждение, что C-аллель rs10937625 в гене STK32B является защитным фактором (genotype p = 0,037, OR = 0,69 [0,48-0,98]; allele p = 0,033, OR = 0,82 [0,69-0,99]), а G-аллель rs7903491 в гене CTNNA3 является фактором риска для ЭТ (genotype p = 0,030, OR = 1,34 [1,03-1,74]; allele p = 0,029, OR = 1,16 [1,02-1,32]) [99].

Таким образом, уже доказано, что ЭТ не является моногенным заболеванием; однако недостаточная изученность этиологических факторов при ЭТ не позволяет использовать выявленные на сегодняшний день мутации и полиморфизмы в клинической практике в качестве диагностических или прогностических критериев.

1.4.3. Патофизиологическая гетерогенность эссенциального тремора

Традиционная модель ЭТ, предложенная еще в начале 1970-х годов, предполагала, что основным генератором тремора являются нижние оливы, указывая на существование центрального осциллятора при ЭТ и представляя ЭТ как исключительно функциональное расстройство. Гипотеза была подтверждена множеством исследований, в том числе на моделях ЭТ, полученных посредством применения нейротоксина гармалина -производного бета-алкалоидов, воздействующего на уровне оливоцеребеллярного пути [36, 100-102].

Фактором, усиливающим потенциальную значимость указанной модели ЭТ, по-видимому, являлся массив данных, основанный на анализе посмертных гистологических исследований мозга больных ЭТ [103, 104]. Результаты этих пилотных гистопатологических исследований указывали на отсутствие каких-либо структурных или дегенеративных изменений в головном мозге при ЭТ. Эти наблюдения подтверждали мнение, что ЭТ является функциональным расстройством, а нижние оливы - основным генератором осцилляций [105]. Однако с появлением современных методов функциональной томографической нейровизуализации (ПЭТ, фМРТ) было обнаружено, что в генерации тремора участвуют не только нижние оливы. Так, в работах Wills et al. (1994 - 1995 гг.) при проведении ПЭТ у пациентов с ЭТ была выявлена аномальная двусторонняя активация в мозжечке, красном ядре и таламусе [106, 107]. Lenka A. с коллегами (2017) при проведении функциональной МРТ зафиксировали значительные изменения в сети церебелло-таламо-кортикальной области у пациентов с ЭТ, что соотносилось с результатами предыдущих подобных работ [108, 109].

После создания Центрального банка мозга умерших с ЭТ в 2003 г. в Колумбийском университете (Нью-Йорк, США) началось детальное изучение патоморфологии ЭТ. Оказалось, что микроструктурные

трансформации в нейронах наблюдаются во всех случаях, они достаточно гетерогенные, однако, их условно можно поделить два типа изменений: церебеллярный тип дегенерации и наличие телец Леви в стволе мозга [18, 110]. Примерно в 75% случаев ЭТ выявляется церебеллярный тип дегенерации, манифестирующийся снижением численности клеток Пуркинье, изменениями в виде т.н. «торпед» - вздутий на аксонах или дендритах клеток Пуркинье, а также разросшимися корзинчатыми клетками

- тормозными интернейронами. Вторая группа изменений - наличие телец Леви в стволе мозга, преимущественно обнаруживающихся в области голубого пятна. Голубое пятно, как известно, содержит норадренергические клетки и имеет эфферентные связи с клетками Пуркинье, поэтому может вовлекаться в генерацию тремора посредством модуляции их ответа по восходящим афферентным волокнам [111, 112]. Однако некоторые из исследователей не подтвердили наличие подобных изменений при ЭТ [113, 114]. Наличие противоречивых разрозненных данных подтверждает предположение о патогенетической гетерогенность ЭТ и может свидетельствовать о том, что в части случаев ЭТ в основе патогенеза может лежать нейродегенеративный процесс.

Альтернативным подходом к пониманию механизма развития заболевания является прижизненное изучение мозга с использованием методов нейровизуализации (МРТ, КТ). Проведение МРТ в стандартных режимах, как правило, не выявляет каких-либо патогномоничных признаков при ЭТ, однако, методологические достижения последних лет позволили обнаружить метаболические, функциональные и структурные изменения при ЭТ [115, 116]. Так, использование МР-морфометрии, позволяет определить объёмные показатели серого, белого вещества головного мозга, а также его структуру. В клинической практике МР-морфометрия получила широкое распространение с появлением воксель-базированной морфометрии (УБЫ)

— метода автоматизированного анализа, применение которого позволяет изучать фокусные различия в структурах головного мозга, используя

статистический подход [117, 118]. С помощью данного метода было выявлено не только наличие структурных изменений при ЭТ, но и подтверждена их морфологическая неоднородность. Quattrone А. и соавторы в 2008 году опубликовали результаты исследования с использованием УБМ, в котором участвовало 50 пациентов с ЭТ и 32 здоровых субъекта. У 30 пациентов с ЭТ наблюдался тремор рук, тогда как у остальных 20 пациентов наблюдался тремор головы и рук. У пациентов с тремором головы было выявлено значимое уменьшение объема серого вещества червя мозжечка по сравнению с контролем, тогда как у пациентов с тремором рук существенной разницы по сравнению с контролем выявлено не было. Авторы предположили, что отсутствие выраженных изменений объема червя мозжечка у пациентов с тремором рук, свидетельствует о том, что ЭТ с наличием и отсутствием тремора головы могут представлять собой отдельные подтипы одного и того же заболевания. Выявленные изменения подтверждают вовлечение мозжечка в патогенез ЭТ [119]. Описанные выше данные нашли подтверждение в работе Bagepally В^. с коллегами (2012), где также было вынесено предположение, что пациенты с тремором головы могут представлять собой отдельную подгруппу ЭТ [120].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Муружева Замира Магомедовна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Köster B. Essential tremor and cerebellar dysfunction: abnormal ballistic movements. / Köster B.,Deuschl G.,Lauk M.,Timmer J.,Guschlbauer B.,Lücking C.H. // Journal of neurology,neurosurgery,and psychiatry - 2002. - Т. 73 - № 4 -C.400-5.

2. Louis E.D. Prevalence and correlates of rest tremor in essential tremor: cross-sectional survey of 831 patients across four distinct cohorts. / Louis E.D.,Hernandez N.,Michalec M. - 2015. - Т. 22 - № 6 - C.927-32.

3. Filip P. Linking Essential Tremor to the Cerebellum: Physiological Evidence. / Filip P.,Lungu O. V,Manto M.-U.,Bares M. // Cerebellum (London,England) -201б. - Т. 15 - № 6 - C.774-780.

4. Benito-León J. Linking Essential Tremor to the Cerebellum: Clinical Evidence. / Benito-León J.,Labiano-Fontcuberta A. // Cerebellum (London,England) - 201б. -Т. 15 - № 3 - C.253-62.

5. Avanzino L. Cerebellar involvement in timing accuracy of rhythmic finger movements in essential tremor. / Avanzino L.,Bove M.,Tacchino A.,Ruggeri P.,Giannini A.,Trompetto C.,Abbruzzese G. // The European journal of neuroscience - 2009. - Т. 30 - № 10 - C.1971-9.

6. Cohen O. Rest tremor in patients with essential tremor: prevalence,clinical correlates,and electrophysiologic characteristics. / Cohen O.,Pullman S.,Jurewicz E.,Watner D.,Louis E.D. // Archives of neurology - 2003. - Т. 60 - № 3 - C.405-10.

7. Bermejo-Pareja F. Cognitive features of essential tremor: a review of the clinical aspects and possible mechanistic underpinnings. / Bermejo-Pareja F.,Puertas-Martín V. // Tremor and other hyperkinetic movements (New York,N.Y.) - 2012. - Т. 2.

8. Frisina P.G. The pattern of cognitive-functional decline in elderly essential

tremor patients: an exploratory-comparative study with Parkinson's and Alzheimer's disease patients. / Frisina P.G.,Tse W.,Hälbig T.D.,Libow L.S. // Journal of the American Medical Directors Association - 2009. - Т. 10 - № 4 -С.238-42.

9. Bermejo-Pareja F. Essential tremor--a neurodegenerative disorder associated with cognitive defects? / Bermejo-Pareja F. // Nature reviews. Neurology - 2011. -Т. 7 - № 5 - С.273-82.

10. Louis E.D. Depressive traits in essential tremor: impact on disability,quality of life,and medication adherence. / Louis E.D.,Huey E.D.,Gerbin M.,Viner A.S. // European journal of neurology - 2012. - Т. 19 - № 10 - С.1349-54.

11. Sengul Y. Cognitive functions,fatigue,depression,anxiety,and sleep disturbances: assessment of nonmotor features in young patients with essential tremor / Sengul Y.,Sengul H.S.,Yucekaya S.K.,Yucel S.,Bakim B.,Pazarci N.K.,Özdemir G. // Acta Neurologica Belgica - 2015. - Т. 115 - № 3 - С.281-287.

12. Lee S.-M. Nonmotor symptoms in essential tremor: Comparison with Parkinson's disease and normal control. / Lee S.-M.,Kim M.,Lee H.M.,Kwon K.-Y.,Koh S.-B. // Journal of the neurological sciences - 2015. - Т. 349 - № 1-2 -С.168-73.

13. Bhatia K.P. Consensus Statement on the classification of tremors. from the task force on tremor of the International Parkinson and Movement Disorder Society / Bhatia K.P.,Bain P.,Bajaj N.,Elble R.J.,Hallett M.,Louis E.D.,Raethjen J.,Stamelou M.,Testa C.M.,Deuschl G. // Movement Disorders - 2018. - Т. 33 - № 1 - С.75-87.

14. Иванова-Смоленская И.А.Дрожательные гиперкинезы: феноменология,классификация,диагностика / И. А. Иванова-Смоленская / под ред. О.С.Л. В.Н. Штока,И.А. Ивановой-Смоленской. — Москва,2002. Вып. МЕДпресс-информ- 264-281c.

15. Ярыгина Ю.В. Исследование клинического полиморфизма и качества жизни больных эссенциальным тремором / Ярыгина Ю.В.,Захаров

Д.В.,Михайлов В.А.,Богачева В.А.,Хубларова Л.А. // Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М.Бехтерева - 2017. - Т. 2 - С.71-78.

16. Gironell A. Routine neurophysiology tremor analysis as a diagnostic tool for essential tremor: a prospective study. / Gironell A.,Kulisevsky J.,Pascual-Sedano

B.,Barbanoj M. // Journal of clinical neurophysiology: official publication of the American Electroencephalographic Society - 2004. - Т. 21 - № 6 - С.446-50.

17. Lenka A. Is there a Premotor Phase of Essential Tremor? / Lenka A.,Benito-León J.,Louis E.D. // Tremor and other hyperkinetic movements (New York,N.Y.) - 2017. - Т. 7 - С.498.

18. Louis E.D. "Essential tremor" or "the essential tremors": Is this one disease or a family of diseases? / Louis E.D. // Neuroepidemiology - 2014. - Т. 42 - № 2 -

C.81-89.

19. Louis E.D. How common is the most common adult movement disorder? Update on the worldwide prevalence of essential tremor / Louis E.D.,Ferreira J.J. // Movement Disorders - 2010. - Т. 25 - № 5 - С.534-541.

20. Benito-León J. Prevalence of essential tremor in three elderly populations of central Spain. / Benito-León J.,Bermejo-Pareja F.,Morales J.-M.,Vega S.,Molina J.-A. // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society -2003. - Т. 18 - № 4 - С.389-94.

21. Louis E.D. How familial is familial tremor? The genetic epidemiology of essential tremor. / Louis E.D.,Ottman R. // Neurology - 1996. - Т. 46 - № 5 -С.1200-5.

22. Benito-León J. Incidence of essential tremor in three elderly populations of central Spain. / Benito-León J.,Bermejo-Pareja F.,Louis E.D.,Neurological Disorders in Central Spain (NEDICES) Study Group // Neurology - 2005. - Т. 64

- № 10 - С.1721-5.

23. Clark L.N. Essential tremor. / Clark L.N.,Louis E.D. // Handbook of clinical neurology - 2018. - Т. 147 - С.229-239.

24. Boutin E. News and controversies regarding essential tremor. / Boutin E.,Vaugoyeau M.,Eusebio A.,Azulay J.-P.,Witjas T. // Revue neurologique - 2015.

- Т. 171 - № 5 - С.415-25.

25. Louis E.D. Isolated head tremor: part of the clinical spectrum of essential tremor? Data from population-based and clinic-based case samples. / Louis E.D.,Dogu O. // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society - 2009. - Т. 24 - № 15 - С.2281-5.

26. Whaley N.R. Essential tremor: Phenotypic expression in a clinical cohort / Whaley N.R.,Putzke J.D.,Baba Y.,Wszolek Z.K.,Uitti R.J. // Parkinsonism & Related Disorders - 2007. - Т. 13 - № 6 - С.333-339.

27. Deng H. Genetics of essential tremor / Deng H.,Le W.,Jankovic J. // Brain -2007. - Т. 130 - № 6 - С.1456-1464.

28. Иллариошкин С.Н.Дрожательные гиперкинезы: руководство для врачей / С. Н. Иллариошкин,И. А. Иванова-Смоленская - Москва,2011. Вып. Атмосфера- 360c.

29. Louis E.D. Risk of tremor and impairment from tremor in relatives of patients with essential tremor: a community-based family study. / Louis E.D.,Ford B.,Frucht S.,Barnes L.F.,X-Tang M.,Ottman R. // Annals of neurology - 2001. - Т. 49 - № 6 - С.761-9.

30. Bain P.G. A study of hereditary essential tremor. / Bain P.G.,Findley L.J.,Thompson P.D.,Gresty M.A.,Rothwell J.C.,Harding A.E.,Marsden C.D. // Brain: a journal of neurology - 1994. - Т. 117 ( Pt 4) - С.805-24.

31. Gulcher J.R. Mapping of a familial essential tremor gene,FET1,to chromosome 3q13 / Gulcher J.R.,Jonsson k,Kong A.,Kristjansson K.,Frigge M.L.,Karason

A.,Einarsd6ttir I.E.,Stefansson H.,Einarsd6ttir A.S.,Sigurdard6ttir S.,Baldursson S.,Bjornsdottir S.,Hrafnkelsdottir S.M.,Jakobsson F.,Benedickz J.,Stefansson K. // Nature Genetics - 1997. - Т. 17 - № 1 - С.84-87.

32. Higgins J.J. A gene (ETM) for essential tremor maps to chromosome2p22-p25 / Higgins J.J.,Pho L.T.,Nee L.E. // Movement Disorders - 1997. - Т. 12 - № 6 -С.859-864.

33. Shatunov A. Genomewide scans in North American families reveal genetic linkage of essential tremor to a region on chromosome 6p23. / Shatunov A.,Sambuughin N.,Jankovic J.,Elble R.,Lee H.S.,Singleton A.B.,Dagvadorj A.,Ji J.,Zhang Y.,Kimonis V.E.,Hardy J.,Hallett M.,Goldfarb L.G. // Brain: a journal of neurology - 2006. - Т. 129 - № Pt 9 - С.2318-31.

34. Hopfner F. The etiology of essential tremor: Genes versus environment. / Hopfner F.,Helmich R.C. // Parkinsonism & related disorders - 2018. - Т. 46 Suppl 1 - C.S92-S96.

35. Louis E.D. Blood harmane (1-methyl-9H-pyrido[3,4-b]indole) concentration in essential tremor cases in Spain. / Louis E.D.,Benito-Leon J.,Moreno-Garcia S.,Vega S.,Romero J.P.,Bermejo-Pareja F.,Gerbin M.,Viner A.S.,Factor-Litvak P.,Jiang W.,Zheng W. // Neurotoxicology - 2013. - Т. 34 - С.264-8.

36. Handforth A. Harmaline tremor: underlying mechanisms in a potential animal model of essential tremor. / Handforth A. // Tremor and Other Hyperkinetic Movements (N Y) - 2012. - Т. 2 - С.02-92-769-1.

37. Lavita S.I. The Role of P-Carboline Alkaloids in the Pathogenesis of Essential Tremor. / Lavita S.I.,Aro R.,Kiss B.,Manto M.,Duez P. // Cerebellum (London,England) - 2016. - Т. 15 - № 3 - С.276-84.

38. Louis E.D. Environmental epidemiology of essential tremor. / Louis E.D. // Neuroepidemiology - 2008. - Т. 31 - № 3 - С.139-49.

39. Иванова-Смоленская И.А.Эссенциальный тремор / И. А. Иванова-

Смоленская,Р. А. Рахмонов,С. Н. Иллариошкин - Душамбе,2007. Вып. Полиграф Групп- 144c.

40. Hallett M. Glucose metabolism in the brain of patients with essential tremor. / Hallett M.,Dubinsky R.M. // Journal of the neurological sciences - 1993. - Т. 114

- № 1 - С.45-8.

41. Govert F. Current concepts of essential tremor / Govert F.,Becktepe J.S.,Deuschl G. // Revue Neurologique - 2016. - Т. 172 - № 8-9 - С.416-422.

42. Boecker H. GABAergic dysfunction in essential tremor: an 11C-flumazenil PET study. / Boecker H.,Weindl A.,Brooks D.J.,Ceballos-Baumann A.O.,Liedtke C.,Miederer M.,Sprenger T.,Wagner K.J.,Miederer I. // Journal of nuclear medicine : official publication,Society of Nuclear Medicine - 2010. - Т. 51 - № 7

- С.1030-5.

43. Paris-Robidas S. Defective dentate nucleus GABA receptors in essential tremor / Paris-Robidas S.,Brochu E.,Sintes M.,Emond V.,Bousquet M.,Vandal M.,Pilote M.,Tremblay C.,Paolo T. Di,Rajput A.H.,Rajput A.,Calon F. // Brain - 2012. - Т. 135 - № 1 - С.105-116.

44. Buijink A.W.G. Rhythmic finger tapping reveals cerebellar dysfunction in essential tremor. / Buijink A.W.G.,Broersma M.,Stouwe A.M.M. van der,Wingen G.A. van,Groot P.F.C.,Speelman J.D.,Maurits N.M.,Rootselaar A.F. van // Parkinsonism & related disorders - 2015. - Т. 21 - № 4 - С.383-8.

45. Benito-León J. Essential tremor severity and anatomical changes in brain areas controlling movement sequencing / Benito-León J.,Serrano J.I.,Louis E.D.,Holobar A.,Romero J.P.,Povalej-Brzan P.,Kranjec J.,Bermejo-Pareja F.,Castillo M.D. del,Posada I.J.,Rocon E. // Annals of Clinical and Translational Neurology - 2019.

- Т. 6 - № 1 - С.83-97.

46. Elble R.J. Tremor: Clinical Features,Pathophysiology,and Treatment / Elble R.J. // Neurologic Clinics - 2009. - Т. 27 - № 3 - С.679-695.

47. Elble R.J. Diagnostic criteria for essential tremor and differential diagnosis. / Elble R.J. // Neurology - 2000. - T. 54 - № 11 Suppl 4 - C.S2-6.

48. Bain P.G. Assessing tremor severity. / Bain P.G.,Findley L.J.,Atchison P.,Behari M.,Vidailhet M.,Gresty M.,Rothwell J.C.,Thompson P.D.,Marsden C.D. // Journal of neurology,neurosurgery,and psychiatry - 1993. - T. 56 - № 8 -C.868-73.

49. Jankovic J. Essential tremor: clinical characteristics. / Jankovic J. // Neurology - 2000. - T. 54 - № 11 Suppl 4 - C.S21-5.

50. Leegwater-Kim J. Intention tremor of the head in patients with essential tremor. / Leegwater-Kim J.,Louis E.D.,Pullman S.L.,Floyd A.G.,Borden S.,Moskowitz C.B.,Honig L.S. // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society - 2006. - T. 21 - № 11 - C.2001-5.

51. Stolze H. The gait disorder of advanced essential tremor. / Stolze H.,Petersen G.,Raethjen J.,Wenzelburger R.,Deuschl G. // Brain: a journal of neurology -2001. - T. 124 - № Pt 11 - C.2278-86.

52. Chen J.J. Essential tremor: diagnosis and treatment. / Chen J.J.,Swope D.M. // Pharmacotherapy - 2003. - T. 23 - № 9 - C.1105-22.

53. Rajput A.H. Medical treatment of essential tremor. / Rajput A.H.,Rajput A. // Journal of central nervous system disease - 2014. - T. 6 - C.29-39.

54. Louis E.D. Treatment of Essential Tremor: Are there Issues We are Overlooking? / Louis E.D. // Frontiers in neurology - 2011. - T. 2 - C.91.

55. Koller W.C. Dose-response relationship of propranolol in the treatment of essential tremor. / Koller W.C. // Archives of neurology - 1986. - T. 43 - № 1 -C.42-3.

56. Deuschl G. Treatment of patients with essential tremor. / Deuschl G.,Raethjen J.,Hellriegel H.,Elble R. // The Lancet. Neurology - 2011. - T. 10 - № 2 - C.148-61.

57. Cleeves L. Propranolol and propranolol-LA in essential tremor: a double blind comparative study. / Cleeves L.,Findley L.J. // Journal of neurology,neurosurgery,and psychiatry - 1988. - T. 51 - № 3 - C.379-84.

58. Sadeghi R. Pharmacological management of essential tremor. / Sadeghi R.,Ondo W.G. // Drugs - 2010. - T. 70 - № 17 - C.2215-28.

59. Pahwa R. Essential tremor: differential diagnosis and current therapy. / Pahwa R.,Lyons K.E. // The American journal of medicine - 2003. - T. 115 - № 2 -C.134-42.

60. Zappia M. Treatment of essential tremor: a systematic review of evidence and recommendations from the Italian Movement Disorders Association. / Zappia M.,Albanese A.,Bruno E.,Colosimo C.,Filippini G.,Martinelli P.,Nicoletti A.,Quattrocchi G.,Abbruzzese G.,Berardelli A.,Allegra R.,Aniello M.S.,Elia A.E.,Martino D.,Murgia D.,Picillo M.,Squintani G. // Journal of neurology - 2013. - T. 260 - № 3 - C.714-40.

61. Ibanez J. Effects of alprazolam on cortical activity and tremors in patients with essential tremor. / Ibanez J.,Gonzalez de la Aleja J.,Gallego J.A.,Romero J.P.,Saiz-Diaz RA.,Benito-Leon J.,Rocon E. // PloS one - 2014. - T. 9 - № 3 - C.e93159.

62. Koller W.C. Efficacy of primidone in essential tremor. / Koller W.C.,Royse V.L. // Neurology - 1986. - T. 36 - № 1 - C.121-4.

63. Sasso E. Primidone in the long-term treatment of essential tremor: a prospective study with computerized quantitative analysis. / Sasso E.,Perucca E.,Fava R.,Calzetti S. // Clinical neuropharmacology - 1990. - T. 13 - № 1 -C.67-76.

64. O'Suilleabhain P. Randomized trial comparing primidone initiation schedules for treating essential tremor. / O'Suilleabhain P.,Dewey R.B. // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society - 2002. - T. 17 - № 2 - C.382-6.

65. Chunling W. Review on clinical update of essential tremor. / Chunling

W.,Zheng X. // Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology - 2016. - T. 37 - № 4 - C.495-502.

66. Chang K.-H. Efficacy and Safety of Topiramate for Essential Tremor: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. / Chang K.-H.,Wang S.-H.,Chi C.-C. // Medicine - 2015. - T. 94 - № 43 - C.e1809.

67. Gatto E.M. Low doses of topiramate are effective in essential tremor: a report of three cases. / Gatto E.M.,Roca M.C.U.,Raina G.,Micheli F. // Clinical neuropharmacology - T. 26 - № 6 - C.294-6.

68. Bruno E. Topiramate for essential tremor / Bruno E.,Nicoletti A.,Quattrocchi G.,Allegra R.,Filippini G.,Colosimo C.,Zappia M. // Cochrane Database of Systematic Reviews - 2017.

69. Ondo W. Gabapentin for essential tremor: a multiple-dose,double-blind,placebo-controlled trial. / Ondo W.,Hunter C.,Vuong K.D.,Schwartz K.,Jankovic J. // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society - 2000. - T. 15 - № 4 - C.678-82.

70. Bruno E. Zonisamide for essential tremor. / Bruno E.,Nicoletti A.,Filippini G.,Quattrocchi G.,Colosimo C.,Zappia M. // The Cochrane database of systematic reviews - 2017. - T. 8 - C.CD009684.

71. Bruno E. Pregabalin for essential tremor. / Bruno E.,Nicoletti A.,Quattrocchi G.,Filippini G.,Colosimo C.,Zappia M. // The Cochrane database of systematic reviews - 2016. - T. 10 - C.CD009682.

72. Bushara K.O. The effect of levetiracetam on essential tremor. / Bushara K.O.,Malik T.,Exconde R.E. // Neurology - 2005. - T. 64 - № 6 - C.1078-80.

73. Elble R.J. Levetiracetam is not effective for essential tremor. / Elble R.J.,Lyons K.E.,Pahwa R. // Clinical neuropharmacology - 2007. - T. 30 - № 6 - C.350-6.

74. Gironell A. A randomized placebo-controlled comparative trial of gabapentin and propranolol in essential tremor. / Gironell A.,Kulisevsky J.,Barbanoj M.,López-Villegas D.,Hernández G.,Pascual-Sedano B. // Archives of neurology -1999. - Т. 56 - № 4 - С.475-80.

75. Pahwa R. Double-blind controlled trial of gabapentin in essential tremor. / Pahwa R.,Lyons K.,Hubble J.P.,Busenbark K.,Rienerth J.D.,Pahwa A.,Koller W.C. // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society - 1998.

- Т. 13 - № 3 - С.465-7.

76. Hopfner F. Early- and late-onset essential tremor patients represent clinically distinct subgroups / Hopfner F.,Ahlf A.,Lorenz D.,Klebe S.,Zeuner K.E.,Kuhlenbäumer G.,Deuschl G. // Movement Disorders - 2016. - Т. 31 - № 10

- С.1560-1566.

77. Louis E.D. Study of possible factors associated with age of onset in essential tremor. / Louis E.D.,Ottman R. // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society - 2006. - Т. 21 - № 11 - С.1980-6.

78. Jankovic J. Essential tremor: a heterogenous disorder. / Jankovic J. // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society - 2002. -Т. 17 - № 4 - С.638-44.

79. Benito-León J. Update on essential tremor. / Benito-León J.,Louis E.D. // Minerva medica - 2011. - Т. 102 - № 6 - С.417-40.

80. Васичкин С.В. Нарушения ходьбы и постуральной устойчивости у пациентов с эссенциальным тремором / Васичкин С.В.,Левин О.С. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова - 2016. - Т. 116 - № 6. Vyp. 2 -С.88-90.

81. Louis E.D. Olfaction in essential tremor patients with and without isolated rest tremor. / Louis E.D.,Jurewicz E.C. // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society - 2003. - Т. 18 - № 11 - С.1387-9.

82. Applegate L.M. Essential tremor: mild olfactory dysfunction in a cerebellar disorder. / Applegate L.M.,Louis E.D. // Parkinsonism & related disorders - 2005. - T. 11 - № 6 - C.399-402.

83. Lacerte A. Increased Prevalence of Non-motor Symptoms in Essential Tremor. / Lacerte A.,Chouinard S.,Jodoin N.,Bernard G.,Rouleau G.A.,Panisset M. // Tremor and other hyperkinetic movements (New York,N.Y.) - 2014. - T. 4 -C.162.

84. Huey E.D. Self-report depressive symptoms are dissociated from tremor severity in essential tremor. / Huey E.D.,Cosentino S.,Chapman S.,Azar M.,Rohl

B.,Collins K.,Morgan S.,Liu X.,Louis E.D. // Parkinsonism & related disorders -2018. - T. 50 - C.87-93.

85. Louis E.D. Olfactory dysfunction in essential tremor: a deficit unrelated to disease duration or severity. / Louis E.D.,Bromley S.M.,Jurewicz E.C.,Watner D. // Neurology - 2002. - T. 59 - № 10 - C.1631-3.

86. Lucotte G. Linkage with the Ser9Gly DRD3 polymorphism in essential tremor families. / Lucotte G.,Lagarde J.P.,Funalot B.,Sokoloff P. // Clinical genetics -2006. - T. 69 - № 5 - C.437-40.

87. Jeanneteau F. A functional variant of the dopamine D3 receptor is associated with risk and age-at-onset of essential tremor. / Jeanneteau F.,Funalot B.,Jankovic J.,Deng H.,Lagarde J.-P.,Lucotte G.,Sokoloff P. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 2006. - T. 103 - № 28 -

C.10753-8.

88. García-Martín E. Dopamine receptor D3 (DRD3) genotype and allelic variants and risk for essential tremor. / García-Martín E.,Martínez C.,Alonso-Navarro H.,Benito-León J.,Puertas I.,Rubio L.,López-Alburquerque T.,Agúndez

J.A.G.,Jiménez-Jiménez F.J. // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society - 2009. - T. 24 - № 13 - C.1910-5.

89. Lorenz D. Dopamine receptor D3 gene and essential tremor in large series of German,Danish and French patients. / Lorenz D.,Klebe S.,Stevanin G.,Thier S.,Nebel A.,Feingold J.,Frederiksen H.,Denis E.,Christensen K.,Schreiber S.,Brice A.,Deuschl G.,Dürr A. // European journal of human genetics : EJHG - 2009. - T. 17 - № 6 - C.766-73.

90. Mao X. Meta-analysis of the influence of DRD3 Ser9Gly variant on susceptibility for essential tremor. / Mao X.,Wang T.,Liu M.,Chang X.,Li N.,Gu Y.,Zhao D.,Liao Q.,Peng R. // Journal of clinical neuroscience : official journal of the Neurosurgical Society of Australasia - 2013. - T. 20 - № 12 - C.1644-9.

91. Vitale C. DRD3 Ser9Gly variant is not associated with essential tremor in a series of Italian patients. / Vitale C.,Gulli R.,Ciotti P.,Scaglione C.,Bellone E.,Avanzino L.,Lantieri F.,Abbruzzese G.,Martinelli P.,Barone P.,Mandich P. // European journal of neurology - 2008. - T. 15 - № 9 - C.985-7.

92. Stefansson H. Variant in the sequence of the LINGO1 gene confers risk of essential tremor. / Stefansson H.,Steinberg S.,Petursson H.,Gustafsson O.,Gudjonsdottir I.H.,Jonsdottir G.A.,Palsson S.T.,Jonsson T.,Saemundsdottir J.,Bjornsdottir G.,Böttcher Y.,Thorlacius T.,Haubenberger D.,Zimprich A.,Auff

E.,Hotzy C.,Testa C.M.,Miyatake L.A.,Rosen A.R.,Kristleifsson K.,Rye D.,Asmus

F.,Schöls L.,Dichgans M.,Jakobsson F.,Benedikz J.,Thorsteinsdottir U.,Gulcher J.,Kong A.,Stefansson K. // Nature genetics - 2009. - T. 41 - № 3 - C.277-9.

93. Clark L.N. Replication of the LINGO1 gene association with essential tremor in a North American population. / Clark L.N.,Park N.,Kisselev S.,Rios E.,Lee J.H.,Louis E.D. // European journal of human genetics : EJHG - 2010. - T. 18 - № 7 - C.838-43.

94. Thier S. Polymorphisms in the glial glutamate transporter SLC1A2 are associated with essential tremor. / Thier S.,Lorenz D.,Nothnagel M.,Poremba C.,Papengut F.,Appenzeller S.,Paschen S.,Hofschulte F.,Hussl A.-C.,Hering S.,Poewe W.,Asmus F.,Gasser T.,Schöls L.,Christensen K.,Nebel A.,Schreiber

S.,Klebe S.,Deuschl G.,Kuhlenbaumer G. // Neurology - 2012. - T. 79 - № 3 -

C.243-8.

95. Yu S. SLC1A2 variant is associated with essential tremor in Taiwanese population. / Yu S.,Chen C.-M.,Chen Y.-C.,Chang C.W.,Chang H.-S.,Lyu R.-K.,Ro L.-S.,Wu Y.-R. // PloS one - 2013. - T. 8 - № 8 - C.e71919.

96. Jiménez-Jiménez F.J. SLC1A2 rs3794087 variant and risk for essential tremor: a systematic review and meta-analysis. / Jiménez-Jiménez F.J.,Alonso-Navarro H.,García-Martín E.,Agúndez J.A.G. // Pharmacogenetics and genomics - 2015. -T. 25 - № 11 - C.564-8.

97. García-Martín E. No association of the SLC1A2 rs3794087 allele with risk for essential tremor in the Spanish population. / García-Martín E.,Martínez C.,Alonso-Navarro H.,Benito-León J.,Lorenzo-Betancor O.,Pastor P.,Ortega-Cubero S.,López-Alburquerque T.,Agúndez J.A.G., Jiménez-Jiménez F.J. // Pharmacogenetics and genomics - 2013. - T. 23 - № 11 - C.587-90.

98. Müller S.H. Genome-wide association study in essential tremor identifies three new loci / Müller S.H.,Girard S.L.,Hopfner F.,Merner N.D.,Bourassa C. V.,Lorenz

D.,Clark L.N.,Tittmann L.,Soto-Ortolaza A.I.,Klebe S.,Hallett M.,Schneider S.A.,Hodgkinson C.A.,Lieb W.,Wszolek Z.K.,Pendziwiat M.,Lorenzo-Betancor O.,Poewe W.,Ortega-Cubero S.,Seppi K.,Rajput A.A.H.,Hussl A.,Rajput A.A.H.,Berg D.,Dion P.A.,Wurster I.,Shulman J.M.,Srulijes K.,Haubenberger

D.,Pastor P.,Vilariño-Güell C.,Postuma R.B.,Bernard G.,Ladwig K.-H.H.,Dupré N.,Jankovic J.,Strauch K.,Panisset M.,Winkelmann J.,Testa C.M.,Reischl

E.,Zeuner K.E.,Ross O.A.,Arzberger T.,Chouinard S.,Deuschl G.,Louis

E.D.,Kuhlenbaumer G.,Rouleau G.A. // Brain - 2016. - T. 139 - № 12 - C.3163-3169.

99. Zhang Y. Assessment of Three New Loci from Genome-wide Association Study in Essential Tremor in Chinese population. / Zhang Y.,Zhao Y.,Zhou X.,Li K.,Yi M.,Guo J.,Yan X.,Tang B.,Sun Q. // Scientific reports - 2017. - T. 7 - № 1 -

C.7981.

100. Lamarre Y. Neurophysiological studies of harmaline-induced tremor in the cat. / Lamarre Y.,Mercier L.A. // Canadian journal of physiology and pharmacology - 1971. - T. 49 - № 12 - C.1049-58.

101. Llinas R. The olivo-cerebellar system: functional properties as revealed by harmaline-induced tremor. / Llinas R.,Volkind R.A. // Experimental brain research - 1973. - T. 18 - № 1 - C.69-87.

102. Llinas R. Oscillatory properties of guinea-pig inferior olivary neurones and their pharmacological modulation: an in vitro study. / Llinas R.,Yarom Y. // The Journal of physiology - 1986. - T. 376 - C.163-82.

103. Rajput A. Essential tremor course and disability: A clinicopathologic study of 20 cases. / Rajput A.,Robinson C.A.,Rajput A.H. // Neurology - 2004. - T. 62 - № 6 - C.932-6.

104. Rajput A.H. Clinicopathologic observations in essential tremor: report of six cases. / Rajput A.H.,Rozdilsky B.,Ang L.,Rajput A. // Neurology - 1991. - T. 41 -№ 9 - C.1422-4.

105. Louis E.D. The Olivary Hypothesis of Essential Tremor: Time to Lay this Model to Rest? / Louis E.D.,Lenka A. // Tremor and other hyperkinetic movements (New York,N.Y.) - 2017. - T. 7 - C.473.

106. Wills A.J. Red nuclear and cerebellar but no olivary activation associated with essential tremor: a positron emission tomographic study. / Wills A.J. Jenkins I.H.,Thompson P.D.,Findley L.J.,Brooks D.J. // Annals of neurology - 1994. - T. 36 - № 4 - C.636-42.

107. Wills A.J. A positron emission tomography study of cerebral activation associated with essential and writing tremor. / Wills A.J.,Jenkins I.H.,Thompson P.D.,Findley L.J.,Brooks D.J. // Archives of neurology - 1995. - T. 52 - № 3 -C.299-305.

108. Gallea C. Intrinsic signature of essential tremor in the cerebello-frontal network / Gallea C.,Popa T.,García-Lorenzo D.,Valabregue R.,Legrand A.-P.A.P.,Marais L.,Degos B.,Hubsch C.,Fernández-Vidal S.,Bardinet E.,Roze E.,Lehéricy S.S.,Vidailhet M.,Meunier S. // Brain - 2015. - T. 138 - № 10 -C.2920-2933.

109. Yin W. Resting State fMRI Demonstrates a Disturbance of the Cerebello-Cortical Circuit in Essential Tremor. / Yin W.,Lin W.,Li W.,Qian S.,Mou X. // Brain topography - 2016. - T. 29 - № 3 - C.412-8.

110. Louis E.D. Essential Tremor: From Bedside to Bench and Back to Bedside / Louis E.D. // Curr Opin Neurol - 2014. - T. 27 - № 4 - C.461-467.

111. Lin C.-Y. Abnormal climbing fibre-Purkinje cell synaptic connections in the essential tremor cerebellum. / Lin C.-Y.,Louis E.D.,Faust P.L.,Koeppen A.H.,Vonsattel J.-P.G.,Kuo S.-H. // Brain : a journal of neurology - 2014. - T. 137 - № Pt 12 - C.3149-59.

112. Yu M. Increased number of Purkinje cell dendritic swellings in essential tremor. / Yu M.,Ma K.,Faust P.L.,Honig L.S.,Cortés E.,Vonsattel J.-P.G.,Louis E.D. // European journal of neurology - 2012. - T. 19 - № 4 - C.625-30.

113. Rajput A.H. Essential tremor is not dependent upon cerebellar Purkinje cell loss. / Rajput A.H.,Robinson C.A.,Rajput M.L.,Robinson S.L.,Rajput A. // Parkinsonism & related disorders - 2012. - T. 18 - № 5 - C.626-8.

114. Symanski C. Essential tremor is not associated with cerebellar Purkinje cell loss. / Symanski C.,Shill H.A.,Dugger B.,Hentz J.G.,Adler C.H.,Jacobson S.A.,Driver-Dunckley E.,Beach T.G. // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society - 2014. - T. 29 - № 4 - C.496-500.

115. Bhalsing K.S. Understanding the pathophysiology of essential tremor through advanced neuroimaging: A review / Bhalsing K.S.,Saini J.,Pal P.K. // Journal of the Neurological Sciences - 2013. - T. 335 - № 1-2 - C.9-13.

116. Sharifi S. Neuroimaging essentials in essential tremor: a systematic review. / Sharifi S.,Nederveen A.J.,Booij J.,Rootselaar A.-F. van // Neurolmage. Clinical -2014. - T. 5 - C.217-31.

117. Ashburner J. Voxel-Based Morphometry—The Methods / Ashburner J.,Friston K.J. // Neurolmage - 2000. - T. 11 - № 6 - C.805-821.

118. Nemoto K. Understanding Voxel-Based Morphometry. / Nemoto K. // Brain and nerve = Shinkei kenkyu no shinpo - 2017. - T. 69 - № 5 - C.505-511.

119. Quattrone A. Essential head tremor is associated with cerebellar vermis atrophy: a volumetric and voxel-based morphometry MR imaging study. / Quattrone A.,Cerasa A.,Messina D.,Nicoletti G.,Hagberg G.E.,Lemieux L.,Novellino F.,Lanza P.,Arabia G.,Salsone M. // AJNR. American journal of neuroradiology - 2008. - T. 29 - № 9 - C.1692-7.

120. Bagepally B.S. Decrease in cerebral and cerebellar gray matter in essential tremor: a voxel-based morphometric analysis under 3T MRI. / Bagepally

B.S.,Bhatt M.D.,Chandran V.,Saini J.,Bharath R.D.,Vasudev M.K.,Prasad

C.,Yadav R.,Pal P.K. // Journal of neuroimaging: official journal of the American Society of Neuroimaging - 2012. - T. 22 - № 3 - C.275-8.

121. Chung S.J. Neuroanatomical heterogeneity of essential tremor according to propranolol response. / Chung S.J.,Kwon H.,Lee D.-K.,Hong J.Y.,Sunwoo M.-K.,Sohn Y.H.,Lee J.-M.,Lee P.H. // PloS one - 2013. - T. 8 - № 12 - C.e84054.

122. Song I.-U. Differences in Regional Glucose Metabolism of the Brain Measured with F-18-FDG-PET in Patients with Essential Tremor According to Their Response to Beta-Blockers. / Song I.-U.,Ha S.-W.,Yang Y.-S.,Chung Y.-A. // Korean journal of radiology - 2015. - T. 16 - № 5 - C.967-72.

123. Bhalsing K.S. White matter correlates of cognitive impairment in essential tremor. / Bhalsing K.S.,Kumar K.J.,Saini J.,Yadav R.,Gupta A.K.,Pal P.K. // AJNR. American journal of neuroradiology - 2015. - T. 36 - № 3 - C.448-53.

124. Cameron E. Cerebral gray matter volume losses in essential tremor: A case-control study using high resolution tissue probability maps / Cameron E.,Dyke J.P.,Hernandez N.,Louis E.D.,Dydak U. // Parkinsonism & Related Disorders -2018. - Т. 51 - С.85-90.

125. Deuschl G. Essential tremor: electrophysiological and pharmacological evidence for a subdivision. / Deuschl G.,Lucking C.H.,Schenck E. // Journal of Neurology,Neurosurgery,and Psychiatry - 1987. - Т. 50 - № 11 - С.1435.

126. Calzetti S. Frequency/amplitude characteristics of postural tremor of the hands in a population of patients with bilateral essential tremor: implications for the classification and mechanism of essential tremor. / Calzetti S.,Baratti M.,Gresty M.,Findley L. // Journal of neurology,neurosurgery,and psychiatry -1987. - Т. 50 - № 5 - С.561-7.

127. Захаров Д.В. Исследование эффективности лечения эссенциального тремора с использованием треморографии / Захаров Д.В.,Ярыгина

Ю.В.,Михайлов В.А.,Богачева В.А.,Хубларова Л.А. // Альманах клинической медицины - 2016. - Т. 44 - № 3 - С.336-344.

128. Hsu Y.D. Essential tremor: clinical,electromyographical and pharmacological studies in 146 Chinese patients. / Hsu Y.D.,Chang M.K.,Sung S.C.,Hsein H.H.,Deng J.C. // Zhonghua yi xue za zhi = Chinese medical journal; Free China ed - 1990. - Т. 45 - № 2 - С.93-9.

129. Akbostanci M.C. Difference of disability between electrophysiologic subgroups of essential tremor. / Akbostanci M.C.,Ulkatan S.,Yigit A.,Aydin N.,Mutluer N. // The Canadian journal of neurological sciences. Le journal canadien des sciences neurologiques - 2000. - Т. 27 - № 1 - С.60-4.

130. Milanov I. Clinical and electromyographic examinations of patients with essential tremor. / Milanov I. // The Canadian journal of neurological sciences. Le journal canadien des sciences neurologiques - 2000. - Т. 27 - № 1 - С.65-70.

131. Mally J. Change in the concentrations of amino acids in CSF and serum of patients with essential tremor. / Mally J.,Baranyi M.,Vizi E.S. // Journal of neural transmission (Vienna,Austria: 1996) - 1996. - Т. 103 - № 5 - С.555-60.

132. Ivanova-Smolenskaia I.A. Metabolic disorders in essential tremor. / Ivanova-Smolenskaia I.A.,Korshunova T.S.,Mzhel'skaia T.I. // Zhurnal nevropatologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova (Moscow,Russia: 1952) - 1980. - Т. 80 - № 12 -С.1765-70.

133. Лобзин С.В. Некоторые показатели дисфункции нейротрансмиттерных систем при дистонии и эссенциальном треморе. / Лобзин С.В.,Сайкова Л.А.,Головкин В.И., Беленький В.В. // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова - 2014. -Т. 6 - № 2 - С.38-42.

134. Бархатова В.П. Метаболизм катехоламинов при эссенциальном треморе / Бархатова В.П.,Иванова-Смоленская И.А. // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова - 1990. - Т. 3 - С.10-14.

135. Karpenko M.N. Interleukin-1ß,interleukin-1 receptor antagonist,interleukin-6,interleukin-10,and tumor necrosis factor-a levels in CSF and serum in relation to the clinical diversity of Parkinson's disease. / Karpenko M.N.,Vasilishina A.A.,Gromova E.A.,Muruzheva Z.M.,Bernadotte A. // Cellular immunology -2018. - Т. 327 - С.77-82.

136. Deuschl G. Consensus statement of the Movement Disorder Society on Tremor. Ad Hoc Scientific Committee. / Deuschl G.,Bain P.,Brin M. // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society - 1998. - Т. 13 Suppl 3 - С.2-23.

137. Fahn S. Clinical Rating Scale for Tremor / Fahn S.,Tolosa E.,Marin C. // Parkinson's disease and movement disorders. Baltimore - Munich: Urban & Schwarzenberg - 1988. - С.225-34.

138. Stacy M.A. Assessment of interrater and intrarater reliability of the Fahn-Tolosa-Marin Tremor Rating Scale in essential tremor. / Stacy M.A.,Elble R.J.,Ondo W.G.,Wu S.-C.,Hulihan J.,TRS study group // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society - 2007. - Т. 22 - № 6 - С.833-8.

139. Левин О.С.Алгоритмы диагностики и лечения деменции / О. С. Левин -Москва,2014. Вып. МЕДпресс-и- 192c.

140. Beck A.T. An inventory for measuring depression. / Beck A.T.,Ward C.H.,Mendelson M.,Mock J.,Erbaugh J. // Archives of general psychiatry - 1961. -Т. 4 - С.561-71.

141. Mihara M. Determination of malonaldehyde precursor in tissues by thiobarbituric acid test. - PubMed - NCBI / Mihara M.,Uchiyama M. // Analytical biochemistry - 1978. - Т. 86 - № 1 - С.271-8.

142. RAVIN H.A. An improved colorimetric enzymatic assay of ceruloplasmin. / RAVIN H.A. // The Journal of laboratory and clinical medicine - 1961. - Т. 58 -С.161-8.

143. Chandran V. Non-motor features in essential tremor. / Chandran V.,Pal P.K.,Reddy J.Y.C.,Thennarasu K.,Yadav R.,Shivashankar N. // Acta neurologica Scandinavica - 2012. - Т. 125 - № 5 - С.332-7.

144. Lyketsos C.G. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. / Lyketsos C.G.,Lopez O.,Jones B.,Fitzpatrick A.L.,Breitner J.,DeKosky S. // JAMA - 2002. - Т. 288 - № 12 - С.1475-83.

145. Chen J.J. Depression in Parkinson's disease: identification and management. / Chen J.J.,Marsh L. // Pharmacotherapy - 2013. - Т. 33 - № 9 - С.972-83.

146. Saczynski J.S. Depressive symptoms and risk of dementia: the Framingham Heart Study. / Saczynski J.S.,Beiser A.,Seshadri S.,Auerbach S.,Wolf P.A.,Au R. //

Neurology - 2010. - T. 75 - № 1 - C.35-41.

147. Beavan M. Evolution of prodromal clinical markers of Parkinson disease in a GBA mutation-positive cohort. / Beavan M.,McNeill A.,Proukakis C.,Hughes D.A.,Mehta A.,Schapira A.H. V // JAMA neurology - 2015. - T. 72 - № 2 -C.201-8.

148. Louis E.D. Faster rate of cognitive decline in essential tremor cases than controls: a prospective study. / Louis E.D.,Benito-Leon J.,Vega-Quiroga S.,Bermejo-Pareja F.,Neurological Disorders in Central Spain (NEDICES) Study Group // European journal of neurology - 2010. - T. 17 - № 10 - C.1291-7.

149. Schmahmann J.D. The cerebellum and cognition. / Schmahmann J.D. // Neuroscience letters - 2018.

150. Schmahmann J.D. Disorders of the cerebellum: ataxia,dysmetria of thought,and the cerebellar cognitive affective syndrome. / Schmahmann J.D. // The Journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences - 2004. - T. 16 - № 3 -C.367-78.

151. Schmahmann J.D. The cerebellar cognitive affective syndrome. / Schmahmann J.D.,Sherman J.C. // Brain : a journal of neurology - 1998. - T. 121 ( Pt 4) - C.561-79.

152. Louis E.D. Older onset essential tremor: More rapid progression and more degenerative pathology. / Louis E.D.,Faust P.L.,Vonsattel J.-P.G.,Honig L.S.,Henchcliffe C.,Pahwa R.,Lyons K.E.,Rios E.,Erickson-Davis C.,Moskowitz C.B.,Lawton A. // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society - 2009. - T. 24 - № 11 - C.1606-12.

153. Louis E.D. The Roles of Age and Aging in Essential Tremor: An Epidemiological Perspective / Louis E.D. // Neuroepidemiology - 2019. - T. 52 -№ 1-2 - C.111-118.

154. Tan E.K. Clinical features of childhood onset essential tremor. / Tan

E.K.,Lum S.Y.,Prakash K.M. // European journal of neurology - 2006. - T. 13 -№ 12 - C.1302-5.

155. Louis E.D. Association between male gender and pediatric essential tremor. / Louis E.D.,Fernandez-Alvarez E.,Dure L.S.,Frucht S.,Ford B. // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society - 2005. - T. 20 - № 7 - C.904-6.

156. Louis E.D. Factors associated with increased risk of head tremor in essential tremor: a community-based study in northern Manhattan. / Louis E.D.,Ford

B.,Frucht S. // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society - 2003. - T. 18 - № 4 - C.432-6.

157. Hubble J.P. Clinical expression of essential tremor: effects of gender and age. / Hubble J.P.,Busenbark K.L.,Pahwa R.,Lyons K.,Koller W.C. // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society - 1997. - T. 12 - № 6 - C.969-72.

158. Deuschl G. Clinical neurophysiology of tremor. / Deuschl G.,Krack P.,Lauk M.,Timmer J. // Journal of clinical neurophysiology : official publication of the American Electroencephalographic Society - 1996. - T. 13 - № 2 - C.110-21.

159. Brennan K.C. Is essential tremor predominantly a kinetic or a postural tremor? A clinical and electrophysiological study. / Brennan K.C.,Jurewicz E.C.,Ford B.,Pullman S.L.,Louis E.D. // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society - 2002. - T. 17 - № 2 - C.313-6.

160. Elble R.J. Longitudinal study of essential tremor. / Elble R.J.,Higgins

C.,Hughes L. // Neurology - 1992. - T. 42 - № 2 - C.441-3.

161. Benito-León J. Clinical update: diagnosis and treatment of essential tremor. / Benito-León J.,Louis E.D. // Lancet (London,England) - 2007. - T. 369 - № 9568 - C.1152-4.

162. Elble R.J. Factors influencing the amplitude and frequency of essential tremor

/ Elble R.J.,Higgins C.,Leffler K.,Hughes L. // Movement Disorders - 1994. - T. 9

- № 6 - C.589-596.

163. Elble R.J. Essential tremor frequency decreases with time. / Elble R.J. // Neurology - 2000. - T. 55 - № 10 - C.1547-51.

164. Milanov I. Correlation between tremor parameters. / Milanov I. // Functional neurology - T. 17 - № 1 - C.19-23.

165. Hellwig B. A longitudinal study of tremor frequencies in Parkinson's disease and essential tremor / Hellwig B.,Mund P.,Schelter B.,Guschlbauer B.,Timmer

J.,Lucking C.H. // Clinical Neurophysiology - 2009. - T. 120 - № 2 - C.431-435.

166. Coffman K.A. Cerebellar vermis is a target of projections from the motor areas in the cerebral cortex. / Coffman K.A.,Dum R.P.,Strick P.L. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 2011. - T. 108 - № 38 - C.16068-73.

167. Bernard J.A. Regional cerebellar volume and cognitive function from adolescence to late middle age. / Bernard J.A.,Leopold D.R.,Calhoun V.D.,Mittal V.A. // Human brain mapping - 2015. - T. 36 - № 3 - C.1102-20.

168. Jankovic J. Physiologic and Pathologic Tremors / Jankovic J.,Stanley F. // Annals of Internal Medicine - 1980. - T. 93 - № 3 - C.460.

169. Takai Y. Multiplex cytokine analysis of aqueous humor in eyes with primary open-angle glaucoma,exfoliation glaucoma,and cataract. / Takai Y.,Tanito M.,Ohira A. // Investigative ophthalmology & visual science - 2012. - T. 53 - № 1

- C.241-7.

170. Wang W.-H. Increased expression of serum amyloid A in glaucoma and its effect on intraocular pressure. / Wang W.-H.,McNatt L.G.,Pang I.-H.,Hellberg P.E.,Fingert J.H.,McCartney M.D.,Clark A.F. // Investigative ophthalmology & visual science - 2008. - T. 49 - № 5 - C.1916-23.

171. Eidson L.N. Candidate inflammatory biomarkers display unique relationships

with alpha-synuclein and correlate with measures of disease severity in subjects with Parkinson's disease. / Eidson L.N.,Kannarkat G.T.,Barnum C.J.,Chang J.,Chung J.,Caspell-Garcia C.,Taylor P.,Mollenhauer B.,Schlossmacher M.G.,Ereshefsky L.,Yen M.,Kopil C.,Frasier M.,Marek K.,Hertzberg V.S.,Tansey M.G. // Journal of neuroinflammation - 2017. - T. 14 - № 1 - C.164.

172. Tarkowski E. Cerebral pattern of pro- and anti-inflammatory cytokines in dementias. / Tarkowski E.,Liljeroth A.M.,Minthon L.,Tarkowski A.,Wallin

A.,Blennow K. // Brain research bulletin - 2003. - T. 61 - № 3 - C.255-60.

173. Qin X.-Y. Aberrations in Peripheral Inflammatory Cytokine Levels in Parkinson Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. / Qin X.-Y.,Zhang S.-P.,Cao C.,Loh Y.P.,Cheng Y. // JAMA neurology - 2016. - T. 73 - № 11 -C.1316-1324.

174. Kim R. Peripheral blood inflammatory markers in early Parkinson's disease / Kim R.,Kim H.-J.,Kim A.,Jang M.,Kim A.,Kim Y.,Yoo D.,Im J.H.,Choi J.-H.,Jeon

B. // Journal of Clinical Neuroscience - 2018. - T. 58 - C.30-33.

175. Erta M. Interleukin-6,a major cytokine in the central nervous system. / Erta M.,Quintana A.,Hidalgo J. // International journal of biological sciences - 2012. -T. 8 - № 9 - C.1254-66.

176. Conroy S.M. Interleukin-6 produces neuronal loss in developing cerebellar granule neuron cultures / Conroy S.M.,Nguyen V.,Quina L.A.,Blakely-Gonzales P.,Ur C.,Netzeband J.G.,Prieto A.L.,Gruol D.L. // Journal of Neuroimmunology -2004. - T. 155 - № 1-2 - C.43-54.

177. Abraham A. Influence of serum uric acid levels on prognosis and survival in amyotrophic lateral sclerosis: a meta-analysis. / Abraham A.,Drory V.E. // Journal of neurology - 2014. - T. 261 - № 6 - C.1133-8.

178. Lin M.T. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases / Lin M.T.,Beal M.F. // Nature - 2006. - T. 443 - № 7113 - C.787-795.

179. Lee C.Y. Uric acid level may not be reduced in essential tremor. / Lee C.Y.,Yoon J.H.,Park J.-H.,Hong J.Y.,Sunwoo M.K.,Kang S.Y. // The International journal of neuroscience - 2018. - C.1-5.