Особенности клинической картины и выбор терапии на ранних стадиях болезни Паркинсона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Губанова Екатерина Николаевна

• Губанова Екатерина Николаевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Губанова Екатерина Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Стадии болезни Паркинсона

1.2. Клинические формы и темп прогрессирования болезни Паркинсона

1.3. Клиническая картина на ранних стадиях болезни Паркинсона

1.3.1. Премоторные симптомы болезни Паркинсона

1.3.2. Моторные симптомы болезни Паркинсона на ранних стадиях

1.3.3. Немоторные симптомы болезни Паркинсона на ранних стадиях

1.4. Диагностика ранних стадий болезни Паркинсона

1.4.1. Клинические критерии диагностики болезни Паркинсона Международного общества расстройств движений

1.4.2. Исследование обоняния

1.4.3. Транскраниальное ультразвуковое сканирование головного мозга

1.4.4. Методы нейровизуализации

1.4.5. Биохимические маркеры болезни Паркинсона

1.4.6. Генетические маркеры болезни Паркинсона

1.5. Лечение ранних стадий болезни Паркинсона

1.5.1. Фармакологические методы лечения

1.5.2. Нефармакологические методы лечения

1.5.3. Дансинг-терапия при болезни Паркинсона

1.5.4. Хирургическое лечение ранних стадий болезни Паркинсона

1.6. Комплаентность пациентов с болезнью Паркинсона на ранних стадиях

1.7. Инвалидизация на ранних стадиях болезни Паркинсона

1.8. Качество жизни больных на ранних стадиях болезни Паркинсона

1.9. Выводы

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка материала

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Влияние клинических параметров на показатели качества жизни и повседневной активности больных болезнью Паркинсона на ранних стадиях заболевания

3.2. Спектр моторных симптомов на ранних стадиях болезни Паркинсона

3.3. Спектр немоторных симптомов на ранних стадиях болезни Паркинсона

3.4. Соотношение немоторных и моторных симптомов на ранних стадиях болезни Паркинсона

3.5. Оценка адекватности установления группы инвалидности больных на ранних стадиях болезни Паркинсона

3.6. Влияние фармакотерапевтических факторов на показатели качества жизни и

повседневной активности больных на ранней стадии болезни Паркинсона

3.6.1. Оценка результатов коррекции терапии у больных на ранних стадиях болезни Паркинсона

3.7. Влияние комплаентности больных болезнью Паркинсона на ранних стадиях болезни на показатели качества жизни

3.8. Дансинг-терапия

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А (рекомендуемое) Критерии болезни Паркинсона

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Болезнь Паркинсона (БП) - это непрерывно прогрессирующее заболевание, связанное с нарушением работы дофаминергических нейронов черной субстанции. Двигательные симптомы БП на ранних стадиях заболевания включают в себя проявления скованности и тремора покоя. Постуральная неустойчивость, появляющаяся на развернутых стадиях болезни, может значительно ограничивать самостоятельное передвижение пациентов. Клиническая картина БП выходит далеко за рамки двигательных расстройств и включает большой спектр немоторных симптомов: вегетативных, сенсорных, нарушений сна и бодрствования, психотических, когнитивных [Голубев В. Л. и др., 1999; Шток В. Н. и др., 2002; Marsden C. D., 1994; Lees A. J., 2015].

По данным разных авторов распространенность БП колеблется от 65,6 до 187 случаев на 100 000 человек [Докадина Л. В., Левин О. С., 2005; de Lau L. M. L., Breteler M. M. B., 2015; Wirdefeldt K. et al., 2011].

Уже на ранних стадиях БП степень социальной адаптации пациентов значительно снижается, ухудшаются качество жизни и повседневная активность, что постепенно приводит к инвалидизации больных [Голубев В. Л. и др., 1999; Karlsen K. H., Larsen J. P. et a!., 2017].

На начальных стадиях БП диагностика заболевания бывает затруднительной в связи с низкой обращаемостью пациентов к врачу и незначительной выраженностью симптомов паркинсонизма. Так, по данным работ А. Е. Катуниной и Н. В. Титовой (2011), только треть пациентов обращается за медицинской помощью на первой стадии заболевания (стадия гемипаркинсонизма); тогда как больше половины больных обращаются только при появлении двухсторонней симптоматики.

При этом даже в США, где процент обращаемости больных на ранних стадиях БП достаточно высок, время от момента обращения до постановки диагноза превышает 2 года в 25% случаев [Zesiewicz T. A. et al., 2016].

Уточнение спектра моторных и немоторных симптомов на ранних стадиях заболевания позволит диагностировать БП в более ранние сроки; а своевременно

и адекватно подобранная терапия будет значительно улучшать повседневную активность, качество жизни и социальную адаптацию пациентов.

Степень разработанности проблемы

Отсутствие продолжительных наблюдений за пациентами с ранними стадиями БП предопределило противоречивость оценки широты спектра моторных и немоторных симптомов у этих больных. Исследование, направленное на изучение влияния ранних клинических проявлений БП на показатели качества жизни и повседневную активность, позволит оценить показания для своевременного адекватного определения группы инвалидности и возможности терапевтических подходов на ранних стадиях заболевания.

Цель исследования: определить спектр моторных и немоторных симптомов, влияющих на качество жизни и повседневную активность больных на ранних стадиях болезни Паркинсона и разработать терапевтические подходы к их коррекции.

Задачи исследования:

1. Определить влияние клинических параметров болезни Паркинсона на показатели качества жизни и повседневной активности больных на ранних стадиях заболевания.

2. Определить спектр немоторных симптомов (аффективные, когнитивные, вегетативные нарушения) и изучить их влияние на показатели качества жизни больных на ранних стадиях болезни Паркинсона.

3. Определить соотношение немоторных и моторных симптомов у больных на ранних стадиях болезни Паркинсона.

4. Определить влияние фармакотерапевтических факторов (сроки начала терапии, выбор противопаркинсонического средства в качестве первого препарата) на качество жизни и повседневную активность больных на ранней стадии болезни Паркинсона.

5. Определить степень инвалидизации больных на ранних стадиях болезни Паркинсона и адекватность ее установления.

6. Выявить влияние комплаентности больных болезнью Паркинсона на показатели качества жизни на ранних стадиях болезни.

Методология и методы исследования

Предмет исследования - оценка влияния моторных и немоторных проявлений БП на качество жизни и повседневную активность больных на ранних стадиях заболевания.

Объект исследования - пациенты с БП, находящиеся на ранних стадиях заболевания.

Методы исследования - клинико-неврологические и нейропсихологические методики, статистическая обработка полученных результатов с помощью параметрических и непараметрических методов.

Научная новизна

В данной работе был проведен углубленный анализ 80 пациентов с ранними стадиями БП. Впервые выявлены особенности соотношения моторных и немоторных симптомов заболевания в зависимости от стадии болезни. Показано, что наличие любого немоторного симптома значительно ухудшает показатели качества жизни и повседневной активности больных. Отмечена высокая положительная корреляция между степенью выраженности моторных симптомов и вегетативных и аффективных нарушений. Установлена взаимосвязь между ранним назначением фармакотерапии и улучшением показателей качества жизни и повседневной активностью больных БП. Обнаружено, что высокая приверженность к назначенной терапии отмечалась у пациентов с более ранним дебютом заболевания с меньшим уровнем депрессии и тревоги. Доказана высокая эффективность немедикаментозного метода - дансинг-терапии, который позволяет значительно улучшить двигательные функции и уменьшить выраженность аффективных расстройств на ранних стадиях БП.

Теоретическая и практическая значимость

При ведении пациентов с БП на ранних стадиях заболевания следует учитывать, что наличие любого немоторного симптома будет ухудшать показатели качества жизни и повседневной активности больного в той же мере, как и наличие у

него двигательного дефицита. При этом возможность более раннего назначения противопаркинсонической терапии с коррекцией как моторных, так и немоторных симптомов позволяет достоверно улучшить показатель качества жизни и уровень повседневной активности больного. Низкая степень комплаентности пациентов БП приводит к худшим результатам лечения и, как следствие, к более выраженным проявлениям заболевания. Наибольшей приверженности к терапии на ранних стадиях заболевания следует ожидать у пациентов с более молодым возрастом дебюта болезни, тогда как больные более пожилого возраста менее склонны придерживаться прописанного лечения, что, вероятно, может быть связано с наличием у них умеренного когнитивного расстройства. Степень выраженности инвали-дизации на ранних стадиях БП чаще связана с более быстрым темпом прогресси-рования, а также с более выраженными немоторными симптомами, приводящими к значительному снижению качества жизни больного.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Область диссертационного исследования включает изучение клинических и нейропсихологических особенностей течения БП на ранних стадиях заболевания, выявлением факторов, влияющих на качество жизни и уровень повседневной активности больного с целью повышения эффективности лечения данной патологии. Результаты работы отражают широкий спектр клинических особенностей пациентов на ранних стадиях БП, что может способствовать формированию персонализированного подхода к ведению данных больных. Работа соответствует п. 5. «Изучение механизмов действия, эффективности и безопасности лекарственных препаратов и немедикаментозных способов воздействия» и п. 6. «Совершенствование и оптимизация лечебных мероприятий и профилактики возникновения или обострения неврологических заболеваний» паспорта специальности 14.01.11 -нервные болезни.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту 1. Ранний дебют болезни, молодой возраст больных являются факторами, снижающими показатели качества жизни на ранних стадиях БП.

2. Наличие немоторных симптомов в клинической картине ранних стадий БП наряду с более выраженными двигательными нарушениями значительно ухудшает показатели повседневной активности и качества жизни больных.

3. Степень инвалидизации больных на ранних стадиях БП обуславливается более быстрым темпом прогрессирования заболевания и некомпенсированными фармакотерапией двигательными и немоторными симптомами.

4. Выраженные аффективные расстройства коррелируют с более низкой комплаентностью больных, что ухудшает показатели качества жизни и повседневной активности на ранних стадиях БП.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клинической картины и выбор терапии на ранних стадиях болезни Паркинсона»

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на расширенном заседании кафедры неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, протокол № 5 от 05.02.2020. Тема диссертации утверждена на заседании Совета терапевтического факультета ГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России 08 декабря 2011 г., протокол № 10. Диссертационное исследование одобрено Комитетом по этике научных исследований ГБОУ ДПО РМАНПО, протокол № 3 от 11 февраля 2020 г.

Публикации и участие в научных конференциях

Результаты работы доложены в виде 3 научных докладов на 23 конгрессе Европейского общества неврологов (г. Барселона, 8-11 июня 2013 г.), на XXI Всемирном конгрессе неврологии (г. Вена, 21-26 сентября 2013 г.), на XX Всемирном конгрессе болезни Паркинсона и расстройствам движения (г. Женева, 8-11 декабря 2013 г.). По теме диссертации опубликовано 18 работ, из них 6 - в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Личный вклад соискателя

Автором лично проведено анкетирование 80 пациентов с БП на ранних стадиях заболевания с уточнением степени тяжести, клинической формы, темпа прогрессирования при длительном катамнестическом наблюдении. Проведено тестирование всех пациентов с помощью комплекса клинико-неврологических и нейропсихологических шкал; также проведен сбор анамнестических данных

пациентов по индивидуальной карте больного, разработанной автором самостоятельно. Анализ, обобщение материалов, статистическая обработка результатов по всем направлениям исследования проведены лично автором путем применения методов непараметрической и параметрической статистики.

Внедрение результатов исследования в практику

Научные положения и рекомендации, содержащиеся в диссертации, включены в учебный процесс на кафедре неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО и подтверждены актами внедрения. Результаты диссертационной работы нашли применение в клинической и образовательной работе кафедры неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО, а также в работе неврологических отделений ГКБ им. С. П. Боткина и окружного неврологического отделения САО ГБУЗ «Городская поликлиника №62» ДЗМ.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения; обзора литературы; главы, посвященной объекту и методам исследования; главы с результатами собственных данных; заключения; выводов; практических рекомендаций и списка литературы, включающего 230 источников, из них 43 отечественных и 187 - зарубежных авторов. Работа содержит 33 таблицы и 6 рисунков.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Стадии болезни Паркинсона

В развитии хронического прогрессирующего заболевания принято выделять этапы болезни, которые характеризуются нарастанием выраженности ее проявлений, т. е. нарастанием степени тяжести. В настоящее время широко применяется классификация стадий (степени тяжести) БП по Хен и Яру [Ноекп М. М., Yahr К D., 2020], в которой предлагается следующая оценка симптомов:

- 0 баллов - отсутствие симптомов заболевания;

- 1 балл - при наличии односторонней симптоматики;

- 2 балла - при наличии двухсторонней симптоматики;

- 3 балла - появление постуральной неустойчивости;

- 4 балла - все проявления заболевания резко выражены;

- 5 баллов - больной не может встать с кровати, постоянно требует ухода за собой.

В ряде исследований пользуются шкалой Хен и Яра в модификации O. Lindvall и соавт. (1989), в которой предусмотрено также выделение промежуточных степеней тяжести в 1,5 и 2,5 балла. Данные баллы являются пограничными между основными стадиями заболевания. 1,5 балла выставляется пациенту при односторонней симптоматике в сочетании с аксиальными симптомами, 2,5 балла - при двухсторонних проявлениях в сочетании с наличием 3 шагов назад и отсутствием падений при проведении толчковой пробе.

В клинической практике для удобства прибегают к объединению стадий (степеней тяжести) и выделению трех стадий заболевания:

1) ранние стадии (1-2,5-я стадия по Хен - Яру);

2) развернутые стадии (3-я стадия по Хен - Яру);

3) поздние стадии (4-5-я стадия по Хен - Яру) [Левин О. С., Федорова Н. В.,

2016].

На начальных стадиях БП двигательный дефицит выявляется минимально и больной может выполнять все виды профессиональной и любой повседневной дея-

тельности, хотя прилагает к этому определенные усилия. Данный функциональный дефицит соответствует 1-2,5-й стадиям по Хен - Яру в модификации Линдвала [Левин О. С., Федорова Н. В., 2016]. По данным некоторых авторов на ранние стадии приходятся 49,8%; из них 16,5% составляет 1-я стадия, 33,3% - 2-я стадия по Хен - Яру [Левин О. С., Лавров А. Ю., Шиндряева Н. Н. и др., 2010]. По данным исследования Л. В. Докадиной (2004), на ранние стадии приходится 65%; из них 1-я стадия диагностируется у 31,7% больных, II стадия - 33,3%. Ранний период БП может длиться относительно долгое время (до 10 лет) [Braak H. et al., 2003].

1.2. Клинические формы и темп прогрессирования болезни Паркинсона

Клинические формы БП выделяют в зависимости от преобладания основных симптомов заболевания - дрожательная, акинетико-ригидная и смешанная (акинетико-ригидно-дрожательная) [Левин О. С., Федорова Н. В., 2016].

Данные разных авторов о частоте клинических форм БП противоречивы. По данным Л. В. Докадиной (2004), примерно в половине случаев встречалась смешанная форма (45%), остальную половину составили акинетико-ригидная (35%) и дрожательная (20%) формы.

Авторы отмечают, что при разных формах БП наблюдается различное течение заболевания, менее благоприятное течение фиксируется при акинетико-ригидной форме [Clarke E. C. et al., 2016]. По данным А. Гехт и соавт. (2019) при акинетико-ригидной форме смена стадий происходит быстрее, чем при дрожательной; деменция развивается чаще и раньше, чем при дрожательной форме.

Темп прогрессирования БП зависит от возраста дебюта болезни, адекватности фармакотерапии, а также от наличия сопутствующих заболеваний и их повторных декомпенсаций [Докадина Л. В., Левин О. С., 2005]; также от гендерной принадлежности пациентов. У женщин чаще выявляется дрожательно-ригидная форма заболевания, которая, в свою очередь, связана с более умеренным нарастанием двигательного дефекта. Эти результаты свидетельствуют о более мягком фенотипе БП у женщин [Haaxma C. A., Bloem B. R., Borm G. F. et al., 2016].

На данный момент темп прогрессирования БП оценивают по скорости смены стадий заболевания:

1) быстрый темп прогрессирования - включает в себя случаи болезни, когда смена стадий происходит в течение двух или менее лет;

2) умеренный темп прогрессирования - когда смена стадий происходит в течение с двух до пяти лет;

3) медленный темп прогрессирования - когда переход со стадии на стадию совершается со скоростью более 5 лет [Шток В. Н., Федорова Н. В., 1997].

По данным Л. В. Докадиной (2004) у 21,7% больных был зафиксирован быстрый темп прогрессирования БП, умеренный темп - у 58,3%, у 20% - медленный темп прогрессирования заболевания.

Прогностическими факторами быстрого темпа прогрессирования БП являются:

- начало болезни в более молодом возрасте,

- наличие сопутствующих заболеваний,

- начало болезни с ригидности и брадикинезии,

- снижение чувствительности к дофаминергическим препаратам [Левин О.С., 1997].

Е. С. Clarke и соавт. (2016) в своей работе отметили, что темп прогрессирования замедлялся у 5,1% пациентов БП с началом терапии на ранних стадиях заболевания, по сравнению с 0,4% с более поздним началом лечения.

По данным Stephanie M. van Rooden и соавт. (2010) более позднее начало БП сочеталось с более быстрым прогрессированием, а более раннее начало - с более медленным прогрессированием.

M. Selikhova и соавт. (2015) выделили четыре двигательных подтипа БП:

1) подтип с быстрым прогрессированием заболевания без деменции,

2) подтип с ранним началом заболевания,

3) подтип с преобладанием тремора,

4) подтип без тремора.

По данным этих авторов разные двигательные подтипы характеризуются разными немоторными симптомами (когнитивными нарушениями, депрессией,

апатией, галлюцинациями). Подтип с быстрым прогрессированием заболевания без деменции характеризовался более пожилым возрастом начала, ранним развитием аксиальных симптомов и ранним развитием депрессии. Подтип с ранним началом заболевания имел более медленное прогрессирование, более отсроченное развитие постуральной неустойчивости и когнитивных нарушений. Подтип с преобладанием тремора по темпу прогрессирования не отличался от подтипа без тремора, однако у пациентов с подтипом без тремора раньше возникали когнитивные нарушения, депрессия, апатия и галлюцинации, чем у пациентов с преобладанием в клинической картине тремора.

В настоящее время целесообразно дальнейшее изучение проблемы с целью определения предикторных факторов более быстрого темпа прогрессирования БП.

1.3. Клиническая картина на ранних стадиях болезни Паркинсона 1.3.1. Премоторные симптомы болезни Паркинсона

M. B. Stern с сотрудниками в 2004-2010 гг. предложили использовать термин «синдром риска БП» (PARS), который может быть подразделен на несколько последовательных стадий:

- префизиологическая стадия - наличие только определенной генетической предрасположенности к развитию БП без каких-либо клинических признаков (маркеров) текущего нейродегенеративного процесса;

- преклиническая стадия - появление первых признаков нигростриального дефицита по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и/или однофо-тонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), по-прежнему, без клинических признаков текущего нейродегенеративного процесса;

- премоторная стадия - появление немоторных симптомов БП: 10 вегетативных нарушений, чувствительных и аффективных расстройств, нарушений сна;

- предиагностическая (продромальная) стадия - выявление незначительно выраженных неврологических симптомов, недостаточных для постановки диагноза БП; тонких субклинических признаков нарушения двигательного контроля, выявляемых у пациентов с помощью специализированных нейрофизиологических

методов (тесты на зрительно-моторную координацию). Для улучшения диагностики БП Международным обществом болезни Паркинсона и расстройств движения (MDS) были созданы критерии продромальной стадии БП, которые основаны на возможности присутствия вероятной продромальной стадии БП, определяемой с 80% уверенностью. Учитывая отсутствие нейропротективной - болезнь модифицирующей терапии, эти критерии были разработаны исключительно для исследовательских целей [Berg D., Postuma R. B., Adler C. H. et al., 2015].

- клиническая стадия - стадия развернутых клинических симптомов.

В премоторной стадии у пациентов БП отмечается широкий спектр немоторных симптомов.

Появление гипосмии объясняют развитием дегенеративных процессов в обонятельных структурах головного мозга, при этом при БП она выявляется практически у всех больных - в 95-100% случаях.

С наличия гипосмии может дебютировать БП, предшествуя моторным нарушениям за 10-13 лет [Hawkes C. H., Shephard B. C., Daniel S. E., 2018; Tolosa E. et al., 2009; 2017; Doty, 2009; Grinberg et al., 2020]. Связь гипосмии с развитием БП очень велика. Риск развития БП у здоровых добровольцев при появлении ги-посмии увеличивался в 5 раз по данным обширного проспективного исследования, проведенного в Гонолулу [Doty R. L., Stern M. B., Pfeiffer C. et al., 2019; Rosser N. et al., 2008; Ponsen M. M. et al., 2019], что, несомненно, ставит факт наличия гипосмии важным немоторным проявлением БП.

Так же, как нарушение обоняния, наличие вегетативных расстройств может предшествовать за 10-20 лет появлению классической клинической картины БП. Такими немоторными проявлениями в ряде случаев могут быть запоры, расстройства мочеиспускания и эректильная дисфункция. По данным многих исследований, замедленное опорожнение кишечника увеличивает риск развития БП в среднем в 2,7 раза [Abbott R. D. et al., 2017; Pfeiffer R. F., Bodis-Wollner I. (eds), 2016; Tolosa E. et al., 2009; Poewe W., 2019; Siderowf A., 2012].

Нарушения сна также могут быть первыми симптомами БП задолго до появления двигательных нарушений. Так, избыточная дневная сонливость в 2-3 раза

повышает риск развития БП. Патологическое поведение в фазе быстрого сна (REM) в 38-65% случаев предвещает последующее развитие БП (у 20-48% этих пациентов парасомнии предшествуют моторной симптоматике за 1-13 лет) [Scherck C. H. et al., 2002; Olson L. G. et al., 1999; Abbott R. D. et al., 2020; Iranzo A. et al., 2006; 2017; Tolosa E., 2009; Poewe W., 2019; Rolinski M. et. al., 2014].

Аффективные нарушения наиболее выражены за 3-6 лет до развития болезни, однако в некоторых случаях могут проявить себя за 20 лет до появления первых моторных симптомов БП и постановки клинического диагноза [Shiba M. et al., 2017; Schurmann A. G. et al., 2015; Ishihara L., 2015; Tolosa E., 2017]. Наличие депрессии повышает риск развития БП в 2,2-3,2 раза [Nilsson F. M. et al., 2019; Leentjens A. F. G. et al., 2019].

По данным ряда авторов отмечаются скелетно-мышечные и др. болевые синдромы [Gonera E. G. et al., 2018; Tolosa E., 2017]; тонкие нарушения моторики, нарушения саккадических движений глазных яблок, а также координированных движений глаз и рук [Базиян Б. Х. и др., 2010; Hawkes C. H., 2018].

Примерно за 4-6 лет до начала клинической стадии БП пациенты достоверно чаще посещают врачей различных специальностей по сравнению с контрольной группой [Gonera E. G. et al., 2018].

1.3.2. Моторные симптомы болезни Паркинсона на ранних стадиях

Основными моторными симптомами БП является - гипокинезия, мышечная ригидность и тремор покоя. Постуральная неустойчивость появляется по мере прогрессирования заболевания, на его развернутых стадиях [Gelb D. J. et al., 2017; Lees A. J., 2015].

В дебюте болезни наиболее частым симптомом является тремор покоя, который отмечается приблизительно в 50% случаев, далее по частоте следует ригидность (30%) и брадикинезия (20%). В течение одного или двух лет симптомы болезни постепенно распространяются на другую конечность одноименной стороны и далее - на противоположную сторону. Даже к тому времени, когда симп-

томы становятся двухсторонними, они проявляются более отчетливо на стороне дебюта симптоматики [Mizuno Y., 2017].

У некоторых больных БП вначале проявляется только тремором, без ригидности и брадикинезии, что затрудняет постановку диагноза [Chang M. H. et al., 2020; Marshall V., Grosset D., 2015]. Это так называемая «моносимптомная форма» заболевания [Deuschl G., Bain P. et al., 2018; Ghaemi M., Raethjen J., Hilker R. et al., 2017].

На ранних стадиях у больных БП отмечаются нарушения ходьбы, представленные микробазией, ахейрокинезом и затруднением инициации движения [Левин О. С., Федорова Н. В., 2016].

По данным M. D. Lewek и соавт. (2019) в 83% на ранних стадиях изменяется походка с отсутствием содружественного движения рук или уменьшение их амплитуды (ахейрокинез).

1.3.3. Немоторные симптомы болезни Паркинсона на ранних стадиях

Несмотря на то, что БП принято считать заболеванием с преимущественно двигательными нарушениями, для нее характерно наличие широкого спектра немоторных симптомов.

К сенсорным расстройствам при БП можно отнести гипосмию и соматосен-сорные расстройства (боль, реже парестезии) [Pfeiffer R. F., Bodis-Wollner I. (eds), 2016; Chaudhuri K. R. et al., 2017].

У большинства пациентов отмечаются вегетативные нарушения (ортостати-ческая гипотензия, урогенитальные нарушения, запоры, нарушение потоотделения и слюнотечение) [Poewe W., 2019].

По результатам работы А. Ю. Яблонской (2011), посвященной вегетативным расстройствам у больных БП, чаще всего встречались гастроинтестинальные нарушения (90,3%), немного реже встречались расстройства терморегуляции и урологические проблемы (в 77,5% и 75,3% соответственно); примерно у полови-

ны больных была отмечена сексуальная дисфункция (48,4%). Реже всего встречались нарушения иннервации зрачка (22,6%).

Спектр гастроинтестинальных нарушений включал в себя слюнотечение (68,4%) и снижение массы тела (58,2%); при этом запоры и аноректальные нарушения встречались только примерно у каждого 4-5 пациента (в 26,6% и 22,8% случаев соответственно) [Яблонская А. Ю., 2011].

По данным этого исследования гастроинтестинальные нарушения также могли предшествовать развитию классических моторных проявлений болезни. Чаще всего развитию болезни предшествовали запоры, на 5,4±1,3 года опережая двигательные симптомы заболевания, тогда как практически у половины больных (в 58,2% случаев) в среднем за 1 год до начала заболевания наблюдалось снижение массы тела [Яблонская А. Ю., 2011].

Повышенное слюноотделение сложно оценивать только в рамках вегетативных нарушений, так как оно может быть связано с гипокинезией глоточной мускулатуры и нарушением акта глотания, что клинически практически нельзя отличить от истинного вегетативного расстройства в виде гиперсаливации [Poewe W., 2019].

У большинства пациентов отмечается гипергидроз (75,9%), чаще в дисталь-ных отделах, реже - гипогидроз (5,1%) [Яблонская А. Ю., 2011; Poewe W., 2019].

Урологические симптомы у пациентов с БП были выявлены в 75,3%; они были представлены чаще всего учащенным мочеиспусканием (64,6%); тогда как недержание мочи и затруднение при мочеиспускании встречалось значительно в меньшем проценте случаев (18,9% и 20,3% соответственно) [Яблонская А. Ю., 2011]. Наличие проявлений гиперактивного мочевого пузыря так же было зафиксировано у больных с БП [СЬаиёЬип К. Я. et. а1., 2017].

Сексуальные нарушения у больных БП проявляются в виде снижения либидо. При этом у мужчин преимущественно - это нарушение эрекции и эякуляции; тогда как у женщин - затруднение в достижении оргазма [Яблонская А. Ю., 2011].

Кардиоваскулярные нарушения у пациентов с БП проявляются ортостатиче-ской гипотензией, артериальной гипотензией после еды, тахикардией покоя и ар-

териальной гипертензией в положении лежа (4%) [Яблонская А. Ю., 2011]. На ранних стадиях заболевания преимущественно кардиоваскулярные нарушения представлены ортостатической гипотензией [Hamada K., Hirayama M., Watanabe H., 2020].

Умеренное когнитивное расстройство выявляется на ранних стадиях БП при проведении нейропсихологического тестирования практически у всех пациентов [Левин О. С., 2003; Lees A. J. et al. 2019]. В основе лежит поражение подкорково-корковых систем с развитием зрительно-пространственных, мнестических, речевых и поведенческих расстройств [Erme M., 2017]. На 1,5-2-й стадиях по Хен-Яру умеренные когнитивные нарушения выявляются у 18-34% пациентов, а на 2,5-й стадии данные нарушения диагностируются у 72% пациентов [Литвиненко И. В., Одинак М. М., 2004].

На ранних стадиях заболевания снижается скорость реакции, мышление становится «неторопливым», что увеличивает время для выполнения нейропсихо-логических тестов и снижает способность к быстрому извлечению информации. Мышление пациентов БП инертно: пациенты стараются как можно реже менять стратегию своего поведения, принимают свои стандартные решения, боятся новых ситуаций. Такое мышление уменьшает возможности для переключения, анализа и планирования дальнейших действий [Левин О. С., 2003; Захаров В. В., 2006; Левин О. С., Федорова Н. В., 2016; Erme M., 2017].

Аффективные нарушения при БП представлены депрессией, апатией и тревогой. По данным различных авторов частота депрессии при БП встречается в среднем у 45-50% больных [Starkstein S. E. et al., 2017; Dooneief G. et al., 2015; Mandel S. A., Morelli M., Halperin I. et al., 2019].

Депрессия у больных БП проявляется разными симптомами: стойким снижением настроения, ангедонией, отсутствием аппетита, колебанием веса, быстрой утомляемостью, нарушением сна, низкой самооценкой, повышенной тревожностью, раздражительностью, суицидальными мыслями, пессимистическими идеями о будущем и многим другим [Федорова Н. В., Мирецкая А. В., Кулуа Т. К., 2006]. Обычно симптоматика депрессии, не выходит за рамки умеренных рас-

стройств, однако у 3-8% случаев достигает тяжелой степени [Левин О. С., 2003; Stenager E. N., 2016].

Вторым аффективным нарушением после депрессии у больных с БП следует тревога. Частота встречаемости тревоги у больных БП составляет 40-50% случаев. Тревога у больных БП может возникнуть в рамках панического синдрома, фобий, генерализованного тревожного расстройства [Левин О. С., 2003; Левин О. С., Федорова Н. В., 2016].

Частота встречаемости апатии среди больных БП колеблется в очень широких пределах, от 7 до 70 %. При этом основными проявлениями апатии являются утрата мотивации и интереса к окружающему, снижение инициативы и наличие эмоциональной тупости [Левин О. С., 2003; Starkstein S. E., Merello M., 2017; Jellinger K. A., 2017].

Нарушения сна на ранних стадиях БП могут включать в себя сложности засыпания, нарушения самого сна, а также повышенную дневную сонливость [Abbott R. D. et al., 2020; Mandel S. A., Morelli M., Halperin I. et al., 2019]. Также отмечается феномен нарушения поведения во сне в фазу с быстрыми движениями глаз, когда пациент совершает движения в тот момент, когда при физиологической структуре сна должна быть мышечная атония; ночные кошмары встречается в трети случаев БП [Mandel S. A., Morelli M., Halperin I. et al., 2019]. Все это приводит к нарушению качества ночного сна и как следствие сонливости в дневное время.

Выраженная дневная сонливость (ЧДС) выявляется у 50% пациентов с БП и может быть доклинические маркером БП [Tandberg E., Larsen J. P., Karlsen K., 2017].

Усиление симптомов паркинсонизма в вечернее и ночное время, наличие аффективных нарушений, синдрома беспокойных ног - все это у двух третей пациентов приводит к нарушению процесса засыпания.

Таким образом, само заболевание может приводить к трудностям засыпания и снижать качество ночного сна [Kaynak D., Kiziltan G., Kaynak H. et al., 2018].

Нарушение ночного сна может влиять и на проявление хронической усталости у больных с БП. Синдром хронической усталости встречается примерно у каждого второго пациента с БП и представляет собой субъективное ощущение крайнего утомления, слабости, истощения, упадка сил, возникающих при выполнении привычной для больного нагрузки и ограничивающее его функциональную активность. Проявляясь уже на ранней стадии, данный синдром может сохраняться в течение всей жизни больного [Левин О. С., Датиева В. К., 2012].

Немоторные симптомы достигают максимальной выраженности на развернутых стадиях заболевания, но многие из них могут развиваться раньше, чем двигательные нарушения. Выявление этих ранних немоторных симптомов может быть одним из подходов к ранней, «доклинической» диагностики БП.

1.4. Диагностика ранних стадий болезни Паркинсона

В клинической практике неврологи обычно используют для диагностики БП критерии Банка мозга Общества БП Великобритании [Gibb W. R., Lees A. J., 2017]; при этом в 24% случаев выставляется неверный диагноз по данным A. J. Hughes (1992). Высокий процент ошибочной диагностики ставит перед исследователями задачу поиска дополнительных критериев для постановки диагноза.

1.4.1. Клинические критерии диагностики болезни Паркинсона Международного общества расстройств движений

Критерии MDS диагностики БП [Postuma R. В., Berg D., Stern M. et al., 2015] предназначены для использования в клинических исследованиях, а также для установления диагноза в клинической практике. Ориентиром для этих критериев является экспертный клинический диагноз. Критерии направлены на систематизацию диагностического процесса, воспроизведения его в клинических центрах и доступности врачам с меньшим опытом диагностики БП. Хотя двигательный дефицит, по-прежнему, для диагностики БП занимает центральное место, увеличивается значение немоторных проявлений. Как и в предыдущих критериях, MDS критерии сохраняют двигательные симптомы паркинсонизма как основной при-

знак заболевания и включают в себя брадикинезию в сочетании с тремором покоя или ригидностью (Приложение А). После верификации паркинсонизма определение БП в качестве причины паркинсонизма основывается на трех категориях диагностических признаков:

1) абсолютные критерии исключения (которые исключают БП)$

2) красные флажки (которые должны быть нивелированы критериями, свидетельствующими в пользу диагноза БП)$

3) подтверждающие критерии (проявления, которые повышают достоверность диагностики БП).

Определены два уровня доказательности: клинически достоверная БП и клинически вероятная БП. MDS критерии сохраняют параметры, зарекомендовавшие себя в предыдущих критериях, и не включают аспекты, которые не оправдали себя, тем самым резюмируют диагноз в соответствии с действующими знаниями [Postuma R. B., Berg D., Stern M. et al., 2015] (Приложение А).

1.4.2. Исследование обоняния

Обонятельная дисфункция является одним из первых признаков БП. Недостатком этого метода является то, что снижение обоняния наблюдается и при других нейродегенерациях, таких как деменция с тельцами Леви, мультисистемная атрофия, болезнь Альцгеймера. Тем не менее, выявление снижения обоняния может применяться для дифференциальной диагностики с прогрессирующим надъ-ядерным параличем, кортикобазальной дегенерацией, сосудистым паркинсонизмом, аутосомно-рецессивным ювенильным паркинсонизмом [Lees A. J., 2019; Henderson J. M., Lu Y., Wang S. et al., 2018; Mandel S. A., Morelli M., Halperin I. et al., 2019]. Оценка снижения обоняния наиболее часто проводится с помощью Обонятельного теста Пенсильванского университета (UPSIT, 1984). UPSIT позволяет выявить нарушения обоняния и исключить симуляцию этих расстройств. Тест содержит 40 образцов различных запахов с четырьмя вариантами ответа каждый. Образцы запаха представляют собой пластинки микрогранул, нанесенные на плотную бумагу. Тест снабжен точным количественным расчетом показа-

телей, который будет свидетельствовать о развитии заболевания [Mandel S. A., Morelli M., Halperin I. et al., 2019]. Достоинства теста - это надежность, простота использования, возможность тестирования в любых условиях, даже самостоятельно в домашних условиях [Doty R. L., McKeown D. A., Lee W. W. et al., 2019].

1.4.3. Транскраниальное ультразвуковое сканирование

головного мозга

Транскраниальная сонография (ТКС) при БП выявляет повышенный эхоген-ный сигнал от черной субстанции из-за увеличения в ней содержания железа. В норме содержание железа в черной субстанции и базальных ганглиях всегда выше, чем в других отделах головного мозга. При БП содержание железа в черной субстанции увеличивается на 35%. Это приводит к увеличению продукции свободных радикалов, возникает окислительный стресс и нарушение нормального функционирования нейронов черной субстанции [Behnke S., Berg D., Becker G., 2014; Gaeta A., Hider R.C., 2017; Berg D., Hochstrasser H., 2006]. Повышенная эхогенность черной субстанции при БП выявляется на противоположной стороне двигательным нарушениям. Повышенный сигнал от черной субстанции не связан с длительностью и тяжестью клинической картины, не зависит от формы заболевания. Повышенный сигнал не имеет связи с состоянием пресинаптических окончаний в стриа-туме по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) [Spiegel J., Hellwig D., Moellers M. O. et al., 2016; Berg D., Godau J., Walter U., 2016]. Этот метод является более экономичным по сравнению с методами функциональной нейровизуализации (ПЭТ/ОФЭКТ), что повышает его доступность в клинической практике; он может быть использован для ранней диагностике БП уже на продромальной стадии. Однако его результаты должны подтверждаться клиническими данными, т. к. примерно у 15% здоровых лиц имеется гиперэхогенный сигнал от черной субстанции [Иллариошкин С. Н., Федотова Е. Ю. и др., 2011; Berg D., Roggendorf W. еt al., 2016; Berg D., Siefker C. et al., 2017; Bouwmans A. E. P., Vlaar A. M. M., Mess W. H. et al., 2016]. Метод обследования имеет определенные недостатки, одним из кото-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Губанова Екатерина Николаевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеев, Ф. Т. Методы оценки, контроля и повышения приверженности терапии : методические рекомендации / Ф. Т. Агеев, Т. В. Фофанова, М. Д. Смирнова. - М., 2013. - С. 1-64.

2. Амосова, Н. А. Двигательная и когнитивная реабилитация при болезни Паркинсона - мультидисциплинарный подход / Н. А. Амосова, И. Г. Смоленцева [и др.] // Болезнь Паркинсона и расстройства движений : аннотированные доклады. - М., 2011. - С. 208-210.

3. Базиян, Б. Х. Анализ траектории движений для раннего обнаружения нейродегенеративного процесса при болезни Паркинсона / Б. Х. Базиян, Л. А. Чи-галейчик, Е. Л. Тесленко [и др.] // Болезнь Паркинсона и расстройства движений : Руководство для врачей по материалам II Национального конгресса. - M., 2010. -Т. 5. - С. 2005-2010.

4. Бичева К. Г. Факторы инвалидизации при болезни Паркинсона и подходы к их коррекции : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.11 / Бичева Карина Гур-геновна. - М., 1998.

5. Бичева, К. Г. Комплексный медико-психологический подход к клиническому и трудовому прогнозу при болезни Паркинсона / К. Г. Бичева, Н. В. Федорова // Современные аспекты диагностики и лечения во врачебно-трудовой экспертизе и реабилитации. - М., 1995. - С. 6-7.

6. Голубев, В. Л. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма / В. Л. Голубев, Я. И. Левин, А. М. Вейн. - М. : МЕДпресс; 1999. - С. 216-416.

7. Гусев, Е. И. Качество жизни и экономические аспекты при болезни Пар-кинсона / Е. И. Гусев, А. Б. Гехт, Г. Р. Попов [и др.] // Болезни движений: медицинские и социальные аспекты. - М., 2010. - С. 37-41.

8. Гехт, А. Б. Позитронная эмиссионная и однофотонная эмиссионная компьютерная томография в оценке состояния моноаминергических систем мозга при экстрапирамидных расстройствах / А. Б. Гехт, М. В. Селихова [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - М., 2019 - С. 69-78.

9. Докадина, Л. В. Паркинсонизм: Клинико-эпидемиологические аспекты и состояние амбулаторной помощи на региональном уровне : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.11 / Докадина Лариса Валерьевна. - М., 2004.

10. Докадина, Л. В. Эпидемиология паркинсонизма и болезни Паркинсона / Л. В. Докадина, О. С. Левин // Неврол. журн. - М., 2005. - Т. 5. - С. 41-48.

11. Захаров В. В. Деменция при болезни Паркинсона / В. В. Захаров // Неврологический журнал. - М., 2006. - Т. 11. - С. 13-18.

12. Иллариошкин, С. Н. Опыт применения транскраниальной сонографии при болезни Паркинсона / С. Н. Иллариошкин, Е. Ю. Федотова, О. А. Чечеткин // Материалы II Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений. - М., 2011. - С. 139-142.

13. Иллариошкин, С. Н. Технология ДНК-бичов в анализе генетических маркеров болезни Паркинсона / С. Н. Иллариошкин, М. И. Шадрина [и др.] // Материалы II Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений. - М., 2011. - С. 14-19.

14. Катунина, А. Е. Диагностика и лечение ранних стадий болезни Паркин-сона : методическое пособие / А. Е. Катунина, Н. В. Титова. - М., 2011. - С. 3.

15. Кулуа, Т. К. Качество жизни у пациентов с болезнью Паркинсона / Т. К. Кулуа, Н. В. Федорова, Е. В. Бриль // Фарматека. - М., 2017. - Т. 18 - С. 351.

16. Левин О. С. Клинико-нейропсихологические и нейровизуализационные аспекты дифференциальной диагностики паркинсонизма : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.11 / Левин Олег Семенович. - М., 2003. - С. 36.

17. Левин, О. С. Сосудистый паркинсонизм / О. С. Левин // Неврол. журн. -М., 1997. - Т. 4. - С. 42-51.

18. Левин, О. С. Диагностика и лечение ранней стадии болезни Паркинсона / О. С. Левин, В. К. Датиева // Consilium medicum. - 2012. - Т. 9. - С. 47-54.

19. Левин, О. С. Эпидемиология болезни Паркинсона / О. С. Левин, А. Ю. Лавров, Н. Н. Шиндряева [и др.] // Болезни движений: медицинские и социальные аспекты. - М., 2010. - С. 24.

20. Левин, О. С. Болезнь Паркинсона / О. С. Левин, Н. В. Федорова. - М. : МЕДпресс-информ, 2016. - С. 72-74.

21. Литвиненко, И. В. Болезнь Паркинсона / И. В. Литвиненко. - М. : Мик-лош, 2010. - С. 216.

22. Литвиненко, И. В. Патогенетические основы формирования когнитивных и психических нарушений при болезни Паркинсона / И. В. Литвиненко, М. М. Одинак // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - М., 2004. - Т. 4. - С. 76-81.

23. Никитин, С. С. Магнитная стимуляция в диагностике и лечение болезней нервной системы / С. С. Никитин, А. Л. Куренков. - М. : САШКО, 2003. - С. 1-4.

24. Никитин, С. С. Методические основы транскраниальной магнитной стимуляции в неврологии и психиатрии / С. С. Никитин, А. Л. Куренков. - М. : ИПЦ МАСКА, 2006. - С. 6-8.

25. Похабова, Д. В. Диагностика и реабилитация речевых нарушений у больных болезнью Паркинсона / Д. В. Похабова [и др.] // Болезнь Паркинсона и расстройства движений : аннотированные доклады. - М., 2011. - С. 216-218.

26. Похабова, Д. В. Метод темпо-ритмовой коррекции ходьбы в реабилитации пациентов с болезнью Паркинсона и сосудистым паркинсонизмом / Д. В. Похабова [и др.] // Болезнь Паркинсона и расстройства движений : аннотированные доклады. - М., 2008. - С. 195-199.

27. Пушкарев, А. Л. Качество жизни: структура понятия и перспективы использования его в лечении и реабилитации / А. Л. Пушкарев, Н. Г. Аринчина, Н. Е. Крылова // Проблемы реабилитации. - М., 2000. - С. 32-37.

28. Солтамова В. К. Клиническая эффективность комплексной медико-социальной программы в лечение болезни Паркинсона : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.11 / Солтамова Виктория Константиновна. - М., 2003. - С. 3-6.

29. Столярова, Л. Г. Реабилитация больных паркинсонизмом / Л. Г. Столярова, А. С. Кадыков, Б. А. Кистенев. - М. : Медицина, 1979. - С. 168.

30. Тумгоева, А. И. Приверженность к терапии у больных болезнью Пар-кинсона : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.11 / Тумгоева Айшат Исаевна. -М., 2011. - С. 13-15.

31. Федин, П. А. Магнитная стимуляция в диагностике и реабилитации при болезни Паркинсона / П. А. Федин [и др.] // Болезнь Паркинсона и расстройства движений : аннотированные доклады. - М., 2008. - С. 208-211.

32. Федорова, Н. В. Агонисты дофаминовых рецепторов - препараты выбора терапии ранних стадий болезни Паркинсона / Н. В. Федорова // Consilium Medicum. - 2008. - Т. 10. - С. 55-61.

33. Федорова, Н. В. Лечение и реабилитация больных паркинсонизмом : ав-тореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.11 / Федорова Наталия Владимировна. - М., 1996. - С . 43.

34. Федорова, Н. В. Терапия ранних стадий болезни Паркинсона / Н. В. Федорова // Болезни движений: медицинские и социальные аспекты. - М., 2010. - С. 141-145.

35. Федорова, Н. В. Факторы, влияющие на комплаентность больных при болезни Паркинсона / Н. В. Федорова // Неврологический журнал. - М., 2012. -С. 2-6.

36. Федорова, Н. В. Депрессия и тревога при болезни Паркинсона / Н. В. Федорова, А. В. Мирецкая, Т. К. Кулуа // Трудный пациент. - М., 2006. - Т. 7. - С. 13-17.

37. Федорова, Н. В., Препараты леводопы в лечении болезни Паркинсона / Н. В. Федорова, А. Ю. Яблонская, М. Э. Бельгушева // Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. - 2011. - Т. 5. - С. 30-36.

38. Чечеткин, А. О. Отсутствие височных ультразвуковых окон - главное техническое ограничение для проведения транскраниального доплерографическо-го исследования / А. О. Чечеткин, О. Ю. Реброва // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2005. - Т. 3. - С. 54 - 62.

39. Шиндряева, Н. Н. Экстрапирамидные расстройства: клинико- эпидемиологические и медико-социальные аспекты : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.11 / Шиндряева Наталья Николаевна. - М., 2014. - С. 14.

40. Шток, В. Н. Экстрапирамидные расстройства / В. Н. Шток, О. С. Левин, Н. В. Федорова. - М. : МИА, 2002. - С. 235.

41. Шток, В. Н. Лечение паркинсонизма / В. Н. Шток, Н. В. Федорова. - М., 1997. - С. 196.

42. Яблонская А. Ю. Влияние вегетативных расстройств на качество жизни больных Болезнью Паркинсона : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.11 / Яблонская Анна Юрьевна. - М., 2011. - С. 12-14.

43. Яхно, Н. Н. Актуальные вопросы нейродегенерации / Н. Н. Яхно // Достижения в нейродегенерации. - М., 1995. - С. 9-27.

44. Abbott, R. D. Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson's disease / R. D. Abbott, H. Petrovitch, L. R. White [et al.] // International review of Neurobiology. - 2017. - P. 771-778.

45. Abbott, R. D. Excessive daytime sleepiness and subsequent development of Parkinson's disease / R. D. Abbott, G. W. Ross, L. R. White [et al.] // Recent Advances in Parkinson's Disease. - 2020. - P. 97-98.

46. Alberio, T. Discovery and verification of panels of T-lymphocyte proteins as biomarkers of Parkinson's disease / T. Alberio, A. C. Pippione, M. Zibetti [et al.] // Scientific reports. - 2012. - V. 2. - P. 953.

47. Ambruzzese, G. Sensory and motor evoked potentials in multiple system atrophy: a comparative study with Parkinson's Disease / G. Ambruzzese [et al.] // Nie-dermeyer's Electroencephalography: Basic Principles, Clinical Applications and Related Fields - 2017. - P. 1071-1105.

48. Bainbridge, J. L. Challenges of Treatment Adherence in Older Patients with Parkinson's Disease Drugs Aging / J. L. Bainbridge, L. M. Ruscin // Mov. Disor. -2009. - V. 26 (2). - P. 145-155.

49. Behnke, S. Does ultrasound disclose a vulnerability factor for Parkinson's disease? / S. Behnke, D. Berg, G. Becker // J. Neural. - 2014. - V. 250 (suppl. l) - P. 24-27.

50. Berg, D. MDS Research Criteria for Prodromal Parkinson's Disease / D. Berg, R. B. Postuma, C. H. Adler [et al.] // Mov. Disord. - 2015. - P. 1-6.

51. Berg, D. Transcranial sonography in movement disorders / D. Berg, J. Godau, U. Walter // Manual of Neurosonology. - 2016. - P. 239-261.

52. Berg, D. Iron metabolism in parkinsonian syndromes / D. Berg, H. Hochstrasser // Mov. Disord. - 2006. - V. 21. - P. 1299-1310.

53. Berg, D. Echogenicity of the substantia nigra: association with increased iron content and marker for susceptibility to nigrostriatal injury / D. Berg, W. Roggendorf, U. Schroder [et al.] // Neurodegenerative Diseases: Unifying Principles. - 2016. - P. 185-214.

54. Berg, D. Echogenicity of the substantia nigra in Parkinson's disease and its relation to clinical findings / D. Berg, C. Siefker, G. Becker // Case Reports in Neurological Medicine. - 2017. - P. 1- 4.

55. Bloch, A. Alpha-synuclein pathology of the spinal and peripheral autonomic nervous system in neurologically unimpaired elderly subjects / A. Bloch, A. Probst, H. Bissig [et al.] // Dementia with Lewy Bodies: Clinical and Biological Aspects. - 2016. -P. 41-58.

56. Boer, A. G. Patient satisfaction with occupational health physicians, development of a questionnaire / A. G. Boer, J. H. Verbeek, W. E. Van der Weide [et al.] // Occup. Environ. Med. - 2005. - V. 62. - P. 119-123. - DOI 10.1136/ oem.2004.016303.

57. Boher, N. I. The cholinergic system and Parkinson's disease / N. I. Boher, R. L. Albin // Journal of Parkinson's Disease. - 2019. - V. 9. - P. 31-61.

58. Booij, J. Imaging of the dofaminergic neurotransmission system using singlephoton emission tomography and positron emission tomography in patients with parkin-sonism / J. Booij, G. Tissingh, A. Winogrodzka, E. A. van Royen // Multimodal and Longitudinal Bioimaging Methods for Characterizing the Progressive Course of Dementia. - 2019. - P. 18-27.

59. Bouwmans, A. E. P. Specificity and sensitivity of transcranial sonography of the substantia nigra in the diagnosis of Parkinson's disease: prospective cohort study in

196 patients / A. E. P. Bouwmans, A. M. M. Vlaar, W. H. Mess [et al.] // Parkinson's Disease. - 2016. - P. 1-6.

60. Braak, H. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease / H. Braak, K. Del Tredici, U. Rub [et al.] // Neurobiol. Aging. - 2003. - V. 24. - P. 197-211.

61. Brannan, T. Comparative study of selegiline plus L-dopa-carbidopa versus L-dopa-carbidopa alone in the treatment of Parkinson's disease / T. Brannan, M. D. Yahr // Ann. Neurol. - 2002. - V. 37. - P. 95-98.

62. Brazier, J. Testing the validity of the EuroQol and comparing it with the SF -36 health survey questionnaire / J. Brazier [et al.] // Postherpetic Neuralgia and Other Complications: Focus on Treatment and Prevention. - 2017. - P. 19-25.

63. Brooks, D. J. Detection of preclinical Parkinson's disease with PET / D. J. Brooks // Multimodal and Longitudinal Bioimaging Methods for Characterizing the Progressive Course of Dementia. - 2019. - V. 41. - P. 9-14.

64. Brooks, D. J. Morphological and functional imaging studies on the diagnosis and progression of Parkinson's disease / D. J. Brooks // Multimodal and Longitudinal Bioimaging Methods for Characterizing the Progressive Course of Dementia. - 2019. -P. 37-47.

65. Brown, S. The neural basis of human dance / S. Brown, M. J. Martinez, L. M. Parsons // Brain and Art: From Aesthetics to Therapeutics. - 2019. - P. 121-138.

66. Burini, D. A randomized controlled crossover trial of aerobic training versus Qigong in advanced Parkinson's Disease / D. Burini, B. Farabollini [et al.] // Eura. Medicophys. - 2015. - V. 23. - P. 231-238.

67. Cantello, B. Parkinson's Disease rigidity: magnetic motor evoked potentials in a small hand muscles / B. Cantello, M. Gianelly, D. Bettuci [et al.] // Brain Stimulation: Chapter 37. Parkinson's disease. - 2013. - P. 149-156.

68. Caronti, B. Dopamine transporter immunoreactivity in peripheral blood lymphocytes in Parkinson's disease / B. Caronti, G. Antonini [et al.] // Predictive Imagable Biomarkers for Brain Disorders. - 2019. - V. 108 (7). - P. 31-40.

69. Caronti, B. Reduced dopamine in peripheral blood lymphocytes in Parkinson's disease / B. Caronti, G. Tanda [et al.] // Journal of Immunology Research. - 2016.

- P. 31-42.

70. Cella, D. F. Qualitty of life in advance non-small cell lung cancer: results from Eastern Cooperative Oncology Group Study 5592 / D. F. Cella, D. Fairclough, P. Bonomi [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2016. - V. 8. - P. 21-23.

71. Cerasa, A. Functional changes in the activity of cerebellum and frontostriatal regions during externally and internally timed movement in Parkinson's disease / A. Cerasa, G. E. Hagberg, A. Peppe [et al.] // Brain. Res. Bull. - 2019. - V. 71 (1-3). - P. 259-269.

72. Chang, M. H. Resting tremor only: a variant of Parkinson's disease or of essential tremor / M. H. Chang, T. W. Chang, P. H. Lai, C. G. Sy // Movement Disorders Phenomenology: An Office-Based Approach. - 2020. - P. 17- 34.

73. Charles, P. D. Deep Brain Stimulation in Early Parkinson's Disease: Enrollment Experience from a Pilot Trial / P. D. Charles [et al.] // Parkinsonism Relat. Disord.

- 2012 Mar. - N 18 (3). - P. 268-273.

74. Chaudhuri, K. R. The holistic management of Parkinson's using a novel nonmotor symptom scale and questionnaire / K. R. Chaudhuri, A. N. Schapira, P. Martinez-Martin [et al.] // Current Drug Targets. - 2019. - V. 15 (10). - P. 104-107.

75. Chaudhuri, K. R. Non-motor symptoms of Parkinson's disease: diagnosis and management / K. R. Chaudhuri, D. G. Healy, A. N. Schapira // Parkinson's Disease. -2017. - V. 2. - P. 130-110.

76. Chuma, T. Motor learning of hands with auditory cue in patients with Parkinson's disease / T. Chuma, M. Faruque Reza, K. Ikoma, Y. Mano // J. Neural. Transm. -2006. - V. 113. - P. 175-185.

77. Clarke, E. C. Should Treatment for Parkinson's disease start immediately on diagnosis or delayed until functional disability develops? / E. C. Clarke, S. Patel, N. Ives [et al.] // Movement Disorders. - 2016. - V. 26, N 7. - P. 1187-1192.

78. Coates, A. S. For the Ausrtalian New Zealand Breast Cancer Trials Group. Prognostic value of guality of life scores during chemotherapy for advanced dreast can-

cer / A. S. Coates, V. Gebski, D. Signorini [et al.] // Journal List. - 2018. - V. 16. -P. 13-18.

79. de Lau, L. M. L. Epidemiology of Parkinson's disease / L. M. L. de Lau, M. M. B. Breteler // Parkinson's Disease. - 2015. - V. 386. - P. 896-912.

80. Deane, K. Cochrane reviews of occupational therapy for Parkinson's Disease / K. Deane [et al.] // 6th International congress of Parkinson's Disease and movement disorders (Barcelona, Spain, 2000). - P. 2012.

81. Deuschl, G. Consensus Statement of the Movement Disorder Society on Tremor / G. Deuschl, P. Bain, M. Bain // Mov. Disord. - 2018. - V. 33 (1). - P. 75-87.

82. Deuschl, G. A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson's disease / G. Deuschl, C. Schade-Brittinger [et al.] // Neurology. - 2019. - V. 92 (10). - P. 296-308.

83. Dooneief, G. An estimate of the incidence of depression in idiopathic Parkinson's disease / G. Dooneief [et al.] // Parkinsons Dis. - 2015. - P. 305-307.

84. Doty, R. L. Bilateral olfactory dysfunction in early stage treated and untreated idiopathic Parkinson's disease / R. L. Doty, M. B. Stern, C. Pfeiffer [et al.] // Smell and Taste. - 2019. - P. 352.

85. Doty, R. L. The olfactory system and its disorders / R. L. Doty // Semin. Neurol. - 2009. - V. 29 (1). - P. 74-81.

86. Doty, R. L. A study of the test-retest reliability of ten olfactory tests / R. L. Doty, D. A. McKeown, W. W. Lee, P. Shaman // Smell and Taste. - 2019. - P. 245.

87. Earhart, G. M. Dance as Therapy for Individuals with Parkinson Disease / G. M. Earhart // NIH Public Access Author Manuscript // Eur. J. Phys. Rehabil. Med. -2009. - V. 45 (2). - P. 231-238.

88. Ebersbach, G. Interdisciplinary Teamwork for the Treatment of People with Parkinson's Disease and their Families / G. Ebersbach // MDS-ES Summer School for Young Neurologists. - 2015. - V. 46. - P. 199-245.

89. Eisen, A. Age - dependent decline in motor evoked (MEP) amplitude: with a comment on changes in Parkinson's Disease / A. Eisen [et al.] // Chapter. - 2019. - V. 6. - P. 93-136.

90. Erme, M. Dementia associated with Parkinson's disease / M. Erme // J. Neurol. - 2017. - V. 376. - P. 26-31.

91. Espay, A. J. Early Versus Delayed Bilateral Subthalamic Deep Brain Stimulation for Parkinson's disease: A Decision Analysis / A. J. Espay [et al.] // Parkinson's disease. - 2018. - V. 7. - P. 389-392.

92. Fahn, S. Medical treatment of Parkinson's disease / S. Fahn // UpToDate. -2020. - P. 1005-1008.

93. Fahn, S. Unified Parkinson's Disease Rating Scale / S. Fahn, R. Elton // Movement Disorders Curricula. - 2017. - P. 65-76.

94. Fahn, S. Levodopa and the progression of Parkinson's disease / S. Fahn, D. Oakes [et al.] // Neurology Times. - 2019. - V. 26. - P. 249-250.

95. Ferreria, J. J. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson's disease / J. J. Ferreria, R. Katzenschlager, B. R. Bloem // Europ. J. Neurol. - 2013. - V. 20. - P. 5-15.

96. Foster, E. R. A community-based Argentine tango dance program is associated with increased activity participation among individuals with Parkinson disease / E. R Foster [et al.] // NIH Public Access Author Manuscript Arch. Phys. Med. Rehabil. -2013. - V. 94 (3). - P. 240-249.

97. Foster, E. R. A community-based Argentine tango dance program is associated with increased activity participation among individuals with Parkinson disease / E. R. Foster, L. Golden, R. P. Duncan // NIH Public Access Author Manuscript Arch. Phys. Med. Rehabil. - 2013. - V. 94 (2). - P. 240-249.

98. Funkiewiez, A. Long term effects of bilateral subthalamic nucleus stimulation on cognitive function, mood, and behaviour in Parkinson's disease / A. Funkiewiez, C. Ardouin [et al.] // J. Mov. Disord. - 2015. - V. 8 (2). - P. 83-91.

99. Gaeta, A. The crucial role of metal ions in neurodegeneration: the basis for a promising therapeutic strategy / A. Gaeta, R. C. Hider // Neurotoxicity of Metals. -2017. - P. 377.

100. Gallagher, D. A. Impact of Newer Pharmacological Treatment on Quality of Life in Patients with Parkinson's Disease / D. A. Gallagher, A. Schrag // Movement Disorders Curricula. - 2017. - P. 165-182.

101. Gallanger, D. A. What are the most important nonmotor symptoms in patients with Parkinsons disease and are we missing them? / D. A. Gallanger, A. J. Lees, A. Shrag // Movement Disorders Curricula. - 2017. - P. 117-128.

102. Gelb, D. J. Diagnostic criteria for Parkinson's disease / D. J. Gelb, E. Oliver, S. Gilman // Movement Disorders Curricula. - 2017. - P. 49-58.

103. Ghaemi, M. Monosymptomatic resting tremor and Parkinson's disease: a multitracer positron emission tomographic study / M. Ghaemi, J. Raethjen, R. Hilker [et al.] // Translational Neurodegeneration. - 2017. - V. 16. - P. 782-788.

104. Gibb, W. R. The significance of the Levy body in the diagnosis of idiopathic Parkinson's disease / W. R. Gibb, A. J. Lees // Neuropathology. - 2017. - P. 351.

105. Gill, C. E. Deep Brain Stimulation for Early Stage Parkinson's Disease: An Illustrative Case / C. E. Gill [et al.] // Parkinson's Disease. - 2017. - V. 9. - P. 515-522.

106. Gilman, S. Second consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy / S. Gilman, D. Lost, P. A. Low [et al.] // Parkinson's Disease. - 2017. - P. 78.

107. Goetz, C. G. Movement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS): scale presentation and clinimetric testing results / C. G. Goetz, B. C. Tilley, S. R. Shaftman [et al.] // Mov. Disord. - 2019. - V. 13. - P. 2129-2170.

108. Gonera, E. G. Symptoms and duration of the prodromal phase in Parkinson's disease / E. G. Gonera, M. van't Hof, H. J. Berger [et al.] // Understanding Depression: Volume 2. Clinical Manifestations, Diagnosis and Treatment. - 2018. - P. 35-51.

109. Goodwin, V. A. The effectiveness of exercise interventions for people with Parkinson's Disease: a systematic review and meta-analysis / V. A. Goodwin, S. H. Richards [et al.] // Mov. Disor. - 2019. - V. 28. - P. 631-640.

110. Greenamyre, J. T. N-methyl-D-aspartate antagonists in the treatment of Parkinson's disease / J. T. Greenamyre, C. F. O'Brien // Translational Psychiatry. - 2018. -V. 8. - P. 117-121.

111. Grinberg, L. T. Brainstem pathology and non-motor symptoms in Parkinson's disease / L. T. Grinberg, U. Rueb, A. T. di Lorenzo Alho [et al.] // Cells. - 2020. -V. 9 (2). - P. 314-321.

112. Grosset, K. A. Suboptimal medication adherence in Parkinson's disease / K. A. Grosset, I. Bone, D. G. Grosset // Neurology Times. - 2015. - V. 17. - P. 1502-1507.

113. Guy, J. Music Therapy & Parkinson's Disease Fact Sheet / J. Guy, A. Neve // J. Am. Med. Dir. Assoc. - 2018. - V. 19 (12). - P. 1054-1062.

114. Haas, R. H. Low platelet mitochondrial complex I and complex II/III activity in early untreated Parkinson's disease / R. H. Haas, F. Nasirian, K. Nakano [et al.] // Mitochondrial Dysfunction in Aging and Diseases of Aging. - 2019. - P. 6-16.

115. Haaxma, C. A. Gender differences in Parkinson's disease / C. A. Haaxma, B. R. Bloem, G. F. Borm [et al.] // Global and Domestic Public Health and Neuroepi-demiology. - 2016. - P. 955-967.

116. Hackney, M. E. Effects of dance on balance and gait in severe Parkinson disease: A case study Parkinson's Disease / M. E. Hackney, G. M. Earhart // Current and Future Therapeutics and Clinical Trials. - 2016. - P. 127-150.

117. Hackney, M. E. Effects of Dance on Gait and Balance in Parkinson Disease: A Comparison of Partnered and Non-Partnered Dance Movement / M. E. Hackney, G. M. Earhart // Journal Arts & Health. - 2019. - V. 11. - P. 434-436.

118. Hackney, M. E. Tai Chi improves balance and mobility in people with Parkinson's Disease / M. E. Hackney, G. M. Earhart // Parkinson's Disease. - 2019. - V. 8. - P. 1-9.

119. Hackney, M. E. Short Duration, Intensive Tango Dancing for Parkinson Disease: An Uncontrolled Pilot Study / M. E. Hackney [et al.] // NIH Public Access Author Manuscript Complement Ther. Med. - 2020. - V. 17 (4). - P. 203-207.

120. Hamada, K. Onset age and severity of motor impairment are associated with reduction of myocardial 123I-MIBG uptake in Parkinson's disease / K. Hamada, M. Hirayama, H. Watanabe [et al.] // J. Plos.Org. - 2020. - V. 5. - P. 423-426.

121. Hamilton, M. Clinical syndromes in depressive states / M. Hamilton, J. M. White // Measuring Mental Disorders: Psychiatry, Science and Society. - 2018. - P. 12-33.

122. Hawkes, C. H. The prodromal phase of sporadic Parkinson's disease: Does it exist and if so how long is it? / C. H. Hawkes // Smell and Taste Disorders. - 2018. - P. 248-253.

123. Hawkes, C. H. Olfactory dysfunction in Parkinson's disease / C. H. Hawkes, B. C. Shephard, S. E. Daniel // Smell and Taste Disorders. - 2018. - P. 80-136.

124. Hayashia, A. Music therapy in parkinson's disease: Improvement of parkinsonian gait and depression with rhythmic auditory stimulation / A. Hayashia, M. Na-gaokab, Y. Mizunoa // Front. Neurol. - 2015. - V. 31. - P. 76.

125. Henderson, J. M. Olfactory deficits and sieep disturbances in Parkinson's disease: a case-control survey / J. M. Henderson, Y. Lu, S. Wang [et al.] // IAN Textbook of Neurology. - 2018. - P. 314-390.

126. Herman, T. Treadmill training for the treatment: of gait disturbances in people with Parkinson's Disease: a mini-review / T. Herman, N. Giladi [et al.] // Neural Transm - 2019. - V. 116 (3). - P. 307-318.

127. Hilker, R. Disease progression continues in patients with advanced parkinson's disease and effective subthalamic nucleus stimulation / R. Hilker, A. T. Portman, J. Voges [et al.] // J. Neurol. India. - 2018. - V. 66. - P. 135-137.

128. Hoehn, M. M. Parkinsonism: Onset, Progression and mortality / M. M. Hoehn, H. D. Yahr // Neurology. - 2020. - V. 57. - P. 11- 26.

129. Hughes, A. J. What features improve the accuracy of clinical diagnosis in Parkinson's disease: A clinicopathologic study / A. J. Hughes [et al.] // Neurology. -1992. - V. 42, N 6. - P. 1142-1146.

130. Iranzo, A. Rapid-eye-mowement sleep behavior disorder as an early marker for a neurodegenerative disorder: a descriptive study / A. Iranzo, J. I. Molinuevo, J. Santamaria [et al.] // Front. Neurol. - 2018. - V. 23. - P. 572-577.

131. Iranzo, A. Characteristics of idiopathic REM sleep behavior disorder and that associated with MSA and PD / A. Iranzo, J. Santamaria, D. B. Rye [et al.] // Movement Disorders Curricula. - 2017. - P. 307-311.

132. Ishihara, L. A systematic of depression and mental illness preceding Parkinson's disease / L. Ishihara, C. Bravne // Neurology. - 2015. - V. 84 (24). - P. 2422-2429.

133. Jacobs, D. M. Neuropsychological characteristics of preclinical dementia in Parkinson's disease / D. M. Jacobs, K. Marder [et al.] // Neurology. - 2015. - V. 84 (24). - P. 2422-2429.

134. Jellinger, K. A. Critical evaluation of the Braak staging scheme for Parkinson's disease / K. A. Jellinger // Front. Neurol. - 2017. - V. 13. - P. 125 -131.

135. Kahn, E. [et al.] Deep Brain Stimulation in Early Stage Parkinson's Disease: Operative Experience from a Prospective, Randomized Clinical Trial / E. Kahn [et al.] // NIH Public Access Author Manuscript Neuromodulation. - 2018. - V. 83 (2). - P. 164170.

136. Karlsen, K. H. Influence of clinical and demographic variables on quality of life in patients with Parkinson's disease / K. H. Karlsen, J. P. Larsen, E. Tandberg [et al.] // Oxford Textbook of Sleep Disorders. - 2017. - P. 245-262.

137. Kaynak, D. Sleep and sleepiness in patients with Parkinson's disease before and after dopaminergic treatment / D. Kaynak, G. Kiziltan, H. Kaynak [et al.] // J. Plos.Org.- 2018. - V. 2. - P. 199-207.

138. Klepac, N. Impact of pre-morbid depression on health-related quality of life in non-dermented Parkinson's Disease patients / N. Klepac, S. Hajnsek, V. Trkulja // J. Neuropsychiatry. - 2018. - V. 8. - P. 21-27.

139. Koller, W. C. Treatment of early Parkinson's disease / W. C. Koller // Up-ToDate. - 2020. - V. 55 (1) - P. 79-86.

140. Krack, P. Five-year follow-up of bilateral stimulation of the subthalamic nucleus in advanced parkinson's disease / P. Krack, A. Batir, N. Van Blercom [et al.] // Deep Brain Stimulation (DBS) Applications. - 2018. - P. 58-76.

141. Leentjens, A. F. G. Higher incidence of depression preceding the onset of Parkinson's disease: a register study / A. F. G. Leentjens, M. van den Akker, J. F. M. Metsemakers [et al.] // Encyclopedia of Pharmacy Practice and Clinical Pharmacy. -2019. - P. 117-127.

142. Lees, A. J. Comparison of therapeutic effects and mortality data of levodopa and levodopa combined with selegiline in patients with early, mild PD / A. J. Lees // Neurology. - 2019. - V. 27. - P. 1602-1604.

143. Lees, A. J. Drugs for Parkinson's disease / A. J. Lees // IQWiG. - 2015. - V. 8. - P. 607-610.

144. Leopold, N. A. Drug Adherence in Parkinson's Disease / N. A. Leopold, M. Polansky, M. R. Hurka // Medicine (Baltimore). - 2018. - V. 97 (23). - P. 1096210965.

145. Lewek, M. D. Arm swing magnitude and asymmetry during gait in early stages of Parkinson's disease / M. D. Lewek, R. Poole, J. Johnson [et al.] // Balance Dysfunction in Parkinson's Disease: Basic Mechanisms to Clinical Management. -2019. - P. 181-194.

146. Lindvall, O. Human fetal dopamin neurons grafted into the striatum in two patients with Parkinson's disease / O. Lindvall, S. Rehnrona, B. Brundin [et al.] // Medwave. - 2018. - V. 18 (4). - P. 7241.

147. Mally, J. Improvement in Parkinsonian symptoms after repetitive transcranial magnetic stimulaton / J. Mally, T. W. Stone // Front. Neurol. - 2015. - V. 26. - P. 179-184.

148. Mandel, S. A. Biomarkers for prediction and targeted prevention of Alzheimer's and Parkinson's diseases: evaluation of drug clinical efficacy / S. A. Mandel, M. Morelli, I. Halperin [et al.] // Sleep, Memory and Synaptic Plasticity. - 2019. - P. 171-198.

149. Marsden, C. D. Parkinson's disease / C. D. Marsden // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1994. - V. 57. - P. 672-681.

150. Marshall, V. Role of dopamine transporter imaging in routine clinical practice / V. Marshall, D. Grosset // Imaging in Neurodegenerative Disorders. - 2015. - P. 151-180.

151. Martinez-Martin, P. What Is Quality of Life and How Do We Measure It? Relevance to Parkinson's Disease and Movement Disorders / P. Martinez-Martin // Movement Disorders. - 2017. - V. 32. - P. 3.

152. Mehrholz, J. Treadmill training for patients with Parkinson's Disease / J. Mehrholz, R. Friis // Mov. Disord. - 2017. - V. 32 (3). - P. 382-392.

153. Mizuno, Y. Nature and spread of Parkinson's disease / Y. Mizuno // Transl. Neurodegener. - 2017. - V. 6. - P. 28.

154. Mollenhauer, B. Biochemical Pre-motor Biomarkers for Parkinson Disease / B. Mollenhauer, J. Zhang // Neurobiology. - 2018. - V. 5. - P. 644-653.

155. Morisky, D. E. Concurrent and predictive validity of a self-reported measure of medication adherence / D. E. Morisky, L. W. Green, D. M. Levine // Med. Care. -2019. - V. 24. - P. 67-74.

156. Morris, P. K. An 18F-dopa PET and clinical study of the rate of progression in Parkinson's disease / P. K. Morris, G. V. Sawle, D. J. Brooks // The Neuroimaging of Brain Diseases: Structural and Functional Advances. - 2018. - P. 143-170.

157. Munneke, M. Efficacy of community-based physiotherapy networks for patients with Parkinson's Disease: a cluster-randomised trial / M. Munneke [et al.] // Lancet Neurol. - 2010. - V. 9. - P. 46-54.

158. Nasreddine, Z. S. The Montreal Cognitive Assessment (MoCA): A Brief Screening Tool For Mild Cognitive Impairment / Z. S. Nasreddine, N. A. Phillips, V. Bedirian [et al.] // Journal of the American Geriatrics Society. - 2005. - V. 53. - P. 695-699.

159. Nieuwboer, A. Is using a cue the clue to the treatment of freezing in Parkinson's disease? / A. Nieuwboer, P. Feys, W. De Weerdt, R. Dom // Parkinsonism & Related Disorders. - 2016. - V. 29. - P. 127-128.

160. Nieuwbooer, A. Cueing training in the home improves gait-related mobility in Parkinson's Disease: the RESCUE trial / A. Nieuwbooer [et al.] // New Advanced Wireless Technologies for Objective Monitoring of Motor Symptoms in Parkinson's Disease. - 2018. - P. 19-33.

161. Nilsson, F. M. Increased risk of developing Parkinson's disease for patients with major affective disorder: a register study / F. M. Nilsson, L. V. Kessing, T. G. Bolwig [et al.] // Neurology. - 2019. - P. 380-381.

162. Oertel, W. H. Early (uncomplicated) Parkinson's disease / W. H. Oertel, A. Berardelli, B. R. Bloem [et al.] // Acta. Neurol. Scand. - 2017. - V. 136 (5). - P. 378-385.

163. Olanow, C. W. A Colonic Biomarker of Parkinson's disease? / C. W. Olanow // Mov. Disor. - 2012. - V. 27, N 6. - P. 674-676.

164. Olson, L. G. Prediction of sleep-disordered breathing by unattended overnight oximetry / L. G. Olson, A. Ambrobetti, S. G. Gyulay // J. Sleep. Res. - 1999. - V. 8. - P. 51- 55.

165. Osterberg, L. Adherence to medication / L. Osterberg, T. Blashke // Adherence in Dermatology. - 2016. - P. 6.

166. Pacchetti, C. Active Music Therapy in Parkinson's Disease: An Integrative Method for Motor and Emotional Rehabilitation / C. Pacchetti, F. Mancini, R. Aglieri [et al.] // Parkinson's Disease: Current and Future Therapeutics and Clinical Trials. -2016. - C. 127-137.

167. Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson's disease. The TEMPO study // Arch. Neurol. - 2002. - V. 59. - P. 1937-1943.

168. Parkinson Study Group. The impact of deprenyl and tocopherol treatment on Parkinson's disease in DATATOP subjects not requiring levodopa // Drugs & Diseases. - 2019. - P. 29.

169. Penn, A. M. Generalized mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease detected by magnetic resonance spectroscopy of muscle / A. M. Penn, T. Roberts, J. Hodder [et al.] // Mitochondrial Dysfunction and Neurodegeneration. - 2020. - P. 27-70.

170. Peto, V. The development and validation of a short measure of functioning and well being for individuals with Parkinson's disease / V. Peto, C. Jenkinson, R. Fitzpatrick, R. Greenhall // Qual. Life Res. - 1995. - V. 4. - P. 241-248.

171. Pfeiffer, R. F. Parkinson's disease and non-motor dysfunction / R. F. Pfeiffer, I. Bodis-Wollner (eds) // Parkinson's Disease: Current and Future Therapeutics and Clinical Trials. - 2016. - P. 93-162.

172. Phillips, L. Subthalamic Nucleus Deep Brain Stimulation Impacts Language in Early Parkinson's Disease / L. Phillips [et al.] // PLoS ONE. - 2012. - V. 7. - P. 1-11.

173. Poewe, W. Non-motor symptoms in Parkinson's disease / W. Poewe // Parkinson's disease. - 2019. - V. 11. - P. 1-6.

174. Poewe, W. Pharmacological Treatment of Parkinson's disease / W. Poewe, C. P. Mablkne // Chapter 15. - 2013. - Section III. - P. 271-304.

175. Ponsen, M. M. Hyposmia and executive dysfunction as predictors of future Parkinson's disease: a prospective study / M. M. Ponsen, D. Stoffers, J. W. Twisk [et al.] // BioMed Research International. - 2019. - V. 9. - P. 1204-1209.

176. Postuma, R. B. MDS Research Criteria for Parkinson's Disease / R. B. Postuma, D. Berg, M. Stern [et al.] // Mov. Disord. - 2015 Oct. - N 30 (12). - P. 16001611.

177. Ramig, L. O. Speech treatment for Parkinson's disease / L. O. Ramig, C. S. Fox, L. O. Sapir Ramig // Introduction arXiv:1612.07608v1 [cs.CY]. - 2016. - P. 1-8.

178. Rascol, O. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa / O. Rascol, D. Brooks, A. Korczyn [et al.] // Translational Neurodegeneration. - 2015. - V. 4. - P. 148-154.

179. Rascol, O. Development of dyskinesias in a 5-year trial of ropinirole and L-dopa / O. Rascol, D. Brooks, A. Korczyn [et al.] // Mov. Disord. - 2006. - V. 21. - P. 1844-1850.

180. Rascovsky, K. Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia / K. Rascovsky, J. R. Hodges, D. Knopman [et al.] // Brain. - 2011. - V. 134. - P. 2456-2477.

181. Rochester, L. The attentional cost: of external rhythmical cues and their impact on gait in Parkinson's Disease: effect of cue modality and task complexity / L. Rochester, A. Nieuwbooer [et al.] // Neural. Transm. - 2007. - V. 114 (10). - P. 1243-1248.

182. Rodriguez-Levya, I. Utility of alpha-synuclein as an early diagnostic marker in skin of patients with Parkinson's disease and parkinsonism plus syndromes / I. Rodriguez-Levya, A. A. Renteria-Palomo, R. Valdes Rodriguez [et al.] // 15th International Congress of Parkinson's disease and movement disorders : Late breaking abstracts. -Toronto, 2011. - Vol. 6. - P. (LB11).

183. Rolinski, M. REM sleep behaviour disorder is associated with worse quality of life and other non-motor features in early Parkinson's disease / M. Rolinski, K.

Szewczyk-Krolikowski, P. R. Tomlinson [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2014. - V. 85. - P. 560-566.

184. Rosser, N. Lack of improvement in odor identification by levodopa in humans / N. Rosser, K. Berger, P. Vomhof [et al.] // Physiol. Behav. - 2008. - V. 93. - P. 1024-1029.

185. Rothwell, J. C. Techniques and mechanisms of transcranial magnetic stimulation of human cortex / J. C. Rothwell // Front. Neurol. - 2019. - V. 24. - P. 113-122.

186. Sacco, K. Motor imagery of walking following training in locomotor attention. The effect of 'the tango lesson' / K. Sacco, F. Cauda, L. Cerliani [et al.] // Sound, Music and Movement in Parkinson's Disease. - 2017. - P. 138-173.

187. Salawu, F. K. Patient considerations in early management of Parkinson's disease: focus on extended-release pramipexole / F. K. Salawu // Mov. Disor - 2016. -P. 1-5.

188. Samay, J. Cardiovascular Physiology in Premotor Parkinson's disease: A Neuroepidemiologic Study / J. Samay [et al.] // Mov. Disor. - 2012. - V. 27, N 8. - P. 988-995.

189. Scaravilli, T. Health-related quality of life and sleep disorders in Parkinson's disease / T. Scaravilli, E. Gasparoli, F. Rinaldi [et al.] // Journal of Neurosciences in Rural Practice. - 2018. - T. 9 (1). - P. 92-99.

190. Schapira, A. H. Drug selection and timing of initiation of treatment in early Parkinson's disease / A. H. Schapira, C. W. Olanow // UpToDate. - 2020. - P. 47-55.

191. Schenck, C. H. Delayed emergence of a parkinsonian disorder in 38% of 29 older men initially diagnosed with idiopathic rapid eye movement sleep behaviour disorder / C. H. Schenck, S. R. Bundlie, M. W. Mahowald // Mayo Clin. Proc. - 2017. - V. 92 (11). - P. 1723-1736.

192. Schenck, C. REM sleep behavior disorder clinic, developmental and neuroscience perspectives 16 years after its indentifcation in in SLEEP / C. Schenck, M. W. Mahowald // Sleep. - 2002. - V. 55. - P. 281-288.

193. Scherzer, C. R. Molecular markers of early Parkinson's disease based on gene expression in blood / C. R. Scherzer, A. C. Eklund, L. J. Morse [et al.] // Parkinson's Disease: Current and Future Therapeutics and Clinical Trials. - 2016. - P. 5-12.

194. Schmitz-Hubsch, T. Qigong exercise for the symptoms of Parkinson's Disease: a randomized, controlled pilot study / T. Schmitz-Hubsch, D. Pyfer [et al.] // Neurobiology. - 2017. - V. 134. - P. 1019-1039.

195. Schrag, A. Entacapone in the treatment of Parkinson's disease / A. Schrag // Parkinson's Disease. - 2017. - P. 404.

196. Schurmann, A. G. Increased risk of Parkinson's disease after depression: a rerrospective cohort study / A. G. Schurmann, H. van den Akker, K. T. J. L. Ensinck [et al.] // J. Geriatr. Psychiatry. - 2015. - V. 23 (9). - P. 934-940.

197. Schwab, R. S. Projection technique for evaluating surgery in Parkinson's disease / R. S. Schwab, A. C. England // Mov. Disord. - 2016. - V. 31(10). - P. 14821514.

198. Seibyl, J. P. Decreased single-photon emission computed tomographic [123I]-CIT striatal uptake correlates with symptom severity in Parkinson's disease / J. P. Seibyl, K. L. Marek, D. Quinlan [et al.] // Parkinsonism & Related Disorders. -2015. - V. 21. - P. 87-94.

199. Selikhova, M. A clinico-pathological study of subtypes in Parkinson's disease / M. Selikhova, D. R. Williams, P. A. Kempster [et al.] // Basal ganglia: physiological, behavioral, and computational studies. - 2015. - P. 17-23.

200. Shalansky, S. J. Self-Reported Morisky Score for Identifying Nonadherence with Cardiovascular Medications / S. J. Shalansky, A. R. Levy, A. P. Ignaszewski // Journal of Cardiovascular Translational Research. - 2019. - V. 12. - P. 1363-1368.

201. Shiba, M. Anxiery disorders and depressive disorders preceding Parkinson's disease: a case-control study / M., Shiba J. H. Bower, D. M. Maraganore [et al.] // Neurobiology. - 2017. - V. 133. - P. 13-38.

202. Shimamoto, H. Therapeutic effect and mechanism of repetitive transcranial magnetic stimulation in Parkinson's Disease / H. Shimamoto [et al.] // JAMA Neurology. - 2015. - V. 72 (4). - P. 432-440.

203. Siderowf, A. Pre-Motor Parkinson's Disease: Concepts and Definitions / A. Siderowf // Mov. Disord. - 2012. - V. 27 (suppl. 5). - P. 608-616.

204. Simpson, S. H. A meta-analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality / S. H. Simpson, D. T. Eurich, S. R. Majumdar [et al.] // Drug Adherence in Hypertension and Cardiovascular Protection. - 2018. - P. 225-236.

205. Spiegel, J. Transcranial sonography and [123I] FP-CIT SPECT disclose complementary aspects of Parkinson's disease / J. Spiegel, D. Hellwig, M. O. Moellers [et al.] // Arch. Neurosci. - 2016. - V. 3 (3). - P. 34579-34581.

206. Spieles-Engemann, A. L. Stimulation of the rat subthalamic nucleus is neu-roprotective following significant nigral dopamine neuron loss / A. L. Spieles-Engemann, M. M. Behbehani [et al.] // Neurobiol Dis. - 2010. - V. 39. - P. 105 -115.

207. Starkstein, S. E. [et al.] Depression in Parkinson's disease / S. E. Starkstein [et al.] // Mov. Disord. - 2017. - V. 4 (4). - P. 470-477.

208. Starkstein, S. E. Psychiatric and cognitive disorders in Parkinson's disease / S. E. Starkstein, M. Merello // Neuropsychiatric Disease and Treatment. - 2017. - V. 13 (1). - P. 815-826.

209. Stenager, E. N. Suicide in patients with Parkinson's disease. An epidemio-logical stady / E. N. Stenager // Practical Psychology in Medical Rehabilitation. - 2016. - P. 381-391.

210. Stern, M. B. The preclinical detection of Parkinson's disease: ready for prime time? / M. B. Stern // Nature and Science of Sleep. - 2016. - V. 8. - P. 107-120.

211. Stern, M. B. Parkinson's at risk syndrome: can Parkinson's disease be predicted? / M. B. Stern, A. Siderowf // Mov. Disord. - 2010. - V. 25 (1). - P. 89-93.

212. Strafella, A. P. Repetitive transcranial magnetic stimulation of the human prefrontal cortex iduces dopamine release in caudate nucleus / A. P. Strafella [et al.] // Neuromodulation in Psychiatry. - 2015. - P. 181-202.

213. Svensson, M. Nordic Walking / M. Svensson // Human Kinetics. - 2009. -V. 101. - P. 1370-1373.

214. Tandberg, E. A community-based study of sleep disorder in patients with Parkinson's disease / E. Tandberg, J. P. Larsen, K. Karlsen // Oxford Textbook of Sleep Disorders. - 2017. - P. 245-254.

215. Tarrants, V. L. Drug Therapies for Parkinson's Disease: A Database Analysis of Patient Compliance and Persistence / V. L. Tarrants, M. F. Denarie, J. Castelli-Haley [et al.] // The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy. - 2010. - V. 8 (4). - P. 374-383.

216. Temel, Y. Behavioural changes after bilateral subthalamic stimulation in advanced parkinson disease: A systematic review / Y. Temel, A. Kessels, S. Tan [et al.] // Neurology. - 2019. - V. 266. - P. 1267-1269.

217. The Parkinson Study Group. Effect of tocopherol and deprenyl on the progression of disability in early Parkinson's disease // Parkinson's Disease: Current and Future Therapeutics and Clinical Trials. - 2016. - P. 83-90.

218. Tolosa, E. The pre-motor phase of Parkinson's disease / E. Tolosa, Y. Compta, C. Gaig // Neurobiology. - 2017. - V. 133. - P. 17-18.

219. Tolosa, E. Diagnosis and premotor phase of Parkinson's disease / E. Tolosa, C. Gaig, J. Santamaria [et al.] // Neurology. - 2009. - V. 72 (2). - P. 12-20.

220. Tolosa, E. Premotor Parkinson disease / E. Tolosa, W. Poewe G. Editors // Neurology. - 2009. - V. 72 (7). - P. 39-43.

221. Utti, R. J. Amantadine treatment is an independent predictor of improved survival in Parkinson's disease / R. J. Utti, A. H. Rajput, J. E. Ashskog [et al.] // Brazilian Journal of Psychiatry. - 2018. - V. 40. - P. 151-156.

222. Valkovic, P. Nonmotor Symptoms in Early- and Advanced-Stage Parkinson's Disease Patients on Dopaminergic Therapy: How Do They Correlate with Quality of Life? / P. Valkovic [et al.] // Neuropsychiatr Dis Treat. - 2015. - V. 11. - P. 28652873.

223. van Rooden, S. M. The Identification of Parkinson's Disease Subtypes Using Cluster Analysis: A Systematic Review / S. M. van Rooden, W. J. Heiser, J. N. Kok [et al.] // Movement Disorders. - 2010. - V. 25 (8). - P. 969-978.

224. Wallace, B. A. Survival of midbrain dopaminergic cells after lesion or deep brain stimulation of the subthalamic nucleus in mptp-treated monkeys / B. A. Wallace, K. Ashkan // Brain. - 2007. - V. 130. - P. 2129-2145.

225. Walter, U. Transcranial brain parenchyma sonography in movement disorders: State of the art / U. Walter, S. Behnke, J. Eyding [et al.] // Ultrasound. Med. Biol. - 2007. - V. 33. - P. 15-25.

226. Weaver, F. M. Bilateral deep brain stimulation v s best medical therapy for patients with advanced Parkinson disease: a randomized controlled trial / F. M. Weaver, K. Follett [et al.] // JAMA. - 2009. - V. 301. - P. 63-73.

227. Westheimer, O. Why dance for Parkinson's disease / O. Westheimer // Topics Ger. Rehabil. - 2008. - V. 24 (2). - P. 127-140.

228. Wirdefeldt, K. Epidemiology and etiology of Parkinson's disease / K. Wirdefeldt, H. O. Adami, P. Cole [et al.] // Eur. J. Epidemiol. - 2011. - V. 26. - P. 1-58.

229. World Health Organisation (2003): Adherence to long-term therapies, evidence for action. - Elsevier, 2019. - V. 153. - P. 218-224.

230. Zesiewicz, T. A. Initial Management of Parkinson's disease in a Florida Community / T. A. Zesiewicz, S. N. Carter, K. L. Sullivan [et al.] // J. Neural. Transm. (Vienna). - 2016. - V. 123. - P. 3-17.

123

Приложение А (рекомендуемое) Критерии болезни Паркинсона

МБ8 критерии БП:

I. Критерии паркинсонизма

Предпосылкой для применения МОБ критериев БП является диагностика паркинсонизма, которая основывается на выявлении трех основных двигательных синдромов. Паркинсонизм определяется как брадикинезия в сочетании с тремором покоя либо ригидностью, или с ними обоими. Их проявления должны быть очевидны и не относится к сопутствующим заболеваниям. Определение главных симптомов паркинсонизма должно осуществляться с помощью III части МОБ-иРОЯБ шкалы [Оое17 С. О., ТШеу В. С., ЗИайшап Б. Я. й а1., 2008].

II. Диагностические критерии БП

Установив у пациента паркинсонизм, МОБ критерии БП используются для подтверждения соответствия выявленных симптомов БП как причины возникновения паркинсонизма.

Диагноз клинически достоверной БП требует:

1) отсутствия абсолютных критериев исключения;

2) по крайней мере, два подтверждающих критерия;

3) отсутствия красных флажков.

Диагноз клинически вероятной БП может быть установлен:

1) при отсутствии абсолютных критериев исключения;

2) при наличии красных флажков, компенсированных подтверждающими критериями, то есть, если один красный флажок присутствует, он должен быть оспорен хотя бы одним подтверждающим критерием; если имеют место два красных флажка, по крайней мере, два подтверждающих критерия необходимы для его компенсации; если имеют место более двух красных флажков, диагноз вероятной БП не может быть установлен.

Подтверждающие критерии

1. Очевидный и драматический ответ на дофаминергическую терапию. Чтобы удовлетворить этому критерию во время стартовой терапии, пациенты должны достигнуть нормальной или почти нормальной двигательной функции. При отсутствии четкого подтверждения исходного ответа (например, стартовая терапия с низкой эффективностью препаратов или очень низкие дозы), драматический ответ также может быть классифицирован как:

а) заметное улучшение с увеличением дозы или ухудшение со снижением дозы. Незначительная динамика в ответ на изменение дозы не учитывается. Это может быть подтверждено объективно (как > 30% улучшение по III части UPDRS в ответ на терапию), или субъективно по отчетливой положительной динамике, зафиксированной со слов вызывающего доверие пациента или ухаживающего лица;

б) явные и заметные флуктуации включения/выключения, которые должны на определенном этапе включать феномен изнашивания конца дозы.

2. Наличие леводопы-индуцированной дискинезии.

3. Тремор покоя в конечностях, подтвержденный путем клинического обследования (на прошлом или текущем посещении).

4. Положительные результаты, по крайней мере, одного вспомогательного диагностического теста, имеющего специфичность более 80%, для дифференциальной диагностики БП от других паркинсонических состояний. В настоящее время к тестам, отвечающим этому критерию относят:

- потерю обоняния (в аносмическом или явном гипосмическом диапазонах с поправкой на возраст и пол);

- метайодобензилгуанидин сцинтиграфию, определенно выявляющую сердечную симпатическую денервацию.

Абсолютные критерии исключения

Для всех абсолютных критериев исключения и красных флажков, предполагается отсутствие критерия по причине альтернативного независимого состояния. Например, односторонние мозжечковые симптомы, вызванные инсультом в по-

лушарии мозжечка или прикованность к инвалидной коляске вследствие травмы спинного мозга не обязательно будут критериями исключения.

Наличие любого из этих признаков исключает БП:

1) явная мозжечковая симптоматика при осмотре, такая как мозжечковая походка, атаксия конечностей или мозжечковые глазодвигательные расстройства (например, стойкий установочный нистагм, крупноразмашистый клонический нистагм, гиперметрические саккады);

2) нисходящий вертикальный надъядерный паралич взора или селективное замедление нисходящих вертикальных саккад;

3) диагноз вероятного поведенческого варианта лобно-височной деменции или первичной прогрессирующей афазии, установленных согласно единым диагностическим критериям [Rascovsky K., Hodges J. R., Knopman D. et al., 2011] в первые 5 лет заболевания;

4) проявления паркинсонизма ограничиваются нижними конечностями на протяжении более чем 3 лет;

5) терапия блокаторами дофаминовых рецепторов или препаратами, истощающими содержание дофамина в дозах и курсом, согласующимися с лекарственным паркинсонизмом;

6) отсутствие наблюдаемого ответа на высокие дозы леводопы, несмотря на, по крайней мере, умеренную тяжесть заболевания;

7) неоспоримое снижение корковой чувствительности (т. е. графестезия, стереогноз на фоне сохранения первичных сенсорных модальностей), очевидная идеомоторная апраксия в конечностях или первичная прогрессирующая афазия;

8) нормальная функциональная нейровизуализация пресинаптической до-фаминергической системы;

9) подтвержденное альтернативное состояние, известное как проявляющееся синдромом паркинсонизма и убедительно интегрированное в симптомы пациента, или экспертное мнение клинициста, основанное на подробном диагностическом обследовании, убежденного в более вероятной принадлежности симптомов альтернативному состоянию, нежели БП.

Красные флажки

1. Быстрое прогрессирование нарушений ходьбы, требующее регулярного использования инвалидной коляски в пределах пяти лет от начала заболевания.

2. Полное отсутствие прогрессирования двигательных симптомов или признаков в течении 5 или более лет, если постоянство не связано с терапией.

3. Ранние бульбарные нарушения, которые определяются как тяжелая дис-фония, дизартрия (речь непонятна большую часть времени) или тяжелая дисфагия (требующая мягкой пищи, назогастрального зонда или гастростомы) в первые 5 лет болезни.

4. Дыхательные (инспираторно-респираторные) нарушения, проявляющиеся в дневное или ночное время в виде инспираторного стридора или частых вздохов на вдохе.

5. Тяжелая вегетативная недостаточность в первые 5 лет болезни. Она может включать в себя,

а) ортостатическую гипотензию [Gilman S., Lost D., Low P.A. et al., 2008]: ортостатическое снижение артериального давления в течение 3 мин. стояния по меньшей мере на 30 мм. рт. ст. систолического и 15 мм. рт. ст. диастолического, при отсутствии обезвоживания, приема медикаментов или других заболеваний, которые могли бы убедительно объяснять вегетативную дисфункцию;

б) тяжелые недержание мочи или задержка мочи в первые 5 лет болезни (за исключением давнего малообъемного стрессового недержания мочи у женщин), которые не являются простым функциональным недержанием (т. е. неспособностью добраться до ванной в разумные сроки). У мужчин задержка мочи не должны быть вызвана заболеванием предстательной железы и должна быть ассоциирована с эректильной дисфункцией.

6. Периодические падения (> 1/год), связанные с нарушениями равновесия в первые три года от начала заболевания.

7. Наличие несоразмерных антеколлиса (дистонической природы) или контрактуры в руках или ногах в первые 10 лет заболевания.

8. Отсутствие любого из общеизвестных немоторных проявлений заболевания, несмотря на длительность заболевания 5 лет. К ним относятся:

- нарушения сна: бессонница поддержания сна, чрезмерная дневная сонливость, симптомы нарушения поведения в фазу быстрых движений глаз;

- вегетативные расстройства: запоры, дневные частые позывы к мочеиспусканию (т.е. не просто никтурия), ортостатическая гипотензия;

- гипосмия;

- психиатрические нарушения: депрессия, тревога или галлюцинации.

9. Необъяснимые иными состояниями признаки поражения пирамидного тракта, представленные центральными парезами или очевидной патологической гиперрефлексией (исключая незначительную анизорефлексию на стороне более затронутой болезнью и изолированный патологический подошвенный рефлекс (симптом Бабинского).

10. Двусторонний симметричный паркинсонизм на протяжении всей болезни. Пациент или ухаживающее лицо сообщают о двустороннем возникновении симптомов без преобладания на какой-либо одной стороне, а также в случаях, когда убедительной латерализации симптомов не выявляется при осмотре пациента.