Факторы, влияющие на темп прогрессирования болезни Паркинсона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Росинская Анна Владимировна

• Росинская Анна Владимировна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Росинская Анна Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Этиология и патогенез болезни Паркинсона

1.2. Классификация болезни Паркинсона

1.3. Темп прогрессирования и моторные симптомы

1.4. Гетерогенность немоторных симптомов и их влияние на скорость прогрессирования

1.4.1. Вегетативные нарушения

1.4.2. Нарушение дыхания

1.4.3. Сенсорные нарушения

1.4.4. Нейропсихиатрические нарушения

1.4.5. Нарушения сна и бодрствования

1.5. Подходы к медикаментозному лечению моторных симптомов болезни Паркинсона

1.6. Предикторы прогрессирования болезни Паркинсона

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Методы исследования

2.2. Клинико-демографическая характеристика обследованных больных

2.3. Статистическая обработка

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клинико-анамнестический анализ исследованной группы пациентов

3.2. Влияние клинико-функциональных особенностей пациента на темп прогрессирования болезни Паркинсона

3.3. Темп прогрессирования и немоторные симптомы заболевания

3.4. Темп прогрессирования и моторные симптомы болезни Паркинсона

3.5. Взаимосвязь моторных и немоторных симптомов и темпа прогрессирования болезни Паркинсона

3.6. Особенности противопаркинсонической терапии и темп прогрессирования болезни Паркинсона

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А. Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона Международного общества расстройств движений

Приложение Б. Шкала Шваба - Ингланда

Приложение В. Краткая шкала оценки психического статуса

Приложение Г. Шкала депрессии Бека (BDI)

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы диссертационного исследования

Болезнь Паркинсона - это неуклонно прогрессирующее хроническое нейро-дегенеративное заболевание, которое является вторым по частоте после болезни Альцгеймера и встречается повсеместно [2]. Распространенность заболевания существенно варьирует в различных странах от 31,4 до 328 на 100000 населения. По данным углублённых исследований этот показатель в среднем составляет 139 случаев на 100 тысяч населения. С увеличением возраста риск БП увеличивается, у лиц старше 65 лет БП выявляется с частотой около 1%. Большинство случаев заболевания возникают в возрасте 60-70 лет (Kurz A., 2016). Однако в 15% случаев БП дебютирует в возрасте до 45 лет. Заболевание носит неуклонно прогрессирующий характер, приводящий к стойкой инвалидизации пациентов различных возрастных групп. В настоящее время отмечается тенденция к росту распространённости БП. Это связано преимущественно с увеличением продолжительности жизни пациентов при условии адекватной противопаркинсонической терапии [3]. Также необходимо учитывать общую тенденцию к росту продолжительности в жизни России, которая в 2016 году достигла 72,1 года. У женщин продолжительность жизни превысила 77,3 года, а у мужчин приблизилась к отметке 67 лет. В основе патологического процесса приводящего к развитию заболевания лежит преимущественно дегенерация дофаминегрических нейронов чёрной субстанции при которой в них накапливается белок альфа-синуклеин и образуются внутриклеточные включения (тельца Леви). Клинически это проявляется сочетанием гипокинезии, ригидности, тремора покоя и постуральной неустойчивости, а также широким спектром немоторных проявлений (Helinger G., 2015). По мере прогрессирования заболевания, развитие двигательных нарушений проходит 5 стадий, согласно шкале степени тяжести Хён и Яра (1967 год). В период наступления 3-й стадии у пациента возникают постуральные нарушения, значительно ухудшающие качество жизни больного. Длительность самого заболевания (годы), а также временной период, прошедший до момента наступлениям 3-й стадии варьирует в широком диапазоне. По ли-

тературным данным длительность заболевания от дебюта заболевания до летального исхода может составлять от 5 до 25 лет. Чем позже возраст дебюта БП, тем ниже выживаемость больных. Широкий спектр проявлений болезни Паркинсона, различные варианты темпа прогрессирования и реакции на противопаркинсониче-ские препараты позволяют считать, что болезнь Паркинсона - гетерогенное состояние. Выявление предикторов гетерогенности позволят планировать помощь этим пациентам, в том числе подбор рациональной противопаркинсонической терапии.

Степень разработанности проблемы. В России не проводилось исследований, направленных на изучение скорости прогрессирования болезни Паркинсона и предикторов, определяющих переход в третью стадию заболевания. В международной литературе существуют публикации, направленные на изучение прогрессиро-вания заболевания у пациентов без противопаркинсонической терапии, при этом влияние терапии на прогрессирование, особенности начала терапии изучены недостаточно. Единичные исследования проведены по изучению влияния на темп про-грессирование отдельных синдромов.

Цель исследования - оптимизировать лечение пациентов с болезнью Пар-кинсона с учетом темпа прогрессирования заболевания.

Задачи исследования

1. Разработать методику оценки темпа прогрессирования болезни Паркинсона.

2. Оценить влияние возраста дебюта, моторных и немоторных симптомов на темп прогрессирования заболевания.

3. Сопоставить темп прогрессирования заболевания с предшествующей противопаркинсонической терапией.

4. Сопоставить темп прогрессирования БП с временем возникновения осложнений терапии леводопой.

5. Разработать алгоритм ведения больных с учётом темпа прогрессирования заболевания.

Научная новизна

Впервые на большой группе пациентов опробована методика оценки темпа прогрессирования БП, основанная на определении времени достижения 3-й стадии заболевания.

Показано, что критерием быстрого темпа прогрессирования БП может быть время достижения 3-й стадии менее, чем за 4 года; медленного темпа прогрессирования - достижение 3-й стадии более чем за 8 лет; умеренного темпа прогрессиро-вания, соответственно, за период от 4 до 8 лет.

Впервые показано, что факторами, определяющими темп прогрессирования БП, наряду с возрастом являются такие немоторные проявления болезни, как нарушение поведения во сне в фазе с быстрым движением глаз (НПБДГ), когнитивные и психотические нарушения, депрессия, ортостатическая гипотензия.

Впервые показано, что в определении вероятности развития дискинезий фактор длительности заболевания играет более важную роль, чем возраст дебюта болезни или доза леводопы.

Впервые показано что у пациентов, имеющих психотические нарушения, связанные с БП, отмечается более быстрое прогрессирование, сопровождающееся более быстрым увеличением дозы леводопы и более высоким порогом развития дис-кинезий.

Показано, что более раннее развитие аксиальных симптомов сопровождается более быстрым прогрессированием заболевания.

Показано, что медленный темп прогрессирования ассоциирован с возрастом дебюта до 45 лет.

Впервые в России для количественной оценки состояния пациентов использована валидизированная «Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона Международного общества расстройств движений (MDS UPDRS)» (MDS Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) [72]).

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведённое исследование позволило разработать и апробировать методику оценки темпа прогрессирования заболевания, необходимое для планирования долгосрочной терапии. Результаты, полученные в ходе исследования, позволили выделить временные критерии быстрого, умеренного и медленного темпов прогрес-сирования БП. Анализ широкого спектра моторных и немоторных проявлений, позволил определить группу факторов, позволяющих выделить демографические, двигательные и недвигательные предикторы прогрессирования: возраст дебюта, НПБДГ, вегетативные, аффективные, когнитивные нарушения. Показано, что независимо от сроков начала терапии препаратами леводопы, дискинезии развиваются в среднем через 7,5 лет после начала заболевания, что позволяет рекомендовать более раннее назначение препаратов леводопы. Это позволит повысить качество жизни пациентов, что сопряжено с более поздним наступлением 3-й стадии (в среднем на 1,5 года), но не сопровождается повышением риска дискинезий. Показано, что развитие психоза связано с наличием НПБДГ, что требует более медленного титрования дозы леводопы.

Методология и методы исследования

Научная методология и методы исследования базируются на системности и комплексном подходе рассмотрения проблемы, которая возникает у пациентов с БП, что с учетом современных знаний о данной патологии является важным. Методологической базой явились труды как отечественных специалистов в данном вопросе, так и зарубежных исследователей, которые занимались разработкой теоретических и практических вопросов исследования БП, его гетерогенного течения и влияния особенностей течения болезни на планирование долгосрочной терапии. Выполненное диссертационное исследование представляет собой важное теоретическое и прикладное исследование, которое решает задачу определения темпа про-грессирования БП с выявлением факторов, влияющих на него и взаимосвязь течения заболевания и долгосрочной эффективности препаратов леводопы. Клиническое исследование проводилось на базе ГБУЗ ПККБ № 1, на кафедре неврологии

РМАНПО с 2012 по 2018 годы. План исследования включал в себя обобщение клинического материала, подписание информированного согласия, сбор анамнестических данных и его анализа, изучение медицинских карт больных, проведение и изучение шкал и другие методы оценки клинического материала. На последнем этапе проводился статистический анализ и интерпретация результатов с целью выявление статистических закономерностей.

Объект исследования: ретроспективное исследование 86 пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, достигших 3-й степени тяжести (по шкале Хён и Яра, 1967), направленных на консультацию в кабинет экстрапирамидной патологии Приморского края (г. Владивосток), расположенного на базе ГБУЗ ПККБ № 1. Диагноз устанавливался на основании «Критериев банка головного мозга общества болезни Паркинсона Великобритании» (Gibb, Lees, 1988) [206].

Предмет исследования: оценка темпа прогрессирования болезни Паркинсона к моменту достижения 3-й стадии на основании совокупности демографических характеристик, моторных, немоторных симптомов, ранее проводимой проти-вопаркинсонической терапии.

Критерии включения: Пациенты, направленные на консультацию в кабинет экстрапирамидной патологии Приморского края (г. Владивосток), достигшие 3-й степени тяжести (по шкале Хён и Яра, 1967) с возможностью проведения тестирования по шкалам, включенным в исследование.

Критерии исключения: Нежелание или неспособность пациента к сотрудничеству, наличие состояний, затрудняющих тестирование (тяжелая депрессия грубые речевые, когнитивные расстройства).

Методы исследования:

1. Клинико-неврологическое исследование с оценкой изменений предусмотренной в используемых шкалах:

- «Шкала стадий болезни Паркинсона» (Hoehn & Yahr, 1967);

- «Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона Международного общества расстройств движений» (MDS UPDRS, 2012);

- «Шкала повседневной активности» (Schwab & England, 1967);

- «Клиническая шкала вегетативных нарушений при болезни Паркинсона» (О. С. Левин, 2003);

2. Нейропсихологическое исследование:

- «Краткая шкала оценки психического статуса» (Mini mental state examination) (Folstein et al., 1975);

- Тест «рисования часов» (Manos P., 1994);

- Тест на речевую активность (семантически и фонетически опосредованные ассоциации) (Глозман, 2000);

3. Оценка аффективных нарушений:

- «Шкала депрессии Бека» (BDI) (Beck, 1966);

- «Шкала апатии» (Sergio E., Stark Stein, 1995);

4. Статистическая обработка данных проводилась при помощи программного пакета Statistica 7,0 с использованием критерия Стъюдента, рангового корреляционного анализа (по Спирмену), множественного регрессионного анализа, кластерного анализа.

Основные положения, выносимые в защиту

1. В качестве основного критерия определения темпа прогрессирования целесообразно использовать время достижения 3-й стадии заболевания.

2. Предикторами темпа прогрессирования БП являются: возраст дебюта заболевания, нарушение поведения в фазу сна с быстрыми движениями глаз, когнитивные нарушения и депрессия.

3. В определении вероятности развития дискинезий фактор длительности заболевания играет более важную роль, чем актуальная доза леводопы или возраст дебюта болезни.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы, влияющие на темп прогрессирования болезни Паркинсона»

Апробация работы

Основные материалы и положения работы были доложены и обсуждены на Тихоокеанской научно-практической конференции с международным участием с проведением курса MDS «Клинические трудности в диагностике и лечении расстройств движений», под эгидой Международного общества расстройств движений, Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств

движений, Центра экстрапирамидных заболеваний Российской медицинской академии последипломного образования; на IV «Национальном конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движений» в 2017 году. Апробация диссертации проведена на расширенном заседании кафедры неврологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России 28 мая 2018 г.

Тема диссертации утверждена 12 октября 2017 г. на плановом заседании Совета терапевтического факультета ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.

Диссертационное исследование одобрено на заседании Комитета по этике научных исследований ФГБОУ ДПО РМАНПО, протокол № 10 от 13 сентября 2017 г.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1. Этиология и патогенез болезни Паркинсона

На сегодняшний день в этиологии БП установлена значимость как внешних, так и внутренних механизмов, причём соотношение этих факторов различно в разных возрастных группах. По современным представлениям, в 5-7% случаев БП носит наследственный характер и представлена монозиготными формами, тогда как наибольшее количество случаев являются спорадическими и имеют мультифактор-ную природу. В механизмах спорадической формы БП имеет значение специфическое взаимодействие экзогенных воздействий, особенностей генома и системного метаболизма, накладывающихся на фактор возраста и в совокупности определяющих характер процессов клеточной детоксикации, кругооборота ксенобиотиков и функционирования митохондрий у конкретного индивидуума [4].

Генетические факторы

Роль наследственности в возникновении БП предполагалось еще в начале прошлого столетия. В настоящее время в исследованиях с использованием ПЭТ и ОФЭКТ, когда стало возможным диагностировать латентную фазу нигральной дегенерации, была продемонстрирована высокая конкордантность среди монозиготных близнецов (55%) по сравнению с дизиготными (18%), преимущественно для лиц с ранним началом БП. Убедительная наследственная предрасположенность к возникновению заболевания была четко установлена в большом количестве последних эпидемиологических и популяционных исследованиях. Выявлена несомненная склонность к внутрисемейному накоплению случаев заболевания и при этом положительный семейный анамнез был найден у 10-24% больных. Риск развития заболевания у родственников первой степени родства находится в пределах 4-10%, что значительно превышает общепопуляционный показатель. Такое семейное накопление также отмечено при ранних (до 40 лет) случаях БП. При наблюдении за семьями в которых заболевание наследовано по четким менделевским законам были получены убедительные доказательства значимости генетики в развитии БП [4].

На сегодняшний день известны генетические локусы около 20 наследуемых форм БП, что говорит о выраженной генетической гетерогенности первичного паркинсонизма. Некоторые из них представляют собой формы с традиционным клиническим и патоморфологическим критериям БП, другие отличаются от них, например, отсутствием телец Леви в клетках черной субстанции, но клинически бывают идентичными БП. Также установлено, что при некоторых семейных формах первичного паркинсонизма наличие телец Леви является необязательным признаком даже у членов одной семьи и зависит от возраста, длительности заболевания и некоторых других факторов [1]. Наибольшее значение имеют три наследственных формы БП. Первая форма - PARK1, которая является аутосомно-доминантной формой, обусловленной мутациями в гене альфа-синуклеина (SNCA). Белок альфа-синуклеин имеет повышенную склонность к агрегации, а в фибриллярном полимерном виде он является основным компонентом телец Леви. Вторая форма -PARK2 - обусловлена мутациями в гене паркина (РЯК^ и является аутосомно-рециссивной формой. Белок паркин, это убиквитин-лигаза и в её функцию входит доставка аномальных субстратов в протеасомный комплекс клетки для расщепления, что может рассматриваться как ключевой момент в выживании дофаминерги-ческих нейронов при воздействии различных нейротоксинов. Третья форма -PARK8 - обусловлена мутациями в гене LRRK2 и наследуется по аутосомно-доми-нантному типу. Белковым продуктом гена является дардарин. Это цитоплазмати-ческая ГТФ-зависимая киназа, предположительно вовлеченная в функционирование митохондрий и процессинг нейрональных белков. В настоящее время эта мутация считается самой чистой генетически предопределённой формой БП, которая встречается в 5-6% семейных случаев и 1-2% спорадических случаев. PARK8 может клинически не отличаться от классической БП, но некоторые случаи всё же сопровождаются атипичными чертами (раннее развитие деменции, амиотрофии, паралич взора и др.). В результате проведённых исследований, в настоящий момент установлена связь между гетерозиготной мутацией в гене лизосомального фермента бетта-глюкоцереброзидазы (^21) и повышенным риском развития БП. Гомозиготы по данной мутации этом гене страдают болезнью Гоше. Среди больных

с патоморфологически подтвержденным диагнозом БП данная мутация выявляется в 5 раз чаще, чем в контрольной популяции. Особенностью клинической картины БП у данной группы пациентов является более ранние начало, а также раннее развитие некоторых симптомов, включая когнитивное снижение и галлюцинации. Обобщая вышеизложенное, можно сделать вывод о том, что роль наследственного фактора в патогенезе БП несомненна, но у большинства пациентов, особенно с поздним дебютом БП, он вероятно ответственен лишь за повышенную чувствительность к некоторым внешним факторам [1; 4].

Конституциональные и возрастные факторы

Независимым и наиболее доказанным независимым фактором развития БП является возраст. В мире насчитывается около 6 млн больных БП, наибольшая часть заболевших приходится на старшую возрастную группу (только у каждого десятого пациента БП дебютирует до 50 лет) [7]. В настоящий момент, причины, по которым БП ассоциирована с пожилым возрастом, хорошо изучены и связаны с истощением пластических способностей ЦНС по мере старения [3; 6]. В целом, в зрелом возрасте в организме происходят следующие процессы: хронический окислительный стресс, падение уровня глутатиона и других компонентов антиокси-дантной защиты, накопление мутаций митохондриальной ДНК, угнетение функции убиквитин-протеасомной системы, снижение способности нейронов к активации стрессорного ответа. Все эти факторы по отдельности, либо в совокупности, способны привести к изменениям укладки альфа-синуклеина либо других нейрональ-ных белков-мишеней и становятся непреодолимыми, что ведёт к запуску «фатального» цитотоксического каскада и гибели клетки. Повышенный риск развития БП связан не только с возрастным фактором, но с рядом других конституциональных факторов. Среди этих факторов можно отметить: мужской пол (снижение риска БП у женщин предположительно связан с защитным эффектом эстрогенов), рыжий цвет волос (при дисбалансе пигментов в виде избытка феомеланина и недостатке зернистого меланина, который как раз имеет прямое отношение к биомеханизму нигральных нейронов возникает красноватый оттенок волос), избыточную массу

тела (известно, что высокая физическая активность снижает риск БП, и этот фактор может быть вторичным по отношению к физической активности) [4].

Экзогенные факторы

Выделяют несколько экзогенных факторов, способных играть важную роль в этиологии БП. Среди них можно отметить влияние гербицидов и пестицидов [5]. В докладе, представленном на III Национальном конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движений, прошедшем в 2014 г., представлены данные о том, что «Контакт с такими пестицидами, как паракват, хлорорганические соединения, дитиокарбаматы и др., может быть причиной более раннего развития заболевания у лиц, проживающих в сельской местности. Эта вероятность особенно высока у лиц - носителей неблагоприятных аллеей генов клеточной детоксикации. Установлено возрастание патогенетической роли пестицидов у "плохих метаболизаторов" фос-форорганических соединений - то есть у лиц, имеющих неблагоприятный аллель гена цитохромоксидазы СУР206. Аналогичным образом, чувствительность к пестицидам повышается при наличии неблагоприятного промоторного варианта гена альфа-синуклеина (БЫСЛ), причем это влияние носит взаимный характер, поскольку БЫСЛ-ассоциированный риск БП модифицируется в зависимости от контакта с пестицидами на протяжении жизни» [1; 4].

В случае влияния черепно-мозговой травмы (ЧМТ) на возникновение БП, данные противоречивы. В ряде исследований была отмечена более высокая частота ЧМТ, однако этот факт на данный момент требует уточнения. Очевидно пациенты склонны придавать важное значение этому факту, предполагая его влияние на возникновение заболевания. Оказалось, что наиболее высокая частота возможного влияния травмы отмечается в мечении последних месяцев, предшествующих установлению диагноза БП, тогда как в отдалённой перспективе различия с контрольной группой сглаживаются. Этот факт позволяет усомниться в участии ЧМТ в патогенезе БП. При проведении близнецовых исследований показано, что риск БП при травме с потерей сознания повышается примерно в 4 раза. Предполагается, что при ЧМТ под влиянием ротационного воздействия могут повреждаться волокна мезен-цефальных нейронов, причем при наличии скрыто протекающего дегенеративного

процесса степень повреждения может быть выше и, в свою очередь, приводить к ускорению этого процесса. Также отмечено что ЧМТ может повреждать гематоэн-цефалический барьер (ГЭБ), усиливая воздействие экзогенных токсинов, процессов хронического воспаления и гибели клеток [1]. Данные, полученные в последнее время, говорят о том, что ЧМТ повышает риск БП не вообще, а исключительно у лиц - носителей специфических полиморфизмов в генах предрасположенности и, в частности, длинного (неблагоприятного) Rep1-промоторного аллея в гене 8ЫСЛ [4].

Патогенез болезни Паркинсона

Все рассматриваемые выше этиологические факторы в той или иной степени в различном сочетании приводят к внутриклеточному избыточному накоплению белка алъфа-синуклеина, который находится в пресинаптических окончаниях нейронов головного мозга в норме. Исходя из этого, БП, наряду с рядом других заболеваний, в том числе ДТЛ, МСА относится к синуклеинопатиям. Алъфа-си-нуклеин представляет собой синаптический гидрофобный белок, состоящий из 140 аминокислот, который утрачивает в воде упорядоченную структуру, но, связываясь с клеточными мембранами, приобретает альфа-спиральную конформацию. При БП нарушается деградация альфа-синуклеина с его агрегацией и формированием потенциально токсичных олигомеров и фибрилл. Образование внутриклеточных включений (телец Леви) может играть как патогенетическую, так и защитную роль, обеспечивая секвестрацию токсичных для жизнедеятельности клетки агрегатов си-нуклеина.

В патогенезе процесса дегенерации важную роль играют также: окислительный стресс (нарушение функционирования митохондрий и избыточное образование активных форм кислорода); эксайтотоксичность (увеличение внутриклеточной концентрации кальция вследствие воздействия избыточного количества возбуждающих аминокислот); воспалительная реакция микроглии [1].

В настоящее время БП рассматривается как мультисистемное, мультимедиа-торное расстройство, связанное с дисфункцией различных звеньев длинных нейро-нальных кругов центральной и периферической нервной системы [8]. Типичные

проявлениями заболевания, являющиеся ключевыми в постановке диагноза, являются гипокинезия, ригидность и, в меньшей степени, тремор покоя, и они связаны с дофаминергическим дефицитом. Клинико-патоморфолигические сопоставления и нейровизуализационные исследования показывают, что эти симптомы заболевания возникают при снижении численности нейронов компактной части черной субстанции более чем на 50%, со снижением при этом дофамина в полосатом более чем на 80%. Причём в ряде исследований показаны важные морфологические различия вовлечения нейронов компактной части ЧС при дрожательных и акинетико-ригидных формах БП. Так, при акинетико-ригидной форме имеет место преимущественная гибель клеток в вентролатералъном отделе компактной зоны ЧС, откуда иннервируется дорсальная часть скорлупы. В то же время при дрожательный форме основная гибель клеток наблюдается в медиальном отделе компактной зоны, интернирующем хвостатое ядро и переднюю часть скорлупы, а также в ре-тробульбарном поле, иннервирующем дорсолатеральные отделы полосатого тела и вентромедиальный таламус [13]. Это приводит к нарушению функционирования нейронов других базальных ганглиев и прежде всего к избыточной активности и растормаживанию нейронов внутреннего сегмента бледного шара и ретикулярной части чёрной субстанции. В результате чего происходит торможение таламокорти-кальных нейронов и, как следствие, к дефициту активации нейронов дополнительной моторной коры с развитием ключевых моторных проявлений БП. Замыкают порочный круг гиперактивные глутаматэргические нейроны субталамического ядра, иннервирующие компактную часть черной субстанции, могут ускорять в ней дегенеративный процесс.

Некоторые двигательные проявления и немоторные проявления БП связаны с дисфункцией недофаминергических структур. Более того, именно с расстройством недофаминергических систем связаны первые симптомы заболевания, такие как нарушение мочеиспускания, ортостатическая гипотензия, нарушения со стороны кожных покровов, аффективные нарушения и именно эти недофаминергиче-ские проявления могут служить наиболее точным предиктором последующего про-грессирования заболевания [8].

Согласно гипотезе H. Braak (2002), основанной на данных, которые получены при оценке локализации альфа синуклеинсодержащих изменений у больных с различной тяжестью БП и лиц, не имевших при жизни клинических признаков паркинсонизма, нейродегенеративный процесс проходит 6 стадий. Хотя эта гипотеза не является общепризнанной, но она может объяснить особенности эволюции клинической картины БП от раннего возникновения немоторных симптомов (аносмия, запоры, нарушение сна, аффективные расстройства) до позднего развития выраженных когнитивных нарушений. По мере прогрессирования в патологический процесс последовательно вовлекаются нейроны блуждающего нерва (дорсальное ядро), обонятельные луковицы, нейроны голубоватого пятна (норадренергиче-ские), нейроны ядер шва (серотонинегргические), нейроны ядра Мейнерта (хо-линергические), а далее нейроны коры больших полушарий, а также некоторые вегетативные сплетения. Причём согласно этой теории, нейроны компактной части чёрной субстанции вовлекаются на 3-4-й стадиях патологического процесса с развитием классических моторных проявлений заболевания.

Болезнь Паркинсона - это мультимедиаторное расстройство с возникновением дисбаланса между дофамином, норадреналином, серотонином, ацетилхоли-ном, орексином. Эта дисфункция приводит к сложным нейрохимическим взаимодействиям. В части случаев возникает синергизм нарушений нейромедиаторных систем, а в других случаях наблюдается антагонизм этих систем. Особая сложность в ведении пациентов заключается в том, что в разных компартментах головного мозга создаются разные соотношения между нейромедиаторными нарушениями [8]. У различных пациентов может складываться особый баланс нейромедиаторных систем, что выражается в фенотипической гетерогенности заболевания и различном соотношении тех или иных моторных и немоторных симптомов.

1.2. Классификация болезни Паркинсона

В рамках основных двигательных проявлений БП могут существовать различные варианты сочетания симптомов, приводящие к её выраженной клинической

гетерогенности. В настоящий момент используется общепринятая классификация БП с определением 3 форм заболевания.

По форме заболевания

Смешанная (акинетико-ригидно-дрожателъная) - характеризуется наличие всех трёх основных моторных симптомов заболевания в вариабельном соотношении. Это самая частая форма, встречающаяся более чем у 70% больных. В типичных случаях симптомы гипокинезии, изменение мышечного тонуса, дрожательный гиперкинез развиваются параллельно на одной и той же стороне. С течением времени процесс становится генерализованным и нарастает по своей выраженности достигая определённого «плато». В некоторых случаях на развёрнутой стадии наблюдается постепенная трансформация генотипа паркинсонизма в виде изменения латерализации синдрома, уменьшения выраженности и даже полное подавление тремора на фоне нарастания экстрапирамидной ригидности и др.

Акинетико-ригидная - характеризуется преобладанием гипокнезии и ригидности с ранним присоединением нарушения ходьбы и постуральной неустойчивости. Тремор покоя отсутствует или выражении незначительно, но может в некоторых случаях выявляться постуральный тремор.

Дрожателъная - отличается доминированием в клинике дрожательного гиперкинеза, в котором лидирующую роль занимает тремором покоя, с присоединением постурально-кинетического тремора. Признаки гипокинезии и ригидности обязательно присутствуют, но обычно менее значимы в клинической картине.

Дрожательная форма БП встречается довольно редко (около 10-15% больных) и характеризуется значительным, длительным (на протяжении 10-15 лет и более) преобладанием тремора покоя над всеми остальными проявлениями паркинсонизма. В литературе её нередко обозначают как «болезнь Паркинсона с доминированием тремора» (tremor-dominant Parkinson's disease). Практически все авторы сходятся во мнении, что дрожательная форма БП - это совершенно особый клинический вариант первичного паркинсонизма. Чаще всего в дебюте заболевания у больных имеет месте асимметричная манифестация тремора покоя в руке, что при наличии лёгкой брадикинезии не вызывает особых трудностей в диагностике. Но в

ряде случаев, развитию дрожательный формы болезни Паркинсона на протяжении многих лет может предшествовать изолированный постурально-кинетический тремор рук и лишь при присоединении в дальнейшем синдрома паркинсонизма и изменения характера дрожательного гиперкинеза с формированием тремора покоя возможна диагностика БП. Дрожательная форма БП имеет ряд особенностей, в первую очередь по сравнению с акинетико-ригидной формой заболевания: более ранее появление симптомов, более медленный темп прогрессирования клинической симптоматики, более редкое развитие когнитивных нарушений и депрессии, меньшая степень инвалидизации, более частый положительный семейный анамнез, нередкое наличие родственников с БП, тремором и др. [13].

Стадии заболевания

В клинической практике рекомендуется использовать оригинальную классификацию стадий (степеней тяжести) БП, предложенную Хён и Яром (НоеЬп М., УаЬт Н., 1967) [206].

«0-я ст. - двигательные проявления отсутствуют;

1-я ст. - односторонние проявления заболевания;

2-я ст. - двусторонние проявления заболевания без постуральной неустойчивости;

3-я ст.- умеренно выраженная постуральная неустойчивость, возможно самостоятельное передвижение;

4-я ст. - значительная утрата двигательной активности, но пациент в состоянии передвигаться» [206];

5-я ст. - в отсутствии посторонней помощи пациент прикован к постели или инвалидному креслу.

Существует подход к стадированию БП, основанный на необходимом комплексе терапевтических мер с выделением «терапевтических стадий» заболевания (Таблица 1).

Таблица 1 - «Терапевтические стадии» БП

Стадия Клиническая характеристика Терапевтические мероприятия

Продромальная (0 по Хён и Яру) До появления классических моторных симптомов Ранние немоторные проявления при обнаружении маркёров нейродегене-ративного процесса Нейропротективная терапия Коррекция немоторных нарушений Предупреждение осложнений Создание физического и когнитивного резерва

Ранняя (1-2 по Хён и Яру) Лёгкие односторонние или двусторонние моторные симптомы ± немоторные симптомы Коррекция моторных нарушений (монотерапия или комбинированная терапия) Предупреждение осложнений Коррекция депрессии и умеренного когнитивного расстройства Ранняя реабилитация

Развёрнутая (2-4 по Хён и Яру) Без моторных осложнений С контролируемыми моторными/ немоторными флюктуациями С контролируемыми дискинезиями С неконтролируемыми флюктуациями и/или дискинезиями С появлением других ранних резистентных к терапии симптомов Комбинированная] фармакотерапия моторных и немоторных нарушений Выявление и коррекция моторных и немоторых флуктуаций и дискинезии Реабилитация Оккупационная терапия (эрготерапия) Инфузия апоморфина Стимуляция глубинных структур мозга Инфузия дуодопы

Поздняя (4-5 по Хён и Яру) Дезадаптирующие резистентных к терапии симптомы Паллиативная помощь

Острая декомпенсация Резкое нарастание симптомов, сохраняющиеся более 24 часов, несмотря на продолжение ранее назначенной терапии Коррекция дофаминергической терапии Инфузия амантадина Коррекция немоторных нарушений и витальных функций

Стадия Клиническая характеристика Терапевтические мероприятия

Считается целесообразным в рамках развёрнутой стадии БП, планируя необходимые методы лечения, включая интервенционные (нейрохирургическое лечение, интрадуоденальное введение Дуодопы), выделять несколько вариантов:

- без флюктуаций и дискинезий;

- с лёгкими флюктуациями и дискинезиями, контролируемые оптимальной консервативной терапией;

- с умеренными флюктуациями и дискинезиями, частично контролируемые оптимальной консервативной терапией;

- с тяжелыми флюктуациями и дискинезиями, не контролируемыми оптимальной консервативной терапией (при приёме леводопы более 5 раз в день длительностью эпизодов «выключения» - более 2 часов; длительностью эпизодов дезадаптирующей дискинезии - более 1 часа) [9].

В настоящий момент, учитывая гетерогенность БП с различным соотношением моторных и немоторных нарушений, различным типом немоторных нарушений, вариабельным возрастом дебюта заболевания, а также учитывая возможность исследования биомаркеров в крови и цереброспинальной жидкости, предложены классификации с выделением различных подтипов БП.

R. Postuma и соавт. выделили три основных подтипа БП:

1) вариант с ранним началом, лёгкими, преимущественно моторными расстройствами и их медленным прогрессированием;

2) диффузный злокачественный вариант с быстрым прогрессированием двигательных и немоторных нарушений;

3) промежуточный вариант [10].

A. Sauerbier и соавт. выделили 6 подтипов БП на основании немоторных проявлений:

1) когнитивный подтип, с ранним развитием когнитивных нарушений, быстрым прогрессировавшем с конверсией в деменцию;

2) апатический подтип, с быстрым нарастанием апатии, при этом симптомы паркинсонизма могут быть выражены в значительно меньшей степени;

3) подтип с тревожно-депрессивным расстройством, который связан с когнитивными нарушениями;

4) подтип с расстройством поведения во сне с быстрыми движениями глаз с высокой частотой депрессии, галлюцинаций, тенденцией к акинетико-ригидному типу двигательных нарушений;

5) подтип с болевым синдромом, преимущественно вовлекающим нижние конечности;

6) подтип с синдромом хронической усталости [11].

Темп прогрессирования БП

Выделяют три варианта темпа прогрессирования на основании смены стадий (при соблюдении условия адекватного лечения) (В. Н. Шток, Н. В. Фёдорова):

«1) быстрый темп прогрессирования, при котором смена стадий заболевания происходит в течении 2 лет и менее;

2) умеренный темп прогрессирования, при котором смена стадий происходит более чем за 2 года, но не более чем за 5 лет;

3) медленный темп прогрессирования, со сменой стадий более чем через 5 лет» [206];

Альтернативный метод определения темпа прогрессирования по времени достижения третьей стадии:

«- быстрый темп прогрессирования (через 5 лет);

- умеренный темп прогрессирования (от 5 до 10 лет);

- медленный темп прогрессирования (не ранее чем через 10 лет)» [1].

1.3. Темп прогрессирования и моторные симптомы

Базисными моторными симптомами БП являются: гипокинезия, ригидность, тремор покоя. К этим признакам в последние годы добавлен четвертый признак -постуральные нарушения (присоединяется на развернутой стадии заболевания).

Гипокинезия - ключевой признак паркинсонизма, являющийся основой диагностики этого состояния, и он клинически проявляется:

- «замедленностью движений (брадикинезия);

- затруднением инициации движений;

- неспособность генерировать адекватное по силе и темпу мышечное усилие (гипометрия);

- быстрым уменьшением амплитуды и скорости при повторяющемся движении с определением «истощаемости» (декремента) движений»;

Гипокинезия проявляется также гипомимией, редким миганием, укорочением длинны шага, затруднением при вставании со стула, затруднением при письме (почерк мелкий с нарастающим уменьшением высоты букв по мере письма(микрография)). Возможно уменьшение амплитуды и замедление быстрых саккадических движений глазных яблок (гипометрия саккад). Одно из проявлений гипокинезии - утрата физиологических синкинезий, а именно содружественных движений руками при ходьбе (ахейрокинез). Иногда уже в дебюте возникает отставание одной ноги при ходьбе. Изменение речи также преимущественно связано с

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Росинская Анна Владимировна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Левин О.С. Болезнь Паркинсона / О.С.Левин, Н.В.Фёдорова. - 3-е издание - М. : МЕД-пресс, 2012.

2. Иллариошкин С.Н. Болезнь Паркинсона и проблема дженериков /С.Н.Иллариошкин // Журнал нервные болезни 2015 №1, С. 1.

3. Шток В.Н. Болезнь Паркинсона /В.Н.Шток, Н.В.Фёдорова // Экстрапирамидные расстройства, 2002, С 87-122.

4. Иллариошкин С.Н. Этиология болезни Паркинсона: новые представления и новые вызовы / под редакцией С.Н.Иллариошкина, О.С.Левина // Сборник материалов III Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений 2014, С 5-13.

5. Левин О.С. Эпидемиология паркинсонизма и болезни Паркинсона/ О.С.Левин, Л.В.До-кладина // Неврологический журнал, 2005 №5, С. 41-49.

6. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга /М. Янус-К, 2003.

7. Kasten M., Chade A., Tanner C.M. Epidemiologi of Parkinson's disease. In: Parkinson's disease and related disorders. Advances in neurology, Vol. 83, Part I (ed. W.C.Koller, E.Malamed).

8. Левин О.С. «Репетиция оркестра»: нейромедиаторная «полифония» при болезни Паркинсона / Журнал для врачей «Пожилой пациент», 2017 №1(7), С. 3-8.

9. Левин О.С., Иллариошкин С.Н., Артемьев Д.В. Диагностика болезни Паркинсона / под редакцией С.Н. Иллариошкина, О.С.Левина/ Руководство по диагностике и лечению болезни Паркинсона, 2017, С.87-95.

10. Fereshtehnejad S., Zeighami Y., Dagher A.,Postuma R Cinical criteria for subtyping Parkin-son?//BRAIN.-2017.-Vol.140.-P.1959-1976.

11. Sauerbier A., Jenner P., Todorova A., Chaudhuri K.R Non motor subtypes and Parkinson disease//Parkinsonism Relat. Disord.-2016.-Vol.22 (suppl.1).-S41-S46

12. Левин О.С., Васенина Е.Е., Чимагомедова А.Ш., Скрипкина Н.А. «МОСКВА: новая система стадирования болезни Паркинсона» / Журнал для врачей «Пожилой пациент», 2016 №2(6), С.81-84.

13. Иллариошкин С.Н. Дрожательные гиперкинезы /С.Н.Иллариошкин, И.А.Иванова-Смо-ленская/«Атмосфера», 2011.

14. Фёдорова Н.В., Орехова О.А. Нарушение позы у больных с болезнью Паркинсона/ под редакцией С.Н.Иллариошкина, О.С.Левина // Сборник материалов III Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений 2014, С 65-69.

15. Скрипкина Н.А., Левин О.С. Феномен застывания при ходьбе у пациентов с болезнью Паркинсона/ под редакцией С.Н.Иллариошкина, О.С.Левина // Сборник материалов III Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений 2014, С 70-72.

16. Титова Н.В., Рей Чаудхари К. (Ray Chaudhuri K.) Немоторные симптомы: «скрытое» лицо болезни Паркинсона /под редакцией С.Н.Иллариошкина, О.С.Левина//руководство для врачей «Болезнь Паркинсона и расстройства движений», 2017г., С 114-124.

17. Пилипович А.А. Диагностика и коррекция вегетативных нарушений при болезни Пар-кинсона/С.Н.Иллариошкин, О.С.Левин//Руководство по диагностике и лечению болезни Паркинсона, 2017.С 213-240.

18. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Попов Г.Р., ЛебедеваМ.А., Акжигиов Р.Г., Гудкова А.А., Яковлев А.А. Вегетативные нарушения при болезни Паркинсона: взаимосвязь кардиоваскулярных и пограничных психических расстройств /С.Н.Иллариошкин, О.С.Левин//Руководство по диагностике и лечению болезни Паркинсона, 2017.С 131-132.

19. Левин О.С.,Махнев С.О. Болевые синдромы при болезни Паркинсона/Аьманах клинической медицины 2006, №13, С.130-134.

20. Литвиненко И.В., Васенина Е.Е., Левин О.С. Диагностика и коррекция конитивных нарушений при БП/С.Н.Иллариошкин, О.С.Левин//Руководство по диагностике и лечению болезни Паркинсона, 2017.С 135-157.

21. Левин О.С. Деменция при болезни Паркинсона/О.С.Левин/Диагностика и лечение де-менции в клинической практике, 2010. С 114-126.

22. МодельМ.Р., Левин О.С. Диагностика и коррекция аффективных и поведенческих нарушений при болезни Паркинсона/С.Н.Иллариошкин, О.С.Левин//Руководство по диагностике и лечению болезни Паркинсона, 2017.С 158-175.

23. Левин О.С., Чимагомедова А.Ш. Нейропсихиатрические проявления болезни Паркин-сона/под редакцией С.Н.Иллариошкина, О.С.Левина//руководство для врачей «Болезнь Паркинсона и расстройства движений», 2017г.,С 147-153.

24. Бабкина О.В., Левин О.С., ПолуэтковМ.Г., Ляшенко Е.А. Нарушения сна и бодрствования при болезни Паркинсона /под редакцией С.Н.Иллариошкина, О.С.Левина//руководство для врачей «Болезнь Паркинсона и расстройства движений», 2017г., С 133-135.

25. ЛяшенкоЕ.А., Кулу Т.К. Диагностика и коррекция нарушений сна и ночных проявлений болезни Паркинсона/С.Н.Иллариошкин, О.С.Левин//Руководство по диагностике и лечению болезни Паркинсона, 2017.С 188-212.

26. Бабкина О.В., Левин О.С. Гиперсомния при болезни Паркинсона: «орексиновый след»/под редакцией С.Н.Иллариошкина, О.С.Левина//руководство для врачей «Болезнь Паркинсона и расстройства движений», 2017г., С 140-142.

27. Яковлева О.Я. Орексинергические нарушения при болезни Паркинсона/журнал для врачей «Пожилой пациент», 2016 №1(7). С. 27-31.

28. Левин О.С. О рациональном применении препаратов леводопы при болезни Паркинсона/журнал для врачей «Трудный пациент», ноябрь 2006.

29. Thuy C. Vu, John G. Nutt & Nicholas H.G.Holford Disease progress and response to treatment as predictors of survival, disability, cognitive impairment and depression in Parkinson's disease / BJCP British Journal of Clinical Pharmacology (2012), 284-295.

30. Werner Poewe The natural history of Parkinson's disease /J Neurol (2006) 253 [Suppl 7]: VII2-VII6.

31. Diederich N.J., Moore C.G., Leugrans S.E. et al. Parkinson's disease with old-age onset: a comparative study with subjects with middle-age onset//Arch Neurol. - 2003.-Vol. 60.-P 529-533.

32. Jankovic J., Kapadia A.S. Functional decline in Parkinson's disease // Arc Neurol. - 2001. -Vol. 58. - P. 1611-1615.

33. Ляшенко Е.А., Ганькина О.А., Росинская А.В., Левин О.С. Предикторы течения болезни Паркинсона / журнал для врачей «Пожилой пациент»№2(6) 2016, С 57-62.

34. RuipingXia, Zhi-HongMao Progression of motor symptoms in Parkinson's disease/Neurosci Bull February1, 2012, 28(1): 39-48.

35. Breve B.F. REM sleep behavior disorder: Updated review of the core features, the REM sleep behavior disorder-neurodegenerative disease association, evolving concepts, controversies, and future directions//Ann N Y Acad Sci.-2010, Jan. - Vol. 1184. P. 15-54.

36. Starkstein S.E., Merello M., Jorge R. et al. A validation study of depressive syndromes in Parkinson's disease // Mov Disord. - 2008, Mar 15. -Vol. 23(4). -P. 538-546.

37. Schrag A. Psychiatric aspects of Parkinson's disease - an update// J Neurol. - 2004, Lul.-Vol. 251(7). - P. 795-804.

38. Anang J.B., Gagnon J.F., Bertrand J.A. et. al. Predictor of dementia in Parkinson's disease: A prospective cohort study // Neurology. -2014, Sep 30. - Vol. 83 (14). - P. 1253-1260.

39. Kim J.S., Oh Y.S., Lee K.S. et.al. Association of cognitive dysfunction with eurocirculatory abnormalities in early Parkinson's disease//Neurology. -2012. -Vol. 79. - P. 1323-1331.

40. Голубев, В. Л. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма / В. Л. Голубев, Я. И. Левин, А. М. Вейн.- М. :МЕДпресс, 1999.- 416 с.

41. Yap, T. L. Alpha-synuclein interacts with Glucocerebrosidase providing a molecular link between Parkinson and Gaucher diseases / T. L. Yap, J. M. Gruschus, A. Velayati et al. // J. Biol. Chem.-2011.- V. 286- Р. 28080-28088.

42. Bekris, L. M. The genetics of Parkinson disease / L. M. Bekris, I. F. Mata, C. P. Zabetian // J. Geriatr. Psychiatry Neurol.- 2010.- V.23, Suppl. 4.- P. 228-242.

43. Bras, J. Emerging pathways in genetic Parkinson's disease: potential role of ceramide metabolism in Lewy body disease / J. Bras, A. Singleton, M. R. Cookson, J. Hardy // FEBS J.- 2008.- V. 275.- P.5767-5773.

44. Lashuel, H. A. Alpha-synuclein, especially the Parkinson's disease-associated mutants, forms pore-like annular and tubular protofibrils / H. A. Lashuel, B. M. Petre, J. Wall et al. // J. Mol. Biol.-2002.- V. 322, Suppl. 5.- P. 1089-1102.

45. Литвиненко, И. В. Болезнь Паркинсона / И. В. Литвиненко.- М. : Миклош, 2010.- 216 с.

46. Levin, M. Gaucher disease: Genetics, diagnosis and management / M. Levin, I. Pleskova, G. M. Pastores. // Drugs Today (Barc.).- 2001.- V. 37, Suppl. 4.- P. 257-264.

47. Левин, О. С. Дифференциальная диагностика паркинсонизма / О. С. Левин, Н. В. Федорова, В. Н. Шток // Журн. неврол. и психиатр.- 2003.- № 3.- С. 54-60.

48. Mayo, M. C. Dementia with Lewy bodies / M. C. Mayo, Y. Bordelon // Semin. Neurol.- 2014.-V. 34, Suppl. 2.- P. 182-188.

49. Angeli, A. Genotype and phenotype in Parkinson's disease: Lessons in heterogeneity from deep brain stimulation / A. Angeli, N. E. Mencacci, R. Duran et al. // Movement Disorders.- 2013.- V. 28.-P.1360-1369.

50. Aarsland, D. The epidemiology of dementia associated with Parkinson disease / D. Aarsland, M.W. Kurz // J. Neurol. Sci., 2010. V.289, P.18-22.

51. Lee, M. Relationship between dopamine deficit and the expression of depressive behavior resulted from alteration of serotonin system / M. Lee, Y. H. Ryu, W. G. Cho et al. // Synapse.- 2015.- V. 69, Suppl. 9.- P. 453-60.

52. Jo, E. Alpha-Synuclein membrane interactions and lipid specificity / E. Jo, J. McLaurin, C. M. Yip, P. St. George-Hyslop et al. // J. Biol. Chem.- 2000.- V. 275.- P. 34328-34334.

53. Tomlinson, C. L. Systematic review of levodopa dose equivalency reporting in Parkinson's disease / C. L. Tomlinson, R. Stowe, S. Patel et al. // Mov. Disord.- 2010.- V. 25, Suppl. 15.- P. 26492653.

54. Vasconcellos, L. F. Parkinson's disease dementia: Diagnostic criteria and risk factor review / L. F. Vasconcellos // J. Clin. Exp. Neuropsychol.- 2015.- V. 37.- Suppl. 9.- P. 988-993.

55. Knight, E. J. Motor and Nonmotor Circuitry Activation Induced by Subthalamic Nucleus Deep Brain Stimulation in Patients With Parkinson Disease: Intraoperative Functional Magnetic Resonance Imaging for Deep Brain Stimulation / E. J. Knight, P. Testini, H. K. Min et al. // Mayo Clin. Proc-2015.- V. 90, Suppl. 6.- P. 773-85.

56. Qureshi, A. A. Postoperative symptoms of psychosis after deep brain stimulation in patients with Parkinson's disease / A. A. Qureshi, J. J. Cheng, A. N. Sunshine et al. // Neurosurg. Focus.- 2015.-V. 38, Suppl. 6.

57. Peraza, L. R. Resting state in Parkinson's disease dementia and dementia with Lewy bodies: commonalities and differences / L. R. Peraza, S. J. Colloby, M. J. Firbank et al. // Int. J. Geriatr. Psychiatry.- 2015.- V. 30, Suppl. 11.- P. 1135-1146.

58. Langston, J. W. Multisystem Lewy body disease and the other parkinsonian disorders / J. W. Langston, B. Schule, L. Rees et al.// Nat. Genet.- 2015.- V. 47, Suppl. 12.- P. 1378-1384.

59. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. -М.: МЕДпресс, 1999.

60. Левин О.С., Фёдорова Н.В., Смоленцева И.Г. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона/Рус. мед. журнал, 2000, 15-16: 643-646.

61. Chwieduk C.M., Curran M.P. Pramipexole extended release in Parkinson's disease. CNS Drags 2010; 24: 327-336.

62. GrossetK.A., Bone I., GrossetD.G. Suboptimal medication adherence in Parkinson's disease. Mov. Disord. 2005; 20: 1502-1507.

63. Левин О.С. Алгоритмы диагностики и лечения деменции, 5-е издание / О.С.Левин/ МЕДпресс-информ ,2012.

64. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. 5-е изд. Медпресс-информ. 2016. с.

65. Fox, S. H., Katzenschlager, R. , Lim, S. , Barton, B. , de Bie, R. M., Seppi, K. , Coelho, M. , Sampaio, C. and, (2018), International Parkinson and movement disorder society evidence-based medicine review: Update on treatments for the motor symptoms of Parkinson's disease. Mov Disord.. . doi:10.1002/mds.27372

66. Garcia-Ruiz PJ, Martinez Castrillo JC, Alonso-Canovas A, et al Impulse control disorder in patients with Parkinson's disease under dopamine agonist therapy: a multicentre study J Neurol Neuro-surg Psychiatry 2014;85:840-844. doi: 10.1136/jnnp-2013-306787

67. Worth P. Results of the early stage PD MED study: revelation or recapitulation? Practical Neurology 2015;15:408-410. doi: 10.1136/practneurol-2015-001149

68. Hoehn M, Yahr M (1967). "Parkinsonism: onset, progression and mortality". Neurology. 17 (5): 427-42. doi:10.1212/wnl.17.5.427

69. N. Tambasco, M. Romoli, P. Calabresi Levodopa in Parkinson's Disease: Current Status and Future Developments, Current Neuropharmacology, E-pub Ahead of Print, doi: 10.2174/1570159X15666170510143821

70. Zhao YJ, Wee HL, Chan YH, Seah SH, Au WL, Lau PN, Pica EC, Li SC, Luo N, Tan LC (2010). "Progression of Parkinson's disease as evaluated by Hoehn and Yahr stage transition times". Mov Disord. 25 (6): 710-716. doi:10.1002/mds.22875

71. Goetz, Christopher G.; Fahn, Stanley; Martinez-Martin, Pablo; Poewe, Werner; Sampaio, Cristina; Stebbins, Glenn T.; Stern, Matthew B.; Tilley, Barbara C.; Dodel, Richard; Dubois, Bruno; Holloway, Robert; Jankovic, Joseph; Kulisevsky, Jaime; Lang, Anthony E.; Lees, Andrew; Leurgans, Sue; LeWitt, Peter A.; Nyenhuis, David; Olanow, C. Warren; Rascol, Olivier; Schrag, Anette; Teresi, Jeanne A.; Van Hilten, Jacobus J.; LaPelle, Nancy (1 January 2007). "Movement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS): Process, format, and clinimetric testing plan". Movement Disorders. 22 (1): 41-47. doi:10.1002/mds.21198

72. MDS Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS)/URL: https://www.move-mentdisorders.org/MDS/Educati on/Rating- Scales. htm

73. McRae, C. , Diem, G. , Vo, A. , O'Brien, C. and Seeberger, L. (2000), Schwab & England: Standardization of administration. Mov. Disord., 15: 335-336. doi:10.1002/1531-8257(200003)15:2<335::AID-MDS1022>3.0.C0;2-V

74. Cognitive assessment, the Folstein Mini-Mental State Examination (MMSE). (2006). Clinical Skills for OSCEs, Second Edition, pp.138-138. Doi: 10.1201/b17661-53

75. Manos, P. (1994). The ten-point clock test: a quick screen for cognitive impairment in medical and surgical patients. The American Journal of Geriatric Psychiatry, 7, p.49. doi: 10.1097/00019442199911001-00142

76. Glozman, J.M. NeuropsycholRev (1999) 9: 23. doi: 10.1023/A:1025638903874

77. Beck, C. and Gable, R. (2000). Postpartum Depression Screening Scale: Development and Psychometric Testing. Nursing Research, 49(5), pp.272-282. Doi: 10.1097/00006199-20000900000006

78. Starkstein, S. (2012). Apathy in Parkinson's disease: Diagnostic and etiological dilemmas. Movement Disorders, 27(2), pp.174-178. Doi: 10.1002/mds.24061

79. Espay AJ, Lang AE. Common Myths in the Use of Levodopa in Parkinson Disease: When Clinical Trials Misinform Clinical Practice. JAMA Neurol. 2017;74(6):633-634. doi:10.1001/jamaneu-rol.2017.0348

80. A Randomized Controlled Trial Comparing Pramipexole with Levodopa in Early Parkinson's Disease: Design and Methods of the CALM-PD Study. (2000). Clinical Neuropharmacology, 23(1), pp.34-44. Doi: 10.1097/00002826-200001000-00007

81. Whone, A., Watts, R., Stoessl, A., Davis, M., Reske, S., Nahmias, C., Lang, A., Rascol, O., Ribeiro, M., Remy, P., Poewe, W., Hauser, R and Brooks, D. (2003). Slower progression of Parkinson's disease with ropinirole versus levodopa: The REAL-PET study. Annals of Neurology, 54(1), pp.93-101. Doi: 10.1002/ana.10609

82. Mostile, G., Nicoletti, A., Dibilio, V., Luca, A., Raciti, L., Sciacca, G., Cicero, C., Vasta, R., Donzuso, G., Contrafatto, D. andZappia, M. (2016). Switching L-dopa Therapy from Pulsatile to Pulse

Administration Reduces Motor Complications in Parkinson's Disease. Clinical Neuropharmacology, p.l.Doi: 10.1097/wnf.0000000000000186

83. Antonini, A., Fung, V., Boyd, J., Slevin, J., Hall, C., Chatamra, K., Eaton, S. and Benesh, J. (2016). Effect of levodopa-carbidopa intestinal gel on dyskinesia in advanced Parkinson's disease patients. Movement Disorders, 31(4), pp.530-537. Doi: 10.1002/mds.26528

84. Aquino CC, Fox SH. Clinical spectrum of levodopa-induced complications. Mov Disord 2015;30:80-89 doi: 10.1002/mds.26125

85. Yao, Z., Shao, Y. and Han, X. (2017). Freezing of gait is associated with cognitive impairment in patients with Parkinson disease. Neuroscience Letters, 656, pp.126-130. Doi: 10.1016/j.neulet.2017.07.004

86. Daniel S. Peterson, Laurie A. King, Rajal G. Cohen, Fay B. Horak; Cognitive Contributions to Freezing of Gait in Parkinson Disease: Implications for Physical Rehabilitation, Physical Therapy, Volume 96, Issue 5, 1 May 2016, Pages 659-670, doi: 10.2522/ptj.20140603

87. Andlin-Sobocki P., Jonsson B., Wittchen H.U., Olesen J. Cost of disorders of the brain in Europe // Eur J Neurol. -2005. - Vol. 12 (Suppl. 1). -P. 1-27.

88. LangA.E., Lozano A.M. Parkinson's disease. First of two parst // N Engl J Med. -1998. -Vol. 339. -P.1044-1053.

89. Докадина Л.В. Паркинсонизм: эпидемиологические аспекты: Автореф. ... канд. мед. наук. -М., 2005.-24 с.

90. Hughes A.J., Daniel S.E., Kilford L., Lees A.J. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinico-pathological study of 100 cases // J Neurol Neurosurg Psychiatry. -1992. -Vol. 55. -P. 181-184.

91. Chaudhuri K.R., Schapira A.H. Non-motor symptoms of Parkinson's disease: dopaminergic pathophysiology and treatment // Lancet Neurol. -2009. -Vol.8. -P. 464-474.

92. Diederich N.J., Moore C.G., Leugrans S.E., et al. Parkinson's disease with old-age onset: a comparative study with subjects with middle-age onset // Arch Neurol. -2003. -Vol. 60. - P. 529-533.

93. Jankovic J., Kapadia A.S. Functional decline in Parkinson's disease // Arch Neurol. -2001. -Vol. 58. -P. 1611-1615.

94. Roos R.A., Jongen J.C., van der Velde E.A. Clinical course of patients with idiopathic Parkinson's disease // Mov Disord. -1996. -Vol.11. -P. 236-242.

95. Parashos S.A., Maraganore D.M., O'Brien P.C., Rocca W.A. Medical services utilization and prognosis in Parkinson's disease: a population-bases study // Mayo Clin Poc. -2002. - Vol. 77. -P. 918925.

96. Braak H., Ghebremedhin E., Rub U. et al. Stages in the development of Parkinson's disease-related pathology // Cell Tissue Res. - 2004. -Vol. 318. - P. 121-134.

97. Korczyn A.D., Gurevich T. Parkinson's disease: before the motor symptoms and beyond // J Neurol Sci. -2010. -Vol. 289. -P. 2-6.

98. Rey D.B., Bliwise D.L. Movement disorders specific to sleep and nocturnal manifestations of waking movement disorders / In "Movement disorders". R.L.Watts, W.C.Koller (Eds). -NY:McGraw-Hill, 1997. -P. 687-714.

99. Левин О. С. Недвигательные (немоторные) проявления болезни Паркинсона: диагноз и лечение / В кн.: «Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей». -М., 2008. - С. 94-96.

100. Hely M.P., Morris J.G., Raid W.G., et al. Sydney multicenter study of Parkinson's disease // Mov Disord. -2008. -Vol. 23. - P. 837-844.

101. Leentjens A.F. Depression in Parkinson's disease: conceptual issues and clinical challenges // J Geriatr Psychiatry Neurol. -2004, Sep. -Vol. 17(3). -P. 120-126.

102. Schrag A. Psychiatric aspects of Parkinson's disease - an update // J Neurol. -2004, Jul. -Vol. 251 (7). -P. 795-804.

103. Левин О.С. Диагностика и лечение депрессии при болезни Паркинсона. Атмосфера // Нервные болезни. -2006. - №2ю -С. 114-121.

104. Nelsson F.M., KessingL. V., Bolwig T.G. Increased risk of developing Parkinson's disease for patients with major affective disorder: a register study // Acta Psychiatr Scand. -2001, Nov. -Vol. 104 (5). -P. 380-386.

105. Blonder L.X., Slevin J.T., Kryscio R.J. et al. Dopaminergic modulation of memory and affective processing in Parkinson depression // Psychiatry Res. -2013, Nov 30. -Vol. 210 (1). - P. 146149.

106. Shiba M., Bower J.H., Maraganore D.M. et al. Anxiety disorders and depressive disorders preceding Parkinson's disease: a case-control study // Mov Disord. -2000, Jul. -Vol. 15 (4), -P. 669677.

107. Leentjens A.F., Van den Akker M., Metsemakers J.F. et al. Hagher inidence of depression precceding the onset of Parkinson's disease: a register study // Mov Disord. -2003, Apr. -Vol. 18(4), -P. 414-418.

108. Глозман Ж.М., Левин О.С. Психические расстройства при экстрапирамидных заболеваниях / В кн.: «Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению». Под ред. В.Н.Штока и др. -М., 2002. -С. 56-73.

109. Starkstein S.E., Preziosi T.J., Forrester A.W., Robinson R.G. Specificity of affective and autonomic symptoms of depression in Parkinson's disease // J Neurol Neurosurg Psychiatry. -1990, Oct. -Vol. 53(10). -P. 869-873.

110. Starkstein S.E., Merello M., Jorge R et al. A validation study of depressive syndromes in Parkinson's disease // Mov Disord. -2008, Mar 15. -Vol. 23 (4). - P. 538-546.

111. Robert G., Le Jeune F., Lozachmeur C. et al. Apathy in patients with Parkinson's disease without dementia or depression: a PET study // Neurology. -2012, Sep 11. -Vol. 79 (11). -P. 11551160.

112. Levy M.L., Cummings J.L., Fairbanks L.A. et al. Apathy is not depression // J Neuropsychiatry Clin Neurosci. -1998.

113. Santangelo G., Trojano L., Barone P. et al. Apathy in Parkinson's disease: diagnosis, neuropsychological correlates, pathophysiology and treatment // Behav Neurol. -2013, Jan 1. -Vol. 27 (4). -P. 501-513.

114. Zahodne L.B., Marsiske M., Bowers D. A latent class analysis of psychological disturbance in Parkinson's disease // Int J Geriatr Psychiatry. -2013, Oct. -Vol. 28 (10). -P. 1054-1060.

115. Liu J., Dong J., Wang L. et al. Comparative efficacy and acceptability of antidepressants in Parkinson's disease: a network metaanalysis // PLoS One. -2013, Oct 2. -Vol. 8 (10). E76651.

116. Aarsland D., Kurz M.W. The epidemiology of dementia associated with Parkinson's disease // J Neurol Sci. -2010. - Vol. 289. -P. 18-22.

117. Broeders M., de Bie R.M., Velseboer D.C. et al. Evolution of mild cognitive impairment in Parkinson's disease // Neurology. -2013, Jul 23. -Vol. 81 (4). -P. 346-352.

118. Goetz C.G. Scales to evaluate psychosis in Parkinson's disease // Parkinsonism Relat Disord. -2009, Dec. -Vol. 15 (Suppl. 3). -P. 38-41.

119. Copeland B.J., Schiess M.C. Can mild cognitive impairment in Parkinson's disease predict the development of dementia? // JAMA Neurol. -2013, May. -Vol. 70 (5). P. 553-555.

120. Locascio J.J., Corkin S., Growdon O.P. Relation between clinical characteristics of Parkinson's disease and cognitive decline // J Clin Exp Neuropsychol. -2003. -Vol. 25. -P. 94-109.

121. Boeve B.F. REM sleep behavior disorder-neurodegenerative disease association, evolving concepts, controversies, and future directions // Ann N Acad Sci. -2010, Jan. -Vol. 1184. -P. 15-54.

122. Ratti P.L., Terzaghi M., Minafra B. et al. REM and NREM sleep enactment behaviors in Parkinson's disease, Parkinson's disease dementia, and dementia with Lewy bodies // Sleep Med. -2012, Aug. - Vol. 13 (7). - P. 926-932.

123. Gagnon J.F., Postuma R.B., Joncas S. et al. The Montreal Cognitive Assessment : a screening tool for mild cognitive impairment in REM sleep behavior disorder // Mov Disord. -2010, May 15. -Vol. 25 (7). -P. 936-940.

124. Postuma R.B., Bertrand J.A., Montplaisir J. et al. Rapid eye movement sleep behavior disorder and risk of dementia in Parkinson's disease: a prospective study // Mov Disord. -2012, -Vol. 27 (6). -P. 720-726.

125. Anang J.B., Gagnon J.F., Bertrand J.A. et al. Predictors of dementia in Parkinson's disease: A prospective cohort study // Neurology. -2014, Sep 30. -Vol. 83 (14). -P. 1253-1260.

126. Kim J.S., Oh Y.S., Lee R.S. et al. Association of cognitive dysfunction with neurocirculatory abnormalities in early Parkinson's disease // Neurology. -2012. -Vol. 79. -P. 1323-1331.

127. Sidransry E., NallsM.A., Aasly J.O. et al. Multicenter analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson's disease // N Engl J Med. -2009. -Vol. 361 (17). -P. 1651-1661.

128. SwanM., Saunders-PullmanR. The association between ß-glucocerebrosidase mutations and parkinsonism // Curr Neurol Neurosci Rep. -2013, Aug. -Vol. 13 (8). -P. 368.

129. Alcalay R.N., Caccappolo E., Mejia-Santana H. et al. Cognitive performance of GBA mutation carriers with early-onset PD: the CORE-PD study // Neurology. -2012. -Vol. 78. -P. 1434-1440.

130. Neumann J., Bras J., Deas E. et al. Glucocerebrosidase mutations in clinical and pathologically proven Parkinson's disease // Brain. -2009. -Vol. 132 (Pt 7). - P. 1783-1794.

131. Brockmann K., Srulijes K., Hauser A.K. et al. GBA-associated PD presents with nonmotor characteristics //Neurology. -2011. -Vol.77. -P. 276-280.

132. Tsuang D., Leverenz J.B., Lopez O.L. et al. GBA mutations increase risk for Lewy body disease with and without Alzheimer disease pathology // Neurology. -2012. -Vol.79. -P. 1944-1950.

133. Castro-Caldas A., Delwaide P., Jost W. et al. The Parkinson-Control study: a 1-year randomized, double-blind trial comparing piribedil (150mg/day) with bromocriptine (25 mg/day) in earle combination with levodopa in Parkinson's disease // Mov Disord. -2006, Apr. - Vol. 21 (4). -P. 500-509.

134. Inzelberg R., Bonuccelli U., Schechtman E. et al. Association between amantadine and the onset of dementia in Parkinson's disease // Mov Disord. -2006, Sep. -Vol.21 (9). -P. 1375-1379.

135. Burn D., Emre M., McKeith I. et al. Effects of rivastigmine in patients with and without visual hallucinations in dementia associated with Parkinson's disease // Mov Disord. -2006, Nov. -Vol. 21 (11). -P.1899-1907.

136. Aarsland D., Ballard C., Walker Z. et al. Memantine in patients with Parkinson's disease dementia or dementia with Lewy bodies: a double-blind, placebo-controlled, multicenter trial // Lancet Neurol. -2009, Jul. -Vol. 8 (7). -P. 613-618.

137. Emre M., Tsolaki M., Bonuccelli U. et al. Memantine for patients with Parkinson's disease dementia or dementia with Lewy bodies: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet Neurol. -2010, Oct. -Vol. 9 (10). -P. 969-977.

138. Левин О.С. Клинико-нейропсихологические и нейровизуализационные аспекты дифференциальной диагностики паркинсонизма: Дис. ... докт. Мед. Наук.-М., 2003. -503 с.

139. Левин О.С. Нарушения ходьбы: механизмы, классификация, принципы диагностики и лечения / И кн.: «Экстрапирамидные расстройства». Под ред. В.Н.Штока и др. -М.: МЕДпрес-информ, 2002. -С. 473-494.

140. Юнищенко Н.А. Нарушения ходьбы и постуральной устойчивости при болезни Паркинсона: Дис. .канд. мед. наук. -М., 2006. - 147с.

141. Alam M., Schwabe K., Krauss J.K. The pedunculopontine nucleus area: critical evaluation of interspecies differences relevant for its use as a target for deep brain stimulation // Brain. -2011. -Vol. 134. -P.11-23.

142. Almeida Q.J., Lebold C.A. Freezing of gait in Parkinson's disease: a perceptual cause for a motor impairment? // J Neurol Neurosurg Psychiatry. -2010. Vol. 81. -P. 513-518.

143. Almeida Q.J., Wishart L.R., Lee T.D. Bimanual coordination deficits with Parkinson's disease: the influence of movement speed and external cueing // Mov Disord. -2002. -Vol. 17. -P. 30-37.

144. Ambani L.M., Van WoertM.H. Start hesitation -a side effect of long-term levodopa therapy // N Engl J Med. -1973. - Vol. 288. -P. 1113-1115.

145. AmboniM., Cozzolino A., Longo K. et al. Freezing of gait and executive functions in patients with Parkinson's disease // Mov Disord. - 2008. - Vol. 23 (3). -P. 395-400.

146. Arias P., Cudeiro J. Effect of rhythmic auditory stimulation on gait in Parkinsonian patients with and without freezing of gait // PLoS One. -2010. -Vol.5. -9675.

147. Ziegler K., Schroeteler F., Caballos-Baumann A.O., Fietzek U.M. A new rating instrument to assess festination and freezing gait in Parkinsonian patients // Mov Disord. -2010. -Vol. 25. - P. 1012-1018.

148. Yanagisawa N., Hayashi R., Mitoma H. Pathophysiology of frozen gait in Parkinsonism // Adv Neurol. -2001. - Vol. 87. - P. 199-207.

149. Yanagisawa N., Ueno E., Takami M. Frozen gait of Parkinson's disease and vascular parkinsonism - a study with floor reaction forcer and EMG / In: "Neurobiological Basis of Human Locomotion". M. Shimamura, S. Grillner, V.R.Edgerton (Eds). -Tokyo: Japan Scientific Societies Press, 1991. -P.291-303.

150. Willems A.M., Nieuwboer A., Chavret F. et al. Turning in Parkinson's disease patients and controls: the effect of auditory cues // Mov Disord. -2007. -Vol. 22. -P 1871-1878.

151. Willems A.M., Nieuwboer A., Chavret F. et al. The use of rhythmic auditory cues to influence gait in patients with Parkinson's disease, the differential effect for freezers and non-freezers, an explorative study // Disabil Rehabil. -2006. -Vol.28. -P 721-728.

152. Tommasi G., Lopiano L., Zebetti M. et al. Freezing and hypokinesia of gait induced by stimulation of the subthalamic region // J Neurol Sci. -2007. -Vol. 258. -P. 99-103.

153. Takakusaki K. Forebrain control of locomotor behaviors // Brain Res Rev. -2008. -Vol. 57. -P.192-198.

154. Takakusaki K., Tomita N., Yamo M. Substrates for normal gait and pathophysiology of gait disturbances with respect to the basalganglia dysfunction // J Neurol. -2008. -Vol 255 (Suppl.4). -P. 19-29.

155. Takakusaki K., Habaguchi T., SaitohK., Kohyama J. Changes in the excitability of hindlimb motoneurons during muscular atonia induced by stimulating the pedunculopontine tegmental nucleus in cats // Neuroscince. -2004. -Vol. 124. -P. 467-480.

156. Stolze H., Klebe S., Poepping M et al. Effects of bilateral subthalamic nucleus stimulation on parkinsonian gait // Neurology. 2001. -Vol. 57. -P. 144-146.

157. Левин О.С. Развитие моторных флюктуаций у больных с различными стадиями болезни Паркинсона // Атмосфера. Нервные болезни. -2005. -№1ю -С. 10-16.

158. Левин О.С. Как лечить паркинсонизм не при болезни Паркинсона // Трудный пациент. -2008. -№5-6. - С. 3-10.

159. Левин О.С. Стандарты лечения болезни Паркинсона // Лечащий врач. -2007. -№8. -С.36-38; №9. -С. 78-80.

160. Chase T.N., Engber T.M., Mouradian M.M. Palliative and prophylactic benefits of continuously administered dopaminomimetics in Parkinson's disease // Neurology. -1994. -Vol. 44 (Suppl. 6). -P. 15-18.

161. Dupont E., Andersen A., et al. Sistained-release Madopar HBS compared with standart Ma-dopar in the longterm treatment of de novo parkinsonian patients // Acta Neurol Scand. -1996. -Vol. 93. -P. 14-20.

162. Fahn S. Does levodopa slow or hasten the rate of progression of Parkinson's disease? // J Neurol. -2005. - Vol. 252 (Suppl. 4). -P. 37-42.

163. Koller W.C., Hatton J.T., Tolosa E. et al. Immediate-release and cjntrolled-release car-bidopa/levodopa in Parkinson's disease // Neurology. -1999. -Vol. 53. -P. 1012-1019.

164. Kondo T. Levodopa therapy from the neuroprotection viewpoint // J Neurol. -2005. -Vol. 252 (Suppl. 4). -P. 32-36.

165. Kurlan R. "Levodopa phobia": a new iatrogenic cause of disability in Parkinson's disease // Neurology. -2005. -Voj. 64. -P. 923 - 924.

166. Lees A., Hardy J., Revecz T. Parkinson's disease // Lancet. -2009. -Vol. 373. -P. 2055-2066.

167. Lees A., Tolosa E., Olanow C.W. Four pioneers of L-dopa treatment: Arvid Carlsson, Oleh Hornykiwicz, George Cotzias, and Melvin Yahr // Mov Dis. -2015. -Vol. 30, №1. -P. 19-36.

168. Marras C., Lang A., Krahn M. et al. Quality of life in erly Parkinson's disease: impact of dyskinesias and motor fluctuations // Mov Disord. -2004. -Vol. 19. -P. 22-28.

169.MetmanL.V.,MouradianM.M. Levodopa therapy of Parkinson's disease and associated long-term motor response complication / In "Parkinson's disease. The treatment options". P.LeWitt, W. Oertel (Eds). - Martin Dunitz, 1999. -P. 117-140.

170. Nutt J.G. Mechanisms of action of dopaminergic drugs in the normal and diseased state. Paris, 2009 // 13th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders.

171. Quinn N.P. Classification of fluctuations in patients with Parkinson's disease // Neurology. -1998. -Vol. 51. -P. 25-29.

172. Rinne U.K., Rinne J.O. New Developments in therapy of Parkinson's disease / A.Agnoli, G.Campanella (Eds.). - Poma, 1991. -P.17-21.

173. Левин О.С. Экстрапирамидные расстройства вчера, сегодня, завтра / сборник статей под ред. проф.О.С. Левина. -М., 2013. - 328 с.

174. Schapira A., Emre M., Jenner P. et al. Levodopa in the treatment of Parkinson's disease // Eur J Neurol. -2009. - [doi10.111/j. 1468-1331/2009.02697.X]

175. SchoenfeldM., Pantelie C.M., Schawartz B. Clinical fort he switch of treatment strategies in Parkinson's disease // Clin Neurol Neurosurg. -2003. -Vol. 105. -P. 241-244.

176. Stocchi F., Olanow C. W. Continuous dopaminergic stimulation in erly and advanced Parkinson's disease // Neurology. -2004. -Vol. 62. -P. 23-27.

177. Camicioli R.M., Oken B.S., Sexton G. et al. Verbal fluency task affects gait in Parkinson's disease with motor freezing // J Geriatr Psychiatry Neurol. -1998. -Vol. 11. -P. 181-185.

178. Rahman S., Griffin H.J., Quinn N.P., Jahanshahi M. Quality of life in Parkinson's disease: the relative importance of the symptoms // Mov Disord. -2008. -Vol. 23. -P. 1428-1434.

179. Никифоров А.С., ГусевЕ.И., Коновалов А.Н. Клиническая неврология. Т.1. -М.: Медицина, 2002. -С. 112-113.

180. Шток В.Н., Федорова Н.В. Заболевания экстрапирамидной нервной системы (номенклатура синдромов и нозологических форм): учеб. пособие. -М.: РМАНПО, 1994. -40 с.

181. Левин О.С., Наймулина Т.В., Смоленцева И.Г. Психотические расстройства при болезни Паркинсона: клинико-нейропсихологическое исследование // Неврол. Журн7 -2002. -№5. - С. 21.-26.

182. Левин О.С., Батукаева., Смоленцева И.Г. Диагностика и лечение деменции при болезни Паркинсона // Журн. Неврол. и психиатр. - 2008. №6. - С. 85-91.

183. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии / В кн.: «Достижения в нейрогериат-рии». -М., 1995. -С. 9-27.

184. Федорова Н.В., Кривонос О.В., Чигирь Д.А. и др. Применение ингибиторов КОМТ в лечении в лечении поздних стадий болезни Паркинсона // Кремлёвская медицина. -2001. -№2. -С. 66-72.

185. Федорова Н.В., Шток В.Н. стратегия и тактика лечения болезни Паркинсона // Кон-силлиум. -2001. -Т.36 №5. -С 237-242.

186. Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение паркинсонизма. -М., 1997 -194с.

187. Шток В.Н., Федорова Н.В. Современные принципы лечения паркинсонизма // Рус. мед. журн. - 1998. -Т.6, №13. -С. 837-844.

188. Яхно Н.Н. Современные подходы к лекарственному лечению болезни Паркинсона // Клин. фармакол. и тер. - 1994. - №3-4. -С. 92-97.

189. Иллариошкин С.Н. Современные представления об этиологии болезни Паркинсона / Неврологический журнал. -2015. №4. - С. 4-13.

190. Fahn. S., Poewe W. Levodopa: 50 years of revolutionary drug for Parkinson's disease // Mov. Disord. -2015. -Vol. 30. -P. 1-3.

191. Cotzias G.C., Paravasiliou P.S., Gellene R.N. Modification of Parkinsonism - chronic treatment with L-dopa / N.Engl. J.Med. - 1969. Vol.280. -P. 337-345.

192. Mulak A., Bonaz B. Brain-gut-microbiota axis in Parkinson's disease / World J. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 21. - P. 10609-10620.

193. Иллариошкин С.Н., Абрамычева Н.Ю., Иванова-Смоленская И.А. Молекулярно-генети-ческая диагностика заболеваний нервной системы / В кн.: Неврология XXI века: современные диагностические, лечебные и исследовательские технологии (под ред. М.А.Пирадова., С.Н.Иллари-ошкина, М.М.Танашян). -Т.1. -С. 329-362.

194. Olanov C.W. Do prions cause Parkinson's disease? The evidence accumulates / Ann. Neurol. -2004. -Vol. 75. -P.331-333.

195. Oerlemans W.G., de Weerd A.W. The prevalence of sleep disorders in patients with Parkinson's disease. A self-reported, community-based survey / Sleep Med. - 2002. -Vol. 3. P. 143-149.

196. Ross G.W., Abbott R.D., Petrovitch H. et al. Pre-motor features of Parkinson's disease: the Honolulu-Asia Aging Study experience / Parkinsonism Relat. Disord. -2012. -Vol.18 (Suppl. 1). -P 199-202.

197. Amino T., Orino S., Itoh Y. Et al. Profound cardiac sympathetic denervation occurs in Parkinson's disease / Brain Pathol. -2005. -Vol. 15. -P. 29-34.

198. Gallagher D.A., Lees A.J., Schrag A. What are the most important nonmotor symptoms in patients with Parkinson's disease and are we missing them? /Mov Disord. -2010. -Vol. 25. P. 24932500.

199. Rye D.B. Excessive daytime sleepiness and unintended sleep in Parkinson's disease / Curr. Neurol. Neurosci. Rep. -2006. - Vol. 6. - P. 169-176.

200. Амосова А.Н., Смоленцева И.Г., Гусейнова П.М. и др. Нарушения сна на ранней стадии болезни Паркинсона у пациентов, не принимающих противопаркинсонические препараты / Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2016. №6. С. 77-81.

201. Thannickal T.C., Lai Y.Y., Saigel L.M. et al. Hipocretin (orexin) cell loss in Parkinson's disease / Brain. - 2007. Vol. 130. -P. 1577-1595.

202. Бабкина О.В., Полуэтков М.Г., Левин О.С. Гетерогенность дневной сонливости при болезни Паркинсона / Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2016. №6. - С. 6070.

203. Berendse H.W., Roos D.S., Raijmakers P., Doty R.I. Motor and non-motor correlates of olfactory dysfunction in Parkinson's disease / J. Neurol. Sci. -2011. -Vol. 310. -P. 21-24.

204. Aarsland D., Pahlhagen S., Ballard C.G., et al. Depression in Parkinson disease - Epidemiology, mechanisms and management / Nat. Rev. Neurol. -2001. -Vol.8. - P. 35-47.

205. Aarsland D.,Marsh I., Schrag A. Neuropsychiatric symptoms in Parkinson's disease / Mov. Disord. -2009. -Vol. 24. -P. 2175-2186.

206. Протокол ведения больных. Болезнь Паркинсона. - М.: Издательство Ньюдиамед; 2006.184 с.

207. Beck Depression Inventory (BDI) / https://en.wikipedia.org/wiki/Beck_Depression_Inven-

tory.

Приложение А. Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона Международного общества расстройств движений

1. Первая часть унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона Международного общества расстройств движений (MDS Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS), 2012 [72]) называется «немоторные аспекты повседневной жизни». Она оценивает влияние немоторных симптомов болезни Паркинсона на повседневную активность пациентов и содержит 3 типа вопросов. Часть 1А (6 вопросов) выполняется исследователем (врачом), ориентирована на оценку сложного поведения. Часть 1В представлена опросником, включающим 7 вопросов, для самооценки пациентом немоторных проявлений повседневной активности. Разброс баллов, которые можно набрать в данном разделе от 0 до 52 баллов.

2. Вторая часть - «моторные аспекты повседневной жизни». Данный раздел оценивает повседневную активность больного, включает 13 вопросов, где также за ответы на вопрос присуждается определенное количество баллов от 1 до 4-х баллов. Количество набранных баллов находится в диапазоне от 0 до 52.

3. Третья часть - «исследование двигательных функций». Это основной раздел в шкале, который предназначен для оценки двигательных симптомом болезни Паркинсона. отражает тяжесть двигательного дефицита у больного с БП. Раздел состоит из 18 вопросов, с суммарным диапазоном баллов от 0 до 132.

4. последняя четвертая часть - «моторные осложнения», в ней на основании анамнестической и объективной информации оценивается два типа моторных осложнений: дискинезии и моторные флюктуации. Этот раздел включает 6 вопросов, при ответе на которые можно набрать от 0 до 24 баллов (MDS Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS), 2012 [72]).

Приложение Б. Шкала Шваба - Ингланда

Шкала Шваба - Ингланда (Schwab и England, 1969) включает в себя процентную оценку бытовой и повседневной активности пациента с БП. Результат оценивается в процентах, при этом:

• 100 % говорит о полной независимости пациента, легкое и быстрое выполнение повседневных обязанностей, без жалоб на их выполнение со стороны пациента;

• 90 % - пациент полностью независим, но справляется с повседневными обязанностями более медленно, нередко в 2 раза медленнее, чем обычно. Имеются жалобы на выполнении повседневных дел со стороны пациента;

• 80 % - пациент полностью независим при выполнении большинства повседневных обязанностей, но тратит на них в 2 раза больше времени, чем обычно, осознает, что стало сложнее выполнять работу;

• 70 % - пациент частично нуждается в посторонней помощи, с большим трудом справляется с повседневными обязанностями, на которые тратит в 3-4 раза больше времени, чем обычно - примерно большую часть дня;

• 60 % - пациент часто зависит от посторонней помощи, с большинством повседневных обязанностей справляется самостоятельно, но медленно, прилагая значительные усилия, и нередко с ошибками. Некоторые действия выполнить не может;

• 50 % - пациент еще более зависим от посторонней помощи в сравнении с 60 %, повседневные обязанности выполняет медленно и в половине случаев нуждается в посторонней помощи;

• 40 % - пациент практически полностью зависит от посторонней помощи. Повседневные обязанности выполняет, но почти всегда нуждается в помощи окружающих;

• 30 % - пациент с трудом выполняет (или начинает выполнять) лишь отдельные повседневные обязанности сам, нуждается в значительной посторонней помощи;

• 20 % - пациент ни в состоянии ничего сделать без посторонней помощи, немного сам помогает ухаживающему персоналу. Тяжелая инвалидизация пациента;

• 10 % - пациент полностью зависит от посторонней помощи, беспомощен. Полная инвали-дизация;

• 0 % - нарушаются вегетативные функции: гипотония, нарушение мочеиспускания, дефекации. Прикован к кровати» (Schwаb и Engend, 1969 [73]).

Приложение В. Краткая шкала оценки психического статуса

Ф.И.О.

Дата рождения: «_»_19_год полных лет:

пол: муж/жен

Mini-Mental State Examination ОЦЕНКА (баллы) РЕЗУЛЬТА (баллы)

1. Ориентировка во времени: Назовите (год, время, число, день недели, месяц) 0-5

2. Ориентировка в месте: Где мы находимся? (страна, область, город, клиника, этаж) 0-5

3. Восприятие: Повторение трех слов: яблоко, стол; монета 0-3

4. Концентрация внимания и счет: Серийный счет («от 100 отнять 7») - пять раз либо: Произнести слово «земля» наоборот 0-5

5. Память: Припомните 3 слова (см. п. 3) 0-3

6. Речевые функции: а) Называние предметов (ручка, часы) б) Повторение сложного предложения: «Одно нынче лучше двух завтра» в) 3-этапная команда: «Возьмите правой рукой лист бумаги, сложите его вдвое и положите на стол» г) Прочите и выполните: «Закройте глаза» д) Напишите предложение е) Срисуйте рисунок 0-2 0-1 0-3 0-1 0-1 0-1

Общий балл 0-30

Краткая шкала оценки психического статуса (Cognitive assessment, the Folstein Mini-Mental State Examination (MMSE), 2006) [74]) относится к наиболее распространённой скрининговой шкале, которая предназначена для исследования когнитивных функций. Данная шкала представляет собой набор из 11 проб, оценивающих ориентировку во времени и месте, повторение слов, счёт, слухо-речевую память, называние предметов по показу, повторение фразы, понимание команды, чтение, письмо и рисунок.

Методология применения проб и интерпретация результатов:

Ориентировка во времени. Необходимо попросить больного полностью назвать сегодняшнее число, месяц, год, день недели и время года. За каждый правильный ответ начисляется 1 балл. Больной может получить от 0 до 5 баллов.

Ориентировка в месте. Задается вопрос: «Где мы находимся?». Больной должен назвать страну, область, город, учреждение, в котором происходит обследование, номер комнаты (или этаж). За каждый правильный ответ начисляется 1 балл. Больной может получить от 0 до 5 баллов.

Восприятие. Даётся инструкция: «Повторите и постарайтесь запомнить три слова: яблоко, стол, монета». Слова должны произноситься максимально разборчиво со скоростью одно слово в секунду. Правильное повторение слова больным оценивается в один балл для каждого из слов. В этой пробе пациент может получить от 0 до 3 баллов.

Концентрация внимания. Дается следующая инструкция: «Пожалуйста, отнимите от 100 семь, от того что получится ещё раз отнимите семь, и так сделайте несколько раз». Исследуется пять вычитаний (до результата «65»). За каждое правильное вычитание начисляется один балл. Пациент, может получить в данной пробе от 0 до 5 баллов. В случае ошибки врач должен поправить пациента, подсказав, правильный ответ. Балл за ошибочное действие не начисляется.

Память. Пациента просят вспомнить слова, которые заучивались в пункте 3. Каждое правильно названное слово оценивается в один балл. Выполняя данное задание, пациент может получить от 0 до 3 баллов.

Речь. Называние. Показывают карандаш и спрашивают «Что это такое?», аналогично -часы. Каждый правильный ответ оценивается в один балл.

Повторение фразы. Просят больного повторить следующую фразу: «Одно нынче лучше двух завтра». Фраза произносится только один раз. Правильное повторение оценивается в один балл.

3-этапная команда. Устно дается команда, которая предусматривает последовательное совершение трёх действий. «Возьмите лист правой рукой, сложите его вдвое и положите на стол». Каждое правильное выполненное действие оценивается в один балл.

Чтение. Больному предлагается лист бумаги, на котором крупными буквами написано: «ЗАКРОЙТЕ ГЛАЗА». Даётся следующая инструкция: «Прочитайте вслух и сделайте то, что здесь написано». Больной получает один балл, если после правильного прочтения вслух он действительно закрывает глаза.

Письмо. Пациента просят придумать и написать какое-нибудь предложение. Пациент получает 1 балл в том случае, если придуманное им предложение является осмысленным и правильным в грамматическом отношении.

Рисунок. Больному даётся образец (два пересекающихся пятиугольника с ровными углами, см. рисунок 1), который он должен перерисовать на нелинованной бумаге. В том случае, если пациент перерисовывает обе фигуры, каждая из которых содержит 5 углов, линии пятиугольников соединены, и фигуры действительно пересекаются, пациент получает 1 балл. Если хотя бы одно из условий не соблюдено (хотя бы в одной фигуре меньше или больше 5 углов, угловые линии не пересекаются, фигуры не пересекаются) балл не начисляется.

Общий результат теста предполагает подсчёт суммарного балла по каждому из пунктов. Максимально в этом тесте можно набрать 30 баллов, что соответствует наиболее высоким познавательным способностям. Чем меньше результат теста, тем более выражен когнитивный дефицит. При этом балл, равный 28, считается пограничным для разграничения нормы и патологии.

По данным разных исследователей результаты краткой шкалы оценки психического статуса могут быть интерпретированы следующим образом:

28-30 баллов - нет нарушений когнитивных функций;

25-27 баллов - умеренные когнитивные нарушения;

20-24 балла - деменция лёгкой степени выраженности;

11-19 баллов - деменция умеренной степени выраженности;

0-10 баллов - тяжёлая деменция» (Cognitive assessment, the Folstein Mini-Mental State Examination (MMSE). (2006) [74]).

Приложение Г. Шкала депрессии Бека (BDI)

Опросник, называемый Шкалой депрессии Бека (BDI) (Beck Depression Inventory (BDI)1966 [207]) «состоит из 21 групп утверждений. Прочтите внимательно и обведите кружком номер (0, 1, 2 или 3) утверждения, наилучшим образом отражающего Ваше самочувствие в течение ПОСЛЕДНЕЙ НЕДЕЛИ, включая СЕГОДНЯШНИЙ ДЕНЬ. Если подходящими Вам кажутся несколько утверждений в группе, обведите каждое из них. Убедитесь, что Вы прочитали все утверждения в каждой группе, прежде, чем сделать выбор.

1.

0 Я не чувствую себя расстроенным, печальным.

1 Я расстроен.

2 Я все время расстроен и не могу от этого отключиться.

3 Я настолько расстроен и несчастлив, что не могу это выдержать.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

o o o o

o o o o

o o o o

o o o o

o o o o

o o o o

o o o o

0 Я не тревожусь о своем будущем.

1 Я чувствую, что озадачен будущим.

2 Я чувствую, что меня ничего не ждет в будущем.

3 Мое будущее безнадежно, и ничто не может измениться к лучшему.

0 Я не чувствую себя неудачником.

1 Я чувствую, что терпел больше неудач, чем другие люди.

2 Когда я оглядываюсь на свою жизнь, я вижу в ней много неудач.

3 Я чувствую, что как личность я - полный неудачник.

0 Я получаю столько же удовлетворения от жизни, как раньше.

1 Я не получаю столько же удовлетворения от жизни, как раньше.

2 Я больше не получаю удовлетворения ни от чего.

3 Я полностью не удовлетворен жизнью. и мне все надоело.

0 Я не чувствую себя в чем-нибудь виноватым.

1 Достаточно часто я чувствую себя виноватым.

2 Большую часть времени я чувствую себя виноватым.

3 Я постоянно испытываю чувство вины.

0 Я не чувствую, что могу быть наказанным за что-либо.

1 Я чувствую, что могу быть наказан.

2 Я ожидаю, что могу быть наказан.

3 Я чувствую себя уже наказанным.

0 Я не разочаровался в себе.

1 Я разочаровался в себе.

2 Я себе противен.

3 Я себя ненавижу.

0 Я знаю, что я не хуже других.

1 Я критикую себя за ошибки и слабости.

2 Я все время обвиняю себя за свои поступки.

3 Я виню себя во всем плохом, что происходит.

0 Я никогда не думал покончить с собой.

1 Ко мне приходят мысли покончить с собой, но я не буду их осуществлять.

2 Я хотел бы покончить с собой.

o

o

o

o

o

o

o

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

о о о о

о о о о

о о о о

о о о о

о о о

о о о о

3 Я бы убил себя, если бы представился случай.

0 Я плачу не больше, чем обычно.

1 Сейчас я плачу чаще, чем раньше.

2 Теперь я все время плачу.

3 Раньше я мог плакать, а сейчас не могу, даже если мне хочется.

0 Сейчас я раздражителен не более, чем обычно.

1 Я более легко раздражаюсь, чем раньше.

2 Теперь я постоянно чувствую, что раздражен.

3 Я стал равнодушен к вещам, которые меня раньше раздражали.

0 Я не утратил интереса к другим людям.

1 Я меньше интересуюсь другими людьми, чем раньше.

2 Я почти потерял интерес к другим людям.

3 Я полностью утратил интерес к другим людям.

0 Я откладываю принятие решения иногда, как и раньше.

1 Я чаще, чем раньше, откладываю принятие решения.

2 Мне труднее принимать решения, чем раньше.

3 Я больше не могу принимать решения.

0 Я не чувствую, что выгляжу хуже, чем обычно.

1 Меня тревожит, что я выгляжу старым и непривлекательным.

2 Я знаю, что в моей внешности произошли существенные изменения, делающие меня непривлекательным.

3 Я знаю, что выгляжу безобразно.

0 Я могу работать также хорошо, как и раньше.

1 Мне необходимо сделать дополнительное усилие, чтобы начать делать что-нибудь.

2 Я с трудом заставляю себя делать что-либо.

3 Я совсем не могу выполнять никакую работу.

0 Я сплю также хорошо, как и раньше.

1 Сейчас я сплю хуже, чем раньше.

2 Я просыпаюсь на 1-2 часа раньше, и мне трудно заснуть опять.

3 Я просыпаюсь на несколько часов раньше обычного и больше не могу заснуть.

0 Я устаю не больше, чем обычно.

1 Теперь я устаю быстрее, чем раньше.

2 Я устаю почти от всего, что я делаю.

3 Я не могу ничего делать из-за усталости.

0 Мой аппетит не хуже, чем обычно.

1 Мой аппетит стал хуже, чем раньше.

2 Мой аппетит теперь значительно хуже.

3 У меня вообще нет аппетита.

0 В последнее время я не похудел или потеря веса была незначительной.

1 За последнее время я потерял более 2 кг.

2 Я потерял более 5 кг.

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о

о 3 Я потерял более 7 кг.

Я намеренно стараюсь похудеть и ем меньше (отметить крестиком). ДА_НЕТ_

o 0 Я беспокоюсь о своем здоровье не больше, чем обычно. o 1 Меня тревожат проблемы моего физического здоровья, такие, как боли, расстройство желудка, запоры и т.д. o 2 Я очень обеспокоен своим физическим состоянием, и мне трудно думать о чем-либо другом.

o 3 Я настолько обеспокоен своим физическим состоянием, что больше ни о чем не могу думать.

2.

o 0 В последнее время я не замечал изменения своего интереса к сексу. o 1 Меня меньше занимают проблемы секса, чем раньше.

o 2 Сейчас я значительно меньше интересуюсь сексуальными проблемами, чем раньше.

o 3 Я полностью утратил сексуальный интерес.

Оценка результатов

0-9 - отсутствие депрессивных симптомов 10-15 - легкая депрессия (субдепрессия) 16-19 - умеренная депрессия 20-29 - выраженная депрессия (средней тяжести) 30-63 - тяжелая депрессия

• Пункты 1-13 - когнитивно-аффективная субшкала (C-A)