Клинико-генетическая характеристика эссенциального тремора в Республике Саха (Якутия) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Говорова Татьяна Гаврильевна

• Говорова Татьяна Гаврильевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Говорова Татьяна Гаврильевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 АНАЛИЗ ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ ПО ПРОБЛЕМЕ ЭПИДЕМИОЛОГИИ И КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ХАРАКТЕРИСТИКИ ЭССЕНЦИАЛЬНОГО ТРЕМОРА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Общие вопросы

1.2 Эпидемиология эссенциального тремора в зарубежных странах и в России

1.3 Генетические аспекты эссенциального тремора

1.4 Моторные и немоторные проявления эссенциального тремора

1.5 Дифференциальная диагностика дрожательных гиперкинезов

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Структура и организация исследования

2.2 Характеристика обследованных лиц

2.3 Эпидемиологический метод исследования

2.4 Клинический метод исследования

2.5 Методика треморографического исследования пациентов

2.6 Молекулярно-генетический метод исследования

2.7 Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И МОТОРНЫЕ СИМПТОМЫ ЭССЕНЦИАЛЬНОГО ТРЕМОРА

3.1 Общая характеристика пациентов с эссенциальным тремором

3.2 Оценка моторных симптомов эссенциального тремора

3.3 Оценка моторных симптомов при ЭТ-плюс

3.4 Треморографические показатели дрожательного гиперкинеза при ЭТ

ГЛАВА 4 НЕМОТОРНЫЕ СИМПТОМЫ ЭССЕНЦИАЛЬНОГО ТРЕМОРА

4.1 Оценка частоты немоторных проявлений у пациентов с ЭТ

4.2 Оценка немоторных симптомов при клиническом варианте ЭТ-плюс

4.3 Когнитивные расстройства при эссенциальном треморе

ГЛАВА 5 АНАЛИЗ ВКЛАДА МУТАЦИЙ ГЕНОВ DRD3, Ш1-БР3 и LINGO1 В

РАЗВИТИЕ И КЛИНИЧЕСКУЮ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ЭТ

ГЛАВА 6 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЭССЕНЦИАЛЬНОГО ТРЕМОРА НА ПРИМЕРЕ

МО «ГОРОД ЯКУТСК» (РЕСПУБЛИКА САХА (ЯКУТИЯ))

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЕ

Сравнительная оценка немоторных проявлений у пациентов с ЭТ, БП и

контрольной группой

ПРИЛОЖЕНИЕ

Сравнительная оценка немоторных проявлений у пациентов с ЭТ-плюс,

пациентами с БП и группой контроля якутской этнической группы, абс (%)

ПРИЛОЖЕНИЕ

Сравнительная оценка немоторных проявлений у пациентов с ЭТ-плюс, пациентами с БП и контрольной группой русской этнической группы, абс (%)

ПРИЛОЖЕНИЕ

Клинико-нейрофизиологический алгоритм дифференциальной диагностики основных дрожательных гиперкинезов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетическая характеристика эссенциального тремора в Республике Саха (Якутия)»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Эссенциальный тремор (ЭТ) считается наиболее распространенным заболеванием экстрапирамидной системы, характеризуется медленно-прогрессирующим и инвалидизирующим течением [42]. ЭТ наиболее частая причина дрожательного гиперкинеза и одно из самых изучаемых двигательных расстройств [6]. Однако в оценках эпидемиологии ЭТ существуют широкие различия. По данным различных авторов, распространенность заболевания широко варьирует от 0,3 до 22% в разных регионах и популяциях, причем отмечена четкая взаимосвязь ЭТ с возрастом [113,2,51,15].

В клинической картине заболевания помимо дрожательного гиперкинеза в последнее время стала обсуждаться значимость немоторных проявлений [105,80,90,92,149]. Остаются не до конца решенными вопросы патогенеза, клинической вариабельности и течения ЭТ, а также его взаимодействия с другими фенотипически схожими экстрапирамидными заболеваниями, в первую очередь с болезнью Паркинсона (БП) и мышечной дистонией [6,42,1].

ЭТ считается генетически гетерогенным заболеванием, в развитии которого играют роль несколько генетических локусов. В целом, исследования в области генетической основы ЭТ демонстрируют разрозненные данные, что может быть связано с существованием большого числа фенокопий, клинической гетерогенностью и отсутствием лабораторно-инструментальных биомаркеров заболевания [51,42]. Генетические исследования ЭТ у населения Республики Саха (Якутия) (РС (Я)) не проводились, а наличие семейных случаев вызывает научный и практический интерес для выявления роли мутаций отдельных генов в развитии ЭТ и совершенствования методов ранней диагностики.

Таким образом, не вызывает сомнений актуальность исследования клинико-генетических особенностей и эпидемиологии ЭТ в РС (Я), что и побудило нас к проведению настоящего исследования.

Степень разработанности темы исследования

Известно, что клиническая картина ЭТ характеризуется вариабельностью моторных проявлений. Однако многолетние исследования доказывают также существование широкого спектра немоторных симптомов (НМС) [105,80,90,92,149], которые в большинстве случаев остаются не диагностированными. Следовательно, представляется актуальным изучение частоты и выраженности НМС в реальной клинической практике. Кроме того, ранее не рассматривалось влияние этнической принадлежности на моторные и немоторные симптомы ЭТ.

Доказана ассоциация ЭТ с мутациями в генах DRD3 (Ser9Gly), ^1-ВР3 (Ala265Gly) [118,21,81]. Кроме того, полиморфный вариант га9652490 гена ЬШ001 считается повсеместно значимым фактором риска ЭТ [174]. В то же время не изучена генетика ЭТ у населения республики, не изучен вклад мутаций генов в клиническую гетерогенность заболевания.

Цель исследования

Установить распространенность спектра моторных, немоторных проявлений и генотипических особенностей эссенциального тремора у жителей Республики Саха (Якутия) в различных этнических группах с использованием клинико-генетического анализа.

Задачи исследования

1. Оценить характер моторных симптомов и треморографических параметров дрожательного гиперкинеза у пациентов с эссенциальным тремором и установить связь выраженности моторных симптомов с этнической принадлежностью.

2. Провести сравнительную оценку частоты и характеристик немоторных симптомов эссенциального тремора и болезни Паркинсона.

3. Исследовать вклад мутаций в генах DRD3 (Ser9Gly), HS1-BP3 (Ala265Gly) и LINGO1 (rs9652490) в развитие и клиническую гетерогенность эссенциального тремора в двух этнических группах (якутской, русской).

4. Изучить распространенность эссенциального тремора посредством сплошного осмотра населения в двух крупных участках муниципального образования «Город Якутск».

5. Разработать клинико-нейрофизиологический алгоритм дифференциальной диагностики дрожательных гиперкинезов на основании полученных клинических и треморографических характеристик.

Научная новизна

Впервые в РС (Я) изучены клинические аспекты ЭТ, определены особенности моторных и немоторных симптомов заболевания в двух этнических группах (русской и якутской). Показано преобладание клинической формы ЭТ-плюс и выявлены различия в этническом аспекте по темпу прогрессирования заболевания, по частоте сочетания дистонической установки головы. Установлено, что немоторные проявления ЭТ-плюс имеют взаимосвязь с болезнью Паркинсона, что позволяет подтвердить единый механизм нейродегенерации. В результате молекулярно-генетического анализа показано, что мутации в генах DRD3 (Ser9Gly) и LINGO 1 (rs9652490) вносят вклад в развитие и клиническую гетерогенность ЭТ. Впервые в РС (Я) создан Регистр пациентов с ЭТ. Проведено сплошное популяционное исследование ЭТ (на примере муниципального образования (МО) «Город Якутск»). Разработан клинико-нейрофизиологический алгоритм дифференциальной диагностики основных видов дрожательных гиперкинезов.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты настоящего исследования демонстрируют клиническую вариабельность ЭТ с различиями в этническом аспекте по темпу прогрессирования и по частоте сочетания тремора действия с дистонической установкой головы. Выявленная взаимосвязь немоторных симптомов при ЭТ и БП подтверждает патогенетическое родство данных заболеваний и клиническую значимость немоторных проявлений. Внедрение метода треморографии и алгоритма дифференциальной диагностики в практическое здравоохранение в г. Якутске повысило качество диагностики ЭТ и других дрожательных гиперкинезов, а также контроль эффективности лечения. Для прогнозирования и оценки шансов развития ЭТ рекомендуется проводить анализ мутации генов LING01 (rs9652490) и DRD3 (Ser9Gly). Созданный регистр пациентов с ЭТ внес вклад в совершенствование лечебно-диагностической помощи пациентам с ЭТ в РС(Я). Результаты исследования могут быть использованы в работе врачей общей практики, врачей-неврологов с целью повышения качества оказания медицинской помощи у пациентов с ЭТ.

Методология и методы исследования

Методология исследования базировалась на использовании комплекса методов: клинического, молекулярно-генетического, нейрофизиологического, эпидемиологического, аналитического, статистического. Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 19-315-90007.

Положения, выносимые на защиту

1. Сравнительная характеристика клинических проявлений эссенциального тремора позволяет выявить преобладание формы ЭТ-плюс и выявляет различия в этническом аспекте по темпу прогрессирования заболевания, по частоте сочетания

дистонической установки головы.

2. Сравнительная характеристика немоторных проявлений ЭТ-плюс выявляет взаимосвязь с болезнью Паркинсона и позволяет подтвердить единый механизм нейродегенерации при болезни Паркинсона с предшествующим ЭТ- плюс.

3. Мутации в генах DRD3 (Ser9Gly) и LINGO1 (т9652490) вносят вклад в развитие эссенциального тремора у населения Республики Саха (Якутия).

4. Сплошное исследование эссенциального тремора среди населения двух пилотных районов мунициального образования «Город Якутск» позволяет получить объективную картину распространенности заболевания и разработать клинико-нейрофизиологический алгоритм дифференциальной диагностики эссенциального тремора с другими дрожательными гиперкинезами.

Степень достоверности и апробация результатов работы

О достоверности результатов работы свидетельствуют объем (общий объем выборки составил 221 человек, из которых 53 (23,9%) пациентам проведен расширенный клинический осмотр; сплошным осмотром населения охвачено 5069 чел.;) и сопоставимость исследуемой выборки, корректность использованных методов исследования, адекватная статистическая обработка данных с использованием современных информационных технологий и лицензионного программного обеспечения.

Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедры неврологии и психиатрии Медицинского института ФГАОУ ВО СВФУ им. М. К. Аммосова (протокол от 14.11.2019 г.). Основные результаты диссертации представлены и обсуждены на УШ-Х Конгрессах с международным участием «Экология и здоровье человека на Севере» (Якутск, 2017-2019), IV Национальном конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движений (Москва, 2017), III Всероссийской (с международным участием) конференции молодых ученых «Будущее неврологии» (Казань, 2019), IV научно-практической конференции с

международным участием «Актуальные проблемы медицинской генетики на Крайнем Севере», посвященной 30-летию медико-генетической службы и 30-летию курса медицинской генетики в Республике Саха (Якутия) (Якутск, 2019), XI Всероссийском съезде неврологов и IV конгрессе Национальной ассоциации по борьбе с инсультом (Санкт-Петербург, 2019), Всероссийском терапевтическом конгрессе с международным участием (Санкт-Петербург, 2019), Школе молодых ученых по персонализированной психиатрии, наркологии и неврологии в рамках Международного Конгресса «Современные технологии в диагностике и терапии психических и неврологических расстройств» (Санкт-Петербург, 2019).

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 4 работ опубликованы в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, 1 - в журнале, входящем в международную базу Web of Science.

Личный вклад автора

Результаты исследования получены автором лично и при его непосредственном участии во всех этапах выполненной работы: анализе литературных данных, составлении дизайна и выборе используемых методов исследования, клиническом обследовании пациентов и проведении треморографического исследования, сборе генетического материала, выделении и генотипировании ДНК, создании Регистра пациентов с ЭТ, эпидемиологическом анализе. Автор провел статистическую обработку и анализ полученных данных, сформулировал выводы и практические рекомендации, подготовил публикации и доклады на конференциях по результатам исследования, осуществил внедрение полученных результатов.

Внедрение результатов работы

Основные результаты исследования внедрены в практическую деятельность Клиники Медицинского института ФГАОУ ВО СВФУ им. М. К. Аммосова Минобрнауки России и отделения нейродегенеративных заболеваний клиники ФГБНУ ЯНЦ КМП; в учебный процесс на кафедре неврологии и психиатрии Медицинского института ФГАОУ ВО СВФУ им. М. К. Аммосова Минобрнауки России, кафедре медицинской генетики и клинической нейрофизиологии и ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России и Университетской клиники ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России. Разработанный клинико-нейрофизиологический алгоритм дифференциальной диагностики основных дрожательных гиперкинезов внедрен на уровне Минздрава РС(Я).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует формуле специальности 14.01.11 Нервные болезни в пункте 1. Нейрогенетика, наследственные и дегенеративные заболевания нервной системы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 133 страницах, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы и приложений. Список литературы включает 179 источников, из них 15 отечественных и 164 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и 15 рисунками.

ГЛАВА 1 АНАЛИЗ ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ ПО ПРОБЛЕМЕ ЭПИДЕМИОЛОГИИ И КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ХАРАКТЕРИСТИКИ ЭССЕНЦИАЛЬНОГО ТРЕМОРА (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Общие вопросы

Эссенциальный тремор (ЭТ, болезнь Минора) - хроническое прогрессирующее и генетически детерминированное заболевание нервной системы [6]. ЭТ - наиболее распространенное экстрапирамидное заболевание и самая частая причина дрожательного гиперкинеза в клинической практике [104].

Впервые термин «простой эссенциальный тремор» был упомянут Вип^ в 1874 году, когда он описывал тяжелый акционный тремор у 18-летнего парня. Позднее были предложены термины «врожденный эссенциальный тремор», «эссенциальный тремор» и «наследственный эссенциальный тремор» [82]. С середины XX века подробно стали описывать клинические особенности и отмечать наследственный характер случаев болезни [50,48]. Однако, с момента первого описания болезни многое было пересмотрено. Традиционно ЭТ считался моносимптомным заболеванием, проявляющийся изолированным тремором действия [61]. Данный критерий, действительно, значится в обязательных критериях постановки достоверного диагноза ЭТ согласно Международному обществу двигательных расстройств ^е^сЫ et а1., 1998) [52]. Длительное изучение и наблюдение за пациентами привело к выводу, что ЭТ имеет более «сложную» структуру, чем предполагалось и на сегодняшний день не вызывает сомнений разнообразность клинических проявлений ЭТ с широким спектром моторных и немоторных симптомов [72,80,129,44,63,38,110]. Наличие клинической и генетической неоднородности, широкого спектра моторных и немоторных симптомов, а также особый «терапевтический фенотип» болезни выдвигает вероятность того, что ЭТ может представлять группу генетически и патогенетически гетерогенных заболеваний, основным проявлением, которого

является кинетический тремор [114]. В 2018 году Международным обществом по изучению двигательных расстройств (MDS) предложены новые диагностические критерии ЭТ, где впервые упоминается термин эссенциальный тремор-плюс (ЭТ-плюс). Согласно этим критериям ЭТ-плюс представлен сочетанием симптомов классического акционного тремора различной локализации в сочетании с другими моторными симптомами (тремор в покое, легкая гипокинезия, дистоническая установка головы, нарушение тандемной ходьбы, интенционный тремор и др.) [46]. Стоит обратить внимание, что указанные симптомы должны уступать по выраженности дрожательному гиперкинезу.

Согласно диагностическим критериям ЭТ выделяется классическая форма болезни, которая представлена прогрессирующим двусторонним акционным тремором рук, продолжительностью не менее 3 лет, при этом должен преобладать кинетический компонент дрожательного гиперкинеза [46]. Новые критерии диагностики ЭТ несомненно будут вносит вклад в изменение показателей распространенности ЭТ. Например, изолированный тремор головы, который ранее относился к ЭТ, в настоящее время признан дистоническим тремором.

Патогенез ЭТ остается малоизученным. Патоморфологические исследования пациентов с ЭТ описывают 2 варианта изменений: снижение содержания клеток Пуркинье и увеличением в 7-12 раз количества торпедных клеток Пуркинье. Остальные случаи обозначают как вариант ЭТ с тельцами Леви (преимущественно обнаруживаются в области голубого пятна), что позволяет относить ЭТ к группе нейродегенеративных изменений [124].

По данным литературы, заболевание имеет четкий возраст-зависимый рост распространенности по мере старения населения [117]. Семейный характер ЭТ подтверждается в большей половине случаев и имеет аутосомно-доминантный тип наследования с неполной возраст-зависимой пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью мутантного гена [6]. Спорадические случаи чаще диагностируются в более позднем возрасте и клинически ничем не отличаются от семейных форм ЭТ. Некоторые авторы предполагают, что они развиваются как

мультифакторное заболевание, при котором важную роль играют и внешние патогенные факторы [83].

1.2 Эпидемиология эссенциального тремора в зарубежных странах и в России

Нами были проанализированы эпидемиологические исследования ЭТ, проведенные в Европе (Италия, Испания, Турция), на Ближнем Востоке (Израиль), в Южной Азии (Бангладеш, Индия), Азиатско-Тихоокеанском регионе (Корея, Сингапур, Китай), Северной (США) и Южной Америке (Бразилии) и Африке (Нигерия, Танзания).

Европа. В 2003г. J. Benito-León и соавт. (2005) проведено исследование распространенности ЭТ среди трех общин центральной Испании (Лас-Маргаритас, Листа и Аревало) в рамках крупного эпидемиологического исследования NEDICES (Неврологические расстройства Центральной Испании). Исследуемая популяция состояла из 5 278 человек старше 65 лет. В этой когорте диагноз ЭТ был выставлен у 256 лиц (152 женщины, 104 мужчины), согласно диагностическим критериям ЭТ. По результатам исследования распространенность ЭТ у лиц старше 65 лет составила 4,8% (95% ДИ 4,2-5,4). Распространенность ЭТ у лиц мужского и женского пола составила 4,6% (95% ДИ 3,7-5,4) и 5,0% (95% ДИ 4,2-5,8) соответственно [86]. Показатель распространенности увеличивался с возрастом без существенных гендерных различий. В 34% прослеживался семейный анамнез. Средняя стандартизированная заболеваемость среди лиц старше 65 лет составила 616 (95% ДИ 447-784) на 100 000 населения в год. Эти данные были сопоставимы с результатами А. Bergareche и соавт. (2001), которые определили распространенность ЭТ в испанских популяциях (Ирун и Хондаррибия, область Бидасоа), среди лиц старше 65 лет. Показатель распространенности ЭТ был равен 4,8% (95% ДИ 3,6-6,4) [140].

M. Seijo-Martinez и соавт. (2013) была изучена распространенность ЭТ в популяции Галисии на северо-западе Испании (остров Ароса) [139]. Общая распространенность ЭТ у лиц старше 65 лет составила 8,63 на 100 человек (95% ДИ

6,56-10,70). При этом, гендерных различий не наблюдалось. Распространенность ЭТ увеличилась с возрастом: от 7,35 на 100 человек в возрасте 65-74 лет, достигая 9,92 в 75-84 года, 11,24 в > 85 лет. Семейный анамнез дрожания зарегистрирован в 35,4 % (n=23). Авторы предположили, что результаты проведенного исследования могут указывать на преобладающую роль генетических факторов в развитии ЭТ, по крайней мере, у пожилого населения, поскольку остров Ароса является относительно изолированной областью Испании.

Итальянские ученые M. L. Mancini и соавт. (2007) исследовали распространенность ЭТ в центральной Италии [137]. Исследуемая популяция состояла из 13 604 человек в возрасте до 110 лет. Так, распространенность ЭТ среди изучаемого населения составила 1,21% (95% ДИ 0,83-1,76). Показано, что у лиц мужского пола относительный риск развития ЭТ на 50% больше (OR=1,5 (95% ДИ 1,02-2,15; P < 0,04). В данном когорте пациентов показано увеличение эпидемиологических показателей по мере постарения населения.

L. Ozel и соавт. (2013) исследовали распространенность ЭТ в Турции (г. Эрзурум), с использованием метода подворовых обходов. В исследуемую группу вошли 4024 участника старше 18 лет, из которых у 64 лиц был диагностирован ЭТ. Таким образом, распространенность заболевания составила 1,6 %. Полученные L. Ozel и соавт. эпидемиологические данные оказались ниже ранее проведенного в Турции исследования [88]. Так, O. Dogu и соавт. (2003) изучая распространенность ЭТ в провинции Мерсин Турции, показали распространенность ЭТ 4% (95% ДИ 3,2-4,8%) [143]. Еще одно эпидемиологическое исследование с использованием сплошного популяционного метода, проведено H. Sur и соавт. (2009). Когорта состояла из 2227 человек, из них ЭТ был диагностирован у 69 респондентов. Таким образом, распространенность в этой популяции составила 3,1% [141].

Ближний Восток. J. Aharon-Peretz и соавт. (2012) изучили распространенность ЭТ и болезни Паркинсона (БП) в Израиле (среди популяции друзов). В исследуемую когорту вошли 3980 лиц старше 51 года, из них тремор, соответствовавший диагностическим критериям ЭТ, был зарегистрирован у 27 человек. Распространенность ЭТ в исследуемой популяции составила 0,78% (ДИ

95% 0,19-1,55), распространенность БП 0,8% (ДИ 95% 0,53-1,08). В исследуемых группах отмечалось увеличение показателей распространенности по мере постарения населения. В группе пациентов с ЭТ: в возрасте от 51 до 60 лет - 0,05%, от 61 до 70 лет - 0,57%, от 71 до 80 лет - 1,62% и старше 81 лет - 2,90%. По результатам опроса, у 80,8% пациентов с ЭТ имелся положительный семейный анамнез [67]. Эти результаты коррелируют с данными R. Inzelberg и соавт. [66], которые исследовали распространенность ЭТ в израильских деревнях Вади Ара. Распространенность ЭТ была рассчитана как 0,47% (95% ДИ 0,43-0,52). Позднее A. Glik и соавт. (2009) распространенность была оценена как 0,78% (95% ДИ 0,381,6) [65].

Страны Юго-Восточной Азии. В исследовании Y. Yao и соавт. (2015) приняли участие 5 932 китайцев в возрасте старше 45 лет (Хетана, Синьцзян). Из них у 216 респондентов был выявлен ЭТ, согласно диагностическим критериям ЭТ. Общий показатель распространенности ЭТ у лиц старше 45 лет составил 3,64%, при этом распространенность ЭТ у мужчин и женщин составила 3,76% и 3,52% соответственно. В возрастной группе от 45 до 54 лет распространенность была ниже (3,08%), чем в старшей возрастной группе: в возрасте от 55 до 64 лет - 3,72%, от 65 до 74 лет - 4,08 % и 4,31 % у лиц старше 75 лет [178]. Ранее Y. Liu и соавт. (2011) было обследовано 2834 пожилых китайцев, проживающих в г. Кашгаре. В этой когорте, распространенность ЭТ составила 6,49%. Показатель был выше среди мужчин, чем у женщин (8,45% против 4,59%) [89]. Распространенность ЭТ в Северном Китае (среди сельских жителей Шанхая) было изучено Y. Wu и соавт [134]. Эпидемиологические показатели в этой популяции оказались ниже, чем в западных странах (0,306% (95% ДИ 2,2-3,83)). При этом, наблюдалось увеличение распространенности ЭТ с возрастом среди населения в целом и у лиц женского пола. В 28 (46,7%) случаях выявлена отягощенная наследственность по эссенциальному тремору, причем больше у лиц мужского пола (17 случаев против 11).

E. S. Oh и соавт. (2014) провели оценку распространенности основых двигательных расстройств населения старше 65 лет [167]. Это исследование было

частью долгосрочного популяционного исследования состояния здоровья пожилого населения Кореи (KLoSHA) [131]. В исследуемую группу вошло 1118 корейцев, из 61730 взрослых в возрасте старше 65 лет. В данной группе у 26 лиц был диагностирован ЭТ специалистом по расстройствам движения. Общая распространенность ЭТ у лиц в возрасте старше 65 лет составила 3,64 на 100 человек (ДИ 95% 2,26-5,01). Наибольшая частота ЭТ зарегистрирована в возрастной группе 75-79 лет и составила 4,24 на 100 населения. По мнению авторов, низкие показатели могут быть обусловлены различиями в характеристиках популяций (как этнические так и возрастные), использованием разных диагностических критериев, схемы исследований и размером выборки; низкой чувствительностью анкетирования, и тем, что некоторые тесты проводились не специалистами в области двигательных расстройств.

L. C. Tan и соавт. (2005) исследовали распространенность ЭТ в Сингапуре. Исследуемая популяция состояла из 15 000 человек (9000 сингапурских китайцев, 3000 малайцев, 3000 индийцев) в возрасте старше 50 лет. Среди них идентифицированы 40 лиц с классическим вариантом ЭТ. Скорректированный по возрасту показатель распространенности ЭТ составил 2,37 на 1000 населения (95% ДИ 1,65-3,32), в том числе среди индейцев 4,94 на 1000 населения (95% ДИ 2,639,04), китайцев 2,77 на 1000 населения (95% ДИ 1,78-4,17) (p = 0,08). Среди малайцев ЭТ не был диагностирован. Распространенность в исследуемой когорте была значительно выше у мужчин (p = 0,01) и увеличивалась с возрастом (p <0,001) [135].

Северная Америка. По данным метатанализа в США 2,2 % населения страдает ЭТ [115]. E. D. Louis, P. Factor-Litvak (2016) исследовано 419 человек в возрасте от 18 до 92 лет, проживающих в Нью-Йорке, а также проведена оценка валидности двух методов скрининга ЭТ (анкеты состоящей из 7 пунктов и теста рисования спирали [112]. В результате, общая распространенность ЭТ составила 4,53 % (95% ДИ 2,92-6,97). При этом, в возрастной группе до 60 лет распространенность заболевания составила 2,63%, от 60 до 64 лет - 3,08%, от 65 до 69 лет - 3,67%, от 70 до 74 лет - 3,09%, от 75 до 79 лет - 5,45% и старше 80 лет -

10,91%. Авторами было сказано, что полученные эпидемиологические данные у лиц старше 60 лет сопоставимы с распространенностью ЭТ в других странах: например, 6,3% - в Турции [141] и 7,0% - в Испании [86]. А также было отмечено, что тест рисование спирали, в качестве скрининга является наиболее достоверным, чем использование анкеты (73,7 против 26,3%). Положительное прогностическое значение спирального теста составило 43,8%.

В 2003 году опубликованы результаты широкомасштабного исследования эпидемиологии ЭТ в США с участием 3 494 респондентов старше 65 лет (83,6% -представители белой расы и 16,4% - афроамериканцы). Среди них заболевание было выявлено у 54 человек. Таким образом, общая распространенность ЭТ составила 1,5% (95% ДИ 1,1-2,0 %). По этническому признаку болезнь чаще выявлялась у представителей белой расы (1,7% против 0,4%) со статистически значимым увеличением относительного шанса развития ЭТ в 4,9 раза (95% ДИ 1,220,2; p = 0,028). В то же время заболевание с одинаковой частотой встречалось среди мужчин и женщин (1,7 % и 1,5 % соответственно, p = 0,65) [152]. Однако в более позднем исследовании распространенности ЭТ среди населения г. Нью-Йорк, с обхватом 1 965 лиц старше 65 лет, были получены несколько другие результаты. Так, общая распространенность ЭТ составила 5,5%, (95% ДИ 4,56,5%), причем у афроамериканцев - 5,9%, латиноамериканцев - 7,3%, а у представителей белой расы - 3,1% [117].

Южная Америка. Эпидемиологическое исследование ЭТ у лиц старше 65 лет было проведено M. T. Barbosa и соавт. (2013) в Бразилии. В изучаемой популяции показано нарастание распространенности с возрастом, а общая распространенность составила 7,4% (95% ДИ 5,6-9,2). В возрастной группе 64-69 лет данный показатель был равен 3,8 %, увеличиваясь до 9,8 % и 11,4 % в возрастной категории 75-79 лет и старше 85 лет соответственно. Статистически значимых гендерных различий в распространенности ЭТ не наблюдалось [133].

Южная Азия. По данным S. K. Das и соавт. (2009) распространенность ЭТ среди населения города Калькутта составила 3,51 на 1000 населения (95% ДИ 3,404,56) [136]. Возрастные показатели эпидемиологии ЭТ были следующие: 10-19 лет

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Говорова Татьяна Гаврильевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Залялова, З.А. Что мы знаем о треморе? / З.А. Залялова // Врач. - 2011. - № 14. - С. 7-11.

2. Иванова-Смоленская, И.А. Дрожательные гиперкинезы: Руководство по диагностике и лечению / под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина. - М: МЕДпресс-информ, 2002. - С. 495-502.

3. Иванова, Е.О. Клинико - нейрофизиологические особенности психогенного тремора / Е.О. Иванова, С.Н. Иллариошкин // Medica mente. Лечим с умом. - 2017. - Т. 3, № 3. - С. 14-17.

4. Иванова, Е.О. Клинико-нейрофизиологический анализ дрожательного гиперкинеза при эссенциальном треморе и болезни Паркинсона: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.11 / Иванова Екатерина Олеговна. - М., 2014. - 114 с.

5. Изучение патогенеза тремора при паркинсонизме методом спектрального анализа огибающей ЭМГ с помощью компьютера / Э.И. Кандель, Е.А. Андреева, С.Н. Смирнова [и соавт.] // Журн. невропатол. и психиатр. - 1986. -№ 7. - P. 970-975.

6. Иллариошкин, С.Н. Дрожательные гиперкинезы: Руководство для врачей (Серия руководств «Двигательные расстройства») / С.Н. Иллариошкин, И.А. Иванова-Смоленская. - М: Издательский холдинг «Атмосфера», 2011. - 360 с.

7. Итоги Всероссийской переписи населения 2010 года. Якутия. Таб. 5. Численность населения по районам, городским и сельским населённым пунктам [электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.gks.ru/free_doc/new_site/perep is2010/croc/perepis_itogi 1612.htm. - Дата обращения: 10.09.2018.

8. Клинико-электрофизиологический анализ дрожательного гиперкинеза при эссенциальном треморе и болезни Паркинсона / Е.О. Иванова, П.А. Федин, А.Г. Брутян [и соавт.]// Неврологический журнал. - 2013. - № 5. - С. 21-6.

9. Левин, О.С. Диагностика и лечение когнитивных нарушений и деменции: метод. рекоменд. / О.С. Левин, Е.Е. Васенина. - М.: МЕДпресс-информ, 2015. - 80 с.

10. Левин, О.С. Тремор / О.С. Левин. // Справочник поликлинического врача. - 2017. - № 4. - С. 51-56.

11. Молекулярная генетика эссенциального тремора / Е.Н. Тарасова, И.А. Иванова-Смоленская, С.Н. Иллариошкин [и соавт.] // Мед.генетика. - 2008. - №2.-С. 118-128

12. Проблемы диагностики дистонического тремора / С.Н. Иллариошкин, Е.Ю. Федотова, А.В. Червяков [и соавт.] // Нервные болезни. - 2011. - № 2. - С. 4043.

13. Росстат. Численность населения Российской федерации по муниципальным образованиям на 1 января 2018 года. 2018. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://sakha.gks.ru/folder/33698. - Дата обращения: 10.09.2018.

14. Современные инструментальные методы регистрации тремора / И.А. Иванова-Смоленская, А.В. Карабанов, А.В. Червяков [и соавт.] // Новые технологии. - 2011. - №. 2. - С. 17-23.

15. Шиндряева, Н. Н. Экстрапирамидные расстройства: клинико-эпидемиологические и медико-социальные аспекты: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.11 / Шиндряева Наталья Николаевна. - М., 2014. - 22 с.

16. A Community Survey of Neurological Disorders in Saudi Arabia: The Thugbah Study / S. Al Rajeh, O. Bademosi, H. Ismail [et al.] // Neuroepidemiology. -1993. - Vol. 12, № 3. - P. 164 -178.

17. A functional variant of the dopamine D3 receptor is associated with risk and age-at-onset of essential tremor / F. Jeanneteau, B. Funalot, J. Jankovic [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2006. - Vol. 103, № 28. - P. 10753-10758.

18. A Prevalence Survey of Parkinson's Disease and Other Movement Disorders in the People's Republic of China / S. Li, B.S. Schoenberg, C.Wang [et al.] // Arch. Neurol. - 1985. - Vol. 42, № 7. - P. 655-657.

19. A review on techniques for tremor recording and quantification / P. Mansur, L. Cury, A. Andrade [et al.] // Crit. Rev. Biomed. Eng. - 2007. - Vol. 35, № 5. - P. 343362.

20. A study of hereditary essential tremor / P.G. Bain, L.J. Findley, P.D. Thompson [et al.] // Brain. -- 1994. - Vol. 117, № 4. - P. 805-824.

21. A variant in the HS1-BP3 gene is associated with / A. Shatunov, J. Jankovic, R. Elble [et al.] // Neurology. - 2005. - Vol. 65, № 12. - P. 1995-1997.

22. Accelerometry to distinguish psychogenic from essential or parkinsonian tremor / K.E. Zeuner, R.O. Shoge, S.R. Goldstein [et al.] // Neurology. - 2003. - Vol. 26, № 61(4). - P. 548-550.

23. Analysis of LINGO1 (rs9652490) polymorphism in sporadic Parkinson's disease in a Polish population, and a meta-analysis / M. Bialecka, M. Kurzawski, E. Tan [et al.] // Neurosci. Lett. - 2010. - V. 472, №1. - P. 53-55.

24. Analysis of Lingo1 variant in sporadic and familial essential tremor among Asians / Y.W. Wu, T.Y. Rong, H.H. Li [et al.] // Acta Neurol. Scand. - 2011. - Vol. 124, № 4. - P. 264-268.

25. Apathy in essential tremor, dystonia, and Parkinson's disease: A comparison with normal controls / E.D. Louis, E.D. Huey, M. Gerbin, [et al.]// Mov. Disord. - 2012. - Vol. 27, № 3. - P. 432-434.

26. Applegate, L.M. Essential tremor: Mild olfactory dysfunction in a cerebellar disorder / L.M. Applegate, E.D. Louis // Parkinsonism Relat. Disord. - 2005. - Vol. 11, № 6. - P. 399-402.

27. Assessing the role of the TREM2 p.R47H variant as a risk factor for Alzheimer's disease and frontotemporal dementia / A. Ruiz, O. Dols-Icardo, M.J. Bullido [et al.] // Neurobiol. Aging. Elsevier Ltd. - 2014. - Vol. 35, № 2. - P. 444.e1-444.e4.

28. Assessing tremor severity / P.G. Bain, L.J. Findley, P. Atchison [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1993. - Vol. 56, № 8. - P. 868-873.

29. Assessment of Non-Motor Symptoms in Essential Tremor / T.G. Govorova, T.E. Popova, A.A. Tappakhov [et al.] // International journal of biomedicine. - 2019. -Vol.9, №4. - P. 308-312.

30. Assessment of interrater and intrarater reliability of the Fahn-Tolosa-Marin Tremor Rating Scale in essential tremor / M.A.Stacy, R.J. Elble, W.G. Ondo [et al.] // Mov. Disord. - 2007. - Vol. 22, № 6. - P. 833-838.

31. Associated with essential tremor Polymorphisms in the glial glutamate transporter SLC1A2 are associated with essential tremor / S. Thier, D. Lorenz, M. Nothnagel. - 2012. - Vol.79, №3. - P. 243-248.

32. Association between male gender and pediatric essential tremor/ E.D. Louis, E. Fernandez-Alvarez, L.S. Dure [et al.] // Mov. Disord. - 2005. - Vol.20, № 7. - P. 904906.

33. Asymmetry of tremor intensity and frequency in Parkinson's disease and essential tremor / Z. Farkas, A. Csillik, I. Szirmai [et al.] // Parkinsonism Relat. Disord. -2006. - Vol.12, № 1. - P. 49-55.

34. Audio-vestibular evaluation in patients with essential tremor / H. Balaban, E.E. Altunta§, Í. Uysal [et al.] // Eur. Arch. Oto-Rhino-Laryngology. - 2012. -Vol. 269, № 6. - P. 1577-1581.

35. Bain, P.G. Parkinsonism & related disorders. Tremor / P.G. Bain // Parkinsonism Relat. Disord. - 2007. - Vol. 13, Suppl 3. - P. 369-74.

36. Benito-Leon, J. Incidence of essential tremor in three elderly populations of central Spain / J. Benito-Leon, F. Bermejo-Pareja, E.D. Louis // Neurology. - 2005. -Vol. 64, № 10. - P. 1721-1725.

37. Benito-León, J. Short sleep duration heralds essential tremor: A prospective, population-based study / J. Benito-León, E.D. Louis, F. Bermejo-Pareja // Mov. Disord. - 2013. - Vol. 28, № 12. - P. 1700-1707.

38. Bermejo-Pareja, F. Essential tremor - a neurodegenerative disorder associated with cognitive defects? / F. Bermejo-Pareja // Nat Rev Neurol. - 2011. - Vol. 7. - P. 273-282.

39. Characteristics of depressive symptoms in essential tremor / Z. Li, M.J. Xie, D. Tian [et al.] // J. Clin. Neurosci. - 2011. - Vol. 18, № 1. - P. 52-56.

40. Characteristics of Social Phobia Among Persons With Essential Tremor / E.D.Louis, R.F. Schneier, L.F. Barnes // J Clin Psychiatry. - 2001. - Vol. 62, № 5. - P. 367-372.

41. Clark, L.N. Challenges in essential tremor genetics / L.N. Clark, E.D. Louis // Rev. Neurol. (Paris). Elsevier Masson SAS. - 2015. - Vol. 171, № 6-7. - P. 466-474.

42. Clark, L.N. Essential tremor / L.N. Clark, E.D. Louis // Handbook of Clinical Neurology. 1st ed. Elsevier B.V. - 2018. - Vol. 147. - P.229-239.

43. Clock-drawing and dementia in the community: A Longitudinal Study / K. Shulman, G.D. Pushkar, C. Cohen [et al.] // J Geriat Psychiatry. - 1993. - Vol. 8, № 6. -P. 487-496.

44. Cognitive deficits in patients with essential tremor / W.J. Lombardi, D.J. Woolston, J.W. Roberts [et al.] // Neurology. - 2001. - Vol. 57, № 5. - P. 785-790.

45. Cognitive functions, fatigue, depression, anxiety, and sleep disturbances: assessment of nonmotor features in young patients with essential tremor / Y. Sengul, H.S. Sengul, S.K. Yucekaya [et al.] // Acta Neurol. Belg. - 2015. - Vol. 115, № 3. - P. 281287.

46. Consensus Statement on the classification of tremors. from the task force on tremor of the International Parkinson and Movement Disorder Society / K.P. Bhatia, P. Bain, N. Bajaj [et al.] // Mov. Disord. - 2018. - Vol. 33, № 1. - P. 75-87.

47. Correlates of functional disability in essential tremor / E.D. Louis, L. Barnes, S.M. Albert [et al.] // Mov. Disord. -- 2001. - Vol. 16, № 5. - P. 914-920.

48. Critchley, M. Observations on essential (heredofamial) tremor / M. Critchley // Brain. - 1949. - Vol. 72, № 2. - P.113-139.

49. Dalvi, A. Tremor: Etiology, Phenomenology, and Clinical Features / A. Dalvi, A. Premkumar // Disease-a-Month. - 2011. - Vol. 57, № 3. - P. 109-126.

50. Dana, C. Hereditary tremor, a hitherto undescribed form of motor neurosis / C. Dana // Am. J. Med. scienses. - 1887. - Vol. 188. - P. 386-393.

51. Deng, H. Genetics of essential tremor / H. Deng, W. Le, J. Jankovic // Brain. - 2007. - Vol. 130, № 6. - P. 1456-1464.

52. Deuschl, G. Consensus statement of the Movement Disorder Society on Tremor. Ad Hoc Scientific Committee / G. Deuschl, P. Bain, M. Brin // Mov. Disord. -1998. - Vol.13, Suppl 3. - P. 2-23.

53. Deuschl, G. Essential tremor--neurodegenerative or nondegenerative disease towards a working definition of ET / G. Deuschl, R. Elble // Mov. Disord. - 2009. - Vol. 24, № 14. - P. 2033-2041.

54. Deuschl, G. The pathophysiology of essential tremor / G. Deuschl, R.J. Elble // Neurology. - 2000. - Vol. 54, № 11(4). - P. 14-20.

55. Deuschl, G. Essential tremor: electrophysiological and pharmacological evidence for a subdivision / G. Deuschl, C.H. Lucking, E. Schenck // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1987. - Vol. 50, № 11. - P. 1435-1441.

56. Difference of disability between electrophysiologic subgroups of essential tremor / M.C. Akbostanci, S. Ulkatan, A.Yigit [et al.] // Can J Neurol Sci. - 2000. - Vol. 27, № 1. - P. 60-64.

57. Differences in the prevalence of essential tremor among elderly African Americans, whites, and Hispanics in northern Manhattan, NY / E.D. Louis, K. Marder, L. Cote [et.al.] // Archives of neurology. - 1992. - Vol.52, №12. - P.1201-5.

58. Does a screening questionnaire for essential tremor agree with the physician's examination? / E.D. Louis, B. Ford, H. Lee [et al.] // Neurology. - 1998. -Vol. 50. - P. 1351-1357.

59. Dopamine receptor D3 (DRD3) genotype and allelic variants and risk for essential tremor / E. García-Martín, C. Martínez, H. Alonso-Navarro [et al.] // Mov. Disord. - 2009. - Vol. 24, № 13. - P. 1910-1915.

60. Dotchin, C.L. The prevalence of essential tremor in rural northern Tanzania / C.L. Dotchin, R.W.Walker // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2008. - Vol. 79, № 10. - P. 1107-1109.

61. Elble, R.J. Essential tremor is a monosymptomatic disorder / R.J. Elble // Mov. Disord. - 2002. - Vol. 17, № 4. - P. 633-637.

62. Elble, R.J. Electrophysiologic transition from physiologic tremor to essential tremor / R.J. Elble, C. Higgins, S. Elble // Mov. Disord. - 2005. - Vol. 20, № 8. - P. 1038-1042.

63. Elderly-Onset Essential Tremor and Mild Cognitive Impairment: A Population-Based Study (NEDICES) / J. Benito-León, E.D. Louis, A.J. Mitchell [et al.] // J. Alzheimer's Dis. - 2011. - Vol.23, № 4. - P. 727-735.

64. Essential tremor in twins: an assessment of genetic vs environmental determinants of etiology / C.M. Tanner, S.M. Goldman, K.E. Lyons [et al.] // Neurology.

- 2001. - Vol. 57, № 8. - P. 1389-1391.

65. Essential tremor might be less frequent than Parkinson's disease in North Israel Arab villages / A. Glik, M. Masarwa, A. Abuful, // Mov. Disord. - 2009. - Vol. 24, №1. - P.119-122.

66. Essential tremor prevalence is low in Arabic villages in Israel: door-to-door neurological examinations / R. Inzelberg, A. Mazarib, M. Masarwa [et al.] // J. Neurol.

- 2006. - Vol.253, № 12. - P.1557-1560.

67. Essential Tremor Prevalence is Low in the Druze Population in Northern Israel / J. Aharon-Peretz, S. Badarny, R. Ibrahim [et al.] // Tremor Other Hyperkinet. Mov. (N. Y). - 2012. - Vol. 2. - P.1-6.

68. Evidence for a non-orthostatic origin of orthostatic tremor / B. Boroojerdi, A. Ferbert, H. Foltys [et al.]// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1999. - Vol. 66, № 3.

- P. 284-288.

69. Evidence of the Cross-Cultural Stability of the Factor Structure of the SKT Short Test for Assessing Deficits of Memory and Attention / H. Lehfeld, G. Rudinger, C. Rietz [et al.] // Int Psychogeriatr. - 1997. - Vol. 9, № 2. - P. 139-153.

70. Exploration neurophysiologique des tremblements / F. Cassim, P. Derambure, L. Defebvre [et al.] // Neurophysiol. Clin. Neurophysiol. — 2000. - Vol. 30, № 2. - P. 81-96.

71. Fahn, S. Clinical rating scale for tremor / S. Fahn, E. Tolosa, C. Marin // Park. Dis. Mov. Disord. Balt. MD Williams Wilkins. - 1993. - P. 271-280.

72. Findley, L.J. Expanding clinical dimensions of essential tremor / L.J. Findley // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2004. - Vol.75, № 7. - P. 948-949.

73. Genetic variants of a-synuclein are not associated with essential tremor / O.A. Ross, K.N. Conneely, T. Wang // Mov. Disord. - 2011. - Vol.26, № 14. - P. 25522556.

74. Genome-wide association study in essential tremor identifies three new loci / S.H. Müller, S.L. Girard, F. Hopfner [et al.] // Brain. - 2016. - Vol. 139, №12. - P.3163-3169.

75. Genomewide scans in North American families reveal genetic linkage of essential tremor to a region on chromosome 6p23 / A. Shatunov, N. Sambuughin, J. Jankovic [et al.] // Brain. - 2006. - Vol. 129, № 9. - P. 2318-2331.

76. Gerbin, M. Sleep in essential tremor: A comparison with normal controls and Parkinson's disease patients / M. Gerbin, A.S. Viner, E.D. Louis // Parkinsonism Relat. Disord. - 2012. - Vol. 18, № 3. - P. 279-284.

77. Grosset, D.G. Long duration asymmetric postural tremor in the development of Parkinson's disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2005. - Vol. 76, № 1. - P. 9-9.

78. Guerreiro, E. TREM2 and Neurodegenerative Disease / E. Guerreiro // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 369, № 16. - P. 1564-1570.

79. Gupta, A. Psychogenic movement disorders / A. Gupta, A.E. Lang // Curr. Opin. Neurol. - 2009. - Vol. 22, № 4. - P. 430-436.

80. Hearing impairment in essential tremor / W.G. Ondo, L.Sutton, K.D. Vuong [et al.] // Neurology. -2003. - Vol.61, №8. - P. 1093-1097.

81. Higgins, J.J. A gene for essential tremor maps to chromosome 2p22-p25 / J.J. Higgins, L.T. Pho, L.E. Nee // Mov. Disord. - 1997. - Vol.12, №6. - P. 859-864.

82. Historical underpinnings of the term essential tremor in the late 19th century / E.D. Louis, E. Broussolle, C. G. Goetz // Neurology. - 2008. - Vol.71, №11. - P. 856859.

83. Hopfner, F. The etiology of essential tremor: Genes versus environment / F. Hopfner, R.C. Helmich // Park. Relat. Disord. Elsevier Ltd. - 2018. - Vol.46. - P. S92-S96.

84. HS1-BP3 gene variant is common in familial essential tremor / J.J. Higgins, R.Q. Lombardi, J. Pucilowska [et al.] // Mov. Disord. - 2006. - Vol.21, № 3. - P. 306309.

85. Identification of FUS p.R377W in essential tremor / A. Rajput, A. H. Rajput, M. L. Rajput [et al.] // Eur. J. Neurol. - 2014. - Vol.21, № 2. - P. 361-363.

86. Incidence of essential tremor in three elderly populations of central Spain. / J. Benito-León, F. Bermejo-Pareja, E.D. Louis [et al.] // Neurology. - 2005. - Vol.64, №10. - P. 1721-1725.

87. International multicenter pilot study of the first comprehensive self-completed nonmotor symptoms questionnaire for Parkinson's disease: the NMSQuest study / K. R. Chaudhuri, P. Martinez-Martin, A. H. [et al.] // Mov. Disord. - 2006. - Vol. 21, № 7. - P. 916-923.

88. Investigation of the prevalence of essential tremor in individuals aged 18-60 in Erzurum / L. Özel, R. Demir, G. Özdemir [et al.] // Acta Neurol. Belg. - 2013. - Vol. 113, №2. - P.127-131.

89. Investigation on prevalence rate of essential tremor in population aged 55 years old and above in Kashkar, between 2008 and 2009 / Y. Liu, X. Zhang, Y. He // Chinese medical journal. - 2011. - Vol.91, №15. - P.1067-1069.

90. Janicki, S.C. The cognitive side of essential tremor: what are the therapeutic implications? / S.C. Janicki, S. Cosentino, E.D. Louis // Ther. Adv. Neurol. Disord. -2013. - Vol. 6, № 6.- P. 353-368

91. Jankovic, J. Re-emergent tremor of Parkinson's disease / J. Jankovic, K.S. Schwartz, W.Ondo // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1999. - Vol. 67, № 5. - P. 646650.

92. Jhunjhunwala, K. The Non-motor Features of Essential Tremor: A Primary Disease Feature or Just a Secondary Phenomenon? / K. Jhunjhunwala, P.K. Pal // Tremor Other Hyperkinet. Mov. (N. Y). - 2014.- Vol. 4. - P. 255.

93. Kuhlenbäumer, G. Genetics of essential tremor: Meta-analysis and review / G. Kuhlenbäumer, F. Hopfner, G. Deuschl // Neurology. - 2014.- Vol. 82, № 3. - P. 1000-1007.

94. Lack of association of LINGO1 rs9652490 and rs11856808 SNPs with familial essential tremor / O. Lorenzo-Betancor, E. García-Martín, S. Cervantes [et.al.] // Eur. J. Neurol. - 2011. - Vol.18, №8. - P. 1085-1089.

95. LINGO1 and LINGO2 variants are associated with essential tremor and Parkinson disease / C. Vilariño-Güell, C. Wider, O.A. Ross [et al.] // Neurogenetics. -2010. - Vol. 11, №4. - P. 401-408.

96. LINGO1 and risk for essential tremor: Results of a meta-analysis of rs9652490 and rs11856808 / F.J. Jiménez-Jiménez, E. García-Martín, O.Lorenzo-Betancor [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2012. - Vol.317, №1-2. - P. 52-57.

97. LINGO1 is not associated with Parkinson's disease in German patients / S. Klebe, S. Thier, D. Lorenz [et al.] // Am. J. Med. Genet. Part B Neuropsychiatr. Genet. -2010. - Vol.153, №6. - P. 1173-8.

98. LINGO1 rs9652490 variant in Parkinson disease patients / Y. Guo, J. Jankovic, Z. Song [et al.] // Neurosci. Lett. - 2011. -Vol.487, № 2. - P. 174-176.

99. LINGO1 variant increases risk of familial essential tremor / E.K. Tan, Y.Y. Teo, K.M. Prokash [et al.] // Neorology. - 2009. - Vol.73. - P. 1161-1163.

100. LINGO1 Variants in the French-Canadian Population / C.V. Bourassa, J.B. Rivière, P.A. Dion [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 1. - P. 1-3.

101. Linkage with the Ser9Gly DRD3 polymorphism in essential tremor families / G. Lucotte, J.P. Lagarde, B. Funalot [et al.] // Clin. Genet. -- 2006. - Vol. 69, № 5. -P. 437-440.

102. Louis, E.D. Environmental epidemiology of essential tremor / E.D. Louis // Neuroepidemiology. - 2008. - Vol. 31, № 3. - P. 139-149.

103. Louis, E.D. Essential tremor / E.D. Louis // Lancet. Neurol. Elsevier. - 2005. - Vol.4, № 2. - P. 100-110.

104. Louis, E.D. Essential tremor: evolving clinicopathological concepts in an era of intensive post-mortem enquiry/ E.D. Louis // Lancet Neurol. - 2010. - Vol.9, № 6. -P. 613-622.

105. Louis, E.D. Non-motor symptoms in essential tremor: A review of the current data and state of the field / E.D. Louis // Parkinsonism Relat. Disord. - 2016. -Vol.22. - P.S115-S118.

106. Louis, E.D. How familial is familial tremor?: The genetic epidemiology of essential tremor / E.D. Louis, R. Ottman // Neurology. - 1996. - Vol.46, № 5. - P.1200-1200.

107. Louis, E.D. The evolving definition of essential tremor: What are we dealing with? / E.D. Louis // Parkinsonism Relat. Disord. - 2018. - Vol. 46. - P. S87-S91.

108. Louis, E.D. The primary type of tremor in essential tremor is kinetic rather than postural: cross-sectional observation of tremor phenomenology in 369 cases / E.D. Louis // Eur. J. Neurol. - 2013. - Vol. 20, № 4. - P. 725-727.

109. Louis, E.D. Twelve clinical pearls to help distinguish essential tremor from other tremors / E.D. Louis // Expert Rev. Neurother. - 2014. - Vol. 14, № 9. - P. 10571065.

110. Louis, E.D. F. Self-reported depression and anti-depressant medication use in essential tremor: cross-sectional and prospective analyses in a population-based study / E.D. Louis, J. Benito-León, F. Bermejo-Pareja // Eur. J. Neurol. - 2007. - Vol.14, № 10. - P.1138-1146.

111. Louis, E.D. Essential tremor in childhood: A series of nineteen cases / E.D. Louis, L.S.D. Dure, S. Pullman // Mov. Disord. - 2001. - Vol. 16, № 5. - P. 921-923.

112. Louis, E.D. Screening for and Estimating the Prevalence of Essential Tremor: A Random-Digit Dialing-Based Study in the New York Metropolitan Area / E.D. Louis, P. Factor-Litvak // Neuroepid. - 2016. - Vol. 46, №1. - P.51-6.

113. Louis, E.D. How common is the most common adult movement disorder? Update on the worldwide prevalence of essential tremor / E.D. Louis, J.J. Ferreira // Mov. Disord. - 2010. - Vol. 25, № 5. - P. 534-541.

114. Louis, E.D. Four Essential Tremor Cases with Moderately Impaired Gait: How Impaired can Gait be in this Disease? / E.D. Louis, M. Galecki, A.K. Rao // Tremor Other Hyperkinet. Mov. (N. Y). -2013. - Vol.3. - 4597-4601.

115. Louis, E.D. How many people in the USA have essential tremor? Deriving a population estimate based on epidemiological data / E.D. Louis, R. Ottman // Tremor Other Hyperkinet. Mov. (N. Y). - 2014. - Vol.4. - P. 259.

116. Louis, E.D. Study of possible factors associated with age of onset in essential tremor / E.D. Louis, R. Ottman // Mov. Disord. - 2006. - Vol.21, № 11. - P. 1980-1986.

117. Louis, E.D. Prevalence of Essential Tremor in a Multiethnic, Community-Based Study in Northern Manhattan, New York, N.Y. / E.D. Louis, S.P. Thawani, H.F. Andrews // Neuroepidemiology. -2009. - Vol.32, №3. - P. 208-214.

118. Mapping of a familial essential tremor gene, FET1, to chromosome 3q13 / J.R. Gulcher, P. Jonsson, A. Kong // Nat. Genet. - 1997. - Vol.17, №1. -P. 84-87.

119. McAuley, J.H. Physiological and pathological tremors and rhythmic central motor control / J.H. McAuley // Brain. - 2000. - Vol. 123, № 8. - P. 1545-1567.

120. Milanov, I. Electromyographic differentiation of tremors / I. Milanov // Clin. Neurophysiol. - 2001. - Vol. 112, № 9. - P. 1626-1632.

121. Mitochondrial serine protease HTRA2 p.G399S in a kindred with essential tremor and Parkinson disease / H. Unal Gulsuner, S. Gulsuner, F.N. Mercan [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2014. - Vol. 111, № 51. - P. 18285-18290.

122. Multiple oscillators are causing parkinsonian and essential tremor / J. Raethjen, M. Lindemann, H. Schmaljohann [et al.] // Mov. Disord. - 2000. -Vol.15, № 1. - P. 84-94.

123. Mutations in the Parkinson's disease genes, Leucine Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) and Glucocerebrosidase (GBA), are not associated with essential tremor / L.N. Clark, S. Kisselev, N. Park [et al.] // Park. Relat. Disord. Elsevier Ltd. - 2010. - Vol. 16, № 2. - P. 132-135.

124. Neuropathologic findings in essential tremor / E.D. Louis, J.P.Vonsattel, L.S. Honig [et al.] // Neurology. - 2006. - Vol. 66, № 11. - P. 1756-1759.

125. Neuropathological changes in essential tremor: 33 Cases compared with 21 controls / E.D.Louis, P. Faust, J.Vonsattel [et al.] // Brain. - 2007. - Vol. 130, № 12. - P. 3297-3307.

126. NGF Regulates the Expression of Axonal LINGO-1 to Inhibit Oligodendrocyte Differentiation and Myelination / X. Lee, Z. Yang, Z. Shao [et al.] // J. Neurosci. - 2007. - Vol. 27, № 1. - P. 220-225.

127. Non-motor features in essential tremor / V. Chandran, P.K. Pal, J. Y. C. Reddy, [et al.]// Acta Neurol. Scand. - 2012. - Vol.125, № 5. - P. 332-337.

128. Nonmotor symptoms in essential tremor: Comparison with Parkinson's disease and normal control / S. Lee, M. Kim, H. Lee [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2015. -Vol. 349, № 1-2. - P. 168-173.

129. Olfactory dysfunction in essential tremor: A deficit unrelated to disease duration or severity / E.D. Louis, S.M. Bromley, E.C. Jurewicz [et al.] // Neurology. -2002. - Vol.59, № 10. - P. 1631-1633.

130. Olfactory tests in the diagnosis of essential tremor / M. Shah, N. Muhammed, L. Findley [et al.] // Parkinsonism Relat. Disord. - 2008. - Vol. 14, № 7. - P. 563-568.

131. Overview of the Korean Longitudinal Study on Cognitive Aging and Dementia / J.W. Han, T.H. Kim, K.P. Kwak [et al.] // Psychiatry Investig. - 2018. -Vol. 15, № 8. - P. 767-774.

132. Phenomenology and classification of dystonia: A consensus update / A. Albanese, K. Bhatia, S. Bressman [et al] // Mov. Disord. - 2013. - Vol. 28, № 7. - P. 863-873.

133. Prevalence and clinical classification of tremor in elderly-A community-based survey in Brazil / M.T. Barbosa, P. Caramelli, M. Cunningham [et al.] // Mov. Disord. - 2013. - Vol. 28, № 5. - P. 640-646.

134. Prevalence and clinical features of non-motor symptoms of essential tremor in Shanghai rural area / Y. Wu, X.Wang, C.Wang [et al.] // Parkinsonism Relat. Disord. - 2016. - Vol.22. - P.15-20.

135. Prevalence of essential tremor in Singapore: a study on three races in an Asian country / L.C. Tan, N. Venketasubramanian, V. Ramasamy [et al.] // Parkinsonism Relat. Disord. - 2005. - Vol. 11, № 4. - P. 233-239.

136. Prevalence of essential tremor in the city of Kolkata, India: a house-to-house survey / S.K. Das, T.K. Banerjee, T. Roy [et al.] // Eur. J. Neurol. - 2009. - Vol.16, № 7. - P. 801-807.

137. Prevalence of essential tremor in the territory of Lake Trasimeno, Italy: Results of a population-based study / M.L. Mancini, F. Stracci, N. Tambasco [et al.] // Mov. Disord. -2007. - Vol.22, № 4. - P. 540-545.

138. Prevalence of essential tremor in urban Lagos, Nigeria: a door-to-door community-based study / N.U. Okubadejo, I.A.Bankole, O. Ojo [et al.]// BMC Neurol. -2012. - Vol. 12, № 1. - P. 110.

139. Prevalence of Essential Tremor on Arosa Island, Spain: a Community-based, Door-to-Door Survey. / M. Seijo-Martínez, M. Del Río, J. R. R. Alvarez [et al.] // Tremor Other Hyperkinet. Mov. (N. Y). - 2013. - №3. - P. 4299-1.

140. Prevalence of Essential Tremor: A Door-to-Door Survey in Bidasoa, Spain / A. Bergareche, E. De la Puente, A. López de Munain [et al.] // Neuroepidemiology. -2001. - Vol.20, № 2. - P. 125-128.

141. Prevalence of essential tremor: A door-to-door survey in §ile, Istanbul, Turkey / H. Sur, S. ílhan, H.Erdogan [et al.] // Parkinsonism Relat. Disord. - 2009. -Vol. 15, № 2. - P. 101-104.

142. Prevalence of essential tremor: A door-to-door survey in Terrasini, Sicily / G. Salemi, G. Savettieri, W.A. Rocca [et al.] // Neurology. - 1994. - Vol. 44, № 1. - P. 61-61.

143. Prevalence of essential tremor: Door-to-door neurologic exams in Mersin Province, Turkey / O. Dogu, S. Sevim, H. Camdeviren [et al.] // Neurology. - 2003. -Vol. 61, № 12. - P. 1804-1806.

144. Prevalence of Movement Disorders in Elderly Community Residents / S. Moghal, A.H. Rajput, C. D'Arcy [et al.] // Neuroepidemiology. - 1994. - Vol. 13, № 4. -P. 175-178.

145. Prevalence of movement disorders in men and women aged 50-89 years (Bruneck Study cohort): a population-based study / G. Wenning, S. Kiechl, K. Seppi [et al.] // Lancet Neurol. Elsevier. - 2005. - Vol. 4, № 12. - P. 815-820.

146. Prevalence of tremor and Parkinson's disease / A.S. Khatter, M.C. Kurth, M.A. Brewer [et al.] // Parkinsonism Relat. Disord. - 1996. - Vol. 2, № 4. - P. 205-208.

147. Propranolol treatment of essential tremor / R. Sweet, D.J. Blumberg, J.E. Lee [et al.] // Neurology. - 1974. - Vol. 24, № 1. - P. 64-64.

148. Psychiatric disorders in patients with essential tremor / G. Fabbrini, I. Berardelli, M. Falla [et al.] // Parkinsonism Relat. Disord. - 2012. - Vol.18, № 8. - P. 971-973.

149. Quality of life and personality in essential tremor patients / D. Lorenz, D. Schwieger, H. Moises [et al.] // Mov. Disord. - 2006. - Vol. 21, № 8. - P. 1114-1118.

150. Quantification of sensory trick impact on tremor amplitude and frequency in 60 patients with head tremor / F.Masuhr, J.Wissel, J. Müller [et al.] // Mov. Disord. -2000. - Vol.15, № 5. - P. 960-964.

151. Rate of cognitive decline during the premotor phase of essential tremor: A prospective study / J. Benito-Leon, E.D. Louis, A. Sanchez-Ferro [et al.] // Neurology. -2013. - Vol.81, № 1. - P. 60-66.

152. Regional and racial differences in the prevalence of physician-diagnosed essential tremor in the United States / E.D. Louis, L.P. Fried, A.L. Fitzpatrick [et al.] // Mov. Disord. - 2003. - Vol. 18, № 9. - P. 1035-1040.

153. Replication of the LINGO1 gene association with essential tremor in a North American population / L.N. Clark, N. Park, S. Kisselev [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. Nature Publishing Group. - 2010. - Vol.18, № 7. - P. 838-843.

154. Rest Tremor in Patients With Essential Tremor / O. Cohen, S. Pullman, E. Jurewicz [et al.] // Arch. Neurol. - 2003. - Vol.60, № 3. - P. 405.

155. Role of LINGO1 polymorphisms in Parkinson's disease / D. Haubenberger, C. Hotzy, W. Pirker [et al.] // Mov. Disord. - 2009. - Vol. 24, №16. - P.2404-7.

156. Routine neurophysiology tremor analysis as a diagnostic tool for essential tremor: a prospective study / A. Gironell, J. Kulisevsky, B. Pascual-Sedano, // J. Clin. Neurophysiol. - 2004. - Vol.21, № 6. - P. 446-450.

157. Screening of 10 SNPs of LINGO1 gene in patients with essential tremor in the Latvian population / I. Radovica, I. Inashkina, L. Smeltere [et al.] // Park. Relat. Disord. - 2012. - Vol.18, № 1. - P. 93-95.

158. Short test of semantic and phonological fluency: Normal performance, validity and test-retest reliability / J. Harrison, P. Buxton, M. Husain [et al.] // Br. J. Clin. Psychol. - 2000. - Vol. 39, № 2. - P. 181-191.

159. Significance of parkinsonian manifestations in essential tremor/ A.H. Rajput, B. Rozdilsky, L. Ang [et al.] // Can. J. Neurol. Sci. - 1993. - Vol. 20, № 2. - P. 114-117.

160. Simson, P.C., Booth, D.A. Subcutaneous release of amino acid loads on food and water intakes in the rat / P.C. Simson, D.A. Booth // Physiol. Behav. - 1973. - Vol. 11, № 3. - P. 329-336.

161. SLC1A2 variant associated with essential tremor but not Parkinson disease in Chinese subjects / E.K. Tan, J.N. Foo, L.Tan [et al.] // Neurology. - 2013. - Vol. 80, № 17. - P. 1618-1619.

162. SLC1A2 Variant Is Associated with Essential Tremor in Taiwanese Population / S.Yu, C. Chen, Y. Chen [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 8. - P. 24.

163. Stolze, H. The gait disorder of advanced essential tremor / H. Stolze // Brain. - 2001. -- Vol. 124, № 11. - P. 2278-2286.

164. Synchronous pattern distinguishes resting tremor associated with essential tremor from rest tremor of Parkinson's disease / R. Nistico, D. Pirritano, M. Salsone [et al.] // Parkinsonism Relat. Disord. - 2011. - Vol.17, № 1. - P. 30-33.

165. Tan, E. Linking LINGO1 to essential tremor / E. Tan // Eur. J. Hum. Genet. Nature Publishing Group. - 2010. - Vol.18, № 7. - P. 739-740.

166. The microtubule associated protein tau H1 haplotype and risk of essential tremor / L.N. Clark, X. Liu, N.L. Parmalee [et al.] // Eur. J. Neurol. - 2014. - Vol. 21, № 7. - P. 1044-1048.

167. The prevalence of essential tremor in elderly Koreans / E.S. Oh, J.M. Kim, Y.E. Kim// Journal of Korean Medical Science. - 2014. - Vol. 29, №12. -P.1694.

168. The psychosocial burden of essential tremor in an outpatient- and a community-based cohort / D. Lorenz, C. Poremba, F. Papengut // Eur. J. Neurol. - 2011.

- Vol.18. - P. 972-979.

169. Thenganatt, M.A. Personality profile in essential tremor: A case-control study / M.A. Thenganatt, E.D. Louis // Parkinsonism Relat. Disord. - 2012. - Vol.18, № 9. - P. 1042-1044.

170. TREM2 R47H variant and risk of essential tremor: A cross-sectional international multicenter study / S. Ortega-Cubero, O. Lorenzo-Betancor, E. Lorenzo [et al.] // Park. Relat. Disord. - 2015. - Vol.21, № 3. - P. 306-309.

171. TREM2 variant p.R47H as a risk factor for sporadic amyotrophic lateral sclerosis / J. Cady, E.D. Koval, B.A. Benitez [et al.] // JAMA Neurol. - 2014. - Vol. 271, № 4. - P. 449-453.

172. Two different pathogenetic mechanisms in psychogenic tremor / J. Raethjen,F. Kopper, R.B. Govindan [et al.] // Neurology. - 2004. - Vol. 63, № 5. - P. 812-815.

173. Unusual tremor syndromes: know in order to recognise / R.J. Ure, S.Dhanju, A. Lang [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2016. - Vol.87, № 11. - P.1191-1203.

174. Variant in the sequence of the LINGO1 gene confers risk of essential tremor / H. Stefansson, S. Steinberg, H.Petursson [et al.] // Nat. Genet. - 2009. - Vol. 41, № 3.

- P. 277-279.

175. Walterfang, M. Cognitive impairment in "Other" movement disorders: Hidden defects and valuable clues / M. Walterfang, B.P. van de Warrenburg // Mov. Disord. - 2014. - Vol. 29, № 5. -P. 694-703.

176. Walters, A.S. Noise-induced psychogenic tremor associated with posttraumatic stress disorder / A.S. Walters, W.A. Hening // Mov. Disord. - 1992. - Vol. 7, № 4. - P. 333-338.

177. Wider, C. Genetics of Parkinson disease and essential tremor / C. Wider, O.A. Ross, Z.K. Wszolek // Curr. Opin. Neurol.- 2010. - Vol. 23, № 4. - P. 388-393.

178. Yao, Y. Related factors and prevalence for the essential tremor disease of Uygur residents in Hetian, Xinjiang UygurAutonomous Region / Y. Yao, Y. Wang, X. Yang // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2015. - Vol. 95. - № 1. - P. 69-72.

179. Yilmaz, N.H. Sensorineural hearing loss in non-depressed essential tremor cases and controls: A clinical and audiometric study // Tremor Other Hyperkinet Mov. (N Y). - 2015. - Vol. 5. - P. 281.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 2.1 - Дизайн исследования.........................................................36

Таблица 2.1 - Сопоставление по этническим, половозрастным признакам основных

и контрольной групп.............................................................................38

Рисунок 2.2 - Территория МО Город Якутск..............................................40

Таблица 2.2 - Нуклеотидная последовательность праймеров..........................47

Рисунок 3.1 - Распределение первой и второй групп пациентов с ЭТ по амплитуде

акционного тремора.............................................................................50

Таблица 3.1 - Распределение пациентов первой (якутской этнической) и второй (русской этнической) групп по результатам количественного анализа

дрожательного гиперкинеза у пациентов с ЭТ............................................51

Таблица 3.2 - Распределение оценки тяжести тремора и дезадаптации по формам

ЭТ...................................................................................................52

Рисунок 3.2 - Корреляционный анализ тяжести и функциональных нарушений ЭТ

по шкале FTM и стажа болезни...............................................................52

Таблица 3.3 - Распределение оценки тяжести тремора и дезадаптации по возрасту

начала ЭТ..........................................................................................53

Таблица 3.4 - Корреляционный анализ тяжести тремора с вариантом течения и

возрастом дебюта ЭТ...........................................................................53

Таблица 3.5 - Структура дополнительных экстрапирамидных феноменов при

ЭТ- плюс по этнической принадлежности.................................................54

Рисунок 3.3 - Диапазон количества дополнительных симптомов ЭТ-плюс........55

Таблица 3.6 - Сочетание дополнительных симптомов ЭТ-плюс.....................56

Таблица 3.7 - Наличие тремора покоя в зависимости от продолжительности

болезни.............................................................................................56

Таблица 3.8. - Распределение оценки тяжести тремора и дезадаптации по

клиническим вариантам ЭТ....................................................................57

Рисунок 3.4 - Частотно-амплитудные показатели треморографии в покое.........58

Таблица 3.9 - Нейрофизиологические параметры тремора в исследуемых

группах.............................................................................................59

Рисунок 3.5 - Частотно-амплитудные показатели треморографии при оценке

постурального тремора рук.....................................................................59

Таблица 3.10 - Треморографические параметры постурального тремора при

выполнении дополнительных проб...........................................................60

Рисунок 3.6 - Влияние когнитивной нагрузки на амплитуду постурального тремора

в исследуемых группах..........................................................................61

Рисунок 3.7 - Изменение частоты постурального тремора при удержании груза

весом 500 грамм..................................................................................61

Таблица 3.11 - Распределение первой (якутская этническая) и второй (русская

этническая) групп по треморографическим параметрам................................62

Таблица 4.1 - Распределение немоторных симптомов пациентов с ЭТ, БП и

контрольной группе..............................................................................66

Рисунок 4.1 - Спектр немоторных симптомов пациентов с ЭТ-плюс, БП и здоровых лиц якутской этнической

группы..............................................................................................68

Таблица 4.2 - Спектр немоторных симптомов у пациентов с ЭТ-плюс, БП и лиц

контроля русской этнической группы.......................................................69

Таблица 4.3 - Структура когнитивных нарушений по шкале 3 - КТ..................71

Рисунок 4.2 - Оценка речевой активности у пациентов с ЭТ и контрольной

группой............................................................................................72

Рисунок 4.3 - Сравнительная оценка зрительной памяти в группе пациентов с ЭТ и

лицами контрольной группы..................................................................73

Таблица 4.4 - Распределение пациентов первой (якутской этнической) и второй

(русской этнической) групп по результатам когнитивного тестирования............73

Таблица 4.5 - Структура когнитивных нарушений по субшкалам 3-КТ в

зависимости от клинического варианта ЭТ................................................74

Таблица 4.6 - Структура когнитивных нарушений в зависимости от формы ЭТ...................................................................................................74

Таблица 5.1. - Распределение частот носительства генотипов и аллелей полиморфного варианта Ser9Gly гена DRD3, полиморфного варианта га9652490 гена LINGO1 и мутации 828 С>G (Ala265Gly) в гене HS1-BP3 у пациентов с

эссенциальным тремором и здоровых контролей.........................................77

Таблица 5.2 - Частоты носительства генотипов полиморфного варианта Ser9Gly

гена DRD3 у пациентов с эссенциальным тремором.....................................78

Таблица 5.3 - Частоты носительства генотипов полиморфизма ^9652490 гена

LINGO1 у пациентов с эссенциальным тремором........................................79

Таблица 5.4 - Частоты носительства генотипов полиморфизма rs9652490 гена LINGO1 и полиморфизма Ser9Gly гена DRD3 у пациентов с эссенциальным

тремором и болезнью Паркинсона............................................................80

Таблица 5.5 - Частоты носительства генотипов полиморфизма rs9652490 гена LINGO1 и полиморфизма Ser9Gly гена DRD3 у пациентов с болезнью Паркинсона

и лицами контрольной группы................................................................81

Таблица 5.6. - Ассоциация мутаций генов DRD3 и LINGO1 с видами тремора и

локализацией дрожательного гиперкинеза.................................................82

Таблица 5.7. - Ассоциация моторных симптомов ЭТ с полиморфизмом Ser9Gly

гена DRD3 и га9652490 гена LINGO1...............................................................83

Рисунок 5.1 - Родословная больной...........................................................85

Таблица 6.1 - Гендерный состав взрослого населения с. Хатассы и с. Табага......87

Рисунок 6.1 - Половозрастной состав пациентов с ЭТ в с. Табага.....................88

Таблица 6.2 - Прямая стандартизация распространенности ЭТ........................89

Рисунок 6.2 - Распространенность ЭТ в зависимости от гендерной принадлежности .......................................................................................................89

125

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 Сравнительная оценка немоторных проявлений у пациентов с ЭТ, БП и

контрольной группой

Параметр Пациенты с ЭТ, п = 53 1 -я группа Пациенты с БП, п = 50 2-я группа Группа контроля, п = 39 3-я группа Статистические критерии

Гиперсаливаци я 5 (11,1%) 19 (38%) 1 (2,6%) pl-з < 0,001 pl,2 = 0,001 Р1,3 = 0,24* P2.з < 0,001

Гипосмия 16 (35,6%) 24 (48%) 3 (7,7%) pl-з = 0,001 Р1,2 = 0,064 ^,3 = 0,008 Р2.3 < 0,001

Дисфагия 14 (31,1%) 12 (24%) 2 (5,1%) P1-3 = 0,012 Р1,2 = 0,7 P1,3 = 0,008 Р2.3 = 0,015

Тошнота, рвота 6 (13,3%) 6 (12%) 1 (2,6%) Р1-3 = 0,024

Запоры 21 (46,7%) 40 (80%) 15 (38,5%) pl-з < 0,001 pl,2 < 0,001 Р1,3 = 0,91 P2.з < 0,001

Недержание кала 1 (2,2%) 2 (4%) 0 Р1-3 = 0,42

Чувство неполного опорожнения кишечника 14 (31,1%) 0 6 (15,4%) pl-з = 0,001 pl,2 < 0,001 Р1,3 = 0,21 P2.з = 0,004

Чувство внезапного, труднопреодол имого позыва к мочеиспускани ю 14 (31,1%) 7 (14%) 2 (5,1%) Pl-з = 0,01

Никтурия 34 (75,6%) 22 (44%) 18 (46,2%) Р1-3 = 0,084

Необъяснимые боли 13 (28,9%) 15 (30%) 6 (15,4%) Р1-3 = 0,27

Параметр Пациенты с ЭТ, п = 53 1 -я группа Пациенты с БП, п = 50 2-я группа Группа контроля, п = 39 3-я группа Статистические критерии

Колебания веса 2 (4,4%) 7 (14%) 2 (5,1%) Р1-3 = 0,11

Снижение памяти 19 (42,2%) 31 (62%) 19 (48,7%) Р1-3 = 0,03

Апатия 14 (33,3%) 13 (26%) 3 (7,7%) Р1-3 = 0,02

Галлюцинации 3 (6,7%) 3 (6%) 0 Р1-3 = 0,3

Нарушение внимания 10 (22,2%) 14 (28%) 7 (17,9%) Р1-3 = 0,42

Грусть 21 (46,7%) 22 (44%) 6 (15,4%) pl-з = 0,01 Р1,2 = 0,65 P1,3 = 0,01 P2.з = 0,004

Тревога 18 (40%) 19 (38%) 13 (33,3%) Р1-3 = 0,88

Потеря интереса или повышенный интерес к сексу 4 (8,9%) 32 (64%) 8 (20,5%) pl-з < 0,001 pl,2 < 0,001 Р1,3 = 0,06 P2.з < 0,001

Сложности в сексе при сохранной потребности 2 (4,4%) 14 (28%) 0 pl-з < 0,001 pl,2 = 0,001 Р1,3 = 0,5* P2.з < 0,001

Головокружение при вставании из положения лежа или сидя 22 (48,9%) 28 (56%) 15 (38,5%) Р1-3 = 0,19

Падения 3 (6,7%) 11 (22%) 2 (5,1%) Pl-з = 0,01 pl,2 = 0,016 Р1,3 = 1,0* Р2.3 = 0,034

Дневная сонливость 11 (24,4%) 26 (52%) 9 (23,1%) Pl-з = 0,001 pl,2 = 0,001 Р1,3 = 0,8 P2.з = 0,008

Инсомния 22 (53,3%) 10 (20%) 16 (41%) Р1-3 = 0,01

Яркие сновидения 11 (24,4%) 10 (20%) 9 (23,1%) Р1-3 = 0,9

Параметр Пациенты с ЭТ, п = 53 1-я группа Пациенты с БП, п = 50 2-я группа Группа контроля, п = 39 3-я группа Статистические критерии

Сноговорение/ двигательная активность, соответствующие содержанию сновидения 10 (22,2%) 14 (28%) 4 (10,3%) Р1-3 = 0,1

Синдром беспокойных ног 9 (20%) 10 (20%) 8 (20,5%) Р1-3 = 0,9

Отечность ног 12 (26,7%) 6 (12%) 5 (12,8%) Р1-3 = 0,27

Чрезмерная потливость 33 (73,3%) 8 (16%) 4 (10,3%) pl-з < 0,001 pl,2 < 0,001 ^,3 < 0,001 Р2.3 = 0,5

Двоение 4 (8,9%) 1 (2%) 1 (2,6%) Р1-3 = 0,3

Иллюзии 2 (4,4%) 0 0 Р1-3 = 0,1

Примечание: Р1-3 - уровень статистической значимости между тремя изучаемыми группами; Р1,2 - уровень статистической значимости между первой и второй группами; р1,з - уровень статистической значимости между первой и третьей группами; р2,з уровень статистической значимости между второй и третьей группами.

128

ПРИЛОЖЕНИЕ 2 Сравнительная оценка немоторных проявлений у пациентов с ЭТ-плюс,

пациентами с БП и группой контроля якутской этнической группы, абс (%)

Параметр Пациенты Пациенты Группа Статистические

с ЭТ, п = 53 с БП, п = 50 контроля, п = 39 критерии

1-я группа 2-я группа 3-я группа

Гиперсаливация 1 (5,9) 13 (44,8) 1 (2,9) pl-з < 0,001 P1,2 = 0,006 Р1,3 = 0,59 P2,з < 0,001

Гипоосмия 5 (29,4) 14 (48,3) 3 (8,6) pl-з = 0,002 Р1,2 = 0,21 Р1,3 = 0,05 P2,з < 0,001

Дисфагия 3 (17,6) 6 (20,7) 1 (2,9) Р1-3 = 0,074

Тошнот/рвота 4 (23,5) 1 (2,9) 3 (10,3) Р1-3 = 0,06

Запоры 6 (35,3) 21 (72,4) 12 (34,3) pl-з = 0,005 pl,2 = 0,014 Р1,3 = 0,94 Р2,3 = 0,002

Недержание кала 0 0 1 (3,4) Р1-3 = 0,4

Чувство неполного 5 (29,4) 0 6 (17,1) pl-з = 0,014

опорожнения pl,2 = 0,002

кишечника Р1,3 = 0,31 Р2,3 = 0,019

Чувство внезапного, 5 (29,4) 3 (10,3) 2 (5,7) Р1-3 = 0,04

труднопреодолимого

позыва к

мочеиспусканию

Никтурия 14 (82,4) 13 (44,8) 17 (48,6) Р1-3 = 0,032

Необъяснимые боли 5 (29,4) 7 (24,1) 6 (17,1) Р1-3 = 0,58

Колебания веса 0 3 (10,3) 2 (5,7) Р1-3 = 0,37

Снижение памяти на недавние события 5 (29,4) 20 (69,0) 17 (48,6) Р1-3 = 0,03

Апатия 4 (23,5) 6 (20,7) 3 (8,6) Р1-3 = 0,27

Галлюцинации 0 2 (6,9) 0 Р1-3 = 0,16

Нарушение 2 (11,8) 6 (20,7) 7 (20,0) Р1-3 = 0,72

внимания

Грусть 4 (23,5) 11 (37,9) 5 (14,3) Р1-3 = 0,09

Тревога 3 (17,6) 8 (27,6) 11 (31,4) Р1-3 = 0,58

Параметр Пациенты с Пациенты с Группа Статистически

ЭТ, п = 53 БП, п = 50 контроля, п = 39 е критерии

1-я группа 2-я группа 3-я группа

Потеря интереса 1 (5,9) 18 (62,1) 6 (17,1) pl-з < 0,001

или повышенный pl,2 < 0,001

интерес к сексу Р1,3 = 0,26 P2,з < 0,001

Сложности в сексе 1 (5,9) 7 (24,1) 0 pl-з = 0,005

при сохранной потребности Р1,2 = 0,12 Р1,3 = 0,15 P2,з = 0,002

Ощущение легкости 7 (41,2) 17 (58,6) 14 (40,0) Р1-3 = 0,29

в голо-

ве/голов окружение

при вставании из

положения лежа

или сидя

Падения 0 7 (24,1) 2 (5,7) Р1-3 = 0,02

Дневная сонливость 3 (17,6) 16 (55,2) 9 (25,7) pl-з = 0,012 pl,2 = 0,013 Р1,3 = 0,52 Р2,3 = 0,02

Инсомния 6 (35,3) 5 (17,2) 15 (42,9) Р1-3 = 0,08

Яркие сновидения 4 (23,5) 9 (25,7) 8 (27,6) Р1-3 = 0,95

Сноговоре-ние/двигательная 4 (23,5) 10 (34,5) 4 (11,4) Р1-3 = 0,08

активность, соответ-

ствующие содержа-

нию сновидения

Синдром беспокой- 3 (17,6) 8 (22,9) 3 (10,3) Р1-3 = 0,42

ных ног

Отечность ног 4 (23,5) 4 (13,8) 5 (14,3) Р1-3 = 0,64

Чрезмерная потли- 11 (64,7) 5 (17,2) 4 (11,4) pl-з < 0,001

вость pl,2 = 0,001 pl,з < 0,001 Р2,3 = 0,72

Двоение 0 1 (3,4) 1 (2,9) Р1-3 = 0,75

Иллюзии 0 0 0

Примечание: Р1-3 - уровень статистической значимости между тремя изучаемыми группами; ри - уровень статистической значимости между первой и второй группами; ри - уровень статистической значимости между первой и третьей группами; р2,з уровень статистической значимости между второй и третьей группами.

130

ПРИЛОЖЕНИЕ 3 Сравнительная оценка немоторных проявлений у пациентов с ЭТ-плюс, пациентами с БП и контрольной группой русской этнической группы, абс

(%)

Симптом Пациенты с ЭТ, п = 28 1 -я группа Пациенты с БП, п = 28 2-я группа Контроль, п = 22 3-я группа Статистический критерий

Гиперсаливация 2 (7,1) 9 (32,1) 1 (4,5) pl-з = 0,009 Р1,2 = 0,019 Р1,3 = 0,7 P2,з = 0,015

Гипоосмия 9 (32,1) 14 (50) 2 (9,1) pl-з = 0,009 Р1,2 = 0,17 Р1,3 = 0,05 P2,з = 0,002

Дисфагия 10 (35,7) 13 (46,4) 2 (9,1) pl-з = 0,017 Р1,2 = Р1,3 = 0,03 Р2,3 = 0,004

Тошнота, рвота 2 (7,1) 8 (28,6) 0 P1-3 = 0,006 Р1,2 = 0,036 Р1,3 = 0,2 P2,з = 0,006

Запоры 13 (46,4) 23 (82,1) 7 (31,8) pl-з = 0,001 P1,2 = 0,005 Р1,3 = 0,29 P2,з < 0,001

Недержание кала 1 (3,6) 0 0 Р1-3 = 0,41

Чувство неполного опорожнения кишечника 8 (28,6) 5 (17,9) 2 (9,1) Р1-3 = 0,21

Чувство внезапного, труднопреодолимого позыва к мочеиспусканию 8 (28,6) 3 (10,7) 0 pl-з = 0,013 Р1,2 = 0,09 pl,з = 0,006 Р2,3 = 0,11

Никтурия 16 (57,1) 20 (71,4) 7 (31,8) Р1-3 = 0,019

Необъяснимые боли 7 (25,0) 13 (46,4) 2 (9,1) pl-з = 0,013 Р1,2 = 0,09 Р1,3 = 0,15 P2,з = 0,004

Колебания веса 2 (7,1) 5 (17,9) 2 (9,1) Р1-3 = 0,42

Симптом Пациенты с ЭТ, Пациенты с БП, Контроль, Статистиче-

п = 28 п = 28 п = 22 ский

1-я группа 2-я группа 3-я группа критерий

Снижение 12 (42,9) 18 (64,3) 10 (45,5) Р1-3 = 0,22

памяти

Апатия 10 (35,7) 11 (39,3) 0 pl-з = 0,003 Р1,2 = 0,78 pl,з = 0,002 P2,з = 0,001

Галлюцинации 2 (7,1) 2 (7,1) 0 Р1-3 = 0,44

Нарушение 5 (17,9) 15 (53,6) 2 (9,1) pl-з = 0,001

внимания P1,2 = 0,005 Р1,3 = 0,38 P2,з = 0,001

Грусть 14 (50,0) 17 (60,7) 4 (18,2) pl-з = 0,009 Р1,2 = 0,42 Р1,3 = 0,02 P2,з = 0,002

Тревога 13 (46,4) 13 (46,4) 5 (22,7) Р1-3 = 0,16

Потеря 2 (7,1) 14 (50,0) 8 (36,4) P1-3 = 0,002

интереса или pl,2 < 0,001

повышенный Р1,3 = 0,01

интерес к сексу Р2,3 = 0,33

Сложности в 1 (3,6) 4 (14,3) 13,6 Р1-3 = 0,35

сексе при

сохранной потребности

Ощущение 13 (46,4) 15 (53,6) 10 (45,5) Р1-3 = 0,81

легкости в

голове/головок

ружение при

вставании из

положения

лежа или сидя

Падения 3 (10,7) 8 (28,6) 0 pl-з = 0,013 Р1,2 = 0,093 Р1,3 = 0,11 P2,з = 0,006

Дневная 7 (25,0) 13 (46,4) 5 (22,7) Р1-3 = 0,124

сонливость

Инсомния 16 (57,1) 13 (46,4) 6 (27,3) Р1-3 = 0,11

Яркие 6 (21,4) 5 (17,9) 3 (13,6) Р1-3 = 0,78