Клинико-физиологический анализ эссенциального тремора тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Магомедова, Резеда Курбановна

• Магомедова, Резеда Курбановна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Магомедова, Резеда Курбановна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Синдромальная характеристика тремора при эссенциальном 11 треморе, дрожательной форме БП и других заболеваниях

1.2. Клиническая характеристика эссенциального тремора

1.3 Эпидемиология

1.4 Генетика

1.5 Нейрофизиологические методы исследования дрожания при 28 эссенциальном треморе и дрожательной форме болезни Паркинсона

1.6 Патофизиология

1.7 Лечение

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Материал

2.2. Методы

Глава 3. Результаты исследования. 3.1 Клинико-психологическая и 56 нейрофизиологическая характеристики пациентов с эссенциальным тремором и дрожательной формой болезни Паркинсона

3.1.1 Клинико-психологическая и нейрофизиологическая 56 характеристики пациентов с эссенциальным тремором

3.1.2 Клинико-психологическая и нейрофизиологическая 65 характеристики пациентов с дрожательной формой болезни Паркинсона

3.2 Электрофизиологическая характеристика пациентов с 72 эссенциальным тремором и дрожательной формой болезни Пракинсона

3.2.1 Данные акселерометрии и стабилографии у пациентов с эссенциальным тремором

3.2.2 Данные акселерометрии и стабилографии у пациентов с 76 болезнью Паркинсона

3.3.1 Клинико-физиологическая характеристика пациентов с 79 эссенциальным тремором в зависимости от возраста

3.3.2 Клинико-физиологическая характеристика пациентов с 82 эссенциальным тремором в зависимости от возраста дебюта заболевания

3.3.3 Роль длительности заболевания, выраженности тремора и 85 степени генерализации процесса на проявление эссенциального тремора

3.3.4 Роль постуральных нарушений в генезе эссенциального 88 термора

3.3.5 Характеристика пациентов с болезнью Паркинсона в 91 зависимости от формы заболевания

3.4 Сравнительный анализ клинико-физиологических 93 характеристик при эссенциального тремора и дрожательной формы болезни Паркинсона.

Глава 4. Результаты оценки терапевтической эффективности 103 препаратов при помощи курсовой фармакологической нагрузки у больных с эссенциальным тремором.

4.1. Результаты лечения пациентов обзиданом.

4.2 Эффективность монотерапии клоназепамом

4.3 Эффективность комбинированной терапии (обзидан и 106 клоназепам).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-физиологический анализ эссенциального тремора»

Тремор относится к одним из наиболее часто встречаемых в неврологической практике двигательных синдромов, который может присутствовать при многих заболеваниях, а также иметь место и у здоровых людей. Существует большое количество классификаций тремора, основанных на этиологических, патофизиологических и клинических факторах, но, к сожалению, до сих пор не всегда клинический анализ позволяет нам правильно поставить синдромальный и этиологический диагноз. Особенно актуальным является вопрос дифференциальной диагностики эссенциального тремора (ЭТ) и дрожательной формы болезни Паркинсона, самых распространенных в популяции заболеваний, при которых наблюдается тремор. В обоих случаях тремор является основным синдромом, и до появления других неврологических симптомов, иногда трудно судить о природе заболевания и об окончательном диагнозе.

Среди электрофизиологических методик, используемых для диагностики тремора, существенное место занимает акселерометрия. Этот метод в основном применяются для определения частоты и амплитуды дрожания, что не всегда позволяет разделить два основных вида патологического тремора (ЭТ и БП). В связи с этим возникает вопрос, можно ли использовать акселерометрию для оптимизации процесса диагностики и, в частности, для дифференциальной диагностики эссенциального и паркинсонического тремора? Поможет ли детальное изучение тремора при помощи этого метода продвинуться в вопросах понимания патогенеза ЭТ и БП. Эти вопросы нуждаются в специальном изучении, и стали предметом нашего анализа. Акселерометрия может также применяться в качестве дополнительного и более тонкого инструмента оценки терапевтической эффективности (по изменению амплитуды тремора до и после лечения), что мы также использовали в своей работе.

Остается во многом неясной роль возрастного фактора в патогенезе и клинических проявлениях ЭТ. Согласно некоторым эпидемиологическим исследованиям заболеваемость ЭТ нарастает параллельно возрасту и охватывает 1-5% популяции в возрасте старше 65 лет. Исследование возрастной динамики тремора с помощью современных методов является другой актуальной задачей в изучении этиопатогенеза этого заболевания.

Поскольку диагностические ошибки при клинической оценке тремора продолжают оставаться нередким явлением (до 20%), актуальным остается изучение деталей клинических проявлений ЭТ, и поиск путей улучшения его диагностики и лечения. Если лечебный эффект пропранололаа при ЭТ не вызывает сомнений, то этого нельзя сказать в отношении клоназепама, терапевтическая эффективность которого с точки зрения доказательной медицины остается не установленной.

Цель работы: анализ клинических проявлений и нейрофизиологических механизмов патогенеза ЭТ, а также оптимизация его диагностики и лечения.

Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. Детальная клиническая характеристика двигательных и нейропсихологических проявлений эссенциального тремора, с количественной оценкой гиперкинетического синдрома

2. Анализ электрофизиологических характеристик дрожания при ЭТ и БП

3. Исследование особенностей постуральной регуляции и их роли в патогенезе эссенциального тремора

4. Сравнительная клинико-патогенетическая характеристика тремора при ЭТ и БП

5. Разработка- дополнительных диагностических рекомендаций для дифференциальной диагностики ЭТ и дрожательной формы БП

6. Клинико-экспериментальное, исследование влияния неселективного |3-адреноблокатора обзидана и атипичного бензодиазепина клоназепама при лечении ЭТ и анализ факторов, определяющих их терапевтическую эффективность Научная новизна работы

Распространенная точка зрения на ЭТ как на «моносимптомное» и «доброкачественное» заболевание подлежит существенной корректировке. По данным наших наблюдений ЭТ характеризуется не только полиморфными характеристиками самого дрожания и другими двигательными (в том числе постуральными) нарушениями, но и в ряде случаев - целым комплексом недвигательных проявлений (психовегетативный синдром и другие нарушения со стороны ЦНС), оказывающих существенное влияние на социальную адаптацию и качество жизни больных ЭТ.

Нами выявлен ряд клинических и акселерометрических особенностей дрожания при ЭТ, отличающих его от тремора при БП и позволяющих говорить о разном патогенезе этих вариантов дрожания, несмотря на наличие ряда общих черт в их проявлениях. Эти особенности касаются частоты и амплитуды дрожания, соотношения его основных компонентов (постурального, кинетического и тремора покоя), а также основных показателей акселерометрии (количество пиков в спектре частот, мощность спектра, соотношение амплитуд, временная диаграмма).

Кроме того, у пациентов с ЭТ впервые обнаружен иной паттерн постуральной устойчивости по данным стабилометрии (по сравнению со здоровыми испытуемыми), что отражает изменение механизмов постуральной регуляции и их вовлечение в патогенез ЭТ.

Показано, что возраст относится к факторам, оказывающим большое влияние на клинико-патогенетические характеристики ЭТ. Старшая возрастная группа пациентов с ЭТ по клиническим и акселерометрическим показателям (снижение частоты и увеличение амплитуды дрожания, нарастание числа пиков в спектральном распределении частот и т.д.) занимает промежуточное положение между ЭТ молодого возраста и пациентами с БП, приближаясь по этим показателям к группе больных с БП. Таким образом, старение нервной системы при ЭТ приобретает важное симптомообразующее значение, включаясь в патогенез этого заболевания и изменяя клинические проявления, в том числе и самого дрожания.

Общепринятая гипотеза патогенеза тремора (формирование центрального треморогенного пейсмекера с функциональным вовлечением многих уровней нервной системы, взаимодействующих по механизму обратной связи) должна быть дополнена представлением о том, что системная организация тремора при БП носит более сложный «многокомпонентный» характер с вовлечением большого количества структур, оказывающих модулирующее влияние на активность пейсмекера.

Впервые доказана правомерность использования акселерометрии не только для изучения частотно-амплитудных характеристик дрожания, но и для решения дифференциально-диагностических задач. По нашим данным акселерометричсекий паттерн дрожания при ЭТ имеет ряд принципиальных отличий, которые могут быть использованы для подтверждения того или иного типа дрожания (ЭТ и БП).

Показано, что терапевтическая эффективность Р-адреноблокатора обзидана может варьировать в довольно широких пределах и в значительной мере определяется возрастом пациента, а также сопутствующими расстройствами. Учет возраста больного и воздействие на факторы, усиливающие или провоцирующие тремор, относятся к основным «рычагам», позволяющим оптимизировать лечение ЭТ.

Практическая значимость работы

Алгоритм диагностики ЭТ должен включать в себя клиническую и, при необходимости, акселерометрическую оценку дрожания. В работе представлено обоснование возможности углубленного анализа тремора при помощи метода акселерометрии. Помимо традиционных параметров (частота и амплитуда), акселерометрия позволяет также оценивать форму волны тремора и его спектральные характеристики, что дает возможность дифференцировать дрожание при ЭТ и БП. Предложенный индекс отношения амплитуд (второго и третьего пика к первому), позволяет минимизировать вероятность диагностической ошибки и может быть рекомендован к применению в диагностически сложных случаях.

Показана клиническая полиморфность ЭТ, а именно, наличие в ряде случаев сопутствующих двигательных и не двигательных симптомов, что не противоречит диагнозу ЭТ и часто требует дополнительной терапевтической коррекции.

Лечебная коррекция сопутствующих тремору неврологических и эмоционально-аффективных расстройств показана большинству пациентов с ЭТ, так как дает возможность уменьшить выраженность не только этих расстройств, но и тремора.

Положения, выносимые на защиту

1. При ЭТ возможно появление не только типичных форм дрожания (постуральный или постурально-кинетический тремор) с характерной локализацией и распределением, но и менее типичной локализацией, а также тремора покоя. Однако каждый из этих компонентов тремора имеет свои особенности при ЭТ, отличающие их от тех же компонентов дрожания при БП, что необходимо учитывать в процессе дифференциального диагноза атипичных форм ЭТ и дрожательной формы БП.

2. При наличии клинически сходных типов дрожания при ЭТ и БП акселерометрия может быть использована в качестве метода подтверждения или исключения ЭТ (или БП). Для ЭТ, в отличие от БП, характерны: более высокая частота тремора (и более низкая амплитуда), правильная синусоидальная форма волны, наличие одного (реже двух) пиков в спектральной кривой (для БП характерно 3-4 пика в спектре), низкий индекс отношения амплитуды второго пика к первому, низкая мощность спектра. Выявленные различия в характеристиках тремора отражают особенности патогенеза этих заболеваний и самого тремора.

3. ЭТ и БП относятся к возраст-зависимым заболеваниям (при БП эта зависимость клинически более выражена). Повышение возраста (старение) при ЭТ существенным образом меняет характеристики дрожания, приближая ряд параметров к тремору при БП, (снижение частоты и увеличение амплитуды дрожания, тенденция к нарастанию числа пиков в спектральном распределении частот), что сопровождается развитием других (в том числе недвигательных) симптомов и указывает на важное клинико-патогенетическое значение возрастного фактора в патогенезе ЭТ.

4. Подтверждено приоритетное значение Р-адреноблокаторов в лечении ЭТ. Однако их терапевтическая эффективность может колебаться в довольно значительных пределах (44-88%). Основным фактором, лимитирующим их лечебный эффект, является зрелый и пожилой возраст.

Объективные характеристики тремора достоверно не меняются под влиянием курсового воздействия клоназепамом. Однако комбинация его с обзиданом дает возможность получить оптимальный эффект за счет минимизации ряда факторов, усиливающих и провоцирующих тремор.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Магомедова, Резеда Курбановна

Выводы:

1. Дрожание при ЭТ может проявляться всеми основными типами тремора, среди которых ведущим является постуральное дрожание. Последнее может наблюдаться изолированно, либо в комбинации с кинетическим тремором (часто), в том числе интенционным, или тремором покоя (редко).

2. Дрожанию могут сопутствовать другие неврологические (дистонические, реже - атактические и постуральные), а также психические, преимущественно эмоционально-аффективные нарушения. Эти клинические проявления позволяют рассматривать ЭТ как полисимптомное заболевание.

3. Обе группы пациентов существенно различаются по типу тремора, соотношению различных компонентов тремора, форме волны (по данным акселерометрии) отдельно каждого компонента тремора, индексу отношения амплитуд Предложенный алгоритм диагностического поиска минимизирует вероятность диагностической ошибки и тем самым повышает точность диагностики ЭТ в клинически сомнительных случаях.

4. Акселерометрическая картина дрожания при ЭТ проявляется, в отличие от таковой при БП правильной синусоидальной формой волны, более высокой частотой тремора (6-10Гц) и меньшей его амплитудой, наличием одного (реже - двух) пика в спектральной кривой (для БП характерно 3-4 пика в спектре частот), низким индексом отношения амплитуд (А1/А0), низкой мощностью спектра. Выявленные различия в характеристиках тремора имеют не только дифференциально-диагностическое значение, но и отражают особенности патогенеза этих заболеваний и самого тремора.

5. В патогенезе ЭТ помимо прочих факторов важное симптомообразующее значение приобретает фактор старения. По мере увеличения возраста существенным образом изменяются основные характеристики тремора при ЭТ в сторону снижения его частоты, нарастания амплитуды и тенденции к увеличению числа пиков в спектральном распределении частот, что приближает картину акселерограмм при ЭТ к таковой при БП. Старение, таким образом, приобретает роль дополнительного патогенетического фактора, который включается в патогенез ЭТ, меняя его клинические проявления, в том числе параметры тремора.

6. Мозговые механизмы тремора при БП имеют более сложную «многокомпонентную» организацию по сравнению с ЭТ, включают в себя большее количество заинтересованных мозговых структур, оказывающих модулирующее влияние на активность треморогенного пейсмекера. Эти представления соответствуют результатам акселерометрии и стабилометрии.

7. Р-адреноблокаторы имеют приоритетное значение в лечении ЭТ. Однако, их эффективность может быть весьма вариабельной, что определяется целым рядом факторов лимитирующих их терапевтическую активность (дистонические, мозжечковые, постуральные нарушения; тревога, депрессия и социальные фобии; возраст больного). Коррекция этих факторов и по возможности более раннее начало лечения (в более раннем возрасте) позволяет получить максимально возможный терапевтический результат. Клоназепам в виде монотерапии имеет незначительную терапевтическую активность, но в комбинации с обзиданом достоверно потенцирует антитреморный эффект последнего.

Заключение

Клиническая картина ЭТ. Результаты проведенного исследования позволяют обсудить вопросы клиники и диагностики ЭТ и, частично, особенности его патогенеза и терапии. Несмотря на то, что эссенциальный тремор является одним из наиболее часто встречающихся двигательных неврологических нарушений, до сих пор остается много нерешенных вопросов особенно в области патогенеза и диагностики этого заболевания. В нашей работе были не только подтверждены уже имеющиеся на сегодняшний день в мировой литературе данные, но и выявлены некоторые дополнительные характеристики ЭТ, имеющие важное значение для понимания его клиники, патогенеза и улучшения его диагностики.

В нашей выборке выявлено два возрастных пика дебюта заболевания -в среднем в 30 лет и в 50 лет. Обнаружено, что пациенты существенно различались в зависимости от возраста начала заболевания (такие же изменения были найдены при разделении в зависимости от возраста пациентов). Пациенты с поздним дебютом (также как и пациенты старшего возраста) имели более выраженный психо-вегетативный синдром, более выраженный тремор (высокая амплитуда и низкая частота тремора), две составляющие в спектре акселерограмм, откликаемость на алкоголь и предложенную терапию у них была ниже. Пациенты с ранним дебютом заболевания характеризовались менее выраженным тремором и психовегетативными нарушениями, большей откликаемостью на алкоголь и терапию, высокой частотой тремора и наличием одного пика в спектре акселерограмм.

Бимодальность распределения возраста начала заболевания была выявлена и некоторыми другими авторами: 15-20 и 50-70 лет [80], 20лет и бОлет [174; 183].

Причины такого распределения возраста дебюта заболевания до конца не известны и окончательного мнения на этот счет не существует. Предположительно такое распределение связывают с особенностями выборки пациентов, в которую отбирались пациенты не только с тремором, но и в сочетании его с дистоническими нарушениями (что встречается нередко) и отдельными симптомами паркинсонизма, в результате чего, первый пик могли создать пациенты молодого возраста с тремором и дистонией, а второй пик - пациенты старшего возраста с эссенциальным тремором и паркинсонизмом [176]. В то же время есть работы, в которых бимодальное распределение возраста дебюта обнаружено и в «чистых» группах с ЭТ, то есть среди, пациентов с наличием только постурального тремора [183].

Обнаруженная связь определенных возрастных периодов (30 и 50 лет) с появлением ЭТ остается мало понятным фактором и требует дальнейшего исследования. Важно помнить, что результаты эпидемиологических исследований, проводимые разными авторами, не всегда сопоставимы друг с другом. Так, к факторам влияющим на результаты эпидемиологического исследования можно также отнести: дизайн исследования, особенности популяции, отсутствие консенсуса в дефиниции ЭТ, трудности дифференциации ЭТ и усиленного физиологического тремора.

Другое объяснение обнаруженных возрастных «пиков» заболеваемости ЭТ может быть связано с генетической неоднородностью ЭТ, которая была обнаружена в последние годы. По крайней мере, три различных гена, ответственных за возникновение ЭТ, описаны в литературе [149]. Возможно, пенетрантность отдельных генов, ответственных за ЭТ, каким-то образом приурочена к определенным этапам старения или, иными словами, к определенному возрасту. Известно, что подобная связь дебюта болезни и возраста весьма характерна для многих заболеваний нервной системы.

Наконец, спорадические и наследственные формы ЭТ также могут развиваться в разном возрасте.

По сравнению с отечественными работами процент семейных случаев (50%) у наших пациентов оказался ниже (37,5%), что можно связать с тем, что далеко не все наши больные имели информацию о заболеваниях своих родственников, а обследование последних нами не проводилось. В то же время, по данным зарубежных источников, процент наследования колеблется от 17% до 100%. Такой разброс данных, скорее всего, обусловлен либо разной методологией генетического исследования, либо разным преобладанием наследственного фактора в популяции больных ЭТ в России и за рубежом. Предложены и другие объяснения: 1. возможно наличие родственников, которые умерли в молодом возрасте и ЭТ у них просто не успел развиться; 2. легкий тремор у родственников может быть не распознан врачом; 3. связь с членами семьи пациента может быть ограничена; 4. пациенты с тремором могут скрывать.этот факт от членов семьи [101]. Мы можем добавить к этому и тот хорошо известный- факт, что небольшой тремор в конечностях многими врачами расценивается как естественное проявление старости и не фиксируется в историях болезни.

Также есть данные, что семейные случаи заболевания чаще проявляются в молодом возрасте (в среднем - в 35-45 лет), а спорадические -после 60 лет [33]. Это обстоятельство как мы уже отмечали, также может служить, причиной упомянутого выше «бимодального» распределения возраста дебюта ЭТ.

По данным наших наблюдений в тремор чаще всего вовлекались руки, но дрожание может также захватывать голову, голос, мышцы лица, туловища и даже нижних конечностей.

Тремор в руках носил чаще всего постурально-кинетический характер и был билатеральным. У некоторых (38,7%) пациентов ЭТ начался с одной руки, а в течение 3-6 месяцев - 2-х лет присоединилась вторая рука. Тремор типа «скатывания пилюль» не встречался при ЭТ. Тремор головы оказался по частоте ниже (р=0,12) тремора рук, что скорее всего связано с биомеханическими свойствами головы и верхнего плечевого пояса. Тремор головы чаще встречался у женщин старшей возрастной группы, что сопоставимо с данными литературы [154]. Изолированный тремор головы у наших пациентов отмечался в 20% случаев, в сочетании с тремором рук - в 22,5% случаев. Процент встречаемости тремора голоса и мимических мышц среди наших пациентов оказался низким - по 2,5%', тогда как по данным литературы - 25% и 60% соответственно.

Интересен тот факт, что амплитуда тремора в правых конечностях в 61% случаев была выше, хотя и не достоверно, чем в левых. Похожие результаты были получены и другими исследователями. Предполагают, что именно из-за наличия генераторов тремора в обоих полушариях головного мозга амплитуда тремора в руках различна [147]. Есть работы, обнаружившие взаимосвязь между стороной преобладания амплитуды тремора и доминантной рукой [76]. В то же время ряд исследователей обращает внимание на более высокую амплитуду тремора в недоминантной руке [190]. Среди наших пациентов был только один левша, но преобладал у него тремор в правой руке. Таким образом, этот вопрос также остается дискуссионным.

Самым характерным типом дрожания при ЭТ является, как известно, постуральный тремор рук. Сегодня в зарубежной литературе достаточно широко стал обсуждаться вопрос о постуральном треморе при БП: не является ли этот вид тремора усиленным физиологическим дрожанием (учитывая, что его частота иногда бывает выше частоты тремора покоя), или аналогом тремора покоя (учитывая, что чаще всего он возникает не сразу, а спустя несколько секунд, в отличие от истинного постурального компонента) или как называют его в англоязычной литературе вновь возникшим или re-emergent tremor.

В нашей работе почти у 50% пациентов с БП постуральный компонент тремора возникал спустя несколько секунд (в отличие от ЭТ), его частота была достоверно ниже частоты постурального тремора при ЭТ, а его амплитуда была намного выше. По рисунку спектральной кривой этот компонент при обоих заболеваниях также различался. Если для ЭТ характерна одна составляющая (реже-две) спектра, то для БП было характерно наличие первой доминантной составляющей и двух низкоамплитудных и высокочастотных. То есть постуральный компонент тремора имеет свои характерные особенности при каждом из этих двух заболеваний, и, возможно, разный патогенез развития.

Тремор покоя при ЭТ, наблюдаемый нами только в 10% случаев (20% по данным литературы),' характеризовался дрожанием в лучезапястном суставе. При БП - чаще всего дрожание захватывало не только этот сустав, но и пальцы, особенно первый и второй пальцы кисти («счет монет»). Рисунок формы волны тремора отличался только по высоте (амплитуде), которая была выше при БП. Спектральная кривая при ЭТ состояла из двух пиков, при БП - из 3-4 пиков. Частота тремора покоя при ЭТ не отличалась от таковой при БП.

Кинетический компонент тремора при обоих заболеваниях имеет свои особенности. Если при ЭТ в момент движения амплитуда тремора обычно усиливается, то при БП - она резко уменьшается, что легче обнаруживается вначале движения.

Амплитуда тремора в обеих группах пациентов зависела во многом от наличия тех или иных провоцирующих факторов и эмоционального состояния пациента на момент осмотра. Особенно это было заметно у пациентов с БП. Амплитуда тремора при этом заболевании больше подвержена флюктуации и значительно повышается в стрессовой ситуации. Предположительно, постоянное изменение амплитуды тремора связано с тем, что тремор при БП является сам по себе достаточно динамичным симптомом, который зависит от степени тяжести заболевания, времени суток, текущего эмоционального состояния, степени* усталости пациента, особенностей позы и выполняемых движений на^ момент исследования, и от лекарственной терапии. Выраженная- изменчивость амплитуды дрожания лишает ее дифференциально-диагностического значения, в отличие от ее частоты, которая»используется даже для классификации тремора.

Пациенты с ЭТ имели характерный простой рисунок тремора' -флексия-экстензия; а пациенты с БП- смену флексии-зкстензии и пронации-супинации одновременно.

Обе группы пациентов клинически различались по преобладанию типов тремора (постурально-кинетический при ЭТ, и тремор покоя при БП), распределению тремора (билатеральный тремор в, руках - при ЭТ, гемитремор при БП, преимущественно руки и голова при ЭТ, вовлечение конечностей на одной половине тела при БП).

Большинство наших пациентовшмели характерные изменения почерка: пациенты с ЭТ имели крупный' заостренный- почерк, который отражал акционный тремор, то есть во время^ письма ь у них резко усиливался, тремор действия. У пациентов с БП отмечалась, микрография, что связано с ригидностью и гипокинезией у этой группы пациентов.

Нами были найдены достоверные отличия по частоте и< амплитуде тремора- пациентов с ЭТ и БП между собой и от здоровых испытуемых. Частота постурального тремора при- ЭТ (б,3-7,8Гц) была выше- частоты постурального тремора при БП (4,7-6,0Гц) (р<0,05), и ниже частоты физиологического тремора (р<0,05). Амплитуда эссенциального тремора (постурального) была ниже (68-130тV) амплитуды постурального тремора^ прш БП (100-400тУ) (р<0,05), и выше амплитуды физиологического (6-44тУ) тремора (р<0,05). Частота тремора покоя при ЭТ и БП практически совпадали^- 3,7-5,0Гц уб. 4,4-5,4Гц. Амплитуда тремора покоя при БП была выше (р<0,05) амплитуды тремора покоя при ЭТ.

Нередко встречались и некоторые дополнительные помимо тремора неврологические знаки при ЭТ: диффузная мышечная гипотония (22,5%), равномерное оживление сухожильных рефлексов (20%), оральные гиперкинезы (2,5%), миоклонические расстройства (5%) в виде миоклоний засыпания и миоклоний верхнего плечевого пояса, тикозные гиперкинезы (2,5%), интенционный компонент тремора (20%), сопутствующие дистонические нарушения (писчий спазм (10%), дистоническая установка головы (15%). Среди отдельных симптомов паркинсонизма отмечался только тремор покоя (10%>), не наблюдалось ахейрокинеза или ригидности, в том числе симптома «зубчатого колеса». По данным одних исследователей дистонические расстройства часто сочетаются с ЭТ в молодом возрасте [184]. По данным других - сочетание ЭТ с различными экстрапирамидными или мозжечковыми симптомами может быть связано с особенностями распространенности патологического процесса при ЭТ на базальные ганглии и мозжечковые системы [215] или отражает сочетание ЭТ с другими заболеваниями нервной системы, которые присоединяются к ЭТ.

Сочетание тремора и дистонии (28,8%) достаточно часто описывается в литературе [40;41;42;87;158]. Существуют разные предположения на этот счет: ЭТ и дистония могут 1) не иметь никакой связи 2) ЭТ может являться субстратом для развития дистонии (под влиянием различных факторов) 3) тремор - "forme frusrte" дистонической кривошеи 4) тремор - это неспецифический симптом поражения стволово-подкорковых систем и, следовательно, может присутствовать при любом экстрапирамидном заболевании [11].

Не исключена роль нейротрансмиттеров в патогенезе тремора, а именно, норадреналина, глутамата, серотонина и ГАМК [24;48]. Адренергическая система состоит из норадренергических (голубое пятно моста, латеральная покрышечная зона) и адренергических (вентральная часть продолговатого мозга) ядер и адренорецепторов на периферии (ai, a2, ßi, ß2).

Адренорецептор - это участок клеточной мембраны взаимодействующий с катехол аминам и. При взаимодействии катехоламинов с адренорецепторами активируется аденилатциклаза с последующим повышением содержания внутриклеточного ЦАМФ и развитием соответствующих эффектов стимуляции адренорецепторов. Предполагается, что в патогенезе тремора играют роль именно (^-адренорецепторы, которые содержатся не только в бронхах и стенках периферических сосудов, но и в скелетных мышцах а также в головном мозге.

Почти у всех наших пациентов с ЭТ отмечалась повышенная тревожность, депрессия, социальные фобии, легкие вегетативные нарушения (которые подтверждались по опроснику СВД, показателям ВРС). Возможно, что психо-вегетативный синдром, скорее всего, является вторичной психогенной реакцией в ответ на тремор и его прогрессирование, так как он развивается постепенно и связан с выраженностью тремора и прогрессированием заболевания, уменьшаясь при успешном лечении дрожания. Но не исключен тот факт, что психо-вегетативный' синдром является одним из проявлений ЭТ.

Учитывая, что в механизме усиленного физиологического тремора, связанного со стрессом, эндокринной патологией, токсическим воздействием большую роль играют Р-адренорецепторы, а также учитывая благоприятное влияние антагонистов этих рецепторов на дрожание, предполагается, что патогенетическое значение при ЭТ может иметь дисбаланс в системе центральных медиаторов (катехоламинов, ацетилхолина, серотонина), что приводит к выраженной активации центральной адренергической системы, нарушающей физиологический контроль над соответствующими периферическими механизмами, регулирующими состояние напряжения мышечных волокон с помощью вторично вовлекаемых периферических адренергических механизмов (периферические |3-адренорецепторы, находящиеся в комплексе с мышечным веретеном или мышечной I мембраной). Нарушение правильного соотношения между скоростью сокращения и расслабления мышечных волокон в результате описанных изменений в функционировании центральных и периферических структур (вторично) приводит к возникновению ЭТ [24].

Нами использовался метод определения адренореактивности (Р-Арм), в качестве оценки активности симпатоадреналовой системы или симпатического тонуса. Косвенно этот метод отражает также гормональный или медиаторный уровень адренергической системы. Адренореактивность у наших пациентов в среднем оказалась в пределах нормы, хотя в то же время отмечено, что при усилении выраженности тремора и генерализации процесса (то есть в старшей возрастной группе) отмечаются тенденции к снижению адренореактивности (к верхней границе нормы), что косвенно свидетельствует о повышении периферической симпатической активности и уровня катехоламинов в крови у этой группы пациентов. Известно, что количество катехоламиновых рецепторов, особенно, бета-адренергических уменьшается с возрастом, что объясняет снижение способности стареющих тканей отвечать на адренергический стимул. Напротив, уровень циркулирующих в крови катехоламинов выше у пожилых больных [21 ;49]. В связи с этими изменениями, по-видимому, легче проявляется тремор любой этиологии при старении. Возможно, связь возраста и р-адренореактивности отражает патогенетическое звено физиологического старения.

Спектральный анализ вариабельности ритма сердца подтвердил наличие у наших больных вегетативных нарушений с повышенной активностью симпатического отдела (особенно выраженное в старшей возрастной группе). Но так как ВРС отражает состояние вегетативной регуляции сердца, то мы можем, на основании этого метода, судить только об адренергической реактивности в кардиоваскулярной системе и не можем экстраполировать полученные данные на моторную сферу.

То есть, выявленное в старшей возрастной группе снижение адренореактивности и кардиоваскулярные вегетативные нарушения, скорее всего, связано с возрастными изменениями в кардиоваскулярной системе, сопутствующими заболеваниями (артериальная гипертензия, сахарный диабет и т.д.) и в комплексе с психо-вегетативным синдромом отражают коморбидные заболевания.

При сравнении пациентов с ЭТ и БП между собой по психовегетативным показателям оказалось, что обе группы имели примерно одинаковую выраженность тревоги, депрессии, показателей адренореактивности, вегетативных нарушений (метод ВРС), примерно одинаково низкий уровень стрессоустойчивости (ниже при БП), сниженное качество жизни (ниже при БП).

По данным стабилометрии, которая до сих пор не применялась для исследования пациентов с ЭТ (использовался лишь клинический анализ походки), нами выявлено повышение амплитуды колебания ОЦТ (в пробе БОС статистически значимое) в отличие от здоровых испытуемых. В сагиттальной плоскости амплитуда колебаний ОЦТ в норме выше, чем во фронтальной, что связано с биомеханическими свойствами скелета тела. Наши пациенты имели иной паттерн постуральной устойчивости: амплитуда колебаний ОЦТ в пробе ОГ была выше во фронтальной, а в пробе ЗГ - в сагиттальной плоскости, тогда как у здоровых отмечена противоположная картина. Пациенты с БП имели такие же изменения по данным стабилометрии, как и пациенты с ЭТ.

Таким образом, пациенты с ЭТ имели достоверно избыточную амплитуду колебаний ОЦТ в пробе биологической обратной связи, которая контролируется зрительной, проприоцептивной и вестибулярной системами. Причем значительную долю в норме занимает визуальная информация. Возможно, у наших пациентов происходит нарушения адекватного контроля одной из этих систем, или низкая эффективность реализации двигательных программ. Последнее может быть обусловлено тем, что при наличии тремора сохранение нормальной постуральной устойчивости требует иного паттерна постуральной регуляции.

Также, проведенная нами стабилометрия выявила, что при более выраженной амплитуде колебаний ОЦТ более выражена и амплитуда тремора конечностей. Либо повышенные колебания ОЦТ связаны с тем, что тремор оказывает прямое (механическое) влияние на постуральную устойчивость (механическая суммация амплитуд колебательных процессов). Хотя частота колебаний ОЦТ (0,3-2Гц) и частота тремора (6-10Гц) при ЭТ не совпадают. Либо можно предположить патогенетическую взаимосвязь постуральных нарушений и тремора и возможность их общего источника в виде заинтересованности треугольника Молларе (глубинные ядра мозжечка, нижние оливы и красные ядра), что отмечено по данным ПЭТ и функциональной МРТ, который может участвовать в генезе обоих нарушений (постуральных нарушений и дрожания)[33]. Эти данные подтверждаются и проведенным нами корреляционным анализом: амплитуда колебаний ОЦТ высоко коррелировала с амплитудой тремора (р= +0,7).

Функциональная, система поддержания равновесия подразделяется на исполнительный и командный уровни, которые, тесно взаимодействуя, обеспечивают устойчивость человеческого тела и его высокую приспособляемость к различным возмущающим факторам. Мышцы и периферическая нервная система составляют периферическую моторную систему. Все постуральные ответы генерируются и осуществляются в спинальном, стволово-мозжечковом и высшем (корковом и подкорковом) уровнях. Постуральные рефлексы замыкаются на уровне базальных ганглиев, организационным центром является бледный шар, от которого пути направляются к ядрам таламуса, а оттуда в моторные области коры и затем вниз по пирамидным и экстрапирамидным путям к спинному мозгу [6; 15; 16].

Возможно, постуральная неустойчивость у наших пациентов, связана с тем, что среди структур, вовлеченных в регуляцию вертикальной позы, есть те, которые вовлечены в патогенез тремора — это церебелло-таламо-кортикальные пути [175;211]. Согласно отдельным наблюдениям постуральные нарушения при ЭТ могут нарушать походку [236].

Таким образом, эссенциальный тремор нам представляется не как моносимптомное заболевание, а как болезнь, при которой помимо тремора могут развиваться и другие неврологические знаки, чаще всего дистонические нарушения, интенционный тремор и* постуральная неустойчивость с комплексом психо-вегетативных нарушений в виде тревоги, социофобий, депрессии, вегетативных нарушений.

Эти находки подтверждаются и другими исследованиями. У пациентов с ЭТ были обнаружены легкие (субклинические) когнитивные нарушения (дефицит словесной беглости, трудности в назывании предметов, нарушение краткосрочной памяти и трудности в переключении) [182], изменение личности (со склонностью к пессимизму, робости, пугливости и избежанию неприятных ситуаций) [88], социальные фобии [224], синдром беспокойных ног, сенсомоторная нейропатия, наследственная миоклония, симптомы паркинсонизма (повышение тонуса по экстрапирамидному типу, тремор покоя, брадикинезия), атаксия, дистоническая кривошея [96; 160], постуральная неустойчивость (нарушение тандемной ходьбы) [230], отмечено несколько случаев сочетания ЭТ, нистагма и язвенной болезни 12-перстной кишки, что связывают с влиянием одного и того же гена [203]. Некоторые исследователи обнаружили снижение обоняния, слуха и индекса массы тела (на 6%) у пациентов с ЭТ [185;187;206]. Таким образом, дрожание при ЭТ далеко не всегда является единственным симптомом и часто выявляется в контексте других неврологических и даже психических расстройств.

Тремор значительно снижал качество жизни у наших пациентов, так как нарушалось письмо (иногда очень грубо), использование столовых приборов, удержание стакана с водой, самообслуживание, часто появлялись социофобии (75%), которые выражались стремлением избегать общественных мест, встреч с друзьями, походов в магазин, общения с аудиторией, некоторых манипуляций и профессиональных действий и т.д. Среди факторов влияющих на качество жизни немаловажное значение имели также депрессия, тревога и возраст пациентов.

Среди сопутствующих заболеваний нами отмечен большой процент артериальной гипертензии в обеих группах. При эссенциальном треморе -43%, при БП гипертония отмечена в 73% случаев. Однако, и в том и в другом случае такой высокий процент не выходит за рамки популяционного. В то же время возможна неслучайная взаимосвязь выраженности тремора и артериальной гипертензии, так как в патогенезе обоих заболеваний можно предполагать избыточное выделение катехоламинов и нарушение функции адренергических рецепторов. Хотя, по данным литературы, для пациентов с БП больше характерна тенденция к артериальной гипотонии, преобладание гипертонии в нашей серии наблюдений, скорее всего, связано с тем, что длительность заболевания в нашей выборке относительно небольшая, а симптомы периферической вегетативной недостаточности, как известно, появляются при этом заболевании только на последующих стадиях ее течения. В работе 11аи1акогр1 .Г. [217] также обнаружен большой процент встречаемости гипертонии в популяции ЭТ, выходящий за рамки популяционного. В то же время в других больших исследованиях эти данные не были подтверждены, поэтому сложно судить об общих факторах патогенеза этих заболеваний.

Длительность ЭТ определяет выраженность дрожания (чем дольше течет заболевание, тем достоверно выше амплитуда тремора, выше балл по количественной оценке тремора) и тяжесть его других проявлений (сихо-вегетативный синдром).

Генерализация дрожания у пациентов с ЭТ также вносит свой вклад в течение болезни: качество жизни у этих пациентов достоверно снижается, уровень тревоги и депрессии повышается, амплитуда тремора увеличивается, хотя и- не достоверно, есть тенденции к снижению частоты дрожания. Длительность заболевания, выраженность тремора и степень генерализации процесса положительно коррелировали между собой (р= +0,7), что отражает прогрессирующий тип течения этого заболевания.

Все это в совокупности говорит о том, что ЭТ следует относить к медленно прогрессирующим заболеваниям. Прогрессирование клинически проявляется нарастанием выраженности тремора, снижением его частоты и повышением амплитуды, присоединением психо-вегетативного синдрома, в том числе социофобий и ограниченного поведения. Хотя ЭТ не имеет грубого морфологического субстрата в мозге, тем не менее, неуклонное нарастание его клинических проявлений можно объяснить только прогрессирующим дегенеративным процессом, в котором существенное значение приобретает, согласно нашим исследованиям, фактор старения* нервной системы.

По-видимому, традиционный взгляд на ЭТ как на моносимптомное доброкачественное заболевание, характеризующееся акционным тремором, подлежит пересмотру. Неоднократно было показано, что заболеваемость и распространенность ЭТ тесно связаны с возрастом [106;188;213;214;222].

По нашим данным повышение возраста существенным образом меняет основные характеристики дрожания и заболевания в целом. ЭТ становится похожим на тремор при БП, которая, как известно, относится к нейрогериартрическим заболеваниям.

Старение сопровождается целым каскадом нейрохимических, морфологических и нейрофизиологических изменений в нервной системе, затрагивающих разные уровни нервной^ системы, в том числе и те, которые обеспечивают двигательные функции человека [21]. Об этом свидетельствуют такие типичные проявления старости; как постуральная неустойчивость, склонность к падениям, характерные изменения почерка, голоса и походки; легко появляющийся тремор, а также замедленность движений. Так называемый «сенильный» тремор сегодня рассматривается как поздний вариант эссенциального тремора [33; 114]. Возможно, патогенез ЭТ частично перекрывается с морфологическими, нейрохимическими и нейрофизиологическими механизмами старения нервной системы, имея с ним ряд общих звеньев (снижение дофамина, повышение норадреналина в головном мозге, изменение чувствительности Р-адренорецепторов, изменения постуральной регуляции и т.д.)[205]. По нашим данным старение нервной системы интимно связано с патогенезом- ЭТ, включаясь в его механизмы, утяжеляя и меняя основные параметры дрожания.

Таким образом, хотя пациенты с ЭТ и дрожательной формой БП имеют в качестве основного симптома тремор, последний проявляется различными характеристиками (локализация, распределение, рисунок временных диаграмм, частота, амплитуда, спектральные кривые и индекс отношения амплитуд). ЭТ характеризовался не только полиморфными характеристиками тремора, но и другими двигательными (в том числе постуральными) нарушениями, а также не двигательными проявлениями (психо-вегетативный синдром). Однако обе группы пациентов начинают приближаться с возрастом друг к другу по своим основным клиническим проявлениям (выраженность тремора, психо-вегетативный синдром, качество жизни). Этот феномен можно объяснить фактором старения нервной системы, который играет важную роль в формировании симптомов ЭТ, в патогенезе заболевания и изменяет клиническую картину, в том числе и самого дрожания: ухудшает характеристики дрожания, снижая ее частоту и повышая амплитуду, тремор становится неритмичным, что отражается дополнительным пиком в спектре Фурье; присоединяются дополнительные симптомы в виде психо-вегетативного синдрома^ или симптомов «паркинсонизма» (тремор покоя), а также постуральных нарушений.

Диагностика ЭТ. Несмотря-на« то; что в типичных случаях дрожание при ЭТ (постурально-кинетическое) нетрудно отличить от тремора покоя<при> болезни-Паркинсона, нередко встречаются трудные для.диагностикихлучаи. Так бывает, когда при ЭТ кроме постурального акинетического дрожания имеет место и тремор покоя* и трудно вычленить. среди них ведущий* тип тремора. Известно, что- встречаются больные ЭТ, у которых помимо дрожания' выявляется и легкое повышение тонуса мышц* по пластическому типу, а если, это пожилой человек, то элементы гипокинезии* тоже могут иметь место. С другой стороны, дрожательные формы'БП<могут проявляться^ преимущественно постуральным тремором; а другие симптомьг паркинсонизма* на ранних этапах его развития-могут быть мало уловимыми или не очень отчетливыми, что делает диагноз БП сомнительным. Наконец, ЭТ и БП могут сосуществовать у одного истого же пациента. Известно, что-критерии* предложенные для диагностики- БП, не всегда помогают решить диагностическую задачу. Синдром паркинсонизма диагностируется лишь когда появляется минимальный набор симптомов, достаточный для*, диагностики. На более ранних этапах, с которых всегда- начинается БП, диагноз, как правило, ошибочен. Асимметрия,, симптомов, не всегда, достаточно убедительна, а реакция на леводопу не всегда1 может подтвердить диагноз БП, так как дрожание, в отличие от акинетико-ригидного синдрома, может и не откликнуться на леводопу. Поэтому процент диагностических ошибок в этой ситуации- весьма высок. Нередко лишь, длительное наблюдение позволяет решить эту диагностическую дилемму. В" нашей выборке, например, ошибочный диагноз БП был поставлен в 22,5% всех пациентов с ЭТ.

Дрожание у больных ЭТ отличалось ритмичной формой волны (траектория движения конечности), наличием одной, реже двух спектральных составляющих в спектре преобразования Фурье и по самим частотно-амплитудным характеристикам (выше частота, ниже амплитуда - в сравнении с паркинсоническим тремором). Нами детально изучены спектральные характеристики тремора в том и другом случаях, и найдено, что два пика в спектре у ЭТ отмечается в малом проценте случаев (25%) и, как правило, у старшей группы больных и с поздним возрастом дебюта. Возможно, это связано с тем, что с возрастом структура тремора меняется, он становится более выраженным и менее ритмичным, что и отражается наличием дополнительного пика, либо можно предположить, что при позднем дебюте заболевания формируются другие механизмы формирования тремора. У пациентов с БП отмечено 3-4 пика в спектре, причем пациенты с тремя составляющими в спектре имеют достоверно низкую амплитуду, нежели пациенты с четырьмя пиками в спектре.

На сегодняшний день акселерометрия применяется в основном для определения частоты и амплитуды дрожания, и достаточно мало работ по поводу анализа спектральных кривых тремора. Некоторые авторы, наблюдающие такую же мультипиковую картину в спектре предполагают наличие нескольких независимых процессов, генерирующих линейные синусоидальные осцилляции разной частоты, либо единый источник, который отражается несколькими пиками в спектре за счет постоянной флюктуации частоты и амплитуды тремора [85;86]. Другие исследователи говорят о так называемой модуляции амплитуды (наложение на частоту тремора какого-нибудь низкочастотного компонента физиологической системы, например, сердечного ритма или дыхания), которая на спектре отражается одним доминантным пиком и несколькими гармониками [127;218]. Существует предположение, что тремор; при БП является результатом динамического взаимодействия центральных и периферических факторов, обусловленных стадией заболевания, супраспинальными влияниями, циркулирующими катехоламинами, позой, мышечным тонусом и т.п. Изменение одного из этих факторов приводит к изменению параметров дрожания [47;75].

Так как основные диагностические трудности возникают у пациентов старшего возраста, с выраженным постуральным тремором, и меньшим по амплитуде тремором* покоя, [36] (что встречается и при ЭТ и при БП), мы сравнили эти две группы между собой. Как оказалось, амплитуда кинетического тремора при ЭТ был выше по амплитуде (р<0,05), амплитуда тремора покоя была выше при БП (р<0,05), индекс отношения постурального компонента к кинетическому был достоверно ниже при ЭТ, они различались по форме волны постурального тремора, который у пациентов с БП возникал не сразу, был выше по амплитуде и менее ритмичен, пациенты с ЭТ имели меньше (1-2) составляющих в спектре Фурье, индекс отношения амплитуд (А1/А0) у них был меньше (р<0,05), общая мощность спектра при БП была выше (р<0,05).

Углубленный клинический анализ помогает в диагностике не только, классических, но и менее типичных вариантов заболевания, а в комплексе с акселерометрией позволяет поставить диагноз в большинстве случаев, в том числе - диагностически сложных. Оптимальный алгоритм диагностического поиска при подозрении на ЭТ предполагает, таким образом, адекватную клиническую оценку типа тремора и соотношения его основных компонентов, а также использования (в случае необходимости) акселерометрии, которая позволяет оценить форму волны отдельно каждого компонента тремора, выявить количество пиков в спектре и соотношение их амплитуд. Эти показатели представляют собой интегральную характеристику особенностей треморогенной активности и отражает разный паттерн при. ЭТ и БП.

Патогенез тремора. Согласно современным представлениям, существует четыре базовых механизма возникновения тремора [99;103;112].

Комбинации этих механизмов способны приводить к тремору при различных заболеваниях.

1. Механические осцилляции конечностей могут развиваться в отдельных суставах. Этот механизм приписывают физиологическому тремору.

2. Рефлекторные осцилляции вызываются афферентными мышечными веретенами и ответственны за возникновение акционного тремора за счет механизма синхронизации (например, тремор при гипертиреоидизме и других токсических состояниях).

3. Центральные осцилляции представляют группы клеток в центральной нервной системе (в таламусе, базальных ганглиях и нижней оливе), способных к повторным ритмическим разрядам и вызывать тремор. Вероятным источником паркинсонического тремора являются базальные ганглии, а эссенциального тремора - нижние оливы и таламус [110].

4. Патологическое функционирование мозжечка может приводить к тремору. Позитронная эмиссионная томография выявляет мозжечковую активацию почти при всех формах тремор [253].

Точные механизмы, лежащие в основе ЭТ, остаются неизвестными, так как структурные предложения в ЦНС при ЭТ не обнаруживаются. Однако, патофизиологические исследования отдают предпочтение центральному источнику треморогенных осцилляций. Речь идет о пейсмекерах или группе клеток, которые разряжаются в ритмическом (осцилляторном) режиме и взаимодействуют с другими, упомянутыми выше, осциллирующими системами. Центральным треморогенным звеном при ЭТ является оливо-церебелло-рубральная петля, ритмическая активность которой приводит к активации спинальной сомато-сенсорной рефлекторной петли. Современные методы функциональной нейровизуализации подтверждают участие каждой из перечисленных структур в генезе тремора.

Однако реальная функциональная нейроанатомия тремора выглядит, по-видимому, гораздо сложнее. Этим и объясняются противоречивые результаты нейрофизиологических, нейровизуализационных и фармакологических исследований. Повреждения мозжечка и таламуса уменьшают выраженность ЭТ. Это позволяет предполагать, что анормальные осцилляции передаются к моторной коре через мозжечок и его проекции к вентролатеральному таламусу. Корковая активность (ЭЭГ) коррелирует с эссенциальным тремором [146]. Функциональная магнитно-резонансная томография обнаруживает увеличение мозгового кровотока билатерально в полушариях мозжечка, зубчатых ядрах, красных ядрах и контралатерально в бледном шаре, таламусе и первичной сенсомоторной коре [79].

В развитии и поддержании ритмической активности генераторов тремора существенная роль принадлежит циркуляции импульсов по нескольким нейронным кругам:

-кора - спинальные мотонейроны - мышцы - проприоцепторы -таламус - кора

-кора - базальные ганглии - таламус кора -кора - мозжечок - таламус - кора -мозжечок - красное ядро - нижние оливы - мозжечок Наиболее вероятная зона генерации тремора для ЭТ - это нижние оливы (далее импульсация распространяется на мозжечок, красное ядро, ретикулярные ядра ствола, сенсомоторную кору). Тремор при БП имеет более сложную организацию, так как в его патогенез вовлекаются многие структуры как центральной так и периферической нервной системы. Еще Э.И. Кандель придавал большое значение спинальному сегментарному аппарату в формировании патологического тремора при паркинсонизме, указывая, что его возникновение происходит в результате поражения нескольких взаимосвязанных церебральных структур, и его генерация не обусловлена поражением одной строго локализованной структуры мультицентрическая»< теория возникновения). Более сложная организация тремора при БП не могла не сказаться и< на данных ЭМР и акселерометрии. Calne D.B., используя, ЭМР, обнаружил, что паркинсонический тремор в разных мышцах одной'конечности имеет одну и ту же частоту (хотя иногда частота тремора различна в дистальных и проксимальных отделах конечности), а в разных- конечностях - различную. Также было отмечено, что частота тремор при БП) легко модулируется за счет периферических влияний, например, изменение положения конечности, или за счет центральных -выполнение арифметических заданий. Кроме того, она может незначительно варьировать от одного обследования к другому. Иногда происходило спонтанное удвоение частоты тремора в случае если две рядом расположенные мышцы начинали сокращаться альтернирующе а не синхронно, что на ЭМГ отражалось активностью в двух источниках (обеих мышцах). Также было отмечено, что повышение частоты тремора может быть связано еще и с усложнением траектории движения конечности (смена флексии-экстензии с ротационным компонентом) [84]. J.W. Lance et al. обнаружили различную» частоту тремора в мышцах антагонистах.

По нашим данным, акселерометрия подтверждает различия; в патогенезе ЭТ и дрожательной формы БП. Для. ЭТ характерна синусоидальная форма волны (временная диаграмма), один, реже двапика в спектре преобразования Фурье, что отражает более ритмичный процесс, возможно с одним источником осцилляций. Тогда как для БП характерна неритмичная кривая тремора, 3-4 пика в спектре, что отражает вовлечение нескольких структур, возможно каю на центральном, так и на периферическом уровнях, в генез тремора.

Возраст или физиологическое старение также играют свою роль в формировании и развитии, того или иного заболевания. Elble R.J. предполагает, что физиологическое старение дополняет клинические проявления«ЭТ [113], и, возможно, приводит к постепенной трансформации активности физиологического нейронального осциллятора предположительно в нижних; оливах. Hubble J.P. et аГ. считают, что дисфункция мозжечка, приводящая к атаксии у пациентов с ЭТ, несомненно связана.с возрастными; изменениями в нем [154]. В свою очередь Sjobeck М. et al., уточняют, что нормальное старение вызывает снижение плотности клеток Пуркинье в черве мозжечка и незначительно в нижних оливах [231]. С возрастом? повышается использование нейрональных ресурсов для выполнения тех, или иных; двигательных программ;, что отражается на функциональной МРТ повышением активности соответствующих областей головного мозга [248]. Нейроны обладают свойствами адаптативности и пластичности; за счет чего пожилой человек способен выполнять моторные задания любой сложности, но у пациентов старшего возраста с наличием патологического процесса подобные свойства нейронов ограничены [90]. То есть, «накладываемое» на болезнь физиологическое8 старение мозга усугубляет ее течение и даже меняет ее качественно:

Приближение по своим проявлениям« . пациентов с ЭТ старшей возрастной группы к пациентам с БП связано с влиянием старения на моторную1 систему. В нашей серии наблюдений обе группы имели относительно одинаковую выраженность психо-вегетативного синдрома, амплитуды и частоты тремора, неритмичный тремор, близкие значения количества пиков; на акселерограмме (2 vs. 3-4), примерно одинаковую встречаемость: артериальной гипертензии, и сниженное качество жизни. По данным некоторых источников у пациентов с ЭТ при длительном течении может присоединяться тремор покоя, при этом не обнаруживается патологии в базальных ганглиях [215], что говорит в пользу эволюции тремора, связанной с возрастом. То есть биологическое старение трансформирует клиническую, картину, влияя на прогрессирование болезни и характеристики тремора. Даже при визуальной оценке, ЭТ в пожилом и старческом возрасте может явно напоминать паркинсонический тремор своей низкой частотой и элементами тремора покоя.

Возможно, при БП возраст также является значимым фактором для формирования особенностей дрожания. Паркинсонический тремор даже в молодом возрасте характеризуется более низкой частотой, чем ЭТ. Замедляется ли он еще больше с нарастанием возраста - этот вопрос требует изучения. Не исключено, что так оно и есть, так как БП в большей степени зависит от возраста, чем ЭТ.

Курсовая фармакологическая нагрузка. Как уже отмечалось, нами применялись- курсовые фармакологические нагрузки в течение месяца сначала обзиданом, затем комбинированной терапией обзидана и' клоназепама, затем клоназепамом (чья эффективность на сегодняшний день не доказана [5;238]), для сравнения влияния-того или иного препарата (или их комбинации) на выраженность тремора, учитывая, что уровень их воздействия различен (клоназепам - центральный уровень, обзидан - скорее периферический).

К сожалению, на сегодняшний день не существует способа сдержать прогрессирование заболевания, а рекомендуемые препараты назначаются больше с симптоматической целью, они улучшают ситуацию, но не решают проблему.

Препаратом выбора является неселективный Р-адреноблокатор пропранолол (обзидан). Механизм действия этого препарата при треморе до конца не изучен, считается, что его эффективность основана на том, что он блокирует эффекты связанные с действием симпатических нервных импульсов и симпатомиметических веществ на Р-адренорецепторы. Но адренорецепторы содержатся, как известно, в головном мозге, сердце и сосудах. На ком же уровне действует обзидан при треморе - неизвестно. Одни авторы считают, что он влияет на периферические Рг-адренорецепторы связанные с мышечным веретеном, другие - что он проникает через ГЭБ идействует на центральном уровне. Не исключено, что р-адреноблокаторы действуют как на центральном так и на периферическом уровнях, блокируя нервные импульсы, идущие к мышце.

Эффективность обзидана (пропранолола) отмечена в среднем в 50-70% случаев ЭТ по данным литературы [237;242;250]. Но столь выраженная вариабельность этих терапевтических показателей оставалась непонятной, так как до сих пор не акцентировалось внимание на эффективности терапии в зависимости от возраста и других факторов, и редко использовались инструментальные методы для объективной оценки тремора после лечения.

Среди наших пациентов в общей сложности 11,5% откликнулись на ту или иную фармакологическую нагрузку. Надо отметить, что препараты снижали только амплитуду тремора (в среднем на 15% от исходной) не влияя на его частоту. Обзидан помимо уменьшения амплитуды тремора, улучшал показатели ВРС. Клоназепам уменьшал выраженность психо-вегетатиного синдрома и амплитуду тремора. Как оказалось, одним из основных факторов ограничивающих эффективность приема препаратов оказался старший возраст пациентов, побочные эффекты препаратов, а также имели значение большая длительность заболевания и выраженность психо-вегетативного синдрома.

Подгруппа пациентов молодого возраста в 70-88% случаев откликалась на лечение. Побочные эффекты гораздо реже развивались в этой группе (14% - на обзидан, 9% - на клоназепам). В старшей подгруппе пациентов (откликаемость - 46-68%) чаще наблюдалась брадикардия, снижение АД в ответ на прием обзидана (31,5%), и выраженный седативный эффект от приема клоназепама (31,5%).

У пациентов молодого возраста амплитуда тремора снижалась на 22,2% на фоне приеме обзидана (р<0,05). Но на комбинированной терапии (обзидан+клоназепам) снижалась не только амплитуда дрожания (еще на 21,4%), но и достоверно снижалась тревога и депрессия. Надо отметить, что в обеих возрастных подгруппах клоназепам был эффективен у пациентов с выраженной тревогой.

Помимо этого, оказалось, что подгруппа, резистентная к терапии (обзиданом или клоназепамом), была достоверно старше по возрасту, и имела выраженный психо-вегетативный синдром и большую амплитуду тремора.

Важно отметить, что фармакотерапия была одинаково эффективна для всех компонентов тремора. Отмечено, что на тремор головы терапия5 влияла в меньшей степени.

Таким образом, выраженность тремора достоверно снижалась на фоне приема обзидана, действующего скорее всего на периферические (З2-адренорецепторы. Хотя клоназепам в виде монотерапии доказательно не меняет основные характеристики тремора, его комбинация с обзиданом (препарат выбора) достоверно потенцирует эффект последнего. Оптимальный результат терапии возможен, когда лечение начинается по возможности в более раннем возрасте.

По окончании исследования нашим пациентам подбиралась постоянная адекватная терапия (моно- или комбинированная). Тем же, у кого на фоне подобранной терапии амплитуда тремора вновь начинала увеличиваться, мы рекомендовали либо добавление гексамидина, либо замену предыдущей терапии этим препаратом. Некоторым пациентам с выраженным психовегетативным синдромом в случае непереносимости клоназепама нами назначался ксанакс, который оказался не менее эффективен, и другие рекомендуемые в таких случаях препараты этой группы. Клоназепам лучше применять в комплексе с обзиданом, так как в качестве монотерапии он, согласно нашим наблюдениям, не оказывает прямого влияния на параметры тремора и вызывает побочные эффекты. Такое сочетание препаратов особенно эффективно в молодом возрасте.

По данным наших катамнестических наблюдений необходим постоянный прием препаратов или в виде длительных (многомесячных) курсов, так как притих отмене выраженность тремора через некоторое время* вновь увеличивается. Некоторым пациентам, у которых была^ отмечена, совершенно > четкая зависимость выраженности тремора от стрессовых ситуаций (тревоги), был рекомендован курсовой прием препаратов-в периоды эмоционального напряжения» или профилактический > прием препарата перед стрессовой ситуацией. Среднесуточная доза» для Р-адреноблокаторов. составила.от 40мг до-120мг в1 сутки (максимально возможные - 320мг/сут). Рекомендован-Зх-4х кратный прием препарата в течение дня, с постепенным доведением до максимальной: дозы (каждый день добавлять по 10-20мг). Предпочтительнее применять.обзидан в, молодом возрасте, так как он по некоторым наблюдениям имеет свойство ухудшать, память у пожилых больных [33].

По> данным литературы [160;208] и собственным, наблюдениям* также хороший- эффект может оказывать не, только комбинация обзидана и-гексамидина, но и такие препараты как блокаторьь кальциевых каналов (циннаризин, флунаризин), диакарб,- изониазид, витамине Вб, ботулотоксищ габапентин, топамакс, фенобарбитал, вальпроевая кислота, клонидин.

Несмотря на все1 разнообразие препаратов, используемых для лечения тремора, рекомендуется их применение только в тех случаях, когда тремор дезадаптирует больного, мешает ему в повседневной жизни. В случае легкого тремора, не снижающего качество жизни пациента, фармакотерапия не используется или. используется* ограниченно в отдельных случаях. Целью лечения является не прекращение тремора (что на сегодняшний день, как правило," невозможно), а уменьшение его амплитуды-до такого предела, когда тремор- перестает мешать пациенту в быту и в социальной адаптации. В случае'резистентности» к терапии рекомендуется оперативное вмешательство (таламотомия или высокочастотная* стимуляция мозга). Немаловажной является и психотерапия особенно у пациентов с выраженным психовегетативным синдромом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Магомедова, Резеда Курбановна, 2005 год

1. Алимова Е.А., Голубев B.JI. Вегетативные нарушения при паркинсонизме//Журн. невропатол. и психиатр. им.С.С.Корсакова 1992. — Т. 92.- № 5. - С. 48-52

2. Андреева Е.А., Кандель Э.И., Иванова-Смоленская И.А. Метод спектрального анализа огибающей ЭМГ и его роль в изучении физиологического тремора // Журн.невропат, и психиат. им.С.С.Корсакова. -1986. №7(86). - С.966-969

3. Бархатова В.П. Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология. М: Медицина, 1988. - 175с.

4. Бархатова В.П., Иванова-Смоленская И.А. Метаболизм катехоламинов при эссенциальном треморе // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1990.- №3.- С. 10-14.

5. Бащинский С.Е. Ежегодный справочник «Доказательная медицина». М:Медиа-Сфера, №2, 2003

6. Бернштейн H.A. Физиология движений и активность. М.: Наука, 1990,-495с.

7. Бехтерева Н.П., Бондарчук А.Н., Смирнов В.М. Физиология и патофизиология глубоких структур мозга. М.; Д.: Медицина, 1967.- 259с.

8. Бойко А.Н., Батищева Т.Т., Чикина Е.С. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении пациентов с болезнью Паркинсона // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 2003.- 103(9).-С.54-58

9. Вейн A.M. Заболевания вегетативной нервной системы. М.: Медицина, 1991. - 655 с.

10. Голубев B.JI. Тремор // Неврологический журнал. №2. - 2003.1. С.4-11

11. Голубев B.JI. Гиперкинетические синдромы. Клинико-физиологический анализ: Дисс. .докт.мед.наук. М., 1983

12. Голубев В.JI. Клинический полиморфизм и лечение мышечной дистонии // Журн.невропат. и психиат. им.С.С.Корсакова. 1991. - Т.91. -№3. - С.30-34

13. Голубев В.Д., Левин Я.И., Вейн A.M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: МЕНДпресс, 1999. -416 с

14. Голубев В.Л., Левин Я.И., Шамликашвили Ц.А., Алимова Е.А. Вегетативные нарушения при паркинсонизме // Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С.Корсакова 1989. - Т. 89.- № 10. - С. 35-38.

15. Гурфинкель B.C., Коц Я.М., Шик М.Л. Регуляция позы человека. -М.: Наука, 1965.-256с.

16. Гурфинкель B.C., Левин Ю.С. Система внутреннего представления и управления движениями // Вестник РАН.- 1995.- Т.65.-№1.-С.29

17. Давиденков С.Н Наследственные заболевания нервной системы. -М., 1931. С.259-263

18. Давиденков С.Н. Неврология и генетика. М., 1936.

19. Дамулин И.В. Использование ботулинического токсина в неврологической практике // Нврологический журнал. 2000. - №3(5). -С.39-47

20. Дебрянская М.Б. Спастическая дисфония: Дисс. .канд.мед.наук. -М.,1994

21. Завалишин И.А., Яхно H.H., Гаврилова С.Н. Нейродегенеративные болезни и старение. Руководство для врачей. M:Procter&Gamble, Pharmacia&Upjohn,Ebewe Azneimitttel, 2000. 454с.

22. Иванова-Смоленская И.А. Вопросы дифференциальной диагностики эссенциального тремора // Журн.невропат. и психиат. им.С.С.Корсакова. 1981. - №3 - С.321-326

23. Иванова-Смоленская И.А. Клинические варианты эссенциального тремора // Журн.невропат. и психиат. им.С.С.Корсакова. -1979. -№3.-С.291-298

24. Иванова-Смоленская И.А. Эссенциальный тремор (фенотипический полиморфизм, патогенез, лечение): Дис. . .докт.мед.наук.-М., 1986

25. Иванова-Смоленская И.А., Кандель Э.И., Андреева Е.А. Спектральный электромиографический анализ эссенциального тремора // Журн.невропат. и психиат. им.С.С.Корсакова. 1986. - №7(86). - С.975-980

26. Иванова-Смоленская И. А., Маркова Е. Д., Иллариошкин С. Н. Моногенные наследственные болезни нервной системы//Наследственные болезни нервной системы// Под ред. Ю. Е. Вельтищева, П. А. Тёмина. М.: Медицина, 1998. - С. 9-105

27. Карпова Е.А., Иванова-Смоленская И.А., Черникова JI.A. Клинический и стабилометрический анализ постуральной неустойчивости у пациентов с болезнью Паркинсона // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.- 2004.- 104(1).-С.37-41

28. Кирилин Б.А., Стариков A.C., Стариков И.А. Дрожательный гиперкинез в синдроме паркинсонизма и его электромиографическая характеристика // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. — 1993. -№6(93).-С.21-24

29. Кулаичев А.П. Компьютерная электрофизиология.-М.: Издательство МГУ. 2002.-С. 97-102I147

30. Кулаичев А.ГГ. Компьютерный контроль процессов и анализ сигналов.-М.:НПО «Информатика и компьютеры». 2002.-291с.

31. Левин О.С. Диагностика и лечение экстрапирамидных гиперкинезов // Журнал «Лечащий врач». 2005. - №6

32. Левин О.С. Тремор // Рос.мед.журнал. 2001. - №5. - С.36-40

33. Левин О.С., Македонский П.В., Смоленцева И.Г., Лычева Н.Ю. Нейропсихологические нарушения у больных эссенциальным тремором // Неврологический журнал. 2005. - №4. - С.25-32

34. Левин О.С., Федорова Н.В., Смоленцева И.Г. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона // Рос.мед.журн. -2000. №15-16. - С.643-646

35. Левин О.С., Федорова Н.В., Шток В.Н. Дифференциальная диагностика паркинсонизма // Журнал неврологии и психиатрии С.С.Корсакова. 2003. - №2. - С.54-60

36. Минор Л.С. К вопросу так называемого эссенциального и гередитарного трясения // Обзор психиатр.,невроп. и рефлексол. 1927. - №3. - С.165-171

37. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца. Опыт практического применения.-Иваново, 2000, с. 183

38. Никитин С.С., А.Л.Куренков Транскраниальная магнитная стимуляция- при поражении базальных ганглиев / В кн.: «Магнитная стимуляция в диагностике и лечении болезней нервной системы». М.: САШКО, 2003. - С.378

39. Орлова O.P. Клинико-физиологический анализ спастической кривошеи: Дисс. .канд.мед.наук. -М., 1989

40. Орлова O.P. Фокальные дистонии // Журн.невропат, и психиат. им.С.С.Корсакова. 1997. - Т.89. - Вып.8. - С.32-34

41. Орлова O.P. Фокальные дистонии: клиника, патогенез, лечение с использованием токсина ботулизма: Дисс. .докт.мед.наук. М., 2000

42. Орлова О.Р., Яхно H.H. Применение ботокса в клинической практике. М., 2001. - 205с.

43. Петелин JT.C. Дрожательные гиперкинезы // Журн.невропат. и психиатрии им.С.С.Корсакова. 1969. - №6. - С.812-887

44. Петелин JT.C. Экстрапирамидные гиперкинезы. М.гМедицина, 1970.-260с.

45. Садеков Р.К. Вегетативные нарушения при болезни Паркинсона // Невр. журн. 1996. - № 3. - С. 104-105

46. Сафронов В.А., Шевелев И.Н., Шабанов В.А., Панин В.В. К вопросу о локализации генератора тремора // Физиология человека. 2001. -т.27. - №4. - С.77-81

47. Селихова М.В., Коган Б.М., Серкин Г.В., Гусев Е.И. Метаболизм катехоламинов при различных формах болезни Паркинсона // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.- 2002.- 102(9).-С.37-40

48. Стрюк Р.И., Длусская И.Г. Адренореактивность и сердечнососудистая система.-М.: Медицина. 2003.- 160 с.

49. Федорова Н.В. Лечение болезни Паркинсона // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2002. - Т. 102. - №2. - С.68-72

50. Федорова Н.В. Лечение и реабилитация больных паркинсонизмом: Дисс. . .докт.мед.наук. М.,1996

51. Федорова Н.В. Применение агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона // Неврологический журнал. 2002. - Т7. - №1. -С.41-45

52. Ханин Ю.Л. Краткое руководство к применению шкалы реактивной и личностной тревожности Ч.Д. Спилбергера. Л. 1976. - 40 с

53. Хатиашвили И.Х., Екушева Е.В. Ортостатический тремор // Неврологический журнал. 1999. - №5(4). - С.34-37

54. Чернышев С.Н. Клиника, вопросы патогенеза и хирургическоелечение гиперкинетических синдромов: Дисс.док.мед.наук. Самара.,1993

55. Шток В.Н., Левин О.С., Федорова Н.В. Диагностика и лечение экстрапирамидных расстройств.- М.:МИА, 2002.-235с.

56. Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение болезни Паркинсона // Психиатрия и психофармакология. 2000. - №4. - С.77-81

57. Шток В.Н.,Иванова-Смоленская И.А., Левин О.С. Экстрапирамидные расстройства.- М.: МЕДпресс-информ, 2002, 608с.

58. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. Заболевания с преимущественным поражением экстрапирамидной системы // Болезни нервной системы: Руководство для- врачей/Под ред. Н.Н.Яхно, Д.Р.Штульмана, П.В.Мельничука. М.¡Медицина, 1995. - Т.2. - С. 144-205

59. Aarsland D., Larsen J., Lim N.G. et al. Range of neuropsychiatric disturbances in patients with Parkinson's desease // J.Neurol. 1999. - Vol.67. -p.492-496

60. Abbruzzesel G., Pigullo S., Di Maria E. Clinical and genetic study of essential tremor in the Italian population // Neurol Sci. 22. - 2001. - p.39-40

61. Agate F.J., Doshay L.J., Curtis F.K. Quantitative assessment of therapy in paralysis agitans //JAMA. 1956. - 160.' — P.352-354.

62. Akbostanci M.C., Ulkatan S., Aytac Y. et al. Difference of disability between electrophysiologic subgroups of essential tremor // The Can J Neurol Sci 27. - 2000. - p.60-64

63. Andreo Т., Teravainen H. Propranolol and essential tremor: role of the membrane effect // Acta Neurol Scandinav. 9. - Vol.66. - 1982. -p.289-294

64. Bain P. A combined clinical and neurophysiological approach to the study of patients with tremor // Journal of Neurology ,Neurosurgary,Psychiatry.-Vol.69.- P.839-844

65. Bain P.G., Findley L.G., Britton T.C. et al. Primary writing tremor // Brain.- 1995.- 118.-P.1461-1472

66. Bain P.G., Findley L.J., Archison P. et al. Assessing tremor severity // JNeurology,Neurosurgery,Psychiatry.-l993.- Vol.56.- No.8.- P.868-873

67. Bain P.G., Findley L.J., Thompson P.D. et al. Study of hereditary essential tremor//Brain.- 1995.-Vol.117.-Issue4.- P.805-824

68. Beck A.T., Ward C.M., Mendelsohn M. et al. An inventory for measuring depression // Arch. Gen. Psychiat. 1961. - 5. - P.561 -571.

69. Beckely D.J., Bloem B.R., van Dijk J.G. et al. Electrophysiological correlates of postural instability in Parkinson's disease // Electroenceph Clin Neurophysiol. 1991. - 81. - p.263-268

70. Benabid A.L., Pollak P., Gao D.M., et al. Chronic electrical stimulation of the ventralis intermedius nucleus of the thalamus as a treatment of movement disorders // JNeurosurgary.- 1996.- 84.- P. 203-214

71. Benamer H.T., Patterson J., Grosset D.G. Accurate differentiation of parkinsonism and essential tremor using visual assessment of 123I.-FP-CIT SPECT imaging: the [123IJ-FP-CIT study group // Movement Disorders.- 2000.-Vol.l5(3).- P.503-510

72. Berg D., Preibisch C., Hofmann E. Et al. Cerebral activation pattern in primary writing tremor // Journal of Neurology, Neurosurgary Psychiatry.- 2000.69.- P.780-786

73. Beuter A., Vasilakos K. Tremor: is Parkinson's disease a dynamical disease // Chaos.- 1995.- 5(1).- P.35-42

74. Biary N., Koller W. Handedness and essential tremor // Arch Neurol. 1985. -Nov.42(l 1). - P. 1082-3

75. Biary N., Koller W. Is essential tremor predominantly a kinetic or a postural 11 Movement Disorders.- 2002.- Mar.- 17(2).- P. 313-316

76. Biary N., Koller W. Kinetic predominant essential tremor: successful treatment with clonazepam // Neurology.- 1987.- Vol.37.-No.3.- P.471-474

77. Boecker H., Brooks D.J. Functional imaging of tremor // Mov.Dis. -1998.- 13(Suppl.3). P.64-72

78. Brin MF, Koller WC. Epidemiology and genetics of essential tremor // Mov Disord. 13(suppl 3). 1998. - p.55-63

79. Brin MF, Lyons KE, Koller WC et al. A randomized, double masked, contolled trial botulinum toxin type A in essential hand tremor // Neurology.-2001.- Jun 12;56(11).-P.1523-8

80. Bushara K.O., Goldstein S.R., Grimes G.J., Burstein A.H., Hallett M. Pilot trial of 1-octanol'in essential tremor // Neurology. 2004. - 62. - P. 122-124

81. Bushara K.O., Malik T., Rupert E.E The effect of levetiracetam on essential tremor // Neurology. 2005. - 64. - P. 1078-1080

82. Calne D.B. Parkinsonism: physiology, pharmacology and treatment. London, 1970.- 136p.

83. Cassim F., Derambure P., Defebvre L. et al. Neurophysiologic study of tremor// Neurophysiologie Clinique.- 2000.-Apr., 30(2).- P.81-96

84. Chan J., Brin M.F., Fahn S Idiopathic cervical dystonia: clinical characteristics // Mov.Dis. 1991. - 6. - P. 119-126

85. Chatterjee A., Jurewicz E.C., Applegate L.M., Lois E.D. Personality in essential tremor // JNeurol Neurosurg Psychiatry. 75. - 2004. - p.95 8-81

86. Chen J.J., David P.D., Swope M.D. Essential Tremor: Diagnosis and Treatment // Pharmacotherapy.-2003.-Vol. 23.-No 9.-P.1105-1122

87. Chollet F, DiPiero V, Wise RJ et al. The functional anatomy of motor recovery after stroke in humans: a study with positron emission tomography // Ann Neurol. -1991.-29.- P. 63-71

88. Cleeves L., Findley L.J., Koller W. Lack of association between essential tremor and Parkinson's disease // Ann Neurol.- 1988.- Vol. 24.- P.23-26

89. Cohen L.G., Hallet M., Sudarsky L.A. A single family with writer's cramp. Essential tremor, and primary writing tremor // Movement Disorders.-1987.-No2. P.109-116

90. Cohen O., Pullman S., Jurewicz E., Watner D., Louis E.D. Rest tremor in patients with ET // ArchNeurol.- 2003.- Mar 60 (3).- P. 405-10

91. Comby B., Bouchoucha M'. A new method for the measurement of tremor at rest // Archives Internationales de Physiologie, de Biochemie et de Biophysique.- 1992.- 100.-P.73-78

92. Connor G.S., Ondo W.G., Stacy M.A., Jancovic J. Essential*tremor: a practical guide to evaluation, diagnosis, and treatment // Clinician.-2001.- Vol: 19.-No2.- P.1-14

93. Critchley E. Clinical manifestation of essential tremor // Journal of Neurol Neurosurg Psychiatry. 35. - 1972. - p.365-372

94. Delval A., Krystkowiak P., Cassim F. Clinical and electrophysiological features of "cortical- tremor" // Revue Neurologique (Paris).-2003.- May.- 159 (5 Pt 1).- P.518-527

95. Deuschl G., Koster B., Lucking C., Scheidt C. Diagnostic and pathophysiological aspects of psychogenic tremors // Movement Disorders. -Vol.13. 2. - 1998. - p.294-302

96. Deuschl G., Krack P., Timmer J. Clinical neurophysiology of tremor // Journal of Clinical Neurophysiology. 1996. - 13(2). - P. 110-121

97. Deuschl G., Lauk M., Timmer J. Tremor classification and tremor • time series analysis // Chaos.- 1995.- 5(1).- P.46-51

98. Deuschl G., Lorenz D. Essential' tremor // Orphanet Encyclopedia. -December 2003

99. Deuschl: G., Lucking C.H., Schenck E. Essential tremor:: electrophysiological andipharmacological'evidence for a-subdivision // Journal of Neurology,Neurosurgery,Psychiatry.- 1987.-11.-5-.P. 1435-1441

100. Deuschl G., Raethjen J., Lindemann M. The pathophysiology of tremor // Muscle and Nerve. 2001. - 24. - P.716-735

101. Deuschl G., Wenzelburger R., Loffler K. et al. Essential tremor and cerebellar dysfunction. Clinical and kinematic analysis of intention tremor // Brain.- 2000.-Vol.123 (8).- Aug., P. 1568-1580

102. Dijk J.K., Haan J., Zwinderman K. et al. Autonomic nervous -system dysfunction in Parkinson's disease: relationships with age, medication, duration, and severity // Journal of Neurology,.Neurosurgery, Psychiatry.-1993;.r Vol. 56.-P. 1050-1095

103. Dogu O., Selvim S., Camdeviren H. et al. Prevalence of essential tremor: door-to-door neurological exams in Mersin Province Turkey 7/ Neurology. -61. 1997. - 1804-1807

104. Dogu O:, Sevin- S., Louis E.D. et ah Reduced; body mass index in essential tremor: a population-based study in Mersin Province, Turkey // Arch Neurol. 61. - 2004. - p.386-89

105. Edwards R., Beuter A. Using time: domain characteristics to discriminate physiologic and parkinsonian tremor // Journal of clinical Neurophysiology. 2000. - 17(1). - P.87-100

106. Elble R.J. Essential tremor frequency decreases with time // Neurology.-2000.-Vol.55.-No 10.-P. 122-132

107. Elble R.J. Central mechanism of tremor // Journal of Clinical Neurophysiology. 1996. - 13(2). - P. 133-144

108. Elble R J. Characteristics of physiologic tremor in young and elderly adults // Clinical Neurophysiology.- 2003.- Apr. 114(4).- P.624-35

109. Elble R.J. Origins of tremor // Lancet.- 2000:-Vol.355.- April 1.-P.1113-1114

110. Elble R.J. The role of aging in the clinical expression of essential tremor // Exp Gerontol. 1995. - May-Aug 30(3-4). - P.337-47

111. Elble R.J. Tremor in Ostensibly normal elderly people // Movement Disorders.- 1998.- Vol.l3(3).- 457-464

112. Elble R.J., Brilliant M., Leffler K., Higgins C. Quantification of essential tremor in writing and drawing // Movement Disorders.- 1996.-Vol.ll.-No.l.- P.70-78

113. Elble R.J., Koller W.C. Task-specific tremor // Tremor. Baltimore: John Hopkins University Press.- 1990.- P. 146-150

114. Elble R.Y. Physiologic and essential tremor // Neurology.-1986.-Vol.36.-No2.- P.223-23

115. Ellis S.J. Tremor and other movement disorders after whiplash type injuries // JneurolNeurosurgPsychiatry.-1997.-Vol.63.-P:l 10-112

116. Errea-Abad J.M., Ara-Callizo J.R. Comparative clinical study of patients with Parkinson's disease and- essential tremor // Rev Neurol.- 1998.-27(155).-P.39-43

117. Evidente VG, Esteban RP, Domingo FM. Piribedil as an adjunct to levodopa in advanced Parkinson's disease: the Asian experience // Parkinsonism Relat Disord.- 2003.- Dec;10(2).-P. 117-21

118. Fahn S. Rare tremors. // Movement Disorders: tremor. London: Macmillan Press.- 1984.- 436-437

119. Findley L.J. Expanding clinical dimensions of essential tremor // JneurolNeurosurgPsychiatry.-2004.-Vol.75.-P.948-949

120. Findley L.J., Calzetti S. Double-blind controlled study of primidon in essential tremor. Preliminary results // Br Med J.- 1982.-Vol. 285.-P.608-609

121. Findley L.J., Koller W.C. Essential tremor: a review // Neurology.-1987.-Vol.37.-No 7.-P. 1194-1197

122. Findley L.J., Koller W.C. Handbook of tremor disorders. New York.: Marcel Dekker, Inc.-1995.- 575p

123. Frossberg H., Ingvarsson P.E., Iwasaki N. et al. Action tremor during object manipulation in Parkinson's, disease // Movement Disorders.- 2000,-Vol.l5(2).- P.244-254

124. Gantert C., Honerkamp J., Timmer J. Analyzing the dynamics of hand tremor time series // Biol. Cybern. -1992.- 66.- P. 479-484

125. Gao J.B. Analysis of amplitude and frequency variations of essential and parkinsonian tremor // Med.Biol.Eng.Comput.- 2004.- Vol.42.- P.345-349

126. Gasparini M., Bonifati V., Fabrizio E. Frontal lobe dysfunction in essential tremor. Preliminary study // J Neurol: 248. - 2001. - p. 399^102

127. Gatto E.M., Roca M.C., Raina G. et al. Low dose of topiramate are effective in essential tremor // Clinical Neuropharmacology.- 2003.-Nov.-Dec. 26(6)- ,P.294-296

128. Gerard V., Evidente H. Understanding essential tremor // Postgraduate medicine.-2000.- Vol. 108,No 5, P. 198-201

129. Gironell A., Kulisevsky J., Barbanoj M. A randomized placebo-controlled comparative trial of gabapentin and propranolol in essential tremor // Archive of Neurology.- 1999.- Apr., 56(4).-P. 475-480

130. Golan D., Giladi N., Thorne R. et al. Subdivision of essential tremor patients according to physiologic characteristics // Acta Neurology of Scandinavia.-2004.- Jun., 109(6).- P. 393-397

131. Goldman M.S., Ahlskog J.E., Kelly P.J. The symptomatic and functional outcome of stereotactic thalamotomy for medically intractable essential tremor // JNeurosurgary.-1992.-Vol. 76.- P.924-928

132. Gorman W.P., Cooper R., Pocock P., Cambell M.J. A comparison of primidon, propranolol, and placebo in essential tremor, using quantitative analysis // J.NeurolNeurosurgPsychiatry.- 1986.- Jan,49(l).- P.64-68

133. Gresty M., Buckwell D. Spectral analysis of tremor: understanding the results // Journal ofNeurolNeurosurgPsychiatry.- 1990.-Vol.53.-P.976-981

134. Haapaniemi T.H., Pursiainen V., Korpelainen J.T. et al. Ambulatory EEG and analysis of heart rate variability in Parkinson's disease // Journal Neurology, Neurosurgery, Psychiatry.-2001.- Mar., 70(3).-P. 305-310

135. Hallet M. Physiology of basal ganglia disorders: an overview.//Can. J.Neurol.Sci.-1993 .-Vol.20.-P. 177-183

136. Hallett M. Overview of human tremor physiology // Moyement Disorders.- 1998.- 13 Suppl. 3.- P. 43-48

137. Halliday D.M., Conway B.A., Farmer S.F. et al. Coherence between low-frequency activation of the motor cortex and tremor in patients with essential tremor//Lancet.-2000.- Apr.l.-355(9210).-P. 1113-1114

138. Hardesty D.E., Maraganore D.M., Matsumoto J.Y. et al. Increased risk of head tremor in women with essential tremor from the Rochester Epidemiology Project // Movement Disorders. 2004.-Vol.l9(5). - P. 529-533

139. Hashimoto T., Sato H., Shindo M. et al. Peripheral mechanisms in tremor after traumatic neck injury // Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry.-2002.-Vol.73.-P.585-587

140. Heiss W.D., Hilker R. The sensivity of 18-fluorodopa positron emission tomography and magnetic resonance imaging in Parkinson's disease // European Journal of Neurology.- 2004.- Jan.-11(1).- P.5-12

141. Hellwing B., Hauber S., Schelter B. et al. Tremor-correlated cortical activity in essential tremor // Lancet.- 2001.- Vol.357 (9255).- 17 February.-P.519-523

142. Hellwing B., Schelter B., Guschbaucr B et al. Dynamic synchronization of central oscillators in essential tremor // Clinical Neurophysiology.-2003,- 114.-P. 1462-1467

143. Henderson J.M., Yiannikas C., Morris J.G. et al. Postural tremor of Parkinson's disease// Clinical Neuropharmacology.-1994.-Vol. 17(3).-P. 277-285

144. Higgins J.J., Lombardi R.Q., Pucilowska J. Integrated physical map of the human essential tremor gene of chromosome 2p24.3-p24.2 // American Journal of Medical Genetics.-2004.- May 15,- 127B(1).-P. 128-130

145. Hoff J.I., Wagemans E.A., van Hilten B.J. Ambulatory objective assessment of tremor in Parkinson's disease // Clinical Neuropharmacology.-2001.- Sep.-Oct.- 24(5).-P. 280-283

146. Holmes T.H. The social readjustment rating scale // J.Psychosom Res. 1967.- 11.-P.213-218

147. Horak F.B., Nutt J.G"., Nashner L.M. Postural' inflexibility in parkinsonian subjects. Jneurol Sci. - 1992. -111.- p.46-58

148. Hua S.E., Lenz F.A., Zirh T.A. Thalamic neuronal activity correlated with essential tremor // Journal Neurology, Neurosurgery, Psychiatry.-1998.-Vol.64.- P.273-276

149. Hubble J.P., Busenbark K.L., Pahwa R., Lyons K., Roller W.C. Clinical expression of essential tremor: effects of gender and age // MovDis. -1997.-Nov 12(6). P.969-72

150. Huber S.J. , Paulson G.W. Efficacy of alprazolam for essential tremor // Neurology.- 1988.-Vol.38.-P.241-243

151. Jagustyn P., Romaniak A. GABApentin-new therapeutic possibilities // NeurolNeurochirPol.-2002.- Sept-Oct.- 36(5).- P. 971-80

152. Jancovic J., Frost J.D. Quantitative assessment of parkinsonian and essential tremor: clinical application of triaxial accelerometry // Neurology.-1981.-Vol. 31.- P.1235-1240

153. Jancovic J., Leder S., Warner D. et al. Cervical dystonia: clinical findings and associated movement disorders // Neurology. 1991. - Vol. 41. -P.1088-1091

154. Jancovic J., Schwats K., Ondo W. Re-emergent tremor of Parkinson's disease // Journal of Neurology, Neurosurgery, Psychiatry.-1999.- Vol. 67.- P. 646650

155. Jankovic J. Essential tremor: a practical guide to evaluation, diagnosis and treatment // Clinican. 2. - Vol.19. - 2001. - p. 1-15

156. Jefferson D., Jenner P., Marsden D. P-adrenoreceptor antagonists in essential.tremor // Journal of Neurol Neurosurg Psychiatry. 10. - Vol.42. - 1979. -p.904-909

157. Jost W.H. Disorders of autonomical regulation in Parkinson's disease // Fortschr Neurol Psychiatry.- 1995.- 63(5).- P. 194-205

158. Kachi T., Rothwell J.C., Cowan J.M.A. et al. Writing tremor: its relationship to benign essential tremor // Journal of Neurology, Neurosurgery, Psychiatry.-1985.-Vol. 48.-P. 545-550

159. Kallio M., Haapiemi T., Turkka J. et al. Heart rate variability in patients with untreated Parkinson's disease // European Journal of Neurology.-2000.-Nov.- 7(6).- P. 667-672

160. Kaufmann H., Biaggioni I. Autonomic failure in neurodegenerative disorders // Semin Neurology, Dec.-2003.- 23(4).- P.351-363

161. Roller W. C., Pahwa R., Lyons K.E., Wilkinson S.B. Deep brain stimulation of the Vim nucleus of the thalamus for the treatment of tremor // Neurology.- 2000.-Vol.55.-Suppl.6.-No 12.159

162. Koller W., Graner D., Mlcoch A. Essential voice tremor: treatment with propranolol//Neurology.- 1985.-Vol.35.-No.l.- P.106-108

163. Koller W., Lang A., Verere-Overfield B., FindleyL. Et al. Psychogenic tremors //Neurology.- 1984.-Vol. 39.-No 8.- P.1094-1099

164. Koller W.,Findley L. Postural tremor in Parkinson's disease // Clinical Neuropharmacology.- 1994.-17(3).- P.277-285

165. Koller W.C., Busenbark K.L. Essential tremor. In: Watts R., Koller W.C., eds. Movement Disorders: neurologic principles and practice. Philadelphia: McGraw-Hill, 1997. P.365-368

166. Koller W.C., Lyons, Wilkinson Efficacy of unilateral deep brain stimulation of the Vim nucleus of the thalamus for essential head tremor // Movement Disorders.- 1999.- Vol.14.- P.847-850

167. Koller W.C., Vetere-Overfield B., Barter R Tremors in early Parkinson's disease // Clinical Neuropharmacology.- 1989.- Aug. 12(4).-P. 293297

168. Koller WC, Biary N. Effect of alcohol on tremors: comparison with propranolol \\ Neurology 1984;34:221-222.

169. Koller WC, Busenbark K, Miner K. The relationship of essential tremor to other movement disorders: Report on 678 patients. Essential Tremor Study Group // Ann Neurol. 35. - 1994. - p.717-723

170. Koster B., Deuschl G., Lauk M. et al. Essential tremor and cerebellar dysfunction: abnormal ballistic movements // Journal of Neurology, Neurosurgery, Psychiatry.-2002.-Vol. 73.- P. 400-405

171. Lang A., Quinn N., Marsden C.D. Essential tremor: to the editor // Neurology. 42. - 1992. - p.1432-1433

172. Lauk M., Timmer J., Guschlbauer B. et al. Variability of frequency and phase between antagonistic muscle pairs in pathological human tremors // Muscle&Nerve.-2001.- Vol. 24.-P. 1365-1370

173. Lee R.G., Stein R.B. Resetting of tremor by mechanical perturbations: a comparison of essential and parkinsonian tremor // Annual Neurology.- 1981.-Dec. 10 (6).-P. 523-31

174. Lenz F.A., Tasker R.R., Kwan H.C.et al Single unit analysis of the human ventral thalamic nuclear group: correlation of thalamic "tremor cells" with the 3-6 Hz component of parkinsonian tremor // Journal of Neuroscience.- 1988.-Vol.8(3).- P.754-764,

175. Levy R., Hutchison W., Lozano A.M. et al. High-frequency synchronization of neuronal activity in the subthalamic nucleus of parkinsonian patients with limb tremor // Journal of Neuroscience.- 2000.- 20(20).- P. 77667775

176. Levy R., Hutchison W.D., Lozano A.M. et al. Synchronized neuronal discharge in the basal ganglia of parkinsonian patients is limited to oscillatory activity // Journal of Neuroscience.-2002.- April 1.- 22(7).- P. 2855-2861

177. Lombardi W.J., Woolston D.J., Roberts W.J. Cognitive deficits in patients with essential tremor // Neurology. 57. - 2001. - p.785-90

178. Lou J.S., Jancovic J. Essential tremor: clinical correlates in 350 patients" // Neurology. Feb.41 (2(Ptl)). - №8. - Vol.57. - 2000. - p.234-8

179. Louis E. Essential tremor // Lancet Neurol. 4. - 2005. - pi00-110>

180. Louis E.D., Bromley S.M., Jurewicz E.C., Watner D. Olfactory dysfunction in essential tremor: a deficit unrelated to disease duration or severity // Neurology. 59. - 2002. - p. 1631-33

181. Louis E.D., Ford B., Wendt K.J., Cameron G. Clinical characteristics of essential tremor: data from a community-based study // Mov.Dis. 1998. - №5. -Vol.13. -P.803-808

182. Louis E.D., Marder K., Jurewicz E.C. et al. Body mass index in essential tremor // Arch Neurol. 59. - 2002. - p. 1273-77

183. Louis E.D., Ottman R., Hauser W.A. How common is the most common adult movement disorder?: estiamates of the prevalence of essential tremor throughout the world // Mov Disord. 13. - 1998. - p.5-10

184. Louis E.D., Pullman S. L. Comparison of clinical vs. electrophysiological methods of diagnosing of essential tremor // Movement Disorders.- 2001.-No4.-Vol.16.- P.668-673

185. Louis E.D., Wendt K.J., Pullman S.L., Ford B. Is essential tremor symmetric? Observational data from a community-based study of essential tremor //Arch Neurol. 1998.-Dec. 55(12). - P. 1553-9

186. Louis ED, Marder K, Cote L, et al. Differences in the prevalence of essential tremor among elderly African Americans, whites, and Hispanics in northern Manhattan, NY // Arch Neurol. 52. - 1995. - p. 1201-5.

187. Marchese R, Bove M, Abbruzzese G Effect of cognitive and motor tasks on postural stability in Parkinson's disease:a posturographic study // Mov Disord.- 2003.- Jun;18(6).-P. 652-8.

188. Martinelli P., Gabellini A.S., Gulli M.R., Lugaresi E. Different clinical features of essential tremor:200-patient study // Acta Neurol.Scand.- 1987.-Vol.75.-No2.- P.106-111

189. Masuhr F., Wissei J., Muller J. et al. Quantification of sensory trick impact on tremor amplitude and frequency in 60 patients with head tremor // Movement Disorders.- 2000.- Sep., 15(5).- P. 960-964

190. MatsumotoJ.Y., Dodick D.W., Stevens L.N. et al. Three-dimensional measurement of essential tremor // Movement Disorders.-1999.- Mar. 14(2).-P. 288-294

191. McAuley J.H., Marsden C.D. Physiological and pathological tremors and rhythmic central motor control // Brain.- 2000.- Vol.123.-No 8.- P.1545-1567

192. Mesec A., Sega S., Kiatu T. The influence of the type, duration, severity and levodopa treatment of Parkinson's disease on cardiovascular autonomic responses. // Clinical Autonomic Reserch.-1993.- Oct.3(5).-P. 339-344

193. Milanov I. Clinical and electromyographic assessment of essential tremor treatment // Parkinsonism Relat Disord.- 2002.- Vol.8.- No.5.- P.343-348

194. Modugna N., Nakamura Y., Bastmann S. et al. Neurophysiological investigations in patients with primary writing tremor // Movement Disorders.-2000.-Vol.14.-Aug.- P. 99-102

195. Nagaseki Y., Shibazaki T., Llirai T.K. et al. Long term follow-up results of selective VIM thalamotomy // JNeurosurgary.-1986.-Vol. 65.-P. 296-302

196. Neravainen-H., Larsen T.A. Sensivity of beta-receptors in patients with essential tremor // Journal of Neurology, Neurosurgery, Psychiatry.-1984.-Vol.47.-P. 1216-1218

197. Netten P.M., de Vos K., HorstinJc M.W., Hoefnagels W.H. Autonomic dysfunction in Parkinson's disease, tested with* a computerized method using a Finapres device // Clinical Autonomic Reserch.-1995.- Apr. 5(2).- P. 85-89

198. Neuhauser G., Daly R.F., Magnelli N.C. Essential tremor, nystagmus and duodenal ulceration. A "new" dominantly inherited condition // Clin Genet. -1976.-Jan 9(1).-P.81-91

199. O'Suilleabhain P.E, Matsumoto J.Y. Time-frequency analysis of tremors // Brain.-1998.-Vol. 121.- P.2127-2124

200. Olney R.K. The neurophysiology of aging // Neurology and General Medicine. 2nd.ed. Aminoff M.J. New York. Churchill Livingstone. - 1994. -P.947-962

201. Ondo W, Vuong KD; Sutton L, Jankovic J. Assessment of hearing loss in essential tremor // Neurology. 58. - Suppl 3. - 2002. - p219-20

202. Ondo W., Hunter C., Vuong K.D., Schwartz K., Jancovic J. Gabapentin for essential tremor: a multiple-dose, double-blind, placebo controlled trial // Movement Disorders.- 2000.-Vol.l5.-Issue4.- P.678-682

203. Pahwa R.,Lyons K.,Hubble J.P.,Busenbark K., Koller W.C. Doubleblind controlled trial of gabapentin in essential tremor // Movement Disorders.- 1998.- Vol.13.-No3.- P.465-467

204. Panicker J.N., Pal P.K. Clinical features, assessment and treatment of essential tremor. // Journal Association Physicians India.- 2003.-Mar.Vol.51.-P. 276-279

205. Papavassiliou E., Rau G., Heath S. et al. Thalamic deep brain stimulation for essential tremor // Neurosurgery.- 2004.- 54(5).- P. 1120-1129

206. Rajput A., Robinson C.A., Rajput A.H. Essential tremor course and disability. A clinicopathologic study of 20 cases // Neurology 2004. - 62. -P.932-936

207. Rajput A.H., Offord K.P., Beard C.M., Kurkland L.T. Essential tremor in Rochester, Minnesota: a 45-year study // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 47. -1984. -p.466-70

208. Rajput A.H., Rozdilsky B., Ang L. et al. Significance of parkinsonian manifestation in essential tremor // Can J Neurol Sci. 1993. - May 20(2). -P.114-7

209. Rajput AH, Jameson H, Hirsh S, Quraishi A. Relative efficacy of alcohol and propranolol in action tremor // Can J Neurol Sci 1975. 2. - P.31-35. •

210. Rautakopri J Essential tremor: an epidemiological, clinical and genetic study // Dissertation. Finland. - 1978

211. Rodrigues J.P., Edwards D.J., Walters S.E., Thickbroom G., Stell.R., Mastagle F.L. Gabapentin can improve postural stability and quality of life in primary orthostatic tremor // MovDis. 2005. - Jul.20(7). - P.865-70

212. Rothwell J.C. Physiology and anatomy of possible oscillators in the central nervous system // Mov.disord.- 1998.- Vol.l3(Suppl.3).-P.24-28

213. Rothwell J.C., Obeso J.A., Traub M.M. et al. The behavior of the long-latency stretch reflex in patients with Parkinson's disease // J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry.-1983.-Vol.46.-P.35-44

214. Salemi G, Savettieri G, Rocca WA, et al. Prevalence- of essential tremor: a door-to-door survey in Terrasina, Sicily // Neurology.- 44. 1994. -p.61-4.

215. Sander H.W., Masdeu J.C., Tavoulareas G. et al. Orthostatic tremor: an electrophysiological analysis // MovementDisorders.-1998. Vol.13.-No4.-P.735-738

216. Schneier F.R., Barnes L.F., Albert S.M., Louis E.D. Characteristics of social phobia among persons with essential tremor // J Clin Psichiatry. 2001. -May 62(5). -P.367-72

217. Serrano-Duenas M. Acute pharmacological test with clonidine for the tremor with Parkinson's disease // Rev Nerol.- 2000.- Vol.30.- Nol0.-P.910-913

218. Serrano-Duenas M. Use of primidone in low doses (250mg/day) versus high do management of essential tremor. Double-blind comparative follow-up // Parkinsonism Relative Disorders.-2003.- Oct. 10(1).-P. 29-33

219. Sethi K.D. Tremor // Current Opinion of Neurology.-2003.- Aug. 16(4).- P.481-485

220. Sethi K.D. Clinical aspects of Parkinson disease // Current Opinion Neurology.-2002.- Aug. 15(4).-P. 457-460

221. Siddiqui M.F., Rast S., Lynn M.J. et al. Autonomic dysfunction in Parkinson's disease // Parkinsonism Related Disorders.- 2002.- Mar. 8(4).-P. 277284

222. Singer C., Sanches-Ramos J., Weiner W.J. Gate abnormality in essential tremor// Mov Dis. 9. - 1994. - p. 193-196

223. Sjobeck M., Dalhen S., Englund E. Neuronal loss in the brainstem and cerebellum part of the normal aging process? A morphometric study of the vermis cerebelli and inferior olivary nucleus // JGerontol A Biol Sci Med. - 1999. - Sep.54(9). - P.363-8

224. Smaga S. Tremor // Am Fam Physician.- 2003.- Oct. 15.- 68(8).- P. 1545-1552

225. Spielberger C.D., Gorsuch R.L., Lushene R.E. STAI manual for the State-Trait Anxiety Inventory Consulting. Psychologist. Press. Palo. Alto. 1970

226. Stiles R.N. Acceleration time series resulting from repetitive extension-flexion of the hand // Journal Appl Physiology.- 1975.-Jan. 38(1).-P.101-107

227. Stiles R.N. Mechanical and neuronal factors in postural hand tremor of normal subjects // Journal-of Neurophysiology.-1980.-Vol. 44.- P. 40-5.9

228. Stolze H., Peterson G., Raethjen J. The gait disorder of advanced essential tremor // Brain.-2001.- Vol. 124 (11).-P. 2278-2286

229. Teravainen H., Fogelholm R, Larsen A. Effect of propranolol on-essential tremor//Neurology.- 1976.-Jan.26(l).-P.27-30

230. Thompson C., Lang A., Parkes J.D., Marsden C.D. A double-blind trial of clonazepam in benign essential tremor // Clin Neuropharmacol.-1984.- 7.-P.83-88

231. Thompson P.D., Rothwell J.C., Day B.L. et al. The physiology of orthostatic tremor // Arch.Neurol.- 1986.-Vol.43.-No.6.- P.584-587

232. Timmer J., Gantert C., Deuschl G., Honerkamp J. Characteristics of Hand Tremor Time Series // Biol. Cybern.- 1993.- Vol. 70.- P.75-80

233. Timmermann L., Gross J., Dirks M. et al. The cerebral oscillatory network of parkinsonian resting tremor // Brain.-2002.- Vol.l26(l).- P. 199-212

234. Tolosa E.S., Loewenson R.B. Essential tremor: treatment with propranolol//Neurology.- 1975.- Nov.25(l 1).- P.1041-1044

235. Tomoda H., Shibasaki H., Kuroda Y., Shin T. Voice tremor // Neurology.-1987.-Vol.37.-Nol.-P. 117-122

236. Troiano A.R., Teive H.A., Fabiani G.B. Clinical response to long action propranolol in 40 patients of essential tremor with no previous treatment // Arqive Neuropsiquiatrique.- 2004.- Mar. 62(1).- P. 86-90

237. Troster A.I., Woods S.P., Fields J.A. et al. Neuropsychological deficits in essential tremor: an expression of cerebello-thalamo-cortical pathophysiology? // Eur J Neurol.- 2002.- 9(2).- P. 143-151

238. Ulcinini A.,Onofri M.,Basciani M.,Gambi D. Orthostatic tremor: report of two cases and»electrophysiological study // Acta Neurol.Scand 1999.-79.-P.l 19-122

239. Volkmann J., Soliot M. Central motor loop oscillations in parkisonian resting tremor revealed by MEG // Journal of Neuroscience.-1987.- Vol.7(4).- P. 643-654

240. Ward N.S., Frackowiak R.S.J. Age-related changes in the neural correlates of motor performance // Brain. 2003. - Vol. 126. - No. 4. - P.873-888

241. Warrick P, Dromey C, Irish JC et al. Botulinum toxin for essential tremor of the voice with multiple anatomical sites of tremor: a crossover design .study of unilateral versus of bilateral injection // Laryngoscope.- 2000.-Aug; 110(8).-P. 1366-74

242. Wasielewski P.G., Burns J.M.,Koller W.C. Pharmacologic treatment of tremor // Movement Disorders.-1998.- Vol.l3.-Suppl.3.- P.90-100

243. Wenzelburger R., Raethjen J., Stolze H., Illert M., Deuschl G. Kinetic tremor in reach-to-grasp movement in Parkinson's disease.//Movement Disorders.-2000.- Vol.15.- No 6,- P. 1084-1094

244. Werren J.B., O'Brien M., Dalton N. Sympathetic activity in benign familial tremor. Lancet.-Feb.24.-1 (8374).-1984.-P.461-462

245. Wills A., Jerkins I., Thompson P., Findley L., Brooks D. Red nuclear and cerebellar but no olivary activation associated with essential tremor: a positron emission tomographic study // Ann.Neurol. 1994. - 36. - P.636-642

246. Yancovic J., Fara S. Physiologic and pathologic tremors (diagnosis, mechanism and management.//Ann.Intern.Med.-1980.-Vol.93:-No3.-P.460-465

247. Yarrow K., Brown P., Gresty M.H. Force platform recordings in the diagnosis of primary orthostatic tremor \\ Gait Posture. 2001. - Feb.13(1). -P.27-34

248. Zeuner K.E., Shoge R.O. Goldstein S.R., Dambrosia J.M., Hallett M. Accelerometry to distinguish psychogenic from essential or parkinsonian tremor // Neurology. 2003. - 61. - P.548-550

249. Ziegler M, Rondot P. Action of piribedil in Parkinson disease. Multicenter study // Presse Med.- 1999.- Sep 1 l;28(26).-P.1414-8