Наследование и роль дозы активных рибосомных генов в постнатальном развитии детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Ратникова, Светлана Юрьевна

• Ратникова, Светлана Юрьевна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ратникова, Светлана Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о рибосомных генах. Методы оценки геномной дозы активных рибосомных генов.

1.2 Механизмы поддержания оптимального количества активных рибосомных генов.

1.3 Наследование дозы активных рибосомных генов.

1.4 Фенотипическое проявление активных рибосомных генов.

1.5 Задержка внутриутробного развития: этиология, патогенез, диагностика, прогнозирование.

1.6 Генная регуляция роста. Роль генетических факторов в патогенезе задержки внутриутробного развития.

ГЛАВА 2. ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. ХАРАКТЕРИСТИКА СОЦИАЛЬНОГО СТАТУСА, ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ, ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ У МАТЕРЕЙ ОБСЛЕДОВАННЫХ ДЕТЕЙ

2.1 Организация работы, материалы исследования.

2.2 Методы исследования.

2.3 Характеристика социального статуса, заболеваемости, течения беременности и родов у матерей обследованных детей.

ГЛАВА 3 ГЕНОМНАЯ ДОЗА АКТИВНЫХ РИБОСОМНЫХ ГЕНОВ У ДЕТЕЙ С ЗАДЕРЖКОЙ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ И БЕЗ ЗАДЕРЖКИ (КОНТРОЛЬ), В РАННЕМ НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ И В ДИНАМИКЕ В ТЕЧЕНИЕ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ. ХАРАКТЕР НАСЛЕДОВАНИЯ ДОЗЫ АКТИВНЫХ РИБОСОМНЫХ ГЕНОВ

3.1 Доза активных рибосомных генов у детей с задержкой внутриутробного развития и без задержки (контроль) в ранний неонатальный период.

3.2 Показатель дозы активных рибосомных генов у детей с задержкой внутриутробного развития в динамике в течение первого года жизни. Характер наследования дозы активных рибосомных генов.

ГЛАВА 4. ДОЗА АКТИВНЫХ РИБОСОМНЫХ ГЕНОВ И СОСТОЯНИЕ ФИЗИЧЕСКОГО РАЗВИТИЯ ДЕТЕЙ С ЗАДЕРЖКОЙ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ

4.1 Доза активных рибосомных генов и состояние физического развития у новорожденных с задержкой внутриутробного развития в ранний неонатальный период.

4.2 Доза активных рибосомных генов и состояние физического развития у детей с задержкой внутриутробного развития на первом году жизни.

ГЛАВА 5. НЕКОТОРЫЕ НАРУШЕНИЯ ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ С ЗАДЕРЖКОЙ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДОЗЫ АКТИВНЫХ РИБОСОМНЫХ ГЕНОВ

5.1 Доза активных рибосомных генов и состояние здоровья у доношенных новорождённых с задержкой внутриутробного развития в ранний неонатальный период.

5.2 Доза активных рибосомных генов и состояние здоровья у детей с задержкой внутриутробного развития на первом году жизни.

5.3 Прогнозирование некоторых нарушений здоровья у детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития на первом году жизни.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Наследование и роль дозы активных рибосомных генов в постнатальном развитии детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития»

Актуальность проблемы

Рибосомные гены (РГ) представлены в геноме человека множеством копий, локализованных в ядрышкообразующих районах (ЯОР) 10 акроцен-трических хромосом в виде кластеров тандемных повторов (Ляпунова H.A., 1988). Общее число РГ в диплоидных геномах человека варьирует в пределах 250-670 копий, из которых активны 120-190 копий (Ляпунова H.A., Вейко H.H., 1996). Специальная окраска метафазных хромосом нитратом серебра (Ag-окраска) позволяет выявлять кластеры активных рибосомных генов (АкРГ). Доказано, что размер преципитата серебра, выраженный в условных единицах, отражает число активных копий рибосомных генов в данном ЯОР (А^ОР), а сумма 10AgЯOP служит оценкой геномной дозы АкРГ индивида (Вейко H.H., 1996, Ляпунова H.A., 1996, Ляпунова H.A. и др., 2001,2006).

Предполагается, что доза активных рибосомных генов является стабильной, наследуемой характеристикой хромосом [Mikelsaar A.V., 1979, Taylor E.F., 1981]. Но эта проблема не изучалась на достаточно большой выборке, кроме того недостаточно изучен вклад неравного кроссинговера в изменение размеров кластеров активных рибосомных генов в ЯОР.

Экспрессия рибосомных генов вносит существенный вклад в поддержание оптимального для организма уровня белковых синтезов, энергетического обмена, так как на этих генах транскрибируется рибосомная РНК (рРНК) и образуются предшественники рибосом. А рибосомы, как известно, это место синтеза белковых молекул, и от их количества и качества зависит интенсивность этого процесса. Таким образом, можно предположить, что, оказывая влияние на белковый и энергетический обмен, рибосомные гены влияют на процесс роста и развития плода.

В настоящее время задержка внутриутробного развития (ЗВР) встречается с частотой от 2-3% (Бунин А.Т., 1985) до 10-30% (Дементьева Г.М., 2003). Установлено, что ведущая роль в патогенезе задержки внутриутробного развития принадлежит нарушениям маточно-плацентарного кровообращения, морфофункциональным изменениям в плаценте, причинами которых, чаще всего, бывают хронические гинекологические, экстрагенитальные заболевания и инфекции у матерей. Всё это приводит к гипоксии и каскаду метаболических, иммунологических, и функциональных нарушений у плода и новорожденного (Володин. Румянцев, Басаргина Т.В., 2002, Любимцева Т.В., 2004, Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Афанасьева Н.В., 2004,).

Задержка внутриутробного развития является важной медицинской и социальной проблемой, так как является неблагоприятным фоном для возникновения различных заболеваний, в связи с чем перинатальная и неона-тальная заболеваемость и смертность при ЗВР в 2-8 раз выше, чем среди детей, родившихся с массой тела, соответствующей сроку гестации (Медведев М.В., Юдина Е.В., 1998, Потапов В.А., Пинский Е.В.1999, Афанасьева Н.В., Игнатко И.В. 2003, Шабалов Н.П., 2004).

Задержка внутриутробного развития оказывает негативное воздействие на здоровье детей не только в неонатальный период, но и в последующие периоды жизни. Так, по мнению Анастасьевой В.Г. (1996) и Т.В.Рябчиковой (1996), каждый третий ребёнок с ЗВР на протяжении первого года жизни отстаёт в физическом и моторно-статическом развитии.

Современные исследования доказывают существенное влияние генетических факторов не только на формирование задержки внутриутробного развития, но и на характер постнатального развития ребёнка. Предполагается, также, что генетические факторы в большей степени определяют симметричную форму задержки внутриутробного развития (Вельтищев Ю.И., Бочков Н.П., 1992, Барашнев Ю.И. с соавтор., 2004). Мы полагаем, что экспрессия рибосомных генов может быть одним из таких генетических факторов.

Наблюдение показывает, что развитие детей, родившихся с ЗВР, в дальнейшем может идти в разных направлениях: одни дети в течение первого года жизни компенсируют ЗВР и достигают физического развития, соответствующего возрасту, другие не компенсируют задержку внутриутробного развития [3,41,127]. Таким образом, дети с изначально одинаковой степенью зрелости при рождении к году достигают разной степени физического, психомоторного развития, и постнатальная адаптация у них протекает различно. Очевидно, это во многом определяется биологическим потенциалом, с которым рождается ребенок. Учитывая роль рибосомных генов в обеспечении белковых синтезов, энергетического обмена и других метаболических процессов, есть все основания предполагать, что гены рРНК, оказывая влияние на вариабельность морфофункциональных признаков организма (Назаренко С.А., 1992, Ляпунова H.A., 2000), могут влиять и на компенсацию ЗВР после рождения ребенка, когда происходит переход к развитию «под руководством» своего генома, не зависящего от организма матери. Изучение связи между геномной дозой активных рибосомных генов и состоянием здоровья детей с ЗВР на первом году жизни, на наш взгляд не только расширит знания о патогенезе этой патологии, но и позволит прогнозировать компенсацию внутриутробной задержки к возрасту 1 года. Не вызывает сомнения тот факт, что это имеет важное научное и практическое значение для педиатрии. Целью настоящего исследования - установить связь между дозой активных рибосомных генов и особенностями развития детей первого года жизни, имевших при рождении задержку внутриутробного развития, разработать новый метод прогнозирования нарушений их состояния здоровья, а также изучить наследование дозы активных рибосомных генов. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ геномной дозы активных рибосомных генов у новорожденных с задержкой внутриутробного развития и у доношенных новорождённых без задержки (условно здоровых).

2. Проанализировать дозу активных рибосомных генов в динамике в течение первого года жизни у детей с задержкой внутриутробного развития и без задержки и установить тип наследования данного показателя путем исследования в 2-х поколениях их семей.

3. Установить связь между геномной дозой активных рибосомных генов у доношенных новорождённых, имеющих задержку внутриутробного развития, и состоянием их здоровья, физического развития в раннем неона-тальном периоде и в течение первого года жизни.

4. Разработать новые цитогенетические критерии для прогнозирования нарушений здоровья детей, имеющих при рождении задержку внутриутробного развития.

Научная новизна исследования

• Впервые получены новые данные о дозе активных рибосомных генов у детей, имевших при рождении задержку внутриутробного развития.

• Показано, что низкая доза активных рибосомных генов ассоциируется с возникновением симметричной формы задержки внутриутробного развития.

• Выявлена связь между дозой активных рибосомных генов и особенностями физического развития детей с ЗВР в течение первого года жизни.

• Показано, что на протяжении первого года жизни доза активных рибосомных генов в большей степени влияет на рост детей с задержкой внутриутробного развития и в меньшей степени на их массу.

• Установлено, что низкокопийность по дозе активных рибосомных генов у детей с задержкой внутриутробного развития является фактором риска сохранения у них задержки физического развития к возрасту 1 года и возникновения на первом году жизни инфекционно-воспалительных заболеваний.

Практическая значимость работы

Для педиатрической практики предложен новый способ прогнозирования нарушений здоровья детей первого года жизни, родившихся с ЗВР.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Доза активных рибосомных генов не влияет на степень задержки внутриутробного развития новорожденных. У детей с симметричной ЗВР низкая доза активных рибосомных генов встречается достоверно чаще; среднее значение дозы активных рибосомных генов ниже, чем у детей с асимметричной ЗВР и детей без ЗВР.

2. Геномная доза активных рибосомных генов является постоянной характеристикой хромосом, наследуется как менделирующий признак. Частота мутационных изменений составляет 3,5x10"2.

3. Средне- и высококопийные дети вне зависимости от формы задержки (асимметричная или симметричная) успешно компенсировали задержку внутриутробного развития к возрасту 1 года.

4. Дефицит активных рибосомных генов способствует сохранению задержки внутриутробного развития к возрасту 1 года и является фактором риска возникновения инфекционно-воспалительных заболеваний на первом году жизни.

Внедрение результатов исследования

На основании результатов исследования получен патент РФ на изобретение: «Способ прогнозирования нарушений здоровья у детей первого года жизни, родившихся с задержкой внутриутробного развития» (№2223039). Разработанный способ прогнозирования здоровья детей с задержкой внутриутробного развития на первом году жизни внедрён в практику работы детских отделений и консультативно-диагностической поликлинике ФГБУ«Ивановский НИИ МиД им.В.Н. Городкова» Минздрава России.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на итоговых научных сессиях ФГУ «Ивановского НИИ материнства и детства им.В.Н.Городкова» (2005-2011 гг.); на научно-практической конференции студентов и молодых учёных Ивановской государственной медицинской академии «Неделя науки» (20062010 гг.); на V Российском съезде медицинских генетиков (Уфа, 2005); на VII конференции с международным участием «Генетика человека и патология» (Москва, 2007); на научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Иваново, 2008 г.); на VI Российском съезде медицинских генетиков (Ростов на Дону, 2010); на научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2011), на V Российской конференции по иммунологии репродукции (Иваново, 2012).

Публикации результатов исследования По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 3 в журналах, включенных в перечень изданий, рекомендованных ВАК РФ.

Личное участие автора

Диссертационная работа представляет собой самостоятельный труд автора. Автором лично выполнялись все исследования, заполнялись индивидуальные карты наблюдений, производилась статистико-математическая обработка полученных данных, анализ и описание полученных результатов, формулировка выводов.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Библиографический список использованной литературы включает 207 источника (134 отечественных и 73 иностранных). Текст иллюстрирован 29 таблицами 13 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Ратникова, Светлана Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Среднее значение дозы активных рибосомных генов у новорожденных с задержкой внутриутробного развития ниже, чем у детей без задержки внутриутробного развития; низкая доза активных рибосомных генов чаще ассоциируется с симметричной формой задержки внутриутробного развития, чем с асимметричной.

2. Доза активных рибосомных генов является постоянной характеристикой хромосом на первом году жизни и наследуется как менделирующий признак. Частота мутационных изменений размера кластеров АкРГ в ЯОР составляет 3,5x10"2.

3. Физическое развитие детей с ЗВР (как с асимметричной, так и симметричной) на первом году жизни зависит от дозы активных рибосомных генов: низкая доза ассоциируется со сниженной, низкой массой, сниженной длиной тела; средняя доза - с нормальным физическим развитием; высокая доза - с повышенной, высокой массой тела, повышенным ростом.

4. У детей с симметричной задержкой внутриутробного развития наблюдаются отклонения физического развития к возрасту одного года в виде сниженной длины тела при пониженной массе, низкой длины тела, которые ассоциируются с низкой дозой активных рибосомных генов.

5. Показатель дозы активных рибосомных генов ниже 18 баллов у детей с задержкой внутриутробного развития может быть использован в качестве прогностического критерия сохранения задержки к возрасту 1 года и возникновения на первом году жизни инфекционно-воспалительных заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем детям с задержкой внутриутробного развития после исключения аномалий кариотипа, рекомендуется определение в ранний неонаталь-ный период геномной дозы активных рибосомных генов.

2. Показатель 10А§ДОР ниже 18 баллов может использоваться для прогнозирования таких нарушений здоровья детей с задержкой внутриутробного развития, как: сохранение задержки физического развития к возрасту 1 года и возникновение инфекционно-воспалительных заболеваний на первом году жизни, что следует учитывать врачам клиницистам при диспансерном наблюдении.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ратникова, Светлана Юрьевна, 2012 год

1. Агапова, Р. К. Компьютерная база данных «Количество активных рибо-сомных генов в индивидуальном геноме человека» Текст. / Р. К. Агапова [и др.] // Медицинская генетика. — Т. 4, № 4. — 2005. — С. 145— 146.

2. Амелина, И. В. К оценке уровня хромосомных аберраций и количества активных рибосомальных генов при профессиональной патологии Текст. / И. В. Амелина [и др.] // Материалы П(1У) Российского съезда медицинских генетиков. — Курск, 2000. — С. 263—264.

3. Анастасьева, В. Г. Синдром задержки развития плода Текст. / В. Г. Анастасьева. — Новосибирск: Новосибирский медицинский институт, 1996.— 162 с.

4. Аршавский, И. А. Физиологический механизмы и закономерности индивидуального развития Текст. / И. А. Аршавский. — М., 1982. — С. 324.

5. Баранов, А. А. Оценка здоровья детей и подростков при профилактических и медицинских осмотрах: руководство для врачей Текст. / А. А. Баранов, В. Р. Кучма, Г. М. Сухарева. — М.: Издательский дом «Династия», 2004. — С. 78—91.

6. Баранов, В. С. Геном человека и гены «предрасположенности». (Введение в предиктивную медицину) Текст. / В. С. Баранов, Е. В. Баранова, И. Н. Иващенко, М. В. Асеев. — СПб.: Интермедика, 2000.

7. Барановская, Л. И. Характеристика функционального состояния яд-рышкообразующих районов хромосом человека Текст. / Л. И. Барановская и др.// Цитология. — 1991. — Вып. 33, № 9. — С. 51—52.

8. Барашнев, Ю.И. Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей Текст. / Ю.И. Барашнев, В.А. Бахарев, П.В. Новиков. — М.: Издательский дом «Триада X», 2004. — С. 78—91.

9. Басаргина, Т. В. Диагностика и коррекция метаболических нарушений у новорожденных детей при задержке внутриутробного развития: авто-реф. дис. . канд. мед. наук Текст. / Т. В. Басаргина. — Иваново, 2002. — С. 20.

10. Басаргина, Т. В. Клиническая характеристика детей с задержкой внутриутробного развития Текст. / Т. В. Басаргина, Г. Ц. Ароян // Актуальные проблемы здоровья семьи, общественного здоровья и здравоохранения. — Иваново, 2001. — С. 126—127.

11. Батанова, Е. В. Становление физического и нервно-психического развития у детей с задержкой внутриутробного развития и раннее прогнозирование их нарушений: автореф. дис. канд. мед. наук Текст. / Е. В. Батанова. — Иваново, 1995. — С. 21.

12. Батанова, Е. В. Становление физического развития детей раннего возраста, родившихся с задержкой внутриутробного развития Текст. / Е. В. Батанова, И. Б. Фокина, Т. В. Рябчикова // Охрана здоровья семьи. — Иваново, 1996. —С. 188—190.

13. Башмакова, Н. В. Иммуногенетическая детерминанта развития перинатальной патологии: гипотеза, факты Текст. / Н. В. Башмакова, И. В. Данькова, JI. Н. Юрченко // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя»: тез. докл. — М., 2002. — С. 180—184.

14. Беляков, В. А. Сравнительная характеристика физического развития детей первого года жизни Текст. / В. А. Беляков [и др.] // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. — 2006. — №1. — С. 22—24.

15. Бочков, Н. П. Вклад генетических факторов в перинатальную патологию и детскую смертность Текст. / Н. П. Бочков, Т. И. Лазюк // Вестн. АМН СССР. 1991. —№5. —С. 11—13.

16. Бунин, А. Т. Задержка внутриутробного развития плода: автореф. дис. . д-ра мед. наук Текст. / А. Т. Бунин. — М., 1993. — С. 37.

17. Буштырев, В. А. Материнские факторы риска в формировании внутриутробного развития у недоношенных новорожденных Текст. / В. А. Буштырев и др.// Материалы VII Российского форума "Мать и дитя". — М., 2005. —С. 561—561.

18. Василькова, Н. Ю. Задержка внутриутробного развития при хромосомной патологии Текст. / Н. Ю. Василькова, М. В. Гилярова, О. И. Костина // Медицинская генетика. — 2005. —Т. 4, № 4. — С. 164—165.24,25,26