Нарушения системы регуляции агрегатного состояния крови при преэклампсии и мониторинг их медикаментозной коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Клименкова, Валентина Федоровна

• Клименкова, Валентина Федоровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Клименкова, Валентина Федоровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Функциональное состояние системы PACK при физиологически протекающей беременности

1.2. Изменения в системе гемостаза при преэклампсии

1.3. Инструментальный мониторинг гемостатического потенциала

1.3.1. Приборы для исследования функции тромбоцитов (агрегометры)

1.3.2. Приборы для исследования коагуляционной активности плазмы и крови (коагулометры)

1.3.3. Приборы для оценки физических свойств плазмы крови при коагуляции

1.4. Медикаментозная коррекция при преэклампсии и ее

мониторинг

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика групп обследованных пациентов

2.2. Методы исследования

Глава 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ГЕМОСТАТИЧЕСКОГО ПОТЕНЦИАЛА УСЛОВНО ЗДОРОВЫХ ЖЕНЩИН, УСЛОВНО ЗДОРОВЫХ БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН И ПАЦИЕНТОК С ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ

3.1. Функциональное состояние системы гемостаза условно здоровых женщин

3.2. Функциональное состояние системы гемостаза условно здоровых беременных женщин

3.3. Функциональное состояние системы гемостаза пациенток с преэклампсией

Глава 4. РОЛЬ И МЕСТО НИЗКОЧАСТОТНОЙ

ПЬЕЗОТРОМБОЭЛАСТОГРАФИИ В ОЦЕНКЕ ВЛИЯНИЯ ДЕЗАГРЕГАНТОВ И

АНТИКОАГУЛЯНТОВ НА СИСТЕМУ PACK

4Л. Роль и место низкочастотной пьезотромбоэластографии в оценке влияния

дезагрегантов на систему PACK у здоровых добровольцев

4.2. Роль и место низкочастотной пьезотромбоэластографии в оценке влияния

антикоагулянтов на систему PACK у здоровых добровольцев

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

104 106 107

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушения системы регуляции агрегатного состояния крови при преэклампсии и мониторинг их медикаментозной коррекции»

ВВЕДЕНИЕ

Проблема диагностики нарушений системы гемостаза и мониторинга их коррекции не теряет актуальности. Несвоевременная диагностика и отсутствие возможности мониторинга медикаментозной коррекции тромботических, тромбогеморрагических и тромбоэмболических расстройств в большинстве случаев служат прямыми или косвенными причинами подавляющего числа летальных исходов во всем мире [Герасименко О.Н. 2007; Буланов А.Ю., 2011; Тютрин И.И., Удут В.В., Шписман М.Н., 2013; Соловьев М.А., Тютрин И.И., УдутВ.В., 2013].

Особенно актуальна своевременная и адекватная оценка функционального состояния системы гемостаза во время беременности, когда возникают характерные изменения в системе гемостаза. «Физиологическая гиперкоагуляция» беременных обеспечивает ограничение кровопотери во время родов, и сопровождается: повышением адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов, увеличением уровня прокоагулянтных факторов (I, II, V, VII, VIII, IX, X), снижением фибринолитической активности (увеличение PAI-I, уменьшение t-PA), уменьшением антикоагулянтной активности (уменьшение AT III, PC, PS), нарастанием растворимых комплексов мономеров фибрина, продуктов деградации фибрина и D-димеров [Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А., 1997; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2001; Кулаков В.И., Серов В.Н., Гаспаров A.C., 2005; Решетняк Ю.Г., 2007; Стуклов Н.И., Козинец Г.И., 2007; Сидорова И.С., Зарубенко Н.Б., Турина О.И., 2010].

Различные гемостазиологические нарушения играют ведущую роль в патогенезе ряда осложнений беременности, таких как преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, тромбогеморрагический синдром, задержка роста плода и др. [Баешко A.A. с соавт., 2001; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиныпина С.В., 2006; Герасименко О.Н., 2007].

Одной из актуальнейших проблем современного акушерства является преэклампсия - осложнение беременности, в основе которого лежат расстройства кровообращения как на микроциркуляторном, так и системном уровне. Преэклампсия, встречаясь в 7-16%, стабильно занимает третье место в структуре материнской смертности (12-15%) и является ведущей причиной перинатальной заболеваемости (640-780%о) и смертности (18-30%о) [Серов В.Н., Маркин С.А., Лубнин А.Ю., 2002; Савельева Г.М., Шалина Р.И., 2006; Сидельникова В.М., Шмаков Р.Г.; 2006; Айламазян Э.К. Мозговая Е.В., 2008; Галина Т.В., 2011].

Подавляющее большинство исследователей на сегодняшний день считают, что в основе развития комплексных проявлений преэклампсии лежит эндотелиальная дисфункция [Зайнулина М.С., Мозговая Е.В., 1998; Салахиева Г.С., Понукалина Е.В., 2006; Макацария А.Д., Акиныпина C.B., 2009; G.A., Sibai В.М., 1998; Faas М.М., 1999; Schuiling G.A., 1999; Johansson P.I., 2007].

В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают дисбаланс медиаторов, обеспечивающих в нормальных условиях оптимальное течение всех эндотелий-зависимых процессов [Петрищев H.H., 2003; Шеманаева Т.В., Сидорова И.С., Турина О.И., 2008; Bdolah Y., Karumanchi S.A., Sachs B.P., 2005].

Эндотелиальная дисфункция при преэклампсии приводит к преобладанию вазоконстрикции, пролиферативных процессов, тромбогенного потенциала и снижению тромборезистенстности сосудистой стенки [Петрищев H.H., 1994; Конычева Е.А., Данаева С. Д., Сумская Г.Ф. и др., 1997; Дюгеев А.Н., Василенко И.А., Фомин М.Д., 1998; Репина М.А., Корзо Т.М., Папаян Л.П. и др., 1998; Сидельникова В.М., Кирющенков П.А., 2004; Макацария А.Д., Акиныпина C.B., 2009].

Таким образом, динамическая оценка функционального состояния системы PACK в условиях формирования синдрома общей циркуляторной адаптации к беременности и родам и разграничение «физиологической гиперкоагуляции», которая в подавляющем большинстве случаев не нуждается в коррекции, и состояния тромбоопасности при преэклампсии, требующего своевременной и

адекватной коррекции, играет помимо диагностической еще и прогностическую роль.

Общепринятый тренд диагностики эндотелиальной дисфункции основан на определении эндотелиальных маркеров, среди множества которых важнейшими являются повышенные уровни: PAI-I, PAI-II, оксида азота, простагландина 12, протеинов S и С, антитромбина III [Зайнулина М.С., Петрищев H.H., 1997; Макацария А. Д., Бицадзе В.О., 2001; Мозговая Е.В., Печерина JI.B., Сепиашвили Л.А., 2003; Сидорова И.С., Зарубенко Н.Б., Турина О.И., 2010].

Однако предлагаемый методологический подход в оценке степени эндотелиальной дисфункции содержит фрагментарную информацию и априори не отражает все нюансы гемостатического потенциала (ГП) - интегративной активности сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного,

противосвертывающего и фибринолитического звеньев системы PACK, определяющих, во временном срезе, реологические свойства крови и возможность ограничения экстравазации её клеточного и жидкостного компонентов при повреждении сосудистой стенки [Буланов А.Ю., 2011; Тютрин И.И., Удут В.В., Клименкова В.Ф., 2013, 2014; Удут В.В., Тютрин И.И., Соловьев М.А. и др., 2015; Johansson P.I., 2007].

Только оценка ГП в цельной крови в режиме «point - of - саге test» позволяет оценить всю совокупность воздействия элементов системы PACK в условиях влияния неизбегаемого стрессора - стандартной контактной активации. Действительно, проба цельной крови, содержащая аликвоты продуцентов эндотелия (ряд из которых реализуют эффекты в ограниченном временном интервале от 1*10" до 30 с), форменные элементы крови и плазменные факторы гемостаза, используемая для оперативного анализа, позволяет получать объективную информацию о «временном срезе» состояния ГП.

Существующие на сегодняшний день клоттинговые, амидолитические иммуноферментные методы лабораторной диагностики системы PACK имеют ряд недостатков: низкая чувствительность и отсутствие стандартизации, длительность пробоподготовки, проведение исследований на модели цитратной плазмы

[Балуда В.П. с соавт., 1995; Долгов В.В., Свирин П.В., 2005; Момот А.П., 2006; Баркаган З.С., Момот А.П., 2008; Кишкун, А.А., 2010].

Персонификация и приближение исследования системы гемостаза к «постели больного» с возможностью оценки получаемых результатов в режиме реального времени (Point - of - care test) являются основными трендами в исследовании системы гемостаза на современном этапе развития клинико-лабораторной диагностики [Удут В.В., Тютрин И.И., Соловьев М.А. и др., 2015].

Этим обусловлен ренессанс интереса к «глобальным» методам оценки системы гемостаза, как ранее широко известным: тромбоэластография (ТЭГ), турбидиметрическое фибринообразование (ТФО), электрокоагулография (ЭлКоГ), так и вновь предложенным: тест генерации тромбина (ТГТ), фурье-преобразовательная механическая спектроскопия (ФПМС), импедансное мониторирование свертывания крови, низкочастотная пьезотромбоэластография (НПТЭГ) [Тютрин И.И., Удут В.В., Шписман М.Н., 2013; Hemker Н.С. et al., 1993; Wolberg A.S., 2007; Berney H., O'Riordan J.J., 2008; Evans P.A. et al., 2008], среди которых наиболее близким к соблюдению основных требований, предъявляемых к методам исследования гемостаза, таким как оперативность, доступность, информативность, надежность, является НПТЭГ.

Применительно к клинике акушерской практики оценка столь сложной системы, как PACK, демонстрирует необходимость использования «глобальных» тестов и, в частности, технологии НПТЭГ, позволяющей в режиме «point - of- care test» изучать ГП цельной крови [Тютрин И.И., Удут В.В., Клименкова В.Ф., 2013, 2014].

Особую актуальность это приобретает в тех случаях, когда имеет место медикаментозная коррекция зарегистрированных гемостатических расстройств [Баркаган З.С., Момот А.П., 2008; Зиганшина А.У., 2010]. В этой ситуации своевременная оценка и мониторинг состояния ГП цельной крови выступает не только и не столько диагностических критерием, сколько необходимой информацией для прогноза эффективности проводимой терапии [Удут В.В., Тютрин И.И., Соловьев М.А. и др., 2015].

Цель исследования:

Изучить состояние гемостатического потенциала цельной крови при физиологической беременности и преэклампсии и разработать алгоритм мониторинга эффективности фармакологической коррекции его нарушений.

Задачи исследования:

1. В сравнительном аспекте оценить систему регуляции агрегатного состояния крови здоровых небеременных, при физиологической беременности женщин и у пациенток с преэклампсией.

2. Изучить изменения гемостатического потенциала цельной крови, оцениваемого методом НПТЭГ, при формировании синдрома общей циркуляторной адаптации организма к родам.

3. Исследовать степень и глубину расстройств системы регуляции агрегатного состояния крови у пациенток с преэклампсией.

4. Разработать алгоритм оперативной оценки эффективности антиагрегантной и антикоагулянтной терапии выявленных нарушений в системе регуляции агрегатного состояния крови.

Научная новизна:

Впервые, при отсутствии статистически значимых внутригрупповых различий в оцениваемых характеристиках системы PACK здоровых женщин по данным клоттинговых, амидолитических и иммуноферментных методов, по показателям низкочастотной пьезотробоэластографии выявлено три характерных варианта оцениваемого гемостатического потенциала: «нормо-», «гипер-» и «гипокоагуляционный», где реперной величиной типирования выступает динамика процесса тромбинообразования, с соответствующей реакцией противосвертывающей системы, встречающихся соответственно в 60%, 20% и 20% случаев.

Впервые показано, что гемостатический потенциал при физиологической беременности, в условиях формирования синдрома общей циркуляторной

адаптации к родам, претерпевает ряд изменений, характеризующихся усилением тромбиновой активности на начальном и протеолитическом этапах свертывания, и структурной и хронометрической нормокоагуляцией на последующих этапах фибриногенеза. При этом активация процесса свертывания сопровождается усилением суммарной противосвертывающей активности, демонстрируя сохранность прямой взаимосвязи свертывающей и противосвертывающей систем, доказывающую оптимум функции PACK при подготовке организма к родам, где, для компенсации усиления в прокоагулянтном звене гемостаза, достаточна активация его противосвертывающего звена.

Среди пациенток с преэклампсией, вне связи с выраженностью клинических проявлений осложнения, по характерным изменениям в состоянии начального этапа коагуляции (фаза инициации/амплификации фибриногенеза), выявлено две равномерно представленные подгруппы.

В подгруппе с регистрируемым по данным пьезотромбоэластографии параметром контактной коагуляции, интенсивность последней в два раза превышает таковую у пациенток с физиологической беременностью. Во второй подгруппе, где ex vivo не определяется реакция гемостазиограммы на контактный стимул, имеет место внутрисосудистая активация процесса, подтверждаемая выраженным приростом продуктов деградации фибрина.

Выявляемая в обеих подгруппах структурная и хронометрическая гиперкоагуляция не сопровождается усилением суммарной

противосвертывающей и фибринолитической активности не только на этапе образования поперечно сшитого фибрина, но и на этапах полимеризации и лизиса сгустка, подтверждая дисбаланс взаимодействия про- и антикоагулянтных звеньев системы PACK.

Для целевой коррекции выявленных нарушений начального этапа коагуляции впервые методом низкочастотной пьезотромбоэластографии оценено влияние антиагрегантов на гемостатический потенциал цельной крови. Было выявлено, что на этапах инициации/амплификации специфический антиагрегантный эффект блокаторов ЦОГ-1 и АДФ рецепторов сопровождается

усилением тромбиновой активности и формированием хронометрической гиперкоагуляции. Блокатор фосфодиэстеразы, проигрывая в специфическом антиагрегантном эффекте, в меньшей степени влияет на тромбиновую активность, обеспечивая хронометрическую и структурную гипокоагуляцию на последующих этапах фибриногенеза.

Впервые показана возможность технологии НПТГ в контроле за эффективностью варфарина, демонстрирующая динамику его действия с достижением максимума в отношении купирования тромбиновой активности к 48 часу от начала приема препарата в терапевтической дозе; гепарина натрия после в/в введения 5000 ЕД, демонстрирующая динамику его действия с максимумом на 30-40 минуте после в/венного введения препарата и полную потерю противосвертывающей активности к 240 минуте; надропарина кальция, вводимого п/кожно в дозе 3800 ME анти-Ха, демонстрирующая максимальную его активность к 4 часу, выраженное снижение активности к 8 часу и полную потерю активности к 12 часам наблюдения.

Практическая значимость:

Выявленные изменения/нарушения гемостатического потенциала при циркуляторной адаптации организма к родам при физиологической беременности и дисадаптации при её осложнениях, заключающиеся в разбалансировке про- и антикоагуляционного звеньев системы PACK, являются основанием для целенаправленной профилактики, либо коррекции вероятных и развившихся гемостатических осложнений.

Разработанный алгоритм online мониторинга эффективности

медикаментозного лечения в программе персонификации антиагрегантной и антикоагулянтной терапии с учетом влияния препаратов на все этапы фибриногенеза позволяет оптимизировать кратность назначения и дозы лекарственных средств.

Положения, выносимые на защиту:

1. В приспособительных механизмах синдрома циркуляторной адаптации организма к родам одним из ключевых, со стороны системы PACK, выступает активация прокоагулянтнош звена гемостаза, компенсируемая резервами противосвертывающей системы.

2. Развитие такого позднего осложнения беременности, как преэклампсия, сопровождается значительными изменениями со стороны системы PACK, характеризующимися выраженным усилением коагуляционного потенциала вплоть до внутрисосудистой активации процесса и отсутствием прироста суммарной противосвертывающей и фибринолитической активностей, подтверждая дисбаланс взаимодействия про- и антикоагулянтных звеньев гемостаза.

3. Специфические эффекты антиагрегантов и антикоагулянтов сопровождаются выраженным плейотропным действием в отношении всех этапов фибриногенеза: от инициации/амплификации, пропагации к латеральной сборке и образованию поперечно сшитого фибрина с ретракцией и лизисом сгустка.

Апробация работы.

Основные положения работы представлены на V региональной научно-практической конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины» (Томск, 2012); IX межрегиональной научно-практической конференции «Современные аспекты анестезиологии и интенсивной терапии» (Новосибирск, 2012); VI всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2012); X межрегиональной научно-практической конференции «Современные аспекты анестезиологии и интенсивной терапии» (Новосибирск, 2013); международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы акушерства и перинатологии» (Томск, 2013); межрегиональной научно-практической конференции «Современные аспекты анестезиологии и интенсивной терапии» (Новосибирск, 2015).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 5 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ. Получен патент на полезную модель №118440 «Устройство для забора крови» (заявка № 2011149919/15 от

07.12.2011); патент на изобретение №2530584 «Способ определения противосвертывающей активности крови» (заявка № 2012155610/15, от

20.12.2012).

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и библиографического указателя использованной литературы, который включает 120 отечественных и 61 иностранный источник. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 33 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Функциональное состояние системы PACK при физиологически протекающей беременности

Система регуляции агрегатного состояния крови (PACK) является одной из важнейших функциональных систем, обеспечивающих адаптацию организма к беременности и родам. «Физиологическая гиперкоагуляция», присущая состоянию системы PACK у беременных, формируется как результирующая циркуляторной адаптации организма к формированию фетоплацентарного комплекса и предстоящим родам [Макацария А. Д., Бицадзе В.О., 2001; Герасименко О.Н., 2007].

Во время беременности и родов возникают характерные изменения в системе гемостаза - повышение коагуляционного потенциала крови, с одной стороны [Шмаков Р.Г., Савушкин А.В., Сидельникова В.М., 2003], снижение фибринолитической и антикоагулянтной активности с другой [Сидорова И.С., 2003; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиныпина С.В., 2006]. Наблюдается увеличение в плазме уровня фибриногена, более чем на 70%, по сравнению со здоровыми небеременными женщинами, факторов внутреннего (II, V, VIII, IX, X, XI, XII) и внешнего (II, V, VII, X) прокоагулянтного звена системы гемостаза. Как следствие умеренной активации процессов внутрисосудистого свертывания крови, увеличивается содержание ПДФ в плазме крови к концу беременности. В ряде исследований обнаружено уменьшение концентрации AT III, протеинов С и S, что свидетельствует об ослаблении противосвертывающей активности крови. Снижение фибринолитической активности, регистрируемое во время беременности, объясняется ростом уровня и активности специфических ингибиторов плазминогена (ai и а2), вырабатываемых клетками плаценты.

По данным различных авторов, существуют некоторые различия в изменениях отдельных звеньев системы гемостаза, происходящих во время

беременности. Так, например, в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза данные о количестве циркулирующих тромбоцитов противоречивы.

В.М. Сидельникова и Р.Г. Шмаков не отмечают существенных колебаний уровня тромбоцитов при нормально протекающей беременности, снижение же его до менее 150* 109/л предлагается рассматривать как показание к обследованию для выяснения причин тромбоцитопатии. Того же мнения придерживается P.A. Лифенко.

А по данным А.Д. Макацария и соавт., количество тромбоцитов в крови здоровых беременных достоверно снижается, но не выходит за рамки физиологической нормы и достигает к 40-й недели беременности уровня 195±4,3*109/л. Снижение числа тромбоцитов при нормально протекающей беременности можно объяснить феноменом спонтанной агрегации тромбоцитов, отсутствующим вне беременности.

При физиологической беременности наблюдаются возрастание коагуляционного потенциала [Зубаиров Д.М., 2007]. В два раза повышается содержание абсолютного большинства прокоагулянтов в результате стимуляции их синтеза эстрогенами [Сурина C.B., 1997; Колесниченко А.П., Грицан Г.В., 1999, 2001; Милованов А.П., 1999; Hellgren M., 2003; O'Riordan M.N., Higgins J.R., 2003], уровень РФМК перед родами возрастает в среднем в 1,5 раза в сравнении с нормой [Колесниченко А.П., Грицан Г.В., 1999; Мельников А.П., 2001]. Это подтверждает факт повышенной активности свертывающего звена гемостаза и тромбинемии, как результата поступления в циркуляцию тромбопластиновых веществ из маточно-плацентарного кровотока [Сурина C.B., 1997; Колесниченко А.П., Грицан Г.В., 1999].

По данным ряда авторов, во время физиологической беременности происходит увеличение концентрации фибриногена [Линников В.И., 1982; Сурина C.B., 1997; Колесниченко А.П., Грицан Г.В., 2001; Мясников В.В., Пономарев В.В., 2001; Hellgren M., 2003], что может быть вызвано повышенным синтезом в печени данного белка в связи с его высоким потреблением и под влиянием высокого уровня эстрогенов [Абдурахманов Ф.М., 1989; Сурина C.B.,

1997; Милованов А.П., 1999; Колесниченко А.П., Грицан Г.В., 2001]. Наблюдается увеличение в плазме уровня фибриногена, факторов VIII, витамин-К-зависимых факторов (VII, IX, X).

В ряде исследований обнаружено уменьшение концентрации AT III, протеинов С и S [Мищенко A.JL, 1983; Абдурахманов Ф.М., 1989; Сурина C.B., 1997; Мельников А.П., 2001; Hellgren M., 2003]. Однако З.Д. Федорова с соавторами (1988) утверждают, что активность AT III в течение всей гестации остается в пределах нормы или имеет тенденцию к повышению.

По данным исследования фибринолитической системы, некоторыми авторами отмечается уменьшение суммарной активности активаторов фибринолиза, что обусловлено влиянием плацентарных гормонов, катехоламинов и липидемии [Линников В.И., 1982; Абдурахманов Ф.М., 1989; Сурина C.B., 1997; Мельников А.П., 2001]. В то же время содержание плазминогена достоверно повышается [Линников В.И., 1982; Мищенко А.Л., 1982; Ельцова-Стрелкова Л.И., Мищенко А.Л., Шенгелая М.Т., 1987; Абдурахманов Ф.М., 1989; Hellgren M., 2003].

Другие авторы отмечают повышение уровня тканевого активатора плазминогена в третьем триместре физиологической беременности [Сепиашвили-Якубова Т.Н., 2003; Hellgren M., 2003]. В.И. Линников (1982) отмечает также снижение уровня фибринстабилизирующего фактора (FXIII), что облегчает процесс фибринолиза локальных отложений фибрина.

Согласно данным ряда исследователей [Колесниченко А.П., Грицан Г.В., 2001], из-за высокой скорости обмена фибриногена в III триместре может наблюдаться небольшое увеличение ранних продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ) при отсутствии конечных продуктов - D-димеров и на фоне нормальной концентрации плазминогена, что расценивается как умеренная активация фибринолиза при физиологической беременности.

По данным ряда авторов [Nolan Т.Е. et al., 1993; Hellgren M., 2003], в третьем триместре в норме повышается уровень D-димера.

Таким образом, в подавляющем большинстве исследований выявление характерных изменений в системе гемостаза при беременности основано на оценке различных показателей гемостаза с использованием клоттинговых, амидолитических, иммуноферментных методов [Долгов В.В., Свирин П.В., 2005; Момот А.П., 2006; Кишкун A.A., 2010]. К сожалению, ключевые недостатки последних хорошо известны, и это, в первую очередь, низкая чувствительность и отсутствие стандартизации, длительность пробоподготовки, проведение исследований на модели цитратной плазмы [Балуда В.П. с соавт., 1995; Баркаган З.С., Момот А.П., 2008].

Действительно, при определении гемокоагуляционного статуса, исключение влияния форменных элементов крови (оценка в плазме), принимающих непосредственное участие в процессе свертывания и фибринолиза in vivo и недоучет эффектов эндотелиальных продуцентов (оценка в плазме + длительная пробоподготовка) приводят к тому, что выявляемая «физиологическая гиперкоагуляция беременных», обеспечивающая ограничение кровопотери во время родов и характеризуемая повышением адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов, увеличением уровня прокоагулянтных факторов (I, II,V, VII, VIII, IX, X), снижением фибринолитической активности (увеличение PAI-I, уменьшение t-PA), уменьшением антикоагулянтной активности (уменьшение ATIII, PC, PS), нарастанием концентрации растворимых комплексов мономеров фибрина, продуктов деградации фибрина и D-димеров содержит фрагментарную информацию и априори не отражает все нюансы состоятельности ГП в сосудистом русле [Зайнулина М.С., Мозговая Е.В., 1998; Шмаков Р.Г., Савушкин A.B., Сидельникова В.М., 2003; Савельева Г.М., Шалина Р.И., 2006; Салахиева Г.С., Понукалина Е.В., 2006; Зубаиров Д.М., 2007; Решетняк Ю.Г., 2007].

Для адекватной оценки ГП исследования необходимо проводить в цельной крови и в режиме «point-of-care test». Только такой подход позволяет оценить всю совокупность взаимодействия элементов системы PACK в условиях влияния неизбегаемого стрессора - стандартизованной контактной активации.

Действительно, проба цельной крови, содержащая аликвоты продуцентов эндотелия (ряд из которых реализует эффекты в ограниченном временном интервале), форменных элементов крови и факторов гемостаза, используемая для оперативного анализа, позволяет получать объективную информацию о «временном срезе» состояния ГП [Тютрин И.И, Удут В.В., Шписман М.Н., 2013; Тютрин И.И, Удут В.В., Клименкова В.Ф., 2013, 2014].

1.2. Изменения в системе гемостаза при преэклампсии

Одной из актуальнейших проблем современного акушерства является преэклампсия - осложнение беременности, в основе которого лежат расстройства кровообращения как на микроциркуляторном, так системном уровне [Шифман Е.М., 2002; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Мусаев З.М., 2007; Айламазян Э.К., Мозговая Е.В., 2008; Сухих Г.Т., Мурашко Л.Е., 2010].

Преэклампсия, встречаясь в 7-16%, стабильно занимает третье место в структуре материнской смертности (12-15%) и является ведущей причиной перинатальной заболеваемости (640-780%о) и смертности (18-30%о) [Мозговая Е.В., Печерина Л.В., Сепиашвили Л.А., 2003; Савельева Г.М., ШалинаР.И, 2006].

Согласно современным представлениям, преэклампсию рассматривают как генетически детерминированную недостаточность процессов адаптации материнского организма к новым условиям существования, которые возникают с развитием беременности. Каждая отдельно взятая теория не может объяснить многообразие клинических проявлений, однако объективно регистрируемые отклонения подтверждают патогенез изменений, происходящих при преэклампсии.

Существует ряд теорий патогенеза преэклампсии (нейрогенная, гормональная, иммунологическая, плацентарная, генетическая). Подавляющее большинство исследователей на сегодняшний день считают, что в основе

развития комплексных проявлений преэклампсии лежит эндотелиальная дисфункция [Зайнулина М.С., Мозговая Е.В., 1998; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2001; Салахиева Г.С., Понукалина Е.В., 2006; Dekker G.А., Sibai В.М., 1998; Schuiling G.A., Faas M.M., 1999; Johansson P.I., 2007]. He углубляясь в причины ее развития при преэклампсии, отмечу, что в настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают дисбаланс медиаторов, обеспечивающих в нормальных условиях оптимальное течение всех эндотелий-зависимых процессов [Петрищев H.H., 2003; Шеманаева Т.В., Сидорова И.С., Гурина О.И., 2008; Bdolah Y., Karumanchi S.A., Sachs B.P., 2005].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Клименкова, Валентина Федоровна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурахманов, Ф.М. Циркуляторная адаптация системы гемостаза к гестационному процессу / Ф.М. Абдурахманов // Акушерство и гинекология. -1989. -№ 11.- С. 6-10.

2. Айламазян, Э.К. Гестоз: теория и практика / Э.К. Айламазян, Е.В. Мозговая. - Москва: МЕДпресс-информ., 2008. - 207 с.

3. Акушерство: национальное руководство / Под ред. Э.К. Айламазяна,

B.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. - М: ГЕОТАР-Медиа, 2007. -1200 с.

4. Антошина, H.JI. Современные представления об этиологии и патогенезе гестоза / H.JI. Антошина, С.И. Михалевич // Медицинские новости, 2005. №3.-

C. 23-28.

5. Балуда, В.П. Физиология гемостаза / В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов, И.К. Тлепшуков. М.: Медицина, 1995. - 238 с.

6. Баркаган, З.С. Критические факторы тромбогенности и современные методы патогенетической профилактики и лечения тромбоэмболий / З.С. Баркаган // Сибирский медицинский журнал. — 1996. — Том 11, N 2. — С. 60-62.

7. Баркаган, З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. — М.: Ньюдиамед-АО, 1999. — 217 с.

8. Баркаган, З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии / 3. С. Баркаган. М.: Ньюдиамед, 2000. - 148 с.

9. Баркаган, З.С. Лабораторные методы исследования системы гемостаза: научное издание / З.С. Баркаган, В.П. Балуда, Е.Д. Гольдберг. — Томск: Б.и., 1980, —313 с.

10. Баркаган, З.С. О новых подходах к мониторингу антитромботических средств / З.С. Баркаган, Е.Ф. Котовщикова, А.Н. Шилова // Клиническая фармакология и терапия. — 2005. — Том 14, N 3 . — С. 51-53.

11. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза: монография / З.С. Баркаган, А.П. Момот. - М.: Ньюдиамед, 2008. -292 с.

12. Блощинская, И.А. Функциональное состояние сосудистого эндотелия и нарушения микроциркуляции при беременности, осложненной гестозом, и влияние на них нормобарической гипокситерапии: Автореф. дис. на соиск. учен, степ, д.м.н.: Спец. 14.00.01. - Томск: 2003. - 37 с.

13. Бочков, Ю.А. Комплексная оценка гемостаза в профилактике тромбогеморрагических расстройств при операции кесарева сечения в условиях применения длительной эпидуральной и кетаминовой анестезии: автореферат диссертации ... кандидата медицинских наук : 14.00.01 ; 14.00.37 / Ю. А. Бочков ; рук. работы: И.Д. Евтушенко, И.И. Тютрин; опнт: Н.М. Пасман, Ю.К. Подоксенов; Сибирский медицинский университет (Томск). — Томск: б. и., 2002. — 18 с.

14. Буланов, А.Ю. Гемостаз при острой кровопотере: патогенез изменений, контроль и коррекция / А.Ю. Буланов // Тольяттинский медицинский консилиум, 2011. № 3-4. - С. 26-28.

15. Верткин, A.J1. Профилактика тромбозов и особенности антикоагулянтной терапии у беременных / A.JI. Верткин, О.Н. Ткачева, В.А. Гальперин // Гинекология, 2003. № 5. - С. 267-270.

16. Гаврилов, O.K. Биологические закономерности регуляции агрегатного состояния крови и задачи его исследования / O.K. Гаврилов // Проблемы гематологии и переливания крови, 1979. - № 7. - С. 16-24.

17. Гаврилов, O.K. Некоторые особенности показателей тромбоэластографии артериальной и венозной крови у больных острым инфарктом миокарда / O.K. Гаврилов, A.M. Шилов // Проблемы гематологии и переливания крови, 1979. - №5.-С. 25-28.

18. Гаврилов, O.K. Теория системной регуляции агрегатного состояния крови / O.K. Гаврилов // Терапевтический архив, 1982. - № 8. - С. 133-136.

19. Гаврилов, O.K. Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови / Москва, "Медицина", 1981, 288 с.

20. Галина, Т.В. Преэклампсия: резервы улучшения исходов для матери и плода: автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.01 / Т. В. Галина. - М, 2011. - 28 с.

21. Герасименко, О.Н. Системный гемостаз и сосудистые нарушения при сочетанных заболеваниях / О.Н. Герасименко [и др.] // Вестник новых медицинских технологий: периодический теоретический и научно-практический журнал. — 2007. — Том 14, N 2 . — С. 189-191.

22. Диагностика, лечение и профилактика тромбозов и тромбоэмболий: сборник статей / Под ред. Каирова Г.Т. - Томск 2011. - 130 с.

23. Демидова, Н.Ю. Ремоделирование левого желудочка как отражение теории сердечно-сосудистого континуума / Н.Ю. Демидова, Ю.В. Белоусов // Ремедиум. Специальный выпуск для врачей. Атеросклероз. Июнь 2005. С. 57-59.

24. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза: монография / В.В. Долгов, П.В. Свирин. - М.-Тверь: ООО «Издательство Триада», 2005. - 227 с.

25. Ельцова-Стрелкова, Л.И. Состояние системы гемостаза при физиологическом течении беременности, родов и послеродового периода / Л.И. Ельцова-Стрелкова, А.Л. Мищенко, М.Т. Шенгелая // Акушерство и гинекология. - 1987. - № 12. - С. 3-5.

26. Зайнулина, М.С. Эндотелиальная дисфункция и ее маркеры при гестозе / М.С. Зайнулина, H.H. Петрищев // Журнал акушерства и женских болезней. -1997. № 1.-С. 59—61.

27. Зайнулина, М.С. Дисфункция эндотелия при осложненном течении беременности / М.С. Зайнулина, Е.В. Мозговая // Патофизиология микроциркуляции и гемостаза: сб. науч. раб. СПб.: Издательство СПбГМУ, 1998. - С. 389-405.

28. Зубаиров, Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования / Д.М. Зубаиров. Казань: ФЭН, 2007. - 364 с.

29. Зырянов, Б.Н. Тромбоопасность в клинической онкологии. Диагностика и коррекция / Б.Н. Зырянов, И.И. Тютрин. - Томск : изд-во Томск, ун-та, 1987. -220 с.

30. Каиров, Г.Т. Исследования цитратной плазмы / Г.Т. Каиров // Матер, науч.-практ. конф. «Актуальные проблемы клинических исследований агрегатного состояния крови». - Томск, 2000. - С. 19-20.

31. Каиров, Г.Т. Особенности инструментальной оценки функционального состояния системы гемостаза и суммарной литической активности крови при малой дискретности этапов исследования / Г.Т. Каиров, A.B. Кузьмин, И.В. Кузьмин // Многопрофильная больница: проблемы и решения: матер. Всерос. науч.-практ. конф. - Новосибирск: Издатель, 2003. - С. 141-142.

32. Каиров, Г.Т. Состояние системы гемостаза и фибринолиза при абдоминальном родоразрешении физиологической беременности в условиях комбинированной анестезии кетамином / Г.Т. Каиров, В.В. У дут // Анестезиол. и реаниматол. - 1999. - № 3. - С. 33-35.

33. Канаяма Н. // М-лы 36-го ежегодного конгр. междунар. общества по изучению патофизиологии беременности, Москва, 24—28 мая 2004.

34. Кишкун, A.A. Клиническая лабораторная диагностика: учебное пособие / A.A. Кишкун. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 976 с.

35. Климов, В.А. Эндотелий при физиологической беременности / В.А. Климов // Акушерство и гинекология. - 2006. № 5. С. 11—14.

36. Клинико-патологоанатомический анализ послеоперационной ТЭЛА / A.A. Баешко, А.Г. Крючок, С.И. Корсак, В.А. Юшкевич // Архив патологии. -2001. №1,-С. 23—27.

37. Колесниченко, А.П. Особенности этиопатогенеза, диагностики и интенсивной терапии ДВС-синдрома при критических состояниях в акушерско-гинекологической клинике: метод, рекомендации / А.П. Колесниченко, Г.В. Грицан. - Красноярск, 2001. - 52 с.

38. Колесниченко, А.П. Оценка состояния системы гемостаза при физиологической беременности и позднем гестозе / А.П. Колесниченко,

Г.В. Грицан, Е.М. Хасьянова // Перинатальная анестезиология и перинатальная терапия матери, плода и новорожденного: сб. науч. тр. - Екатеринбург, 1999. — С. 116-121.

39. Комаров, A.JI. Резистентность к клопидогрелю у больных ишемической болезнью сердца: лабораторный феномен или серьезная клиническая проблема /

A.JI. Комаров, Г.В. Джалилова, Ю.Я. Федоткина // Болезни сердца и сосудов. -2010.-N 1.-С. 12-20.

40. Кондашевская, М. В. Современные представления о роли гепарина в гемостазе и регуляции ферментативной и гормональной активности / М. В. Кондашевская // Вестник Российской академии медицинских наук: ежемесячный научно-теоретический журнал. — 2010. — N7 . — С. 35-43.

41. Косарев, В.В. Фармакотерапия болевых феноменов в спине и верхних конечностях: место селективных ингибиторов ЦОГ-2 /В.В. Косарев, С.А. Баранов // Медицинский совет.- 2012. - №8. - С. 90 - 97.

42. Кузденбаева, P.C. Значение исследования сосудисто-тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного звеньев гемостаза у беременных с анемией / P.C. Кузденбаева, С.Н. Рыжкова, А.Ж. Балыков // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2007. - № 5 - С. 15-17.

43. Кузник, Б.И. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма / Б.И. Кузник, Н.В. Васильев, H.H. Цыбиков. - М.: Медицина, 1989. -320 с.

44. Кузник, Б.И. Универсальный механизм регуляции свертывания крови и фибринолиза / Б.И. Кузник // Успехи соврем, биол. - 1979. - Т. 87, вып. 1. -С. 108-124.

45. Кузник, Б.И. Форменные элементы крови, сосудистая стенка, гемостаз и тромбоз / Б.И. Кузник, В.П. Скипетров. - М.: Медицина, 1974. - 308 с.

46. Кулаков, В.И. Клинико-биохимические аспекты патогенеза гестозов /

B.И. Кулаков, J1.E. Мурашко, В.А. Бурлёв // Акушерство и гинекология. - 1995. -№ 6. - С.3-5.

47. Кулаков, В.И. Гинекология: руководство для врачей / В.И. Кулаков, В.Н. Серов, A.C. Гаспаров. - М.: Медицинское информационное агентство, 2005. -616 с.

48. Левтов, В.А. Реология крови / В.А. Левтов, С.А. Регирер, Н.Х. Шадрина. -М.: Медицина, 1982. - 270 с.

49. Линников, В.И. Состояние системы гемостаза при физиологически протекающем гестационном процессе: автореф. дис. ... канд. мед. наук / В.И. Линников. - М., 1982. - 24 с.

50. Лифенко, P.A. Морфофункциональные особенности тромбоцитов и эритроцитов в структуре гестационной адаптации системы гемостаза: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2009. - 22 с.

51. Макацария А.Д. Принципы ведения беременности у пациенток с венозными тромботическими осложнениями в анамнезе / А.Д. Макацария, C.B. Акиныпина // Мат. IV всеросс. конф. «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии». - 2009. - С. 294-298.

52. Макацария, А. Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. - М.: РУССО, 2001. - 704 с.

53. Макацария, А.Д. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, C.B. Акиныпина. - М.: МИА, 2006. — 448 с.

54. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. 17-е изд. М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2007. - 336 с.

55. Мельников, А.П. Тромбофилические состояния при беременности и гормонотерапии половыми стероидами / А.П. Мельников // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2001. - № 2. - С. 16-21.

56. Модина, М.А. Особенности морфофункционального состояния клеточного звена гемостаза при неразвивающейся беременности: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М„ 2008. - 25 с.

57. Мозговая, Е.В. Диагностика и медикаментозная коррекция эндотелиальной дисфункции при гестозе: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Е.В. Мозговая. - СПб., 2004. - 40 с.

58. Мозговая, E.B. Эндотелиальная дисфункция при гестозе. Патогенез, генетическая предрасположенность, диагностика и профилактика: Методические рекомендации / Е.В. Мозговая, О.В. Малышева, Т.Э. Иващенко и др. — СПб., 2003. - 32 с.

59. Момот, А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики: монография / А.П. Момот. - СПб.: Форма Т, 2006. -208 с.

60. Морозова, В.Т. Значение лабораторных методов исследования в коагулологии / В.Т. Морозова, A.C. Циркина, H.A. Авдеева // Клиническая медицина. - 1983. - № 6. - С. 97-102.

61. Милованов, А.П. Патология системы мать-плацента-плод / А.П. Милованов. - М.: Медицина, 1999. - 448 с.

62. Мищенко, A.J1. Состояние системы гемостаза у матерей, плодов и новорожденных при своевременных и преждевременных родах: автореф. дис. ... канд. мед. наук / A.J1. Мищенко. - М., 1983 .- 17с

63. Мясников, В.В. Коагуляционные нарушения при гестозе и легочные механизмы их компенсации / В.В. Мясников, В.В. Пономарев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2001. - Т. 132, № 12. - С. 669-671.

64. Новицкий, В.В. Патофизиология: учебник в 2-х томах / В.В. Новицкий, Е.Д. Гольдберг, А.Д. Адо. ГЕОТАР-Медиа, 2010. - 640 с.

65. Пат. № 106518.Устройство для контроля гепаринотерапии: пат. на полезную модель № 107929. МГТК А 61 В / Ю.А. Овсянников, И.И. Тютрин, опубл. 20.07.2011.

66. Пат. № 107929. Кювета для исследования крови: пат. на полезную модель № 107929. МПК А 61 В / Ю.А. Овсянников, И.И. Тютрин, опубл. 10.09.2011.

67. Пат. № 2184967. Способ оценки степени активности ревматоидного артрита: пат. 2184967 Рос. Федерация: МПК G 01 N 33/49 / И.И. Тютрин, М.Н. Шписман, A.A. Куковякин, И.Б. Каблукова; заявл. 01.06.1999; опубл. 10.07.2002.

68. Пат. № 2282855. Способ оценки функционального состояния системы гемостаза: пат. 2282855 Рос. Федерация: МПК51 в 01 N 33/49 / И.И. Тютрин, О.В. Сорокожердиев, Ю.А. Овсянников, М.Н. Шписман, В.Е. Шипаков, М.Б. Цыренжапов. - № 2004111224/15; заявл. 12.04.2004; опубл. 27.08.2006, Бюл. № 24 - 2006.

69. Пат. № 2413953. Способ экспресс-оценки функционального состояния системы гемостаза: пат. 2413953 Рос. Федерация: МПК51 в 01 N 33/86 / И.И. Тютрин, А.И. Стеценко, В.В. Удут, С.А. Грибов, Т.А. Семиглазова, М.А. Соловьев, Е.В. Бородулина; заявитель и патентообладатель Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии Сибирского отделения РАМН. - № 2009121890/15; заявл. 08.06.2009.

70. Пат. № 40110. Устройство для исследования крови: пат. на полезную модель № 40110 / В.О. Сорокожердиев, И.И. Тютрин, А.И. Стеценко, заявка № 2004111118 от 27.10.20 04. Опубл. 27.08.2004. Бюл. № 24.

71. Пат. № 86317. Устройство для исследования процесса свертывания в микрообъемах крови: пат. на полезную модель № 86317, заявка № 2009114966 от

27.08.2009.

72. Пат. № 98251 Устройство для исследования крови: пат. на полезную модель № 98251, МПК: в 01 N / И.И. Тютрин, Ю.А. Овсянников, А.И. Стеценко, опубл.

10.10.2010.

73. Петрищев, Н.Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Под ред. Н.Н. Петрищева. Ст.-Петербург: изд-во СПбГМУ, 2003. - 184 с.

74. Печерина, Л.В. Профилактика позднего гестоза / Л.В. Печерина, Е.В. Мозговая // Русский медицинский журнал. 2000. - №3. - С. 142-143.

75. Пинкус, С.Ш. Тромбоэластография в кардиологии / С.Ш. Пинкус. - Минск: Беларусь, 1972. - 172 с.

76. Проблемы оценки эффективности дезагрегантной терапии в клинической практике / Л.И. Бурячковская, И.А. Учитель, А.Б. Сумароков, Е.Г. Попов // Терапевтический архив. - 2009. - № 5. - С. 41-47.

77. Раби, К. Локализованная и рассеянная внутрисосудистая коагуляция / К. Раби. - М.: Медицина, 1974. - 216 с.

78. Реалии и перспективы инструментальной диагностики функционального состояния системы гемостаза в медицине критических состояний / М.Н. Шписман, И.И. Тютрин, В.В. Удут, Е.Г. Рипп, В.О. Сорокожердиев // Бюллетень сибирской медицины. - 2009., т. 8. -№ 4-2.- С. 189-193.

79. Решетняк, Ю.Г. Нарушения в системе гемостаза при беременности, осложненной гестозом различной степени тяжести: автореф. дис. канд. мед. наук / Ю.Г. Решетняк. Новосибирск, 2007., 22 с.

80. Русяев, В.Ф. Кондуктометрический метод исследования агрегации форменных элементов крови / В.Ф. Русяев // Мед. техника. - 1976. - № 1. -С. 10-14.

81. Русяев, В.Ф. Новые способы и устройства исследования системы гемостаза / В.Ф. Русяев // Лаб. дело. - 1991. - № 2. - С. 40-43.

82. Русяев, В.Ф. Фотодинамический способ исследования гемокоагуляции / В.Ф. Русяев // Мед. техника. - 1989. - № 4. - С. 8-13.

83. Савельева, Г.М. Гестоз в современном акушерстве / Г.М. Савельева, Р.И. Шалина // Русский медицинский журнал. - 2006. - № 6. - С. 50-53.

84. Салахиева, Г.С. О значении эндотелиальной дисфункции в патогенезе гестоза / Г.С. Салахиева, Е.В. Понукалина // Мать и дитя: Материалы VIII Российского форума. - М., 2006. - С. 223.

85. Сепиашвили-Якубова, Т.И. Роль эндотелиальных факторов фибронолиза в патогенезе сосудистых расстройств у беременных с гестозом: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т.И. Сепиашвили-Якубова. - СПб., 2003. - 25 с.

86. Серов, В.Н. Эклампсия: руководство для врачей / В.Н. Серов, С.А. Маркин, А.Ю. Лубнин. М.: Медицинское информационное агентство, 2002. - 464 с.

87. Серов, В.H. Руководство по практическому акушерству / В.Н. Серов, А.Н. Стрижаков, С.А. Маркин. — М., 1997. - С. 116-118.

88. Сидельникова, В.М. Гемостаз и беременность / В.М. Сидельникова, П.А. Кирющенков. - М.: Триада-Х, 2004. - 208 с.

89. Сидельникова, В.М. Механизмы адаптации и дезадаптации гемостаза при беременности / В.М. Сидельникова, Р.Г. Шмаков. — М.: Триада-Х, 2006.- 192 с.

90. Сидорова, И.С. Поздний гестоз / И.С. Сидорова. - М., 2003. - 222 с.

91. Сидорова, И.С. Маркеры дисфункции эндотелия при гестозе / И.С. Сидорова, Н.Б. Зарубенко, О.И. Турина // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. - № 5. - С. 24-27.

92. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике / А.Д. Макацария, A.JI. Мищенко, В.О. Бицадзе и др. -«Триада-Х», 2002. - 496с.

93. Соловьев, М.А. Опыт диагностики и мониторинга критических нарушений гемостаза / М.А. Соловьев, И.И. Тютрин, В.В. Удут и др. // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях, 2013.-N4.-С.55-61.

94. Спонтанная агрегация тромбоцитов при физиологической и осложненной гестозом беременности / Н.В. Яговкина, C.B. Хлыбова, В.И. Циркин и др. // Нижегородский медицинский журнал. - 2006. - № 6. - С. 116-118.

95. Стеценко, А.И. Информационная компьютерная система обработки исследований агрегатного состояния крови (ИКС «ГЕМО») / А.И. Стеценко // Матер, научн.-практ. конф. «Актуальные проблемы клинических исследований агрегатного состояния крови». - Томск, 2000. - С. 88-92.

96. Стеценко, А.И. Использование анализатора реологических свойств крови АРП-01 «МЕДНОРД» в клинической практике / А.И. Стеценко // Матер, научн.-практ. конф. «Актуальные проблемы клинических исследований агрегатного состояния крови». - Томск, 2000. - С. 67-72.

97. Стрижаков, А.Н. Гестоз: диагностика, акушерская тактика и интенсивная терапия / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов, З.М. Мусаев. - М.: Информед, 2007. -79 с.

98. Стрижаков, А.Н. Системные нарушения гемодинамике при гестозах: патогенез, диагностика, и акушерская тактика / А.Н. Стрижаков, З.М. Мусаев // Акушерство и гинекология. - 1998. - № 5. - С.13-18.

99. Стуклов, Н.И. Исследование системы гемостаза в современной лаборатории / Н.И. Стуклов, Г.И. Козинец // Клиническая лабораторная диагностика. - № 9. -2007-С. 52-53.

100. Сурина, C.B. Кардиоинтервалы и гемостаз у женщин в последнем триместре беременности: автореф. дис. ... канд. биол. наук / C.B. Сурина. — Сыктывкар, 1997. - 18 с.

101. Сурина, C.B. Показатели гемостаза при беременности у женщин в условиях Севера / C.B. Сурина // Действие тироксина на физиологические функции: сб. науч. тр. каф. физиологии человека и животных. - Сыктывкар, 1997. - С. 78-81.

102. Сухих, Г.Т. Преэклампсия: Руководство / Г.Т. Сухих, J1.E. Мурашко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 576 с.

103. Тарабрин, O.A. Использование бемипарина в комплексной профилактике и коррекции нарушений гемокоагуляции у больных с раком тела матки на этапах хирургического лечения / O.A. Тарабрин, A.B. Туренко, С.С. Щербаков // Здоровье женщины. - 2010. - № 4. - С. 130-133.

104. Титаева, Е.В. Турбидиметрический метод определения плазминогена / Е.В. Титаева, A.B. Добровольская // Лаб. дело. - 1991. - № 1. - С. 32-35.

105. Тютрин, И.И. Оценка тромбоцитарно-сосудистого, коагуляционного компонентов гемостаза и фибринолиза у онкологических больных / И.И. Тютрин, В.В. Удут // Лаб. дело. - 1986. - № 7. - С. 410-415.

106. Тютрин, И.И. Роль диагностики и коррекции состояния тромбоопасности в профилактике тромбоэмболических осложнений при хирургическом лечении больных раком легкого и желудка: автореф. дис... д-ра мед. наук / И.И. Тютрин. -М., 1986.-39 с.

107. Тютрин, И.И. Сравнительная оценка тромбоцитарно-сосудистого, коагуляционного компонентов гемостаза и фибринолиза у онкологических больных / И.И. Тютрин, В.В. Удут, В.И. Журавлев // Лаб. дело. - 1985. - № 9. -С. 15-17.

108. Тютрин, И.И. Состояние системы гемостаза у беременных с преэклампсией по данным «глобального» теста низкочастотной пьезотромбоэластографии / И.И. Тютрин, В.В. Удут, В.Ф. Клименкова // Патогенез, 2013.Т.11. N 4.-С.54-58.

109. Тютрин, И.И. Низкочастотная пьезотромбоэластография в диагностике гемостазиологических расстройств: метод. Руководство для врачей / И.И. Тютрин, В.В. Удут, М.Н. Шписман; Сибирский государственный медицинский университет. - Томск, 2013. - 68 с.

110. Тютрин, И.И. Новая технология оценки фармакодинамики антиагрегантов / И.И. Тютрин, В.В. Удут, В.Ф. Клименкова // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2014.-N 1.-С.21-25.

111. Тютрин, И.И. Функциональное состояние системы гемостаза беременных, по данным «глобального» теста низкочастотной пьезотромбоэластографии / И.И. Тютрин, В.В. Удут, В.Ф. Клименкова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия, 2014.-N 2.-С.61-67.

112. Удут, В.В. Исследование резервных возможностей антиагрегационной активности сосудистой стенки / В.В. Удут, С.А. Наумов, И.И. Тютрин // Лаб. дело.

- 1989.-№7.-С. 36-38.

113. Удут, В.В Реалии и перспективы глобальных тестов в оценке функционального состояния про- и антикоагулянтной системы / В.В. Удут, И.И. Тютрин, М.А. Соловьев и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. Т. 159. №2. - С. 162-166.

114. Шифман, Е.М. Преэклампсия, Эклампсия, HELLP-синдром / Е.М. Шифман.

- Петрозаводск, Издательство «ИнтелТек». - 2002. - 413 с.

115. Шмаков, Р.Г. Сравнительная оценка адаптационных изменений системы гемостаза и морфофункциональных характеристик тромбоцитов во время

беременности / Р.Г. Шмаков, А.В. Савушкин, В.М. Сидельникова // Акушерство и гинекология. - 2003. - № 3. - С. 17-21.

116. Шписман, М.Н. Инструментальная диагностика нарушений гемокоагуляционного гомеостаза при ожоговом шоке / М.Н. Шписман, И.И. Тютрин, М.Ш. Евескин. Сибирский медицинский университет (Томск), НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (Томск), Томский военно-медицинский институт (Томск) // Бюллетень Сибирской медицины: Научно-практический журнал. — 2003. — Том 2, N 4 . — С. 103-109.

117. Шписман, М.Н. Роль и место инструментального мониторинга гемостаза в клинической практике / М.Н. Шписман, И.И. Тютрин, В.В. Удут. Сибирский медицинский университет (Томск) // Сибирский медицинский журнал: Научно-практический рецензируемый журнал. — 2003. — Том 18, N 4. — С. 63-67.

118. Шписман, М.Н. Реалии и перспективы инструментальной диагностики функционального состояния системы гемостаза в медицине критических состояний / М.Н. Шписман [и др.]. Сибирский медицинский университет (Томск), НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (Томск) // Бюллетень Сибирской медицины: научно-практический журнал. — 2009. — Том 8, N 4. — С. 189-193.

119. Щукин, Ю.В. Роль активируемого тромбином ингибитора фибринолиза в стратификации риска развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий / Ю.В. Щукин, А.О. Рубаненко, JI.B. Лимарева // Медицинский альманах. - 2011. - № 3. - С. 123-126.

120. Якунин, Г.А. Современные методы анализа тромбодинамограммы / Г.А. Якунин. - М., 1973. - Ч. 1. - 162 с.

121. Ababneh, М. Management of preeclampsia/eclampsia / М. Ababneh // Middle. East. J. Anesthesiol. - 2004. - Vol. 17, № 5. - P. 939-950.

122. American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy / J. Hirsh, V. Puster, J. Ansell et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 41, № 9. -P. 1633 - 1652.

123. Aminothiols, detoxification and oxidative stress in preeclampsia and other disorders of pregnancy / M.T. Raijmakers, W.H. Peters, E.A. Steegers, L. Poston // Curr. Pharm. Des. - 2005. - Vol. 11, № 6. - P. 711-734.

124. Antiplatelet drug response variability and the role of platelet function testing: a practical guide for interventional cardiologists / D. Angiolillo et al. // Catheter Cardiovasc. Interv. - 2009, Vol. 73, № 1. - P. 1-14.

125. A prospective randomized trial of magnesium sulfate in severe preeclampsia: use of diuresis as a clinical parameter to determine the duration of postpartum therapy / M.T. Fontenot, D.F. Lewis, J.B. Frederick, Y. Wang, E.A. De Franco, L.J. Groome, A.T. Evans // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 192, №6. - P. 1788-1793.

126. Bdolah, Y. Recent advances in understanding of preeclampsia / Y. Bdolah, S.A. Karumanchi, B.P. Sachs // Review Croat. Med. J. - 2005. - Vol. 46, № 5. -P. 728—736.

127. Berney, H. Impedance Measurement Monitors Blood Coagulation / H. Berney, J.J. O'Riordan // Analog. Dialogue. - 2008. - Vol. 42, № 3. - P. 7-9.

128. Beyan, C. Platelet aggregation abnormalities in patients with recurrent fetal losses / C. Beyan, K. Kaptan, A. Ifran// Thrombosis Res. - 2007. - Vol. 121, № 3. _ P. 327-331.

129. Bretelle, F. New insight in physiopathology of preeclampsia and intra-uterine growth retardation: role of inflammation / F. Bretelle et al. // Gynec. Obstet. Fertil. -2004. - Vol. 32, № 6. - P. 482—489.

130. Brieger, D.B. Heparin-induced thrombocytopenia / D.B. Brieger, K.H. Mak, K. Kottke-Marchant et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - Vol. 31, № 7. -P. 1449-1459.

131. Cagirgan, S. Activated protein C resistance in preeclampsia / S. Cagirgan, A. Donmez, C. Ispahi // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 31, № 1. - P. 59-62.

132. Central hemodynamics of hypertensive disorders in pregnancy / A. Elvan- Taspinar, A. Franx, M.L. Bots, H.W. Bruinse, H.A. Koomans // Am. J. Hypertens. - 2004. - Vol. 17, № 10. - P. 941-946.

133. Chesebro, J.H. Antithrombotic therapy in patients with valvular heart disease and prosthetic heart valves / J.H. Chesebro, P.C. Adams, V.J. Fuster // J. Am. Coll. Cardiol. - 1986. - Vol. 8, № 6. - P. 41-56.

134. Cisse, C.T. Preeclampsia: current aspects of physiopathology, clinic and treatment / C.T. Cisse, M. Thiam, J.C. Moreau // Dakar. Med. - 2004. - Vol. 49, № 3. -P. 152-161.

135. Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in patient undergoing coronary stent implantation / N. Breet et al. // JAMA. - 2010. - Vol. 303, № 8. - P. 754-62.

136. Conard, J. Theoretic and practical considerations on laboratory monitoring of thrombolitic therapy / J. Conard, M.M. Samama // Seminars Thrombos. Haemostas. -1987. - Vol. 13, N 2. - P. 212-222.

137. Continuous registration of thrombin generation in plasma, its use for the determination of the thrombin potential / H.C. Hemker, S. Wielders, H. Kessels, et al. // Thromb. Haemost. - 1993. Vol. 70, № 4. - P. 617-624.

138. Contribution of endogenous endothelin-1 to basal vascular tone during normal pregnancy and preeclampsia / G. Ajne, G. Ahlborg, K. Wolff, H. Nisell // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 193, № 1. - P. 234-240.

139. Cosmi, B. Low molecular weight heparins / B. Cosmi, J. Hirsh // Curr. Opin. Cardiol. - 1994. Vol. 9, № 6. - P. 612-618.

140. Dahlman, T.C. Osteopenia in pregnancy during longterm heparin treatment: a radiological study post partum / T.C. Dahlman, N. Lindvall, M. Hellgren // Br. J. Haematol. - 1993. - Vol. 168, № 7. - P. 221-228.

141. Dekker, G.A. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: current concepts / G.A. Dekker, B.M. Sibai // J. Am. Obstet. Gynecol. - 1998. Vol. 179, № 5. P.-1359-1375.

142. Different levels of platelet activation in preeclamptic, normotensive pregnant, and nonpregnant women / M.R. Holthe, A.C. Staff, L.N. Berge, T. Lyberg // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 190, № 4. - P. 1128-1134.

143. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal / J.R. Esper, R. Nordaby, J. Vilarino et al. // Cardiovasc. Diabetol. - 2006. - Vol. 5, № 4. - P. 112-130.

144. Evans, P.A. Rheometry and associated techniques for blood coagulation studies / P.A. Evans, K. Hawkins, M. Lawrence, R.L. Williams et al. // Medical Engineering and Physics. - 2008. Vol. 30, № 6. P. 671-679.

145. Fiedler, H. Anforderunger der Intensivmedizin an die Laboratorimsdiagnostik / H. Fiedler, L. Lieb // Z. Med. Lab. Diagn. - 1990. - Vol. 31, N 4. - P. 192-199.

146. Franchini, M. Haemostasis and pregnancy / M. Franchini // Thromb. Haemostasis. - 2006. Vol. 95, № 3. - P. 401-413.

147. Goodwin, A.A. Does maternal race or ethnicity affect the expression of severe preeclampsia / A.A. Goodwin, B.M. Mercer // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. -Vol. 193, № 3, pt. 2. - P. 973-978.

148. Halimeh, S. Multiplate whole blood impedance point of care aggregometry: preliminary reference values in healthy infants, children and adolescents / S. Halimeh et al. // Klinische Pediatrics. - 2010. - Vol. 222, №. 3. - P. 58-63.

149. Hellgren M. Hemostasis during normal pregnancy and puerperium / M. Hellgren // Semin. Thromb. Hemostasis. - 2003. - Vol. 29, № 2. - P. 125-130.

150. Huppertz, B. Apoptosis in the trophoblast - role of apoptosis in placental morphogenesis / B. Huppertz, J.C. Kingdom // J. Soc. Gynecol. Investig. - 2004. -Vol. 11, №6. - P. 353-362.

151. In preeclampsia, the circulating factors capable of altering in vitro endothelial function precede clinical disease / J. Myers, G. Mires, M. Macleod, P. Baker // Hypertension. - 2005. - Vol. 45, № 2. - P. 258-263.

152. Johansson, P.I. Treatment of massively bleeding patients: introducing real-time monitoring, transfusion packages and thrombelastography / P.I. Johansson // ISBT science series. - 2007. Vol. 2, № 6. - P. 159-167.

153. King, D.J. Heparin-associated thrombocytopenia /D.J. King, J.G. Kelton // Ann. Intern. Med. - 1984. Vol. 100, № 4. - P. 535-540.

154. Landau, R. Recent data on the physiopathology of preeclampsia and recommendations for treatment / R. Landau, O. Irion // Rev. Med. Suisse. - 2005. -Vol. 26, № 4, pt. 1,- P. 290, 292-295.

155. Litin, S.C. Current concepts in anticoagulant therapy / S.C. Litin, D.A. Gastineau // Mayo. Clin. Proc. - 1995. - Vol. 70, № 3. - P. 266-272.

156. Magnami, H.N. Heparin-induced thrombocytopenia: an overview of 230 patients treated with Orgaran / H.N. Magnami // Thrombosis and Haemostatis, 1993. - Vol. 7, №4. P. 554-561.

157. Mallett, S.V. Thromboelastography / S.V. Mallett, D.J.A. Cox // Brit. J. Anesth. -1992. - Vol. 69, № 5. - P. 307-313.

158. Maternal and fetal genetic factors account for most of familial aggregation of preeclampsia: a population-based Swedish cohort study / S. Cnattingius, M. Reilly, Y. Pawitan, P. Lichtenstein // Am. J. Med. Genet. A. - 2004. - Vol. 130, № 4. -P. 365-371.

159. New aspects in the pathophysiology of preeclampsia / J.M. Davison, V. Homuth, A. Jeyabalan et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. Vol. 15, № 7. - P. 2440—2448.

160. Nolan, T.E. Maternal plasma D-dimer levels in normal and complicated pregnancies / T.E. Nolan, R.P. Smith, L.D. Devoe // Obstet. Gynecol. - 1993. - Vol. 81, № 2. - P. 235-238.

161. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range / J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al. // Chest. - 2001. Vol. 119, №6.-P. 8-21.

162. O'Reilly, R.A. Studies on coumarin anticoagulant drugs. Initial of warfarin therapy without a loading dose / R.A. O'Reilly, P.M. Aggeler // Circulation. - 1968. -Vol. 38, № 1. - P. 169-177.

163. O'Riordan, M.N. Haemostasis in normal and abnormal pregnancy / M.N. O'Riordan, J.R. Higgins // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2003. -Vol. 17, № 3. - P. 385-396.

164. Pathophysiology of preeclampsia: links with implantation disorders / P. Merviel, L. Carbillon, J.C. Challier, M. Rabreau, M. Beaufils, S. Uzan // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2004. - Vol. 115, №2. - P. 134-147.

165. Placental dysfunction in Suramin-treated rats - a new model for preeclampsia / P. Nash, P. Wentzel, S. Lindeberg, T. Naessen, L. Jansson, M. Olovsson, U.J. Eriksson // Placenta. - 2005. - Vol. 26, № 5. - P. 410-418.

166. Platelet reactivity and non-response to dual antiplatelet therapy: a review / P. Vila et al. // Platelets. - 2009. Vol. 20, № 8. P. 531-538.

167. Pre-eclampsia / A.P. Eric et al. // The Lancet. - 2010. - Vol. 37, № 6. -P. 631-644.

168. Pre-pregnant prediction of recurrent preeclampsia in normotensive thrombophilic formerly preeclamptic women receiving prophylactic antithrombotic medication / M.E. Spaanderman, R. Aardenburg, T.H. Ekhart, H.W. van Eyndhoven, P.W. de Leeuw, L.L. Peeters // J. Soc. Gynecol. Investig. - 2005. - Vol. 12, № 2. -P. 112-117.

169. Prevention of preeclampsia / T. Fischer, S. Pildner von Steinburg, F. Diedrich, P. Neumaier-Wagner, S. Paepke, V.R. Jacobs, K.T. Schneider // Zentralbl. Gynakol. -2005. - Vol. 127, № 2. - P. 83-90.

170. Prolonged heparin therapy in pregnancy causes bone demineralization / M. De Swiet, P. Dorrington Ward, J. Fidler et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1983. Vol. 90, №7. - P. 1129-1134.

171. Recurrence rate of preeclampsia in women with thrombophilia influenced by low-molecular-weight heparin treatment / J.J. Kalk, A.J. Huisjes, C.J. de Groot, E. van Beek, M.G. van Pampus, M.E. Spaanderman, J. van Eyck, S.G. Oei, P.D. Bezemer, J.I. de Vries // Neth. J. Med. - 2004. - Vol. 62, № 3. - P. 83-87.

172. Regulation and functional consequences of ADP receptor-mediated ERK2 activation in platelets / A. Garcia, H. Shankar, S. Murugappan et al. // Biochemical. -2007. - Vol. 404, № 5. - P. 299-308.

173. Risk of warfarin during pregnancy with mechanical valve prosthesis / M. Cotrufo, M. De Feo, L.S. De Santo et al. // Obstet. Gynecol. - 2002. Vol. 99, №3. - P. 35^0.

174. Rivera-Calimlim, L. The significance of drugs in breast milk. Pharmacokinetic considerations / Clin Perinatol. - 1987. Vol. 14, № 1. - P. 51-70.

175. Schuiling, G.A. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: current concepts / G.A. Schuiling, M.M. Faas // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1999. Vol. 181, № 4. P. 1036-1037.

176. Sibai, B.M. Diagnosis, prevention, and management of eclampsia / B.M. Sibai // Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 105, № 2. - P. 402-410.

177. Strategies to prevent and treat preeclampsia: evidence from randomized controlled trials / J. Villar, E. Abalos, J.M. Nardin, M. Merialdi, G. Carroli // Semin. Nephrol. - 2004. - Vol. 24, № 6. - P. 607-615.

178. The pharmacologic approach to the prevention of preeclampsia: from antiplatelet, antithrombosis and antioxidant therapy to anticonvulsants / J. Bar, A. Ben- Haroush, D. Feldberg, M. Hod // Curr. Ed. Chem. Cardiovasc. Hematol. Agents. - 2005. - Vol. 3, № 3. - P. 181-185.

179. Whitfield, M.F. Chondrodysplasia punctata after warfarin in early pregnancy. Case report and summary of the literature / M.F. Whitfield // Arch. Dis. Child. - 1980. -Vol. 55, № 2. - P. 139-142.

180. Wolberg, A.S. Trombin generation and fibrin clot structure / A.S. Wolberg // Blood Reviews. - 2007. - Vol. 21, № 3. - P. 131-142.

181. Zakzouk, M.S. The congenital warfarin syndrome /M.S. Zakzouk // J. Laringol. Otol. - 1986. - Vol. 100, № 2. - P. 215-219.