Система регуляции агрегатного состояния крови при дисфукции эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца: стенокардией напряжения ФК I-II, НК 0-I тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Семиглазова, Татьяна Александровна

• Семиглазова, Татьяна Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Семиглазова, Татьяна Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СИСТЕМА РЕГУЛЯЦИИ АГРЕГАТНОГО СОСТОЯНИЯ! КРОВИ ПРИ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ИБС. МЕТОДОЛОГИЯ КЛИНИКО - ЛАБОРАТОРНОЙ ОЦЕНКИ ЕЕ СОСТОЯНИЯ. (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Введение.

1.2. Современные представления о функции эндотелия в системе регуляции агрегатного состояния крови. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе ишемической болезни сердца.

1.3. Роль эндотелиальных структур в механизмах гемокоагуляции.

Г.3.1.Тромбоцитарно-сосудистое звено гемостаза.

1.3.2. Плазменное звено гемостаза.

1.3.3. Фибринолитическая система крови.

1.3.4. Система физиологических антикоагулянтов.33:

1.3:5. Мозаичность гемостатических потенциалов в сосудистом русле

1.4. Изменения гемостатического потенциала при эндотелиальной дисфункции

Г.5; Современнаягметодология клинико?- лабораторной оценки; состояния системы регуляции агрегатного состояния;крови.38"

1.5:1. Лабораторные (биохимические) методы;.:.39'

1.5:2. Инструментальные методы оценки: системы. PACK.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Система регуляции агрегатного состояния крови при дисфукции эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца: стенокардией напряжения ФК I-II, НК 0-I»

Актуальность проблемы. Вопросам физиологии и патофизиологии кровообращения, раскрытию , механизмов регуляции и компенсации, обеспечивающих оптимальный кровоток в различных бассейнах сосудистого русла, посвящено огромное количество работ [10, 88, 105, 125, 130, 148, 152, 183,242].

Реализация физиологических событий, обеспечивающих свойство крови сохранять жидкое состояние в норме и при заболеваниях, предупреждать и купировать кровотечения в определенных, чаще всего экстремальных ситуациях, обеспечивается сопряженным участием различных морфологических структур и биохимических процессов, многоступенчатостью' их взаимодействия* функционированием на всех этапах механизмов самоускорения и самоторможения* активации и инактивации:, От совершенства функционирования! этой системы, обозначаемой; как. система регуляции агрегатного состояния крови, (PACK), в значительной степени, зависят эффективность, кровоснабжения тканей-предупреждение и купирование геморрагий, тромбозов; ишемических. поражений органов и т.д. [11, 108, 168, 183, 242].

Сегодня важность регуляторной роли эндотелия сосудов» в системе адекватного кровоснабжения тканей для обеспечения метаболических процессов" (системе PACK) не вызывает сомнений. В: физиологических условиях существует динамическое равновесие между факторами, определяющими гемостатическую, вазотоническую, секреторную функции» эндотелия, а также факторами, обуславливающими роль эндотелия в процессах воспаления и ремоделирования сосудистой стенки. [111, 115, 127, 164,181,212,287,289].

Изменение структурно-функционального состояния эндотелия, характеризущееся дисбалансом между факторами* обеспечивающими это равновесие, определяется как эндотелиальная дисфункция [32, 97, 103, 127,

195, 197, 207, 229, 298;. 300].-Нарушение функции эндотелия является, по мнению многих исследователей, универсальным звеном патологических изменений, сопровождающих развитие сердечно-сосудистых заболеваний, и, прежде всего, атеросклероза и его осложнений. При этом установлено, что, задолго до клинических проявлений атеросклероза, в интиме и субэндотелиальном слое запускается сложный механизм формирования атером, причем ранние стадии развития последних происходят еще при отсутствии структурных повреждений эндотелиальной выстилки [5, 32, 69,. 103, 122, 126, 151, 241, 243, 282].

На сегодняшний? день ряд вопросов, касающихся патогенетической связи закономерностей изменения функционального состояния системы PACK в условиях нарушений функций эндотелия с возникновением и прогрессированием осложнений атеросклеротического ■ процесса, и, в частности, ИБС, требует, решения на основе: дальнейшего углубленного изучения взаимодействия многообразных, разнородных и разнонаправленных процессов. При этом следует учитывать, что; динамическая природа системы- PACK позволяет ей непрерывно приспосабливаться к меняющимся условиям, и, в соответствии с принципами мультипараметрического саморегулирования, реагировать на различные, прежде всего, концентрационные изменения биологически активных веществ [1,5,22, 271].

В? настоящее время наиболее широко используемым методом оценки функции эндотелия- в клинике является неинвазивный метод оценки его вазомоторной функции с использованием ультразвука высокого разрешения: поток - зависимой вазодилатации плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией по Celermajer D.S. с соавт. . [200, 201] в модификации-Y.Hirooka и-соавт. [234]. и О.В. Ивановой и соавт. [71, 100, 109, 138, 157, 174, 205, 262]. Кроме этого, функциональная состоятельность эндотелия может быть оценена определением циркулирующих веществ, характеризующих его секреторную активность. Считается доказанным, что при дисфункции эндотелия происходит снижение концентрации в крови метаболитов NO, простациклина при возрастании концентраций селектинов, фактора Виллебранда, молекул межклеточной адгезии, вазоконстрикторов (эндотелина), маркеров воспаления и некоторых других субстанций эндотелиального происхождения. [66, 108, 122, 144, 157, 158, 219, 286].

Сложность интегративной оценки состояния системы PACK с учетом всех совокупностей взаимодействий ее ауторегуляторных механизмов, объясняется тем, что эта система обладает высокой биологической вариабельностью и нестабильностью ее факторов, сложностью вычленения определяемого параметра из каскада взаимосвязанных реакций, недостаточностью методической и инструментальной-унификации [107, 108]. На сегодняшний день существует широкий спектр лабораторных методов,, позволяющих, оценить функциональное состояние как эндотелия, так и в целом системы PACK, при'этом объем получаемой информации достаточно велик. Однако, чтобы эта информация имела высокую' диагностическую* значимость, необходим правильный выбор набора тестов, при этом не всегда рутинные тесты могут, дать ответы на поставленные вопросы, требуется производить специальные; уточняющие исследования. Развернутое же исследование всех звеньев гемостаза громоздко и трудоемко, часто-недостаточно оперативно, носит преимущественно исследовательский характер и может быть реализовано лишь в. специализированных лабораториях. Кроме того, зачастую отсутствует оптимальная методология изучения различных аспектов функционирования системы PACK, не разработана стандартизация проведения исследований [9, 23, 72, 116, 132, 146, 159,211].

Очевидно, что система PACK, даже при нарушенной функции эндотелия, обладает определенными компенсаторными возможностями; обеспечивающими слаженную работу ее составляющих в критических ситуациях. При этом, вероятно, характер ее реактивности определяется глубиной функциональных изменений внутренней выстилки сосудов. Степень сохранности резервных возможностей системы PACK позволяет оценить проведение пробы с двукратной локальной гипоксией верхней конечности [5, 151, 162].

Выполнение данной методики предусматривает механическую остановку кровотока верхней конечности, выступая достаточным условием активации системы гемостаза за счет формирования триады Вирхова (замедление кровотока, изменение состава крови в сторону повышении коагуляции и повреждение эндотелия сосудистой стенки.) [63, 283; 294]. Активация свертывания крови закономерно ведет к активации естественных механизмов ограничения тромбообразования: активация ингибиторов сериновых протеаз (антитромбина, гепарингкофакторной активности, а2 -макроглобулина, а2 - антитрипсина), ингибитора экзогенного пути (ингибитор тканевого фактора) и активация: системы протеина С [3, 11, 50, 115,183,206].

Учитывая вышеизложенное; для получения объективной информации о взаимосвязях функций системы PACK и эндотелия, представляется1 перспективным? оценка их реакций: в ответ на тестирующие нагрузки специфического генеза и анализ сопряженности их адаптивных изменений; [179,298].

Цель исследования. Изучение закономерностей изменения функционального состояния гемостатического потенциала крови при эндотелиальной дисфункции у пациентов с ИБС: стенокардией напряжения, ФК I-II, НК 0-1. Клиническая апробация метода контактной кондуктометрии в оценке процесса свертывания крови.

Задачи исследования.

1. Определить в сравнительном аспекте концентраций ряда показателей функции эндотелия и маркеров воспаления у пациентов с ИБС и здоровых людей: концентраций большого эндотелина, растворимого человеческого з!САМ-2, антигена фактора Виллебранда, фактора некроза опухоли, интерлейкинов 1(3, 4, 8, человеческого С-реактивного белка.

2. Провести сравнительную оценку исходного состояния тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, фибринолитической системы и системы физиологических антикоагулянтов; определить наличие маркеров тромбинемии. Провести электрокоагулографическое исследование цельной крови пациентов с ИБС и здоровых лиц.

3. Оценить состоятельность функции эндотелия с использованием ультразвука высокого разрешения поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии по данным пробы с реактивной гиперемией у пациентов с ИБС и здоровых лиц.

4. В условиях проведения пробы с двукратной локальной гипоксией изучить закономерности динамики показателей секретирующей функции эндотелия, тромбоцитарного, коагуляционного звеньев гемостаза, маркеров тромбинемии, показателей состояния фибринолитической системы, системы первичных антикоагулянтов, показателей электрокоагулографического исследования цельной крови пациентов с ИБС и здоровых добровольцев.

5. В сравнительном аспекте изучить сопряженность УЗИ -критериев оценки эндотелиальной функции, биохимических, инструментальных тестов ее оценки и гемостазиологических девиаций.

Научная новизна и практическая значимость.

В результате анализа ультразвуковых и лабораторных характеристик функции эндотелия и реакции системы регуляции агрегатного состояния крови у здоровых лиц и пациентов с ИБС: стенокардией напряжения, ФК 1-И, НК 0-1 получены новые данные о сопряженности реагирования изучаемых систем в ответ на дозированную локальную гипоксическую нагрузку. Впервые показано, что у соматически здоровых лиц старше 46 лет в ответ на пробу с реактивной гиперемией лишь у 80% человек ЭЗВД составила 9,81±1,41%, а у 20% прирост просвета сосуда составил 6,90±0,23%, свидетельствуя о наличии ультразвуковых признаков стертой формы эндотелиальной дисфункции. При этом со стороны системы регуляции агрегатного состояния, крови в ответ на гипоксический стимул в 100% случаев регистрируется умеренный гиперкоагуляционный сдвиг в прокоагулянтном звене гемостаза и увеличение активности антикоагулянтного звена • с усилением фибринолиза не зависящие от УЗИ детектируемых характеристик эндотелиальной^ функции.

У пациентов с ИБС: стенокардией напряжения, ФК 1-П, НК 0-1 в ответ на пробу с реактивной« гиперемией ЭЗВД составила 2,80±0,56%, демонстрируя в 100% случаев наличие ультразвуковых признаков эндотелиальной дисфункции. При этом у 23% пациентов- наблюдалась парадоксальная вазоконстрикция (ЭЗВД составила -1,89%±0,17), в 40% случаев регистрировался прирост просвета лоцируемого сосуда в пределах 2,84±0,25% в остальных 37% случаев отмечалась наиболее выраженная вазодилатация - 5,82±0,35%. На этом фоне в системе регуляции агрегатного состояния крови регистрируются однонаправленные изменения, характеризующиеся гиперкоагуляционным сдвигом в прокоагулянтном звене гемостаза при снижении антикоагулянтной и фибринолитической активности, выраженность которых соответствует оцениваемой УЗИ характеристике реакции сосудистой стенки на остановку артериального кровотока.

Впервые получены данные о сопоставимости ряда временных и амплитудных характеристик контактной кондуктометрии цельной крови с ультразвуковыми и лабораторными признаками эндотелиальной дисфункции, позволяющие оперативно оценивать наличие неспецифических нарушений сосудистого компонента и системы регуляции агрегатного состояния крови у пациентов с ИБС: стенокардией напряжения, ФК 1-Й, НК 0-1.

Положения, выносимые на защиту.

1. У пациентов с ИБС: стенокардией напряжения, ФК I-II, НК 0-1 эндотелиальная дисфункция, выявляемая с использованием ультразвука высокого разрешения и оцениваемая по эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией, сопряжена с изменениями свертывающего и противосвертывающего потенциала крови, характеризующимися активацией ирокоагулянгного и истощением антикоагулянтного звеньев, определяемыми в условиях пробы с, локальной гипоксией.

2. У пациентов с ИБС: стенокардией напряжения, ФК1-Щ НК 0-1 проба с двукратной локальной гипоксией верхней конечности позволяет определять изменение амплитудных и временных характеристик электрокоагулографии, полученных .методом контактной кондуктометрии; цельной крови, эти изменения сопряжены с оцениваемыми параметрами УЗИ детектируемой эндотелиальной; дисфункции и регистрируемыми

J ' ' . нарушениями в системе PACK.

Апробация работы. :

Основные положения работы представлены на II съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2007); VI международной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)» (Ярославль, 2007); конференции молодых ученых ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные. проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2007); съезде российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (РАСУДМ) (Москва, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК. Получен патент на полезную модель № 86317 «Устройство для исследования процесса свертывания в микрообъемах цельной крови» (заявка № 2009114966 от 27 августа 2009г.); имеется положительное решение от 07.09.2010г. по заявке на патент № 2009121890/85 (030306) от 8 июня 2009 г. «Способ экспресс - оценки функционального состояния системы гемостаза».

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и библиографического указателя использованной литературы, который включает 184 отечественных и 118 иностранных источников. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 7 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Семиглазова, Татьяна Александровна

ВЫВОДЫ.

1. У пациентов с ИБС наблюдается повышенная агрегационная активность тромбоцитов на фоне умеренного прокоагулянтного сдвига и усиления фибринолитичекой активности без активации противосвертывающих механизмов, увеличение концентрации маркеров воспаления и активации эндотелия. Методом контактной кондуктометрии, по результатам оцениваемых хронометрических параметров выявлен гипокоагуляционный сдвиг относительно аналогичных показателей, полученных в группе здоровых лиц.

2. У здоровых лиц, по данным оценки вазомоторной функции эндотелия плечевой артерии в 20% случаев выявлены признаки стертой формы эндотелиальной дисфункции. У пациентов с ИБС дисфункция эндотелия определена в 100% случаев. Внутри группы у 23% пациентов выявлена парадоксальная вазоконстрикция, в 40% случаев зарегистрирован малый прирост просвета лоцируемого сосуда и В' 37% случаев имела место субнормальная вазодилатация.

3. У здоровых лиц, в ответ на пробу с двукратной локальной гипоксией верхней конечности, реакция системы PACK характеризуется гипокоагуляционным сдвигом на фоне активации противосвертывающих механизмов и усиления фибринолитической активности, находя отражение в изменении параметров кондуктометрической регистрации- процесса свертывания крови, свидетельствуя в пользу сохранности её адаптации к тромбогенному стимулу.

4. У пациентов с ИБС проведение пробы приводит к лабораторно и инструментально (методом контактной кондуктометрии) подтвержденной активации прокоагулянтного и истощению антикоагулянтного звеньев гемостаза на фоне нарастания признаков повреждения эндотелия и воспаления, выраженность которых зависит от степени функциональных изменений эндотелия и сохранности резервных возможностей системы PACK.

5. У здоровых лиц и пациентов с ИБС в условиях физиологического покоя и при нагрузочных пробах, формирующих тромбогенный стимул, при лабораторной и инструментальной (метод контактной кондуктометрии) оценке системы PACK получена высокая сопоставимость ряда хронометрических, амплитудных и расчетных характеристик электрокоагулограммы с лабораторными параметрами оценки фаз свертывания крови.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Изменения функционального состояния системы гемостаза и нарушение реологических свойств крови играют важную роль в патогенезе: многих заболеваний [23, 118, 143, 149, 170, 171, 199, 228, 239, 263]. Эти изменения могут выражаться как в повышении гемостатического потенциала, лежащего в основе развития тромбозов, так и в недостаточности этих механизмов, приводящей к кровоточивости [3, 10, 11, 140, 214].

Система регуляции агрегатного состояния крови включает в себя комплекс избирательно вовлеченных компонентов, взаимодействия которых направлены на поддержание гемостатического гомеостаза. Исходя из того, что частота тромбогеморрагических осложнений постоянно растет из-за увеличения; инфекционно-токсических, радиационных, лекарственных воздействий; распространения в популяции аллергических, аутоиммунных, иммунокомплексных, обменных и онкологических заболеваний; вопросы регуляции т саморегуляции; системы! PACK, взаимодействие ее с, другими системами организма; а также вопрос первичной патологии? системы« гемостаза ; как результата дисфункции регуляторных механизмов требуют разрешения с углублением представлений о динамичности; взаимосвязи« и каскадном характере реакций, лежащих, в основе этих процессов [7, 12, 115; 151, 152, 190; 210].

Сегодня оценка состояния системы PACK невозможна без исследования функции эндотелия,, нарушения состоятельности которого;,, обозначаемые как состояние эндотелиальной дисфункции, наблюдаются-при ряде распространенных заболеваний' и патологических процессов; в частности, атеросклерозе и ИБС [37, 69; 104, 110, 119, 153; 172, 233, 267, 269, 293]. Так, ранние стадии развития атеросклероза происходят еще при отсутствии структурных повреждений эндотелияг и обусловлены, специфическими изменениями, характеризующимися утратой эндотелиальными клетками тромборезистентности, преобладанием вазоконстрикторных влияний, усилением адгезии лейкоцитов, а также активацией процессов воспаления и ремоделирования сосудистой стенки. В этой связи важность достаточно полной и своевременной диагностики эндотелиальной дисфункции и нарушений в системе PACK не вызывает сомнений [22, 29, 42, 59, 60, 119, 172, 230].

Функциональная состоятельность эндотелия может быть оценена определением циркулирующих веществ, характеризующих его секреторную активность. К селективным маркерам эндотелиальной дисфункции относятся: снижение концентрации в крови метаболитов NO, простациклина при возрастании концентраций селектинов, фактора Виллебранда, молекул межклеточной адгезии, вазоконстрикторов (эндотелина), маркеров воспаления и некоторых других [66, 108, 122, 144, 157, 158; 219, 286]. В клинике наиболее широко используемым методом оценки* функции эндотелия является исследование вазомоторной функции эндотелия1 с помощью ультразвука при пробе с реактивной гиперемией . [71, 100, 109 ,200,'201, 234].

Сложность выявления нарушений в системе PACK заключается в высокой биологической вариабельности ее факторов, сложностью вычленения определяемого параметра из каскада взаимосвязанных реакций, недостаточностью инструментальной и методической унификации [107, 109]. Кроме того, в большинстве руководств как по изучению отдельных компонентов системы PACK, так и при комплексной оценке ее морфофункциональной состоятельности, предлагается проведение исследований в однократном режиме, с исключением факторов, активирующих коагуляцию.- При этом« очевидно, что система PACK должна обладать определенными компенсаторными возможностями, обеспечивающими ее слаженную работу для поддержания гемостатического гомеостаза в критических ситуациях. Моделью такой ситуации может выступать функциональная проба с двукратной локальной гипоксией верхней конечности [161, 179].

Выполнение данной методики предусматривает механическую остановку кровотока верхней конечности, выступая достаточным условием активации системы гемостаза за счет формирования триады Вирхова (замедление кровотока, изменение состава крови в сторону повышении коагуляции и повреждение эндотелия сосудистой стенки.) [63, 283, 294]. Активация свертывания крови закономерно ведет к активации естественных механизмов ограничения тромбообразования: активация ингибиторов сериновых протеаз (антитромбина, гепарин-кофакторной активности, (Хг — макроглобулина, а2 — антитрипсина), ингибитора экзогенного пути (ингибитор тканевого фактора) и активация системьь протеина С [3, 11, 50, 115, 183,206].

Для получения более полной информации» о функциональной состоятельности системы PACK при дисфункции эндотелия; представляется перспективным проведение сопоставления результатов инструментальных (ультразвуковых) методов исследования с лабораторными результатами изучения реакции PACK с учетом ее адаптационных возможностей на артериальный стаз. В предложенном варианте оценки состояния системы PACK представляет интерес использование помимо широко распространенных лабораторных тестов метод графической регистрации процесса свертывания цельнойкрови [179, 298].

Для получения более полной информации о функциональной состоятельности системы PACK при дисфункции эндотелия в работе проведено сопоставление результатов инструментальных (ультразвуковых) методов исследования с лабораторными результатами изучения реакции PACK с учетом ее адаптационных возможностей на артериальный стаз.

Целью исследования явилось изучение закономерностей изменения функционального состояния гемостатического потенциала крови при эндотелиальной дисфункции у пациентов с ИБС: стенокардией напряжения, ФК 1-Й, НК 0-1. Клиническая апробация метода контактной кондуктометрии в оценке процесса свертывания крови.

Исследование проведено на базе клиники НИИ фармакологии- СО РАМН. В работу включены результаты обследования 50 человек (20 женщин и 30 мужчин, средний возраст 48,89±2,07 года), из них 30 человек с диагнозом ИБС: стенокардия напряжения, ФК I-II, НК 0-1 (группа сравнения) и 20 человек без признаков сердечно - сосудистой патологии (контрольная группа).

В группе здоровых лиц и пациентов с ИБС на начальном этапе проводили сравнительную оценку состояния: тромбоцитарного, коагуляционного звеньев гемостаза, фибринолитической и антикоагулянтной систем,, выявлением маркеров тромбинемии, концентрации ряда; образующихся в эндотелии веществ, и электрокоагулографическое исследование цельной крови:

В результате проведенного исследования исходно регистрировалась напряженность системы PACK у пациентов с ИБС: стенокардией напряжения, ФК I-II, НК 0-1 в сравнении с показателями функциональной состоятельности системы? PACK здоровых людей. Так, у пациентов- группы сравнения изначально4 определялись, повышенная способность тромбоцитов к агрегации, как1 спонтанной; так и,: индуцированной проагрегантными агентами», увеличение концентрации маркеров' . тромбинемии;. маркеров активации-эндотелия и воспаления- В то же время« наблюдалась активация-фибринолитической системы; установленная в; нашем исследовании по увеличению концентрации Glu-плазминогена. При проведении электрокоагулографического исследования цельной крови, полученные показатели свидетельствовали о состоянии гипокоагуляции по сравнению с аналогичными показателями в группе здоровых лиц. Таким образом, нами был сделан вывод о функционировании компенсаторных механизмов у данной? группы пациентов, поддерживающих общее состояние гемостатического гомеостаза в условиях хронической тромбинемии.

Для оценки функционального состояния эндотелия использовался неинвазивный метод механической стимуляции эндотелия плечевой артерии повышенным кровотоком после артериальной окклюзии, что позволяло судить о состоянии эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД). В ходе данного исследования было установлено наличие ультразвуковых признаков стертой формы эндотелиальной дисфункции у 20% лиц без факторов риска ССЗ (ЭЗВД составила 6,90±0,23%), у оставшихся 80% здоровых добровольцев признаков ЭД выявлено не было (ЭЗВД 9,81±1,41%). У пациентов с ИБС: стенокардией напряжения, ФКI-II, НК 0-1 в ответ на пробу с реактивной, гиперемией ЭЗВД. составила в среднем 2,80±0,56%, демонстрируя в 100% случаев наличие ультразвуковых признаков эндотелиальной дисфункции, при этом выраженность этих признаков. существенно варьировала.

На- основании результатов проведенного исследования пациенты основной'группы были разделены на 3 подгруппы:

1. Подгруппа пациентов с парадоксальной реакцией (I подгруппа);

2. Подгруппа пациентов с малым приростом диаметра плечевой артерии (II подгруппа);

3. Подгруппа пациентов с субнормальным приростом диаметра плечевой артерии (III подгруппа).

В дальнейшем пациентам основной и контрольной группы производили оценку состояния тромбоцитарного, коагуляционного звеньев гемостаза, фибринолитической и антикоагулянтной систем, электрокоагулографических параметров цельной крови, состояния эндотелия, а также тесты выявления маркеров тромбинемии и воспаления исходно и после пробы с двукратной локальной ишемией конечности. Последняя была выбрана в качестве модели катастрофической ситуации, возникающей при стрессовом воздействии на систему PACK [161].

В условиях проведения функциональной нагрузочной пробы с двукратной локальной гипоксией нами были получены различные реакции системы PACK, отражающие состояние компенсаторных возможностей последней.

Показатели в группе контроля отражали достаточно высокие резервные возможности системы PACK. После проведения пробы у здоровых людей регистрировались снижение функциональной активности тромбоцитов, активация фибринолитической и антикоагулянтной систем, не наблюдалось нарастания содержания в сыворотке крови маркеров активации эндотелия и воспалительных маркеров. В то же время регистрировался умеренный гиперкоагуляционный сдвиг в показателях стандартной коагулограммы: выявлялось укорочение протромбинового времени и увеличение концентрации РФМК. При проведении контактной кондуктометрии цельной крови нами' зарегистрирован гипокоагуляционный сдвиг относительно состояния системы гемостаза, определяемого до проведения нагрузочного теста. Таким образом, несмотря на зарегистрированную эндотелиальную недостаточность, определенную в ходе пробы с реактивной гиперемией, в группе лиц без признаков ССЗ существует достаточный «запас прочности» системы PACK, позволяющий сохранять состояние гемостатического равновесия даже в экстремальных ситуациях.

На основе комплексной оценки тромбоцитарно-сосудистого, коагуляционного гемостаза, фибринолитической системы, системы физиологических антикоагулянтнов, маркеров активности эндотелия и воспаления в режиме функциональной пробы с двукратной локальной гипоксией в исследуемых установлены типы реакции PACK на ишемическую нагрузку. Эти типы могут быть определены как истощенный, декомпенсированный, субкомпенсированный и компенсированный [154, 163].

Компенсированный тип реакции PACK на гипоксическую нагрузку наблюдался только в группе людей без признаков ССЗ.

Подгруппа пациентов с ИБС с парадоксальной реакцией на пробу с реактивной гиперемией (I подгруппа) продемонстрировала истощенный тип реакции PACK в ответ на пробу с двукратной локальной гипоксией. Так, после проведения пробы, показатели агрегации тромбоцитов, свертывания крови и содержание маркеров тромбинемии (РФМК, Д-димеров), концентрации фибриногена в крови возрастали в наиболее значительных пределах, такие же изменения происходили в уровнях концентраций маркеров активации эндотелия: эндотелина, sICAM-2, незначительно возрастал уровень фактора Виллебранда. При исследовании уровня маркеров воспаления только у пациентов данной' подгруппы происходило дальнейшее нарастание уровня СРБ. И только у пациентов этой1, подгруппы в ответ на гипоксический стимул не происходила активация фибринолитической системы крови, свидетельствуя о нарушении' механизмов* ограничения тромбообразования.

Подгруппа пациентов с малым приростом^диаметра плечевой* артерии, определяемым, при исследовании ЭЗВД (II подгруппа), проявила декомпенсированный тип реакции PACK в условиях проведения пробы с локальной ишемией. В данной подгруппе также регистрировались гиперагрегацоинный и гиперкоагуляционный сдвиги, однако выраженность этих сдвигов была менее значительной, чем у пациентов-первой подгруппы. Так, не происходило нарастания уровня Д-димеров, фибриногена в плазме крови, в то же время активировалась система фибринолиза. Уровень таких эндотелиальных маркеров как эндотелии и sICAM-2 возрастал, уровень фактора Виллебранда не изменялся и не происходило изменения-концентрации маркеров воспаления.

У пациентов подгруппы с субнормальным приростом диаметра плечевой артерии по данным пробы с реактивной гиперемией (П1 подгруппа) регистрировались наименее выраженные признаки гиперкоагуляции, что позволило отнести тип реакции системы PACK в ответ на пробу с дозированной гипоксической нагрузкой у этих пациентов к субкомпенсированному. У пациентов этой подгруппы также были зарегистрированы усиление коагуляции в плазменном звене гемостаза и возрастание функциональной активности тромбоцитов, проявления которых, однако были менее выраженными, чем у пациентов II подгруппы. Среди маркеров эндотелиоза наблюдалось возрастание только концентрации молекул межклеточной адгезии, видимо связанное с наибольшей чувствительностью теста определения этого маркера. Не наблюдалось повышения содержания воспалительных факторов. Однако отсутствие адекватного возрастания антитромбина как показателя активации системы физиологических антикоагулянтов не позволило отнести данный тип реакции на стрессовое воздействие системы PACK к компенсированному.

Таким образом, проведение теста с двукратной локальной гипоксией позволило выявить нарушения различной степени выраженности в различных звеньях системы PACK в зависимости от выраженности нарушений функции эндотелия.

Кондуктометрическое исследование цельной крови, позволяющее давать интегральную оценку функционального состояния системы PACK, продемонстрировало наличие существенных отличий результатов электрокоагулографии в соответствии с описанными выше типами реакции системы PACK на ишемию.

Так, ишемическая нагрузка у здоровых людей вызывала состояние гипокоагуляции, определяемое по параметрам электрокоагулограммы и отражающее достаточность буферных механизмов системы PACK. Так, отмечалось снижение индекса контактной активации, связанного с увеличением времени начала коагуляции, снижением интенсивности образования протромбиназного комплекса и возрастанием времени образования сгустка. Снижение интенстивности коагуляционного тренда подтверждало состояние гипокоагуляции (рис. 4).

Таким образом, при сопоставлении полученных данных при кондуктометрическом исследовании процесса свертывания цельной крови' с результатами, полученными при исследовании состояния системы PACK биохимическими методами, можно сделать выводы об имеющейся у здоровых лиц достаточности компенсаторных механизмов, способных при экстремальных нагрузках сохранять состояние гемостатического гомеостаза. А именно, в ответ на сформированное тромбофилическое состояние, реагировать гиперкоагуляционным сдвигом в прокоагулянтном звене гемостаза и компенсаторным усилением активности фибринолитической и антикоагулянтной систем с. возникновением результирующего состояния гипокоагуляции.

Пациенты с ИБС подгруппы L с истощенным типом реакции PACK на пробу с локальной гипоксией по результатам электрокоагулографического исследования * процесса свертывания цельной крови продемонстрировали однозначно гиперкоагуляционный сдвиг, характеризующийся тенденцией к повышению интенсивности контактной активации, статистически» значимого сокращение времени начала реакции гемокоагуляции, сокращении времени образования протромбиназного комплекса и времени образования тромба. Кроме того, зарегистрировано статистически значимое увеличение скорости тромбинообразования ш ускорение полимеризации фибрина, оцениваемой по расчетной характеристике ВОС электрокоагулограммы. При графической-регистрации процесса было получено инвертированное изображение графиков регистрации электрокоагулограммы (рис.6), отражающее срыв адаптационных механизмов системы PACK.

300

250 л 1

200

150 2

100

50 0 0 5

10

15 20

25

30

35

40

45

Рисунок 6. Общий вид электрокоагулограмм, полученных до и после проведения пробы с двукратной локальной ишемией у пациентов с ИБС I подгруппы: 1 — до пробы; 2 - после пробы.

Во II подгруппе пациентов с ИБС с декомпенсированным типом реакции PACK данные кондуктометрического исследования цельной крови, имея разнонаправленный характер, показали состояние разбалансировки функционального состояния системы PACK. При анализе показателей электрокоагулограмм отмечалась общая тенденция к гиперкоагуляции, однако графическое отражение процесса свертывания крови приближалось к таковым, полученным в группе с субкомпенсацией (рис. 8). Так, зарегистрировано статистически значимое снижение интенсивности контактной активации на фоне значимого прироста интенсивности тромбиновой активности при неизменном времени образования сгустка и выраженного увеличения коагуляционного тренда, что суммарно подтверждает присутствие выраженного гиперкоагуляционного сдвига в системе PACK.

Параметры электрокоагулограмм у пациентов с ИБС III подгруппы (субкомпенсированный тип реакции PACK) в условиях нагрузочной пробы с двукратной локальной гипоксией приближались к соответствующим показателям здоровых* людей, демонстрируя снижение активности процессов гемокоагуляции. (рис. 7). Изменения электрокоагулографических параметров в ответ на пробу у этих пациентов в общем плане напоминают таковые, полученные исходно у здоровых лиц. Тем не менее, в сравнении с исходными результатами обобщенной группы пациентов с ИБС, выявлено повышение интенсивности контактной активации на фоне торможения образования протромбиназного комплекса, выраженного снижения интенсивности коагуляционного тренда и, при этом, уменьшении времени образования сгустка. О

10

15

20

25

30

35

40

45

Рисунок 7. Общий вид электрокоагулограмм, полученных до и после проведения пробы с двукратной локальной ишемией у пациентов с ИБС, II и III подгрупп: 1 - до пробы общая группа с ИБС; 2 — после пробы II подгруппа; 3 - после пробы III подгруппа.

Таким образом, мы наблюдали, что система PACK реализует функцию поддержания гемостатического равновесия благодаря существованию сложного набора специфических и неспецифических механизмов, интегральное действие которых особенно ярко проявляется в условиях стресса. Нарушения полноценности функционирования системы PACK, вызванные различными причинами, проявляются латентно протекающим ДВС-синдромом.

Комплексный анализ состоятельности функций эндотелия и функциональных резервов системы регуляции агрегатного состояния крови при сопоставлении результатов инструментальных (УЗИ) методов исследования с лабораторными и инструментальными показал наличие срыва адаптационных механизмов системы PACK у пациентов с ИБС: стенокардией напряжения, 1-Й ФК, то есть при явном наличии эндотелиальной дисфункции. При этом нарушения компенсации в системе PACK наиболее ярко проявлялось при проведении нагрузочной пробы с локальной гипоксией верхней конечности. Проведение этого теста позволило выявить нарушения различной степени выраженности в различных звеньях системы PACK в зависимости от выраженности нарушений функции эндотелия.

При сравнительной характеристике кондуктометрического исследования цельной крови с традиционными лабораторными и инструментальными тестами отмечается достаточно высокая сопоставимость результатов этих исследований. Метод- электрокоагулографии позволяет судить о функциональном взаимодействии всех звеньев PACK в целом. Получаемые результаты довольно легко интерпретируются, поддаются стандартизации и компьютерной обработке. При этом процесс исследования не требует специальных условий, дополнительных расходных материалов и реактивов, что дает возможность применять прибор в различных клинических ситуациях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Семиглазова, Татьяна Александровна, 2011 год

1. Абрагамович, О. О. Механизмы развития дисфункции эндотелия и её роль в патогенезе ишемической болезни сердца / О. О. Абрагамович, А. Ф. Файник, О. В. Нечай и др. [Текст] // Украинский кардиологический журнал. 2007. - № 4. - С. 81-87.

2. Алекперов, Э. 3. Современные концепции о роли воспаления при атеросклерозе / Э. 3. Алекперов, Р. Н. Наджафов Текст. // Кардиология. — 2010.-№6.-С. 88-91.

3. Алексеев, Н. А. Геморрагические диатезы и тромбофилии: Руководство для врачей Текст. / Н. А. Алексеев. — СПб.: Гиппократ, 2005. 608 с.

4. Алексеева, JII А. ДВС синдром Текст. / Л: А. Алексеева, А. А. Рагимов. - М: ГЭОТАР - Медиа, 2010.-120 с.

5. Афанасьева, А. Н. Функциональное состояние тромбоцитов у больных раком желудка на этапах комбинированного лечения / А. Н. Афанасьева, С. А. Тузиков, В. А. Евтушенко, В. В. Удут Текст. // Клиническая лабораторная диагностика. — 2009. — № 6. — С. 51—54.

6. Бабак, О. Я. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса / О. Я. Бабак, Ю. Н. Шапошникова, В. Д. Немцова Текст. // Украинский терапевтический журнал. -2004. — № 1. - С. 14-21.

7. Барбараш, О. Л. Клиническая значимость показателей эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и гемостаза у больных инфарктом миокарда / О. Л. Барбараш, В. В. Кашталап,

8. B. Н. Каретникова и др. [Текст] // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2007. - № 2. - С. 28-33.

9. Баркаган, 3. С. Геморрагические заболевания и синдромы Текст. / 3. С. Баркаган. М.: Медицина, 1988. - 528 с.

10. Баркаган, 3. С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза Текст. / 3. С. Баркаган, А. П. Момот. — М., 2001. — 296 с.

11. Баркаган, 3. С. Патология гемостаза: Руководство по гематологии Текст. / 3. С. Баркаган, под ред. А. И. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2005. -Т.З.-С. 142-145.

12. Баркаган, 3. С. Современные аспекты патогенеза, диагностики и терапии ДВС-синдрома Текст. / 3. С. Баркаган, А. П. Момот // Вестник гематологии. 2005. - Т. 1. - № 2. - С. 5-14.

13. Баркаган, 3. С. Метаболически воспалительная концепция атеротромбоза и новые подходы к терапии больных. / 3. С. Баркаган, Г. И. Костюченко Текст. // Бюллетень СО РАМН. - 2006. - № 2 (120).1. C. 132-138.

14. Белоусов, С. С. Роль молекулярно-иммунологических нарушений в патогенезе инфаркта миокарда и их модуляции в клинической практике/ С. С. Белоусов, И.И.Новиков Текст. // Медицинский альманах. 2010. -№ 2. - С. 66-69.

15. Берковский, А. Л. Некоторые вопросы стандартизации коагулологических лабораторных исследований Текст. / А. Л. Берковский, А. В. Суворов // Клиническая лабораторная диагностика. — 2003. — № 2 — С. 19-24.

16. Берковская, М. А. Система гемостаза и фибринолиза при метаболическом синдроме Текст. / М. А. Берковская, С. А. Бутрова,

17. B. В. Фадеев // Гематология и трансфузиология. 2009. - № 5. —1. C. 41-48.

18. Биленко, М. В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения) Текст. / М. В. Биленко. М.: Медицина, 1989. - 368 с.

19. Бицадзе, В. О. Синдром ДВС в акушерской практике Текст. / В. О. Бицадзе, А. Д. Макацария, С. В. Маров, А. Л. Мищенко. М: Триада-X, 2002.-496 с.

20. Бокарев, И. Н. Тромбозы и противотромботическая терапия в клинической практике Текст. / И. Н. Бокарев, Л. В. Попова, Т. В. Козлова. — М: Медицинское информационное агентство, 2009. 416 с.

21. Боровиков, В. П. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows Текст. / В. П. Боровиков, И. П. Боровиков. — М.: Филинъ, 1997.-608 с.

22. Бувальцев, В. И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения- сердечно-сосудистых заболеваний Текст. /

23. B. И. Бувальцев // Международный медицинский журнал. — 2001. — № 3.1. C. 202-208.

24. Бурдули, Н. М. Агрегационные свойства тромбоцитов у больных хроническим панкреатитом и возможности коррекции их нарушений Текст. / Н. М. Бурдули, С. К. Гутнова // Клиническая лабораторная диагностика. — 2009.-№4. -С. 19-21.

25. Бутенас, С. Свертывание крови Текст. / С. Бутенас, К. Г. Манн // Биохимия. 2002. - № 67. - С. 5-15.

26. Вавилова, Т. В. Лабораторная диагностика коагулопатий в практике акушера-гинеколога Текст. / Т. В. Вавилова // Медтехника и медизделия. 2004. - № 1 (18). - С. 57-62.

27. Владимирова, С. Г. Согласованность результатов протромбинового теста, выполненного с разными тромбопластинами Текст. / С. Г Владимирова, Л. Н. Тарасова, Е. М. Репнякова // Клиническая лабораторная диагностика. — 2006. — № 9. — С. 39.

28. Волков, Г. Л. Современные представления о системе гемостаза Текст. / Г. Л. Волков, Т. Н. Платонова, А. Н. Савчук, О. В. Горницкая [и др.],

29. Киев: Наукова думка, 2005. 296 с.

30. Волошин, П. В. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии Текст. / П. В. Волошин, В. А. Малахов,

31. A. Н. Завгородняя. Харьков, 2006. — 92 с.

32. Воробьев, В. Б. Анализ состояния гемостаза с использованием новых возможностей дифференцированной электрокоагулографии Текст. /

33. B. Б. Воробьев, Н. А. Бехтерева, Т. В. Ускова // Фундаментальные исследования. 2004. - № 5. - С. 19-21.

34. Воробьева, Е. Н. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе болезней системы кровообращения Текст. / Е. Н. Воробьева, Р. И. Воробьев // Бюллетень СО РАМН. 2005. - № 4 (118). - С. 24-30.

35. Воробьева, Е. Н. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе атеросклероза / Е. Н. Воробьева, Г. И. Шумахер, И. В. Осипов, М. А. Хорева и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2006. Т. 5. - № 6.1. C. 129-136.

36. Воробьева, Е. Н. Дисфункция эндотелия — ключевое звено в патогенезе атеросклероза Текст. / Е. Н. Воробьева, Г. И. Шумахер, М. А. Хорева, И. В. Осипова // Российский кардиологический журнал. 2010.2. — С. 84-92.

37. Габбасов, 3. А. Новый методический подход к исследованию агрегации тромбоцитов in vitro Текст. / 3. А. Габбасов, Е. Г. Попов, И. Ю. Гаврилов, Е.Я. Позин, Р. А. Маркосян // БЭБМ. 1989. - № 10. -С. 437^439.

38. Габбасов, 3. А. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов Текст. / 3. А. Габбасов, Е. Г. Попов, И. Ю. Гаврилов, Е.Я. Позин, Р. А. Маркосян // Лабораторное дело. 1989. - № 10. -С. 15-18.

39. Гемостаз: Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний Текст. / под ред. Н. Н. Петрищева, JL П. Папаян. — Спб., 1999. 123 с.

40. Гитель, Е. П. Роль интерлейкинов в патогенезе атеросклероза Текст. / Е. П. Гитель, Д. Е. Гусев, Е. Г. Пономарь // Клиническая медицина. -2006.-№6.-С. 10-16.

41. Гланц, С. Медико-биологическая статистика Текст. / С. Гланц, перевод с англ. Данилова Ю.А. под ред. Н. Е. Бузикашвили, Д. В. Самойлова. М.: Практика, 1999. - 459 с.

42. Гогин, Е. Е. Варианты нестабильной стенокардии в свете современных представлений о механизмах повреждения эндотелия Текст. / Е. Е. Гогин, А. К. Груздев, И. А. Лазарев, И. В. Мартынов [и др.] // Терапевтический архив. 1999. — № 4. - С. 21-28.

43. Головченко, Ю. И. Обзор современных представлений об эндотелиальной дисфункции Текст. / Ю. И. Головченко, М. А. Трещинская // Consilium medicum Ukraina. 2008. - Т. 2. - № 11. - С. 38^10.

44. Головченко, Ю. И. Современные представления о физиологии и патологии эндотелия сосудов головного мозга Текст. / Ю. И. Головченко, М. А. Трещинская // Украинский химиотерапевтический журнал. — 2008. -№ 1-2 (22). С. 22-28.

45. Гомазков, О. А. Эндотелий «эндокринное дерево» Текст. / Ю. А. Гомазков // Природа. - 2000. - № 5. - С. 38^16.

46. Гомазков, О. А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты Текст. / О. А. Гомазков // Кардиология. 2001. - № 2. - С. 50-57.

47. Грицан, А. И. Острый ДВС-синдром при критических состояниях в акушерско — гинекологической клинике: руководство для врачей Текст. / А. И. Грицан. СПб: СпецЛит, 2008. - 110 с.

48. Гуменюк, Н. И. Реологические свойства крови у больных с хроническим легочным сердцем Текст. / Н. И. Гуменюк, Е. А. Ломтева // Украинский пульмонологический журнал. 2004. - № 4. - С. 60-61.

49. Дементьева, И. И. Система гемостаза при операциях на сердце и магистральных сосудах. Нарушения, профилактика, коррекция Текст. / И. И. Дементьева, М. А. Чарная, Ю. А. Морозов. М: ГЭОТАР-Медиа, 2009 -432 с.

50. Диагностика и лечение стабильной стенокардии: Российские рекомендации Текст. / разработаны Комитетом экспертов ВНОК. — М., 2004. -28 с.

51. Добровольский, А. Б. Коагулологические факторы риска тромбозов, и лабораторный контроль антикоагулянтной терапии Текст. / А.Б.Добровольский, Е. В. Титаева // Атеротромбоз. 2009. - № 1. -С. 2-14.

52. Долгов, В. В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза Текст. / В. В. Долгов, П. В. Свирин. — М: «Триада», 2005. 227 с.

53. Домашенко, М. А. Дисфункция эндотелия в остром периоде ишемического инсульта: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.13. Текст. / М. А. Домашенко; Научный центр неврологии РАМН-ГУ. М., 2006. -28 с.

54. Драпкина, О. М. Коррекция эндотелиальной дисфункции: акцент на липидоснижающую терапию / О. М. Драпкина, О. Н. Дикур Текст. // Болезни сердца и сосудов. 2010. - № 1. - С. 49-53.

55. Ермакова; О. В: Антитромбоцитарная терапия при ишемической болезни сердца / О. В. Ермакова, Е. .В: Кокурина, № Г. Кучерявая и; др.; [Текст]; // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010: — №- 1. — С. 97-107. >

56. Живарев, Г. А. Диагностические возможности окклюзионной плетизмографии при лечении больных облитерирующим атеросклерозом Текст.:// Кровообращение. 1988. - № 6. - С. 38-40.

57. Заболотских, И. Б. Диагностика и коррекция расстройств системы гемостаза (практическое руководство) Текст. / И. Б. Заболотских,

58. С. В. Синьков, С. А. Шапошников. М., «Практическая медицина», 2007. -193 с.

59. Заболотских, И. Б. Диагностика и коррекция расстройств системы гемостаза Текст. / И. Б. Зоболотских, С. В. Синьков, С. А. Шапошникова. — М: Практическая медицина, 2008. — 336 с.

60. Завгородняя, А. Н. Эндотелиальные механизмы патогенеза цереброваскулярной патологии Текст. / А. Н. Завгородняя, В. А. Малахов // Украинский медицинский журнал. 2006. - № 2 (52) - Ш/1У - С. 32-39.

61. Загидуллин, Н. Ш. Значение дисфункции эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях и методы ее медикаментозной коррекции / Н. Ш. Загидуллин, К. Ф. Валеева, Н. Гассанов, Ш. 3. Загидуллин // Кардиология. 2010. - № 5. - С. 54-60.

62. Задионченко, В. С. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности Текст. / В. С. Задионченко, Т. В. Адашева, А. Г. Сандомирская // Русский Медицинский Журнал. — 2002. — № 1. С. 11-16.

63. Затейщикова, А. А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение Текст. /

64. A. А. Затейщикова, Д. А. Затейщиков // Кардиология. 1998. - № 9. — С. 68-80.

65. Золкин, В.Н. Антикоагулянтная терапия в лечении острых тромбозов глубоких и поверхностных вен нижних конечностей Текст. /

66. B. Н. Золкин, И. С. Тищенко // Трудный пациент. 2007. — № 15—16. —1. C.11-15.

67. Зубаиров, Д. М. Почему свертывается кровь? Текст. / Д. М. Зубаиров // Соросовский образовательный журнал. — 1997. № 3. -С. 46-52.

68. Зубаиров, Д. М. Врожденная тромбофилия Текст. / Д. М. Зубаиров // Соросовский образовательный журнал. 1997. - № 8. -С. 33-37.

69. Зубаиров, Д. М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования Текст. / Д. М. Зубаиров. Казань: Фен, 2000. — 364 с.

70. Зубаиров, Д. М. Наследственные и приобретенные дефекты системы гемостаза в акушерско гинекологической практике Текст. / Д. М. Зубаиров. - М: МЕДпресс-информ. - 2002. - 64 с.

71. Зубаиров, Д. М. Механизмы острой постгеморрагической гиперкоагуляции Текст. / Д. М. Зубаиров, И. А. Андрушко, Л. Д. Зубаирова, Свинтенок Г.Ю. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. — № 1. — С. 27—31.

72. Иванова, О. В. Состояние эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения Текст. / О. В. Иванова,

73. Т. В. Балахонова, Г. Н. Соболева и др. // Кардиология. 1997. - № 37 (7). -С. 41-50.

74. Инсульт. Диагностика, лечение и профилактика. Руководство для врачей Текст. / под ред. 3. А. Суслиной, М. А. Пирадова. М., 2008. — 288 с.

75. Кишкун, А. А. Руководство по лабораторным методам диагностики Текст. / А. А. Кишкун. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2007. - 800 с.

76. Клигуненко, Е. Н. Система гемостаза и венозный тромбоз (последствия, профилактика, лечение). Часть I Текст. / Е. Н. Клигуненко,

77. B. В. Доценко // Медицина неотложных состояний. 2008 — № 3 (16)1. C. 7-12.

78. Клиническая биохимия: учебное пособие Текст. / под ред. В. А. Ткачука. 3-изд., испр. и доп. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 264 с.

79. Клиническое руководство по лабораторным тестам Текст. / перевод с английского под ред. В. В. Меньшикова. — М.:Юнимед-пресс.2003.-960 с.

80. Козинец, Г. И. Практическая трансфузиология Текст. / Г. И. Козинец. М: Практическая медицина, 2005. - 544 с.

81. Козлов, А. А. Пособие для врачей лаборантов по методам исследования пламенного гемостаза Текст. / А. А. Козлов, А. Л. Берковский, Н. Д. Качалова, Т. М. Простакова. М., 2002. - 21 с.

82. Кремнева, Л. В. Интерлейкин — 6 и молекулы клеточной адгезии: связь с факторами риска и прогнозом ишемической болезни сердца Текст. / Л. В. Кремнева, С. В. Шалаев // Клиническая фармакология и терапия.2004.-Т. 13.-№5.-С. 78-81.

83. Крюкова, В. А. Актуальные вопросы преаналитического этапа коагулологических исследований Текст. / В. А. Крюкова // Справочник заведующего КДЛ. 2008. - № 4. - С. 22-27.

84. Кудряшева, О. В. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и ее роль в развитии атеросклероза и его осложнений

85. Текст. / О. В. Кудряшева, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология. 2000. - Т. 40. - № 8. - С. 65-70.

86. Кузник, Б. И. Физиологическая роль тромбоцитов в гемостазе Текст. / Б. П. Кузник // Казанский медицинский журнал. 1977. — Т. 58. — № 6. - С. 25-29.

87. Кузник, Б. И. Физиология и патология системы крови Текст. / Б. И. Кузник. Чита, 2004. - 336 с.

88. Кухаренко, Л. В. Метод атомно-силовой микроскопии в исследовании процессов адгезии и агрегации тромбоцитов в норме Текст. / Л. В. Кухаренко, П. А. Стельмах. Минск: БГМУ, 2007. - С. 5-7.

89. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови: Руководство для врачей / под ред. А. И. Крупаткина, В. В. Сидорова. — М.: Медицина, 2005. 256 с.

90. Лапкина, Н. А. Маркеры активации эндотелия сосудов при подагре Текст. / Н. А. Лапкина, А. А. Баранов, В. Г. Маркова [и др.] // Терапевтический архив. 2005. - Т. 77. - № 5. - С. 62-65.

91. Леонова, М. В. Дисфункция эндотелия и небиволол Текст. / М. В. Леонова, Ю. Н. Еремина, Ж. Н. Намсараев, А. В. Тарасов // Трудный пациент. 2006. - Т. 4. - № 3. - С. 14-18.

92. Луговской, Э. В. Молекулярные механизмы образования фибрина и фибринолиза Текст. / Э. В. Луговской. Киев: Наукова думка, 2003. -219 с.

93. Лутай, М. И. Атеросклероз: современные взгляды на патогенез Текст. / М. И. Лутай // Украинский кардиологический журнал. 2004. — № 1.- С. 22-34.

94. Малая, Л. Т. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. Текст. / Л. Т. Малая, А. Н. Корж, Л. Б. Балковая. Харьков: Форсинг, 2000. - 432 с.

95. Мелькумянц, А*. М. Механочувствительность артериального эндотелия Текст. / А. М. Мелькумянц, С. А. Балашов. Тверь: Издательство «Триада», 2005. - 208 с.

96. Метаболический синдром Текст.' / под ред. Чл.-корр. РАМН Г. Е. Ройтберга. М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 224 с.

97. ИвГМА «Неделя науки 2007» в рамках областного фестиваля «Молодая наука — развитию Ивановской области». - Иваново, 2007. — С. 127.

98. Можаев, А. В. Показатели эндотелиальной дисфункции и реологические нарушения у детей с тяжелыми формами острых респираторных заболеваний Текст. / А. В. Можаев, С. К. Иванов, О. А. Пахрова, М.Р.Гринева // Вестник РГМУ. 2007. - № 2 (55). -С. 210-211.

99. Можаев, А. В. Современные представления о роли гемореологических отклонений и функционального состояния эндотелия в патогенезе острых воспалительных заболеваний лёгких и бронхов у детейI

100. Текст. / А. В. Можаев, Р. Р. Шиляев, М. Р. Гринева, О. А. Пахрова // Вопросы современной педиатрии. — 2007. Т. 6. - № 2. - С. 58-62.

101. Момот, А. П. Методика и клиническое значение паракоагуляционного фенантролинового теста Текст. / А. П. Момот,

102. B. А. Елыкомов, 3. С. Баркаган // Клиническая лабораторная диагностика. -1996.-№4.-С. 17-20.

103. Момот, А. П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. Текст. / А. П. Момот. — СПб.: ФормаТ, 2006.-208 с.

104. Мордовии, В. Ф. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертензией Текст. / В. Ф. Мордовии, Т. М. Рипп,

105. C. Е. Соколов и др. // Кардиология. -2001. Т. 41. -№ 6. — С. 31-33.

106. Намаканов, Б. А. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии — фактор риска сердечно — сосудистых осложнений. Текст. / Б. А. Намаканов, М. М. Расулов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. - Т. 4. - № 6-2. - С. 98-101.

107. Насонов, Е. JI. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека Текст. / Е. JI. Насонов // Терапевтический архив. -2001.-№8.-С.43-46.

108. Насонов, Е. JI. С-реактивный белок маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные) Текст. / Е. J1. Насонов, Е. В. Панюкова, Е. Н. Александрова // Кардиология. - 2002. - № 7. - С. 53-60.

109. Насонов, Е. JI. Иммунологические маркеры атеросклероза Текст. / Е. Л. Насонов // Терапевтический архив. 2002. — № 5. - С. 80-85.

110. Насонов, Е. Л. Антифосфолипидный синдром Текст. / Е. Л. Насонов. М.гЛиттерра, 2004. - 440с.

111. Небиеридзе, Д. В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии Текст. / Д. В. Небиеридзе // Consilium Medicum: Системные гипертензии (прилож.) 2005. - Т. 07. - № 1. -С. 31-38.

112. Никонов, В. В. Тромбоцитарный гемостаз и антитромбоцитарная терапия при остром коронарном синдроме Текст. / В. В. Никонов, Е. И. Киношенко // Медицина неотложных состояний. 2008. - № 3(16). -С. 109-119.

113. Орлов, С. В. Гемореология и гемостаз при ишемических инсультах у больных с метаболическим синдромом: авотреф. дис . канд. мед. наук: 14.00.13, 03.00.04 Текст. / С. В. Орлов; Научный центр неврологии РАМН. Москва, 2006. - 28 с.

114. Остроумова, О. Д. Дисфункция эндотелия при сердечнососудистых заболеваниях (по материалам XIII Европейской конференции по артериальной гипертензии) Текст. / О. Д. Остроумова, Р. Э. Дубинская // Кардиология. 2005. - №2. - С. 59-62.

115. Палеев, Ф. Н. Изменение интерлейкина-6 при различных формах ишемической болезни сердца Текст. / Ф. Н. Палеев, И. С. Абудеева, О. В. Москалец, И. С. Белокопытова // Кардиология. 2010. - № 2. — С. 69-72.

116. Пантелеев, М. А. Регуляция начального пути свертывания крови ингибитором пути тканевого фактора Текст. / М. А. Пантелеев // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2002. — № 1. С. 94-97.

117. Пантелеев, М. А. Механизмы регуляции свертывания крови Текст. / М. А. Пантелеев, Я. Н. Котова, А. А. Токарев, Ф. И. Атауллаханов // Терапевтический архив. — 2008. №7. - С. 88-91.

118. Папаян, JI. П. Новое в представлении процесса свертывания крови Текст. / Л. П. Папаян // Трансфузиология. — 2004. — Т. 5. № 3. -С. 7-22.

119. Папаян, Л. П. Современные перспективы лечения и профилактики тромбоэмболизма Текст. / Л. П. Папаян, В. Д. Каргин // Трансфузиология. 2006. - Т. 7. - №1. - С. 48-65.

120. Петрищев, Н. Н. Физиология и патофизиология эндотелия. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы. Фармакологическая коррекция Текст. / Н. Н. Петрищев, Т. Д. Власов; под ред. Н. Н. Петрищева. Санкт-Петербург; Издательство СПбГМУ, 2003. - 184 с.

121. Петрова, М. М. Состояние функции эндотелия и агрегационная активность тромбоцитов в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта Текст. / М. М. Петрова, Е. Г. Смертина,

122. B. Г. Ионова, М. М. Танашян и др. // Сибирское медицинское обозрение. -2008.-№4.-С. 56-59.

123. Плющ, М. Г. Использование рекомбинантного активированного VII фактора свертывания крови для профилактики и лечения геморрагических осложнений Текст. / М. Г. Плющ // Тромбоз, гемостаз, реология. 2004. - № 2. - С. 21-28.

124. Поливода, С. Н. Поражение органов-мишеней при гипертонической болезни: Практическое руководство Текст. /

125. C. Н. Поливода, Ю. М. Колесник, А. А. Черепок. К.: Четверта хвиля, 2005. -800 с.

126. Полупанов, А. Г. Функция эндотелия и I/D-полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных эссенциальной гипертензией Текст. / А. Г. Полупанов, А. Н. Халматов, Н. Б. Ческидова [и др.] // Кардиология. 2007. - Т. 47 - № 6. - С. 54-55.

127. Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови. Текст. / под ред. Гаврилова O.K. Москва, "Медицина" - 1981. - 288 с.

128. Расмуссен, Т. Е. Руководство по ангиологии и флебологии Текст. / Т. Е. Расмуссен; пер. с англ. под ред. Ю. М. Стойко, М. Н. Замятина М: ГЭОТАР-Медиа. - 2010. - 560 с.

129. Ройтман, Е. В. Медицинские, организационные, информационные и экономические аспекты клинической гемостазиологии и гемореологии в России Текст. / Е. В. Ройтман // Клиническая лабораторная-диагностика. 2005. - № 9. - С. 68.

130. Савельев, В. С. Дисфункция эндотелия при1 липидном дистресс-синдроме и дисметаболических последствиях перитонита- / В. С. Савельев, В. А. Петухов, Е. С. Ан и* др. [Текст] // Русский медицинский журнал.2010. Т. 17. - № 14. - С. 881-892.

131. Самаль, А. Б. Агрегация тромбоцитов: методы изучения и механизмы Текст. / А. Б. Самаль, С Н. Черенкевич, Н. Ф Хмара. Минск: «Университетское». — 1990. - 104 с.

132. Семиглазов, В. Ф. Антиангиогенные препараты в лечении рака молочной железы Текст. / В. Ф. Семиглазов, Г. А. Данашян,

133. B. В. Семиглазов, Р. М. Палтуев и др. // Фарматека. 2009. - № 0 (1).1. C. 15-19.

134. Сердюк, Г. В. Традиции и инновации в диагностике антифосфолипидного синдрома Текст. / Г. В. Сердюк, А. П. Момот, Л. П. Цывкина, О. А. Момот. СПб, 2008. - 92 с.

135. Середавкина, Н В. Маркеры воспаления и кардиоваскулярная патология при антифосфолипидном синдроме: автореф. дис. . канд. мед. наук 14.00.39. Текст. / Н. В. Середавкина; Институт ревматологии РАМН-ГУ, Москва, 2008.-25 с.

136. Сидоренко, В. Н. Констрикторные эффекты перекиси водорода и маркеры оксидативного стресса при поздних гестозах Текст. /

137. B. Н. Сидоренко // Дисфунция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования: труды V международной научно-практической/ конференции 22-23 мая 2008 г. Витебск. Витебск: изд-во ВитГМУ, 2008.1. C. 270-273.

138. Соловьева, Н. А. Изменения эндотелиальных клеток, предшествующие образованию эрозий интимы коронарных артерий и аорты, при атеросклерозе человека / Н. А. Соловьева, А. И. Лысенко Текст. // Архив патологии. 2010. - № 3 - С. 19-24.

139. Степченко, М. А. Цитокиновый статус у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией Текст. / М. А. Степченко // Иммунология. 2007. - № 1. - С. 19-22.

140. Стуклов, Н. И. Исследование системы гемостаза в современной лаборатории Текст. / Н. И. Стуклов, Г. И. Козинец // Клиническая лабораторная диагностика. 2007. — №9. - С.52-53.

141. Суворова, Т. С. Состояние сосудисто тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза у больных хроническим тубулоинтерстициальным нефритом Текст. / Т. С. Суворова, Н. JI. Тов, Е. А. Мовчан // Терапевтический архив. - 2007. - № 6. - С. 56-60.

142. Сукманова, И. А. Значение оксидативного стресса и дисфункции эндотелия при диастолической ХСН у пациентов разных возрастных групп Текст. / И. А. Сукманова, Д. А. Яхонтов // Российский кардиологический журнал. 2009. - № 4. - С. 22-27.

143. Танашян, М. М. Гемостаз, гемореология и атромбогенная активность сосудистой стенки в ангионеврологии Текст. / М. М. Танашян // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2007. — № 2. -С.29-33.

144. Танашян, М. М. Состояние функции эндотелия у больных с ишемическим инсультом при различной степени атеросклеротическогопоражения сонных артерий Текст. / M. М. Танашян // Неврологический вестник.-2007.-T. XXXIX-вып.1 С. 12-16.

145. Тарабрш, О. О. Тромбонебезпечшсть у xipypriï: д1агност^ка профшактика та корекщя: автореф. дис. . доктора мед. наук: 14.01 зо Текст. / О. О. Тарабрш; Укр. НД1 мор. медицини. Одесса, 199S>. 43 с. - укр.

146. Тарасова, JI. Н. Влияние коагулометров на результ^ать1 определения международного нормализованного отношения (MHO) Тек:ст. / JI. Н. Тарасова, С. Г Владимирова, Е. М. Репнякова // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. — № 9. — С. 41.

147. Терещенко, С. Н. Тромбозы и тромбоэмболии при хронической сердечной недостаточности и их профилактика Текст. / С. Н. Терещенко T. M Усач, А. Г. Кочетов. М: Анахарсис, 2004. - 86 с.

148. Титов, В. Н. Анатомические и функциональные основы эндотелий-зависимой вазодилатации, оксид азота и эндотелии Текст. /

149. B.Н.Титов // Российский кардиологический журнал. — 2008. № j1. C. 71-86.

150. Титов, В. Н. Диагностическое значение эндотелийзависимой вазодилатации. Функциональное единение эндотелина, оксида азота и становление функции в филогенезе Текст. / В. Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. 2009. - № 2. - С. 3-12.

151. Титова, М. И. Программы лабораторной диагностики и контроля коррекции нарушений системы гемостаза предтромбозных и тромботинеских осложнений в хирургии Текст. / М. И. Титова, В. Г. Руднева, В. В. Егорова,

152. B. Н. Гонтаренко // Клиническая лабораторная диагностика. — 2009. — J^b 51. C. 79-80.

153. Тютрин И.И., Удут В.В., Шписман М.Н. Авт. свид. №1110444 (СССР): Способ оценки тромбоопасности. Бюл изобрет 1984;32:34—41.

154. Удут, В. В. Информативность метода тромбоэластографии при оценке коагуляционного гемостаза у онкологических больных Текст. / В. В. Удут, И: И. Тютрин, В. И; Журавлев, Н. И. Журавлева // Лабораторное дело. 1985. - № 10. - С. 600-604.

155. Феофанова, Е. С. Показатели эндотелиальнош функции сосудистой стенки у больных подагрой", ассоциированной, с ишемической* болезнью сердца Текст. / Е". С. Феофанова, Л. А. Князева // Научно-практическая февматология: 2007. — № 3. - С. 21-27.

156. Хельсинкская декларация-Всемирной, медицинской ассоциации: рекомендации'для врачей по проведению биомедицинских исследований на человеке Текст. // Международный журнал медицинской практики. 2005. — №6.-С. 18-20.

157. Холманских, Н. А Оценка агрегационной активности тромбоцитов у пациенток с привычным невынашиванием беременности- в анамнезе Текст. / Н. А. Холманских, Л. А. Пестряева, В. И: Токарь // Клиническая лабораторная диагностика. 2007. - № 9. - С. 53.

158. Черний, В. И. Острая церебральная недостаточность Текст. /

159. B. И. Черний, В. Н. Ельский, Г. А. Городник, А. Н. Колесников. — Донецк: ООО «ИПП Промшь», 2007. 514 с.

160. Чернявская, Т. К. Современные проблемы диагностики и медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции у пациентов с артериальной гипертонией Текст. / Т. К. Чернявская // Кардиология. Атмосфера. 2005. - №2^ - С. 21-27.

161. Шабалина, А. А: Гемостаз и повреждение ткани мозга при атеротромботическом и лакунарном подтипах ишемического инсульта: авотреф. дис. . канд. мед. наук: 14.00:13, 03.00.04 Текст. / Ал А. Шабалина; Научный центр неврологии РАМН. Москва, 2008. - 29 с.

162. Шевченко, Ю. Л: Эндотелиальная дисфункция в, патогенезе венозной трансформации Текст. / Ю. Л. Шевченко, Ю. М. Стойко, М. Н. Замятии, В. Г. Гудымович // Ангиология и сосудистая хирургия. 2008. -Т. 14.-Ж1.-С. 1-5-20.

163. Шилкина, Н. П. Нарушение вазомоторной функции эндотелия при некоторых формах системных васкулитов Текст. / I I. Г1. Шилкина, А. А. Виноградов // Терапевтический архив. 2007. - № 5; - С. 24-29.

164. Шитикова, А. С. Тромбоцитарный гемостаз. Текст. / А. С. Шитикова. СПб: Издательство СПб ГМУ, 2000. - 227 с.

165. Шиффман, Ф. Дж. Патофизиология крови Текст. / Ф. Дж. Шиффман, пер. с англ. под ред. Ю. В. Надточина. — М.: «Издательство БИНОМ», 2007. 448 с.

166. Шляхто, Е. В. Современные представления о дисфункции эндотелия и методах; ее коррекции при. атеросклерозе Текст. /Е.В: Шляхто, О. А. Беркович, Л. Б: Беляева [и- др.] // Международный неврологический журнал. 2002. - №3. - С. 9-13.

167. Шписман, М. Н. Инструментальная; диагностика нарушений, гемокоагуляционного гомеостаза при ожоговом шоке. Текст. / М. Н. Шписман, И. И. Тютрин, М. ILL Евескин // Бюллетень сибирской медицины. 2003. - № 4. - С. 103-110. '

168. Шутов, А. А. Дисфункция? эндотелия у больных с ишемическим инсультом Текст. / А.А.Шутов, Т. В. Байдина, А.В.Агафонов // Журнал неврологии и психиатрии им: C.G. Корсакова. — 2005. — № 14. — С. 42т-45.

169. Яковлев, В; М. Сосудистый эндотелий и хламидийная инфекция Текст. / В. М. Яковлев, А. И. Новиков. М: Медицина, 2000. - 172 с.

170. Яковлев, В. Н. Нормальная физиология: В 3 тт: Т. 2: Частная физиология: Учебное пособие для вузов Текст. / В. Н. Яковлев, И. Э. Есауленко, А В. Сергиенко (под ред. В. Н. Яковлева). М Академия,2006.-287 с.

171. Ahmad, S. S. The assembly of the X-activation complex on activated human platelets Текст. / S. S. Ahmad, F. S. London, P. N. Walsh // J. Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 1. - P. 48-59.

172. Andrews, R. K. Glycoprotein Ib-IX-V Текст. / R., К. Andrews, E.E.Gardiner, Y. Shen et al. // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2003, Aug. -Vol. 35(8).-P. 1170-1174.

173. Andrews, R. K. Platelet adhesion receptors and (pathophysiological' thrombus formation Текст. / R. K. Andrews, Y. Shen, E. E. Gardiner et ah И Histol. Histopathol. 2001, Jul. - Vol. 16(3). - P. 969-980.

174. Andrews, R. K. Platelet interactions in thrombosis Текст. / R. K. Andrews, E. E. Gardiner, Y. Shen et al. // IUBMB Life. 2004, Jan. -Vol. 56(1).-P. 13-18.

175. Andrews, R.K Platelet physiology and thrombosis / R.K.Andrews, M. C. Berndt // Thromb. Res. 2004. - Vol. 114(5-6). - P. 447-453.

176. Arcaro, G. Insulin causes endothelial dysfunction in humans: sites and mechanisms Текст. / G. Arcaro, A. Cretti, S. Balzano et al // Circulation. — 2002. -Vol. 105.-P. 576-582.

177. Arun, С The role of big endothelin-1 in colorectal cancer Текст. / Arun С et al. Int. J. Biol. Markers. - 2002, Oct-Dec. - Vol. 17(4). -P. 268-274.

178. Bombeli, T Anticoaguiant properties of the vascular endothelium Текст. / Т. Bombeli, M. Meller, A. Haeberli et al. // Thromb. Haemost. 1997. -Vol. 77-№5.-P. 408.

179. Bonetti, P. O. Endothelial dysfunction. A marker of atherosclerotic risk Текст. / P. O: Bonetti, L. O. Lerman, A. Lerman // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23. - P. 168-175.

180. Bom G.V.R. Quantitative investigation into the aggregation of blood platelets Текст. / G. V. R. Born // J.Physiol. (Lond). 1962. - P. 67-68.,

181. Born, G.V.R. Vascular endothelium, Текст.« / G. V. R. Born, C. J. Schwartz. Stuttgart: Schattauer, 1997. - 390 p.

182. Caldwell, S. H. Coagulation disorders and hemostasis in liver disease: pathophysiology and critical assessment of current management Текст. / S. H. Caldwell, M. Hoffman, T. Lisman // Hepatology. 2006. - Vol. 44 (4) -P. 1039-1046.

183. Celermajer, D. S. Non-invasive detection of endothelial dysfunctionon children and adults at risk of atherosclerosis Текст. / D. S. Celermajer,

184. К. Е. Sorensen, V. М. Gooch et al. // Lancet. 1992. - Vol. 340. -P. 1111-1115.

185. Celermajer, D. S. Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age-related decline in women Текст. /

186. D. S. Celermajer, К. E. Sorensen, D. J. Spiegelhalter et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - Vol. 24. - P. 471-^76.

187. Chand, H. S. Structure, function and biology of tissue factor pathway inhibitor-2 Текст. / H. S. Chand, D. C. Foster, W. Kisiel // J. Thromb. Haemost. -2005.-Vol. 94.-P. 1122-1130.

188. Cheng, Y Role of prostacyclin in the cardiovascular response to thromboxane A2 Текст. / Y. Cheng, S. C. Austin, B. Rocca // Science. 2002. -Vol. 296.-P. 539-541.

189. Colman, W. R. Overview of hemostasis Текст. / W. R. Colman, V. J. Marder, E. W. Salzman, J. Hirsh // Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice / Edited by W. R. Colman, J. Hirsh, V. J. Marder,

190. E. W. Salzman. 3rd ed. - Philadelphia: J. B. Lippincot, 1994. - P. 3-18.

191. Corretti, M. C. Guidelines for the ultrasound , assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilatation of brachial artery Текст. / M. C. Corretti, T. J. Anderson, E. J. Benjamin et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. -Vol. 39.-P. 257-265. '

192. Crawley, J. Т. B. The central role of thrombin in hemostasis Текст. / J. Т. В. Crawley, S. Zanardelli, С. K. N. K. Chion, D.A.Lane // J. Thromb. Haemost. 2007. - Vol. 5 (Suppl. 1).-P. 95-101.

193. Davignon, J. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis Текст. / J. Davignon, P. Ganz // Circulation. 2004, Jun 15. - Vol. 109. - № 23 (Suppl. 1).-P. 27-32.

194. De Fougerolle, A. R. Characterization of ICAM-2 and evidence for a third counter-receptor for LFA-1 Текст. / A. R. De Fougerolle, S. A. Stacker,

195. R. Schwarting, Т. A. Springer // J. Exp. Med. 1991. - Vol. 174. -P. 253-267.

196. De Gaetano, G. Current concepts about inhibition of platelet aggregation Текст. / G. de Gaetano, M. Crescente, Ch. Cerletti // Platelets. -2008. Vol. 19. - № 8. - P. 565-570.

197. De Maat, M. P. Inflammation, thrombosis and atherosclerosis: results of the Glostrup study Текст. / M. P. de Maat, E. M. Bladbjerg, T. Drivsholm et al. // J. Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 1. - P. 950-957.

198. Dvorak, H. F. ' Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor: a critical cytokine in tumour angiogenesis and a potential target for diagnosis and therapy Текст. / H. F. Dvorak // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20. -P.4368-4380?

199. Engelmann, B. Intravascular tissue factor pathway — a model for rapid initiation of coagulation within-the blood vessel Текст. / В. Engelmann, Т. Luther, I. Muller // Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 89i - P. 3-8.

200. Ferrara, N The biology of vascular endothelial growth factor Текст. / N. Ferrara, T. Davis-Smyth // Endocr. Rev. 1997. - Vol. 18. - P. 4-25.

201. Ferrara, N. Angiogenesis a therapeutic target Текст. / N. Ferrara, R. S. Kerbel // Nature. 2005. - Vol. 438. - P. 967 - 974.

202. Fogari, R. Antihypertensive drugs and fibrinolytic function Текст. / R Fogari, A.Zoppi // Am. J. Hypertens. 2006. - Vol. 19. - № 12. -P. 1293-1299.

203. Folcman, J Angiogenesis Текст. / J. Folcman // Ann. Rev. Med. -2006.-Vol. 57.-P. 1-18.

204. Frey, В Prognostic value of hemodynamic vs. big endothelin measurements during long-term therapy in advanced heart failure patients Текст. /

205. B. Frey et al. Chest. - 2000, Jun. - Vol. 117, № 6. - P. 1713-1719.

206. Fukao, H. Analisis of binding protein for tissue-type plasminogen activator in human endothelial cells Текст. / H. Fukao, Y. Hagiya, T. Nonaka et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. - Vol. 187. - № 1. -P. 956-959.

207. Furchgott, R. F. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine Текст. / R. F. Furchgott, J. V. Zawadzki // Nature. 1980. - Vol. 288 - P. 373-376.

208. Gabbasov, Z. A. Platelet aggregation: the use of optical density fluctuations to study micro aggregate formation in platelet suspension Текст. / Z. A. Gabbasov, E. G. Popov, I: Yu. Gavrilov, E. Ya. Posin / Thromb. Res. 1989. -Vol. 54(3).-P. 215-223.

209. Gahmberg, C. G. The human leukocyte-adhesion ligand, intercellular-adhesion molecule 2. Expression and characterization of the protein Текст. /

210. C. G. Gahmberg, P. Nortamo, D. Zimmermann, E. Ruoslahti / Eur. J. Biochem. -1991.-Vol. 177. P. 177-182.

211. Gamboa, A. Role of Adenosine and Nitric Oxide on the Mechanisms of Action of Dipiridamole Текст. / A. Gamboa, R. Abraham, A. Diedrich et al. // Stroke.- 2005.-Vol.36.-P.2170-2175.

212. Gill, J. C. The effect of ABO blood group on the diagnosis of von Willebrand disease Текст. / J. C. Gill, J. Endres-Brooks, P. J. Bauer, W. J. Marks etal.// Blood. 1987. -Vol. 69 (Issue 6).-P. 1691-1695.

213. Gurbel, P The relationship of platelet reactivity to the occurrence of poststenting ischemic events: emergence of a new cardiovascular risk factor Текст. / P. Gurbel // Rev. Cardiovasc. Med. 2006. - Vol. 7 (Suppl. 4). -P. 20-28.

214. Halcox, J. P. Endothelial function predicts progression of carotid intima-media thickness Текст. / J. P. Halcox, A. E. Donald, E. Ellins, D. R. Witte et al. / Circulation. 2009, Feb 24. - Vol. 119. - №7. - P. 1005-1012.

215. Hansson, G. K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease Текст. / G. К. Hansson // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 352(16). -P. 1685-1695.

216. Heemskerk, J. W. M. Platelet activation and blood coagulation Текст. / J. W. M. Heemskerk, E. M. Bevers, T. Lindhout // Thromb. Haemost. -2002.-Vol. 88.-P. 186-193.

217. Higashi, Y. Endothelial function and oxidative stress in cardiovascular diseases Текст. / Y. Higashi, K. Noma, M. Yoshizumi et al. // Girc. J. — 2009. — Vol. 73 (3).-P. 411-418.

218. Hirsh, J. Guidelines for prevention of venous tromboembolism in major orthopedic surgery. Summary of the American College of Chest Physicians Текст. / J. Hirsh. BD Decker Inc., Hamilton, London, 2005. - P. 3.

219. Huizing, M. Platelet alpha granules in BLOC-2 and BEOC-3 subtypes of Hermansky-Pudlak syndrome: Текст. / M. Huizing, J. M. Parkes, A. Helip-Wooley, J. G. White, W. A. Gahl // Platelets. 2007. - Vol. 181 - № 2. -P. 150 157.

220. Inagami, T. Endothelium as an endocrine;organ Текст.\l T. Inagami, M. Naruse, R. Hoover//Ann. Rev. Physiol.- 1995. Vol; 57.-P. 171-189.

221. Jansson, P. A. Endothelial dysfunction in insulin resistance and type 2 diabetes Текст. / Pi A. Jansson'// J; Intern. Med. 2007. - Vol. 262. -P. 173-183.

222. Juhan-Vague, I. Abdominal obesity, insulin.resistance, and alterations in hemostasis Текст. / I. Juhan-Vague, M. C. Alessi // Official. J. Int; Chair, on Cardiometab. Risk 2008. - Vol. 1 (2). - P.' 11-16.

223. Kalani, M. The importance of endothelin-1 for microvascular dysfunction in diabetes Текст. / M. Kalani // Vase. Health Risk Manag. 2008, October: - Vol. 4 (Suppl. 5) - P! 1061-1068.

224. Katz, S. D. Vascular endothelial dysfunction and mortality risk in patients with chronic heart failure Текст. / S. D. Katz, К. Hryniewiez, I. Hriljac et al. // Circulation. 2005. - Vol. 1 11. - Pi 310-314.

225. Key, N. Practical Hemostasis and Thrombosis Текст. / N. Key, M. Makris, D. O'Shaughnessy, D. Lillicrap. 2nd Edition - Oxford: Wiley-Blackwell, 2009. - P. 328.

226. Khare, A. Evaluation of markers of endothelial damage in case of young myocardial infarction Текст. / A. Khare, S. Shetty, K. Ghosh // Atherosclerosis. 2005. - Vol. 18. - P. 375-380.

227. Kolde, H. J. Haemostasis. Physiology, pathology, diagnostics Текст. / H. J. Kolde. — 2nd edition. — Pentapharm Ltd., Basel/Switzerland. 2004. — P. 164.

228. Kornerup, K. N. The role of platelets in the pathophysiology of asthma Текст. / К. N. Kornerup, С. P. Page // Platelets. 2007. - Vol. 18. - № 5. -P. 319-328.

229. Kotova, Y. N. Coated platelets formation is regulated by the dense granule secretion of ADP acting via the P2Y12 receptor Текст. / Y. N. Kotova, F. I. Ataullakhanov, M. A. Panteleev // J. Thromb. Haemost. 2008. - Vol. 6. -P.1603-1605.

230. Krotz, F. Antiplatelet drugs in cardiological practice: Established strategies and new developments Текст. / F. Krotz, H.-Y. Sohn, V. Klauss // Vase. Health Risk. Manag. 2008, June. - Vol. 4. - № 3. - P. 637-645.

231. Lazartigues, E The two fACEs of the tissue renin-angiotensin systems: implication in cardiovascular diseases Текст. / E. Lazartigues, Y. Feng, J. L. Lavoie // Curr. Pharm. Des. 2007. - Vol 13 (Suppl.12) - P. 1231-1245.

232. Lerman, A. Endothelial function: cardiac events Текст. / A. Lerman, A. M. Zeiher // Circulation. 2005. - Vol. 111. - P. 363-368.

233. Levy, A. S. Nitric oxide and coronary vascular endothelium adaptations in hypertension Текст. / A. S. Levy, J. C. S. Chung, J. T. Kroetsch, J. W. E Rush // Vase. Health. Risk Manag. 2009. - Vol. 5 - P. 1075-1087.

234. Liu, J. The roles of ADP and TXA in botrocetin/VWF-induced aggregation of washed platelets Текст. / J. Liu, Т. I. Pestina, M. C. Berndt et al. // J. Thromb. Haemost. 2004, Dec. - Vol. 2(12). - P. 2213-2222.

235. Lwaleed, B. A. Tissue factor pathway inhibitor: structure, biology and involvement in disease, Текст. / D. A. Lwaleed, P. S. Bass // J. Pathol. 2006 -Vol. 208-P. 327-329.

236. Martin, D. Tissue factor: Molecular recognition and cofactor function Текст. / D. Martin, C. Boys, W. Ruf// FASEB J. 1995. - Vol. 9. - P. 852-859.

237. Medcalf, R. L. Fibrinilysis, inflammation and regulation of the plasminogen activating system. XXI Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis Текст. / R. L. Medcalf V/ J. Thromb. Haemost. — 2007. № 5 (Suppl. 1). - P. 132-142.

238. Morel, O. Platelet microparticles and vascular cells interactions: A checkpoint between the haemostatic and thrombotic responses Текст. / О: Morel, N. Morel, J.-M. Freyssinet, F. Toti II Platelets. 2008 - Vol. 19. - № 1. - P. 9-23.

239. Naka, К. K. Flow-mediated changes in pulse wave velocity: a new clinical measure of endothelial function:; Текст. / К. К. Naka, А. С. Tweddel; . S. H. Doshi, Goodfellow, A H. Hendersonv et al. // European; Heart Journal: — 2006. Vol. 27. - P: 302-309.

240. Nieuwenhuizen, W. A reference material for harmonization of D-Dimer assays; SSC Communication Текст. / W. Nieuwenhuizen // Thromb. Haemos. 1997. - Vol. 77. - P. 1031-1033.

241. Niu, T Angiotensin converting enzyme gene, insertion/deletion polymorphism and cardiovascular disease: therapeutic implications Текст. / Т. Niu, X. Chen, X. Xu // Drugs 2002 - Vol. 62 (Suppl. 7) - P; 977-993.

242. O'Brien, J. R. Platelet aggregation. Part II. Some results of a new study Текст.;/ J. R. O'Brien II J.Clin: Patol. 1962. - Vol. 15. - P. 452-455.

243. Oberle, V. Thrombus formation without platelets under inflammatory condition: An in vitro study Текст. / V. Oberle, A. Fischer, F. Setzer, W. Losche II Platelets. 2007. - Vol. 18.-№ 2. - P: 143-149.

244. Packard, R. R. Inflammation in atherosclerosis: from vascular biology to biomarker discovery and risk prediction Текст. / R. R. Packard, P. Libby // Clin. Chem. 2008. - Vol. 54 (1). - P. 24-38.

245. Panza, J. A. Effect of antihypertensive treatment on endotheliumdependent vascular relaxation in patients with essential hypertension Текст. / J. A. Panza, A. Quyumi, T. Callaban et al. // J. Am. Col. Cardiol. 1993. -Vol 21.-P. 1145-1151.

246. Pereira I, A. The role of inflammation, humoral and cell mediated autoimmunity in the pathogenesis of atherosclerosis Текст. / A. Pereira I., F. Borba E // Swiss. Med. Wkly. 2008. - Vol. 138 (37-38). - P. 534-539.

247. Quyyumi, A. A. Endothelial dysfunction and hypertension: cause or effect? EditoriaL commentary / A. A. Quyyumi, R. S. Patel Текст. // Hypertension. 2010. - Vol. 55 (5). - P. 1092-1094.

248. Rask-Madsen, C. Mechanisms of disease: endothelial' dysfunction in insulin resistance and diabetes Текст. / С. Rask-Madsen, G. L. King // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2007. - Vol. 3. - P. 46-56.

249. Rebrov, A. P. Endothelium Damage And Arterial Rigidity In Patients With Psoriatic Arthritis Текст. / A. P. Rebrov, I. Z. Gaydukova // Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2009. - Vol. 5 (Issue 4). - P. 544-548.

250. Rebrov, A. P. Peculiarities of endothelial dysfunction in patients with gout and its changes during the treatment Текст. / A. P. Rebrov, N. A. Magdeeva

251. Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2008. - Vol. 4 (Issue 3). -P. 59-62.

252. Reheman, A. Plasma fibronectin depletion enhances platelet aggregation and thrombus formation in mice lacking fibrinogen and von Willebrand factor Текст. / A. Reheman, H. Yang, G. Zhu, W. Jin et al. // Blood -2009.-Vol. 113.-P. 1809-1817.

253. Seth, R. ICAM-2 peptides mediate lymphocyte adhesion by binding to CD 11/CD 18 and CD49/CD29 integrins Текст. / R. Seth; R. Salsedo, M. Patarroyo, M. W. Makgobe // FEBS. 1991. - Vol. 282. - P. 193-196.

254. Smith, С. С. T. Platelet a- and p-secretase activities: A preliminary study in normal human subjects Текст. / С. С. Т. Smith, В. N. С. Prichard, М. В. Cooper // Platelets. 2009. - Vol. 20. - № 1. - P. 29-34.

255. Staunton, D. E. Functional cloning of ICAM-2, a cell adhesion ligand for LFA-1 homologous to ICAM-1 Текст. / D. E. Staunton, M. L. Dustin, T. A. Springer // Nature. 1989. - Vol. 339. - P. 61-64.

256. Stollberger, С. Multivasiate analisis based prediction rule for pulmonary embolism Текст. / С. Stollberger et al. // Thromb. Res. - 2000. -Vol. 97. - № 5. - P. 267-273.

257. Suzuki, Y. Unique secretory dynamics of tissue plasminogen activator and its modulation by plasminogen activator inhibitor-1 in vascular endothelial cells Текст. / Y. Suzuki, H. Mogami, H. Ihara, T. Urano // Blood. 2009. -Vol. 113.-P. 470-478.

258. Szucs, G Endothelial dysfunction precedes atherosclerosis in systemic sclerosis-relevance for prevention of vascular complications Текст. / G. Szucs, O. Timar, Z. Szekanecz, H. Der et al. // Rheumatology. 2007. - Vol. 46. - № 5. -P. 759-762.

259. Takahashi, M. Molecular mechanisms of lymphangiogenesis Текст. / M., Takahashi, T. Yoshimoto, H. Kubo // Int. J. Hematol. 2004. - Vol. 80 -P. 29-34.

260. Tedgui, A. Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways Текст. / A. Tedgui, Z. Mallat // Physiol. Rev. 2006. - Vol. 86 (2). -P. 515-581.

261. Teerlink, J. R. Endothelins: Pathophysiology and treatment implication in chronic heart failure Текст. / J. R. Teerlink // Current Heart Failure Reports.-2005.-Vol. 2.-P. 191-197.

262. Toshima, H. Spontaneous platelet aggregation in normal subject assessed by a laser light scattering method: An attempt at standardization Текст. / H. Toshima, H. Sugihara, H. Hamano et al. // Platelets. 2008. - Vol. 19(4). -P. 293-299.

263. Undas, A. Systemic blood coagulation activation in acute coronary syndromes Текст. / A. Undas, K. Szuldrzynski, К. E. Brummel-Ziedins, W. Tracz et al. // Blood. 2009. - Vol. 113. - 2070-2078.

264. Vanhoutte, P. M. Endothelial dysfunction and aterosclerosis Текст. / P. M. Vanhoutte // Eur. Heart J. 1997. - № 18 (Suppl. E). - P. 19-29.

265. Vanhoutte, P. M. Endothelial dysfunction: the first step toward coronary arteriosclerosis Текст. / P. M. Vanhoutte // Circ J. 2009. — Vol. 73 (4). -P. 595-601.

266. Virchow R. Gesammelte Abhandlungen zur Wissenshafflichen Medicin. / R. Virchow. Frankfurt, Meidinger. - 1856.

267. Vischer, U. M. Von Willebrand factor, endothelial dysfunction, and cardiovascular disease Текст. / U. M.,Vischer // J. of Thrombosis and Haemostasis. 2006. - Vol. 4. - P. 1186-1193.

268. Vita,' J. A. Endothelial function: a barometer for cardiovascular risk? Текст./ J.A.Vita, J. F. Jr. Keaney // Circulation. 2002. - Vol:. 106. -P: 640-642.

269. Walsh, P. N. Roles of platelets and factor XI in the initiation of blood coagulation by thrombin Текст. / P.N.Walsh // Thromb. Haemost. — 2001.-Vol. 86.-P: 75-82.

270. White, J. G. Electron opaque structures in human platelets: Which are or are not dense bodies? Текст. / J. G. White // Platelets. 2008. - Vol. 19. -№ 6. - P. 455-466.

271. Widlansky, M. E. The clinical implications of endothelial dysfunction Текст. / M. E. Widlansky, N. Gokce, J. F. Keaney, J. A. Vita / J. Am. Coll. Cardiol. 2003. - Vol. 42. - P. 1149-1160.

272. Wu, Y. P. Platelet thrombus formation on collagen at high shear rates is mediated by von Willebrand factor-glycoprotein lb interaction and inhibited by von Willebrand factor-glycoprotein Ilb/IIIa interaction Текст. / Y. P. Wu,

273. Т. Vink, М. Schiphorst et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000, Jun. -Vol. 20(6).-P. 1661-1667.

274. Yang, Z. Recent Advances in Understanding Endothelial Dysfunction in Atherosclerosis Текст. / Z. Yang, X.-F. Ming / Clin. Med. Res. 2006, March. -Vol. 4. - № 1. - P. 53-65.