Фурокумарины в коррекции нарушений гемостаза, миело- и гепатотоксичности, вызванных применением цисплатина (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Филонова Мария Васильевна

• Филонова Мария Васильевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Филонова Мария Васильевна

Введение

1 Обзор литературы

1.1 Тромботические осложнения

1.2 Химиотерапевтический агент цисплатин

1.3 Свертывающая система крови

1.3.1 Тромбоцитарный гемостаз

1.3.2 Плазменно-коагуляционное звено свертывающей системы

1.3.3 Противосвертывающая система

1.3.4 Фибринолитическая система

1.4 Антикоагулянтные препараты, применяемые для лечения тромботических осложнений

1.4.1 Гепарины

1.4.2 Антагонисты витамина К

1.4.3 Применяемые новые антикоагулянты

1.5 Миелотоксичность, вызванная применением химиотерапевтических препаратов

1.6 Фурокумарины

Заключение

2 Материал и методы

2.1 Материал исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Коагулологические исследования крови

2.2.2 Исследование гемостатического потенциала методом НПТЭГ

2.2.3 Определение показателей костного мозга

2.2.4 Определение показателей периферической крови

2.2.5 Биохимическое исследование крови

2.2.6 Статистическая обработка материала

3 Результаты исследования

3.1 Влияние цисплатина на системы гемостаза и крови и функциональное состояние печени мышей-самок

3.1.1 Результаты коагулологического исследования

3.1.2 Низкочастотный пъезотромбоэластографический мониторинг состояния гемостатического потенциала

3.1.3 Состояние показателей костного мозга

3.1.4 Состояние показателей периферической крови

3.1.5 Состояние биохимических показателей сыворотки крови

3.2 Влияние варфарина на фоне действия цисплатина на системы гемостаза и крови и функциональное состояние печени мышей-самок

3.2.1 Результаты коагулологического исследования

3.2.2 Низкочастотный пъезотромбоэластографический мониторинг состояния гемостатического потенциала

3.2.3 Состояние показателей костного мозга

3.2.4 Состояние показателей периферической крови

3.2.5 Состояние биохимических показателей сыворотки крови

3.3 Влияние экстракта, содержащего фурокумарины, на фоне введения цисплатина на системы гемостаза и крови и функциональное состояние печени мышей-самок

3.3.1 Результаты коагулологического исследования

3.3.2 Низкочастотный пъезотромбоэластографический мониторинг состояния гемостатического потенциала

3.3.3 Состояние показателей костного мозга

3.3.3 Состояние показателей периферической крови

3.3.5 Состояние биохимических показателей сыворотки крови

Глава 4 Обсуждение результатов

Заключение

Выводы

Список условных обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фурокумарины в коррекции нарушений гемостаза, миело- и гепатотоксичности, вызванных применением цисплатина (экспериментальное исследование)»

Введение

Тромботические осложнения (ТО) относятся к ведущим причинам смертности в мире, а такие ТО, как тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен являются второй по частоте причиной смерти у пациентов со злокачественными новообразованиями [Haddad T.C., Greeno E.W., 2006; Макацария А.Д., Воробьев А.В., 2008; Wendelboe A.M., Raskob G.E., 2016]. Даже при отсутствии верифицированного тромбоза у онкологических больных обычно наблюдаются отклонения в результатах лабораторных тестов, свидетельствующие о состоянии гиперкоагуляции с различной степенью активации свертывания крови. Это состояние обусловлено способностью опухолевых клеток активировать коагуляционный каскад за счет продукции и высвобождения прокоагулянтных веществ и воспалительных цитокинов [De Cicco M., Falanga A., Marchetti M., 2013].

Частота выявленных ТО при раке составляет около 15% и повышается при химиотерапии независимо от вида новообразований [Levine M.N., 1997; Haddad T.C., Greeno E.W., 2006; Птушкин В.В. и др., 2015]. Показано, что у пациентов со злокачественными новообразованиями риск тромбоза повышается в 4,5 раза, а применение химиотерапии увеличивает риск ТО в 6,5 раз. Аналогичны изменения риска рецидива ТО: двукратное его увеличение при злокачественных новообразованиях и четырехкратное - у пациентов, получающих химиотерапию [Haddad T.C., Greeno E.W., 2006; Khorana A.A. et al., 2008; Fernandes D.D. et al., 2011; Falanga A., Marchetti M., 2013; Сомонова О.В. и др., 2013; Donnellan E. et al., 2014; Olgun D.C. et al., 2014].

Таким образом, химиотерапия даже в диапазоне терапевтических доз признана важным независимым фактором риска развития ТО [Karale S., Kamath J.V., 2017]. Среди основных причин тромбогенного действия противоопухолевых препаратов следует выделить увеличение экспрессии и активности тканевого фактора (ТФ), повреждение эндотелиальных клеток, а также снижение уровней факторов антикоагуляции (протеин C и его кофактор протеин S) и дисфункцию

тромбоцитов [De Cicco M., 2004; Haddad T.C., Greeno E.W., 2006; Kvolik S. et al., 2010; Falanga A., Marchetti M., 2013].

Наиболее изученным в плане формирования ряда негативных побочных эффектов и, в частности, индукции ТО является цисплатин [Falanga A., Marchetti M., 2013; Dasari S., Tchounwou P.B., 2014; Dugbartey G.J., Peppone L.J., de Graaf I.A., 2016; Topal i et al., 2018]. Показано, что частота возникновения ТО у пациентов, получавших цисплатин в различных схемах, может возрастать до 18,1% [Haddad T.C., Greeno E.W., 2006; Dasari S., Tchounwou P.B., 2014; Khosla S., Kennedy L., Abdulaal Y., 2017]. Не менее значима и цисплатиновая миелосупрессия, повышающая риск инфекционных осложнений и определяющая необходимость применения эритропоэтина, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) либо гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) [Чурин и др., 2008; Kvolik S. et al., 2010]. Эти препараты, в свою очередь, также приводят к повышению риска развития ТО. Было показано, что частота возникновения венозной тромбоэмболии у пациентов, получавших эритропоэтин на фоне химиотерапии, составляла 23% против 3% пациентов, получавших только химиотерапию. При этом частота ТО у пациентов, получавших эритропоэтин одновременно с химиолучевой терапией, может возрастать до 27% [Haddad T.C., Greeno E.W., 2006; Falanga A., Marchetti M., 2013].

Возникновение осложнений может явиться причиной отсроченного проведения химиотерапии, а, в некоторых случаях и отказа от нее [Khorana A.A. et al., 2008; Сомонова О.В. и др., 2013].

Обозначенные осложнения предполагают необходимость их профилактики и коррекции. Вместе с тем, стандартные подходы в использовании антикоагулянтов для профилактики и лечения ТО чреваты повышением рисков кровотечения и сложностью управления эффективностью противотромботической терапии [De Cicco M., 2004; Haddad T.C., Greeno E.W., 2006; Amiral J., Seghatchian J., 2017; Lee A.Y.Y., 2017; Ay C., Beyer-Westendorf J., Pabinger I., 2019]. При этом ряд авторов

высказывает опасения о возможном медикаментозном стимуле индукции рецидивов ТО при отмене лечения [Falanga A., Marchetti M., 2013].

Нельзя не отметить еще одну принципиальную сложность профилактики и терапии ТО на фоне химиотерапевтического лечения онкологических больных. Это касается пересечения метаболических путей химиотерапевтических агентов и противотромботических лекарственных средств и, в частности, прямых оральных антикоагулянтов [Lee A.Y. Y., Peterson E. A., 2013; Young A. et al., 2016; Lee A.Y.Y., 2017; A. A. Khorana et al., 2018; Ay C., Beyer-Westendorf J., Pabinger I., 2019; Grandoni F., Alberio L., 2019; Mosarla R.C. et al., 2019].

В этой связи, несомненную актуальность представляет поиск препаратов, обладающих минимальным побочным действием и способных нивелировать негативные эффекты цитостатиков в отношении системы гемостаза и крови, без ущерба в отношении их противоопухолевой активности. Особая роль в этом ключе отводится фармакологически активным веществам растительного происхождения [Колотова О.В. и др., 2008; Колотова О.В., Федорова Е.П., Ермолаева Л.А., 2009; Сафонова Е.А. и др., 2016; Neupokoeva O.V. et al., 2017].

С этой точки зрения, перспективным представляется использование фурокумаринов (ФК), как биологически активных веществ с широким спектром действия. ФК известны благодаря своим фотосенсибилизирующим, антиоксидантным, противовоспалительным, антипролиферативным свойствам [De Amicis F. et al., 2015; Santoro M. et al., 2016; Bruni R. et al., 2019; Singh G. et al., 2019]. Некоторые из них (изоимператорин, оксипевседанин, ноптертерол и бергаптен) обладают анальгетическим и антикоагулянтным потенциалом [Bruni R. et al., 2019; Ahmed S. et al., 2020]. Также ФК (ксантотоксин и бергаптен) проявляют синергизм с рядом химиотерапевтических агентов и, в том числе, с цисплатином при лечении некоторых злокачественных новообразований [Mirzaei S.A. et al., 2017; Ahmed S. et al., 2020].

Таким образом, фурокумарины можно рассматривать, как перспективные соединения, способные не только усиливать противоопухолевые свойства

химиотерапевтических препаратов, но и нивелировать их токсические эффекты в отношении системы гемостаза и крови.

Степень разработанности темы. В последние годы пристальное внимание уделяется изучению фурокумаринов как средств, обладающих антикоагулянтными свойствами. Высказываются научно обоснованные предположения о том, что фурокумарины, благодаря особенностям химической структуры, могут подобно варфарину обладать антикоагулянтным действием за счет ингибирования эпоксид-редуктазы витамина К [Kasperkiewicz K. et al., 2020]. Показано, что ряд фурокумаринов, в частности, бергаптен и ксантотоксин, обладают антиагрегантным действием [Shehadeh M.B., Afifi F.U., Abu-Hamdah S.M., 2007; Chen J. et al., 2011; Mira A., Alkhiary W., Shimizu K., 2017].

Появляется все больше данных о противоопухолевой активности фурокумаринов, механизм действия которых проявляется блокадой клеточного цикла и инициированием апоптоза или аутофагии [Ko J.H. et al., 2018; Ahmed S. et al., 2020; Sumorek-Wiadro J. et al., 2020]. В ряде исследований на клетках HeLa было показано, что императорин в комбинации с цисплатином действует как индуктор аутофагии [Jakubowicz-Gil J. et al., 2012; Koziol E., Skalicka-Wozniak K., 2016]. Противопухолевая активность обнаружена у таких фурокумаринов, как псорален, бергаптен, ксантотоксин, императорин, изоимператорин и др. [De Amicis F. et al., 2015; Koziol, E., Skalicka-Wozniak K., 2016; Ahmed S. et al., 2020; Sumorek-Wiadro J. et al., 2020].

Отмечена также способность фурокумаринов повышать эффективность противоопухолевых препаратов за счет увеличения их внутриклеточного накопления. Так, исследования Mirzaei S.A. с соавт. (2017) и Ahmed S. (2020) продемонстрировали повышение цитотоксичности цисплатина, даунорубицина и митоксантрона в устойчивых раковых клетках, обработанных нетоксичными концентрациями ксантотоксина и бергаптена [Mirzaei S.A. et al., 2017; Ahmed S. et al., 2020].

Таким образом, на текущий момент у фурокумаринов определен ряд свойств, свидетельствующих об их антикоагулянтных эффектах и синергизме с

противоопухолевыми препаратами в отношении повышения их цитотоксичности. Для ряда фурокумаринов показаны и самостоятельные противоопухолевые эффекты. При этом обращает на себя внимание разрозненность и фрагментарность научных данных по их действию в отношении гемокоагуляционного статуса и участию в изменении противоопухолевой активности химиотерапевтических агентов, что явилось основанием для совокупной оценки эффектов экстракта, содержащего ФК, в условиях ответа организма экспериментального животного на максимально переносимую дозу цисплатина.

Цель исследования: изучить эффекты экстракта, полученного из культуры клеток болиголова пятнистого и содержащего фурокумарины (изопимпинеллин, бергаптен и ксантотоксин), в отношении нарушений гемокоагуляционного статуса, миело- и гепатотоксичности, вызванных введением экспериментальным животным максимально переносимой дозы цисплатина.

Задачи:

1. Оценить характер повреждающего действия цисплатина на системы гемостаза и крови при его однократном введении мышам-самкам в максимально переносимой дозе и разработать воспроизводимую модель цисплатин-индуцированной гиперкоагуляции.

2. Изучить эффективность коррекции цисплатин-индуцированных нарушений системы гемостаза антикоагулянтом кумаринового ряда -варфарином.

3. Изучить и оценить эффективность коррекции цисплатин-индуцированных нарушений системы гемостаза, миело- и гепатотоксичности экстрактом из клеточной культуры болиголова пятнистого, содержащим фурокумарины (42,97% изопимпинеллина, 35,18% бергаптена и 15,41% ксантотоксина).

Научная новизна работы. Впервые разработана воспроизводимая модель цисплатин-индуцированной гиперкоагуляции у экспериментальных животных [Патент на изобретение RU 2714597 С1, от 18.02.2020]. Показано, что

однократное введение цисплатина в максимально переносимой дозе (МПД) приводит к волнообразному изменению гемостатического потенциала (ГП): -формированию гиперкоагуляционного состояния через сутки после введения цитостатика и гипокоагуляционным изменениям гемостаза на вторые сутки; -вторая волна с максимальными гиперкоагуляционными изменениями ГП отмечена на 7-е сутки, с последующим развитием гипокоагуляции, пик которой приходится на 15-е сутки; - далее, вплоть до 30-х суток, сохраняется умеренный гиперкоагуляционный сдвиг системы гемостаза. На фоне обозначенных изменений в системе гемостаза при анализе показателей костного мозга и периферической крови регистрируются признаки миелотоксичности, формирующиеся с 1-2-х суток от введения МПД цисплатина и сохраняющиеся до 15-х суток наблюдения. Нарушения функции печени, оцениваемые по данным ряда лабораторных показателей, выявляются на 2-е и сохраняются до 20-х суток наблюдения.

Впервые показано, что коррекция цисплатин-индуцированных нарушений гемостаза курсовым внутрижелудочным введением варфарина либо экстракта, содержащего фурокумарины, на 7-10-е сутки соизмеримо купирует гиперкоагуляционный сдвиг гемостатического потенциала. При этом варфарин на 10-е сутки формирует гипокоагуляционный ответ, а экстракт, содержащий ФК, обеспечивает нормокоагуляцию.

Исследовано влияние экстракта, содержащего фурокумарины, на состояние костного мозга, периферической крови и печени в условиях нарушения системы гемостаза, вызванного однократным введением цисплатина в МПД мышам-самкам. Применение экстракта привело к снижению повреждающего эффекта цитостатика на костный мозг мышей. Так, количество миелокариоцитов увеличивалось на всех сроках наблюдения, исключая 20-е сутки, а с 15-х суток держалось на уровне значений контрольных животных. В миелоидном ростке после применения экстракта на фоне влияния цисплатина произошло увеличение количества миелобластов и повышение содержания лейкоцитов в периферической крови, при этом показатели оставались на уровне значений контроля до конца

исследования. В эритроидном ростке это сопровождалось увеличением количества нормобластов в костном мозге, эритроцитов и ретикулоцитов в периферической крови.

Отмечено нивелирование цисплатин-индуцированной гепатотоксичности, что подтверждается снижением активности ферментов печени после введения экстракта, содержащего фурокумарины, до уровня значений контрольных животных.

Теоретическая и практическая значимость работы. Созданная модель цисплатин-индуцированного нарушения гемостаза экспериментальных животных может быть использована для поиска и изучения новых фармакологически активных соединений с различным механизмом действия. Также описанная модель может применяться для исследования новых схем использования цисплатина в комплексе с другими лекарственными веществами.

Полученные в результате работы данные могут служить основой для дальнейших углубленных исследований экстракта, содержащего фурокумарины, с целью создания препарата для коррекции нарушений гемостаза, миело- и гепатотоксичности цитостатиков.

Результаты работы также имеют фундаментальное значение, расширяющее представления о фармакологической активности соединений из группы фурокумаринов.

Методология и методы исследования. Выбор методов для исследования нарушения системы гемостаза, миелотоксичности и гепатотоксичности, вследствие применения цисплатина и способов их коррекции, обусловлен целью и задачами исследования. Для изучения нарушений системы гемостаза, вызванных применением цисплатина, были использованы скрининговые тесты и глобальный тест низкочастотной пъезотромбоэластографии (НПТЭГ). Оценка системы крови осуществлялась стандартными методами, позволяющими охарактеризовать состояние костномозгового кроветворения и периферической крови. Для оценки гепатотоксичности использовали стандартные биохимические методы оценки активности ферментов.

В качестве корректора использовали экстракт, выделенный из культуры клеток болиголова пятнистого, содержащий сумму фурокумаринов (42,97% изопимпинеллина, 35,18% бергаптена и 15,41% ксантотоксина), стандартизированный методами газовой хроматографии-масс-спектрометрии, тонкослойной хроматографии и ВЭЖХ. Препаратом сравнения являлся варфарин.

Экспериментальное исследование проведено на 260 мышах-самках линии CD 1 (питомник НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга). Эксперименты были проведены в соответствии с правилами Европейской Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей. Исследование было одобрено Биоэтическим комитетом НИИ фармакологии и регенеративной медицины им. Е. Д. Гольдберга Томского НИМЦ.

Положения, выносимые на защиту:

- однократное внутрибрюшинное введение экспериментальным животным цисплатина в максимально переносимой дозе, обратимо повреждая систему крови и печень, вызывает выраженные волнообразные (от гиперкоагуляции к коагулопатии потребления) нарушения гемостатического потенциала крови;

- курсовое применение экстракта содержащего сумму фурокумаринов (42,97% изопимпинеллина, 35,18% бергаптена и 15,41% ксантотоксина), начатое на максимуме проявлений нарушений со стороны системы крови, гемостаза и функционального состояния печени, обеспечивает купирование гипер- и гипокоагуляционных изменений системы регуляции агрегатного состояния крови и снижает проявления миело- и гепатотоксичности максимально переносимой дозы цисплатина.

Степень достоверности и апробации результатов. Достоверность результатов основывается на использовании точных и современных методов исследования, анализ полученных данных проведен с использованием пакета программ Statistica 10 (StatSoft Inc., США).

Материалы работы были представлены на V съезде фармакологов России «Экспериментальная и клиническая фармакология: Научные основы поиска и создания новых лекарств» (Ярославль, 14-18 мая 2018); Научно-практической

конференции, посвященной 40-летию НИИ онкологии Томского НИМЦ «Фундаментальная и клиническая онкология: достижения и перспективы развития» (Томск, 22-24 мая 2019); Научно-практической конференции «Актуальные вопросы токсикологии и фармакологии» (Санкт-Петербург, 23-24 мая 2019); Всероссийском конгрессе молодых ученых «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины» (Томск, 19-20 ноября 2020).

По теме диссертационного исследования опубликовано 9 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для опубликования основных научных результатов кандидатских и докторских диссертаций, получено 3 патента на изобретение.

Личный вклад автора. Личный вклад автора заключается в проведении экспериментального исследования, обработке и анализе полученных данных, формулировке выводов, участии в подготовке публикаций, написании и оформлении текста диссертации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из следующих глав: введение, обзор литературы, материал и методы, результаты, обсуждение результатов, заключение, выводы, список условных обозначений, список литературы. Работа содержит 23 таблицы, 18 рисунков. Список литературы включает 223 источника (из них 42 отечественных и 181 зарубежных).

1 Обзор литературы 1. 1 Тромботические осложнения

Гемостаз является жизненно важным механизмом, обеспечивающим целостность сосудистой системы в случае повреждения. Этот механизм играет ключевую роль в физиологических и патологических условиях, обеспечивая постоянство внутренней среды организма. Нарушения свертывающей системы крови относятся к одной из лидирующих причин смертности в мире [Пантелеев М.А., Атауллаханов Ф.И., 2008; Атауллаханов Ф.И., Румянцев А.Г., 2018]. Система гемостаза представляет собой баланс между прокоагулянтными (тромбоциты, коагуляционный каскад) и антикоагулянтными системами (антикоагулянтная система протеина C (APC), белок S, фибринолиз, серпины) [Mackman N., 2008; Gale A.J., 2011]. Нарушение этого равновесия, вследствие дефекта в одной из систем, может привести к гипокоагуляции, гиперкоагуляции, а также, в некоторых случаях, к фазному нарушению состояния системы гемостаза — тромбогеморрагическому (ТГС) синдрому [Gale A.J., 2011; York M.J., 2013; Литвицкий П.Ф., 2014]. В основе формирования гиперкоагуляции лежит активация механизмов гемокоагуляции при сохраненном сбалансированном противодействии противосвертывающих систем. Гиперкоагуляция относится к факторам риска развития тромбоза [Липец Е.Н., Атауллаханов Ф.И., Пантелеев М.А., 2015; Ищенко А.И., Деменина Н.К., Милевский А.В., 2016].

Тромботические осложнения могут привести к серьезным последствиям вследствие уменьшения или прекращения кровотока за счет тромбов или эмболизации [Mackman N., 2008]. Тромбоз связан с ухудшением качества жизни и может являться причиной инвалидизации. Основными исходами ТО являются их рецидив, посттромботический синдром, сильное кровотечение вследствие антикоагулянтной терапии и смерть [Cushman M., 2007]. Тромбоз способствует смертности при распространенных клинических заболеваниях, таких как инфаркт миокарда, инсульт, рак, и др. [Thomas R.H., 2001; Макацария А.Д., Воробьев А.В.,

2008; Липец Е.Н., Атауллаханов Ф.И., Пантелеев М.А., 2015]. Повышенный риск венозной и артериальной тромбоэмболий в клинической медицине является глобальной проблемой здравоохранения [Сомонова О.В. и др., 2013]. В 2010 году на долю тромбоэмболических заболеваний приходилось 1 из 4 смертей в мире. Уровень смертности зависит от местоположения и остроты тромбоза [Mackman N., 2008; Липец Е.Н., Атауллаханов Ф.И., Пантелеев М.А., 2015; Wendelboe A.M., Raskob G.E., 2016]. Тромботические осложнения делятся на артериальные и венозные тромботические состояния [Wendelboe A.M., Raskob G.E., 2016].

Ишемическая болезнь сердца и ишемический инсульт являются наиболее тяжелыми клиническими проявлениями артериального тромбоза [Previtali E. et al., 2011]. Хотя их клинические проявления различны, ишемическая болезнь сердца и ишемический инсульт являются результатом одного и того же патогенетического процесса - образования тромба над основной атеросклеротической бляшкой. Острый артериальный тромбоз является причиной большинства случаев инфаркта миокарда и около 80% инсультов [Mackman N., 2008; Rumbaut R.E., Thiagarajan P., 2010].

Основным механизмом артериального тромбоза является агрегация тромбоцитов, тогда как образование фибрина относится к вторичному фактору, необходимому для стабилизации тромба. Это связано с высокой скоростью кровотока в артериях из-за чего с одной стороны происходит «разбавление» факторов свертывания, а с другой - ускорение доставки тромбоцитов к месту повреждения. Тромбы, образующиеся в артериях и богатые тромбоцитами, называются белыми сгустками [Mackman N., 2008; Липец Е.Н., Атауллаханов Ф.И., Пантелеев М.А., 2015]. Отмечено также, что в плазме пациентов, страдающих артериальным тромбозом, присутствуют индикаторы гиперреактивности плазменного свертывания, такие как циркулирующие фактор XIa и тканевый фактор (TF) [Липец Е.Н., Атауллаханов Ф.И., Пантелеев М.А., 2015].

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии в совокупности называют венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТО)

[Mackman N., 2008; Wendelboe A.M., Raskob G.E., 2016]. После инфаркта миокарда и инсульта, ВТО являются третьими по значимости и распространенности среди сердечно-сосудистых заболеваний, связанных со значительной кратковременной и долгосрочной заболеваемостью. Уровень заболеваемости, по оценкам специалистов, составляет 1-2 человека на 1000 в год [Mackman N., 2008; Wendelboe A.M., Raskob G.E., 2016].

Тромбы, образующиеся в венах в основном за счет полимеризации фибрина, называются красными сгустками из-за значительного количества фибрина и захваченных эритроцитов. Патогенные изменения, приводящие к тромбозу, которые происходят в стенке кровеносного сосуда и в самой крови, полностью не изучены [Липец Е.Н., Атауллаханов Ф.И., Пантелеев М.А., 2015; Mackman N., 2019].

Патофизиология венозного тромбоза традиционно приписывается экспериментам, проведенным Рудольфом Вирховым в середине 19-го века. Эти наблюдения легли в основу «триады Вирхова» - трех факторов, способствующих формированию тромбоза: венозный стаз, повреждение эндотелия сосудов и гиперкоагуляция. Венозный тромбоз является распространенным клиническим явлением, связанным с рядом приобретенных и внутренних факторов риска. К ним относят хирургическое вмешательство или травму, длительную неподвижность, постоянное использование катетера, злокачественные новообразования, инсульт, лекарственные препараты (в том числе химиотерапия), наследственные и другие заболевания [Mackman N., 2008; Rumbaut R.E., Thiagarajan P., 2010; Stone J. et al., 2017].

Тромбоз также может возникать не только в крупных артериях и венах, но и в пределах микроциркуляции, которая представляет наибольшую долю площади поверхности сосудистой сети. Микрососудистые тромбы наблюдаются при ряде тяжелых клинических заболеваний, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, сепсис, и являются основным механизмом развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания и полиорганной недостаточности. Ультраструктура тромбов при этих заболеваниях варьируется в

широких пределах: от «белых» до «красных» тромбов [Rumbaut R.E., Thiagarajan P., 2010; Липец Е.Н., Атауллаханов Ф.И., Пантелеев М.А., 2015]. Тромбоз микроциркуляторного русла больше всего сопряжен с гиперкоагуляцией в сравнении с другими типами тромбозов [Липец Е.Н., Атауллаханов Ф.И., Пантелеев М.А., 2015].

Вместе острый венозный и артериальный тромбозы являются основными причинами смерти в развитых странах, а также серьезным бременем для здоровья населения и экономики [Cushman M., 2007; Mackman N., 2008; Rumbaut R.E., Thiagarajan P., 2010].

Развитие гиперкоагуляционного синдрома, характеризующегося повышенной готовностью к тромбозу, с клинико-лабораторными признаками гиперкоагуляции и активации факторов свертывания крови, но без наличия острого тромбоза, часто регистрируют при злокачественных новообразованиях [Воробьев А.И. и др., 2016]. Связь между раком и тромбозом была впервые описана в 1823 году Бульяром и более подробно Труссо в 1865 году [Timp J.F. et al., 2013; Sheth R.A. et al., 2017]. С тех пор многочисленные исследования представили значительные доказательства связи между ВТО и раком. У больных раком риск венозного тромбоза в несколько раз выше, по сравнению с общей популяцией или пациентами без рака, с относительным риском в диапазоне от 4 до 7 раз [Noble S., Pasi J., 2010; Timp J.F. et al., 2013]. При некоторых злокачественных новообразованиях, риск развития ВТО может быть увеличен до 28 раз [Noble S., Pasi J., 2010]. Дополнительным фактором риска возникновения ТО является химиотерапия, главным образом производные платины, агенты на основе таксана, ингибиторы тирозинкиназы и иммуномодулирующие препараты [Sheth R.A. et al., 2017; Fernandes C.J. et al., 2019].

1.2 Химиотерапевтический агент цисплатин

Химиотерапия является одним из основных способов лечения злокачественных новообразований. В каждый произвольный момент времени

приблизительно 22% всех онкологических больных получают химиотерапию либо самостоятельно, либо в сочетании с другими видами лечения рака [Mapuskar K.A. et al., 2019]. Одной из важных особенностей, которые отличают противоопухолевые препараты от других лекарственных средств, является интенсивность побочных эффектов в диапазоне терапевтических доз [Karale S., Kamath J.V., 2017]. Цисплатин - один из наиболее эффективных и широко применяемых химиотерапевтических препаратов [Haddad T.C., Greeno E.W., 2006; Oppelt P., Betbadal A., Nayak L., 2015].

Цисплатин (цмс-диаминдихлороплатин (II)) представляет собой платиновое комплексное соединение (хлорид-аммиакат двухвалентной платины). Это кристаллический порошок при комнатной температуре от белого до желто-оранжевого цвета, малорастворимый в воде (Рисунок 1) [Dugbartey G.J., Peppone L.J., de Graaf I.A., 2016].

а б

Рисунок 1 - Химическая (а) и расчетная молекулярная (б) структуры цисплатина [Dasari

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Филонова Мария Васильевна, 2021 год

Список литературы

1. Атауллаханов, Ф.И. Новые представления о свертывании крови / Ф.И. Атауллаханов, А.Г. Румянцев // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2018. - Т. 5. - №3. - С. 13-22.

2. Аркадьева, Г.В. Профилактика и лечение тромбозов и тромбоэмболий непрямыми антикоагулянтами при сердечно-сосудистой патологии / Г.В. Аркадьева, А.Э. Радзевич, А.Н. Седов // Российский кардиологический журнал. - 2007. - №3. - С. 86-96.

3. Беленький, М. М. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медицина, 1963. - 148 с.

4. Бокарев, И.Н. Современные проблемы тромбозов артерий и вен / И.Н. Бокарев, Л.В. Попова // Практическая медицина. - 2014. - Т. 82. - №6. - С. 13-17.

5. Вавилова, Т.В. Лабораторные исследования системы гемостаза в поиске причин тромбоэмболических осложнений / Вавилова Т.В. // Новости хирургии. - 2010. - Т. 18. - №2. - С. 146-155.

6. Ватутин, Н.Т. Гепатотоксичность противоопухолевых препаратов: современное состояние проблемы / Н.Т. Ватутин и др. // Российский онкологический журнал. - 2016. - Т. 21. - №6. - С. 325-333/

7. Воробьев, А.И. Гиперкоагуляционный синдром: классификация, патогенез, диагностика, терапия / Воробьев А.И. и др. // Гематология и трансфузиология. - 2016. - Т. 61. - №35. - С. 116-122.

8. Гольдберг, В.Е. Влияние химиотерапевтического режима доцетаксел цисплатин на состояние гранулоцитарного ростка гемопоэза у больных немелкоклеточным раком легкого / В.Е. Гольдберг и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2016. - Т. 15. - №5. - С. 18-24.

9. Гончарова, Е.И. Диагностика нарушений в системе гемостаза при применении варфарина у больных кардиохирургического профиля / Е.И. Гончарова и др. // Общая реаниматология. - 2015. - Т. 11. - №4. - С. 51-59.

10.Горбунова, Е.В. Особенности назначения антикоагулянтной терапии у пациентов с протезированными клапанами сердца / Е.В.Горбунова // Клиническая медицина. - 2013. - №2. - С. 49-52.

11. Директива 2010/63/Еи Европейского Парламента и Совета Европейского союза по охране животных, используемых в научных целях / пер. М.С. Красильщикова, И.В. Белозерцева. - Rus-LASA, 2012.

12.Ищенко, А.И. Гиперкоагуляционные состояния / А.И. Ищенко, Н.К. Деменина, А.В. Милевский // Перинатология и педиатрия. - 2016. - Т. 2. -№66. - С. 25-27.

13.Колотова, О.В. Токсические эффекты паклитаксела и пути их снижения / О.В. Колотова, Е.П. Федорова, Л.А. Ермолаева // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - № 1. - С. 100-101.

14.Колотова, О.В. Возможность коррекции токсических эффектов паклитаксела / О.В. Колотова и др. // Сибирский онкологический журнал. -2008. - № 1. - С. 66-68.

15.Колпакова, А. Ф. Транскрипционный фактор ОТ-кВ играет ключевую роль в регуляции генов, участвующих в воспалительных и иммунных реакциях / А.Ф.Колпакова, Р.Н. Шарипов, Ф.А. Колпаков // Сибирское медицинское обозрение. - 2009. - Т. 57. - № 3. - С. 7-12.

16.Кузнецова, О.В. Гепатотоксичность различных схем химиотерапевтического лечения опухолей женской репродуктивной системы / О.В. Кузнецова, А.И. Рыбин, В.Г. Дубинина // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 2013. - Т. 22. - № 1. - С. 60-64.

17.Куркина, И.А. Особенности гемостаза при нарушениях функции печени / И.А. Куркина, М.В. Маевская, В.Т Ивашкин // Поликлиника. - 2015. - №1. -С. 7-10.

18.Лепешко, П.Н. Особенности нормирования фармакологической субстанции варфарин натрия/ П.Н. Лепешко, Ю.А. Соболь // Здоровье и окружающая среда. - 2017. - №27. - С. 184-187.

19. Липец, Е.Н. Интегральные лабораторные тесты гемостаза в диагностике гиперкоагуляции и оценке риска тромбоза. Часть I. Патофизиология гиперкоагуляции и тромбоза / Е.Н. Липец, Ф.И. Атауллаханов, М.А. Пантелеев // Онкогематология. - 2015. - Т. 10. - №3. - С.73-77.

20.Литвицкий, П.Ф. Патология системы гемостаза / П.Ф. Литвицкий // Вопросы современной педиатрии. - 2014. - Т. 13. - №2. - С. 65-76.

21.Макаров, В.А. Применение гепаринов в клинической практике / В.А. Макаров, Т.Б Кондратьева // Российский медицинский журнал. - 1998. - Т. 6. - №3. - С. 4.

22.Макацария, А.Д. Проблемы тромбофилии и тромбозов у онкологических больных ММА им. И.М. Сеченова / А.Д. Макацария, А.В. Воробьев // Эффективная фармакотерапия. Онкология, Гематология и Радиология -2008. - №1. - С. 10-21.

23.Марцевич, С. Ю. Варфарин и его значение в эру новых оральных антикоагулянтов. Вопросы контроля эффективности и безопасности лечения / С.Ю. Марцевич, Ю.В. Лукина // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2017. - Т. 13. - №5. - С. 699-705.

24.Минов, А.Ф. Нарушения гемостаза при заболеваниях печени / А.Ф. Минов, А.М. Дзядзько, О.О.Руммо // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2010. - Т. 12. - №2. - С. 82-91.

25.Моисеев, С.В. Анемия при онкологических заболеваниях значительно ухудшает не только заболеваниях / С.В. Моисеев // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2012. - №1. - С. 77-82.

26.Момот, А.П. Результаты апробации новой тест-системы для определения концентрации фибриногена модифицированным методом Клаусса / А.П. Момот, А.Г. Золовкина, А.Н. Мамаев // Медицинский алфавит. - 2013. - Т. 1. - №3. - С. 54-56

27.Мусинов, И.М. Система гемостаза / И.М. Мусинов // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2016. - Т. 3. - №55. - С. 167-170.

28.Новицкий, В.В. Руководство к практическим занятиям по гематологии (для студентов медико-биологического факультета, обучающихся по специальностям «биофизика» и «медицинская кибернетика»): учеб. пособие / В.В. Новицкий, О.И. Уразова, М.Ю. Хлусова - Томск: Изд-во Том. ун-та, 2005. - 150 с.

29.Пантелеев, М.А. Свертывание крови: биохимические основы / М.А. Пантелеев, Ф.И.Атауллаханов // Клиническая онкогематология. - 2008. - Т. 1. - №1. - С. 50-62.

30.Пантелеев, М. А. Тромбоциты и гемостаз / М.А. Пантелеев, А. Н. Свешникова // Онкогематология. - 2014. - Т. 9. - №2. - С. 65-73.

31.Преображенский, Д.В. Варфарин - основа современной антикоагулянтной терапии в клинике внутренних болезней / Д.В. Преображенский, Т.А. Батыралиев, И.Д.Вышинская // Регулярные выпуски «РМЖ». - 2009. - №18 - С.1118.

32.Птушкин, В.В. Профилактика нейтропении при химиотерапии миелостимуляторами пролонгированного действия / В.В. Птушкин и др. // Онкогематология. - 2015. - Т. 10. - №2. - С. 37-45.

33. Сафонова, Е.А. Снижение токсического действия фторурацила на эпителий тонкого кишечника с помощью полисахаридов растений / Е.А. Сафонова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2016. - №2. -Т.161. - С. 274-278.

34. Сафонова, Е.А. Повышение эффективности и снижение токсичности комбинации цисплатина и этопозида с помощью полисахаридов TUSSILAGO БАЛДЕЛ L. / Е.А. Сафонова и др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2016. - Т. 15. - №1. - С. 98-99.

35. Смирнов, Л. П. Роль глутатиона в функционировании систем антиоксидантной защиты и биотрансформации (обзор) / Л.П. Смирнов, И.В. Суховская // Ученые записки Петрозаводского государственного университета. - 2014. - Т. 6. - №143. - С. 34-40.

36. Сомонова, О.В. Профилактика тромбоэмболических осложнений гепаринами / О.В. Сомонова и др. // Регулярные выпуски «РМЖ». - 2013. -№1. - С. 22.

37. Третьяк, И.Ю. Роль белков-транспортеров семейства ABC в развитии химиорезистентности при раке молочной железы / И.Ю. Третьяк и др. // Известия НАН Беларуси. Серия медицинских наук. - 2013. - №3. - С. 91-96.

38. Тютрин, И.И. Низкочастотная пьезотромбоэластография цельной крови: алгоритмы диагностики и коррекции гемостазиологических расстройств / И.И. Тютрин, В.В. Удут - Томск: Издательский Дом Томского государственного университета, 2016. - 170 с.

39. Удут, В.В. Технология низкочастотной пьезотромбоэластографии в оценке гемостатического потенциала / В.В. Удут и др. // Вестник новых медицинских технологий. - 2016. - Т.10. - №4. - С. 104-113.

40.Хричкова, Т. Ю. Механизмы гематологической токсичности цисплатина и кселоды в условиях комбинированной терапии больных диссеминированным раком желудка / Т.Ю. Хричкова и др. // Бюллетень СО РАМН. - 2005. - №4. - С. 64-68.

41.Чурин, А.А. Реакции костномозгового кроветворения на токсическое воздействие паклитаксела / А.А. Чурин и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Т.145. - №2. - С. 173177.

42.Щербаков, К. В. Строение 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумаринов / К. В. Щербаков и др. // Химия гетероциклических соединений. - 2012. - №9. - С. 1393-1402.

43.Abdol Razak, N.B. Cancer-Associated Thrombosis: An Overview of Mechanisms, Risk Factors, and Treatment / N.B. Abdol Razak // Cancers. - 2018. - Vol. 10. - №10. - P. 380.

44.Abdel-Razeq, H. Thromboembolic events in cancer patients on active treatment with cisplatin-based chemotherapy: another look! / H. Abdel-Razeq [et al.] // Thrombosis J - 2018. -Vol. 16. - P. 2.

45.Abdel-Wahab, W.M. Synergistic protective effect of N-acetylcysteine and taurine against cisplatin-induced nephrotoxicity in rats / W.M. Abdel-Wahab, F.I. Moussa, N.A. Saad // Drug Des Devel Ther. - 2017. -Vol. 11. - P. 901-908.

46.Ademiluyi, A.O. Sorghum [Sorghum bicolor (L.) Moench] leaf sheath dye protects against cisplatin-induced hepatotoxicity and oxidative stress in rats / A.O. Ademiluyi [et al.] // J Med Food. - 2014. -Vol. 17. - №12. - P. 1332-1338.

47.Ageno, W. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / W. Ageno [et al.] // Chest. - 2012. -Vol. 141. -№2. - P. e44S-e88S.

48.Ahmed, S. Chemotherapy-related thrombocytosis: does it increase the risk of thromboembolism? / S. Ahmed [et al.] // Oncology. - 2012. -Vol. 82. - №6. - P. 327-332.

49.Ahmed, S. Anticancer Potential of Furanocoumarins: Mechanistic and Therapeutic Aspects / S.Ahmed [et al.] // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21. - №16. - P. 5622.

50.Alaklabi, A.A. Effectiveness of apixaban in warfarin hepatotoxicity: A case report / A.A. Alaklabi [et al.] // IJMDC. - 2017. - Vol. 1. - №2. - P. 85-87.

51.Arora, N. Anticoagulants and transaminase elevation / N. Arora, S.Z. Goldhaber // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - №15. - P. e698-e702.

52.Atta-ur, R. Studies in Natural Products Chemistry / R. Atta-ur - Elsevier, 2014. -P. 514.

53.Avendano, C. Chapter 5 - DNA Alkylating Agents, Editor(s): Carmen Avendano, J. Carlos Menendez, Medicinal Chemistry of Anticancer Drugs / C. Avendano, C.J. Menendez - Elsevier, 2008. - P. 139-176.

54.Ben Salem, S. New bioactive dihydrofuranocoumarins from the roots of the Tunisian Ferula lutea (Poir.) Maire / Ben Salem S. [et al.] // Bioorg Med Chem Lett. - 2013. - Vol. 23. - №14. - P. 4248-4252.

55.Baglin, T. Committee for Standards in Haematology. Guidelines on the use and monitoring of heparin / Baglin T. [et al.] // Br J Haematol. - 2006. - Vol. 133. -№1. - P. 19-34.

56.Bartnik, M. 8-methoxypsoralen reduces AKT phosphorylation, induces intrinsic and extrinsic apoptotic pathways, and suppresses cell growth of SK-N-AS neuroblastoma and SW620 metastatic colon cancer cells / M. J.Bartnik [et al.] // Ethnopharmacol. - 2017. - Vol. 207. -P. 19-29.

57.Belij, S. Effects of subacute oral warfarin administration on peripheral blood granulocytes in rats / S. Belij [et al.] // Food Chem Toxicol. - 2012. - Vol. 50. -№5. - P. 1499-1507.

58.Bielefeld, E.C. Chronotolerance for cisplatin ototoxicity in the rat / E.C. Bielefeld [et al.] // Hear Res. - 2018. Vol. 370. - P. 16-21.

59.Bledzka, K. Integrin aIIbp3: from discovery to efficacious therapeutic target / K. Bledzka, S.S. Smyth, E.F. Plow // Circ Res. - 2013. - Vol. 112. - №8. - P. 11891200.

60.Bleeker J.S. Thrombocytosis: diagnostic evaluation, thrombotic risk stratification, and risk-based management strategies / J.S. Bleeker, W.J. Hogan // Thrombosis. -2011. - Vol. 2011. - P. 536062.

61.Bloom, J.C. Principles of hematotoxicology: laboratory assessment and interpretation of data / J.C. Bloom // Toxicol Pathol. - 1993. - Vol. 21. - №2. - P. 130-134.

62.Bounameaux, H. Unfractionated versus low-molecular-weight heparin in the treatment of venous thromboembolism / H. Bounameaux // Vascular Medicine. -1998. - Vol. 3. - P. 41-46.

63.Bronic, A. Croatian Society of Medical Biochemistry and Laboratory Medicine: National recommendations for blood collection, processing, performance and reporting of results for coagulation screening assays prothrombin time, activated partial thromboplastin time, thrombin time, fibrinogen and D-dimer / A. Bronic [et al.] // Biochem Med (Zagreb). - 2019. - Vol. 29. - №2. - P. 020503.

64.Broos, K. Platelets at work in primary hemostasis / Broos K. [et al.] // Blood Rev.

- 2011. - Vol. 25. - №4. - P. 155-167.

65.Broussas, M. Monocyte and Haemostasis / Broussas, M. [et al.] // Hematology. -1998. - Vol. 3. - №1. - P. 77-87.

66.Bruni R. Botanical Sources, Chemistry, Analysis, and Biological Activity of Furanocoumarins of Pharmaceutical Interest / Bruni R. [et al.] // Molecules. -2019. - Vol. 24. - №11. - P. 2163.

67.Budzynska, B. Effects of imperatorin on scopolamine-induced cognitive impairment and oxidative stress in mice / B. Budzynska [et al.] // Psychopharmacology (Berl). - 2015. - Vol. 232. - №5. - P. 931-942.

68. Cabral, K.P. The role of factor Xa inhibitors in venous thromboembolism treatment / K.P. Cabral, J.E. Ansell // Vasc Health Risk Manag. - 2015. - Vol. 11.

- P. 117-123.

69. Cannavale, K. Epidemiology of Chemotherapy-Induced Anemia in Patients with Non-Hodgkin Lymphoma / K. Cannavale [et al.] // Perm J. - 2019. - Vol. 23. - P. 18-252.

70. Chahrazed, M. E. Chemical Constituents and Antioxidant Activity of a Polar Extract from Pituranthos battandieri / M. E. Chahrazed [et al.] // International Journal of Pharmacognosy and Phytochemical Research. - 2017. - Vol. 9. - №4.

- P. 559-566.

71. Chapin, J.C. Fibrinolysis and the control of blood coagulation / J.C. Chapin, K.A. Hajjar // Blood Rev. - 2015. - Vol. 29. - №1. - P. 17-24.

72. Chen, I. Coumarins and antiplatelet aggregation constituents from Formosan Peucedanum japonicum. / I. Chen, C. Chang, W. Sheen // Phytochem. - 1996. -Vol. 41. - P. 525-530.

73. Cheng, Y.J. Carboplatin-induced hematotoxicity among patients with non-small cell lung cancer: Analysis on clinical adverse events and drug-gene interactions / Y.J. Cheng [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - №19. - P. 32228-32236.

74. Chowdary, P. Inhibition of Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) as a Treatment for Haemophilia: Rationale with Focus on Concizumab / P. Chowdary // Drugs. - 2018. - Vol. 78. - №9. - P. 881-891.

75. Cushman, M. Epidemiology and risk factors for venous thrombosis / M. Cushman // Semin Hematol. - 2007. - Vol. 44. - №2. - P. 62-69.

76.Dabholkar, M. Cisplatin-DNA damage and repair in peripheral blood leukocytes in vivo and in vitro / M. Dabholkar [et al.] // Environ Health Perspect. - 1992. -Vol. 98. - P. 53-59.

77.Dahlbäck, B. Blood coagulation and its regulation by anticoagulant pathways: genetic pathogenesis of bleeding and thrombotic diseases / B. Dahlbäck // J Intern Med. - 2005. - Vol. 257. - №3. - P. 209-223.

78.Dasari, S. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action / S. Dasari, P.B. Tchounwou // Eur J Pharmacol. - 2014. - Vol. 740. -P. 364-378.

79.De Amicis, F. Bergapten drives autophagy through the up-regulation of PTEN expression in breast cancer cells / F. De Amicis [et al.] // Mol Cancer. - 2015-Vol. 14. - P. 130.

80. de Castro, G. Jr. High-dose cisplatin concurrent to conventionally delivered radiotherapy is associated with unacceptable toxicity in unresectable, non-metastatic stage IV head and neck squamous cell carcinoma / G. Jr. de Castro [et al.] // Eur Arch Otorhinolaryngol. - 2007. - Vol. 264. - №12. - P. 1475-1482.

81.De Cicco, M. The prothrombotic state in cancer: pathogenic mechanisms / M.De Cicco // Crit Rev Oncol Hematol. - 2004. - Vol. 50. - №3. - P. 187-196.

82.Dehghan, H. a-Glucosidase inhibitory and antioxidant activity of furanocoumarins from Heracleum persicum / H. Dehghan [et al.] // Med Chem Res. - 2017. - №26. - P. 849-855.

83.Dicato, M. Anemia in cancer / M. Dicato, L. Plawny, M. Diederich // Ann Oncol. - 2010. - №7. - P. 167-172.

84.Dhalwal, K. Antioxidant Profile and HPTLC-Densitometric Analysis of Umbelliferone and Psoralen in Aegle marmelos / K. Dhalwal [et al.] // Pharmaceutical Biology. - 2008. - Vol. 46. - №4. - P. 266-272.

85.Dkhil, M.A. The potential role of Azadirachta indica treatment on cisplatin-induced hepatotoxicity and oxidative stress in female rats / M.A. Dkhil [et al.] // Oxid Med Cell Longev. - 2013. - Vol. 2013. - P. 741817.

86.Donnellan, E. Cancer and venous thromboembolic disease: from molecular mechanisms to clinical management / E. Donnellan [et al.] // Curr Oncol. - 2014.

- Vol. 21. - №3. - P. 134-143.

87.Dugbartey, G.J. An integrative view of cisplatin-induced renal and cardiac toxicities: Molecular mechanisms, current treatment challenges and potential protective measures / G.J. Dugbartey, L.J. Peppone, I.A. de Graaf // Toxicology.

- 2016. - Vol. 371. - P. 58-66.

88.Elyamany, G. Cancer-associated thrombosis: an overview / G. Elyamany, A.M. Alzahrani, E. Bukhary // Clin Med Insights Oncol. - 2014. - Vol. 8. - P. 129-137.

89.Ewees, M.G. Interference With Coagulation Cascade as a Novel Approach to Counteract Cisplatin-Induced Acute Tubular Necrosis; an Experimental Study in Rats / M.G. Ewees [et al.] // Front Pharmacol. - 2018. - Vol. 9. - P.1155.

90.Falanga, A. Anticancer treatment and thrombosis / A. Falanga, M. Marchetti // Thromb Res. - 2012. - Vol. 129. - №3. - P. 353-359.

91.Farndale, R.W. The role of collagen in thrombosis and hemostasis / R.W. Farndale [et al.] // J Thromb Haemost. - 2004. - Vol. 2. - №4. - P. 561-73.

92.Fehr, M. High thromboembolic event rate in patients with locally advanced oesophageal cancer during neoadjuvant therapy. An exploratory analysis of the prospective, randomised intergroup phase III trial SAKK 75/08 / M. Fehr [et al.] // BMC Cancer. - 2020. - Vol. 20. - №1. - P. 166.

93.Fernandes, C.J.Cancer-associated thrombosis: the when, how and why / C.J. Fernandes [et al.] // Eur Respir Rev. - 2019. - Vol. 28. - №151. - P. 180119.

94.Fernandes, D.D. Acute aortic thrombosis in patients receiving cisplatin-based chemotherapy / Fernandes DD [et al.] // Curr Oncol. - 2011. - Vol. 18. - №2. -P. e97-e100.

95.Fisher, M.J. Brain regulation of thrombosis and hemostasis: from theory to practice / M.J. Fisher // Stroke. - 2013. - Vol. 44. - №11. - P. 3275-3285.

96.Francescato, H.D.C. Previous Exercise Effects in Cisplatin-Induced Renal Lesions in Rats / H.D.C. Francescato [et al.] // Kidney Blood Press Res. - 2018. -Vol. 43. - №2. - P. 582-593.

97. Gale, A.J. Continuing education course #2: current understanding of hemostasis / Gale, A.J // Toxicol Pathol. - 2011. - Vol. 39. - №1. - P. 273-280.

98. Gäman, A.M. Deficiency of Antithrombin III (AT III) - Case Report and Review of the Literature / A.M. Gäman, G.D. Gäman // Curr Health Sci J. - 2014. - Vol. 40. - №2. - P. 141-143.

99. Gao, S. Venous thromboembolism and malignancy / S. Gao, C. Escalante // Expert Rev Anticancer Ther. - 2004. - Vol. 4. - №2. - P. 303-320.

100. Gawron, A. Dark effect of 8-methoxypsoralen on human erythrocytes / A. Gawron, B. Pawlikowska // J Pharm Pharmacol. - 1993. - Vol. 45. - №12. - P. 1087-1089.

101. Gong, C. Hepatotoxicity and pharmacokinetics of cisplatin in combination therapy with a traditional Chinese medicine compound of Zengmian Yiliu granules in ICR mice and SKOV-3-bearing nude mice / C. Gong [et al.] // BMC Complement Altern Med. - 2015. - Vol. 15. - P. 283.

102. Haddad, T.C. Chemotherapy-induced thrombosis / T.C. Haddad, E.W. Greeno // Thromb Res. - 2006. - Vol. 118. - №5. - P. 555-568.

103. Hahn, S.J. A case of acute aortic thrombosis after cisplatin-based chemotherapy / S.J. Hahn [et al.] // Int J Clin Oncol. - 2011. - Vol. 16. - №6. -P. 732-736.

104. Hassanein, E.H.M. Coumarins as Modulators of the Keap1/Nrf2/ARE Signaling Pathway / E.H.M. Hassanein [et al.] // Oxid Med Cell Longev. - 2020. - Vol. 2020. - P. 1675957.

105. Harter, K. Anticoagulation drug therapy: a review / K. Harter, M. Levine, S.O.Henderson // West J Emerg Med. - 2015. - Vol. 16. - №1. - P. 11-17.

106. Haschek, W. M. Chapter 16 - Hematopoietic System, Fundamentals of Toxicologic Pathology (Second Edition) / W.M. Haschek, C.G. Rousseaux, M.A. Wallig - Academic Press, 2010. - P. 491-512.

107. Hassan, M.N. Treating chemotherapy-induced thrombocytopenia: is it time for oncologists to use thrombopoietin agonists? / M.N. Hassan, E.K. Waller // Oncology (Williston Park). - 2015. - Vol. 29. - №4. - P. 295-296.

108. Hiller, E. Basic Principles of Hemostasis. In: R.Munker [et al.] Modern Hematology. Contemporary Hematology / Hiller, E. - Totowa, New Jersey: Humana Press, 2007. - P. 327-345.

109. Hirsh, J. American Heart Association. Guide to anticoagulant therapy: Heparin: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association / Hirsh, J. [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - №24. - P. 2994-3018.

110. Hirsh, J. New anticoagulants / J. Hirsh, M. O'Donnell, J.I. Weitz // Blood. -2005. - Vol. 105. - №2. - P. 453-463.

111. Huang, T.H. Antrodia cinnamomea alleviates cisplatin-induced hepatotoxicity and enhances chemo-sensitivity of line-1 lung carcinoma xenografted in BALB/cByJ mice / Huang T.H. [et al.] // Oncotarget. - 2015. -Vol. 6. - №28. - P. 25741-25754.

112. Hung, W.L. Chemistry and health effects of furanocoumarins in grapefruit / W.L.Hung, J.H.Suh, Y.Wang // J Food Drug Anal. - 2017. - Vol. 25. - №1. - P. 71-83.

113. Huttinger, Z.M. Ectonucleotide triphosphate diphosphohydrolase-1 (CD39) mediates resistance to occlusive arterial thrombus formation after vascular injury in mice / Z.M. Huttinger [et al.] // Am J Pathol. - 2012. - Vol. 181. - №1. - P. 322-333.

114. Jakubowicz-Gil, J. Cell death in HeLa cells upon imperatorin and cisplatin treatment / Jakubowicz-Gil, J. [et al.] // Folia Histochem Cytobiol. - 2012. - Vol. 50. - №3. - P. 381-391.

115. Janz, T.G. Disorders of Coagulation. In Rosen's Emergency Medicine Concepts and Clinical Practice, 5th ed., Marx JA, et al (eds.) / T.G. Janz, G.C. -Hamilton Saint Louis: Elsevier Mosby, 2002. - P.1485-1497.

116. Jones, D.B. Jaundice following warfarin therapy / D.B. Jones, M.C. Makepeace // Postgraduate Medical Journal - 1980. - Vol. 56. - P. 671.

117. Jurk, K. Platelets: physiology and biochemistry / K. Jurk, B.E. Kehrel. // Semin Thromb Hemost. - 2005. - Vol. 31. - №4. - P. 381-392.

118. Karale, S. Effect of daidzein on cisplatin-induced hematotoxicity and hepatotoxicity in experimental rats / S. Karale, J.V. Kamath // Indian J Pharmacol. - 2017. - Vol. 19. - №1. - P. 49-54.

119. Kart, A. Caffeic acid phenethyl ester (CAPE) ameliorates cisplatin-induced hepatotoxicity in rabbit / Kart A. [et al.] // Exp Toxicol Pathol. - 2010. - Vol. 62. - №1. - P. 45-52.

120. Kattula, S. Fibrinogen and Fibrin in Hemostasis and Thrombosis / S. Kattula, J.R. Byrnes, A.S. Wolberg // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2017. -Vol. 37. - №3. - P. 13-21.

121. Kehrel, E.B. State of the art in platelet function testing / E.B. Kehrel, F.M. Brodde // Transfus Med Hemother. - 2013. - Vol. 40. - №2. - P. 73-86.

122. Khorana, A.A. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis / A.A. Khorana [et al.] // Blood. - 2008. -Vol. 111. - №10. - P. 4902-4907.

123. Khosla, S. Cisplatin induced acute mesenteric ischaemia: A case report and review of the literature / S. Khosla, L. Kennedy, Y. Abdulaal // Int J Surg Case Rep. - 2017. - Vol. 41. - P. 347-351.

124. Khynriam, D. Hematotoxicity and blood glutathione levels after cisplatin treatment of tumor-bearing mice / D. Khynriam, S. Prasad // Cell Biol Toxicol. -2001. - Vol. 17. - №6. - P. 357-370.

125. King, P.D. Hepatotoxicity of chemotherapy / P.D. King, M.C. Perry // Oncologist. - 2001. - Vol. 6. - №2. - P. 162-76.

126. Klatt, C. Platelet-RBC interaction mediated by FasL/FasR induces procoagulant activity important for thrombosis / C. Klatt [et al.] // J Clin Invest. -2018. - Vol. 128. - №9. - P. 3906-3925.

127. Kleiner, H.E. Effects of naturally occurring coumarins on hepatic drug-metabolizing enzymes in mice / H.E.Kleiner [et al.] // Toxicol Appl Pharmacol. -2008. - Vol. 232. - №2. - P. 337-350.

128. Koziol, E. Imperatorin-pharmacological meaning and analytical clues: profound investigation / E.Koziol, K. Skalicka-Wozniak // Phytochem Rev. -2016. - Vol 15. -P. 627-649.

129. Kurtin, S. Myeloid toxicity of cancer treatment / S.Kurtin // J Adv Pract Oncol. - 2012. - Vol. 3. - №4. - P. 209-224.

130. Kuter, D.J. Managing thrombocytopenia associated with cancer chemotherapy / D.J. Kuter //Oncology (Williston Park). - 2015. - Vol. 29. - №4. - P. 282-294.

131. Kvolik, S. An overview of coagulation disorders in cancer patients / S. Kvolik [et al.] // Surg Oncol. - 2010. - Vol. 19. - №1. - P. 33-46.

132. Lechner, D. Chemotherapy-induced thrombin generation via procoagulant endothelial microparticles is independent of tissue factor activity / D. Lechner [et al.] // J Thromb Haemost. - 2007. - Vol. 5. - №12. - P. 2445-2452.

133. Lee, C.J. Direct thrombin inhibitors / C.J. Lee, J.E. Ansell // Br J Clin Pharmacol. - 2011. - Vol. 72. - №4. - P. 581-592.

134. Lei, L. Coumarin derivatives from Ainsliaea fragrans and their anticoagulant activity / L. Lei [et al.] // Sci Rep. - 2015. - Vol. 5. - P. 13544.

135. Levine, M.N. Prevention of thrombotic disorders in cancer patients undergoing chemotherapy / M.N.Levine // Thromb Haemost. - 1997. - Vol. 78. -№1. - P. 133-136.

136. Li, W. Cell-based assays for profiling activity and safety properties of cancer drugs / W.Li [et al.] // J Pharmacol Toxicol Methods. - 2006. - Vol. 54. -P. 313-319.

137. Lian, W.S. Granulocyte-CSF induced inflammation-associated cardiac thrombosis in iron loading mouse heart and can be attenuated by statin therapy / W.S. Lian [et al.] // J Biomed Sci. - 2011. - Vol. 18. - №1. - P. 26.

138. Lin, S.H. Chlorella sorokiniana Extract Prevents Cisplatin-Induced Myelotoxicity In Vitro and In Vivo / S.H. Lin [et al.] // Oxid Med Cell Longev. -2020. Vol. 2020. - P. 7353618.

139. Liu, J. Metallothionein (MT)-null mice are sensitive to cisplatin-induced hepatotoxicity / Liu J [et al.] // Toxicol Appl Pharmacol. - 1998. - Vol. 149. -№1. - P. 24-31.

140. Liu, W.X. Protective effects of 5-methoxypsoralen against acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice / W.X. Liu [et al.] // World J Gastroenterol. -2012. - Vol. 18. - №18. - P. 2197-2202.

141. Luszczki, J.J. Anticonvulsant effects of four linear furanocoumarins, bergapten, imperatorin, oxypeucedanin, and xanthotoxin, in the mouse maximal electroshock-induced seizure model: a comparative study / J.J. Luszczki [et al.] // Pharmacol Rep. - 2010. - Vol. 62. - №6. - P. 1231-1236.

142. Lyman, G.H. Chemotherapy dose intensity and quality cancer care / G.H. Lyman // Oncology (Williston Park). - 2006. - Vol. 20. - P. 16-25.

143. Ma, Q. Role of nrf2 in oxidative stress and toxicity // Q. Ma // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 2013. Vol. - 53. - P. 401-426.

144. Machin, S.J. Disorders of Haemostasis. In: Tinker J., Zapol W.M. (eds) Care of the Critically Ill Patient / S.J. Machin, F.Matthey. - Springer: London, 1992. - P. 673-689.

145. Machlus, K.R. Interpreting the developmental dance of the megakaryocyte: a review of the cellular and molecular processes mediating platelet formation / K.R. Machlus, .N.Thon J, J.E. Jr. Italiano // Br J Haematol. - 2014. - Vol. 165. -№2. - P. 227-236.

146. Mackman N. Triggers, targets and treatments for thrombosis / N. Mackman // Nature. - 2008. - Vol. 451. - №7181. - P. 914-918.

147. Mackman, N. Eosinophils, atherosclerosis, and thrombosis / N. Mackman // Blood. - 2019. - Vol. 134. - №21. - P. 1781-1782.

148. Makovec, T. Cisplatin and beyond: molecular mechanisms of action and drug resistance development in cancer chemotherapy / T. Makovec // Radiol Oncol. - 2019. - Vol. 53. - №2. - P. 148-158.

149. Mansour, H.H. Silymarin modulates Cisplatin-induced oxidative stress and hepatotoxicity in rats / H.H. Mansour, H.F. Hafez, N.M.Fahmy // J Biochem Mol Biol. - 2006. - Vol. 39. - №6. - P. 656-661.

150. Mapuskar, K.A. Persistent increase in mitochondrial superoxide mediates cisplatin-induced chronic kidney disease / Mapuskar K.A. [et al.] // Redox Biol. -2019. - Vol. 20. - P.98-106.

151. Massberg, S. Reciprocal coupling of coagulation and innate immunity via neutrophil serine proteases / S. Massberg [et al.] // Nat Med. - 2010. - Vol. 16. -№8. - P. 887-896.

152. McKean, S.C. Assessing the risk of venous thromboembolism and identifying barriers to thromboprophylaxis in the hospitalized patient / S.C. McKean [et al.] // J Hosp Med. - 2009. - Vol. 4. - P. 1-7.

153. Melough, M.M. Furocoumarins: A review of biochemical activities, dietary sources and intake, and potential health risks / M.M. Melough, E. Cho, O.K. Chun // Food Chem Toxicol. - 2018. - Vol. 133. - P. 99-107.

154. Menter, D.G. Platelets and cancer: a casual or causal relationship: revisited / D.G.Menter [et al.] // Cancer Metastasis Rev. - 2014. - Vol. 33. - №1. - P. 231269.

155. Merli, G.J. Pharmacological and clinical differences between low-molecular-weight heparins: implications for prescribing practice and therapeutic interchange / G.J. Merli, J.B. Groce // P T. - 2010. - Vol. 35. - №2. - P. 95-105.

156. Mhaskar, R. Colony-stimulating factors for chemotherapy-induced febrile neutropenia / Mhaskar R. [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2014. - Vol. 2014. - №10. - P. CD003039.

157. Mira, A. Antiplatelet and Anticoagulant Activities of Angelica shikokiana Extract and Its Isolated Compounds / A. Mira, W. Alkhiary, K. Shimizu // Clin Appl Thromb Hemost. - 2017. - Vol. 23. - №1. - P. 91-99.

158. Mirzaei, S.A. ABC-transporter blockage mediated by xanthotoxin and bergapten is the major pathway for chemosensitization of multidrug-resistant cancer cells / S.A. Mirzaei [et al.] // Toxicol Appl Pharmacol. - 2017. - Vol. 337. - P. 22-29.

159. Molyneux, G. Haemotoxicity of busulphan, doxorubicin, cisplatin and cyclophosphamide in the female BALB/c mouse using a brief regimen of drug administration / G. Molyneux [et al.] // Cell Biol Toxicol. - 2011. - Vol. 27. -№1. - P. 13-40.

160. Moore, R. A. High incidence of thromboembolic events in patients treated with cisplatin-based chemotherapy: a large retrospective analysis / R. A.Moore [et al.] // J Clin Oncol. - 2011. - Vol. 29. - №25. - P. 3466-3473.

161. Mucino-Bermejo, J. Coagulation abnormalities in the cirrhotic patient / J. Mucino-Bermejo [et al.] // Ann Hepatol. - 2013. - Vol. 12. - №5. - P. 713-724.

162. Nasser, M.I. Effects of imperatorin in the cardiovascular system and cancer / M.I. Nasser [et al.] // Biomed Pharmacother. - 2019. — Vol. 120. -- P. 109401.

163. Neupokoeva, O. V. Pharmacologic Correction of Paclitaxel Induced Gene-and Myelotoxicity with an Extract of the Hairy Root Culture from Scutellaria baicalensis / O. V. Neupokoeva [et al.] // Russian Journal of Genetics: Applied Research. - 2017. - Vol. 7. - №2. - P. 191-194.

164. Noble, S. Epidemiology and pathophysiology of cancer-associated thrombosis / S. Noble, J. Pasi // Br J Cancer. - 2010. - Vol 102. - P. 2-9.

165. Norris, L.A. Blood coagulation / L.A. Norris // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2003. - Vol 17. - №3. - P. 369-383.

166. Olgun, D.C. Simultaneous thrombosis of superior mesenteric artery and superior mesenteric vein following chemotherapy: MDCT findings / D.C. Olgun [et al.] // Jpn J Radiol. - 2014. - Vol 32. - №2. - P. 113-116.

167. Omar, H.A. Tangeretin Alleviates Cisplatin-Induced Acute Hepatic Injury in Rats: Targeting MAPKs and Apoptosis / H.A. Omar [et al.] // PLoS One. -2016. - Vol 11. - №3. - P. e0151649.

168. Oppelt, P. Approach to chemotherapy-associated thrombosis / P. Oppelt, A.Betbadal, L. Nayak // Vasc Med. - 2015. - Vol 20. - №2. - P. 153-161.

169. Ouyang, Z. Risk factors for hematological toxicity of chemotherapy for bone and soft tissue sarcoma / Z.Ouyang, D. Peng, D.P. Dhakal // Oncology Letters. - 2013. - №5. - P. 1736-1740.

170. Ozer, H. The timing of chemotherapy-induced neutropenia and its clinical and economic impact / H. Ozer // Oncology (Williston Park). - 2006. - Vol 20. -№4. - P. 11-15.

171. Padmanabhan, S. Handbook of Pharmacogenomics and Stratified Medicine / S. Padmanabhan. - Academic Press, 2014. - P. 1118.

172. Palareti, G. Warfarin withdrawal. Pharmacokinetic-pharmacodynamic considerations / G. Palareti, C. Legnani // Clin Pharmacokinet. - 1996. - Vol 30.

- №4. - P. 300-313.

173. Palta, S. Overview of the coagulation system / S. Palta, R. Saroa, A. Palta // Indian J Anaesth. - 2014. - Vol 58. - №5. - P. 515-523.

174. Panno, M.L. Bergapten induces ER depletion in breast cancer cells through SMAD4-mediated ubiquitination / M.L.Panno [et al.] // Breast Cancer Res Treat.

- 2012. - Vol 136. - №2. - P. 443-455.

175. Park, B.K. Warfarin: metabolism and mode of action / B.K. Park // Biochem Pharmacol. - 1988. - Vol 37. - №1. - P. 19-27.

176. Peshkova, A.D. Activated Monocytes Enhance Platelet-Driven Contraction of Blood Clots via Tissue Factor Expression / A.D.Peshkova [et al.] // Sci Rep. -2017. - №7. - P. 5149.

177. Penumarthy, L. Treatment and protherombin responses during warfarin toxicosis in rats and mice / L. Penumarthy, F.W. Oehme // Toxicology. - 1978. -Vol 10. - P. 377-401.

178. Pirmohamed, M. Warfarin: almost 60 years old and still causing problems. M.Pirmohamed // Br J Clin Pharmacol. - 2006. - Vol 62. - №5. - P. 509-511.

179. Popov, A. Oral warfarin affects peripheral blood leukocyte IL-6 and TNFa production in rats / A. Popov [et al.] // Journal of immunotoxicology. - 2013. -Vol 10. - №1. - P. 17-24.

180. Prasad, R. Antitumor activity of rutin-cisplatin in combination and its protective effect against hematotoxicity / R. Prasad, S.B. Prasad // RJLBPCS. -2018. - Vol 4. - № 6. - P. 42-56.

181. Prasad, S.B. Studies on the chromosomes of murine Dalton's lymphoma cells and the effect of cisplatin on chromosomes of these cells and bone marrow cells in vivo / S.B.Prasad, A. Giri, D. Khynriam // Cytologia. - 1998. - Vol 63. -№4. - P. 405-413.

182. Previtali, E. Risk factors for venous and arterial thrombosis / E.Previtali [et al.] // Blood Transfus. - 2011. - Vol 9. - №2. - P. 120-138.

183. Pynam, H. Antioxidant and anti-inflammatory properties of marmelosin from Bael (Aegle marmelos L.); Inhibition of TNF-a mediated inflammatory/tumor markers / H. Pynam, S.M. Dharmesh // Biomed Pharmacother. - 2018. - №106. - P. 98-108.

184. Qahtani, S.A. Drug-induced megaloblastic, aplastic and hemolytic anemias: current concepts of pathophysiology and treatment / S.A. Qahtani // Int J Clin Exp Med. - 2018. - Vol 11. - №6. - P. 5501-5512.

185. Qamar, A. Oral Anticoagulation in Patients with Liver Disease / A. Qamar [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2018. - Vol 71. - №19. - P. 2162-2175.

186. Quesada, A. Glutamyl aminopeptidase in microvesicular and exosomal fractions of urine is related with renal dysfunction in cisplatin-treated rats / A. Quesada [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol 12. - №4. - P. e0175462.

187. Rishavy, M.A. Warfarin alters vitamin K metabolism: a surprising mechanism of VKORC1 uncoupling necessitates an additional reductase / M.A. Rishavy [et al.] // Blood. - 2018. - Vol 131. - №25. - P. 2826-2835.

188. Romaniuk, M.A. Binding of galectin-1 to aIIbp- integrin triggers "outside-in" signals, stimulates platelet activation, and controls primary hemostasis/ M.A.Romaniuk [et al.] // FASEB J. - 2012. - Vol26. - № 7. - P. 2788-2798.

189. Roshal, M. Transfusion Medicine and Hemostasis (Second Edition) Clinical and Laboratory Aspects: Chapter 153 Thrombin Generation Assays / M. Roshal. - Elsevier Science, 2013. - P. 945-947.

190. Rumbaut, R.E. Platelet-Vessel Wall Interactions in Hemostasis and Thrombosis / R.E.Rumbaut, Thiagarajan P. - San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences, 2010.

191. Santoro, M. Bergapten induces metabolic reprogramming in breast cancer cells / M. Santoro [et al.] // Oncol Rep. - 2016. - Vol 35. - №1. - P. 568-76.

192. Sato, C. Acute Arterial Thrombosis during Postoperative Adjuvant Cisplatin-based Chemotherapy for Completely Resected Lung Adenocarcinoma / C. Sato [et al.] // Intern Med. - 2018. - Vol 57. - №4. - P. 557-561.

193. Schurgers, L.J. Effect of vitamin K intake on the stability of oral anticoagulant treatment: dose-response relationships in healthy subjects / L.J. Schurgers [et al.] //Blood. - 2004. - Vol 104. - №9. - P. 2682-2689.

194. Seng, S. Risk of venous thromboembolism in patients with cancer treated with Cisplatin: a systematic review and meta-analysis / S. Seng [et al.] // J Clin Oncol. - 2012. - Vol 30. - №35. - P. 4416-4426.

195. Singh, G. Bergapten inhibits chemically induced nociceptive behavior and inflammation in mice by decreasing the expression of spinal PARP, iNOS, COX-2 and inflammatory cytokines / G. Singh [et al.] // Inflammopharmacology. -2019. - Vol 27. - №43. - P. 749-760.

196. Sheth, R.A. Thrombosis in cancer patients: etiology, incidence, and management / R.A. Sheth [et al.] // Cardiovasc Diagn Ther. - 2017. - Vol 7. -№3. - P. 178-185.

197. Sivanandy, P. Safety and Efficacy of Thrombolytic Therapy Using rt-PA (Alteplase) in Acute Ischemic Stroke / Sivanandy P. [et al.] // ISRN Neurol. -2011. - Vol 2011. - P. 618624.

198. Stefanachi, A. Coumarin: A Natural, Privileged and Versatile Scaffold for Bioactive Compounds / Stefanachi A. [et al.] // Molecules. - 2018. - Vol 23. -№2. - P. 250.

199. Souri, E. Antioxidant Activity of Some Furanocoumarins Isolated from Heracleumpersicum / Souri E. [et al.] // Pharmaceutical Biology. - 2004. - Vol 42. - №6. - P. 396-399.

200. Stone, J. Deep vein thrombosis: pathogenesis, diagnosis, and medical management / J. Stone [et al.] // Cardiovasc Diagn Ther. - 2017. - Vol 7. - №3. -P. 276-284.

201. Sun, J. Preventive effect of Imperatorin on acute lung injury induced by lipopolysaccharide in mice / J.Sun [et al.] // Int Immunopharmacol. - 2012. - Vol 14. - №4. - P. 369-374.

202. ten Kate, M.K. Protein S deficiency: a clinical perspective / M.K. ten Kate, J.van der Meer // Haemophilia. - 2008. - Vol 14. - №6. - P. 1222-1228.

203. Thomas. R.H. Hypercoagulability syndromes / R.H. Thomas // Arch Intern Med. - 2001. - Vol 161. - №20. - P. 2433-2439.

204. Timp, J. F. Epidemiology of cancer-associated venous thrombosis / J. F. Timp [et al.] // Blood. - 2013. - Vol 122. - №10. - P. 1712-1723.

205. Topal, Í. The effect of rutin on cisplatin-induced oxidative cardiac damage in rats / i.Topal [et al.] // Anatol J Cardiol. - 2018 - Vol 20. - №3. - P. 136-142.

206. Tshikudi, D.M. Optical sensing of anticoagulation status: Towards point-of-care coagulation testing / D.M. Tshikudi [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol 12. - №8. - P. e0l8249l.

207. Uderhardt, S. Enzymatic lipid oxidation by eosinophils propagates coagulation, hemostasis, and thrombotic disease / S. Uderhardt [et al.] // J Exp Med. - 2017. - Vol 214. - №7. - P. 2121-2138.

208. Venugopala, K. N. Review on Natural Coumarin Lead Compounds for Their Pharmacological Activity // K.N.Venugopala, V.Rashmi, B.Odhav // BioMed Research International. - 2013. - Vol 2013. - P. 963248.

209. Verma, D. Vitamin K antagonism impairs the bone marrow microenvironment and hematopoiesis / D.Verma [et al.] // Blood. - 2019 - Vol 134. - №3. - P. 227-238.

210. Vermeer, C. Vitamin K: the effect on health beyond coagulation - an overview / C.Vermeer // Food Nutr Res. - 2012 - Vol 56. - P. 10.3402/fnr.v56i0.5329.

211. Visacri, M.B. Adverse drug reactions and kinetics of cisplatin excretion in urine of patients undergoing cisplatin chemotherapy and radiotherapy for head and neck cancer: a prospective study / M.B.Visacri [et al.] // Daru. - 2017 - Vol 25. - №1. - P. 12.

212. von Brühl, M.L. Monocytes, neutrophils, and platelets cooperate to initiate and propagate venous thrombosis in mice in vivo / M.L. von Brühl [et al.] // J Exp Med. - 2012 - Vol 209. - №4. - P. 819-835.

213. Wendelboe, A.M. Global Burden of Thrombosis Epidemiologic Aspects / A.M. Wendelboe, G.E. Raskob // Circ Res. - 2016 - Vol 118. - №9. - P. 13401347.

214. Weisel, J.W. Fibrin Formation, Structure and Properties / J.W. Weisel, R.I. Litvinov // Subcell Biochem. - 2017. - №82. - P. 405-456.

215. Weitz, J.I. New antithrombotic drugs: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / J.I.Weitz, J.W. Eikelboom, M.M. Samama // Chest. - 2012 - Vol 141. - №2. - P. e120S-e151S.

216. Witt, D.M. Guidance for the practical management of warfarin therapy in the treatment of venous thromboembolism / Witt D.M. [et al.] // J Thromb Thrombolysis. - 2016 - Vol 41. - №1. - P. 187-205.

217. Wood, J.P. Biology of tissue factor pathway inhibitor / J.P. Wood [et al.] // Blood. - 2014. - Vol 123. - №19. - P. 2934-2943.

218. Zahir, M.N. Incidence of Venous Thromboembolism in cancer patients treated with Cisplatin based chemotherapy - a cohort study / M.N. Zahir [et al.] // BMC Cancer. - 2017. - Vol 17. - №1. - P. 57.

219. Zeuner, A. Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia Derives from the Selective Death of Megakaryocyte Progenitors and Can Be Rescued by Stem Cell

Factor / A. Zeuner [et al.] // Cancer Res. - 2007. - Vol 67. - №10. - P. 47674773.

220. Zhang, X. Imperatorin possesses notable anti-inflammatory activity in vitro and in vivo through inhibition of the NF-kB pathway / X.Zhang [et al.] // Mol Med Rep. - 2017. - Vol 16. - №6. - P. 8619-8626.

221. Zhang, W. Cisplatin induces platelet apoptosis through the ERK signaling pathway / W. Zhang [et al.] // Thromb Res. - 2012. - Vol 130. - №1. - P. 81-91.

222. Zecchina, G. Reactive thrombocytosis might contribute to chemotherapy-related thrombophilia in patients with lung cancer / G. Zecchina [et al.] // Clin Lung Cancer. - 2007. - Vol 8. - №4. - P. 264-267.

223. York, M.J. Chapter 8 - Clinical Pathology, A Comprehensive Guide to Toxicology in Preclinical Drug Development / M.J. York. - Academic Press, 2013. - P. 167-211.