Молекулярные маркеры активации системы гемостаза в акушерских группах риска венозных тромбоэмболических осложнений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Годзоева Алина Олеговна

• Годзоева Алина Олеговна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Годзоева Алина Олеговна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ В ГРУППАХ РИСКА ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

1.1 Активация системы гемостаза при физиологической беременности

1.2 Особенности активации системы гемостаза при применении вспомогательных репродуктивных технологий

1.3 Особенности активации системы гемостаза при преэклампсии

1.4 Особенности системы гемостаза при плацентарной адгезивно-инвазивной патологии

1.5 Современные гемостазиологические и молекулярные маркеры активации системы гемостаза

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Общая характеристика и план обследования участников исследования

2.2.1 Общая характеристика и план обследования пациенток c бесплодием в программах вспомогательных репродуктивных технологий (группа I)

2.2.2 Общая характеристика и план обследования пациенток с преэклампсией (группа III)

2.2.3 Общая характеристика и план обследования пациенток с плацентарной адгезивно-инвазивной патологии (группа IV)

2.2.4 Общая характеристика и план обследования пациенток групп сравнения (группа II и V)

2.3 Лабораторные методы исследования

2.4 Методы исследования внеклеточных везикул

2.5 Методы статистического анализа данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клинико-лабораторная характеристика пациенток с бесплодием в программах вспомогательных репродуктивных технологий

3.1.1 Клиническая характеристика пациенток с бесплодием в программах вспомогательных репродуктивных технологий

3.1.2 Оценка показателей системы гемостаза у пациенток с бесплодием в программах вспомогательных репродуктивных технологий

3.2 Клинико-лабораторная характеристика пациенток с преэклампсией

3.2.1 Клиническая характеристика пациенток с преэклампсией

3.2.2 Оценка показателей системы гемостаза у пациенток с преэклампсией

3.2.3 Оценка внеклеточных везикул у пациенток с преэклампсией

3.3 Клинико-лабораторная характеристика пациенток с плацентарной адгезивно-инвазивной патологией

3.3.1 Клиническая характеристика пациенток с плацентарной адгезивно-инвазивной патологией

3.3.2 Оценка лабораторных показателей у пациенток с плацентарной адгезивно-инвазивной патологией

3.3.3 Оценка внеклеточных везикул у пациенток с плацентарной адгезивно-инвазивной патологией

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

4.1 Коагуляционный потенциал и активация системы гемостаза у пациенток с бесплодием в программах вспомогательных репродуктивных технологий

4.2 Коагуляционный потенциал и активация системы гемостаза у пациенток с преэклампсией

4.3 Коагуляционный потенциал и активация системы гемостаза у пациенток плацентарной

адгезивно-инвазивной патологии

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ. АЛГОРИТМЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ

Приложение А. Алгоритм обследования и профилактики ВТЭО у пациенток в программах ВРТ

Приложение Б. Алгоритм обследования и профилактики ВТЭО у пациенток с преэклампсией

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные маркеры активации системы гемостаза в акушерских группах риска венозных тромбоэмболических осложнений»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Беременность и послеродовый период являются независимыми факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). ВТЭО встречаются с частотой 0,5-2,2 на 1000 родов, что в 5-10 раз выше при беременности и в 60 раз в послеродовом периоде, по сравнению с небеременными женщинами репродуктивного возраста [38; 178]. Несмотря на невысокие абсолютные значения, ВТЭО оказывают значительное влияние на показатели материнской заболеваемости и смертности.

За последние десятилетия произошла конверсия причин материнской смертности в развитых странах. Успехи в лечении акушерских кровотечений и гнойно-септических осложнений привели к смещению тромбоэмболический осложнений в число ведущих причин материнской летальности. Среди причин материнской смертности во всем мире тромбоэмболические осложнения занимают пятое место с долей 3,2%, в странах с передовыми системами здравоохранения второе место, что составляет 13,8% (1,1 случаев на 100000 родов) [93]. В соответствии с данными AQUA тромбоэмболические осложнения занимают первое место среди причин материнской смертности в Германии [192]. Сопоставимые результаты представлены Центром по контролю и профилактике заболеваний Соединенных Штатов Америки (The Centers for Disease Control and Prevention, CDC) и данными из Великобритании [59; 149]. В Российской Федерации ВТЭО занимают третье место среди причин материнской смертности с ежегодным ростом показателя. За период с 2018 по 2020 год частота ВТЭО увеличилась в 4,6 раза, опередив кровотечения и составила в абсолютных значениях 1,6 на 100000 родов [34]. Следует учитывать не только летальные случаи, но и тяжелую заболеваемость и отдаленные последствия на здоровье женского населения - развитие посттромбофлебитического синдрома вследствие тромбоза глубоких вен и хронической легочной гипертензии, как осложнения тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [56; 164].

Повышенный риск ВТЭО при беременности обусловлен развитием гиперкоагуляционного состояния, физиологическая роль которого состоит в предотвращение патологической кровопотери в родах [112]. Наличие у беременной дополнительных факторов риска еще больше смещает гемостатический баланс в сторону гиперкоагуляции и увеличивает вероятность ВТЭО [128]. Тенденция увеличения доли беременных с предшествующими факторами риска связана с прогрессирующим материнским старением и широким распространением среди них соматический заболеваний. Более половины женщин с впервые возникшим эпизодом венозной тромбоэмболии имеют идентифицируемые факторы риска и

упущенные профилактические возможности [193]. Знание и понимание этих факторов, их учет и последующая стратификация риска лежат в основе адекватного назначения методов профилактики ВТЭО, в том числе фармакологических. Однако выявление беременных группы высокого риска по развитию венозных тромбозов остается сложной задачей.

Члены Королевской коллегии акушеров и гинекологов на основании результатов эпидемиологических исследований, впервые стратифицировали факторы риска и опубликовали в 2004 году руководство по профилактике тромбоэмболических осложнений при беременности и в послеродовом периоде [160]. Впоследствии это привело к снижению материнской смертности в Великобритании на 40%. Данный опыт явился доказательством преимуществ расширенной профилактики антикоагулянтами [161]. В современных рекомендациях Российского общества акушеров-гинекологов (РОАГ) также представлена балльная система оценки риска ВТЭО при беременности и в послеродовом периоде [3].

Тем не менее, оптимальная стратегия профилактики остается предметом обсуждения. Ряд экспертов выступает против широкого назначения антикоагулянтов, ссылаясь на опасения, связанные с безопасностью, эффективностью и экономической целесообразностью [92; 111]. Обновленный систематический обзор, опубликованный в Кокрановской библиотеке, также говорит о неопределенности в отношении пользы и вреда антикоагулянтной профилактики ВТЭО при беременности и в послеродовом периоде [122]. Расхождения обусловлены тем, что клинические рекомендации основаны на наблюдательных исследованиях и экспертном мнении. Сложности в интерпретации данных также связаны с устанавливаемым абсолютным порогом риска ВТЭО, который варьирует между 1% и 3% [164].

Трудность подсчета степени риска дополнительно осложняется тем, что влияние ряда факторов может меняться в различные сроки гестации и послеродовом периоде. Важным пробелом остается взаимодействие и влияние множества факторов риска на общий, индивидуальный риск тромбозов. Междисциплинарная группа экспертов, созданная под эгидой American Society of Hematology в 2018 году, подчеркнула необходимость продолжения исследований для получения сведений об абсолютном риске ВТЭО у женщин с комбинациями известных факторов риска [47]. По данным исследований типа "случай-контроль" продемонстрировано, что факторы риска могут оказывать аддитивное или мультипликативное взаимодействие [81]. Таким образом, этиология повышенного тромботического риска представляется сложной и многофакторной, а оценка риска тромбозов и решение о назначении антикоагулянтной профилактики в отдельных случаях клинически сложными.

Вопрос о влиянии вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), не только как фактора риска синдрома гиперстимуляции яичников, на развитие гиперкоагуляционного состояния является предметом обсуждения в научной литературе [205; 216]. Международные и

отечественные клинические рекомендации заключают, что ВРТ не являются самостоятельным показанием к назначению антикоагулянтной профилактики [3; 160]. Однако не оценено влияние собственно компонентов программ ВРТ на коагуляционный потенциал.

Изучение системы гемостаза при преэклампсии ведется на протяжении 50 лет и не потеряло своей актуальности. Гиперкоагуляционное состояние, наблюдаемое при физиологической беременности, усугубляется при присоединении преэклампсии [48]. Точные механизмы неизвестны, однако можно говорить, что дисфункция системы гемостаза является результатом влияния множества факторов [181]. Различные формы преэклампсии, широкий спектр клинических проявлений, а также продолжительность и тяжесть заболевания могут оказывать разнонаправленное влияние на характер и степень изменений в свертывающей системе крови. Изучение характеристик изменения системы гемостаза у пациенток с преэклампсией может открыть возможности прогнозирования, оценки степени тяжести заболевания и потенциальные терапевтические мишени.

Особую сложность представляет оценка риска ВТЭО у пациенток с предлежанием и врастанием плаценты (плацентарная адгезивно-инвазивная патология), распространенность которой выросла в 100 раз и составляет 1 случай на 500 беременностей [138]. Система гемостаза при плацентарной адгезивно-инвазивной патологии не изучена и заболевание не относится к факторам риска тромбоэмболических осложнений. В то же время плацентарная адгезивно-инвазивная патология связана с высоким риском массивного интраоперационного кровотечения, что определяет широкое внедрение методов профилактики кровотечения и кровосберегающих технологий при родоразрешении [174]. Данные факторы могут вносить дополнительный вклад в риск тромбозов. Таким образом, при родоразрешении пациенток с плацентарной адгезивно-инвазивной патологией акушеры-гинекологи сталкиваются с проблемой прогнозирования и профилактики риска кровотечений и тромбоэмболических осложнений. Это определяет необходимость точной оценки коагуляционного потенциала у пациенток данной группы.

Лабораторная оценка гиперкаогуляционного состояния при беременности является необходимым условием для обеспечения своевременного профилактики ВТЭО, однако продолжает оставаться одной из сложных проблем. Скрининговые методы (протромбиновое время, активированное парциальное тромбопластиновое время) не позволяют выявить значимые гиперкоагуляционные изменения при беременности [62; 79; 109]. Широко распространенным в клинической практике маркером активации системы гемостаза является D-димер ^-д), однако клиническая значимость применения D-д у беременных остается спорной. Это обусловлено увеличением уровня D-д с ранних сроков физиологически протекающей беременности и отсутствием общепризнанных диапазонов значений для различных сроков беременности. Ввиду

этого использование D-д в качестве биомаркера диагностики ВТЭО при беременности и в послеродовом периоде не рекомендовано [3; 25].

В связи с этим поиск новых лабораторных факторов оценки системы гемостаза при беременности и, особенно, в группах с дополнительными факторами риска ВТЭО является актуальным для проведения своевременной профилактики и снижения материнской смертности.

Цель исследования

Определить значение новых маркеров активации системы гемостаза в акушерских группах риска для проведения своевременной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений.

Задачи исследования

1. Провести анализ анамнестических, клинических и приобретенных факторов риска развития гиперкоагуляционного состояния в исследуемых группах.

2. Изучить взаимосвязь уровня половых стероидов (прогестерон, эстрадиол, хорионический гонадотропин) и маркеров гемостаза в динамике на этапах выполнения программы ВРТ.

3. Изучить факторы эндотелиальной дисфункции на примере растворимой fms-подобной тирозинкиназы 1 и плацентарного фактора роста (PlGF) и сопоставить с показателями системы гемостаза в обследуемых группах.

4. Изучить уровень внеклеточных везикул плазмы крови в группах обследования и сопоставить с показателями системы гемостаза для оценки прогностической значимости развития ВТЭО.

5. Создать алгоритм обследования пациенток групп риска с учетом полученных данных для своевременной профилактики ВТЭО.

Научная новизна исследования

Установлено нарастание коагуляционного потенциала у пациенток с бесплодием в программах ВРТ по данным теста генерации тромбина (ТГТ) и активация системы гемостаза по данным фибрин-мономера (ФМ) и D-д. На нарастание коагуляционного потенциала и активацию системы гемостаза оказывают влияние доза препаратов эстрадиола и вид триггера финального созревания ооцитов.

При преэклампсии установлено увеличение уровня внеклеточных везикул, характеризующих активацию эндотелиальных, иммунных клеток и тромбоцитов по сравнению с физиологической беременностью, а также их связь с тяжестью клинико-лабораторных симптомов и показателями ТГТ. Полученные данные подтверждают глубокий вклад дисфункции эндотелия, системной воспалительной реакции и гиперкаогуляционных изменений гемостаза в патогенезе преэклампсии.

Впервые установлено увеличение отношения sFlt-1/PIGF в 5,2 раза при плацентарной адгезивно-инвазивной патологии в третьем триместре беременности по сравнению с физиологическим течением беременности. Направление изменений характеризует состояние эндотелиальной дисфункции аналогичное пациенткам с преэклампсией. Дисфункция эндотелия подтверждается увеличением количества внеклеточных везикул, характеризующих активацию эндотелиальных и иммунных клеток (CD34, CD144, CD14 и CD16) в группе пациенток с плацентарной адгезивно-инвазивной патологией в III триместре беременности, по сравнению с физиологической беременностью, а также корреляцией с уровнем ангиогенных факторов sFlt-1 и PIGF.

При плацентарной адгезивно-инвазивной патологии впервые установлен повышенный коагуляционный потенциал на основании ТГТ и активация гемостаза по результатам ФМ и D-д в III триместре беременности и послеродовом периоде. Доказано, что степень активации и усиления фибринолитических процессов, по результатам ФМ и D-д, связана с глубиной инвазии и патологической гиперваскуляризации.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлено увеличение показателей тромбограммы в ходе индукции суперовуляции и активация гемостаза при наступлении беременности в программах ВРТ. Применение высоких доз препаратов эстрадиола, хорионического гонадотропина в качестве триггера финального созревания ооцитов у пациенток с индексом массы тела (ИМТ) более 25 кг/м2 и множественными попытками лечения бесплодия в анамнезе, требует рассмотрения вопроса о назначении антикоагулянтной профилактики.

Увеличение соотношения sFlt-1/PIGF у пациенток с преэклампсией указывает на тяжесть эндотелиальной дисфункции и, в сочетании с нарушениями в системе гемостаза, ассоциировано с высоким риском материнских осложнений и неблагоприятных перинатальных исходов. На основании полученных данных создан алгоритм оценки системы гемостаза и профилактики ВТЭО. Разработана модель прогнозирования нарушений плодово-плацентарного кровотока при преэклампсии. Установлено значение пиковой концентрации тромбина (более 300,87 нМоль),

которое в сочетании с клиническими проявлениями преэклампсии позволяет определить тактику ведения и родоразрешения пациенток.

В группе пациенток с плацентарной адгезивно-инвазивной патологией в третьем триместре беременности установлено снижение уровня проангиогенного фактора PIGF и увеличение антиангиогенного фактора sFlt-1, что характеризует состояние эндотелиальной дисфункции при данной патологии. Значение соотношения sFlt-1/PlGF > 4,22 у пациенток с предлежанием плаценты, при отсутствии симптомов преэклампсии, позволяет прогнозировать с высокой вероятностью глубокую инвазию PAS 2-3 (чувствительность модели 77,8%, специфичность модели 81,2%).

На основании выявленных гиперкоагуляционных изменений системы гемостаза (повышение показателей ТГТ, ФМ и D-д) установлено, что пациентки с плацентаной адгезивно-инвазивной патологией относятся к группе риска по развитию ВТЭО. Создан алгоритм профилактики ВТЭО у пациенток с предлежанием и врастанием плаценты в третьем триместре беременности и послеродовом периоде.

Методология и методы исследования

Выполнено проспективное когортное исследование с участием 156 пациентов, разделенных на 5 групп: с бесплодием в программах ВРТ, здоровые небеременные женщины репродуктивного возраста, беременные женщины с преэклампсией, беременные с плацентарной адгезивно-инвазивной патологией и физиологическим течением беременности в третьем триместре. Использованы клинические, лабораторные (выполнение теста генерации тромбина, определение уровня ФМ, D-д, sFlt-1, PIGF и количества внеклеточных везикул), инструментальные методы исследования.

Диссертационное исследование проводилось в рамках выполнения государственного задания «Персонифицированный подход к восстановлению репродуктивного здоровья и снижению риска соматической патологии у женщин с овариальной недостаточностью» (уникальный номер реестровой записи 730000Ф.99.1.БВ10АА00006, регистрационный номер НИОКТР АААА-А18-118042390149-4).

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. У пациенток с бесплодием в программах ВРТ установлено нарастание коагуляционного потенциала, ассоциированного с уровнем эстрадиола, и активация системы гемостаза в ответ на применение ХГЧ в качестве триггера финального созревания ооцитов. ИМТ и количество попыток ВРТ усиливают коагуляционный потенциал. При наступлении беременности в

программах ВРТ доказана активация системы гемостаза по сравнению с неудачей в программе ВРТ.

2. При преэклампсии установлено нарастание коагуляционного потенциала и активация системы гемостаза. Дополнительными факторами риска усиления коагуляционного потенциала при преэклампсии являются: хроническая артериальная гипертензия, ИМТ более 25 кг/м2 и симптомы почечной дисфункции (гиперкреатининемия и массивная протеинурия). Увеличение уровня показателей теста генерации тромбина ассоциировано с нарушениями плодово-плацентарного кровотока по данным допплерометрии. Значение пиковой концентрации тромбина более 300,87 является прогностически неблагоприятным фактором течения преэклампсии и ассоциировано с риском родоразрешения в течение 7 дней.

3. При плацентарной адгезивно-инвазивной патологии, по сравнению с физиологической беременностью в третьем триместре, выявлено нарастание коагуляционного потенциала и активация системы гемостаза, которая сохраняется в послеродовом периоде, что позволяет отнести пациенток к группе повышенного риска ВТЭО. Степень активации и усиления фибринолитических процессов по результатам ФМ и D-д ассоциирована со степенью инвазии и патологической гиперваскуляризацией. Значение соотношения sFlt-1/PlGF > 4,22 при предлежании плаценты, при отсутствии симптомов преэклампсии, позволяет прогнозировать с высокой вероятностью глубокую инвазию PAS 2-3 (чувствительность модели 77,8%, специфичность модели 81,2%).

4. При преэклампсии и плацентарной адгезивно-инвазивной патологии установлено увеличение уровня плазмацитарных внеклеточных везикул, ассоциированных с активацией эндотелиальных и иммунных клеток (CD31, CD34, CD144, CD146, CD16 и CD14), по сравнению с физиологической беременностью. При преэклампсии выявлена корреляционная связь уровня внеклеточных везикул с тяжестью клинических симптомов преэклампсии, показателями тромбограммы, уровнем D-д и длительностью пролонгирования беременности. При плацентарной адгезивно-инвазивной патологии установлена корреляционная связь уровня везикул, несущих маркеры эндотелиальных, иммунных клеток и тромбоцитов со степенью патологической гиперваскуляризации, соотношением sFlt-1/PIGF, показателями тромбограммы и уровнями D-д и ФМ. Полученные данные указывают на участие ВВ в патогенезе эндотелиальной дисфункции, системной воспалительной реакции и прокоагуляционных изменений гемостаза при преэклампсии и плацентарной адгезивно-инвазивной патологии.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность диссертационного исследования достигнута за счет достаточного объема выборки. Полученные результаты проанализированы с помощью современных статистических методов обработки данных, которые отвечали цели и задачам исследования, а также объему выборки пациентов.

По материалам диссертационного исследования опубликовано 15 научных работ, из которых 5 научных статей в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России. Получено свидетельство о государственной регистрации базы данных (№ 2020621651).

Результаты исследования представлены на Конгрессе Международного общества тромбоза и гемостаза (2020); Общероссийской конференции с международным участием «Перинатальная медицина: от прегравидарной подготовки к здоровому материнству и детству» (Санкт-Петербург, 2021-2022гг), IV и V Инновационном Петербургском медицинском форуме (Санкт-Петербург, 2021-2022гг); Алмазовском молодежном медицинском форуме (Санкт-Петербург, 2021); 3 и 4 Клинико-лабораторном форуме специалистов лабораторной медицины (Санкт-Петербург, 2021-2022); Конкурсе молодых ученых в рамках XXII и XXIII Всероссийского научно-образовательного форума «Мать и Дитя» (Москва, 2021-2022); XVII Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых, где получен Диплом I степени (Москва, 2022); Конгрессе Международного общества гинекологический эндокринологии (ISGE 2022, Флоренция).

Основные положения диссертации внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии с клиникой и лечебную работу подразделений Перинатального центра ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова».

Личный вклад автора в исследование

Автор участвовал в отборе пациентов согласно критериям включения, планировании исследования, провел аналитический обзор литературы. Самостоятельно выполнил сбор и систематизацию данных клинического обследования, пробоподготовку образцов крови для лабораторных исследований, обобщение результатов и участвовал в статистической обработке данных. Апробация результатов, подготовка научных докладов и публикации по проделанной работе выполнены автором исследования.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Диссертационное исследование изложено на 139 страницах машинописного текста. Список литературы состоит из 217 источников, включая 39 отечественных и 178 зарубежный ресурсов. Работа проиллюстрирована 24 рисунками и 29 таблицами, содержит 2 приложения.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ В ГРУППАХ РИСКА ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

1.1 Активация системы гемостаза при физиологической беременности

Физиологические изменения системы гемостаза при беременности характеризуются развитием гиперкоагуляционного состояния, роль которого состоит в поддержании плацентарной перфузии и предотвращении патологической кровопотери в родах [20; 178]. С увеличением гестационного срока наблюдается физиологическое увеличение уровня факторов свертывания V, VII, VIII, X, XII, фактора фон Виллебранда [112]. Изменения в прокоагулянтном звене отражаются в повышении генерации тромбина, фрагментов протромбина 1+2, комплексов тромбин-антитромбин.

Одновременно наблюдается изменение активности антикоагулянтной системы. Концентрация протеина S снижается с ранних сроков беременности с одновременным подавлением его активности, что обусловлено образованием неактивного комплекса с С4-связывающим протеином. Уровни антитромбина III и протеина С не претерпевают существенных изменений, однако повышается резистентность к активированному протеину С [193; 199].

Беременность характеризуется ингибированием фибринолиза с быстрым восстановлением после родов. Это обусловлено изменением секреции ингибиторов активатора плазминогена 1-го и 2-го типа (PAI-1, PAI-2). Экспрессия PAI-1 эдотелием увеличивается в три раза, а PAI-2 вырабатывается в течение всей беременности в плацентарном ложе. Ситуация усугубляется вследствие повышения уровня антиплазмина и активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (TAFI) [125].

Изменения затрагивают и тромбоцитарное звено системы гемостаза. Исследования in vivo демонстрируют повышение активности тромбоцитов, образование агрегатов и ускоренное разрушение. Особую роль в прокоагулянтном сдвиге играют микрочастицы клеточного происхождения. Тромбоцитарные везикулы являются маркерами их активации, а везикулы моноцитарного происхождения несут на своей поверхности тканевой фактор (ТФ) и являются маркерами коагуляции и воспаления [136].

Изменения в системе гемостаза дополнительно сопровождаются гемодинамическими изменениями, которые заключаются в увеличении объема циркулирующей крови, снижении скорости кровотока в венах нижних конечностей вследствие сдавления увеличенной маткой, а

также тонуса сосудистой стенки и скорости кровотока. Совокупность данных изменений может предрасполагать беременных женщин к развитию ВТЭО.

1.2 Особенности активации системы гемостаза при применении вспомогательных

репродуктивных технологий

Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) получают все большее распространение, что ведет к ежегодному росту количества проведенных циклов. Согласно результатам отчета Международного комитета по мониторингу ВРТ во всем мире ежегодно регистрируется около 2 миллионов циклов и рождается 330000 детей [103]. Увеличивается и число осложнений, ассоциированных с данными методами лечения [214]. Предметом обсуждения в научной литературе является влиянием программ ВРТ на систему гемостаза.

Согласно современным представлениям, ВРТ связаны с развитием гиперкоагуляционного состояния [37; 216]. Ведущая роль в патофизиологии прокоагулянтного сдвига принадлежит влиянию супрафизиологических доз половых стероидов, применяемых при овариальной стимуляции. Уровень эндогенного эстрадиола ятрогенно снижается в период десенситизации с последующим достижением значений в 20-50 раз превышающих базовый [204]. Эстрогены способны оказывать прямое влияние на отдельные гемостатические переменные [209]. Связываясь с ядерными рецепторами гепатоцитов, эстрогены повышают белковосинтетическую функцию печени, что проявляется повышением уровней фактора фон Виллебранда, факторов свертывания VIII, V и фибриногена. Одновременно изменяется активность всех механизмов антикоагуляции- снижение уровня антиромбина, протеина S, протеина С и резистентность к его активированной форме [210]. В период пункции фолликулов наблюдается подавление системы фибринолиза, что демонстрирует увеличение количества комплексов плазмин/антиплазмин (PAP) и PAI-1 [1]. Спорным является вопрос об изменении функции тромбоцитов. Исследования ряда авторов показали, что происходят ультраструктурные изменения тромбоцитов- увеличение просвета пор систем канальцевого транспорта, формирование псевдоподий и образование пузырьков на мембранах, а также увеличение взаимодействия между тромбоцитами и эритроцитами [212]. Согласно другим исследованиям, функция тромбоцитов in vitro не изменялась при контролируемой гиперстимуляции яичников [204]. Причинная роль эстрогенов подтверждается данными научной литературы об отсутствии прокоагулянтного сдвига среди пациенток, которым проводился отложенный перенос криоконсервированных эмбрионов [98].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Годзоева Алина Олеговна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамян, Г. Р. Профилактика тромбозов в программах вспомогательных репродуктивных технологий / Г. Р. Абрамян. - Текст: непосредственный // Практическая медицина. - 2017. - № 7(108). - С. 143-146.

2. Акушерство. Национальное руководство. / Э. К. Айламазян, В. Н. Серов, В. Е. Радзинский, Г. М. Савельева. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2021. - 608 с. - ISBN 978-5-9704-61044. - Текст : непосредственный.

3. Венозные осложнения во время беременности и послеродовом периоде. Акушерская тромбоэмболия : Клинические рекомендации. Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем О22/О87/О88. Возрастная группа: взрослые/дети / Р. Г. Шмаков, А. В. Пырегов, Т. В. Вавилова [и др.] ; Российское общество акушеров-гинекологов; Ассоциация анестезиологов реаниматологов; Ассоциация акушерских анестезиологов реаниаматологов. - Москва : Без издательства, 2021. - 85 с. - Текст : непосредственный.

4. Виницкий, А. А. Современные представления об этиопатогенезе врастания плаценты и перспективы его прогнозирования молекулярными методами диагностики / А. А. Виницкий, Р. Г. Шмаков. - DOI 10.18565/aig.2017.2.5-10. - Текст: электронный // Акушерство и гинекология. - 2017. - № 2. - С. 5-10. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=28793913 (дата обращения: 10.10.2022).

5. Виницкий, А. А. Сравнительная оценка эффективности методов хирургического гемостаза при органосохраняющем родоразрешении у пациенток с врастанием плаценты / А. А. Виницкий, Р. Г. Шмаков, В. Д. Чупрынин. - DOI 10.18565/aig.2017.7.68-74. - Текст: электронный // Акушерство и гинекология. - 2017. - № 7. - С. 68-74. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=29824051 (дата обращения: 10.10.2022).

6. Выявление микрочастиц лейкоцитарного происхождения в периферической крови при физиологической беременности и при преэклампсии / В. А. Михайлова, О. М. Овчинникова, М. С. Зайнулина [и др.]. - Текст: электронный // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т. 157. - № 6. - С. 721-727. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=21632906 (дата обращения: 10.10.2022).

7. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия : Клинические рекомендации (Протокол лечения) / Л. В. Адамян, Н. В. Артымук, Н. В. Башмакова [и др.]. - Москва: МЗ РФ, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, 2016. - 72 с. - Текст : непосредственный.

8. Гланц, В. Ю. Применение электронных медицинских карт для вычисления референтных интервалов D-димера, характерных для беременности / В. Ю. Гланц, С. А. Солодских, А. С. Великородный. - DOI 10.17116/labs2022110118. - EDN GUJHZV. - Текст: электронный // Лабораторная служба. - 2022. - Т. 11. - № 1. - С. 8-15. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=48464870 (дата обращения: 10.10.2022).

9. "Глобальные" методы исследования системы гемостаза в современной акушерской практике / И. Г. Мустафин, Т. Е. Курманбаев, А. А. Шмидт [и др.]. - DOI 10.17816/KMJ2019-958.

- Текст: непосредственный // Казанский медицинский журнал. - 2019. - Т. 100. - № 6. - С. 958964.

10. Грибкова, И. В. Плацентарная недостаточность и преэклампсия ассоциированы с повышенной генерацией тромбина / И. В. Грибкова, Н. С. Королева, А. В. Мурашко. - Текст: непосредственный // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. - 2020. - Т. 7. - № 2.

- С. 97-101.

11. Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности 2018. Национальные рекомендации / Р. И. Стрюк, Ю. А. Бунин, В. М. Гурьева [и др.]. - DOI 10.15829/1560-4071-2018-3-91-134. - Текст: непосредственный // Российский кардиологический журнал. - 2018. - Т. 23. - № 3. - С. 91-134.

12. Долгов, В. В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза: учебно-методическое пособие / В. В. Долгов, Т. В. Вавилова, П. В. Свирин. - Москва. - Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2019. - 400 с. - ISBN 978-5-94789-877-4. - Текст : непосредственный.

13. Женское бесплодие (современные подходы к диагностике и лечению) : КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ (ПРОТОКОЛ ЛЕЧЕНИЯ) / А. Н. Абубакиров, Л. В. Адамян, Е. Н. Андреева [и др.] ; Российское общество акушеров-гинекологов, Российская ассоциация репродукции человека. - Москва : Без издательства, 2019. - 99 с. - Текст : непосредственный.

14. Иванец, Т. Ю. Лабораторный мониторинг беременности после вспомогательных репродуктивных технологий : специальность 14.03.10 «Клиническая лабораторная диагностика» : диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Иванец Татьяна Юрьевна ; ФГБУ «Научный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. - Москва, 2018. - Место защиты: ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. - Тескт: непосредственный.

15. Использование тест-системы Elecsys PlGF и sFlt-1 с целью прогнозирования перинатальных исходов у пациенток с тяжелой преэклампсией / М. А. Курцер, М. Б. Шаманова,

О. В. Синицина [и др.]. - DOI 10.18565/aig.2019.10.162-170. - Текст: непосредственный // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 10. - С. 162-171.

16. Клинические протоколы ведения пациентов по специальности "Акушерство и гинекология". Часть 2 / И. Е. Зазерская, Т. В. Вавилова, Л. В. Барабанова [и др.]. - Санкт-Петербург: Эко-Вектор, 2016. - 344 с. - ISBN 978-5-906648-16-7. - Текст : непосредственный.

17. Лабораторная поддержка оценки системы гемостаза при физиологически протекающей беременности: в группах риска по развитию тромбозов и гестационных осложнений - мнение экспертов / Т. В. Вавилова, А. П. Момот, Л. П. Папаян [и др.]. - DOI 10.17116/labs2019803155. -Текст: непосредственный // Лабораторная служба. - 2019. - Т. 8. - № 3. - С. 55-64.

18. Междисциплинарный экспертный совет по разработке рекомендаций (протокола) "Ведение беременных женщин с риском тромбозов и осложнений беременности на фоне активации системы гемостаза" / М. А. Репина, Л. П. Папаян, Т. В. Вавилова [и др.]. - Текст: непосредственный // Лечащий врач. - 2017. - № 11. - С. 57.

19. Микровезикулы лейкоцитарного происхождения / К. Л. Маркова, И. Ю. Коган, А. Р. Шевелева [и др.] - DOI 10.15690/vramn1031. - Текст: непосредственный // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2018. - Vol. Т.73. - № №6. - P. С. 378-387.

20. Молекулярные механизмы изменений системы гемостаза в третьем триместре беременности / А. А. Тараканова, И. П. Тесаков, Н. А. Подоплелова [и др.]. - DOI 10.31857/S0301179822020084. - Текст: непосредственный // Успехи физиологических наук. - 2022. - Т. 53. - № 2. - С. 67-82.

21. Момот, А. П. Изменения системы гемостаза в цикле эко и их влияние на эффективность процедуры / А. П. Момот, И. В. Молчанова, Л. П. Цывкина. - Текст: непосредственный // Бюллетень медицинской науки. - 2017. - № 4(8). - С. 77-81.

22. Момот, А. П. Гемостатический баланс в разные сроки физиологически протекающей беременности и опасности его срыва / А. П. Момот, Н. И. Фадеева. - DOI 10.31684/2541-8475.2017.1(5).54-60. - Текст: непосредственный // Бюллетень медицинской науки. - 2017. - № 1(5). - С. 54-60.

23. Органосохраняющие операции при аномальной инвазии плаценты (5-летний опыт Национального медицинского исследовательского центра акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова) / Р. Г. Шмаков, М. М. Пирогова, О. Н. Васильченко [и др.]. - DOI 10.31550/1727-2378-2019-166-11-29-34. - Текст: электронный // Доктор.Ру. - 2019. - № 11(166). - С. 29-34. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=39554930 (дата обращения: 10.10.2022).

24. Особенности состояния коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у беременных с различными типами сахарного диабета / Р. В. Капустин, Е. В. Коптеева, О. Н.

Аржанова [и др.]. - DOI 10.14341/DM12682. - Текст: непосредственный // Сахарный диабет. -2021. - Т. 24. - № 3. - С. 251-261.

25. Оценка состояния системы гемостаза при физиологически протекающей беременности (методические рекомендации) / А. П. Момот, М. Г. Николаева, Г. В. Сердюк [и др.]. - Текст: непосредственный // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2018. - Т. 18. - № 3-2. - С. 2-37.

26. Оценка уровня растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 и плацентарного фактора роста для предикции развития преэклампсии у беременных с сахарным диабетом / Р. В. Капустин, Е. М. Цыбук, С. В. Чепанов [и др.]. DOI 10.17816/J0WD64108. - Текст: непосредственный // Журнал акушерства и женских болезней. - 2021. - Т. 70. - № 4. - С. 43-56.

27. Преэклампсия и вопросы венозной тромбоэмболии / К. Н. Григорьева, В. О. Бицадзе, Д. Х. Хизроева [и др.]. - DOI 10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2022.315. - Текст: непосредственный // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2022. - Т. 16. - № 3. - С. 306-316.

28. Роль взаимодействия экстраклеточных микровезикул трофобласта с клетками иммунной системы и эндотелия в патогенезе преэклампсии / Г. О. Керкешко, А. В. Кореневский, Д. И. Соколов, С. А. Сельков. - DOI 10.15789/1563-0625-2018-4-485-514. - Текст: непосредственный // Медицинская иммунология. - 2018. - Т. 20. - № 4. - С. 485-514.

29. Роль коагуляционного гемостаза в реализации ранней преэклампсии у пациенток низкого риска / М. Г. Николаева, К. В. Щеклеина, А. П. Момот [и др.]. - DOI 10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2022.324. - Текст: непосредственный // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2022. - Т. 16. - № 4. - С. 391-400.

30. Роль теста генерации тромбина и некоторых маркеров тромбинемии для прогноза исходов экстракорпорального оплодотворения / А. П. Момот, И. В. Бугай, Л. П. Цывкина [и др.]. - Текст: непосредственный // Гемостазиология. - 2011. - № 2. - С. 80-84.

31. Роль тромбоцитарно-моноцитарных комплексов периферической крови в репродуктивных процессах и методы их исследования / А. В. Селютин, С. В. Чепанов, О. В. Павлов [и др.] . - DOI 10.18565/aig.2021.8.50-58. - Текст : непосредственный // Акушерство и гинекология. - 2021. - № 8. - С. 50-59.

32. Роль экстраклеточных везикул различного происхождения в развитии преэклампсии / М. Г. Николаева, В. Ю. Терехина, А. В. Кудинов, А. П. Момот. - DOI 10.15690/vramn1369. - Текст: непосредственный // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2021. - Т. 76. - № 3. -С. 237-243.

33. Российская модель оценки эффективности теста на преэклампсию sFlt-1/PlGF / З. С. Ходжаева, А. М. Холин, М. П. Шувалова [и др.] . - DOI 10.18565/aig.2019.2.52-58. - Текст: непосредственный // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 2. - С. 52-58.

34. Российский статистический ежегодник. 2021: Статистический сборник / Росстат. ;

[Редкол.: П.В. Малков- пред. и др.]. - Офиц. изд.. - Москва : Федеральная служба государственной статистики, 2021. - 692 с. - ISBN 978-5-9906962-5-9. - Текст : непосредственный.

35. Связь активации системы гемостаза с развитием преэклампсии / М. Г. Николаева, А. П. Момот, К. В. Щеклеина [и др.]. - Текст: непосредственный // Акушерство и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. - 2020. - Т. 8. - № 1(27). - С. 103.

36. Состояние системы гемостаза во время беременности, наступившей с использованием вспомогательных репродуктивных технологий / В. В. Соболева, Н. С. Трифонова, Л. С. Александров [и др.]. - DOI 10.20953/1726-1678-2017-4-64-70. - Текст: непосредственный // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2017. - Т. 16. - № 4. - С. 64-70.

37. Филь, А. А. Вспомогательные репродуктивные технологии и их влияние на организм женщины / А. А. Филь, Е. Л. Сорокин, О. В. Коленко. - DOI 10.25276/2312-4911-2021-1-239-242.

- Текст: непосредственный // Современные технологии в офтальмологии. - 2021. - № 1(36). - С. 239-242.

38. Шмаков, Р. Г. Профилактика и лечение венозных тромбоэмболических осложнений во время беременности и после родов / Р. Г. Шмаков, Г. Н. Каримова. - Текст: непосредственный // Медицинский оппонент. - 2019. - № 3(7). - С. 58-62.

39. Эффективность подавления генерации тромбина и стимуляции фибринолиза в программах экстракорпорального оплодотворения / М. Г. Николаева, О. П. Томилина, П. М. Каблин [и др.]. - Текст: непосредственный // Бюллетень медицинской науки. - 2021. - № 1(21). -С. 12-19.

40. A retrospective analysis of the treatment on abdominal aortic balloon occlusion-related thrombosis by continuous low-flow diluted heparin / R. Luo, F. Wang, Y. Guan [et al.] // Medicine. -2019. - Vol. 98. - № 51. - P. e18446.

41. A systematic review and meta-analysis of cesarean delivery and other uterine surgery as risk factors for placenta accreta / B. De Mucio, S. Serruya, A. Alemán [et al.] // International Journal of Gynecology & Obstetrics. - 2019. - Vol. 147. - № 3. - P. 281-291.

42. Abnormally invasive placenta-prevalence, risk factors and antenatal suspicion: results from a large population-based pregnancy cohort study in the Nordic countries / L. Thurn, P. Lindqvist, M. Jakobsson [et al.] // BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. - 2016. - Vol. 123.

- № 8. - P. 1348-1355.

43. Accreta complicating complete placenta previa is characterized by reduced systemic levels of vascular endothelial growth factor and by epithelial-to-mesenchymal transition of the invasive trophoblast / M. J. Wehrum, I. A. Buhimschi, C. Salafia [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2011. - Vol. 204. - № 5. - P. 411.e1-411.e11.

44. Accreta placentation: a systematic review of prenatal ultrasound imaging and grading of villous invasiveness / E. Jauniaux, S. L. Collins, D. Jurkovic, G. J. Burton // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2016. - Vol. 215. - № 6. - P. 712-721.

45. Aharon A. Microvesicles in Thrombosis and Inflammation. / A. Aharon, B. Brenner // The Israel Medical Association journal: IMAJ. - 2016. - Vol. 18. - № 9. - P. 530-533.

46. Alterations in fibrin formation and fibrinolysis in early onset-preeclampsia: Association with disease severity / G. Haire, K. Egan, K. Parmar [et al.] // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2019. - Vol. 241. - P. 19-23.

47. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: venous thromboembolism in the context of pregnancy / S. M. Bates, A. Rajasekhar, S. Middeldorp [et al.] // Blood Advances. - 2018. - Vol. 2. - № 22. - P. 3317-3359.

48. Analysis of perinatal coagulation function in preeclampsia / C. Xu, Y. Li, W. Zhang, Q. Wang // Medicine. - 2021. - Vol. 100. - № 26. - P. e26482.

49. Angiogenesis-Related Biomarkers (sFlt-1/PLGF) in the Prediction and Diagnosis of Placental Dysfunction: An Approach for Clinical Integration. / I. Herraiz, E. Simón, P. I. Gómez-Arriaga [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2015. - Vol. 16. - № 8. - P. 19009-26.

50. Antecedents of Abnormally Invasive Placenta in Primiparous Women / H. J. Baldwin, J. A. Patterson, T. A. Nippita [et al.] // Obstetrics & Gynecology. - 2018. - Vol. 131. - № 2. - P. 227-233.

51. Arterial and venous complications after fertility treatment: A French nationwide cohort study. / A. Filipovic-Pierucci, A. Gabet, C. Deneux-Tharaux [et al.] // European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. - 2019. - Vol. 237. - P. 57-63.

52. Association between placenta accreta spectrum and third-trimester serum levels of vascular endothelial growth factor, placental growth factor, and soluble Fms-like tyrosine kinase-1: A metaanalysis / O. Alzoubi, W. Maaita, Z. Madain [et al.] // Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2022. - Vol. 48. - № 9. - P. 2363-2376.

53. Association Between Pre-delivery Coagulation Indicators and Invasive Placenta Accreta Spectrum / Z. Guo, X. Han, H. Zhang [et al.] // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. - 2022. -Vol. 28. - P. 107602962110705.

54. Association of blood group and red blood cell transfusion with the incidence of antepartum, peripartum and postpartum venous thromboembolism. / C. Wang, I. Le Ray, B. Lee [et al.] // Scientific reports. - 2019. - Vol. 9. - № 1. - P. 13535.

55. Biology and Role of Extracellular Vesicles (EVs) in the Pathogenesis of Thrombosis / M. Zará, G. F. Guidetti, M. Camera [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol. 20. -№ 11. - P. 2840.

56. Blondon M. Preventing Postpartum Venous Thromboembolism in 2022: A Narrative Review /

M. Blondon, L. Skeith // Frontiers in Cardiovascular Medicine. - 2022. - Vol. 9.

57. Boilard E. Thematic Review Series: Exosomes and Microvesicles: Lipids as Key Components of their Biogenesis and Functions Extracellular vesicles and their content in bioactive lipid mediators: more than a sack of microRNA / E. Boilard // Journal of Lipid Research. - 2018. - Vol. 59. - № 11. -P. 2037-2046.

58. CARUSI D. A. The Placenta Accreta Spectrum: Epidemiology and Risk Factors / D. A. CARUSI // Clinical Obstetrics & Gynecology. - 2018. - Vol. 61. - № 4. - P. 733-742.

59. Centers for Disease Control and Prevention. Pregnancy mortality surveillance system. 2022. -Washington, USA - URL: https://www.cdc.gov/reproductivehealth/maternal-mortality/pregnancy-mortality-surveillance-system.htm (date accessed: 10.10.2022). - Text: electronic

60. Changes in serum D-dimer level and effect of enoxaparin sodium after a cesarean section: a retrospective study / K. Miyamoto, H. Komatsu, Y. Nagaya [et al.] // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. - 2022. - Vol. 35. - № 3. - P. 509-514.

61. Circulating microparticles in severe preeclampsia / F. K. Marques, F. M. F. Campos, O. A. M. Filho [et al.] // Clinica Chimica Acta. - 2012. - Vol. 414. - P. 253-258.

62. Classic and Global Hemostasis Testing in Pregnancy and during Pregnancy Complications / F. Ataullakhanov, E. Koltsova, A. Balandina [et al.] // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. - 2016. -Vol. 42. - № 07. - P. 696-716.

63. Coagulopathy in surgical management of placenta accreta spectrum. / A. A. Shamshirsaz, K. A. Fox, H. Erfani [et al.] // European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. - 2019. - Vol. 237. - P. 126-130.

64. Comparison of markers of coagulation activation and thrombin generation test in uncomplicated pregnancies. / B. Joly, V. Barbay, J.-Y. Borg, V. Le Cam-Duchez // Thrombosis research. - 2013. -Vol. 132. - № 3. - P. 386-91.

65. Concentration of fibrin monomer in pregnancy and during the postpartum period / A. H. Kristoffersen, P. H. Petersen, L. Bj0rge [et al.] // Annals of Clinical Biochemistry: International Journal of Laboratory Medicine. - 2019. - Vol. 56. - № 6. - P. 692-700.

66. Consensus views arising from the 54th Study Group: Renal Disease in Pregnancy // Renal Disease in Pregnancy. - Cambridge University Press, 2008. - P. 249-252.

67. Cytotoxic Activity of Peripheral Blood NK Cells towards Trophoblast Cells during Pregnancy / V. A. Mikhailova, D. O. Bazhenov, L. P. Viazmina [et al.] // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2019. - Vol. 166. - № 4. - P. 567-573.

68. D-dimer to rule out venous thromboembolism during pregnancy: A systematic review and metaanalysis / M. Bellesini, H. Robert-Ebadi, C. Combescure [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2021. - Vol. 19. - № 10. - P. 2454-2467.

69. Diagnostic value of platelet-derived microparticles in pulmonary thromboembolism: A population-based study / M. Wang, Y. Fu, L. Xu [et al.] // Experimental and Therapeutic Medicine. -2018. - Vol. 16. - № 4. - P. 3099-3106.

70. Do methodological differences account for the current controversy on tissue factor expression in platelets? / M. Brambilla, L. Rossetti, C. Zara [et al.] // Platelets. - 2018. - Vol. 29. - № 4. - P. 406-414.

71. Does consumption of platelet-derived microparticles in the fibrin clot explain the decrease in their percentage during pregnancy? / R. Patil, K. Ghosh, S. Mukherjee, S. Shetty // Blood Cells, Molecules, and Diseases. - 2016. - Vol. 57. - P. 115-117.

72. Effect of blood loss during caesarean section on coagulation parameters / A. Wasserloos, M. C. L. G. D. Thomassen, S. D. Costa [et al.] // Thrombosis Research. - 2021. - Vol. 202. - P. 84-89.

73. Effect on Thrombin Generation of the "In Vitro" Addition of Low-Dose LMWH to Plasma of Healthy Pregnant and Nonpregnant Women / V. Rossetto, L. Spiezia, P. Dabrilli [et al.] // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. - 2012. - Vol. 18. - № 3. - P. 331-333.

74. Egan K. Elevated venous thromboembolism risk in preeclampsia: molecular mechanisms and clinical impact / K. Egan, B. Kevane, F. N. Ainle // Biochemical Society Transactions. - 2015. - Vol. 43.

- № 4. - P. 696-701.

75. Elevated plasma TFPI activity causes attenuated TF-dependent thrombin generation in early onset preeclampsia / K. Egan, H. O'Connor, B. Kevane [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. - 2017.

- Vol. 117. - № 08. - P. 1549-1557.

76. Endotoxin-Induced Monocytic Microparticles Have Contrasting Effects on Endothelial Inflammatory Responses / B. Wen, V. Combes, A. Bonhoure [et al.] // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9. -№ 3. - P. e91597.

77. Erythrocyte-derived microparticles supporting activated protein C-mediated regulation of blood coagulation. / R. L. Koshiar, S. Somajo, E. Norstrom, B. Dahlback // PloS one. - 2014. - Vol. 9. - № 8.

- P. e104200.

78. ESHRE Capri Workshop Group. Venous thromboembolism in women: a specific reproductive health risk. / ESHRE Capri Workshop Group // Human reproduction update. - Vol. 19. - № 5. - P. 47182.

79. Establishing reference intervals for D-dimer to trimesters. / §. Ercan, S. Ozkan, N. Yucel, A. Or9un // The journal of maternal-fetal & neonatal medicine: the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstetricians. - 2015. - Vol. 28. - № 8. - P. 983-7.

80. Evaluation of global haemostatic assays and fibrin structure in patients with pre-eclampsia / S. Lalic-Cosic, V. Dopsaj, M. Kovac [et al.] // International Journal of Laboratory Hematology. - 2020. -Vol. 42. - № 3. - P. 322-330.

81. Ewins K. VTE risk assessment in pregnancy / K. Ewins, F. Ní Ainle // Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. - 2020. - Vol. 4. - № 2. - P. 183-192.

82. Extracellular vesicles, tissue factor, cancer and thrombosis - discussion themes of the ISEV 2014 Educational Day / C. Gardiner, P. Harrison, M. Belting [et al.] // Journal of Extracellular Vesicles. -2015. - Vol. 4. - № 1. - P. 26901.

83. Extracellular vesicles in atherothrombosis and cardiovascular disease: Friends and foes / O. Giró, A. Jiménez, A. Pané [et al.] // Atherosclerosis. - 2021. - Vol. 330. - P. 61-75.

84. Failure of placental detachment in accreta placentation is associated with excessive fibrinoid deposition at the utero-placental interface / E. Jauniaux, A. M. Hussein, R. M. Elbarmelgy [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2022. - Vol. 226. - № 2. - P. 243.e1-243.e10.

85. Fibrin monomer complex in normal pregnant women: a potential thrombotic marker in pregnancy. / H. Onishi, K. Kaniyu, M. Iwashita [et al.] // Annals of clinical biochemistry. - 2007. -Vol. 44. - № Pt 5. - P. 449-54.

86. Fibrinolysis parameters in Sudanese women with severe preeclampsia. / H. O. Elzein, A. R. M. Muddathir, M. Rida [et al.] // Hypertension in pregnancy. - 2016. - Vol. 35. - № 4. - P. 559-564.

87. FIGO consensus guidelines on placenta accreta spectrum disorders: Epidemiology, / E. Jauniaux, F. Chantraine, R. M. Silver, J. Langhoff-Roos // International Journal of Gynecology & Obstetrics. -2018. - Vol. 140. - № 3. - P. 265-273.

88. FIGO consensus guidelines on placenta accreta spectrum disorders: Nonconservative surgical management, / L. Allen, E. Jauniaux, S. Hobson [et al.] // International Journal of Gynecology & Obstetrics. - 2018. - Vol. 140. - № 3. - P. 281-290.

89. Flow cytometric assessment of endothelial and platelet microparticles in preeclampsia and their relation to disease severity and Doppler parameters / M. Salem, S. Kamal, W. El Sherbiny, A. A. Abdel Aal // Hematology. - 2015. - Vol. 20. - № 3. - P. 154-159.

90. Foetoplacental communication via extracellular vesicles in normal pregnancy and preeclampsia / D. I. Chiarello, R. Salsoso, F. Toledo [et al.] // Molecular Aspects of Medicine. - 2018. - Vol. 60. -P. 69-80.

91. Fonseca A. Maternal morbidity and mortality due to placenta accreta spectrum disorders / A. Fonseca, D. Ayres de Campos // Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. - 2021.

- Vol. 72. - P. 84-91.

92. Friedman A. M. Expert review: prevention of obstetrical venous thromboembolism / A. M. Friedman, M. E. D'Alton // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2021. - Vol. 225. - № 3.

- P. 228-236.

93. Global causes of maternal death: a WHO systematic analysis / L. Say, D. Chou, A. Gemmill [et al.] // The Lancet Global Health. - 2014. - Vol. 2. - № 6. - P. e323-e333.

94. Grover S. P. Tissue Factor / S. P. Grover, N. Mackman // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2018. - Vol. 38. - № 4. - P. 709-725.

95. Hansrani V. The Prevention of Venous Thromboembolism in Surgical Patients / V. Hansrani, M. Khanbhai, C. McCollum. - 2016. - P. 1-8.

96. Hawthorn B. R. Role of interventional radiology in placenta accreta spectrum (PAS) disorders /

B. R. Hawthorn, L. A. Ratnam // Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. - 2021. - Vol. 72. - P. 25-37.

97. Hypertensive Disorders of Pregnancy: ISSHP Classification, Diagnosis, and Management Recommendations for International Practice. / M. A. Brown, L. A. Magee, L. C. Kenny [et al.] // Hypertension (Dallas, Tex. : 1979). - 2018. - Vol. 72. - № 1. - P. 24-43.

98. Incidence of pulmonary and venous thromboembolism in pregnancies after in vitro fertilization with fresh respectively frozen-thawed embryo transfer: Nationwide cohort study / N. Olausson, A. Discacciati, A. I. Nyman [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2020. - Vol. 18. - № 8. -P. 1965-1973.

99. Increased circulating cell-derived microparticle count is associated with recurrent implantation failure after IVF and embryo transfer / M. A. Martínez-Zamora, D. Tássies, J. C. Reverter [et al.] // Reproductive BioMedicine Online. - 2016. - Vol. 33. - № 2. - P. 168-173.

100. Increased circulating microparticles in women with preeclampsia / Y. Zhang, C. Zhao, Y. Wei [et al.] // International Journal of Laboratory Hematology. - 2018. - Vol. 40. - № 3. - P. 352-358.

101. Increased thrombin generation in women with a history of preeclampsia / R. Rafik Hamad, J. Curvers, E. Berntorp [et al.] // Thrombosis Research. - 2009. - Vol. 123. - № 4. - P. 580-586.

102. Influence of peripheral blood microparticles of pregnant women with preeclampsia on the phenotype of monocytes / D. I. Sokolov, O. M. Ovchinnikova, D. A. Korenkov [et al.] // Translational Research. - 2016. - Vol. 170. - P. 112-123.

103. International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technologies (ICMART): world report on assisted reproductive technologies, 2013 / M. Banker, S. Dyer, G. M. Chambers [et al.]. -Text: electronic // Fertility and Sterility. - 2021. - Vol. 116. - № 3. - P. 741-756. - URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33926722 (date accessed: 02.04.2022).

104. Interrelationship Between Markers of Oxidative Stress, Inflammation and Hematological Parameters Among Preeclamptic Nigerian Women / O. A. Ekun, N. O. Ogidi, R. A. Lawal [et al.] // Medical Science Monitor Basic Research. - 2018. - Vol. 24. - P. 225-231.

105. Invasive placental disease: the impact of a multi-disciplinary team approach to management / J.

C. Smulian, A.-L. Pascual, H. Hesham [et al.] // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. -2017. - Vol. 30. - № 12. - P. 1423-1427.

106. Jauniaux E. Placenta accreta spectrum: pathophysiology and evidence-based anatomy for

prenatal ultrasound imaging / E. Jauniaux, S. Collins, G. J. Burton // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2018. - Vol. 218. - № 1. - P. 75-87.

107. Jim B. Preeclampsia: Pathogenesis, Prevention, and Long-Term Complications / B. Jim, S. A. Karumanchi // Seminars in Nephrology. - 2017. - Vol. 37. - № 4. - P. 386-397.

108. Jin J. Placental exosomes: A proxy to understand pregnancy complications / J. Jin, R. Menon // American Journal of Reproductive Immunology. - 2018. - Vol. 79. - № 5. - P. e12788.

109. Katz D. Disorders of coagulation in pregnancy / D. Katz, Y. Beilin // British Journal of Anaesthesia. - 2015. - Vol. 115. - P. ii75-ii88.

110. Loss of Thrombomodulin in Placental Dysfunction in Preeclampsia. / R. J. Turner, K. W. M. Bloemenkamp, J. A. Bruijn, H. J. Baelde // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2016.

- Vol. 36. - № 4. - P. 728-35.

111. Macones G. A. Patient Safety in Obstetrics: More Evidence, Less Emotion. / G. A. Macones // Obstetrics and gynecology. - 2017. - Vol. 130. - № 2. - P. 257-259.

112. Management of venous thromboembolism in pregnancy / D. R. Kalaitzopoulos, A. Panagopoulos, S. Samant [et al.] // Thrombosis Research. - 2022. - Vol. 211. - P. 106-113.

113. Maternal and pregnancy characteristics affect plasma fibrin monomer complexes and D-dimer reference ranges for venous thromboembolism in pregnancy / K. B. Grossman, R. Arya, A. B. Peixoto [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2016. - Vol. 215. - № 4. - P. 466.e1-466.e8.

114. Maternal risk factors associated with persistent placenta previa / L. J. King, A. Dhanya Mackeen,

C. Nordberg, M. J. Paglia // Placenta. - 2020. - Vol. 99. - P. 189-192.

115. Meta-analysis of reference values of haemostatic markers during pregnancy and childbirth / J. Tang, Y. Lin, H. Mai [et al.] // Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2019. - Vol. 58. -№ 1. - P. 29-35.

116. Micro- and Nano-vesicles from First Trimester Human Placentae Carry Flt-1 and Levels Are Increased in Severe Preeclampsia / M. Tong, Q. Chen, J. L. James [et al.] // Frontiers in Endocrinology.

- 2017. - Vol. 8.

117. Microparticles: biomarkers and beyond. / D. Burger, S. Schock, C. S. Thompson [et al.] // Clinical science (London, England : 1979). - 2013. - Vol. 124. - № 7. - P. 423-41.

118. Microparticles and Fibrinolysis. / L. Vallier, S. Cointe, R. Lacroix [et al.] // Seminars in thrombosis and hemostasis. - 2017. - Vol. 43. - № 2. - P. 129-134.

119. Microvesicles in vascular homeostasis and diseases / V. C. Ridger, C. M. Boulanger, A. Angelillo-Scherrer [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. - 2017. - Vol. 117. - № 07. - P. 1296-1316.

120. Microvesicles produced by monocytes affect the phenotype and functions of endothelial cells /

D. I. Sokolov, A. R. Kozyreva, K. L. Markova [et al.] // AIMS Allergy and Immunology. - 2021. -Vol. 5. - № 3. - P. 135-159.

121. Microvesicles Produced by Natural Killer Cells Regulate the Formation of Blood Vessels / K. L. Markova, A. R. Kozyreva, D. I. Sokolov, S. A. Selkov // Bulletin of Experimental Biology and Medicine.

- 2020. - Vol. 170. - № 1. - P. 123-127.

122. Middleton P. Venous thromboembolism prophylaxis for women at risk during pregnancy and the early postnatal period / P. Middleton, E. Shepherd, J. C. Gomersall // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2021. - Vol. 2021. - № 3.

123. MIFlowCyt-EV: a framework for standardized reporting of extracellular vesicle flow cytometry experiments. / J. A. Welsh, E. Van Der Pol, G. J. A. Arkesteijn [et al.] // Journal of extracellular vesicles.

- 2020. - Vol. 9. - № 1. - P. 1713526.

124. Minimal information for studies of extracellular vesicles 2018 (MISEV2018): a position statement of the International Society for Extracellular Vesicles and update of the MISEV2014 guidelines / C. Thery, K. W. Witwer, E. Aikawa [et al.] // Journal of Extracellular Vesicles. - 2018. -Vol. 7. - № 1. - P. 1535750.

125. Moiz B. A Review of Hemostasis in Normal Pregnancy and Puerperium / B. Moiz // National Journal of Health Sciences. - 2017. - Vol. 2. - № 3. - P. 123-127.

126. Morlando M. Placenta Accreta Spectrum Disorders: Challenges, Risks, and Management Strategies / M. Morlando, S. Collins // International Journal of Women's Health. - 2020. - Vol. Volume 12. - P. 1033-1045.

127. Nalivaeva N. Neprilysin expression and functions in development, ageing and disease / N. Nalivaeva, I. Zhuravin, A. Turner // Mechanisms of Ageing and Development. - 2020. - Vol. 192. -P. 111363.

128. National Guideline Alliance (UK). Risk factors for venous thromboembolism in pregnancy: Antenatal care: Evidence review N. NICE Guideline, No. 201. - 2021. - London- URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK573938/ (date accessed: 10.10.2022). - Text: electronic.

129. Niel G. van. Shedding light on the cell biology of extracellular vesicles / G. van Niel, G. D'Angelo, G. Raposo // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2018. - Vol. 19. - № 4. - P. 213228.

130. Origin and levels of circulating microparticles in normal pregnancy: A longitudinal observation in healthy women / C. M. Radu, E. Campello, L. Spiezia [et al.] // Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation. - 2015. - Vol. 75. - № 6. - P. 487-495.

131. Oxidative Stress and Preeclampsia-Associated Prothrombotic State / C. Han, P. Huang, M. Lyu, J. Dong // Antioxidants. - 2020. - Vol. 9. - № 11. - P. 1139.

132. Pathophysiology of the Venous Thromboembolism Risk in Preeclampsia / S. Kelliher, P. B. Maguire, P. B. Szklanna [et al.] // Hamostaseologie. - 2020. - Vol. 40. - № 05. - P. 594-604.

133. Patil R. Could procoagulant cell-derived microparticles have a more crucial role in pregnancy

complications rather than exosomes? / R. Patil, K. Ghosh, S. Shetty // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2016. - Vol. 214. - № 6. - P. 765-766.

134. Perioperative prophylactic internal iliac artery balloon occlusion in the prevention of postpartum hemorrhage in placenta previa: a randomized controlled trial / S. C. H. Yu, Y. K. Y. Cheng, W. T. Tse [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2020. - Vol. 223. - № 1. - P. 117.e1-117.e13.

135. Perioperative Venous Thromboembolism Prophylaxis. / M. A. Bartlett, K. F. Mauck, C. R. Stephenson [et al.] // Mayo Clinic proceedings. - 2020. - Vol. 95. - № 12. - P. 2775-2798.

136. Physiological changes in pregnancy / P. Soma-Pillay, C. Nelson-Piercy, H. Tolppanen, A. Mebazaa // Cardiovascular Journal of Africa. - 2016. - Vol. 27. - № 2. - P. 89-94.

137. Placenta accreta spectrum: biomarker discovery using plasma proteomics. / S. A. Shainker, R. M. Silver, A. M. Modest [et al.] // American journal of obstetrics and gynecology. - 2020. - Vol. 223. - № 3. - P. 433.e1-433.e14.

138. Placenta Praevia and Placenta Accreta: Diagnosis and Management / E. Jauniaux, Z. Alfirevic, A. Bhide [et al.] // BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. - 2019. - Vol. 126. -№ 1. - P. e1-e48.

139. Placental exosomes in normal and complicated pregnancy / M. D. Mitchell, H. N. Peiris, M. Kobayashi [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2015. - Vol. 213. - № 4. -P. S173-S181.

140. Placental exosomes profile in maternal and fetal circulation in intrauterine growth restriction -Liquid biopsies to monitoring fetal growth / J. Miranda, C. Paules, S. Nair [et al.] // Placenta. - 2018. -Vol. 64. - P. 34-43.

141. Postpartum venous thromboembolism: incidence and risk factors. / N. K. Tepper, S. L. Boulet, M. K. Whiteman [et al.] // Obstetrics and gynecology. - 2014. - Vol. 123. - № 5. - P. 987-996.

142. Pre-eclampsia: pathogenesis, novel diagnostics and therapies / E. A. Phipps, R. Thadhani, T. Benzing, S. A. Karumanchi // Nature Reviews Nephrology. - 2019. - Vol. 15. - № 5. - P. 275-289.

143. Predicting Preeclampsia Pregnancy Termination Time Using sFlt-1 / H. Tanaka, K. Tanaka, S. Takakura [et al.] // Frontiers in Medicine. - 2022. - Vol. 9.

144. Prediction of Preeclampsia-Related Adverse Outcomes With the sFlt-1 (Soluble fms-Like Tyrosine Kinase 1)/PlGF (Placental Growth Factor)-Ratio in the Clinical Routine / L. A. Dröge, F. H. Perschel, N. Stütz [et al.] // Hypertension. - 2021. - Vol. 77. - № 2. - P. 461-471.

145. Predictive Value of the sFlt-1:PlGF Ratio in Women with Suspected Preeclampsia. / H. Zeisler, E. Llurba, F. Chantraine [et al.] // The New England journal of medicine. - 2016. - Vol. 374. - № 1. -P. 13-22.

146. Preeclampsia / S. Rana, E. Lemoine, J. P. Granger, S. A. Karumanchi // Circulation Research. -

2019. - Vol. 124. - № 7. - P. 1094-1112.

147. Preeclampsia and Extracellular Vesicles. / S. I. Gilani, T. L. Weissgerber, V. D. Garovic, M. Jayachandran // Current hypertension reports. - 2016. - Vol. 18. - № 9. - P. 68.

148. Pregnancy-Related Extracellular Vesicles Revisited. / C. E. Condrat, V. N. Varlas, F. Duica [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22. - № 8.

149. Pregnancy-Related Mortality in the United States, 2011-2013. / A. A. Creanga, C. Syverson, K. Seed, W. M. Callaghan // Obstetrics and gynecology. - 2017. - Vol. 130. - № 2. - P. 366-373.

150. Pregnancy, preeclampsia and maternal aging: From epidemiology to functional genomics / E. C. Miller, A. Wilczek, N. A. Bello [et al.] // Ageing Research Reviews. - 2022. - Vol. 73. - P. 101535.

151. Pregnancy and Venous Thromboembolism: Risk Factors, Trends, Management, and Mortality / M. A. Alsheef, A. M. Alabbad, R. A. Albassam [et al.] // BioMed Research International. - 2020. -Vol. 2020. - P. 1-6.

152. Prevalence and main outcomes of placenta accreta spectrum: a systematic review and metaanalysis / E. Jauniaux, C. Bunce, L. Granbeck, J. Langhoff-Roos // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2019. - Vol. 221. - № 3. - P. 208-218.

153. Prospective longitudinal study of thromboelastography and standard hemostatic laboratory tests in healthy women during normal pregnancy. / O. Karlsson, T. Sporrong, A. Hillarp [et al.] // Anesthesia and analgesia. - 2012. - Vol. 115. - № 4. - P. 890-8.

154. Randomized Interventional Study on Prediction of Preeclampsia/Eclampsia in Women With Suspected Preeclampsia / A. S. Cerdeira, J. O'Sullivan, E. O. Ohuma [et al.] // Hypertension. - 2019. -Vol. 74. - № 4. - P. 983-990.

155. Reddy E. C. Procoagulant Phosphatidylserine-Exposing Platelets in vitro and in vivo. / E. C. Reddy, M. L. Rand // Frontiers in cardiovascular medicine. - 2020. - Vol. 7. - P. 15.

156. Reference intervals for coagulation parameters in non-pregnant and pregnant women / M. Fu, J. Liu, J. Xing [et al.] // Scientific Reports. - 2022. - Vol. 12. - № 1. - P. 1519.

157. Risk factors for abnormally invasive placenta: a systematic review and meta-analysis. / A. Iacovelli, M. Liberati, A. Khalil [et al.] // The journal of maternal-fetal & neonatal medicine : the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstetricians. - 2020. - Vol. 33. - № 3. - P. 471-481.

158. Rodríguez-Peña Y. Elevated levels of D-dimer tested by immunoturbidimetry are associated with the extent of severity of pre-eclampsia / Y. Rodríguez-Peña, M. Ibáñez-Pinilla // International Journal of Gynecology & Obstetrics. - 2020. - Vol. 150. - № 2. - P. 241-247.

159. Role of interventional radiology in pregnancy complicated by placenta accreta spectrum disorder: systematic review and meta-analysis / F. D'Antonio, A. Iacovelli, M. Liberati [et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2019. - Vol. 53. - № 6. - P. 743-751.

160. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Thrombosis and embolism during pregnancy and the puerperium, reducing the risk (Green-Top Guideline No. 37a). 2015. - London, UK - URL: https://www.rcog.org.uk/guidance/browse-all-guidance/green-top-guidelines/reducing-the-risk-of-thrombosis-and-embolism-during-pregnancy-and-the-puerperium-green-top-guideline-no-37a/ (date accessed: 10.10.2022). - Text: electronic

161. Saving Lives, Improving Mothers' Care - Lessons learned to inform maternity care from the UK and Ireland Confidential Enquiries into Maternal Deaths and Morbidity 2015-17. / M. Knight, B. K., T. D. [et al.]. - Oxford: National Perinatal Epidemiology Unit, University of Oxford 2019, 2019. - 20-44 p.

162. Serum Angiogenic and Anti-angiogenic Markers in Pregnant Women with Placenta Percreta. / H. Uyanikoglu, A. incebiyik, A. B. Turp [et al.] // Balkan medical journal. - 2018. - Vol. 35. - № 1. -P. 55-60.

163. Severe preeclampsia: are hemostatic and inflammatory parameters associated? / M. B. Pinheiro, M. G. Carvalho, O. A. Martins-Filho [et al.] // Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry. - 2014. - Vol. 427. - P. 65-70.

164. Skeith L. Prevention and management of venous thromboembolism in pregnancy: cutting through the practice variation / L. Skeith // Hematology. - 2021. - Vol. 2021. - № 1. - P. 559-569.

165. Society of Abdominal Radiology (SAR) and European Society of Urogenital Radiology (ESUR) joint consensus statement for MR imaging of placenta accreta spectrum disorders / P. Jha, L. Poder, C. Bourgioti [et al.] // European Radiology. - 2020. - Vol. 30. - № 5. - P. 2604-2615.

166. Synthesis of sFlt-1 by platelet-monocyte aggregates contributes to the pathogenesis of preeclampsia / H. D. Major, R. A. Campbell, R. M. Silver [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2014. - Vol. 210. - № 6. - P. 547.e1-547.e7.

167. Systematic review on near miss cases of placenta accreta spectrum disorders: correlation with invasion topography, prenatal imaging, and surgical outcome. / J. M. Palacios-Jaraquemada, F. D'Antonio, D. Buca [et al.] // The journal of maternal-fetal & neonatal medicine : the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstetricians. - 2020. - Vol. 33. - № 19. - P. 3377-3384.

168. The association between abnormal coagulation testing in preeclampsia, adverse pregnancy outcomes, and placental histopathology / O. Feldstein, M. Kovo, O. Tal [et al.] // Hypertension in Pregnancy. - 2019. - Vol. 38. - № 3. - P. 176-183.

169. The association of antenatal D-dimer and fibrinogen with postpartum hemorrhage and intrauterine growth restriction in preeclampsia / H. Shao, S. Gao, D. Dai [et al.] // BMC Pregnancy and Childbirth. - 2021. - Vol. 21. - № 1. - P. 605.

170. The clinical significance of D-dimer concentrations in patients with gestational hypertensive disorders according to the severity / S. J. Kim, H. J. Ahn, J. Y. Park [et al.] // Obstetrics & Gynecology

Science. - 2017. - Vol. 60. - № 6. - P. 542.

171. The Clinical Significance of Fibrin Monomers / M. Refaai, P. Riley, T. Mardovina, P. Bell // Thrombosis and Haemostasis. - 2018. - Vol. 118. - № 11. - P. 1856-1866.

172. The diagnostic efficacy of thrombelastography (TEG) in patients with preeclampsia and its association with blood coagulation / H. Lidan, W. Jianbo, G. Liqin [et al.] // Open Life Sciences. - 2019. - Vol. 14. - № 1. - P. 335-341.

173. The effect of prophylactic balloon occlusion in patients with placenta accreta spectrum: a Bayesian network meta-analysis / M. Dai, F. Zhang, K. Li [et al.] // European Radiology. - 2022. -Vol. 32. - № 5. - P. 3297-3308.

174. The effect prophylactic internal iliac artery balloon occlusion in patients with placenta previa or placental accreta spectrum: a systematic review and meta-analysis / A. Nankali, N. Salari, M. Kazeminia [et al.] // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2021. - Vol. 19. - № 1. - P. 40.

175. The etiology of preeclampsia / E. Jung, R. Romero, L. Yeo [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2022. - Vol. 226. - № 2. - P. S844-S866.

176. The International Federation of Gynecology and Obstetrics ( FIGO ) initiative on pre-eclampsia: A pragmatic guide for first-trimester screening and prevention / L. C. Poon, A. Shennan, J. A. Hyett [et al.] // International Journal of Gynecology & Obstetrics. - 2019. - Vol. 145. - № S1. - P. 1-33.

177. The pattern and magnitude of " in vivo thrombin generation" differ in women with preeclampsia and in those with SGA fetuses without preeclampsia / O. Erez, R. Romero, E. Vaisbuch [et al.] // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. - 2018. - Vol. 31. - № 13. - P. 1671-1680.

178. The prevention and treatment of venous thromboembolism in pregnancy / M. Villani, W. Ageno, E. Grandone, F. Dentali // Expert Review of Cardiovascular Therapy. - 2017. - Vol. 15. - № 5. - P. 397402.

179. The Procoagulant Activity of Apoptotic Cells Is Mediated by Interaction with Factor XII. / A. Yang, F. Chen, C. He [et al.] // Frontiers in immunology. - 2017. - Vol. 8. - P. 1188.

180. The risk of a first and a recurrent venous thrombosis associated with an elevated D-dimer level and an elevated thrombin potential: results of the THE-VTE study / A. van Hylckama Vlieg, C. A. Baglin, R. Luddington [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2015. - Vol. 13. - № 9. -P. 1642-1652.

181. The role of haemostasis in placenta-mediated complications / J.-C. Gris, S. Bouvier, E. Cochery-Nouvellon [et al.] // Thrombosis Research. - 2019. - Vol. 181. - P. S10-S14.

182. Thrombin generation assay identifies individual variability in responses to low molecular weight heparin in pregnancy: implications for anticoagulant monitoring / P. Chowdary, D. Adamidou, A. Riddell [et al.] // British Journal of Haematology. - 2015. - Vol. 168. - № 5. - P. 719-727.

183. Thromboembolism and in vitro fertilization - a systematic review / M. Sennstrom, K. Rova, M.

Hellgren [et al.] // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 2017. - Vol. 96. - № 9. - P. 10451052.

184. Thrombosis after aortic balloon occlusion during cesarean delivery for abnormally invasive placenta / F. Luo, Z. Wu, J. Mei [et al.] // International Journal of Obstetric Anesthesia. - 2018. - Vol. 33.

- P. 32-39.

185. Thrombotic Regulation From the Endothelial Cell Perspectives. / M. Wang, H. Hao, N. J. Leeper [et al.] // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2018. - Vol. 38. - № 6. - P. e90-e95.

186. Thurn L. Postpartum blood transfusion and hemorrhage as independent risk factors for venous thromboembolism / L. Thurn, A. Wikman, P. G. Lindqvist // Thrombosis Research. - 2018. - Vol. 165.

- P. 54-60.

187. Timing of delivery for placenta accreta spectrum: the Pan-American Society for the Placenta Accreta Spectrum experience / B. Salmanian, B. D. Einerson, D. A. Carusi [et al.] // American Journal of Obstetrics & Gynecology MFM. - 2022. - Vol. 4. - № 6. - P. 100718.

188. Tissue factor-dependent pathway in severe preeclampsia revisited / L. M. Dusse, L. C. Godoi, K. B. Gomes [et al.] // Blood Coagulation & Fibrinolysis. - 2016. - Vol. 27. - № 4. - P. 436-440.

189. TMEM16F is required for phosphatidylserine exposure and microparticle release in activated mouse platelets. / T. Fujii, A. Sakata, S. Nishimura [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2015. - Vol. 112. - № 41. - P. 12800-5.

190. Tricarico C. Biology and biogenesis of shed microvesicles / C. Tricarico, J. Clancy, C. D'Souza-Schorey // Small GTPases. - 2017. - Vol. 8. - № 4. - P. 220-232.

191. Tripodi A. Thrombin Generation Assay and Its Application in the Clinical Laboratory / A. Tripodi // Clinical Chemistry. - 2016. - Vol. 62. - № 5. - P. 699-707.

192. Tsikouras P. Epidemiologie, Risikofaktoren und Risikostratifizierung venöser Thromboembolien (VTE) in Schwangerschaft und Wochenbett / P. Tsikouras, G.-F. von Tempelhoff, W. Rath // Zeitschrift für Geburtshilfe und Neonatologie. - 2017. - Vol. 221. - № 04. - P. 161-174.

193. United Kingdom recommendations for obstetric venous thromboembolism prophylaxis: Evidence and rationale / M. C. Lamont, C. McDermott, A. J. Thomson, I. A. Greer // Seminars in Perinatology. - 2019. - Vol. 43. - № 4. - P. 222-228.

194. Update of syncytiotrophoblast derived extracellular vesicles in normal pregnancy and preeclampsia / D. Tannetta, I. Masliukaite, M. Vatish [et al.] // Journal of Reproductive Immunology. -2017. - Vol. 119. - P. 98-106.

195. Use of Thrombodynamics for revealing the participation of platelet, erythrocyte, endothelial, and monocyte microparticles in coagulation activation and propagation. / E. N. Lipets, O. A. Antonova, O. N. Shustova [et al.] // PloS one. - 2020. - Vol. 15. - № 5. - P. e0227932.

196. Variations of plasma D-dimer level at various points of normal pregnancy and its trends in

complicated pregnancies / U. Baboolall, Y. Zha, X. Gong [et al.] // Medicine. - 2019. - Vol. 98. - № 23.

- P. e15903.

197. Vascular complications following prophylactic balloon occlusion of the internal iliac arteries resolved by successful interventional thrombolysis in a patient with morbidly adherent placenta / N. Zhang, W. Lou, X. Zhang [et al.] // Journal of Zhejiang University-SCIENCE B. - 2017. - Vol. 18. -№ 3. - P. 272-276.

198. Venous thromboembolism during pregnancy and postpartum period / S. Bukhari, S. Fatima, A. F. Barakat [et al.] // European Journal of Internal Medicine. - 2022. - Vol. 97. - P. 8-17.

199. Venous thrombosis risk factors in pregnant women / V. Bitsadze, J. Khizroeva, M. Alexander, I. Elalamy // Journal of Perinatal Medicine. - 2022. - Vol. 50. - № 5. - P. 505-518.

200. Viau-Lapointe J. New evidence in diagnosis of pulmonary embolism during pregnancy / J. Viau-Lapointe, M.-P. Arsenault // Obstetric Medicine. - 2020. - Vol. 13. - № 3. - P. 120-124.

201. Wiesing U. Theranostics: is it really a revolution? Evaluating a new term in medicine / U. Wiesing // Medicine, Health Care and Philosophy. - 2019. - Vol. 22. - № 4. - P. 593-597.

202. Zifkos K. Extracellular Vesicles and Thrombosis: Update on the Clinical and Experimental Evidence / K. Zifkos, C. Dubois, K. Schäfer // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. -Vol. 22. - № 17. - P. 9317.

203. An enhanced clot growth rate before in vitro fertilization decreases the probability of pregnancy / A. N. Balandina, E. M. Koltsova, T. A. Teterina [et al.]. - Text: electronic // PloS one. - 2019. -Vol. 14. - № 5. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31120933/ (date accessed: 02.03.2022).

204. Chan W. S. The 'ART' of thrombosis: a review of arterial and venous thrombosis in assisted reproductive technology / W. S. Chan. - Text: electronic // Current Opinion in Obstetrics & Gynecology.

- 2009. - Vol. 21. - № 3. - P. 207-218.

205. Coagulation parameters predictive of repeated implantation failure in Chinese women: A retrospective study / W. Yang, Q. Sun, Z. Zhou [et al.]. - Text: electronic // Medicine. - 2020. - Vol. 99.

- № 48. - P. e23320. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33235093/ (date accessed: 02.03.2022).

206. Detection of a procoagulable state during controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization with global assays of haemostasis / E. Westerlund, P. Henriksson, H. Wallen [et al.]. - Text: electronic // Thrombosis research. - 2012. - Vol. 130. - № 4. - P. 649-653. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22154245/ (date accessed: 02.03.2022).

207. Fishel S. LMWH in IVF - Biomarkers and benefits / S. Fishel, D. J. Baker, I. A. Greer. - Text: electronic // Thrombosis research. - 2017. - Vol. 151 Suppl. - P. S65-S69. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28262239/ (date accessed: 02.03.2022).

208. Grandone E. Assisted reproductive technologies and thrombosis / E. Grandone, M. Villani. -Text: electronic // Thrombosis research. - 2015. - Vol. 135 Suppl. - № S1. - P. S44-S45.

209. Henriksson P. Cardiovascular problems associated with IVF therapy / P. Henriksson. - Text: electronic // Journal of internal medicine. - 2021. - Vol. 289. - № 1. - P. 2-11. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32592243/ (date accessed: 02.03.2022).

210. Increased coagulation index as measured by Thromboelastography during ovarian stimulation for in vitro fertilization: Influence of the final oocyte maturation triggering agent / R. Beck-Fruchter, I. Gavish, S. Baram [et al.]. - Text: electronic // European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. - 2018. - Vol. 223. - P. 26-29. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29453138/ (date accessed: 02.03.2022).

211. Increasing thrombin generation during IVF treatment is correlated to hormonal changes, but not to TFPI / K. Bremme, N. Soutari, J. P. Antovic [et al.]. - Text: electronic // Thrombosis research. -2018. - Vol. 172. - P. 51-53. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30366247/ (date accessed: 02.03.2022).

212. Microparticles reveal cell activation during IVF - a possible early marker of a prothrombotic state during the first trimester / N. Olausson, F. Mobarrez, H. Wallen [et al.]. - Text: electronic // Thrombosis and haemostasis. - 2016. - Vol. 116. - № 3. - P. 517-523. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27412479/ (date accessed: 02.03.2022).

213. Nelson S. M. Venous thrombosis during assisted reproduction: novel risk reduction strategies / S. M. Nelson. - Text: electronic // Thrombosis research. - 2013. - Vol. 131 Suppl. - № SUPPL.1. -P. S1. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23452730/ (date accessed: 02.03.2022).

214. Piazza G. Oh Heavy Burden: Recognizing the Risk of Venous Thromboembolism in Women Undergoing Assisted Reproduction / G. Piazza // Thrombosis and Haemostasis. - 2018. - Vol. 118. -№ 12. - P. 2011-2013.

215. Prolonged activation of the coagulation system during in vitro fertilization cycles / Y. Cohen, T. Tulandi, B. Almog [et al.]. - Text: electronic // European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. - 2017. - Vol. 216. - P. 111-115. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28750299/ (date accessed: 02.03.2022).

216. Venous thromboembolism in assisted reproductive technologies: comparison between unsuccessful versus successful cycles in an Italian cohort / M. Villani, G. Favuzzi, P. Totaro [et al.]. -Text: electronic // Journal of thrombosis and thrombolysis. - 2018. - Vol. 45. - № 2. - P. 234-239. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29170876/ (date accessed: 02.03.2022).

217. Venous Thromboembolism in Women Undergoing Assisted Reproductive Technologies: Data from the RIETE Registry / E. Grandone, P. P. Di Micco, M. Villani [et al.]. - Text: electronic // Thrombosis and haemostasis. - 2018. - Vol. 118. - № 11. - P. 1962-1968. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30296817/ (date accessed: 02.03.2022).

ПРИЛОЖЕНИЕ. АЛГОРИТМЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ

Приложение А (рекомендуемое)

Алгоритм обследования и профилактики ВТЭО у пациенток в программах ВРТ

ИМТ > 25 кг/м2

I

и/или

Более 3 попыток лечения бесплодия с применением программ ВРТ в течение года

I

Оценка программы ВРТ:

• Назначение высоких доз эстрадиола (более 40 мг) и/или

• Применение ХГЧ как триггера финального созревания ооцитов

Определение уровня ФМ (>6 мкг/л) Выполнение теста генерации тромбина (ЕТР>1900 нМоль)

Решение вопроса о назначении антикоагулянтной профилактики

139

Приложение Б (рекомендуемое)

Алгоритм обследования и профилактики ВТЭО у пациенток с преэклампсией

* в соответствии с оценкой риска геморрагических осложнений