Состояние гемостатического потенциала у пациентов с артериальной гипертензией 1–2 степени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Котловская Лариса Юрьевна

• Котловская Лариса Юрьевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Котловская Лариса Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

Степень разработанности темы

Цель исследования:

Задачи исследования:

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Роль эндотелия в поддержании гемостатического потенциала в физиологическом состоянии и при дисфункции

1.2 Эндотелиальная дисфункция и механизмы ее развития

1.3 Состояние гемостатического потенциала при эндотелиальной дисфункции

1.4 Диагностика эндотелиальной дисфункции

1.5 Методы оценки состояния гемостатического потенциала

1.6 Препараты, нацеленные на достижение целевого уровня артериального давления

1.7 Первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с гипертонической болезнью

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика групп исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Общеклинические методы исследования

2.2.2 Коагулологические исследования крови

2.2.3 Оценка уровня эндотелиальных продуцентов

2.2.4 Суточное мониторирование артериального давления

2.2.5 Исследования состояния гемостатического потенциала

2.2.6 Статистические методы обработки полученных результатов

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Результаты суточного мониторинга артериального давления у пациентов с АГ 1-2 степени

3.2. Сравнительная характеристика результатов общеклинических исследований крови группы контроля и пациентов артериальной гипертензией 1-2 степени

3.3. Сравнительная характеристика результатов коагулологических исследований крови группы контроля и пациентов с артериальной гипертензией 1-2 степени

3.4. Сравнительная оценка уровней эндотелиальных продуцентов у группы контроля и пациентов с АГ 1-2 степени

3.5. Оценка гемостатического потенциала группы контроля и пациентов с артериальной гипертензией 1-2 степени методом низкочастотной пьезотромбоэластографии

3.5.1. Характеристика функционального состояния гемостатического потенциала группы контроля

3.5.2. Характеристика функционального состояния гемостатического потенциала пациентов с АГ 1-2 степени

3.5.3. Сравнительная характеристика функционального состояния гемостатического потенциала группы контроля и пациентов с АГ 1-2 степени

3.5.4. Характеристика функционального состояния гемостатического потенциала пациентов с АГ 1-2 степени с КТА < 49 о.е

3.5.5. Характеристика функционального состояния гемостатического потенциала пациентов с АГ 1-2 степени с КТА > 50 о.е

3.5.6. Сравнительная характеристика функционального состояния гемостатического потенциала группы контроля и пациентов с АГ 1-2 степени, стратифицированных по уровню активности тромбина

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние гемостатического потенциала у пациентов с артериальной гипертензией 1–2 степени»

Актуальность темы исследования

Артериальная гипертензия (АГ), определяемая как синдром и даже как нозологическая форма, сопутствует течению большинства болезней системы кровообращения (БСК). БСК, в свою очередь, достаточно часто сопровождаются осложнениями тромботического характера, которые, по результатам современных статистических данных, выступают одной из ведущих причин смертности [Оксенойт Г.К. и др., 2017]. Известно, что течение и прогрессирование АГ негативно влияет на важнейшую из функций эндотелия сосудов - поддержание внутрисосудистого гомеостаза за счет обеспечения должного гемостатического потенциала. Мнения, касаемо первичности появления эндотелиальной дисфункции, достаточно противоречивы. Так, существует точка зрения, что эндотелий является первичным органом-мишенью негативного действия АГ [Сторожаков Г.И. и др., 2005; Кузьминова Н.В., Серкова В.К., 2008]. Однако существует и противоположное мнение, в котором эндотелию отводится роль триггера возникновения АГ [Каладзе Н.Н., Янина Т.Ю., 2013]. При этом общепринято, что эндотелиальная дисфункция (ЭД), независимо от ее генеза, является одним из наиболее важных факторов развития и прогрессирования АГ [Лупинская З.А. и др., 2008; Садыкова Д.И., Сергеева Е.В., Афлятумова Г.Н., 2014].

В свою очередь, ЭД рассматривается как дисбаланс медиаторов, обеспечивающих в норме оптимальное течение всех эндотелий-зависимых процессов [Тютрин И.И., Удут В.В., Клименкова В.Ф., 2014]. И, если интактный эндотелий преимущественно обеспечивает синтез вазодилататоров и противосвертывающих веществ, предупреждая процессы адгезии, агрегации тромбоцитов, а так же реакции свертывания крови, то при ЭД имеет место формирование условий, обеспечивающих вазоконстрикцию и прокоагулянтный сдвиг [Долгов В.В., 2005; Лупинская З.А. и др., 2008]. И, если вопросам детализации нарушений гемостаза и функций эндотелия при гипертонической

болезни (ГБ) посвящено значительное число экспериментальных и клинических исследований [Бунова С.С. и др., 2013; Зимницкая О.В., Петрова М.М., Каскаева Д.С., 2015; Каукова А.Н., 2015], то изменениям/нарушениям обозначенных гомеостатов при АГ, возможно, в силу минорности их проявлений, не уделено должного внимания.

Степень разработанности темы

На сегодняшний день не оспаривается участие ЭД в инициации и развитии состояний, способных привести к манифестации фатальных и нефатальных ТГО [Choi B. J. et al, 2014; Gimbrone M.A., García-Cardeña G., 2016]. При этом достаточно глубоко изучены механизмы негативного влияния гипертензии на функции эндотелия [Panza J.A. et al., 1993; Puddu P. et al., 2000; Манухина Е.Б., Малышев Ю., 2003]. Значителен пул экспериментальных и клинических исследований, посвященных изменениям/нарушениям системы регуляции агрегатного состояния крови (РАСК) при сердечно-сосудистых заболеваниях и, в частности, при ГБ [Воробьев В.Б. и др., 2004; Забиров М.Р., 2004; Инжутова А.И., Петрова М.М., Салмина А.Б., 2006; Бахтияров Р.З., Шимохина Н.Ю., 2009; Бочарова К.А., 2010; Амбросова Т.Н., 2013]. При этом практически отсутствуют систематизированные данные об изменениях в системе гемостаза при АГ 1 и 2 степени. Отсутствие пристального внимания к изучению изменений гемостатического потенциала крови при АГ имеет две принципиальные причины. Первая и, пожалуй, основная, это вероятные минимальные изменения/нарушения системы гемостаза индуцированные донозологическими преходящими гипертензивными атаками [Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Моисеев В.С., 2009]. Во-вторых, существующие методы оценки системы РАСК в своем большинстве дают информацию об активности отдельно взятых звеньев системы и не способны интегрально характеризовать интенсивность и нюансы гемокоагуляционных реакций [Shima M. et al., 2013; Lancé M.D., 2015; Липец Е.Н., 2015].

Таким образом, имеет место настоятельная необходимость оценки и детализации изменений/нарушений гемостаза и эндотелиальных функций при АГ для формирования патогенетически оправданных программ профилактики тромботических осложнений.

Цель исследования: изучить систему регуляции агрегатного состояния цельной крови и гемостатический потенциал у пациентов с артериальной гипертензией 1 -2 степени.

Задачи исследования:

1. по данным клоттинговых, амидолитических и иммуноферментных методов клинической коагулограммы и ряду характеристик эндотелиальных продуцентов в сравнительном аспекте со здоровыми лицами оценить состояние про- и антикоагулянтного статуса пациентов с АГ 1-2 степени;

2. по результатам глобального метода оценки гемостатического потенциала цельной крови - низкочастотной пьезотромбоэластографии изучить состояние про- и антикоагулянтного статуса у пациентов с АГ -2 степени;

3. оценить вариабельность изменений системы регуляции агрегатного состояния цельной крови при АГ 1-2 степени с возможной стратификацией по выраженности изменений/нарушений гемостатического потенциала;

4. определить реперные характеристики низкочастотной пьезотромбоэластографии для мониторинга изменений/нарушений гемостатического потенциала цельной крови пациентов с АГ 1-2 степени.

Научная новизна

По результатам анализа данных клоттинговых, амидолитических и иммуноферментных методов клинической коагулограммы и ряду характеристик эндотелиальных продуцентов у пациентов с АГ 1 -2 степени выявлена направленность к формированию прокоагулянтного фенотипа системы РАСК, где

статистически значимые различия в сравнении со здоровыми добровольцами выявлены лишь для концентрации фактора vWF и sVCAM-1.

По результатам глобального теста - низкочастотной пьезотромбоэластографии цельной крови у пациентов с АГ 1-2, имеет место усиленная интенсивность этапов зарождения сгустка, характеризующаяся снижением суспензионной стабильности крови, повышением интенсивности контактной коагуляции и высокой тромбиновой активностью. На последующих этапах гемокоагуляции выявлено сокращение времени достижения точки «желирования» крови, повышение интенсивности протеолитической и полимеризационной стадий фибриногенеза. В отличие от здоровых лиц увеличена максимальная плотность сгустка, при отсутствии статистически значимых различий во времени ее достижения. На фоне интенсификации свертывания крови при АГ 1-2 степени зарегистрировано повышение литической активности крови и увеличение напряженности её антикоагулянтного потенциала.

Неоднородность оцененного состояния гемостатического потенциала у пациентов с АГ 1-2 степени в результате стратификации по «константе тромбиновой активности» позволила сформировать 2 подгруппы с принципиально различающимися характеристиками прокоагулянтного фенотипа.

В 33% случаев у пациентов с АГ 1-2 степени (1-я подгруппа, п = 42) КТА не превышала значения контроля, сопровождаясь умеренным снижением суспензионной стабильности и повышением ИКК при активации протеолитического этапа фибриногенеза и умеренном повышении антикоагулянтного потенциала. У 67% обследованных пациентов с АГ 1-2 степени (2-я подгруппа, п = 84), где КТА превосходила контрольные данные, выявлено существенное снижение суспензионной стабильности цельной крови и повышение интенсивности полимеризационного этапа фибриногенеза при выраженной активации антикоагулянтного потенциала по отношению к 1 -й подгруппе.

Характерная для пациентов с АГ 1-2 степени интенсификация начальных этапов фибриногенеза в 1-ой подгруппе сопровождается активацией противосвертывающего звена гемостаза, обеспечивая компенсацию прокоагулянтного фенотипа гемостатического потенциала на этапе формирования сгустка.

Фенотипический модус гемостатического потенциала цельной крови у пациентов 2-ой подгруппы характеризуется структурной и хронометрической гиперкоагуляцией, демонстрирующей декомпенсацию противосвертывающей системы.

Теоретическая и практическая значимость

Выявленные нюансы изменения/нарушения адгезивной функции эндотелия, гемостаза и гемостатического потенциала цельной крови у пациентов с АГ 1-2 степени позволяют детализировать участие преходящих гипертензивных атак в патогенезе формирования прокоагулянтного фенотипа системы регуляции агрегатного состояния крови.

Использование уровня тромбиновой активности глобального теста -НПТЭГ в качестве стратификационного критерия при анализе состояния гемостатического потенциала цельной крови у пациентов с АГ 1-2 степени дает возможность оценки выраженности прокоагулянтного фенотипа и определению точки приложения противотромботической профилактики.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Компенсированные и декомпенсированные варианты прокоагулянтного фенотипа гемостатического потенциала цельной крови при артериальной гипертензии 1-2 степени характеризуются разной степенью выраженности гиперкоагуляционных изменений структурных и хронометрических характеристик на стадиях инициации/амплификации, пропагации и латеральной сборки фибрина.

2. Интимные изменения адгезивной функции эндотелия, имеющие место при артериальной гипертензии 1-2 степени, сопряжены с выраженностью прокоагулянтного сдвига в гемостатическом потенциале цельной крови на всех этапах фибриногенеза.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность полученных результатов базируется на достаточной по объему выборке, высокоточных современных лабораторных и статистических методах исследования. Статистическая обработка полученных данных проводилась непараметрическими методами с использованием программы IBM SPSS Statistics 22.0. Материалы работы были представлены: I и II конгресс «Здравоохранение России. Технологии опережающего развития» КОНГРЕСС ЗДРАВ (Томск, 2015-2016 гг.), XXIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2016 г.), III межрегиональная научно-практическая конференция с международным участием «Наследственная и приобретенная патология свертывания крови - тромбозы и кровотечения: диагностика, профилактика, лечение, экономика» (Саратов, 2016 г.).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в работу терапевтического и научно -консультативного отделений клиники Научно-исследовательского института фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук».

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Данная диссертационная работа соответствует специальности 14.03.03 -«патологическая физиология» по пунктам 2 и 5 паспорта научной специальности.

Публикации результатов исследования

По теме диссертационного исследования опубликовано 9 печатных работ, из них 3 опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК для представления данных по исследованиям, отражающим содержание кандидатских и докторских диссертаций. По теме диссертации получено 2 патента и подана 1 заявка.

Объем и структура диссертации

Диссертация представлена на 122 страницах и включает в себя введение, обзор литературы, две главы исследования, практические рекомендации, список условных обозначений и сокращений, список литературы, список иллюстрационного материала. Список используемой литературы представлен 183 источниками, среди которых 73 - публикации зарубежных авторов.

Личный вклад автора

Личный вклад автора заключался в анализе базы данных пациентов, проведении исследования гемостатического потенциала крови, анализе и систематизацие полученного в ходе исследования материала, интерпретации результатов, а также в подготовке к печати тезисов, статей и патентов.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

На сегодняшний день гипертоническая болезнь (ГБ) рассматривается как одна из самых распространенных сердечно-сосудистых нозологий. Основным проявлением ГБ является артериальная гипертензия (АГ) - состояние, при котором происходит стабильное повышение систолического АД > 140 мм рт. ст. и/или диастолического АД > 90 мм рт. ст. у людей, не получающих антигипертензивную терапию [Мапша G. et а1., 2013]. Являясь заболеванием, при котором происходит формирование прокоагулянтного фенотипа, ГБ может рассматриваться как фактор риска возникновения фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений - инфарктов миокарда, церебральных инсультов и др. В результате широкой распространенности ГБ и, в частности АГ, а также сформировавшейся тенденции к ранней манифестации ее проявлений, профилактика и ранняя диагностика состояний, предшествующих осложнениям, представляет несомненную актуальность.

На рубеже ХХ века был открыт феномен, названный именем исследователя - феномен Бейлиса, описавшего миогенную реакцию изолированного сосуда, возникающую за счет пропускания жидкости через него под высоким давлением, характеризующуюся первоначальной дилатацией, а после - стойкой констрикцией последнего. Природа этого явления оставалась невыясненной вплоть до 1969 года, когда И.В. Давыдовский высказал предположение, что, при отсутствии прекращения спазма после денервации, роль центральных нервных влияний в его происхождении не является ведущей и, следовательно, причиной данного феномена следует считать результат местной регуляции. Несколько ранее, используя метод спектроскопии, основанной на электронно-парамагнитном резонансе (ЭПР), А.Ф. Ваниным было обнаружено наличие в биологических объектах «радикалов неизвестной природы», подающих ЭПР-сигналы (1965 г.). Позже, при идентификации «радикалов неизвестной природы», было выяснено,

что они представляют собой динитрозольные комплексы - соединения оксида азота с ионами железа и сульфгидрильными группами белков [Дударь А.И., 2015]. В 1980 г. F. Furchgott и J. Zawadzki описывают подобную миогенную реакцию изолированной артерии в ответ на действие ацетилхолина, вызывающую расслабление гладкой мускулатуры сосудов, и приходят к выводу, что эндотелиальными клетками, находящимися в состоянии «покоя», в ответ на ацетилхолин, продуцируется «сигнал», способствующий расслаблению стенки сосуда - эндотелиальный фактор релаксации сосудов (EDRF) [Кузнецова В.Л., Соловьева А.Г., 2015]. В 1977 г. F. Murad устанавливает, что вазодилататоры, такие как нитроглицерин и нитропруссид натрия являются донаторами оксида азота, высвобождение которого приводит к вазодилатации. Параллельно с вышеперечисленными исследованиями изучением фактора релаксации сосудов и оксида азота занимался Louis J. Ignarro, результат исследований которого показал, что эндотелиальный фактор релаксации сосудов и оксид азота являются одним веществом (1986 г.). Таким образом, окончательное прояснение природы феномена Бейлиса произошло только к 1992 г., когда R. Furchgott, L.S. Ignarro и F. Murad, сопоставив результаты проведенных исследований, пришли к выводу, что основным фактором, влияющим на миогенную реакцию сосуда, является оксид азота, за открытие сигнальной роли которого данная группа ученых в 1998 году была удостоена Нобелевской премии [Дударь А.И., 2015]. После данного открытия произошло изменение ракурса рассмотрения патогенеза не только всех сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений [Choi B.J. et al., 2014; Park K.H., Park W.J., 2015; Gimbrone M.A., García-Cardeña G., 2016], но и многих других физиологических/патофизиологических процессов: гестации [Гуреев В.В., 2012; Климов В.А., 2014; Sánchez-Aranguren L.C. et al., 2014; Meeme A. et al., 2017 ], сахарного диабета [Ярек-Мартынова И.Р., Шестакова М.В., 2004; Афонин А.А. и др., 2009; Шамхалова М.Ш. и др.,2010; Герасимчук А.П. и др., 2014; Reidy K. et al., 2014; Roustit М. et al., 2016; Gnudi L., Coward R.J. M., Long D.A., 2016; Shi Y., Vanhoutte P.M., 2017],

системных заболеваний [Хусаинова Д.К., 2005; Хусаинова Д. К, 2005; Steyers C.M., Miller F.J., 2014; Castellón X., Bogdanova V., 2016; Totoson P. et al., 2016; Frieri M., Stampfl H., 2016; Mak A. et al., 2017] и т. д.

На данный момент, среди всех концепций формирования АГ, превалирующей является концепция сердечно-сосудистого континуума (Dzau V., Braunwald E., 1991 г.), учитывающая основные постулаты ранее предложенных теорий. Стоит отметить, что данная концепция непрестанно дорабатывается в результате обнаружения и определения новых переменных в уже известных процессах. В концепции сердечно-сосудистого континуума большое значение уделяется формированию и становлению эндотелиальной дисфункции (ЭД), возникшей за счет дисбаланса в системе «ангиотензин II - оксид азота», что было представлено в нейрогуморальной теории Г. Г. Арабидзе. В данной теории инициальным фактором развития АГ является нарушение соотношения между ангиотензином II и оксидом азота, возникающее в результате гиперактивации ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Ангиотензин II является прямым ингибитором оксида азота, поэтому увеличение активности РАС, приводя к закономерному повышению уровня своего основного эффектора - ангиотензина II, способствует снижению уровня оксида азота [Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Моисеев В.С., 2009; Gkaliagkousi Е. et al., 2015; Husain К. et al., 2015].

Смещение равновесия в сторону преобладания ангиотензина II обуславливает следующие эффекты [Яковлев В.М., Ягода А.В., 2012; Montezano A.C. et al., 2014]:

— стимуляцию пролиферации, и гипертрофии гладкомышечных клеток стенки сосуда, а также их миграции в очаг атеросклеротического поражения;

— увеличение выработки вазоконстрикторов и высвобождения ингибиторов фибринолиза в просвет сосуда;

— активацию молекул адгезии, моноцитов и макрофагов;

— повышение уровня супероксидного радикала;

— синтез медиаторов воспаления и т.д.

В организме оксид азота синтезируется и высвобождается множеством клеток - эндотелиоцитами, тромбоцитами, нейронами, макрофагами, эпителиоцитами и др., выполняя различные функции, среди которых наибольшее значение отводится его роли, как внутриклеточного мессенджера, ответственного за регуляцию ряда функций и биохимизма клеток [Кузнецова В.Л., Соловьева А.Г., 2015; Zhao Y., Vanhoutte P.M., Leung S.W. S., 2015; Bryan N.S., Lancaster J.R., 2017; Kovacevic Z. et al., 2017;].

1.1 Роль эндотелия в поддержании гемостатического потенциала в физиологическом состоянии и при дисфункции

В гистологическом ракурсе, эндотелий определяется как монослой клеток мезенхимального происхождения, представляющий собой интиму кровеносных сосудов. Эндотелий является активной метаболической системой, определяющей внутрисосудистый гомеостаз [Попова А.А. и др., 2009; Vallance P.J., Webb D.J., 2014; Ceballos G., Gutierrez-Salmean G., Meaney E, 2015], за счет синтеза значительного пула биологически активных веществ (БАВ). В таблице 1 представлены варианты секреции БАВ эндотелием [Петрищев Н.Н. и др., 2007; Головченко Ю.И., Трещинская М.А., 2008].

Таблица 1 - Характер секреции продуцентов эндотелия

Тип секреции Продуценты эндотелия

Базальный тип Оксид азота (N0) Простациклин (PG 12)

Стимулированный тип Фактор фон Виллебранда (vWF) Тканевый активатор плазминогена ^-РА) Р-селектин

Продолжение таблицы 1 15

Активированный тип Эндотелии-1 (ЭТ-1)

Молекула межклеточной адгезии-1 (ГСАМ-1)

Васкулярная молекула клеточной адгезии-1 (УСАМ-1)

Ингибитор активатора плазминогена-1 (РАН)

Е-селектин

По направленности действия, все синтезируемые эндотелием БАВ подразделяют на: вазодилататоры (N0, PG 12, предсердный натрийуретический пептид, адреномедулин и др.) и вазоконстрикторы (ЭТ-1, ангиотензин II, ТхА2 и др.), прокоагулянтные вещества (vWF, Р-селектин, Е-селектин, РА1-1 и др.) и антикоагулянты (N0, PG 12, гепариноподобный гликозаминогликан, тромбомодулин (ТМ), ^РА и др.); вещества-стимуляторы роста сосудов (факторы роста эндотелия, мезенхимальный фактор роста и т.д.), медиаторы воспаления (ИЛ-1, ИЛ-6 и др.) и ферменты (АПФ) [Лупинская З.А. и др., 2008].

Во многом, состояние гемостатического потенциала определяется не только количественным/ качественным преобладанием тех или иных факторов, но и состоянием сердечно-сосудистой системы в целом. В физиологическом состоянии эндотелий способствует поддержанию адекватного уровня кровоснабжения и стабилизации АД, за счет восприятия механорецепторами эндотелия «напряжения сдвига» - совокупности кинетических параметров кровотока. Данная функция реализуется за счет выработки вазоактивных веществ - вазоконстрикторов (ангиотензины, ТхА2, эндотелины) и вазодилататоров (N0, PG 12). При повышении АД и, как следствие, увеличении «напряжении сдвига», происходит компенсаторная вазодилатация, нацеленная на снижение перепадов АД. Также стабилизация АД обеспечивается ферментативной активностью эндотелиоцитов, проявляющейся экспрессией АПФ, реализующего конверсию ангиотензина I в ангиотензин II [Navar L.G., 2014].

Эндотелий сосудов, будучи в интактном состоянии, создает предпосылки и обеспечивает условия адекватной вазодилатации, снижения активности тромбоцитов, запуска коагуляционного каскада, а также противодействует воспалительной активности [Лупинская З.А. и др., 2008]. Если рассматривать роль эндотелия в поддержании адекватного гемостатического потенциала, то можно сделать вывод, что в неактивированном и структурно целостном состоянии эндотелий сосудов поддерживает гипокоагуляцию, несмотря на перманентность фибриногенеза. Во многом атромбогенность эндотелия определяет слой гликокаликса, расположенный на его люминальной поверхности, основа которого, преимущественно, сформирована протеогликанами, большая часть которых представляет собой гепарансульфат, который обладает выраженным антикоагулянтным действием. Концевыми фрагментами гликокаликса, в основном, являются сиаловые кислоты, которые имеются и на форменных элементах крови. Это создает обоюдный отрицательный заряд, который препятствует их контакту и инициации гемокоагуляции [Дмитриев В.В., 2017]. Внутреннее пространство протеогликанов формирует вязкий гель, содержащий ряд ферментов (липопротеиназы, АДФазы и др.) разрушающих прокоагулянтные БАВ (АДФ, серотонин, норадреналин) [Долгов В.В., Свирин П.В., 2005]. Помимо этого, клеточные мембраны эндотелиоцитов обладают высокой текучестью, которая обеспечивается «гладкостью» клеточных мембран, а также синтезом на их поверхности веществ, препятствующих коагуляции и спазму сосудов -гликокаликса, тромбомодулина, простациклина и др. [Максименко А.В., Турашев А.Д., 2011; Максименко А.В., Турашев А.Д., 2014]. «Антитромбоцитарная» направленность эндотелия представлена синтезом веществ, препятствующих агрегации тромбоцитов, среди которых можно выделить два основных - оксид азота и простациклин, основное действие которых обеспечивает снижение активности тромбоцитов и предотвращение необратимой агрегационной волны. Антикоагулянтная активность эндотелия достигается за счет действия мембранного белка тромбомодулина, который связываясь с

тромбином активирует ингибиторы факторов каскада коагуляции — систему протеина С [Долгов В.В., Свирин П.В., 2005]. Таким образом, интактный эндотелий предупреждает адгезивно-агрегационную активность тромбоцитов, их активацию, а так же инициацию коагуляционного каскада [Лупинская З.А. и др., 2008].

1.2 Эндотелиальная дисфункция и механизмы ее развития

Возникающая в условиях АГ смена физиологической антитромбической направленности эндотелия приводит к преобладанию вазоконстрикции, активации и адгезии клеточного звена системы гемостаза, повышению наработки тромбина и активации факторов плазменного гемостаза [Лупинская З.А. и др., 2008; Попова А.А. и др., 2009].

Совокупность патологических процессов, возникающих в организме при формировании АГ, приводит эндотелий в состояние дисфункции. ЭД рассматривается как дисбаланс медиаторов, обеспечивающих в норме оптимальное течение всех эндотелий-зависимых процессов [Тютрин И.И., Клименкова В.Ф., Удут В.В., 2014]. Понятие «дисбаланса эндотелиальных факторов» подразумевает не только нарушение их количественного отношения и неконтролируемость их образования, но и образование конформационно измененных факторов эндотелия [Петрищев Н.Н. и др., 2007].

Предполагается, что в основе ЭД лежит снижение количества вырабатываемого оксида азота, что может происходить в результате дисбаланса между про- и антиоксидантными системами, гиперактивации РАС или нарушения активации метаболического пути L-аргинина. Как известно, уже на ранних стадиях течения, АГ сопровождается состоянием окислительного стресса, в основе которого лежит гиперактивация РАС. Увеличение продукции АПФ-П, являющегося основным эффектором РАС, приводит к ингибированию синтеза и окислению свободного оксида азота. Также помимо ингибирующего влияния на оксид азота АПФ-П дополнительно активирует процессы перекисного окисления

липидов (ПОЛ), не только нарушая синтез оксида азота, но и оказывая прямое повреждающее действие на эндотелиоциты. Кроме этого, напряжение сдвига, особенно при наличии генетически обусловленного дефекта иммунной системы -блокады системы брадикинина, способствует активации макрофагов, приводя к гиперпродукции провоспалительных цитокинов, которые, как и ПОЛ, являются индукторами синтеза индуцибельной изоформы синтазы оксида азота - iNOS, максимальная активность которой достигает 1000 нмоль/мг/мин (в сравнении с нормами: активность эндотелиальной синтазы оксида азота - eNOS - составляет в среднем 15 нмоль/мг/мин) [Кузнецова В.Л., Соловьева А.Г., 2015].

Увеличение синтеза оксида азота, происходящее изначально, приводит к вазодилатации, направленной на снижение гипертензии. В то же время, при длительном и стойком действии стимула (напряжении сдвига, цитокиновой «агрессии») происходит чрезмерное нарастание концентрации свободного оксида азота [Salisbury D., Bronas U., 2015]. В результате наличия неспаренного электрона и высокого сродства к железосодержащим группам, оксид азота является нестойким реактогенным соединением, продуктом окисления которого является пероксинитрит, обладающий выраженным цитотоксическим эффектом [Arunachalam G. et al., 2014]. Являясь высокотоксичным соединением, пероксинитрит повреждает ДНК, что приводит к активации репарационных ферментов ДНК, в результате чего возникает критический перерасход АТФ [Стародубцева М.Н., 2011; Aicardo А. et al., 2016; Ramdial K., Franco М.С., Estevez A.G., 2017]. Цитотоксический эффект также реализуется в результате воздействия данного соединения на митохондриальные ферменты, приводя к их ингибированию, что приводит к дисрегуляция работы митохондрий и снижению выработки АТФ и ферментов, принимающих участие в репликации ДНК [Goswami S.K. et al., 2015; B. ul Islam et al., 2015; Speckmann В. et al., 2016]. Помимо этого, в высоких концентрациях, наблюдаемых при активации iNOS, оксид азота способен взаимодействовать с тиоло- и железосодержащими участками митохондриальных ферментов. В совокупности данные процессы

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Котловская Лариса Юрьевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамович, С. Г. Лазерная допплеровская флоуметрия в оценке микроциркуляции у здоровых людей и больных артериальной гипертонией / С. Г. Абрамович, А. В. Машанская // Сибирский медицинский журнал. -2010. - №1. - С. 57-59.

2. Авдушкина, Л. А. Метод тромбоэластографии/тромбоэластометрии в оценке системы гемостаза: прошлое и настоящее. Референтные интервалы / Л. А. Авдушкина, Т. В. Вавилова, Н. Н. Зыбина // Клинико-лабораторный консилиум. - 2009. - №. 5. - С. 26-33.

3. Адгезивные молекула эндотелия сосудистой стенки / А. Н. Иванов [и др.] // Успехи физиологических наук. - 2014. - Т. 45. - №. 4. - С. 34-49.

4. Активаторы, рецепторы и пути внутриклеточной сигнализации в тромбоцитах крови / В. И. Шатурный [и др.] // Биомедицинская химия. -2014. - Т. 60. - №. 2. - С. 182-200.

5. Алеева, Г. Н. Апоптоз в патогенезе атеросклероза / Г. Н. Алеева, М. В. Журавлева // Фарматека. - 2005. - № 8. - С.28-31.

6. Изучение молекул адгезии эндотелиальных клеток и лейкоцитов у больных с диабетической микроангиопатией / Т. В. Кочемасова [и др.] // Молекулярная медицина. - 2004. - № 2. - С. 28 - 31.

7. Амбросова, Т. Н. Эндотелиальная дисфункция при гипертонической болезни / Т. Н. Амбросова // Международный медицинский журнал. - 2013. - №4. - С. 16 - 21.

8. Антитромбоцитарная терапия у больных цереброваскулярными заболеваниями / Л. И. Пышкина [и др.] // Эффективная фармакотерапия. -2017. - №. 31. - С. 70.

9. Артериальная гипертония и дисфункция эндотелия (часть I) / А. А. Попова [и др.] // Вестник современной клинической медицины. - 2009. - Т. 2. - №.

2. - С. 41-46.

10.Артериальная гипертония и дисфункция эндотелия (часть II) / С. Д. Маянская [и др.] // Вестник современной клинической медицины. - 2009. -Т. 2. - №. 3. - С. 43-48.

11.Афонасьева, Т. М. Эндотелиальная дисфункция. Возможность ранней диагностики / Т. М. Афонасьева // Журнал научных статей Здоровье и образование в XXI веке. - 2016 г. - Т. 18. - №11. - С. 101-104.

12.Бархатов, И. В. Применение лазерной допплеровской флоуметрии для оценки нарушений системы микроциркуляции крови человека / И. В. Бархатов // Казанский медицинский журнал. - 2014. - Т.95. - №1. - С. 6369.

13.Бахтияров, Р. З. Гипертоническая болезнь и эндотелиальная дисфункция / Р.

3. Бахтияров, М. Р. Забиров // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2004. - №. 4. - С. 114-118.

14.Белявская, О. О. Д-димер у амбулаторных пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями / О. О. Белявская, Т. В. Вавилова, А. Б. Бекоева // Медицинский алфавит. - 2015. - Т. 1(2). - С. 49-51.

15.Биохимия / под ред. Е. С. Северина. - изд-во: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 768 с.

16. Бойко, Н. В. Патогенез носовых кровотечений у больных с артериальной гипертензией / Н. В. Бойко, Ю. В. Шатохин // Вестник оториноларингологии. - 2015. - №5. - С. 41-45.

17.Бочарова, К. А. Эндотелиальная дисфункция и показатели цитокинового статуса у больных гипертонической болезнью / К. А. Бочарова // Научные

ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2010. - Т. 9. - №. 4 (75). - С. 36-39.

18.Васильева, А. Д. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертонии / А. Д. Васильева // Русский медицинский журнал. - 2007. - Т. 15. - №. 23. - С. 1-5.

19.Васина, Л. В. Эндотелиальная дисфункция и ее основные маркеры / Л. В. Васина, Н. Н. Петрищев, Т. Д. Власов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2017. - Т. 16. - №. 1. - С. 4-15.

20. Визир, В. А. Прямые ингибиторы ренина - новый класс кардиоваскулярных препаратов / В. А. Визир, Е. А. Березина // Серцева недостатнють. - 2010. -№. 2. - С. 63-72.

21.Влияние побочных эффектов ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента на тактику лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В. А. Орлов [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2017. - №. 3. - С. 79-90.

22.Внешний путь свертывания крови. Методы исследования. Методическое руководство. / А. Л. Берковский [и др.].- М.: 2017. - 68 с.

23.Воробьев, В. Б. и др. Роль нарушений гемостаза в атерогенезе и в патогенезе гипертонической болезни и ишемической болезни сердца //Фундаментальные исследования. - 2004. - №. 4. С. 10-13.

24.Гемостатический потенциал цельной крови в динамике нормального менструального цикла здоровых женщин [Электронный ресурс] / Г. Т. Каиров [и др.] //Бюллетень медицинских интернет-конференций. -Общество с ограниченной ответственностью Наука и инновации. - 2016. -Т. 6. - №. 8. - С. 1418-1420. - Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=27404462.

25.Гильманов, А. Ж. D-Димер: Что? Как? У кого? С какой целью? / А. Ж. Гильманов // Клинико-лабораторный консилиум. - 2009. - №. 6. - С. 38-46.

26.Гогин, Е. Е. Гипертоническая болезнь и мозаика симптоматических гипертоний / Е. Е. Гогин // Терапевтический архив. - 2001. - № 9. - С. 5-8.

27.Головченко, Ю. И. Современные представления о физиологии и патологии эндотелия сосудов головного мозга / Ю. И. Головченко, М. А. Трещинская // Украшський хiмiотерапевтичний журнал. - 2008. - №. 22. - С. 22-28.

28. Гржибовский, А. М. Анализ трех и более независимых групп количественных данных / А. М. Гржибовский // Экология человека. - 2008 -№ 3. - С. 50-58.

29.Гриневич, Т. Н. Ротационная тромбоэластометрия (ROTEM) / Т. Н. Гриневич, А. В. Наумов, С. В. Лелевич // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2010. - №. 1. - С. 7-9.

30.Гуреев, В. В. Эндотелиальная дисфункция центральное звено в патогенезе гестоза / В. В. Гуреев // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2012. - Т. 17. - С. 5-12.

31.Давыдова, И. В. Блокаторы кальциевых каналов: механизмы действия, классификация, показания и противопоказания к применению / И. В. Давыдова, Н. А. Перепельченко, Л. В. Клименко // Новости медицины и фармации. - 2009. - №. 274. - С. 12-15.

32. Дисфункция эндотелия при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков и ее роль в формировании диабетической периферической полинейропатии / А. А. Афонин [и др.] // Журнал Сахарный диабет. - 2009. - №1. - С. 29-32.

33.Добровольский, А. Б. Образование тромбина и его функции в системе гемостаза / А. Б. Добровольский, Е. В. Титаева // Атеротромбоз. - 2013. - №. 1. - С. 66-72.

34.Долгов, В. В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В. В. Долгов, П. В. Свирин. - М.: ООО Триада, 2005. - 227 с.

35.Дремина, Н. Н. / Эндотелины в норме и патологии / Н. Н. Дремина, М. Г. Шурыгина, И. А. Шурыгина // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2016. - №. 10. - С. 210-214.

36.Дударь, А. И. Открытие и исследование оксида азота в биологических системах: ретроспективный анализ [Электронный ресурс] / А. И. Дударь // Наука. Мысль: электронный периодический журнал. - 2015. - №. 6. - Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=25077553.

37. Евдокимова, М. А. Бета-адреноблокаторы в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: место бисопролола / М. А. Евдокимова, Д. А. Затейщикова // Фарматека. - 2004. - Т. 19. - №. 20. - С. 44-50.

38. Здравоохранение в России, 2017 : статистический сборник / Федеральная служба государственной статистики (Росстат) ; редкол.: Г. К. Оксенойт [и др.]. - Офиц. Изд. - Москва : Статистика России, 2017. - 170 с.

39.3имницкая, О. В. Плазменные маркеры эндотелиальной дисфункции при гипертонической болезни (обзор литературы) / О. В. Зимницкая, М. М. Петрова, Д. С. Каскаева // В мире научных открытий. - 2015. - №. 4. - С. 204-230.

40.Значение определения нитритов-нитратов как маркеров эндотелиальной дисфункции при сердечно-сосудистой патологии / Л. А. Лапшина [и др.] // Украинський медичний часопсис. - 2009. - № 6. - С. 49-53.

41. Ивашкин, В. Т. Азбука кардиолога начинается с аспирина / В. Т. Ивашкин, О. М. Драпкина, Н. П. Мусина // Российский кардиологический журнал. -2017. - №. 1. - С. 85-87.

42.Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в ремоделировании миокарда у больных артериальной гипертонией и фибрилляцией предсердий / О. Н. Миллер [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2017. - №. 5. - С. 74-78.

43.Инжутова, А. И. Эндотелиальная дисфункция - причина и терапевтическая точка осложненных форм гипертонической болезни / А. И. Инжутова, М. М. Петрова, А. Б. Салмина // Сибирский медицинский журнал. - 2006. - Т. 61. -№. 3. - 44-46.

44. Исследование реакции системы гемокоагуляции на тканевую гипоксию у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / А. А. Буланова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2017. - Т. 16. - №. 2. - С. 87-95.

45. Исследование тромбодинамики у здоровых добровольцев / Н. П. Сошитова [и др.] // Гематология и трансфузиология. Приложение. - 2012. - Т. 57. - С. 137-138.

46.Исследование фибринолиза при лабильной и стабильной эссенциальной артериальной гипертензии у детей / М. В. Гомелля [и др.] // Сибирское медицинское обозрение. - 2012. - №. 2. - С. 12-15.

47.Каладзе, Н. Н. Роль функции эндотелия в патогенезе первичной артериальной гипертензии у детей / Н. Н. Каладзе, Т. Ю. Янина // Здоровье ребенка. - 2013. - №. 1 (44). - С. 146-149.

48.Калинина, О. С. Агонисты и антагонисты P2Y-рецепторов в современной клинической практике / О. С. Калинина, А. У Зиганшин // Вестник современной клинической медицины. - 2017. - Т. 10. - №. 1. С. 22-28.

49.Карпов, Ю. А. Европейские рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии 2013 г.: новый целевой уровень артериального

давления и как его достичь в реальной практике / Ю. А. Карпов //Атмосфера. Новости кардиологии. - 2013. - №. 3. С. 2-8.

50.Кишкун, А. А. Лабораторная диагностика неотложных состояний / А. А. Кишкун. - М.: Лабора, 2012. - 816 с.

51.Климов, В. А. Эндотелиальная дисфункция при осложненном течении беременности / А. В. Климов // Збiрник наукових праць асощацп акушерiв-гшеколопв украши. - 2014. - №. 1-2. - С. 165-167.

52.Кобалава, Ж. Д. Артериальная гипертония. Ключи к диагностике и лечению / Ж. Д. Кобалова, Ю. В. Котовская, В. С. Моисеев - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 864 с.

53.Козлов, В. И. и др. Лазерная допплеровская флоуметрия в оценке состояния и расстройств микроциркуляции крови [Электронный ресурс] // Методическое пособие для врачей. М. - 2012. - 32 с. - Режим доступа: http://www.angiologia.ru/specialist/cathedra/recommendations/2012/001.pdf.

54.Крупаткин, А. И. Новые возможности оценки иннервации микрососудов кожи с помощью спектрального анализа колебаний микрогемодинамики / А. И. Крупаткин // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2004. -Т. 3. - №. 4. - С. 52-59.

55.Крупаткин, А. И. Лазерная допплеровская флуометрия микроциркуляции крови: Руководство для врачей. / А. И. Крупаткин, В. В. Сидоров. - М.: Медицина, 2005. - 256 с.

56. Кузнецова, В. Л. Оксид азота: свойства, биологическая роль, механизмы действия [Электронный ресурс] / В. Л. Кузнецова, А. Г. Соловьева // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - №. 4. - С. 462-462. -Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=23940302.

57.Кузник, Б. И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии: монография / Б. И. Кузник. - Чита: экспресс-издательство, 2010. - 832 с.

58.Кузьминова, Н. В., Функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных гипертонической болезнью / Н. В. Кузьминова, В. К. Серкова // Украшський терапевтичний журнал. - 2008. - №. 2. - С. 21-27.

59. Лабораторные методы исследования системы свёртывания крови: методические рекомендации / Бокарев, И. Н. и др. //М.: АТГПСС им. А. Шмидта-Б.А. Кудряшова - 2011. - 15 с.

60. Леонтьева, И. В. Проблема артериальной гипертензии у детей и подростков / И. В. Леонтьева // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2006.

- №. 5. - С. 7-18.

61. Липец, Е. Н. Интегральные лабораторные тесты гемостаза в диагностике гиперкоагуляции и оценке риска тромбоза / Е. Н. Липец, Ф. И. Атауллаханов, М. А. Пантелеев // Онкогематология. - 2015. - №. 3. - С. 7391.

62.Максименко, А. В. Функции и состояние эндотелиального гликокаликса в норме и патологии / А. В. Максименко, А. Д. Турашев // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. - №2. - С. 4-17.

63. Максименко, А. В. Эндотелиальный гликокаликс системы кровообращения. I. Обнаружение, компоненты, структурная организация / А. В. Максименко, А. Д. Турашев // Биоорганическая химия. - 2014. - Т. 40. - №. 2. - С. 131131.

64.Манухина, Е. Б. / Роль оксида азота в развитии и предупреждении дисфункции эндотелия / Е. Б. Манухина, И. Ю. Малышев // Вестник ВГМУ

- 2003. - Т. 2. - №. 2. - С. 5-17.

65.Методы диагностики эндотелиальной дисфункции / А. Н. Иванов [и др.] // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2014. - Т. 13 - №. 4. -С. 4-11.

66.Михайлова, И. Е. Антитромбоцитарные препараты в профилактике и лечении коронарного атеротромбоза / И. Е. Михайлова // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11. Медицина. - 2014. - №. 1. - С. 5566.

67. Молекулы адгезии и клеточно-цитокиновый комплекс в ремоделировании сосудов при артериальной гипертонии с метаболическими факторами риска / Л. Р. Искандарова [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2017.

- №. 5. - С. 14-20.

68. Мониторинг дзета-потенциала клеток человека при снижении их жизнеспособности и взаимодействии с полимерами / О. В. Бондарь [и др.] // Acta naturae. - 2012. - Т. 4. - № 1. - С. 80-83.

69. Особенности коагуляционного гемостаза и фибринолиза при эссенциальной артериальной гипертензии у детей / В. В. Долгих [и др.] // Кардиология. -2015. - Т. 55. - №. 11. - С. 69-72.

70.Пантелеев, М. А. Свертывание крови: методы исследования и механизмы регуляции (часть 2) / М. А. Пантелеев, Ф. И. Атауллаханов // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика.

- 2008. - Т. 1. - №. 2. - С. 174-181.

71.Показатели эндотелиальной дисфункции у больных с синдромом диабетической стопы / А. П. Герасимчук [и др.] // Журнал Вестник Российской академии медицинских наук. - 2014. - № 5. - С. 107-110.

72. Практические вопросы клинической коагулологии. В. В. Дмитриев. - Минск : Беларуская наука, 2017. - 278 с.

73.Прогнозирование доклинических тромбогенных изменений у больных гипертонической болезнью / С. С. Бунова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - Т. 12. - № 2. - С. 4-9.

74.Реалии и перспективы глобальных тестов в оценке функционального состояния про-и антикоагулянтной системы / Удут В. В. [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - Т. 159. - №. 2. - С. 162165.

75. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии. ESH/ESC 2013 / G. Мапша ^ а1.] // Российский кардиологический журнал. - 2015. - №. 1. - С. 7-94.

76.Роль эндотелиальных прогениторных клеток в развитии осложнений сахарного диабета. М. С. Мичурова [и др.] // Сахарный диабет. - 2015. - №. 1. - С. 24-32.

77. Рыжкова, Д. В. Позитронная эмиссионная томография как метод неинвазивной оценки миокардиального кровотока и коронарного резерва у пациентов с сердечно-сосудистой патологией (литературный обзор) / Д. В. Рыжкова, Е. М. Нифонтов, Л. А. Тютин //Артериальная гипертензия. - 2006. - Т. 12. - №. 3. - С. 200-211.

78.Садыкова, Д. И. Значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии у детей и подростков / Д. И. Садыкова, Е. В. Сергеева, Г. Н. Афлятумова // Практическая медицина. - 2014. - № 9(85). - С. 24-27.

79.Сергеев, Д. В. Антиагрегантная терапия при ишемическом инсульте: проблемы и перспективы [Электронный ресурс] / Д. В. Сергеев, М. М. Танашян, М. А. Пирадов // Русский медицинский журнал. - 2012. - Т. 20. -№. 31. - С. 1536-1539. - Режим доступа: https://eHbrary.m/item.asp?id= 18609167.

80. Современные методы измерения параметров свертываемости крови / И. И. Базаев [и др.] // Медицинская техника. - 2015. - №3 (291). - С. 9-13.

81. Современные методы оценки состояния системы гемостаза в акушерстве / Т. Е. Курманбаев [и др.] // Аспирантский вестник Поволжья. - 2016. - №. 5-6. - С. 68-73.

82. Современные методы оценки эндотелиальной дисфункции и возможности их применения в практической медицине / А. В. Шабров [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2016. - Т. 12. - №. 6. - С. 733-742.

83. Соловьева, И. В. Д-димер: клиническое значение для пожилых пациентов / И. В. Соловьева // Лабораторная служба. - 2017. - Т. 6. - №. 1. - С. 14-22.

84. Соловьева, Э. Ю. Антитромбоцитарная терапия как компонент первичной и вторичной профилактики ишемического инсульта / Э. Ю. Соловьева, Э. Д. Джутова, Е. А. Тютюмова // Медицинский совет. - 2016. - №. 8. - С. 24-33.

85.Состояние микроциркуляции и факторы, влияющие на неё у больных гипертонической болезнью / А. Н. Каукова [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2015. - Т. 136. - № 5. - С. 50-53.

86.Срубилин, Д. В. Состояние эндотелия сосудов у крыс при хронической интоксикации дихлорэтаном [Электронный ресурс] / Д. В. Срубилин, Д. А. Еникеев, В. А. Мышкин // Современные проблемы науки и образования. -2016. - № 5. - Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=27181759.

87.Стародубцева, М. Н. Пероксинитрит в физиологии и патологии клеток крови / М. Н. Стародубцева. - М.: Книжный дом «ЛИБРОКОМ», 2011. - 200 с.

88.Сторожаков, Т. И. Современные аспекты применения препарата клопидогрел для лечения и профилактики атеротромбоза / Т. И. Сторожаков,

О. А. Тронина // Атмосфера. Новости кардиологии. - 2011. - № 1. - С. 2936.

89.Тиазидные и тиазидоподобные диуретики как краеугольный камень современной антигипертензивной терапии / Д. В. Преображенский [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2004. - №. 4. - С. 5-13.

90.Типовые формы дисфункции эндотелия / Н. Н. Петрищев [и др.] // Клинико-лабораторный консилиум. - 2007. - №. 18. - С. 31-36.

91.Тютрин, И. И. и др. Новая технология оценки фармакодинамики антиагрегантов //Кишчна анестезюлопя та штенсивна терашя. - 2014. - №. 2. - С. 4-12.

92.Тютрин, И. И. Новая технология оценки фармакодинамики антиагрегантов / И. И. Тютрин, В. Ф. Клименкова, В. В. Удут //Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т. 77. - №. 2. - С. 21-25.

93.Тютрин, И. И. Функциональное состояние системы гемостаза беременных, по данным «глобального» теста низкочастотной пьезотромбоэластографии / И. И. Тютрин, В. В. Удут, В. Ф. Клименкова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2014. - Т. 58. - №. 2. - С. 61-67.

94.Тютрин, И. И. Низкочастотная пьезотромбоэластография в диагностике гемостазиологических расстройств: метод. Руководство для врачей / И. И. Тютрин, В. В. Удут, М. Н. Шписман. Сибирский государственный медицинский университет. - Томск, 2013. - 68 с.

95.Тютрин, И. И. Низкочастотная пьезотромбоэластография цельной крови: алгоритмы диагностики и коррекции гемостазиологических расстройств / И. И. Тютрин, В. В. Удут. - Томск: Издательский Дом Томского государственного университета, 2016. - 170 с.

96.Условия постановки теста генерации тромбина для выявления состояний гиперкоагуляции / Ю. А. Наместников [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. - №. 7. - С. 35-38.

97.Ушкалова, Е. А. Ацетилсалициловая кислота в первичной и вторичной профилактике инсульта / Е. А. Ушкалова // Фарматека. - 2007. - № 15. - С. 15-21.

98.Факторы развития туболоинтерстициального повреждения почек у больных сахарным диабетом / М. Ш. Шамхалова [и др.] // Сахарный диабет. - 2010. -№. 3. - С. 134-141.

99.Ханин, М. А. Физиологические механизмы системы свертывания крови / М. А. Ханин, К. В. Тюрин // Онкогематология. - 2007. - №. 3.

100. Хусаинова, Д. К. Эндотелиальная дисфункция у больных ревматоидным артритом / Д. К. Хусаинова // Современные наукоемкие технологии. - 2005. - №. 1. - С. 42-46.

101. Чернявская, Т. К. Современные подходы к диагностике и коррекции эндотелиальной дисфункции у пациентов с артериальной гипертонией / Т. К. Чернявская // Лечебное дело. - 2013. - №. 2. - С. 118-130.

102. Чирин, А. С. Артериальная гипертензия как социально-значимая проблема современной России [Электронный ресурс] / А. С. Чирин //Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2016. - Т. 6. - №. 1. - С. 85. - Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=25861857.

103. Шилов, А. М. Бета-адреноблокаторы III поколения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний / А. М. Шилов, М. В. Мельник, А. Ш. Авшалумов // Лечащий врач. - 2010. - Т. 2. - С. 2-7.

104. Шилов, А. М. Современные аспекты антиагрегантной терапии в профилактике тромбозов (как причины сердечно-сосудистых осложнений) в

практике врача первичного звена [Электронный ресурс] / А. М. Шилов // Русский медицинский журнал. - 2011. - Т. 19. - №. 26. - C. 1608. - Режим доступа:

https: //www. rmj. ru/articles/kardiologiya/Sovremennye_aspekty_antiagregantnoy

_terapii_v_profilaktike_trombozov_kak_prichiny_serdechnososudistyh_osloghne

niy_v_praktike_vracha_pervichnogo_zvena/.

105. Шимохина, Н. Ю. Современные представления о патогенезе и особенностях системы гемостаза у больных с осложненным течением гипертонической болезни (ишемический инсульт) в сочетании с ишемической болезнью сердца / Н. Ю. Шимохина // Сибирское медицинское обозрение. - 2009. - Т. 57. - №. 3. - С. 3-7.

106. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии / Г. И. Сторожаков [и др.] // Лечебное дело. - 2005. - №4. - С. 58-64.

107. Эндотелиальная дисфункция у больных системной красной волчанкой / Д. К. Хусаинова [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2005. - №. 2. - С. 15-19.

108. Эндотелий. Функция и дисфункция / З. А. Лупинская [и др.]. - Б.: КРСУ, 2008. - 373 с.

109. Яковлев, В. М. Изолированная систолическая артериальная гипертензия в пожилом возрасте (патогенез, клиника, лечения): монография / В. М. Яковлев, А. В. Ягода. - Ставрополь, 2012. - 333 с.

110. Ярек-Мартынова, И. Р. Сахарный диабет и эндотелиальная дисфункция / И. Р. Ярек-Мартынова, М. В. Шестакова // Сахарный диабет. -2004. - №. 2. - С. 48-52.

111. Angiotensin II and vascular injury / A. C. Montezano [et al.] // Current hypertension reports. - 2014. - Vol. 16. - №. 6. - P. 431.

112. Biochemistry of nitric oxide and peroxynitrite: sources, targets and biological implications / A. Aicardo [et al.] // Biochemistry of Oxidative Stress. -Springer, Cham, 2016. - P. 49-77.

113. Blockade of the purinergic P2Y12 receptor greatly increases the platelet inhibitory actions of nitric oxide [Электронный ресурс] / N. S. Kirkby [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2013. - Vol. 110. - №. 39. -P. 15782-15787. doi.org/10.1073/pnas.1218880110.

114. Blomback, B. Fibrinogen and fibrin-proteins with complex roles in hemostasis and thrombosis / B. Blomback //Thrombosis research. - 1996. - Vol. 83. - №. 1. - P. 1-75.

115. Bryan, N. S. Nitric oxide signaling in health and disease / N. S. Bryan., J. R. Lancaster // Nitrite and Nitrate in Human Health and Disease. - 2017. - P. 165-178.

116. Carotid atherosclerosis is associated with inflammation and endothelial cell adhesion molecules in chronic haemodialysis patients / A. Papagianni [et al.] // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2003. - Vol. 18. - №. 1. - P. 113-119.

117. Castellon, X. Chronic Inflammatory Diseases and Endothelial Dysfunction / X. Castellon, V. Bogdanova // Aging and Disease. - 2016. - Vol. 7. - №. 1. P. 81-89.

118. Cattaneo, M. Inhibition of the platelet P2Y12 receptor for adenosine diphosphate potentiates the antiplatelet effect of prostacyclin / M. Cattaneo, A. Lecchi // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2007. - Vol. 5. - №. 3. - P. 577-582.

119. CD146-based immunomagnetic enrichment followed by multiparameter flow cytometry: a new approach to counting circulating endothelial cells / A.

Widemann [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2008. - Vol. 6. -№. 5. - P. 869-876.

120. Ceballos, G. The vascular endothelium: a review series I. Basic aspects of the vascular endothelium / G. Ceballos, G. Gutiérrez-Salmeán, E. Meaney // Rev Mex Cardiol. - 2015. - Vol. 26. - №. 2. - P. 95-100.

121. Chapin, J. C. Fibrinolysis and the control of blood coagulation / J. C. Chapin, K. A. Hajjar // Blood reviews. - 2015. - Vol. 29. - №. 1. - P. 17-24.

122. Circulating endothelial progenitor cells, vascular function, and cardiovascular risk / J. M. Hill [et al.] // New England Journal of Medicine. -2003. - Vol. 348. - №. 7. - P. 593-600.

123. Circulating progenitor cells and vascular dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease / S. Pizarro [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9. - №. 8. - P. 106-163.

124. Clinical significance of endothelial dysfunction in essential hypertension / E. Gkaliagkousi [et al.] // Current hypertension reports. - 2015. - Vol. 17. - №. 11. - P. 85.

125. Conduit artery constriction mediated by low flow: a novel noninvasive method for the assessment of vascular function / T. Gori [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2008. - Vol. 51. - №. 20. - P. 1953-1958.

126. Coronary endothelial dysfunction is associated with inflammation and vasa vasorum proliferation in patients with early atherosclerosis / B. J. Choi [et al.] //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2014. - Vol. 34. - №. 11. -P. 2473-2477.

127. D-dimer testing for suspected venous thromboembolism in the emergency department. Consensus document of AcEMC, CISMEL, SIBioC, and SIMeL / G.

Lippi [et al.] // Clinical chemistry and laboratory medicine. - 2014. - Vol. 52. -№. 5. - P. 621-628.

128. D-Dimer Testing to Select Patients With a First Unprovoked Venous Thromboembolism Who Can Stop Anticoagulant Therapy: A Cohort Study / C. Kearon [et al.] // Ann Intern Med. - 2015. - Vol. 162. - P. 27-34.

129. Endothelial cell junctional adhesion molecules: role and regulation of expression in inflammation / N. Reglero-Real [et al.] // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2016. - Vol. 36. - №. 10. - P. 2048-2057.

130. Endothelial dysfunction and arterial stiffness in pre-eclampsia demonstrated by the EndoPAT method / A. Meeme [et al.] // Cardiovascular journal of Africa. - 2017. - Vol. 28. - №. 1. - P. 23-29.

131. Endothelial dysfunction and preeclampsia: role of oxidative stress / L. C. Sánchez-Aranguren [et al.] // Frontiers in physiology. - 2014. - Vol. 5. - P. 372.

132. Endothelial dysfunction as a link between cardiovascular risk factors and peripheral neuropathy in diabetes / M. Roustit [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2016. - Vol. 101. - №. 9. - P. 3401-3408.

133. Endothelial dysfunction in hypertension / P. Puddu [et al.] //Acta cardiologica. - 2000. - Vol. 55. - №. 4. - P. 221-232.

134. Endothelial dysfunction in rheumatoid arthritis: mechanistic insights and correlation with circulating markers of systemic inflammation [Электронный ресурс] / P. Totoson [et al.] // PloS one. - 2016. - Vol. 11. - №. 1. doi.org/10.1371/journal.pone.0146744.

135. Endothelial dysfunction in systemic lupus erythematosus-a case-control study and an updated meta-analysis and meta-regression / A. Mak [et al.] // Scientific reports. - 2017. - Vol. 7. - №. 1. - P. 7320.

136. Endothelial progenitor thrombospondin-1 mediates diabetes-induced delay in reendothelialization following arterial injury / M. Ii [et al.] // Circulation research. - 2006. - Vol. 98. - №. 5. - P. 697-704.

137. Frieri, M. Systemic lupus erythematosus and atherosclerosis: review of the literature / M. Frieri, H. Stampfl // Autoimmunity reviews. - 2016. - Vol. 15. -№. 1. - P. 16-21.

138. Gimbrone, M. A. Endothelial cell dysfunction and the pathobiology of atherosclerosis / M. A. Gimbrone, G. García-Cardeña //Circulation research. -2016. - Vol. 118. - №. 4. - P. 620-636.

139. Gnudi, L. Diabetic nephropathy: perspective on novel molecular mechanisms / L. Gnudi, R. J. M. Coward, D. A. Long // Trends in Endocrinology & Metabolism. - 2016. - Vol. 27. - №. 11. - P. 820-830.

140. Gori, T. Flow-mediated constriction: further insight into a new measure of vascular function / T. Gori, J. D. Parker, T. Munzel // European Heart Journal. -2011. - Vol. 32. - P. 784-787.

141. Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation / M. Levi [et al.] // British journal of haematology. - 2009. - Vol. 145. - №. 1. - P. 24-33.

142. Hechler, B. Purinergic receptors in thrombosis and inflammation / B. Hechler, C. Gachet //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2015. -Vol. 35. - №. 11. - P. 2307-2315.

143. High D-dimer levels predict a poor outcome in patients with severe trauma, even with high fibrinogen levels on arrival: a multicenter retrospective study / M. Hayakawa [et al.] // Shock. - 2016. - Vol. 45. - №. 3. - P. 308-314.

144. Hunt, B. J. Endothelial cell activation: a central pathophysiological process / B. J. Hunt., K. M. Jurd // British Medical Journal. - 1998. - Vol. 316. - №. 7141. - P. 1328.

145. Inflammation, oxidative stress and renin angiotensin system in atherosclerosis / K. Husain [et al.] // World journal of biological chemistry. -2015. - Vol. 6. - №. 3. - P. 209.

146. Khan, S. S. Detection of circulating endothelial cells and endothelial progenitor cells by flow cytometry / S. S. Khan, M. A. Solomon, J. P. McCoy // Cytometry Part B: Clinical Cytometry: The Journal of the International Society for Analytical Cytology. - 2005. - Vol. 64. - №. 1. - P. 1-8.

147. Kugelgen, I. Structure, Pharmacology and Roles in Physiology of the P2Y12 Receptor / I. Kugelgen / edited by M. Z. Atassi // Protein reviews. - 2017. - P. 123-138.

148. Lancé, M. D. A general review of major global coagulation assays: thrombelastography, thrombin generation test and clot waveform analysis / M. D. Lancé // Thrombosis journal. - 2015. - Vol. 13. - №. 1. - P. 1.

149. Landim, M. B. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) and endothelial dysfunction: implications for atherogenesis / M. B. Landim., A. Casella, A. C. Chagas // Clinics (Sao Paulo). - 2009. - Vol. 64. - № 5. - P. 471-478.

150. Lenting, P. J. von Willebrand factor biosynthesis, secretion, and clearance connecting the far ends / P. J. Lenting, O. D. Christophe, C. V. Denis // Blood. -2015. - Vol. 125. - №. 13. - P. 2019-2028.

151. Molecular mechanisms of diabetic kidney disease / Reidy K. [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2014. - Vol. 124. - №. 6. - P. 2333-2340.

152. Navar, L. G. Physiology: hemodynamics, endothelial function, renin-angiotensin-aldosterone system, sympathetic nervous system / L. G. Navar

//Journal of the American Society of Hypertension: JASH. - 2014. - Vol. 8. - №. 7. - P. 519.

153. Of von Willebrand factor and platelets / M. Bryckaert [et al.] // Cellular and molecular life sciences. - 2015. - Vol. 72. - №. 2. - P. 307-326.

154. Olson, J. D. D-dimer: an overview of hemostasis and fibrinolysis, assays, and clinical applications / J. D. Olson // Advances in clinical chemistry. -Elsevier. - 2015. - Vol. 69. - P. 1-46.

155. Oxidative stress in cardiovascular diseases / S. K. Goswami [et al.] // Journal of the Practice of Cardiovascular Sciences. - 2015. - Vol. 1. - №. 1. - P. 15.

156. P2Y12 receptor blockade synergizes strongly with nitric oxide and prostacyclin to inhibit platelet activation / M. V. Chan [et al.] // British journal of clinical pharmacology. - 2016. - Vol. 81. - №. 4. - P. 621-633.

157. Panza, J. A. et al. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension // Circulation. - 1993. - Vol. 87. - №. 5. - P. 1468-1474.

158. Park, K. H. Endothelial dysfunction: clinical implications in cardiovascular disease and therapeutic approaches / K. H. Park, W. J. Park // Journal of Korean medical science. - 2015. - Vol. 30. - №. 9. - P. 1213-1225.

159. Pathophysiological role of peroxynitrite induced DNA damage in human diseases: a special focus on Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) / B. ul Islam [et al.] // Indian Journal of Clinical Biochemistry. - 2015. - Vol. 30. - №. 4. - P. 368-385.

160. Peroxynitrite Biology / G. Arunachalam [et al.] // Systems Biology of Free Radicals and Antioxidants. - 2014. - P. 207-242.

161. Peroxynitrite: from interception to signaling / B. Speckmann [et al.] //Archives of biochemistry and biophysics. - 2016. - Vol. 595. - P. 153-160.

162. Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders. Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update / P. Gresele [et al.].

- Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2002. - 1124 pp.

163. Ramdial, K. Cellular mechanisms of peroxynitrite-induced neuronal death / K. Ramdial, M. C. Franco, A. G. Estevez // Brain research bulletin. - 2017. - Vol. 133. - P. 4-11.

164. Regulation and control of nitric oxide (NO) in macrophages: Protecting the "professional killer cell" from its own cytotoxic arsenal via MRP1 and GSTP1 / Z. Kovacevic [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects.

- 2017. - Vol. 1861. - №. 5. - P. 995-999.

165. Rheometry and associated techniques for blood coagulation studies / P. A. Evans [et al.] // Medical Engineering and Physics. - 2008. - Vol. 30. - №. 6. - P. 671-679.

166. Robinson, C. R. von Willebrand Factor / C. R. Robinson, I. L. Pieper, V. Kanamarlapudi / edition by S. Choi // Encyclopedia of Signaling Molecules. -Springer, 2017. - P. 6330.

167. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension / J. A. Panza [et al.] // Circulation. - 1993. - Vol. 87. - P. 468-474.

168. Salisbury, D. Reactive oxygen and nitrogen species: impact on endothelial dysfunction / D. Salisbury, U. Bronas // Nursing research. - 2015. - Vol. 64. - №. 1. - P. 53-66.

169. Shi, Y. Macro-and microvascular endothelial dysfunction in diabetes / Y Shi, P. M. Vanhoutte // Journal of diabetes. - 2017. - Vol. 9. - №. 5. - P. 434-449.

170. Shima, M. Understanding the hemostatic effects of recombinant factor Vila by clot wave form analysis / M. Shima // Seminars in hematology. - Elsevier. -2004. - Vol. 41. - P. 125-131.

171. Sierko, E. Endothelial microparticles (EMP) in physiology and pathology / E. Sierko, M. Sokol, M. Z. Wojtukiewicz // Postepy higieny i medycyny doswiadczalnej (Online). - 2015. - Vol. 69. - P. 925-932.

172. Steyers, C. M. Endothelial dysfunction in chronic inflammatory diseases / C. M. Steyers, F. J. Miller // International journal of molecular sciences. - 2014. -Vol. 15. - №. 7. - P. 11324-11349

173. The association between progression of atherosclerosis and the methylated amino acids asymmetric dimethylarginine and trimethyllysine / K. H. Loland [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - № 5. - P. 647-674.

174. The reversible P2Y12 inhibitor ticagrelor inhibits metastasis and improves survival in mouse models of cancer / S. Gebremeskel [et al.] // International journal of cancer. - 2015. - Vol. 136. - №. 1. - P. 234-240.

175. Thomas, M. R. Effect of P2Y12 inhibitors on inflammation and immunity / M. R. Thomas, R. F. Storey // Thrombosis and haemostasis. - 2015. - Vol. 114. -№. 3. - P. 490-497.

176. Thrombomodulin and Endothelial Dysfunction: A Disease-Modifier Shared between Malignant Hypertension and Atypical Hemolytic Uremic Syndrome / Demeulenaere M. [et al.] //Nephron. - 2018. - Vol.140. - №. 1. - P. 63-73.

177. Towards standardization of clot waveform analysis and recommendations for its clinical applications / M. Shima [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2013. - Vol. 11. - №. 7. - P. 1417-1420.

178. Vallance, P. J. Vascular endothelium in human physiology and pathophysiology / P. J. Vallance, D. J. Webb. - CRC Press, 2014. - 302 pp.

179. Willey, K. E. Nitric oxide-mediated modulation of the endothelin-1 signalling pathway in the human cardiovascular system / K. E. Willey, A. P. Davenport // Brit. J. Pharmacology. - 2001. - Vol. 132. - P. 213-220.

180. Wolberg, A. S. Thrombin generation and fibrin clot structure / A. S. Wolberg // Blood reviews. - 2007. - Vol. 21. - №. 3. - P. 131-142.

181. Yee, A. Von Willebrand factor: form for function / A. Yee, C. A. Kretz //,Seminars in thrombosis and hemostasis. - Thieme Medical Publishers, 2014. -Vol. 40. - №. 1. - P. 17-27.

182. Zhang, Y Role of P2Y12 Receptor in Thrombosis / Y Zhang // Adv. Exp. Med. Biol. - 2016. - Vol. 906. - P.307-324.

183. Zhao, Y Vascular nitric oxide: Beyond eNOS / Y Zhao, P. M. Vanhoutte, S. W. S. Leung // Journal of pharmacological sciences. - 2015. - Vol. 129. - №. 2. -P. 83-94.