Нарушения иммунометаболических параметров при ревматоидном артрите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, Эгерт, Ольга Германовна

• Эгерт, Ольга Германовна
• 2005

Оглавление диссертации Эгерт, Ольга Германовна

Список используемых сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Значимость иммунологических нарушений в патогенезе ревматоидного артрита.

1.2. Значимость процессов перекисного окисления липидов в патогенезе ревматоидного артрита.

1.3. Основные физиологические эффекты эссенциальных ^ микроэлементов.

Резюме.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика обследованных групп.

2.2. Забор крови.

2.3. Определение концентрации интерлейкинов 1(3, 4 в сыворотке крови.

2.4. Определение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови.

2.5. Определение содержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови.

2.6. Определение аутоантител к антигенам нативной ДНК в сыворотке крови.

2.7. Определение лимфоцитов и их субпопуляций с использованием моноклональных антите к поверхностным 4Q дифференцировочным антигенам.

2.8. Определение концентрации малонового диальдегида в сыворотке крови.

2.9. Определение содержания витамина Е в сыворотке крови. ^

2.10. Определение концентрации меди, цинка, марганца и селена в сыворотке крови.

2.11. Статистическая обработка.

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований.

3.1 Концентрация малонового диальдегида и витамина Е в сыворотке крови пациенток с ревматоидным артритом.

Резюме

3.2. Состояние гуморального и клеточного звеньев иммунной системы у пациентов с ревматоидным артритом.

Резюме. qq

3.3 Содержание биометаллов в сыворотке крови пациентов с ревматоидным артритом.

Резюме.

Глава 4 Коррелятивные взаимосвязи между изучаемыми показателями у пациенток с ревматоидным артритом.

ГЛАВА 5. Обсуждение собственных результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушения иммунометаболических параметров при ревматоидном артрите»

Данные литературы свидетельствуют, что ревматоидный артрит (РА) является одним из часто встречающихся хронических воспалительных заболеваний суставов. Его распространенность в различных странах мира составляет примерно 0.4 -1%, женщины страдают этим заболеванием в 2-3 раза чаще мужчин (Мелехова Н.И., 1991; Насонова В.А, Бунчук Н.В., 1997; Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П., 1999; Славянская ТА, 1999).

Несмотря на длительность изучения данного патологического процесса, этиология и некоторые аспекты патогенеза РА остаются не выясненными и, до настоящего времени, широко обсуждается в научной литературе.

Считается, что ревматоидный артрит является аутоиммунным заболеванием, аутоантигены которого еще не идентифицированы, а

Ч.-Ч специфичность иммунного ответа неизвестна (Насонова В.А, Бунчук Н.В., 1997; Коненкова Л.П., Киселев С.В., Коненков В.И. и др., 1998; Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П., 1999; Rudolphi U., Hohlbaum A., Lang В., Peter Н.Н. et al.,1993; Sissons J.G.P., 1993; Cantagrel A., 1997; Jiangbin M., Yushan W., Guizhen Y., 1998; Rose N.R.,1998).

В настоящее время считается общепризнанным факт, что при ревматоидном артрите одним из патогенетических механизмов, запускающих развитие патологического процесса, является окислительный стресс (Ozturk H.S., Cimen M.Y., Cimen О.В., 1999; Richards R.S., Roberts Т.К., Dunstan R.H., McGregor N.R., 2000; Simonini G., Matucci Cerinic M., Cimaz RM Anichini M. et al., 2001).

Наряду с повышением с активацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) у пациентов с ревматоидным артритом исследователи отмечают угнетение всех звеньев антиоксидантной защиты, в том числе, снижение концентрации витамина Е, а также взаимосвязь этих процессов (Gambhir J.К., Lali P., Jain A.K., 1997; Araujo V., Arnal C., Boronat M., Ruiz E., 1998; Kajanachumpol S., Vanichapuntu M., Verasertniyom 0. et al., 2000; Louro M.O., Cocho J.A., Mera A., 2000).

В последние годы появились научные публикации, посвященные изучению концентрации интерлейкинов в сыворотке крови и синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом. Прогрессия от легкого аутоиммунитета к тяжелому аутоиммунному заболеванию, по мнению многих авторов, зависит от баланса цитокинов Th1/Th2, продуцируемых во время сопутствующего воспалительного процесса (Elliott M.J., Maini R.N., Feldmann М. et al., 1994; Burmester G.R., Daser A., KamradtT. et al., 1995; Feldmann M., Brennan F.M., Maini R.N., 1996; Feldmann M., Brennan F.M., Paleolog E. et al., 1998; Murray J.S., 1998; Siminovich K.A., 1998).

Исследования, посвященные изучению содержания различных микроэлементов (МЭ) при ревматоидном артрите, представлены единичными работами (Rosenstein E.D., Caldwell J.R., 1999; Tuncer S,. Kamanli A., Akcil E. et. al., 1999; Peretz A., Siderova V., Neve J., 2001). В цитируемых работах при изучении концентраций МЭ авторами были выявлены разнонаправленные изменения их уровней у пациентов с ревматоидным артритом, в частности, повышение содержания меди на фоне снижения цинка, селена и марганца.

Указанные факты, а также данные литературы о высокой значимости микроэлементов для поддержания антиоксидантного статуса организма и в процессе развития воспалительных реакций (Barber D.A., Harris S.R., 1994; Sato М., Sasaki М„ Hojo Н., 1995; Al-Bader А., Christenson J.T., Simonet F., 1998; Krachler M., Domej W.,2001), их роли в поддержании иммунного гомеостаза и взаимосвязи с уровнями про-воспалительных интерлейкинов (Falus A., Beres J., 1995,1996; Sato М., Sasaki М., Hojo Н., 1995; Sugino N., Telleria C.M., Gibori G.,1998), позволяют говорить об актуальности изучения их концентраций при аутоиммунных процессах, в том числе при ревматоидном артрите.

Таким образом, несмотря на большие достижения медицинской науки в последние годы, одним из актуальных вопросов изучения патогенеза ревматоидного артрита, практически не представленным в научных публикациях, остается комплексное изучение изменений уровней содержания микроэлементов, ПОЛ и антиоксидантной защиты в их взаимосвязи между собой и показателями, отражающими состояние гуморального и клеточного звеньев иммунной системы. Выше перечисленное позволило сформулировать цель и задачи настоящего исследования.

Цель: выявить взаимосвязь содержания биометаллов и выраженности перекисного окисления липидов с активностью воспалительных и иммунных процессов у пациентов с ревматоидным артритом. Задачи: ч*

1. Определить концентрации малонового диальдегида и витамина Е в сыворотке крови у пациентов с ревматоидным артритом.

2. Исследовать содержание меди, цинка, марганца и селена в сыворотке крови пациентов с ревматоидным артритом.

3. Определить концентрации иммуноглобулинов класса М, G, А, содержание циркулирующих иммунных комплексов и аутоантител к на-тивной ДНК в сыворотке крови пациентов с ревматоидным артритом.

4. Определить концентрации ИЛ-1 р, ИЛ-4 в сыворотке крови пациентов с ревматоидным артритом.

5. Изучить состояние клеточного звена иммунной системы у пациентов с ревматоидным артритом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА В работе впервые показаны взаимосвязь нарушений содержания микроэлементов, активации перекисного окисления липидов, снижения антиоксидантной защиты, выраженности воспалительных, деструктивных и иммунных процессов в патогенезе ревматоидного артрита, что подтверждается не только изменениями уровней изучаемых показателей, но и коррелятивными взаимосвязями между возникающими между ними при изучаемом патологическом процессе (прямые взаимосвязи между концентрациями витамина Е и МДА, ИЛ-1J3 и МДА, ИЛ-1 р и ИЛ-4, И Л-4 и IgA, ИЛ-4 и меди, ИЛ-4 и селена, селена и витамина Е, уровнем аутоантител к антигенам нДНК и концентрациями МДА и IgA, концентрацией витамина Е и уровнем процентного содержания CD8 положительных лимфоцитов; обратные коррелятивные взаимосвязи между концентрациями МДА и цинка, МДА и селена, ИЛ-1р и цинка и др.).

Показано, что при ревматоидном артрите у обследованных пациентов развивается вторичный "микроэлементоз, выражающийся в достоверном снижении концентрации цинка и селена на фоне высокого содержания меди.

Выявлено, что при ревматоидном артрите происходит активация процессов перекисного окисления липидов и синтеза провоспалитель-ного ИЛ-1 (3, приводящая к развитию деструктивных и аутоиммунных процессов на фоне снижения антиоксидантного потенциала (снижение концентраций витамина Е и селена в сыворотке крови).

Показано-, что для ревматоидного артрита характерна активация гуморального и клеточного звеньев иммунной системы, что проявляется достоверным повышением концентраций IgM, IgA, ИЛ-4, уровней циркулирующих иммунных комплексов, содержания CD4, CD19 лимфоцитов и индекса CD4/CD8 клеток на фоне достоверного снижения содержания CD8 лимфоцитов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Выявленные особенности микроэлементного статуса свидетельствуют о наличии вторичного микроэлементоза, который является звеном патогенеза ревматоидного артрита.

Обнаруженное повышение концентрации МДА в сыворотке крови обследованных пациентов на фоне снижения концентрации витамина Е и селена свидетельствует о наличии «окислительного стресса», который усугубляет тканевую и циркуляторную гипоксию при ревматоидном артрите и требует адекватной коррекции.

Несмотря на получаемую обследованными пациентами традиционную терапию, включающую нестероидные противовоспалительные препараты, оставались высокими концентрации основного про-воспалительного цитокина ИЛ-1(3, отмечались активация и дисбаланс в показателях гуморального и клеточного звеньев иммунной системы, что свидетельствует о недостаточной эффективности стандартной схемы лечения.

Полученные данные дали возможность наметить дальнейшие пути оптимизации терапии ревматоидного артрита с учетом имеющихся иммунометаболических нарушений.

•Ил

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Ревматоидный артрит сопровождается взаимокоррелирующими иммуно-метаболическими нарушениями, определяющими выраженность воспалительно-деструктивного процесса.

2. Ревматоидный артрит сопровождается процессов активацией пере-кисного окисления липидов, а также гуморального и клеточного звеньев иммунной системы.

3. Одним из звеньев патогенеза ревматоидного артрита является наличие у пациентов вторичного микроэлементоза.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Эгерт, Ольга Германовна

ВЫВОДЫ

1. При ревматоидном артрите у обследованных пациентов определяется вторичный микроэлементоз, проявляющейся в достоверном снижении концентрации цинка и селена на фоне достоверно высоких концентраций меди.

2. У обследованных пациенток с ревматоидным артритом определяется повышение концентрации МДА в сыворотке крови на фоне снижения содержания жирорастворимого витамина Е, биологической функцией которого является защита целостности клеточных мембран организма от воздействия перекисного окисления липидов.

3. У обследованных женщин было выявлено достоверное, в четыре раза относительно контрольной группы пациенток, повышение концентрации основного провоспалительного цитокина ИЛ1-р (р<0.05), что свидетельствует о значимости в патогенезе ревматоидного артрита процессов воспаления.

4. Развитие патологического процесса сопровождается выраженными деструктивными и аутоиммунными процессами в организме, о чем свидетельствуют достоверно высокие уровни аутоантител к антигенам нативной ДНК, определяемые в сыворотке крови обследованных женщин основной группы.

5. Ревматоидный артрит характеризуется активацией гуморального и клеточного звеньев иммунной системы, что проявляется достоверным повышением, относительно контрольной группы женщин, концентраций IgM, IgA, ИЛ-4, уровней циркулирующих иммунных комплексов, процентного содержания CD4, CD 19 лимфоцитов и индекса CD4/CD8 клеток на фоне достоверного снижения содержания CD8 лимфоцитов.

6. Выявленные у больных ревматоидным артритом изменения уровней изучаемых показателей и достоверные коррелятивные взаимосвязи между ними свидетельствуют о значимости и взаимосвязанности нарушений обмена микроэлементов, активации перекисного окисления липидов и выраженности воспалительных, деструктивных и иммунных процессов в патогенезе изучаемого патологического процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Для восстановления баланса микроэлементов и сохранения целостности клеточных мембран при активации процессов перекисного окисления липидов, а также возмещения дефицита полифункционального жирорастворимого витамина Е в организме пациентов с ревматоидным артритом необходимо введение в терапию комплексных препаратов, содержащих цинк, селен и витамин Е.

Список литературы диссертационного исследования Эгерт, Ольга Германовна, 2005 год

1. Авцын А.П. Микроэлементозы человека // Клин.мед. 1987. -№ 6. -С.36.

2. Авцын А.П. Синтезирующие подходы в изучении микроэлемен-тов//Микроэлементозы человека. М., 1989. - С.4 -10.

3. Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А., Сторочкова Л.С. Микро-элементозы человека. М.: Медицина, 1991. -496 с.

4. Бабенко Г.А. Микроэлементы в экспериментальной и клинической медицине. Киев: Здоров'я, 1965. - 183 с.

5. Балабанова З.М. Ревматоидный артрит с системными проявлениями (клиника, лечение, прогноз): Автореф. дис. . докт. мед.наук.- М., 1990.-57 с.

6. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Система интерлейкинов и рак.- Киев, 2000.- 224 с.

7. Биологическая роль микроэлементов /под ред. В.В. Ковальской и И.Е.Воротницкой. М.: Наука, 1983. - 236 с.

8. Вернадский В.И. Очерки геохимии. М.: Наука, 1983. -422 с.

9. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика. -М., 1991.-249 с.

10. Войнар А.И. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека. М.: Высшая школа, 1960. - 544 с.

11. Грейскоп И.А., Крюков М.Е., Киселева Г.И. и др. Клинико-им-мунологическая оценка антител к ДНК и фибронектина у больныхревматоидным артритом // Int. J. Immunorehabilitation. -1997. №4. -P.92.

12. Дормидонтов E.H., Коршунов Н.И., Баранова Э.Я. и др. Ревматоидный артрит как системное заболевание II Тер. архив. 1982. - №6. -С.6-11.

13. Дорожко О.В., Ротшильд Е.В. Микроэлементы в жизнедеятельности патогенных и некоторых других микроорганизмов//Успехи соврем, биол. 1985. - Т.99. - Вып.2. - С.313-319.

14. Жаворонков А.А., Кудрин А.В. Микроэлементы и естественная киллерная активность // Архив патологии. 1996. - Т.58. - № 6. - С.65-70.

15. Зенков Н.К., Панкин В.З., Меньщикова Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. М.: Наука, 2001.-343 с.

16. Кирикова С.Ф., Ширинский B.C. Иммунопатогенетические механизмы различий серопозитивного и серонегативного ревматоидного артрита // Иммунология. 1993. - №3. - С.44-47.

17. Козлов В. А. Научные аспекты современной цитокинотерапии при бактериальной инфекции: реальность и перспективы // Рос. мед. вести.- 1999.-N1.-C.52-54.

18. Коломийцева М.Г., Габович А. Микроэлементы в медицине. М.: Медицина, 1970. -286 с.

19. Коненков В.И., Сартакова М.Л., Кимура А. Аллельный полиморфизм генов HLA-DRB1 04 и HLA-DQB1 03 в популяции здоровых и больных ревматоидным артритом европеоидов в Западной Сибири // Иммунология. -1992. №6. - С.43-46.

20. Кудрявцева И.В. Уровни лактоферрина, аутоантител к нативной и денатурированной ДНК и иммунобиохимические показатели при ревматоидном артрите: Дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 2000. -С. 108.

21. Кукк Э.Л., Уйбо P.M. Аутоантитела к энзимам ключ к более специфической диагностике аутоиммунных заболеваний // Тер. архив. -1995.-№4.-С.62-63.

22. Логинов С.И., Смирнов П.Н., Трунов А.Н. Иммунные комплексы у животных и человека: норма и патология. Новосибирск, 1999,- 144 с.

23. Мазуров В.И., Лила A.M. Иммунологические аспекты анемии у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой // Иммунология. -1998. №6. - С.30-31.

24. Медведев А.Н., Коршунов Н.И.,Насонов Е.Л. Интерлейкины при ревматоидном артрите // Int. J. Immunorehabilitation. 1995. - №2. -P.77.

25. Мелехова Н.И. Ювенильный ревматоидный артрит. М.: Медицина. -1991.

26. Микроэлементозы человека//Мат. Всесоюз. симпоз. М., 1989. -353 с.

27. Микроэлементы в биологии и их применение в медицине и сельском хозяйстве//Тез.докл.Х Всесоюз.конф. Чебоксары, 1986. - Т.1. -С.34-45.

28. Микроэлементы в медицине /под ред.Г.А.Бабенко. Киев: Здо-ров'я, 1978. - Вып.7. -137 с.

29. Микунис Р.И., Станиславчук Н.А. Состояние оксидантной и ати-токсидантной у больных ревматоидным артритом // Терапевтический архив,- 1989.-№6.- С.121-123.

30. Москалев Ю.И. Минеральный обмен. М.: Медицина, 1985. - 287 с.

31. Москаленко Е.П., Плаван В.В., Ильина С.И. Сорбция ДНК на эритроциты барана с помощью полиэтиленгликоля // Лабор. дело,-1985.-№1.-С.37-38.

32. Надиров Н.К. Токоферолы и их использование в медицине и сельском хозяйстве. М.: Наука, 1991. - 336 с.

33. Назаров П.Г. Новые функции цитокинов // Иммунология. 1998. -№6.-С. 19-23.

34. Насонов Е.Л. Иммунные комплексы при ревматических заболеваниях // Иммунология заболеваний соединительной ткани. М, 1984. -С. 104-158.

35. Насонов Е.Л, Сура В.В. Современные подходы к иммунологической диагностике аутоиммунных и иммунокомплексных болезней // Тер. архив. 1988. - №6. - С. 144-150.

36. Насонов Е.Л. Новые подходы к лечению аутоиммунных болезней // Клин, фармакол. и терапия. -1994. №4. - С. 16-21.

37. Насонов Е.Л, Баранов А.А, Шилкина Н.П. Васкулиты и васку-лопатии. Ярославль: "Верхняя Волга". - 1999. - с.612.

38. Насонова В.А. Ревматоидный артрит с системными проявлениями диагноз и прогноз // Тер. архив. -1983. - №7. - С.3-6.

39. Несмеянов В.А. Цитокины иммунной системы // Белки иммунной системы. М, 1997. - С.79-120.

40. Николенко Ю.И, Синяченко О.В, Дядин А.И. Антитела к дезок-сиририбинуклеиновой кислоте при подагре // Ревматол. 1989. - №2. -С.30-35.

41. Ноздрюхина Л.Р. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека. М.: Медицина, 1977. - 183 с.

42. Ноздрюхина J1.Р., Нейко Е.М., Ванджура И.П. Микроэлементы и атеросклероз. М.: Наука, 1985. - 221 с.

43. Общая патология человека /рук-во для врачей под ред.А.И.Струкова, В.В.Серова, Д.С.Саркисова/. М: Медицина, 1990. -Т.1. - С.41-104.

44. Основы физиологии человека /под ред. Б.И.Ткаченко. СПб.: Международный фонд развития науки, 1994. - Т.1. - 565 с.

45. Панин Е.Л. Изменения обмена витаминов, солей и микроэлемен-тов//Механизмы адаптации человека в условиях высоких широт/под ред.В.П.Казначеева. Л., 1980. - С.80 -108.

46. Плисковская Г.Н. Природные биологические модели аутоиммунных заболеваний II Ревматология. -1991. №4. - С.38-44.

47. Полевщиков А.В., Назаров П.Г. Иммуноцитотропные эффекты С-реактивного белка II Иммунология. -1993. №4. - С.6-10.

48. Ревматические болезни. Руководство по внутренним болезням. Под ред. В.А.Насоновой, Н.В.Бунчука. М.: Медицина, 1997. - 520 с.

49. Рябов С.И., Ракитянская И.А., Шутко А.Н. Почки и система иммунитета. Л.: Наука, 1989. -150 с.

50. Семенов Н.В. Биохимические компоненты и константы жидких сред и тканей человека. М.: Медицина, 1971. -151 с.

51. Сенсетбаев А.Ш., Немцов Б.Ф., Алибекова Р.И. и др. Клиническое отражение иммунологической неоднородности ревматоидного артрита // Ревматология. 1987. - №1. - С. 12-17.

52. Сигидин Я.А., Лукина Т.В. Новое направление в иммунотропной терапии ревматоидного артрита (и патогенетическому обоснованию новой концепции базисных лечений) II Клин, ревматол. -1994. №4. -С.2-9.

53. Симбирцев А.С. Интерлейкин-2 и рецепторный комплекс интер-лейкина-2 в регуляции иммунитета II Иммунология. 1998. -№6. - С.З-8.

54. Симбирцев А.С. Цитокины медиаторы защитных реакций организма. // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1, № 2. - С. 38-39.

55. Славянская Т.А. Стратегия комплексной иммунореабилитации больных ревматоидным артритом // Int. J. Immunorehabilitation. 1998. -№9. - Р.46-50.

56. Славянская Т.А. Особенности иммунореабилитации больных с нарушенной функцией иммунной системы: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Москва, 1999. - 38 с.

57. Сперанский А.И., Бардфельд Р., Голтцова А.Т. и др. Определение антител к нативной дезоксирибонуклеиновой кислоте непрямым иммунофлюоресцентным методом при ревматических заболеваниях II Ревматол. 1985. - №3. - С.53-55.

58. Сперанский А.И., Ароян А.А., Иванова С.М. и др. Клинико-им-мунологические аспекты антинуклеарных антител при СКВ // Ревматол. -1987. №3. - С.28-34.

59. Строчкова Л.С. О некоторых механизмах проникновения микроэлементов в клетку и их локализация // Усп. совр. биол. 1990. -Т. 110. - Вып. 1. - с. 101-117.

60. Трунов А.Н. Патогенез хронического воспаления в стадии ремиссии: роль функционального состояния иммунной системы: Ав-тореф. дис. . докт.мед. наук.- Новосибирск, 1997. 37 с.

61. Трунов А.Н. Методология оценки функционального состояния иммунной системы при инфекционно-воспалительных заболеваниях. -Новосибирск, 1997. -145 с.

62. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология воспаления: роль цито-кинов. // Мед. Иммунология. 2001. - Т.З. - № 3. - С. 361-368.

63. Чижов Н. Н. Патогенетические особенности системной красной волчанки, ассоциированной с маркерами вирусов гепатитов В и С Автореф. дис. . канд. мед.наук. Новосибирск, 2002. - 21 с.

64. Фрейдлин И.С. Дефекты цитокиновой сети и принципы их коррекции // Иммунология. -1998. №6. - Р.23-25.

65. Хаитов P.M., Пенегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология,- М.,1995.

66. Шилкина Н.П. Кузнецов Ю.А., Лужинский А.Н. Некоторые аспекты патогенеза системных васкулитов // Тер. архив. 1986. - №7.- С. 6268.

67. Ширинский B.C. Иммунорегуляторные нарушения при различных клинических вариантах ревматоидного артрита: Автореф. дис. . докт.мед.наук. М., 1987.

68. Щевелев Б.И., Назарова С.В., Цуцкиридзе Н.П. Динамическое определение концентрации циркулирующих иммунных комплексов при гнойно-воспалительных процессах II Тез. 2 Междунар. симпозиума. -Дагомыс, 1990. -С.88.

69. Abbas А.К., Lichtman А.Н., Pober J.S. Cellular and Molecular Immunology. W.B. Saunders Company. - 1994. - P.239-260.

70. Aggett P.J. Physiology and metabolism of essential trace elements: An outline//Clin.Endocrinol.Metab. 1985. - Vol.14. - № 3. - P.513 - 543.

71. Al-Bader A., Christenson J.T., Simonet F., et al. Inflammatory response and oligo-element alterations following cardiopulmonary bypass in patients undergoing coronary artery bypass grafting //Cardiovasc. Surg. -1998.-№6.-P.406-414.

72. Araujo V., Arnal C., Boronat M., Ruiz E. Oxidant-antioxidant imbalance in blood of children with juvenile rheumatoid arthritis // Biofactors.-1998.-Vol.8.-№1-2.-P. 155-159.

73. Ash S., Schramm M. Determination of free and bound manganese (II) in hepatocytes from fed and fasted rats//J.Biol.Chem. 1982. - Vol.257. -P.9261 - 9264.

74. Auget J.-L., Speich M., Arnaud P. Magnesium, zinc, calcium, potassium, lipoproteins and creatine kinases on the first day after acute myocardial infarction: statistical analysis //Clin. Chim.Acta. 1988. - Vol.174. - № 1. - P.115-116.

75. Barber D.A., Harris S.R. Oxygen free radicals and antioxidants: a review//Am. Pharm.-1994.- Vol.34.-P.26-35.

76. Bernacka K., Sierakowski S., Klimiuk P.A., Chwiecko J. Concentration of malondialdehyde in the serum of patients with rheumatoid arthritis //Folia Histochem. Cytobiol.- 1992.-Vol.30.-№4.-P.203-204.

77. Bertazzo A., Punzi L., Bertazzolo N, Pianon M. Tryptophan catabolism in synovial fluid of various arthropathies and its relationship with inflammatory cytokines.//Adv. Exp. Med. Biol.- 1999.-Vol.467.-P.:565-570.

78. Blass S., Haferkamp C., Specker C. et al. Rheumatoid arthritis: autoreactive T cell recognising a novel 68K autoantigen II Arch. Rheum. -1997. Vol.55. - №5. - P.317-322.

79. Brostoff J., Gray A., Male D., Roitt I. Case Studies in Immunology. -1996. P. 78-79.

80. Burmester G.R., Daser A., Kamradt T. et al. Immunology of reactive arthritides II Ann. Rev. Immunol. -1995. Vol.13. - P.229-250.

81. Burton G.W. Vitamin E: molecular and biological function // Proc. Nutr. Soc. -1994. Vol. 53, - P. 251-261.

82. Callard R., Gearing A. The Cytokine Facts Book. N.Y., Acad. Press. -1994.-265 p.

83. Camakaris Т., Phillips J., Danks D.M. et al. Mutations in humans and animals which affect copper metabolism // J.Inner. Metab.Dis. 1983. -Vol.6. - P.44 - 50.

84. Cantagrel A. Pathogenesis and immunopathology of rheumatoid polyarthritis // Rev. Prat. 1997. - Vol.47. -№18. -P. 1992-1997.

85. Cartwright G.E., Markowitz H., Schields G.S., Wintrobe M.M. Studies on copper metabolism. Acritical analysis of serum copper and ceruloplasmin concentrations in normal subjects, patients with Wilson's disease//Amer.J.Med. -1960. Vol.28. - P.555 - 563.

86. Cell's L, Vandevyver C., Geusens P. et al. Clonal expansion of mycobacterial heat-shock protein-reactive T lymphocytes in the synovial fluid and blood of rheumatoid arthritis patients // Arthritis Rhem. -1997. Vol.40. - №3. - P.510-519.

87. Chan W.Y, Rennert O.M. Genetic trace metal disturbances//^ Amer. cell Nutr. -1985. Vol.4. - P.39 - 48.

88. Chaturvedi V., Handa R., Rao D.N., Wali J.P. Estimation & significance of serum & synovial fluid malondialdehyde levels in rheumatoid arthritis.// Indian J. Med. Res.-1999.-Vol.109.-P. 170-174.

89. Chesters J.K. Metabolism and biochemistry of zinc//Current topics in nutrition and disease. New York, 1982. - P.221 - 238.

90. Cousins R.J. Regulatory aspects of zinc metabolism in liver and metabolism in liver and intestine//Nutr.Rev. -1979. P.97 - 103.

91. Cousins R.J. Metallothionein-Aspects related to copper and zinc me-tabolism//J.Inher.Metab.Dis. 1983. - Vol.6. - Suppl.1. - P.15-21.

92. Cousins R.J. Absorbtion, transport and hepatic metabolism of copper and zinc: special refernce to mettallothionein and ceruloplas-min//Physiol.Rev. 1985. - Vol.65. - P.238 - 310.

93. Cunnane S.C. Differencial regulation of essential fatty acid metabolism to the prostaglandins: possible basis for the interaction of zinc and copper in biological systems//J.Prog.Lipid.Res. -1982. Vol.21. - P.73 - 90.

94. Darwish H.M, Schmitt R, Cheney J, Ettinger M. Copper efflux kinetics from rat hepatocytes//Amer. J.Physiol. 1984. - Vol.246. - P.48 - 55.

95. Davies K.A. Immune complexes and disease // Eur. J. Inter, ed. -1992. Voi.3. - P.95-108.

96. Davies K.A. Complement, immune complexes and systemic lupus erythematosusII Brit. .J. Rheumatol. -1996. -Vol.35. -P.5-23.

97. Desgeorges A., Gabay C., Silacci P. et al. Concentrations and origins ofsoluble interleukin 6 receptor-alpha in serum and synovial fluid // J. Rheumatol. 1997. - Vol.24. - №8. -P. 1510-1516.

98. Dinarello C. lnterleukin-1, interleukin-1 receptors and interleukin-1 antagonist// Int. Rev. Immunol. 1998,-V.16. - N5-6. - P.457-499.

99. Dinarello C. Role of pro and antiinflammatory cytokines during inflammation: experemental and clinical findings // J. Biol. Regul. Homeost. Agents.-1997.-V.11. N3,- P.91-103.

100. Doyle J.J. Effects of low levels of dietary cadmium in animals: a re-view//J.Environ.Qual. 1977. - Vol.6. - № 2. - P. 11-116.

101. Elendt Dr., Siegel G. Die individuelle Schwankungsbreite und die Al-tersabhangigkeit der T-lymphozytenzahl im Blut // Dt. Gesundheitsw. -1979. Bd.34. - №27. - S. 1265-1267.

102. Elliott M.J., Maini R.N., Feldmann M. et al. Repeated therapy with monoclonal antibody to tumor necrisis factor alpha (c.A2) in patients with rheumatoid arthritis // Lancet. 1994. - Vol.344. - P.1125-1127.

103. Falus A., Beres J.The number of glucocorticoid receptors in peripheral human lymphocytes is elevated by a zinc containing trace element preparation//Acta Microbiol. Immunol. Hung. 1995.-Vol.42.-P.271-275.

104. Falus A., Beres J. A trace element preparation containing zinc increases the production of interleukin-6 in human monocytes and glial cells II Biol. Trace Elem. Res.- 1996.-Vol.51.-P.293-301.

105. Fauci A.S., Hayne B.F., Katz P. The spectrum of vasculitis: clinical, pathologic, immunologic and therapeutic consideration II Ann. Int. Med. -1978. Vol.89. -P.660-676.

106. Feldmann M., Brennan F.M., Maini R.N. Role of cytokynes in rheumatoid arthritis //An Rev. Immunol. -1996. Vol.14. - P.397-440.

107. Ferlazzo В., Bonanno D., Quattrocchi P. et al. Al ti livelli di IgA seriche in pazienti con artrite reumatoide // Minerva med. 1997. - Vol.88. -№7-8. - P.283-287.

108. Ford Denys K.J. Understanding rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. -1997. Vol. 24. - №8. - P.1464-1466.

109. Fouda E.E., El-Hiatmy M.A., Zalouk T.A. et al. Assessment of serum immunoglobulin-A in rheumatoid arthritis with severe morbidity // J. Allergy and Clin. Immunol. -1998. Vol.101. - №1, Part.2. - Ref.517.

110. Gambhir J.K., Lali P., Jain A.K. Correlation between blood antioxidant levels and lipid peroxidation in rheumatoid arthritis //Clin. Biochem.-1997.-Vol.30.- P.351-355.

111. Geffner J.R., Trevani A.S., Schatner M. et al. Activation of human neutrophils and monocytes indiced by immune complexes prepared with cationized antibodies or antigens // Clin. Immunol. Immunopathol. 1993. -Vol.69. -P.9-15.

112. Gyotoku Y., Akiuchi Т., Nonaka Y. et al. Immune complexes in Taka-yasu's arteritis // Clin. Exp. Immunol. -1981. Vol.45. - P.246-252.

113. Heiling В., Debatin K.-M., Knipping E. et al. The functional role of the APO-1 antigen in rheumatoid arthritis patients // Abstract Book of the International Symposium of Clinical Immunology. CIC/CIS. San-Francisco, July 20-23, 1995. Ref.76.

114. Halpin K.M., Chauson D.G., Beker D.H. Efficiency of manganese ab-sorbtion in chicks fid corn-soy and casein diets//J.Nutr. 1986. - Vol.116. -P. 1747 -1751.

115. Hambige K.M. The role of zinc and other trace metals in pediatric nutrition and health//Pediatr.Clin.N.Amer. -1977. Vol.24. - P.95 -107.

116. Herman A., Kappler J.W., Marrack P., Pullen A.M. Superantigens: mechanism of T-cell stimulation and role in immune responses // Annu. Rev. Immunol. -1991. Vol.9. - P.745-772.

117. Hoa Tran Thi Minh, Hasunuma Tokomo, Aono Hiroyuki et al. Novel mechanisms of selective apoptosis in synovial T cell of patients with rheumatoid arthritis // J. Rheum. -1996. Vol. - №8. - P. 1332-1337.

118. Horiuchi Т., Yoshida Т., Koshihara Y. The increase of parathyroid hormone-related peptide and cytokine levels in synovial fluid of elderly rheumatoid arthritis and osteoarthritis.// Endocr. J. 1999.- №5.- P.643-649.

119. Janeway Ch.A., Travels P. Immunobiology. The immune system in health and disease. Second Edition. - 1996,- P. 1115-1127.

120. Kajanachumpol S., Vanichapuntu M., Verasertniyom O., et al. Levels of plasma lipid peroxide products and antioxidant status in rheumatoid arthritis // Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health.-2000.- Vol.31.-P.335-338.

121. Kanik K.S., Hagiwara E., Yarboro C.H., et al. Distinct patterns of cytokine secretion characterize new onset synovitis versus chronic rheumatoid arthritis II J. Rheumatol. 1998,- Vol.25. - №1. - P. 16-22.

122. Kauffman R.N., Valentun R.M. The spectrum of circulating immune complexes in various forms of systemic vasculitis // Neth.J. Med. 1982. -Vol.25. - P. 193-201.

123. Kelleher J. Vitamin E and the immune response // Proc. Nutr. Soc. -1991.-Vol. 50,-P. 245-249.

124. Khalid V., Chu C.M., Frieri M. Serum nitric oxide and interleukin-4 levels in patients with rheumatoid arthritis // J. Allergy and Clin. Immunol. -1998. Vol.101. - №1, Part.2 - Ref.510.

125. Kirchgesner M., Schwartz F., Schnegg A. Interaction of essential metals in human physiology//Current topics in nutrition a disease. New York, 1982. -P.477-512.

126. Kostsak s.A., Beam A.C. Hereditary disoders of copper metabolism //The metabolic basis of inherited disease /Ed.l.B.Stanburg. New York, 1978.-P.1098-1125.

127. Krapf F.E. Circulating immune complexes in HIV-infected persons. // Klin. Wochenschr. 1990. - Vol.68. - №6. - P.299-305.

128. Krachler M., Domej W. Interactions of clinical laboratory parameters with trace elements in knee-joint effusions // Biol. Trace. Elem. Res.-2001.-Vol.79.-P. 139-148

129. Lacki J.K., Samborski W., Mackiewics S.N. lnterleukin-10 and inter-leukin-6 in lupus erythematosus and rheumatoid arthritis, correlations with acute phase proteins // Clin. Rheumatol. 1997. - Vol.16. - №3. - P.275-278.

130. Lau B.W.C., Klevay L.M. Plasma lecithin: cholesterol acyltransferase in copper-deficient rats//J.Nutr. -1981. Vol.111. - № 10. - P.1698 - 1703.

131. Lau B.W.C., Klevay L.M. Postheparin plasma lipoprotein lipase in copper- deficient rats//J.Nutr. 1982. - Vol.112. - N 5. - P.928 - 933.

132. Lawton A.H. Trace elements in aging//The bichemical role of tree elements in aging/Ed.J.M.Hsu, R.L.Davis, R.W.Neithmer. St.Petersburgh, 1976.-P.1 -6.

133. Lim A., Tourbet A., Pannetier C. et al. Spread of clonal T-cell expansions in rheumatoid arthritis patients // Hum. Immunol. 1994. - Vol.48. -№1-2.-P.77-83.

134. Louro M.O., Cocho J.A., Mera A., Tutor J.C. Immunochemical and enzymatic study of ceruloplasmin in rheumatoid arthritis // J. Trace. Elem. Med. Biol.- 2000.- Vol.14.-№3.-№174-178.

135. Merry P., Winyard P.G., Morris C.J. et al. Oxygen free radical, inflammation and synovitis: the current status // Ann. Rheum. Dis. -1989.-Vol. 48.- P.864-870.

136. Mertz W. Clinical and public health significance of chronium current topics in nutrition a disease. New York, 1982. - P.315 - 323.

137. Methfessel A.H., Spencer H. Zinc metabolism in the rat//J. Appl.Physiol. 1973. - Vol.34. - P.63 - 67.

138. Meydani M., Martin A., Ribayamercado J.D. et.al. Beta-carotene supplementation increases antioxidant capacity of plasma in older women // J. of Nutr. -1994. Vol. 124, - P. 2397-2403.

139. Mezes M., Bartosiewicz G. Investigations on vitamin E and lipid peroxide status in rheumatic diseases // Clin. Rheumatol.- 1983.- Vol.2.-№3.-P.259-263.

140. Murray J.S. How the MHC select Th1/Th2 immunity II Immunol. Todey. 1998. - Vol.19. - №4. - P. 157-163.

141. Music E., Kveder Т., Gashi A. Komplementi sistem circulirajuci imunsri kompleks kod difuznih intersticijskin plucnih bolesti // Pluc. Pol. Tyberk. -1984. Vol. 36. - P. 17-21.

142. Meyer O., Combe В., Elias A. et al. Autoantibodies predicting the outcome of rheumatoid arthritis: Evaluation in two subsets of patients according to severity of radiographic damage //Ann. Rheum. Diseases. 1997. -Vol.56.-№11.-P.682-685.

143. Miller-Blair D.J., Tsuchiya N., Yamaguchi A. et al. Immunologic mechanisms in common rheumatologic diseases II Clin. Orthop. 1996. -Vol.326. - P.43-54.

144. Neidel J., Schulze M., Sova L., Lindschau J.Practical significance of cytokine determination in joint fluid in patients with arthroses or rheumatoid arthritis // Z.Orthop.lhre.Grenzgeb.-1996.-№4.-P.381-385.

145. Neidhart M., Fehr K., Pataki F. et al. The levels of memory (CD45RA-, RO+) CD4 and CD8 peripheral blood T lymphocytes correlates with IgM rheumatoid factors in rheumatoid arthritis // Rheumatol. Int. 1996. -Vol.15. - №5,-P.201-209.

146. Nielsen F.H. The ultratrace elements//Trace minerals in foods/Ed.K.T.Smith. New York: Marcel Dekker, 1988. - P.357 - 428.

147. Nikolova P. Effect of manganese on essential trace element metabolism. Tissue concentrations and excretion of manganese, iron, copper cobalt and zinc//J.Trace Elem.Med. -1993. Vol.10. - № 3. - P.141 -147.

148. O'Dell В. Biochemical basis of the clinical effects of copper deficiency //Current topics in nutrition a disease. New York, 1982. - P.301 - 313.

149. Ozturk H.S., Cimen M.Y., Cimen O.B., Kacmaz M., Durak I. Oxidant/antioxidant status of plasma samples from patients with rheumatoid arthritis // Rheumatol. Int.- 1999.-Vol.19.- №1-2.-P.35-37.

150. Peretz A., Siderova V., Neve J. Selenium supplementation in rheumatoid arthritis investigated in a double blind, placebo-controlled trial // Scand. J. Rheumatol. -2001.-Vol.30.- P.208-212

151. Pattison S.E., Cousins R.J. Kinetics of zinc uptake and exchange by primary cultures of rat hepatocytes//Amer.J.Physiol. 1986. - Vol.250. -P.677 - 685.

152. Prasad A.S.Clinical, biochemical and pharmacological role of zinc//Ann.Rew.Pharm.Toxicol. 1979. - Vol.19. - P.241 - 269.

153. Prasad A.S., Zafrallah T. Zinc supplementation and growth in sickel cell diseaese//Ann.lnt.Med. 1984. - Vol.100. - P.367 - 371.

154. Prasad A.S. Zinc deficiency in women, infants and children// J.Am.Coll.Nutr. -1996. Vol. 15. - № 2. - P.113 -120.

155. Prasad A.S., Beck F.W., Doerr T.D., Shamsa F.H. Nutritional and zinc status of head and neck cancer patients // Journal of the Ameican college of nutrition. - 1998. - P. 409-418.

156. Richards R.S., Roberts Т.К., Dunstan R.H., McGregor N.R. Free radicals in chronic fatigue syndrome: cause or effect? // Redox Rep. -2000.-Vol.5.-№2-3. P.146-147.

157. Riordan J.R, Richards V. Human fetal liver contains both zinc- and copper-rich forms of metallothionein//J.Biol.Chem. 1980. - Vol.255. -P.5380 - 5383.

158. Robberecht H, Deelstra H. Factors influencing blood selenium concentration values: a literature review// J. Trace Elem. Electrolytes Health Dis. -1994. Vol. 8. - № 3 - 4. - P. 129 -143.

159. Rose N.R. The role of infection in the pathogenesis of autoimmune disease // In: Seminars in Immunology. Role of Infection in the Pathogenesis of Autoimmune Disease. UK. Acad. Press. -1998. - Vol.10. - P.8-13.

160. Rosenstein E.D, Caldwell J.R. Trace elements in the treatment of rheumatic conditions //Rheum. Dis. Clin. North. Am.- 1999.- Vol.25.-P.929-935.

161. Saari J.T. Influence of long-term marginal copper deficiency on trace element status and cardiovascular variables in rats//J.Trace Elem.Exp.Med. 1992. - Vol.5. - №4. - P.205 - 214.

162. Salvidio G., Andres G. Immune deposits and immune complex disease//Clin. Exp. Rheumatol. -1986. Vol.4. -P.281-288.

163. Sandstead H.H. Is zinc deficiency a public health problem?// Nutrition. 1995. - Vol. 11. - P. 87-92

164. Sato H, Mijata M, Kasukawa R Expression of heat shock protein on lymphocytes in peripheral blood and synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis II J. Rheumatol. -1996. Vol.23.- №12. - P.2027-2032.

165. Sato M; Sasaki M; Hojo H Antioxidative roles of metallothionein and manganese superoxide dismutase induced by tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6//Arch. Biochem. Biophys.-1995.- Vol.316.-738-744.

166. Savage C.O.S., Ng Y.G. The aetiology and pathogenesis of major systemic vasculites // Postgrad. Med. J. -1986. Vol.62. - P.627-636.

167. Schiffenbauer J., Soos J., Johnson H. The possible role of bacterial superantigens in the pathogenesis of autoimmune disorders // Immunol. Today. 1998. - Vol.19. - №3. - P. 117-120.

168. Schmidt D., Goronzy J.J., Weyand C.M. CD4+CD7-CD28- T cell are expanded in rheumatoid arthritis and are characterized by autoreacivity // J. Clin. Invest. -1996. - Vol.97. - №9. - P.2027-2037.

169. Schrauser G.N. The discovery of the essential trace elements: An outline of the history of biological trace elements research//bichemistry of the essential ultratrace elements/Ed.E.Frieden. New York - London: Plenum Press, 1984. - P. 17 - 32.

170. Shamberger R. Trace metals in health and disease//Nutritional elements and clinical biochemistry/ New York etc., 1980. - P.241 - 275.

171. Simonini G., Matucci Cerinic M., Cimaz R., Anichini M. et al. Evidence for immune activation against oxidized lipoproteins in inactive phases of juvenile chronic arthritis// J. Rheumatol.- 2001.- Vol.28.- P. 198203.

172. Siminovich K.A. Introduction: Role of infection in autoimmune disease // In: Seminars in Immunology. Role of Infection in the Pathogenesis of Autoimmune Disease .- UK, Acad. Press. 1998. - Vol.10. - №1. - P. 1-3.

173. Sissons J.G.P. Superantigens and infectious disease // Lancet. -1993. Vol.341. - P. 1627-1629.

174. Smith J.В., Bocchieri M.H.,Colony stimulating factor occurs in both inflammatory and noninflammatory synovial fluids // Rheum. Int. -1990.-Vol.10.- P.131-134.

175. Stamm D., Touraine J.L. Diseases due to circulating immune complexes // Pediatrie. Bucur. 1990. - Vol.45. - №4. - P.231-236.

176. Staucliff R.S., Williams M.A., Utsumi K., Packer L. Essential fatty acid deficiency and mitochondrial function // Arch. Biochem. Biphys. 1969. -Vol. 131.-P. 629-635.

177. Swaak A.J., Van der Brink H.G., Aarden L.A. Cytokine production in whole blood cell cultures of patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. -1997. Vol.56. - №1. -P.693-695.

178. Taysi S., Polat F., Gul M., Sari R.A. Lipid peroxidation, some extracellular antioxidants, and antioxidant enzymes in serum of patients with rheumatoid arthritis // Rheumatol. Int.- 2002.- Vol.21.-№5.- P.200-204.

179. The cytokine II Handbook. 3-d Ed A. Thompson.- Acad. Press, New York.- 1999.

180. Trace substances in environmental health. Vol.VI /Ed.D.D.Hemphill. -Columbia: Univ. Of Missouri, 1973.

181. Trace elements in man and animals. Proc. 5th Int.Symp.Aberdeen. -London, 1985.-977 p.

182. Trace element analitical chemistry in medicine and biology. Vol 4. -Neuherberg, 1986.

183. Trace element analitical chemistry in medicine and biology. Vol.5. -Berlin New York, 1987.

184. Trace elements in human and animal nutrition. Fifth Ed. Vol. I-ll/Ed.W.Mertz. - New York: Acad.Press, 1987.

185. Tuncer S,. Kamanli A., Akcil E. et. al. Trace element and magnesium levels and superoxide dismutase activity in rheumatoid arthritis // Biol. Trace Elem. Res.-1999.-Vol.68.-P.137-142.

186. Underwood E.G. Trace elements in human and animal nytrition//4rd Ed. New York: Acad.Press, 1977. - 402 p.

187. Wade C.R, Jackson P.G., Highton J, van Rij A.M. Lipid peroxidation and malondialdehyde in the synovial fluid and plasma of patients with rheumatoid arthritis.//Clin. Chim. Acta.- 1987,-Vol.164.-№3.-P245-250.

188. Van der Graaff W.L, Prins A.P, Niers T.M, Dijkmans B.A. Quantitation of interferon gamma- and interleukin-4-producing T cells in synovial fluid and peripheral blood of arthritis patients.// Rheumatology (Oxford).-1999.- №3.-P.214-220.

189. Verbruggen A, De Clerck L.S, Bridts C.H., et. Al Influence of blood and synovial fluid immune complexes of patients with rheumatoid arthritison production of nitric oxide and growth and viability of chondrocytes // J. Rheumatol. 2000.- №1- P.35-40.

190. Zinc deficiency in human subjects. Proc. Of an Intern.Sym.Held. -New York: Alan R. Liss, 1983.