Морфологическая характеристика нейроэндокринного компонента в карциномах желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Карнаухов Николай Сергеевич

• Карнаухов Николай Сергеевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Карнаухов Николай Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. НЕЙРОЭНДОКРИННЫЙ КОМПОНЕНТ В РАКЕ ЖЕЛУДКА

1.1 Нейроэндокринный аппарат слизистой оболочки желудка

1.2 Классификация нейроэндокринных опухолей желудка

1.3 Классификация рака желудка

1.4 Смешанные адено-нейроэндокринные карциномы

1.5 Соматостатиновые рецепторы

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОПУХОЛЕЙ ЖЕЛУДКА С РАЗЛИЧНЫМ НЕЙРОЭНДОКРИННЫМ КОМПОНЕНТОМ

3.1 Низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы

3.2 Смешанные адено-нейроэндокринные карциномы

3.3 Рак желудка с нейроэндокринным компонентом менее 30%

3.4 Рак желудка без нейроэндокринного компонента

3.5 Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли

3.6 Анализ выживаемости пациентов с опухолями желудка с различной долей нейроэндокринного компонента

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологическая характеристика нейроэндокринного компонента в карциномах желудка»

Актуальность темы

Ежегодно в мире выявляют около 950 тыс. новых случаев рака желудка (РЖ) и более 700 тыс. умирают от этого заболевания (Ferlay J., et al. 2015). В России РЖ занимает 6-е место в структуре онкологической заболеваемости (6,2%), но продолжает удерживать 2-е место среди причин смерти от злокачественных новообразований (10,0%) (Каприн А.Д. с соавт., 2018). Очевидно, РЖ является одним из самых агрессивных онкологических заболеваний, а эффективность применяемых методов диагностики и лечения остается неудовлетворительной.

Существует большое количество классификаций РЖ, в основе которых положен анатомический принцип, гистологическое строение, сведения о цито-, гисто- и морфогенезе, молекулярно-биологические особенности. Тем не менее, наиболее распространенной остается гистогенетическая классификация Lauren, согласно которой выделяют два основных типа РЖ: 1 - кишечный и 2 -диффузный (желудочный) (Lauren P., 1965). Кроме того, выделяют смешанные формы.

В 2010 г. принята классификация ВОЗ нейроэндокринных опухолей (НЭО) желудка, согласно которой выделены высокодифференцированные НЭО (G1 и G2) и низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (НЭК), а также смешанные адено-нейроэндокринные карциномы (САНЭК), в которых нейроэндокринный компонент составляет от 30% до 70% площади (Solcia E., Arnold R., Capella C., et al. 2010). Сам показатель 30% не является абсолютным и обсуждается в литературе. Истинное количество НЭК, САНЭК, а также опухолей, имеющих нейроэндокринный компонент менее 30%, остается неизвестным. В то же время эти сведения важны для планирования адекватного лечения.

В последнее время отмечается рост числа НЭО, который объясняется не только улучшением их диагностики при помощи эндоскопических и современных иммунологических методов, но и истинным увеличением их количества. Так, ряд авторов полагают, что одной из причин этого является широкое использование в

лечебной практике ингибиторов протонной помпы, вызывающих снижение секреции желудочного сока, атрофию слзистой оболочки тела желудка и как следствие - гиперплазию нейроэндокринных клеток, продуцирующих гастрин и гистамин, на фоне которых возникает опухолевый рост (Hage E. et al., 2003).

Рак желудка - гетерогенная группа опухолей, возникающих из полипотентных стволовых клеток, располагающихся в области камбиальных клеток шеек желез или кишечных крипт при кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка (СОЖ). Гетерогенность касается как направленности, так и степени дифференцировки новообразований. Опухоли могут строить различные комбинации от аденокарцином с единичными нейроэндокринными клетками до чистых нейроэндокринных новообразований (Дерижанова И.С. 1991.; Карнаухов Н.С., Дерижанова И.С. 2014.; S. La Rosa, A. Marando, F. Sessa, C. Capella. 2012). Это относится и к нейроэндокринной линии. Нейроэндокринные клетки желудка, ранее рассматриваемые как имеющие особое происхождение из гипотетических нейрогенных «апудобластов», в настоящее время относят к эпителиальным элементам, чаще всего энтодермального происхождения. Одним из вариантов участия нейроэндокринных элементов в генезе РЖ является существование в опухолевой ткани нейроэндокринного компонента, возникающего из полипотентных резервных клеток. Чтобы спланировать правильное терапевтическое лечение у больных с НЭО, необходимо иметь точные данные о патоморфологической характеристике опухолей.

В СОЖ идентифицировано и охарактеризовано 5 типов нейроэндокринных клеток закрытого и открытого типов: G - продуцирующие гастрин; ECL -гистаминсохраняющие; P/D1 - содержащие грелин и обестатин; D -секретирующие соматостатин и ЕС - вырабатывающие серотонин. Имеются определенные закономерности в распределении эндокринноцитов в СОЖ -антральные и прилежащие пилорические железы - зона расположения G, D, EC клеток; фундальные - ECL, P/D1, EC, D; в очагах кишечной метаплазии преобладают серотонин-продуцирующие клетки кишечного типа. Экзокринные и эндокринные клетки взаимодействуют друг с другом. Организатором фундальных

желудочных единиц являются париетальные клетки путем секреции различных рецепторных лиганд, эпидермального фактора роста (EGF), трансформирующего фактора роста альфа, амфирегулина и др. Но и париетальные клетки получают сигналы от других желудочных линий - G клеток, продуцирующих гастрин, и гистамин секретирующих ECL клеток. В то же время соматостатиновые клетки координируют ингибиторные влияния на секрецию кислоты и гормонов. ЕС клетки усиливают секрецию слизи железами. Таким образом, эндокриноциты взаимодействуют между собой, регулируя экзокринные желудочные элементы (Weis V., Goldenring, 2009).

Соответственно типичной локализации нейроэндокринных клеток в разных отделах СОЖ происходит развитие НЭО. Так в зоне расположения фундальных единиц, как правило, возникают ECl-клеточные опухоли; пилорическая зона и двенадцатиперстная кишка - излюбленная локализация гастрином. Если при EC-, G-, D-клеточных НЭО изменения СОЖ фундального и антрального отделов хорошо известны, то изменения СОЖ при ECL-клеточных новообразованиях недостаточно изучены. В то же время в литературе имеются указания на частоту возникновения гиперпластических железистых полипов СОЖ, затрудняющих диагностику ECL-клеточных опухолей при взятии биопсии. До сих пор не ясен генез амфикринных перстневидноклеточных опухолей, часто являющихся компонентом диффузных форм РЖ.

Кроме того, до сих пор не разработаны в полной мере данные о предопухолевых изменениях СОЖ при НЭО по сравнению с экзокринными и комбинированными опухолями (Михалева Л.М., Бирюков А.Е., 2017). В литературе имеются указания на связь различных вариантов гиперплазии нейроэндокринных клеток, предшествующей развитию НЭО СОЖ, с гипергастринемией. Однако до сих пор нет единства взглядов о терминологии этих процессов (диффузная, линейная, узелковая, аденоматозная гиперплазия), в противовес таким понятиям, как эндокринная метаплазия, дисплазия, опухольки -tumorlets, микрокарциноиды, не определена площадь их распространения в СОЖ вокруг новообразований - в заключениях патоморфологов практически

отсутствуют эти сведения, так как для выявления их требуется более широкое использование иммуногистохимических методов и исследование не только уже сформированных опухолевых узелков.

Последний вопрос, который подлежит разрешению, - состояние рецепторов соматостатина в нейроэндокринных и экзокринных клеточных элементах опухолей желудка, что в перспективе может стать основой для назначения таргетной терапии аналогами соматостатина не только для высокодифференцированных НЭО, но и для смешанных форм (Горбунова В.А., 2016).

Все вышеперечисленное свидетельствует о том, что несмотря на рост числа эпителиальных опухолей желудка с нейроэндокринным компонентом, многие вопросы, касающиеся их точной морфологической характеристики, взаимодействия экзо- и эндокринных компонентов, характеристики предопухолевых состояний и предопухолевых изменений СОЖ, статуса соматостатиновых рецепторов в неоплазмах и окружающей СОЖ, остаются недостаточно изученными.

Степень разработанности темы

Прототипом работы явилось исследование Ji Y. et al. 2014 года - «Prognostic significance of neuroendocrine components in gastric carcinomas», в котором выявляли нейроэндокринный компонент при помощи гистологических признаков, а потом подтверждали при помощи иммуногистохимического исследования. Выявленные карциномы с нейроэндокринным компонентом распределили на группы с различным нейроэндокринным компонентом и проследили их выживаемость. Авторы считают, что даже небольшую долю нейроэндокринного компонента (10-30%) не следует упускать из виду для планирования оптимального лечения и определения прогноза.

Цель исследования

Улучшить дифференциальную диагностику нейроэндокринного компонента в карциномах желудка.

Задачи исследования

1) Провести скрининг нейроэндокринного компонента в раках желудка, используя специфические иммуногистохимические маркеры по сравнению со стандартным гистологическим исследованием.

2) Изучить патоморфологические и клинические особенности различных вариантов рака желудка в зависимости от степени выраженности нейроэндокринного компонента (стадийность, гистологическое строение, иммуногистохимический профиль, пролиферативный индекс, анализ выживаемости).

3) Охарактеризовать изменения нейроэндокринного и экзокринного аппарата слизистой оболочки в перитуморальных зонах при раке желудка с нейроэндокринным компонентом различной степени выраженности, а также при высокодифференцированных НЭО и G2), используя стандартные гистологические методы и специфические иммуногистохимические маркеры.

4) Оценить статус соматостатиновых рецепторов в РЖ с нейроэндокринным компонентом различной степени выраженности, а также при высокодифференцированных НЭО и G2).

Новизна исследования

Впервые на валовом операционном материале при помощи гистоморфометрического и иммуногистохимического метода проведен скрининг нейроэндокринного компонента в карциномах желудка. Показано, что нейроэндокринный компонент выявляется в 62% наблюдений, причем в 4% случаев составляет более 70% площади опухоли.

Впервые дана подробная патоморфологическая характеристика различных групп рака желудка в зависимости от степени выраженности нейроэндокринного компонента. Выявлено, что амфикринная перстневидноклеточная карцинома, в клетках которой одновременно содержатся слизь и нейроэндокринные гранулы, обнаруживается в 26% раков желудка.

Впервые охарактеризованы морфологические особенности экспрессии соматостатиновых рецепторов в нейроэндокринных и экзокринных элементах рака желудка.

Впервые установлено, что гиперплазия нейроэндокринных клеток слизистой оболочки желудка различной степени выраженности (диффузная, линейная, аденоматозная, мелкоузловая) выявляется в 84% карцином желудка вне зависимости от доли нейроэндокринного компонента в опухоли.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическая значимость исследования заключается в том, что выявление нейроэндокринного компонента в карциномах желудка требует дальнейшего изучения влияния его на клинические проявления, прогноз, и разработку новых схем лечения, воздействующих на различные компоненты опухоли.

Одновременное существование в опухолях желудка железистого и нейроэндокринного компонентов подтверждают их общий гистогенез и диктует целесообразность пересмотра классификаций рака желудка.

Предложены и апробированы на практике критерии патоморфологической диагностики нейроэндокринного компонента различной степени выраженности в раках желудка.

Методология и методы исследования

Заключалась в системном подходе и комплексном анализе научных публикаций отечественных и зарубежных авторов в области онкологии, патологической анатомии, молекулярной биологии и хирургии, которые занимались проблемой РЖ.

Были использованы макроскопический, гистологический, гистохимический, иммуногистохимический и статистический методы.

Нами исследовано 1800 гистологических препаратов и 1650 ИГХ препаратов 70 пациентов, получавших комплексное лечение в ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России (ген. директор - член-корр. РАН, д.м.н., проф. О.И. Кит) и в клинике ФГБОУ ВО «РостГМУ» Минздрава России (ректор - д.м.н., проф. С.В. Шлык).

Положения, выносимые на защиту

1. Для диагностики карцином желудка необходимо использовать иммуногистохимические маркеры нейроэндокринной дифференцировки, что позволит выявить нейроэндокринный компонент в 62% и амфикринный перстневидноклеточный компонент, в клетках которого одновременно содержатся слизь и нейроэндокринные гранулы, в 26% рака желудка. Гиперплазия нейроэндокринных клеток слизистой оболочки желудка различной степени выраженности (диффузная, линейная, аденоматозная, мелкоузловая) выявляется в 84% рака желудка вне зависимости от доли нейроэндокринного компонента в опухоли.

2. Экспрессия различных типов соматостатиновых рецепторов (1-5 типов) выявляется в 61,8% карцином желудка как в нейроэндокринных, так и в экзокринных структурах.

Степень достоверности

Достоверность исследования подтверждена репрезентативным объёмом выборки обследованных пациентов (n=70), результатами проведенных гистологических, гистохимических, морфометрических и

иммуногистохимических исследований, выполненных на сертифицированном оборудовании, а также обработкой полученных данных современными методами математической статистики.

Апробация результатов работы

Основные результаты исследования обсуждались на научных и научно-практических форумах с участием ведущих специалистов и представлены в устных и постерных докладах на: Юбилейной ХХ Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2014); Заседании Ростовского областного общества патологоанатомов (Ростов-на-Дону, 2014); 26 съезде Европейского общества патологоанатомов (Лондон, Великобритания, 2014); 27 съезде Европейского общества патологоанатомов (Белград, Сербия, 2015); 31 Конгрессе международной академии патологии и 28 съезде Европейского общества патологоанатомов (Кельн, Германия, 2016), V Съезде Российского

общества патологоанатомов (Челябинск, 2017), IV Петербургском международном онкологическом форуме «Белые Ночи» (Санкт-Петербург, 2018).

Результаты исследования внедрены в практическую работу патологоанатомического отделения ФГБУ Ростовского научно-исследовательского онкологического института Минздрава России и используются в педагогическом процессе (чтение лекций и изучение на практических занятиях) на кафедре патологической анатомии ФГБОУ ВО Ростовского государственного медицинского университета Минздрава России.

Публикации

Результаты исследования отражены в 7 печатных работах, 3 из которых опубликованы в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Получен 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 133 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и заключения. Библиографический указатель включает 18 отечественных и 102 зарубежных источника. Иллюстративный материал представлен 21 таблицей и 24 рисунками.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.01.12 -онкология (пункт 2 - «исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.).

Глава 1. НЕЙРОЭНДОКРИННЫЙ КОМПОНЕНТ В РАКЕ ЖЕЛУДКА 1.1. Нейроэндокринный аппарат слизистой оболочки желудка

На сегодняшний день известно более 15 типов гастроэнтеропанкреатических эндокринных клеток: P/D1, EC, D, L, A, PP, B, ECL, CCK, S, GIP, M, N (Rindi G., Leiter A.B., Kopin A.S. et al., 2004). Однако в СОЖ выявлено и подробно охарактеризовано 5 (Rindi G., Necchi V., Savio A. et al., 2002). Известны следующие типы клеток: G - продуцирующие гастрин (локализуются в антро-пилорическом отделе); ECL - гистаминсохраняющие, располагаются в СОЖ фундального отдела, вырабатывающего соляную кислоту; P/D1 - содержащие грелин и обестатин; D - секретирующие соматостатин; ЕС (желудочные и кишечные) - вырабатывающие серотонин. Выделяют нейроэндокринные клетки открытого типа, для которых характерны реакции на химические стимулы (вид и состав химуса), и закрытого типа, реагирующие на физические стимулы - механические и термические (Solcia E., Capella C., Vassallo G. et al., 1975). Имеются определенные закономерности в распределении нейроэндокринноцитов в СОЖ - антральные и прилежащие пилорические железы - зона расположения G, D, EC клеток; фундальные - ECL, P/D1, D; в очагах кишечной метаплазии превалируют EC-клетки открытого типа, продуцирующие серотонин (Pearse A.G.E., Polac J.M., 1974).

Эндокринные клетки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - это высокоспециализированные эпителиоциты, представители диффузной нейроэндокринной системы (ДЭС), учение о которой было развито Feyerter в 1938 г. После работ Pearse с соавт. (1971-1974 гг.) клетки ДЭС ЖКТ стали рассматриваться как элементы АПУД-системы (Pearse A.G.E., Polac J.M., 1974). Ранее предполагали, что клетки ДЭС возникают из нейрального гребня. Эта теория держалась на основании факта осуществления нейрон-подобных функций, и содержания нейросекреторных гранул, экспрессиремых такими маркерами, как хромогранинА, синаптофизин и НСЕ.

В настоящее время считается, что АПУД-клетки ЖКТ возникают из энтодермальных полипотентных стволовых клеток слизистой оболочки, поэтому их стали называть сначала «эндокринными», а впоследствии -«нейроэндокринными», так они являются сенсорными и эффекторными клетками для центральной, периферической и вегетативной нервной системы и занимают важное место в системе «головной мозг - эндокринные железы - вегетативная нервная система - ЖКТ» (Кит О.И. с соавт., 2016). Главным признаком всех этих клеток является синтез аминов и полипептидных гормонов, которые образуются в цитоплазме и запасаются в органеллах, названных секреторными пузырьками. Существует два типа секреторных пузырьков: большие, с плотным ядром (LDCV - large dense core vesicle), представляющие собой электронноплотные гранулы эндокринной клетки, и синапсоподобные микровизикулы (SLMV - synaptic-like micro vesicle) меньшего размера, очень похожие на синаптические пузырьки нервных окончаний (Wiedenmann B., John M., Ahnert-Hilger G., et al. 1988). Секреторные продукты могут выделяться в непосредственно в кровь -эндокринная секреция, в межклеточное пространство, а также доставляться к соседним клеткам по длинным цитоплазматическим отросткам - паракринная секреция. В клетках открытого типа возможна также экзокринная секреция. Апикальная часть клетки покрыта микроворсинками и достигает слизистой оболочки, через эту «открытую» часть происходит секреция гормонов в просвет желудка (Дерижанова И.С., 1991).

Гастрин был первым пептидным гормоном, обнаруженным в клетках СО желудка, которые были названы G-клетки (McGuigan J.E., 1968). Они располагаются в пилорическом и антральном отделах желудка и в меньшем количестве - в проксимальном отделе 12-перстной кишки. В фундальном отделе одиночные G-клетки располагаются лишь на границе с антральным отделом.

Гиперплазия G-клеток антрального и пилорического отделов отмечена при дуоденальной язве, после ваготомии, при хроническом введении кортикостероидов, гиперпаратиреозе, уремии. Уменьшение числа G-клеток наблюдается при атрофическом гастрите в зонах кишечной и пилорической

метаплазии. Различные патогистологические изменения соответствующих отделов СОЖ оказывают влияние на количественное содержание в ней G-клеток. Что касается функционального значения гастрина, то известно, что он в желудке стимулирует секрецию воды и электролитов, пепсина и других ферментов, соляной кислоты, гистамина, вызывает гиперплазию обкладочных клеток, увеличивает приток крови, стимулирует мускулатуру нижнего эзофагеального сфинктера желудка. Выделение гастрина играет определенную роль в условно-рефлекторной фазе и является главным механизмом желудочной фазы кислотной секреции у человека. Особое значение гипергастринемия имеет при синдроме Золлингера-Эллисона.

Позднее при помощи аргирофильных реакций в желудке мыши были обнаружены другие эндокринные клетки - энтерохромаффино-подобные (ECl) (Hakanson R., Owman C., 1967). ECL-клетки составляют наиболее многочисленную популяцию среди нейроэндокринных клеток СОЖ, за ними следуют грелин-продуцирующие P/D1-клетки, которые были описанны в 2000 году (Rindi G., Necchi V., Savio A. et al., 2002).

ECL-клетки локализуются в нижней трети СОЖ тела, фундального отдела и в антральном отделе на границе с фундальным отделом желудка, рядом с париетальными клетками и составляют около 40-50% всех эндокринных клеток желудка (Fujiwara K., Bai G., Tamura C. et al., 1999; Solcia E., Rindi G., Larosa S. et al., 2000). Они выявляются при помощи аргирофильных реакций и иммуногистохимической реакции на антитела к хромогранину А (Lundqvist M., Arnberg H., Candell J., et al., 1990; Hakanson R., Bottcher G., Ekblad E. et al.,1986; Portela-Gomes G.M., Stridsberg M., Johansson H. et al., 1997). Эти клетки имеют размеры от 8 до 10 мм, содержат множество секреторных гранул в цитоплазме (Chen D., Zhao C.M., Andersson K. et al., 1996). ECl-клетки секретируют гистамин. Считается так же, что их можно обнаружить благодаря их взаимодействию с гистамином при помощи антител, участвующих в переносе гистамина в гранулах. Он так и называется - vesicular monoamine transporter 2 (VMAT-2) (Erickson J.D., Schafer M.K., Bonner T.I. et al., 1996; De Giorgio R., Su D., Peter D. et al 1996).

Однако, по некоторым данным, этот белок-переносчик также экспрессируется и в грелин-продуцирующих клетках (Rindi G., Necchi V., Savio A. et al., 2002), и, следовательно, не является специфичным для ECL-клеток. До сих пор специфичного гормона для этих клеток не обнаружено.

Гистамин синтезируется путем ферментного декарбоксилирования из аминокислоты гистидина до декарбоксилазы, и затем накапливается в секреторных гранулах до их высвобождения (Hakanson R., Owman C., Sporrong B. et al., 1971; Viguera E., Trelles O., Urdiales J.L. et al., 1994; Prinz C., Zanner R., Gerhard M. et al., 1999). Существует некоммерческое антитело, позволяющее выявить при помощи иммуногистохимической реакции гистамин в ECl-клетках, но для этого не подходит рутинная формалиновая фиксация, а требуется специальная процедура фиксации материала (Hakanson R., Bottcher G., Ekblad E. et al.,1986). Пути разрушения гистамина многочисленны. У человека самый распространенный путь, ответственный за метаболизм (40-60% гистамина), включает в себя метилирование и окислительное дезаминирование с выработкой 1,4-метил имедазол ацетиловой кислоты (MelmAA), которая выводится с мочой. Небольшое количество гистамина (4-8%) может быть метилировано, и выведено как метил-гистамин. Около 20-40% гистамина не метилируется, и производит метаболит имедазол ацетиловой кислоты, который в основном коньюгируется до рибозы. Очень небольшое количество гистамина (1-3%) выводится в чистом виде (Granerus G., Lindell S.E., Waldenstrom J. et al., 1966). ECl-клетки экспрессируют холецистокинин-Б/гастрин рецептор (cholecystokinin-B/gastrin receptor) (Wank S.A., Harkins R., Jensen R.T., et al. 1992), который действует на одноименный гормон, и играет важную роль в секреции желудочной кислоты. В дополнение, гастрин оказывает трофическое действие на ECl-клетки как у людей, так и у экспериментальных животных (Solcia E., Rindi G., Silini E. et al., 1993; Nilsson O., Wangberg B., Johansson L. et al., 1993; Bordi C., D'Adda T., Azzoni C. et al., 1995). Кроме гастрина рост ECL-клеток может спровоцировать инфекция Helicobacter pylori с последующим воспалением. Эта бактерия содержит липополисахариды,

которые могут стимулировать выработку гистамина ECl-клетками и их пролиферацию (Kidd M., Miu K., Tang L.H. et al., 1997).

Гастрин, выделяясь под действием ароматических аминокислот в просвет антрального отдела желудка, воздействует на ECl-клетки через сосудистую систему (DelValle J., Yamada T., 1990). Гастрин вызывает выработку желудочной кислоты при стимуляции ECl-клеток через холецистокинин-Б/гастрин рецепторы. При активации гастрина ECl-клетки реагируют увеличением секреции гистидин-декарбоксилазы и в результате накоплением рибонуклеиновой кислоты, а также увеличением производства и реализацией гистамина (Dartsch C., Chen D., Hakanson R. et al., 1999; Bjorkqvist M., Lindstrom E., Norlen P. et al., 1999, Karnaukhov N., 2015).

Одновременно экспрессия гена VMAT-2 стимулирует активацию промотора CgA (Hocker M., Raychowdhury R., Plath T., 1998; Watson F., Kiernan R.S., Deavall D.G. et al., 2001). Гистамин синтезируется, а затем запасается в секреторных гранулах до его выхода (Hakanson R., Owman C., Sporrong B. et al., 1971; Prinz C., Zanner R., Gerhard M. et al., 1999). После освобождения гистамин взаимодействует с рецепторами гистамина 2 на париетальной клетке (Hakanson R., Larsson L.I., Liedberg G. et al., 1978). Таким образом, этот амин служит наиболее важным прямым стимулом для секреции желудочной кислоты париетальными клетками.

Грелин-продуцирующие клетки были впервые описаны у грызунов как клетки, имеющие овальную форму и содержащие многочисленные округлые секреторные гранулы (Kojima M., Hosoda H., Date Y. et al., 1999; Date Y., Kojima M., Hosoda H. et al., 2000). Грелин-продуцирующие клетки человека электронномикроскопически в альдегид-осмиевых препаратах характеризуются наличием круглых, плотных или окруженных тонким ореолом секреторных гранул со средним диаметром 147±30 нм (Rindi G., Necchi V., Savio A. et al., 2002). Эти признаки гранул были описаны ранее для человеческих P/D1 клеток (Hakanson R., Owman C., 1967; Solcia E., Capella C., Vassallo G. et al., 1975).

В слизистой оболочке человека грелин-продуцирующие клетки составляют около 20-30% популяции эндокринных клеток и занимают второе место после

ECL-клеток. Грелин-продуцирющие клетки иммунореактивны к хромогранину А и VMAT-2, и бывают двух типов - «открытые» и «закрытые» (Date Y, Kojima M, Hosoda H, et al., 2000; Rindi G, Necchi V, Savio A, et al., 2002). Больше всего грелин-продуцирующих клеток содержится в желудке, но они так же встречаются и в других отделах ЖКТ (Date Y., Kojima M., Hosoda H. et al., 2000; Dornonville de la Cour C, Bjorkqvist M., Sandvik A.K. et al., 2001). Этот тип клеток был идентифицирован и в панкреатических островках (Wierup N., Svensson H., Mulder H. et al., 2002).

Грелин (известный так же, как ацил-грелин или октаноил-грелин) был открыт в 1999 году японским ученым Масаясу Коджима и его коллегами как эндогенный лиганд давно известного соматотропина (рецептора стимулятора секреции гормона роста) в изоформе 1a (GHS-R1a) (Kojima M., Hosoda H., Date Y. et al., 1999). Пептид грелин состоит из 28 аминокислот и имеет характерную особенность в виде ациловой группы в серин-3 радикале, обеспечивающей увеличение липофильности, необходимой для связывания с рецептором GHS-R1a (Bednarek M.A., Feighner S.D., Pong S.S. et al., 2000). Термин «грелин» образуется от корня «ghrow», который в прото-индо-европейских языках означает «расти» (Kojima M., Hosoda H., Date Y. et al., 1999).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Карнаухов Николай Сергеевич, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аруин, Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника: монография / Л.И. Аруин, Л.Л. Капуллер, В.А Исаков - М.: Триада-Х, 1998. -496 с.

2. Горбунова, В.А. Новые возможности применения аналогов соматостатина при нейроэндокринных опухолях / В.А. Горбунова //Фарматека. - 2016. - №. 8. - С. 17-23.

3. Гуревич, Л.Е. Иммуногистохимическое определение экспрессии рецепторов к соматостатину 1, 2а, 3 и 5-го типов в нейроэндокринных опухолях различной локализации и степени злокачественности / Л.Е. Гуревич, Н.А. Корсакова, И.А. Воронкова и др. // Альманах клинической медицины. - 2016.

- №44(4). - С.378-390. 001:10.18786/2072-0505-2016-44-4-378-390.

4. Гуревич, Л.Е. Экспрессия рецепторов к соматостатину 1, 2, 3 и 5 типов в нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы / Л.Е. Гуревич, Е.И. Пантелеева, Н.А. Корсакова, И.А. Казанцева и др. // Практическая медицина.

- 2012. - №9(65). - С. 117- 119.

5. Делекторская, В.В. Нейроэндокринные опухоли пищеварительной системы: морфологические и молекулярные особенности / В.В. Делекторская // Успехи молекулярной онкологии. - 2015. - №1. - С. 52-60.

6. Дерижанова, И.С. Изменения слизистой оболочки желудка при раках желудка различного генеза / И.С. Дерижанова, А. Салмн // Архив патологии.

- 1996. - № 4. - С. 32.

7. Дерижанова, И.С. Опухоли диффузной эндокринной системы - карциноиды: монография / И.С. Дерижанова - Ростов-н/Д: Издательство Ростовского медицинского университета, - 1991. - 288 с.

8. Дерижанова, И.С. Эндокринные опухоли желудка / И.С. Дерижанова, Л. Мендоса, А. Салмн // Архив патологии. - 1995. - Т. 57. - № 4. - С. 16-20.

9. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., ред. Состояние онкологической помощи населению России в 2016 году. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена -филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. - 2017. - илл. - 236 с.

10. Карнаухов, Н.С. Изменения слизистой оболочки при нейроэндокринных опухолях желудка / Н.С. Карнаухов, О.И. Кит, И.С. Дерижанова и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 5. - C. 89. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=25268 (дата обращения: 11.12.2017).

11. Карнаухов, Н.С. Номенклатура и классификация нейроэндокринных опухолей разной локализации и степени дифференцировки / Н.С. Карнаухов, И.С. Дерижанова // Евразийский онкологический журнал. - 2014. - Т.3, №3. -С. 959-960.

12. Карнаухов, Н.С. Оценка степени злокачественности нейроэндокринных опухолей желудка / Н.С. Карнаухов // Евразийский онкологический журнал. -2014. - № 3. - C. 1000.

13. Кит, О.И. Вопросы классификации нейроэндокринных опухолей желудка / Кит О.И., Дерижанова И.С., Карнаухов Н.С. // Вопросы онкологии. - 2016.-Том 62, №5. - C.573-579.

14. Кит, О.И. Нейроэндокринные, клинические и морфологические аспекты рака желудка: монография / О.И. Кит - Новочеркасск: Издательство «Лик». -2014. - 187 с.

15. Кит, О.И. Скрининг нейроэндокринного компонента в раке желудка / О.И. Кит, И.С. Дерижанова, Н.С. Карнаухов и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 5. - С. 3. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=25092 (дата обращения: 11.12.2017).

16. Михалева Л.М., Бирюков А.Е. Морфологические и иммуногистохимические особенности тяжелой дисплазии и раннего рака желудка. Архив патологии. -2017. - Т.79, №4. - 22-28.

17. Пат. 2613300 Российская Федерация, МПК G01N. Способ диагностики низкодифференцированного нейроэндокринного рака желудка [текст] / Кит О.И., Дерижанова И.С., Карнаухов Н.С.; заявитель и патентообладатель

Ростовский научно-исследовательский онкологический институт. (RU). - № 2015148302; заявл. 10.11.2015; опубл. 15.03.2017, Бюл. №8. - 11 с.: илл.

18. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. 4-е изд., доп. и перераб. / Под ред. С.В.Петрова, Н.Т.Райхлина. - DESIGNstudio «RED». 2004 - 483 с.

19. Arosio, M. Stimulatory effects of ghrelin on circulating somatostatin and pancreatic polypeptide levels / M. Arosio, C.L. Ronchi, C. Gebbia et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2003. - № 88. - P.701-704.

20. Asakawa, A. Ghrelin is an appetitestimulatory signal from stomach with structural resemblance to motilin / A. Asakawa, A. Inui, T. Kaga et al. // Gastroenterology. -2001. - Vol. 120, № 2. - Р. 337-345.

21. Bartley, A.N. Neuroendocrine and mucinous differentiation in signet ring cell carcinoma of the stomach: evidence for a common cell of origin in composite tumors / A.N. Bartley, A. Rashid, K.F. Fournier et al. // Human Pathology. - 2011.

- №42. - P. 1420-1429.

22. Bednarek ,M.A. Structurefunction studies on the new growth hormone-releasing peptide, ghrelin: minimal sequence of ghrelin necessary for activation of growth hormone secretagogue receptor 1a / M.A. Bednarek, S.D. Feighner, S.S. Pong et al. // J Med Chem. - 2000. - №43. - Р.4370-4376.

23. Bjorkqvist, M. Gastrin-induced gene expression in oxyntic mucosa and ECL cells of rat stomach / M. Bjorkqvist, E. Lindstrom, P. Norlen et al. // Regul Pept. - 1999.

- №84. - Р.29-35.

24. Bordi, C. Hypergastrinemia and gastric enterochromaffin-like cells / C. Bordi, T. D'Adda, C. Azzoni et al. - Am J Surg Pathol. - 1995. - №19, Suppl 1. - S.8-19.

25. Bo§oteanu, M. Morphological and immunohistochemical characteristics of a gastric amphicrine tumor: differential diagnosis considerations / M. Bo§oteanu, C. Bo§oteanu, M. Deacu et al. // Rom J Morphol Embryol. - 2011. - №52, 1 Suppl. -Р.485-488.

26. Boussaha, N. Digestive neuroendocrine tumors (DNET): the era of targeted therapies / N. Boussaha, Ph. Rouger, J. Taieb et al. // Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology. - 2013. - 37. - P. 134-141.

27. Capella, C. Revised classification of neuroendocrine tumours of the lung, pancreas and gut / C. Capella, P.U. Heitz, H. Hofler et al. // Virchows Arch A (Pathol Anat). - 1995. - №425. - P. 547-560.

28. Chen, D. Ultrastructure of enterochromaffin-like cells in rat stomach: effects of alpha-fluoromethylhistidine-evoked histamine depletion and hypergastrinemia // D. Chen, C.M. Zhao, K. Andersson et al. // Cell Tissue Res. - 1996. - №283. - P. 469-478.

29. Crosby, D.A. Gastric neuroendocrine tumours / D.A. Crosby, C.L. Donohoe, L. Fitzgerald et al. // Dig Surg. - 2012. - №29 (4). - P.331-348. doi: 10.1159/000342988.

30. D'Adda, T. Quantitative electron microscopy of endocrine cells in oxyntic mucosa of normal human stomach / T. D'Adda, A. Bertele, F.P. Pilato et al. // Cell Tissue Res. - 1989. - №255. - P.41-48.

31. Dartsch, C. Histidine decarboxylase in rat stomach ECL cells: relationship between enzyme activity and different molecular forms / C. Dartsch, D. Chen, R. Hakanson et al. // Regul Pept. - 1999. - №81. - P.41-48.

32. Date, Y. Ghrelin, a novel growth hormone-releasing acylated peptide, is synthesized in a distinct endocrine cell type in the gastrointestinal tracts of rats and humans / Y. Date, M. Kojima, H. Hosoda et al. // Endocrinology. - 2000. - 141. -P.4255-4261.

33. De Giorgio, R. Vesicular monoamine transporter 2 expression in enteric neurons and enterochromaffin-like cells of the rat / R. De Giorgio, D. Su, D. Peter et al. // Neurosci Lett. - 1996. - №217. - P.77-80.

34. de la Cour, C.D. Secretion of ghrelin from rat stomach ghrelin cells in response to local microinfusion of candidate messenger compounds: a microdialysis study / C.D. de la Cour, P. Norl'en, R. Hakanson // Regulatory Peptides. - 2007. - Vol. 143, № 1-3. - P. 118-126.

35. DelValle, J. Amino acids and amines stimulate gastrin release from canine antral G-cells via different pathways / J. DelValle, T. Yamada - J Clin Invest. - 1990. -№85. - P.139-143.

36. Deng, Y. Histological characterisation and prognostic evaluation of 62 gastric neuroendocrine carcinomas / Deng Y., Chen X., Ye Y. et al. // Contemp Oncol (Pozn). - 2016. - №20(4). - P.311-319. doi: 10.5114/wo.2016.61852.

37. Derizhanova, I.S. Endocrine stomach carcinoma / I.S. Derizhanova, L. Mendosa, A. Salmn // J. of Endocrinology. - March, 1997. - Vol. 152, Suppl. - P. 101.

38. Derizhanova, I.S. Participation of the diffuse endocrine system cells in tumor growth / I.S. Derizhanova, L. Mendosa, A. Salmn // Fifth International Congress "Hormones and cancer", Program and Abstracts. - Quebec City. - September, 1620. - 1995. - P. 118.

39. Dornonville de la Cour, C. A-like cells in the rat stomach contain ghrelin and do not operate under gastrin control / C. Dornonville de la Cour, M. Bjorkqvist, A.K. Sandvik et al. // Regul Pept. - 2001. - №99. - P.141-150.

40. Dornonville de la Cour, C. Ghrelin stimulates gastric emptying but is without effect on acid secretion and gastric endocrine cells / C. Dornonville de la Cour, E. Lindstrom, P. Norlen et al. - Regul Pept. - 2004. - 120. - P.23-3273.

41. Erickson, J.D. Distinct pharmacological properties and distribution in neurons and endocrine cells of two isoforms of the human vesicular monoamine transporter / J.D. Erickson, M.K. Schafer, T.I. Bonner et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. -1996. - №93. - P. 5166-5171.

42. Ferlay, J. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008 / J. Ferlay, H.R. Shin, F. Bray et al. // GLOBOCAN 2008. - Int J Cancer. 2010. - №127. - P. 2893-2917.

43. Ferlay J. et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns. / Ferlay J. et al. // GLOBOCAN 2012. - Int. J. Cancer. - 2015. -№136. - P. E359-E386.

44. Fujiwara, K. Immunocytochemical localization of histamine in enterochromaffin-like (ECL) cells in rat oxyntic mucosa: a transmission electron microscopy study using monoclonal antibodies and conventional glutaraldehyde-based fixation / K.

Fujiwara, G. Bai, C. Tamura et al. // J Histochem Cytochem. - 1999. - №47. -P.1031-1038.

45. Granerus, G. Histamine metabolism in carcinoidosis / G. Granerus, S.E. Lindell, J. Waldenstrom et al. // Lancet. - 1966. - №1. - P.1267-1268.

46. Guo, Z.F. Circulating preprandial ghrelin to obestatin ratio is increased in human obesity / Z.F. Guo, X. Zheng, Y.W. Qin et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2007. -№92. - P.1875-1880.

47. Gurzu, S. Mixed adenoneuroendocrine carcinoma of gastrointestinal tract: report of two cases / Gurzu S., Kadar Z., Bara T. et al. // World J Gastroenterol. 2015 Jan 28;21(4):1329-33. doi: 10.3748/wjg.v21.i4.1329.

48. Hakanson, R. Histamine in endocrine cells in the stomach. A survey of several species using a panel of histamine antibodies / R. Hakanson, G. Bottcher, E. Ekblad et al. // Histochemistry. - 1986. - №86. - P.5-17.

49. Hakanson, R. Evidence for H2-receptor-mediated feed-back regulation of histamine release from endocrine cells in the rat stomach / R. Hakanson, L.I. Larsson, G. Liedberg et al. // J Physiol. - 1978. - № 276. - P.151-157.

50. Hakanson, R. Concomitant histochemical demonstration of histamine and catecholamines in enterochromaffin- like cells of gastric mucosa / R. Hakanson, C. Owman // Life Sci. - 1967. - №6. - P.759-766.

51. Hakanson, R. Electron microscopic identification of the histamine-storing argyrophil (enterochromaffin-like) cells in the rat stomach / Hakanson R., Owman C., Sporrong B. et al. // Z Zellforsch Mikrosk Anat. - 1971. - №122. - P.460-466.

52. Hocker, M. Sp1 and CREB mediate gastrin-dependent regulation of chromogranin A promoter activity in gastric carcinoma cells / Hocker M., Raychowdhury R., Plath T. et al. // J Biol Chem. - 1998. - № 273. - P.34000-34007.

53. Hoffmann W., Stem cells, self-renewal and cancer of the gastric epithelium // Curr. Med. Chem. 19. - 2012. - P. 5975-5983.

54. Hoffmann, W. Current Status on Stem Cells and Cancers of the Gastric. Int. J. Mol. Sci. - 2015 - 16(8) - 19153-19169; doi: 10.3390/ijms1608191530.

55. Ishida, M. Neuroendocrine carcinoma of the stomach: morphologic and immunohistochemical characteristics and prognosis / M. Ishida, S. Sekine, T. Fukagawa et al. // Am J Surg Pathol. - 2013. - №37. - P.949-959.

56. Ji Y. Park, Min-Hee Ryu, Young Soo Park, Hye Jin Park. Prognostic significance of neuroendocrine components in gastric carcinomas / European Journal of Cancer.

- 2014. - №50. - P.2802- 2809.

57. Kanomata, N. Neuroendocrine and mucinous differentiation in signet ring cell carcinoma of the stomach: evidence for a common cell of origin in composite tumors / N. Kanomata // Hum Pathol. - 2012 Aug. - №43(8). - P. 1344. doi: 10.1016/j.humpath.2012.03.017.

58. Karnaukhov, N. Gastric NET with ZES manifestations / N. Karnaukhov, I.S. Derizhanova // Virchows Archiv. - 2015 - Vol. 467 (suppl. 1) - P. 125.

59. Karnaukhov, N. Neuroendocrine tumors of the stomach / N. Karnaukhov // Virchows Archiv - August 2014 - Vol. 465 - P.205.

60. Kidd, M. Helicobacter pylori lipopolysaccharide stimulates histamine release and DNA synthesis in rat enterochromaffin-like cells / M. Kidd, K. Miu, L.H. Tang et al. // Gastroenterology. - 1997. - №113. - P.1110-1117.

61. Kimiloglu §ahan, E. P53, Ki-67, CD117 expression in gastrointestinal and pancreatic neuroendocrine tumours and evaluation of their correlation with clinicopathological and prognostic parameters / E. Kimiloglu §ahan, N. Erdogan, i Ulusoy // Turk J Gastroenterol. - 2015. — №26 (2). - Mar. - P. 104-111. doi: 10.5152/tjg.2015.1965.

62. Klimstra, D.S. Pathology Reporting of neuroendocrine tumors:Essential Elements for Accurate Diagnosis, classification and staging / D.S. Klimstra // Semin. Oncol.

- 2013. - 40. - P. 23-36.

63. Koh, T.J. Gastrin as a growth factor in the gastrointestinal tract / T.J. Koh, D. Chen Regul Pept. - 2000 Sep 25. - №93(1-3). - P. 37-44.

64. Kojima, M. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach / M. Kojima, H. Hosoda, Y. Date et al. // Nature - 1999. - №402. - P.656-660.

65. Kulke, M.H. Are Neuroenocrone tumours Going Mainstream? / M.H. Kulke // Journal of Clinical Oncology. - 2013. - Vol. 31, №4. - February 1. - P. 404-405.

66. Kvols, L.K. Role of somatostatin analogs in the clinical management of non-neuroendocrine solid tumors / L.K. Kvols, E.A. Woltering // Anticancer Drugs. -2006 Jul. - №17(6). - P.601-608.

67. La Rosa, S. Histologic characterization and improved prognostic evaluation of 209 gastric neuroendocrine neoplasms / S. La Rosa, F. Inzani, A. Vanoli et al. // Hum Pathol. - 2011. - №42. - P. 1373-1384.

68. La Rosa, S. Mixed Adenoneuroendocrine Carcinomas (MANECs) of the Gastrointestinal Tract: An Update / S. La Rosa, A. Marando, F. Sessa et al. // Cancers (Basel). - 2012 Mar. - № 4(1). - P. 11-30.

69. La Rosa, S. Mixed Neuroendocrine-Nonneuroendocrine Neoplasms (MiNENs): Unifying the Concept of a Heterogeneous Group of Neoplasms / S. La Rosa, F. Sessa, S. Uccella // Endocr Pathol. - 2016 Dec. - №27(4). - P.284-311.

70. Lauren, P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal type carcinoma. An attempt at a histoclinical classification / Lauren P. // Acta Pathol. Microbiol. Scand. - 1965. - Vol. 64. - P. 31-49.

71. Lauwers, G.Y. Gastric carcinoma Lauwers G.Y., Carneiro F., Graham D.Y. // In: Bowman F.T., Carneiro F., Hruban R.H., eds. Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon: IARC. - 2010. - In press.

72. Lewin, K. Carcinoid tumors and the mixed (composite) glandular-endocrinecell carcinomas / Lewin, K. // Am. J. Surg. Pathol. - 1987. - № 11. - S.71-S.86.

73. Lewin, K.J. Endocrine cell proliferation of the stomach / Lewin K.J., Appelman H.D. // In: Lewin K.J., Appelman H.D., editors. Atlas of tumor pathology: Tumors of the esophagus and stomach. Washington DC: Armed Forces Institute of Pathology. - 1996. - P. 3-16.

74. Liu, D.J. Clinicopathological, treatment, and prognosis study of 43 gastric neuroendocrine carcinomas / D.J. Liu, X.L. Fu, W. Liu et al. // World J Gastroenterol. - 2017 Jan 21. - №23(3). - P.516-524. doi: 10.3748/wjg.v23.i3.516.

75. Lundqvist, M. Silver stains for identification of neuroendocrine cells. A study of the chemical background / Lundqvist M., Arnberg H., Candell J. et al. // Histochem. - 1990. - № 22. - P.615-623.

76. Lyda, M. Adenoma-carcinoid tumors of the colon / M. Lyda, C.M. Fenoglio-Preiser. - Arch. Pathol. Lab. Med. - 1998. - № 122. - P.262-265.

77. Machado, J.C. Gastric carcinoma exhibits distinct types of cell differentiation: an immunohistochemical study of trefoil peptides (TFF1 and TFF2) and mucins (MUC1, MUC2, MUC5AC, and MUC6) / Machado J.C., Nogueira A.M., Carneiro F. et al. // J Pathol. - 2000. - №190. - P. 437-443.

78. Makuuchi, R. Comprehensive analysis of gene mutation and expression profiles in neuroendocrine carcinomas of the stomach / R. Makuuchi, M. Terashima, M. Kusuhara et al. // Biomed Res. - 2017. - №38(1). - P. 19-27. doi: 10.2220/biomedres. 38.19.

79. Masuda,Y. Ghrelin stimulates gastric acid secretion and motility in rats / Masuda Y., Tanaka T., Inomata N. et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 2000. - № 276. - P.905-908.

80. McGuigan, J.E. Gastric mucosal intracellular localization of gastrin by immunofluorescence / J.E. McGuigan // Gastroenterology. - 1968. - №55. -P.315- 327.

81. Moyana, T.N. Composite glandular-carcinoid tumors of the colon and rectum. Report of two cases / T.N. Moyana, A.H. Qizilbash, F. Murphy // Am. J. Surg. Pathol. - 1988. - № 12. - P.607-611.

82. Nie, L. Gastric mixed adenoneuroendocrine carcinoma: correlation of histologic characteristics with prognosis / Nie L., Li M., He X. et al. // Ann Diagn Pathol. -2016 Dec. - №25. - P.48-53. doi: 10.1016/j.anndiagpath.2016.09.004.

83. Nilsson, O. Rapid induction of enterochromaffinlike cell tumors by histamine2-receptor blockade / O. Nilsson, B. Wangberg, L. Johansson et al. // Am J Pathol. -1993. - № 142. - P. 1173-1185.

84. Papotti, M. Ghrelin-producing endocrine tumors of the stomach and intestine / M. Papotti, P. Cassoni, M. Volante et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2001. - № 86. -P.5052-5059.

85. Park, J.Y. Prognostic significance of neuroendocrine components in gastric carcinomas / J.Y. Park, M-H. Ryu, Y.S. Park et al. // European Journal of Cancer. -50. - 2014. - P. 2802- 2809.

86. Pearse, A.G.E. Endocrine tumours of the neural crest origin: Neurolophomas, Apudomas and the APUD-concept / A.G.E. Pearse, J.M. Polac // Med.Biol. - 1974.

- № 52. - P. 1-15.

87. Portela-Gomes, G.M. Complex co-localization of chromogranins and neurohormones in the human gastrointestinal tract / G.M. Portela-Gomes, M. Stridsberg, H. Johansson et al. // J Histochem Cytochem. - 1997. - № 45. - P.815-822.

88. Prinz, C. The mechanism of histamine secretion from gastric enterochromaffin-like cells / C. Prinz, R. Zanner, M. Gerhard et al. // Am J Physiol. - 1999. - № 277. - P. 845-855.

89. Reid, M.D. Calculation of the Ki-67 index in pancreatic neuroendocrine tumors: a comparative analysis of four counting methodologies / M.D. Reid, P. Bagci, N. Ohike et al. - Mod Pathol. - 2015 May. - № 28(5). - P.686-694.

90. Rindi, G. Characterization of gastric ghrelin cells in man and other mammals: studies in adult and fetal tissues / Rindi G., Necchi V., Savio A. et al. // Histochem Cell Biol. - 2002. - №117. - P. 511-519.

91. Rindi, G. Ghrelin expression in gut endocrine growths / Rindi G., Savio A., Torsello A. et al. // Histochem Cell Biol. - 2002. - № 117. - P.521-525.

92. Rindi, G. Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system / Rindi, G., Arnold R., Bosman F.T. et al. // In WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 4th ed.; Bosman, F.T., Carneiro, F., Hruban, R.H., Theise, N.D., Eds.; IARC Press: Lyon, France. - 2010.

- P. 13-14.

93. Rindi, G. The "normal" endocrine cell of the gut: changing concepts and new evidences / Rindi G., Leiter A.B., Kopin A.S. et al. // Ann N Y Acad Sci. - 2004. -№ 1014. - P.1-12.

94. Rindi, G. TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: a consensus prorosal including grading system / G. Rindi, G. Kloppel, H. Alhman et al. // Virchows Arch. - 2006. - № 449. - P.395-401.

95. Rindi, G. TNM staging of midut and hindgut (neuro)endocrine tumors: a consensus prorosal including grading system / G. Rindi, G. Kloppel, A. Couvelard et al. // Virchows Arch. - 2007. - № 451. - P.757-762.

96. Sato, T. Molecular forms of hypothalamic ghrelin and its regulation by fasting and 2-deoxy-d-glucose administration / T. Sato, Y. Fukue, H. Teranishi et al. // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146, №6. - P. 2510-2516.

97. Seoane, L.M. Central obestatin administration does not modify either spontaneous or ghrelin-induced food intake in rats / L.M. Seoane, O. Al-Massadi, Y. Pazos et al. // J Endocrinol Invest. - 2006. - № 29. - RC13-15.

98. Shimada, M. Somatostatin suppresses ghrelin secretion from the rat stomach / M. Shimada, Y. Date, M.S. Mondal et al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2003. - Vol. 302, №3. - P. 520-525.

99. Solcia E., Capella C., Vassallo G. et al. Endocrine cells of the gastric mucosa / E. Solcia, C. Capella, G. Vassallo et al. // Int Rev Cytol. - 1975. - № 42. - P.223-286.

100. Solcia, E. (In collaboration with 9 pathologists from 4 countries). Histological typing of endocrine tumours. Second Edition//WHO international histoligical classification of tumors / E. Solcia, G. Kloppel, L.H. Sobin - Springer, Berlin. -2000. - P. 61.

101. Solcia, E. Enterochromaffinlike (ECL) cells and their growths: relationships to gastrin, reduced acid secretion and gastritis / E. Solcia, G. Rindi, E. Silini et al. // Baillieres Clin Gastroenterol. - 1993. - № 7. - P. 149-165.

102. Solcia, E. Morphological, molecular, and prognostic aspects of gastric endocrine tumors / E. Solcia, G. Rindi, S. Larosa et al. // Microsc Res Tech. - 2000. - № 48. - P.339-348.

103. Solcia, E. Neuroendocrine neoplasms of the stomach / E. Solcia, R. Arnold, C. Capella et al. // In: Bosman FT, Jaffe ES, Lakhani SR, Ohgaki H, editors. WHO classification of tumors of the digestive system. Lyon: International Agency for Research on Cancer. - 2010. - P. 64-68.

104. Srivastava, A. Ghrelin expression in hyperplastic and neoplastic proliferations of the enterochromaffin-like (ECL) cells / A. Srivastava, A. Kamath, S.A. Barry et al. // Endocr Pathol. - 2004. - 15. - P.47-54.

105. Takaya, K. Ghrelin strongly stimulates growth hormone release in humans / K. Takaya, H. Ariyasu, N. Kanamoto et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2000. - № 85. - P.4908-4911.

106. Tschop, M. Post-prandial decrease of circulating human ghrelin levels / M. Tschop, R. Wawarta, R.L. Riepl et al. // J Endocrinol Invest. - 2001. - № 24. - RC19-21.

107. Velayoudom-Cephise, F.L. Are G3 ENETS neuroendocrine neoplasms heterogeneous? / F.L. Velayoudom-Cephise, P. Duvillard, L. Foucan et al. // Endocr Relat Cancer. - 2013. - Aug 19. - 20(5). - P. 649-57.

108. Viguera, E. Mammalian L-amino acid decarboxylases producing 1,4-diamines: analogies among differences / E. Viguera, O. Trelles, J.L. Urdiales et al. // Trends Biochem Sci. - 1994. - № 19. - P.318-319.

109. Volante, M. Somatostatin receptor type 2a immunohistochemistry in neuroendocrine tumors: a proposal of scoring system correlated with somatostatin receptor scintigraphy / M. Volante, M. Brizzi, A. Faggiano et al. // Mod. Pathol. — 2007. - Vol. 20. - P. 1172-1182.

110. Wank, S.A. Purification, molecular cloning, and functional expression of the cholecystokinin receptor from rat pancreas / S.A. Wank, R. Harkins, R.T. Jensen et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1992. - № 89. - P.3125-3129.

111. Watson, F. Transcriptional activation of the rat vesicular monoamine transporter 2 promoter in gastric epithelial cells: regulation by gastrin / F. Watson, R.S. Kiernan, D.G. Deavall et al. // J Biol Chem. - 2001. - № 276. - P.7661-7671.

112. Wiedenmann, B. Molecular and cell biological aspects of neuroendocrine tumors of the gastropenteropancreatic system / B. Wiedenmann, M. John, G. Ahnert-Hilger et al. // J Mol Med. - 1988. - № 76. - P. 637-647.

113. Wierup, N. The ghrelin cell: a novel developmentally regulated islet cell in the human pancreas / Wierup N., Svensson H., Mulder H. et al. // Regul Pept. - 2002. - № 107. - P. 63-69.

114. Xie, J.W. Different long-term oncologic outcomes after radical surgical resection for neuroendocrine carcinoma and adenocarcinoma of the stomach / J.W. Xie, J. Lu, J.X. Lin et al. // Oncotarget. - 2017 Feb. - №18;8(34). - P. 57495-57504. doi: 10.18632/oncotarget.15488.

115. Xie, J.W. Evaluation of clinicopathological factors related to the prognosis of gastric neuroendocrine carcinoma / J.W. Xie, Y.Q. Sun, C.Y. Feng et al. // Eur J Surg Oncol. - 2016 Oct. - №42(10). - P.1464-70. doi: 10.1016/j.ejso.2016.08.004.

116. Xu, F. Association of neuroendocrine differentiation with progression and prognosis of gastric adenocarcinoma / Xu F., Liu Q., Han F. et al. // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2016 Jan. - №45(1). - P.24-30.

117. Yang, Z. Effect of tumor heterogenety on the assessment of Ki-67 labeling index in well-diggerentiated neuroendocrine tumor metastatic to the liver: implications for prognostic stratification / Z. Yang, L.H. Tang, D.S. Klimstra // Am J Surg Pathol. -2011. - № 35. - P. 853-860.

118. Yasui, W. Genetic and epigenetic alterations in multistep carcinogenesis of the stomach / W. Yasui, H. Yokozaki, J. Fujimoto et al. // Gastroenterol. - 2000; 35 Suppl. - 12. - P. 111-5.

119. Zhang, J.V. Obestatin, a peptide encoded by the ghrelin gene, opposes ghrelin's effects on food intake / J.V. Zhang, P.G. Ren, O. Avsian-Kretchmer et al. // Science. - 2005. - № 310. - P.996-999.

120. Zhao, C.M. Characterization of obestatin- and ghrelin-producing cells in the gastrointestinal tract and pancreas of rats: an immunohistochemical and electron-microscopic study / Zhao C.M., Furnes M.W., Stenstrom B. et al. // Cell Tissue Res. - 2008. - № 331. - P.575-587.