Диагностическая значимость ММП-9, белка Ki-67 и коллагена IV при заболеваниях предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.23, кандидат наук Локтев, Артем Валерьевич

• Локтев, Артем Валерьевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Локтев, Артем Валерьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Распространенность доброкачественной гиперплазии предстательной железы и рака предстательной железы

1.2 Современные методы диагностики доброкачественной гиперплазии предстательной железы и рака предстательной железы

1.2.1. Пальцевое ректальное исследование

1.2.2. Трансректальное ультразвуковое исследование

1.2.3. Магнитно-резонансная томография

1.2.4. Простатспецифический антиген

1.2.5. Биопсия предстательной железы

1.2.6. Иммуногистохимические маркеры

Глава И. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристики больных, включенных в исследование

2.2 Морфологическая верификация

2.3 Иммуногистохимическое исследование

Глава III. ЗНАЧЕНИЕ ТРАДИЦИОННЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

3.1 Клиническая характеристика больных с заболеваниями предстательной железы

3.2 Биопсия предстательной железы

Глава IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ММП-9, БЕЛКА К1-67 И КОЛЛАГЕНА IV В ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЕ

4.1 Характеристика пациентов, в биоптатах которых исследованы уровни экспрессии ММП-9,белка Кь67 и коллагена IV

4.2 Гистологическая характеристика опухолей простаты

4.3 Иммуногистохимическая характеристика опухолей предстательной железы

4.3.1. Экспрессия Кг-67 в клетках аденокарциномы простаты и при ДГПЖ

4.3.2. Распределение коллагена IV в клетках аденокарциномы простаты и при ДГПЖ

4.3.3. Экспрессия матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) в клетках аденокарциномы простаты и при

ДГПЖ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическая значимость ММП-9, белка Ki-67 и коллагена IV при заболеваниях предстательной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) и рак предстательной железы (РПЖ) являются двумя наиболее распространенными урологическими заболеваниями, влияющими на мужское здоровье в течение жизни. В последние десятилетия в большинстве стран мира отмечается выраженная тенденция к распространению ДГПЖ, что обусловлено старением населения и, соответственно, увеличением доли мужского населения старших возрастных групп (Chughtai В., Те А., 2013). В России по официальным данным заболеваемость ДГПЖ с начала века выросла в 1,5 раза, составив к 2009 г. 2221, 5 на 100 тыс. взрослого мужского населения (Аполихин О.И. и др., 2011). РПЖ в настоящий момент занимает второе место среди злокачественных новообразований по распространенности и является второй по распространенности причиной смерти мужчин в США и многих западных индустриальных странах. В 2012 году в США 241,740 мужчинам был установлен диагноз рак простаты, и 28,170 мужчин погибло от него (Siegel R., Naishadham D., Jemal А., 2012). РПЖ широко распространен в России и характеризуется высокими темпами роста заболеваемости и смертности. Последняя обусловлена поздней диагностикой и большим числом наблюдаемых пациентов с местно-распространенными и диссеминированными формами РПЖ. Поэтому разработка и внедрение в клиническую практику программ ранней диагностики РПЖ является не только важной медицинской, но большой социальной и экономической

задачей государственного значения (Северин С.Е. и др., 2012). Существующие методы диагностики и стадирования РПЖ, такие как пальцевое ректальное исследование (ПРИ), трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и биопсия предстательной железы не всегда могут дать четкий ответ о наличии и характере течения РПЖ. До недавнего времени считалось, что проблему точной диагностики РПЖ решает определение простатспецифического антигена (ПСА), однако в настоящее время существуют убедительные данные о недостаточной диагностической значимости этого маркера (O'Shaughnessy М., Konety В., Warlick С., 2010). В связи с этим существует необходимость в разработке новых методов ранней диагностики и прогнозирования течения РПЖ.

Основным критерием агрессивности рака предстательной железы является наличие метастазов. Метастазирование — многоступенчатый процесс, в результате которого опухолевые клетки диссеминируют из первичной опухоли к отдаленным вторичным органам и тканям путем деградации экстраклеточного матрикса (ЭКМ). Разобщение компонентов ЭКМ, ключевых факторов метастазирования, достигается посредством действия нескольких протеолитических ферментов, основными из которых являются матриксные металлопротеиназы (ММП). ММП-9 разрушает основные компоненты внеклеточного матрикса: коллаген IV, фибронектин и ламинин, и может использоваться как маркер злокачественного фенотипа опухолей (Авдошин В.П., Бабиченко И.И., Котельникова Е.В., 2011).

Белок Ki-67 является маркером пролиферативной активности клеток, экспрессию этого ядерного белка многие исследователи считают прогностическим фактором для большинства опухолей, включая и рак предстательной железы (Fisher G. et al., 2013).

Необходимо отметить, что исследования данных маркеров и использование их в клинической практике в Российской Федерации

находятся на начальной стадии, а за рубежом изучению этой научной проблемы уделяется много внимания.

В связи с этим проведение исследования, посвященного изучению уровней экспрессии матриксной металлопротеиназы-9, экспрессии белка Кл-67, распределения коллагена IV в клетках при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и при аденокарциноме предстательной железы, является актуальной научно-практической задачей.

Цель настоящего исследования — совершенствование диагностики доброкачественной гиперплазии предстательной железы и рака предстательной железы путем выявления иммуногистохимических особенностей экспрессии матриксной металлопротеиназы-9, белка Кл-67 и коллагена IV в эпителиальных клетках предстательной железы.

Достижение указанной цели требует решения следующих задач:

1. Дать сравнительную оценку диагностической информативности современных методов обследования больных с подозрением на рак

предстательной железы.

2. Проанализировать экспрессию матриксной металлопротеиназы-9 в эпителиальных клетках предстательной железы пациентов с доброкачественной гиперплазией и аденокарциномой предстательной железы.

3. Изучить особенности экспрессии белка Кл-67 в эпителиальных клетках предстательной железы пациентов с доброкачественной гиперплазией и аденокарциномой предстательной железы.

4. Изучить показатели распределения коллагена IV в эпителиальных клетках предстательной железы пациентов с доброкачественной гиперплазией и аденокарциномой предстательной железы.

I ■■ I а. «I

5. Определить информативность исследования матриксной металлопротениназы-9 , белка Кл-67 и коллагена IV в дифференциальной диагностике доброкачественной гиперплазии предстательной железы и аденокарциномы предстательной железы.

Научная новизна исследования

В работе впервые на клиническом материале исследованы уровни экспрессии матриксной металлопротеиназы-9, белка Кл-67 и коллагена IV при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и аденокарциноме предстательной железы различных градаций по шкале Глисона. Подобный подход к исследованию вышеуказанных маркеров позволяет с высокой степенью достоверности осуществлять дифференциальную диагностику рака предстательной железы различных градаций и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Практическая значимость работы

Описанный в настоящем исследовании анализ уровней экспрессии матриксной металлопротеиназы-9, белка Кь67 и коллагена IV позволяет достоверно дифференцировать доброкачественную гиперплазию предстательной железы и аденокарциному предстательной железы, позволяет сделать прогноз о характере течения аденокарциномы простаты, что дает возможность диагностировать злокачественные новообразования предстательной железы, сократить число повторных мультифокальных биопсий предстательной железы и служить основой для

адекватного лечения этих заболеваний.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Количество матриксной металлопротеиназы-9 в эпителиальных клетках предстательной железы уменьшается по мере нарастания анапластических изменений. Максимальные значения выявляются при доброкачественной гиперплазии, и уменьшаются при аденокарциноме предстательной железы.

2. Индекс пролиферации белка Кь67 является чувствительным тестом для дифференциальной диагностики доброкачественной гиперплазии предстательной железы и аденокарциномы простаты различных градаций по шкале Глисона.

3. Низкая экспрессия коллагена IV при аденокарциноме простаты характерна для анапластических эпителиальных клеток опухолей с прогрессирующим течением заболевания.

4. Определение уровня экспрессии ММП-9, белка Ю-67 и коллагена IV в предстательной железе повышает эффективность дифференциальной диагностики доброкачественной гиперплазии предстательной железы и рака предстательной железы, а также является надежным прогностическим маркером при раке предстательной железы.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации апробированы на совместном заседании кафедры урологии и оперативной нефрологии с курсом онкоурологии медицинского факультета Российского Университета Дружбы Народов, доложены и обсуждены на Пленуме Правления Российского Общества

Урологов (Краснодар, 2010); на третьей Международной Научно-Практической Конференции с участием молодых ученых (Москва, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 4 научных работы в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 104 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего в себя 20 отечественных источников и 88 зарубежных источников.

Работа содержит 20 рисунков и 15 таблиц.

t

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Распространенность доброкачественной гиперплазии предстательной железы и рака предстательной железы

Заболевания предстательной железы занимают одно из основных мест в структуре урологических заболеваний. Мировая статистика свидетельствует, что доброкачественная гиперплазия предстательной железы - самая распространенная, урологическая патология среди мужчин пожилого и старческого возраста. ДГПЖ встречается у 50% мужчин в возрасте 50 лет и процент заболеваемости увеличивается с возрастом (McVary К.Т., 2009). Проведенные в России эпидемиологические исследования указывают на постепенное увеличение заболеваемости ДГПЖ с 11,3% в возрасте 40-49 лет до 81,4% в возрасте 80 лет (Сивков A.B., Кешишев Н.Г., Ковченко Г.А., 2010). Рак предстательной железы является существенной проблемой здравоохранения. В мире РПЖ занимает 3-4 место среди заболеваемости злокачественными новообразованиями, ежегодно регистрируется более 600000 новых случаев этого заболевания. В Соединенных Штатах это самый часто диагностируемый рак (без учета злокачественных новообразований кожи) и второй по смертности среди онкологических заболеваний. По оценкам Американского Онкологического Общества в 2011г. у 240,890 мужчин был диагностирован рак предстательной железы и 33,720 мужчин погибли от него (Siegel R et al., 2011). В 2011г. в США насчитывалось 2,4 млн. больных раком предстательной железы. По последним скрининг-исследованиям

установлено, что примерно одному из шести американцев будет поставлен диагноз рак предстательной железы и 1 из 33 мужчин умрут от этого диагноза (Вга\у1еу 0.\У. ^ а1., 2012). В целом, РПЖ наиболее распространен в США и Скандинавии, а наименее - в странах Азии (О^её Б.О. еХ а1., 2011).

Главной эпидемиологической особенностью РПЖ является почти исключительное поражение лиц пожилого возраста. Среди всех больных РПЖ мужчины в возрасте до 50 лет составляют лишь 0,1%. Существенное увеличение риска заболевания наблюдается лишь после 60 лет (Не1ёепге1сЬ А. <Л а1., 2014).

Заболеваемость РПЖ в России составляет 10-15 на 100000 человек. В России в 2000 г. на учете у онкологов состояло 37 442 больных РПЖ, в 2010 году - 107 942 пациента. Прирост за последние 10 лет составил 155% (Аполихин О.И. и др., 2010). Если распределить больных РПЖ по стадиям, то статистика за 2010 г. будет выглядеть следующим образом: на долю локализованного РПЖ (1-П стадии) приходится 44,8%, местно-распространенного РПЖ (III стадия) - 34,9%, метастатического РПЖ (IV стадия) - 18,5% (Чиссов В.И., Русаков И.Г., 2010). За последние годы отмечается отчетливая тенденция к увеличению доли локализованных форм опухоли в структуре рака предстательной железы, что связано с улучшением диагностических возможностей и повышением осознанности проблемы среди населения (Зеленова О.В. и др., 2010). Например, в России доля больных РПЖ с локализованными стадиями выросла с 34% в 2001 году до 47,7% - в 2011 году (Чиссов В.И., Старинский Г.В., 2012). В связи с этим, одной из важных клинических проблем остается именно ранняя диагностика аденокарциномы предстательной железы, учитывая высокий процент выявления РПЖ в стадии наличия распространенных метастазов. Симптомы рака предстательной железы чаще всего появляются уже на поздних стадиях, для которых характерно прорастание капсулы и распространение опухоли в окружающие ткани. При этом радикальное лечение на этой стадии

неосуществимо (Бухаркин Б.В., Подрегульский К.Э., 1999). 50-70% больных обращаются за медицинской помощью по поводу уже развившихся осложнений, обусловленных РПЖ (Mettlin С., Jones G.W., Murphy G.P., 1993). При диагностике РПЖ на ранних стадиях выживаемость больных значительно выше (Altekruse S.F. et al., 2010).

Несмотря на высокий уровень заболеваемости, этиология РПЖ остается до конца неизученной. Единственными установленными факторами риска являются: возраст, раса и наследственная предрасположенность. Так, уровень андрогенов, диета, физическая активность, воспалительные заболевания и ожирение являются предполагаемыми факторами риска. Некоторые авторы считают, что не менее 42% риска развития рака предстательной железы относится именно к генетическим факторам (Fedewa S.A. et al., 2010).

Также характерной особенностью рака простаты является его частое сочетание с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом, что снижает специфичность, чувствительность и точность таких современных методов обследования как пальцевое ректальное исследование простаты, ТРУЗИ и уровень ПСА сыворотки крови (Alcaraz A. et al., 2009).

1.2 Современные методы диагностики рака предстательной железы

У больных с подозрением на рак предстательной железы основными используемыми методами являются: пальцевое ректальное исследование, трансабдоминальное и трансректальное ультразвуковое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, и биопсия предстательной железы. В настоящий момент наиболее информативным и распространенным методом диагностики и эффективности лечения РПЖ является метод определения уровня концентрации простатического

специфического антигена, его вариантов и молекулярных форм (Welch H.G., Albertsen P.C., 2009).

1.2.1 Пальцевое ректальное исследование

Пальцевое ректальное исследование является начальным и самым простым методом диагностики и определения клинической стадии рака предстательной железы. Качество интерпретации данных пальцевого ректального исследования во многом зависит от опыта проводящего исследование специалиста. Во время выполнения ПРИ обращают внимание на размеры железы, ее контуры, выраженность междолевой бороздки, на подвижность железы и ее консистенцию, наличие в предстательной железе узловых образований, смещаемость слизистой прямой кишки. Пальцевое ректальное исследование остается обязательным методом в дифференциальной диагностике рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, острого и хронического простатита. Недостатком метода является невозможность оценки стадии рака предстательной железы, невозможность пропальпировать опухоли, расположенные в передних отделах железы. По данным отечественной литературы, можно выявить всего 5,6% РПЖ, используя только данные ПРИ (Матвеев Б.П., 1999).

1.2.2. Трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ)

Трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы является вторым после ПРИ по распространенности методом диагностики заболеваний предстательной железы. Данный метод относительно недорогой, не создает лучевой нагрузки на пациента. Метод ТРУЗИ обладает высокой чувствительностью, которая достигает 96%, однако специфичность метода

составляет только 30 - 64%, что связано со сложностью интерпретации функциональных изменений в предстательной железе при помощи данного метода (СоШеМ К.Б. & а1., 1992).

При сравнении ТРУЗИ и пальцевого ректального исследования предстательной железы установлено, что чувствительность трансректального ультразвукового исследования предстательной железы значительно выше пальцевого ректального исследования (77.7% против 57.9%; р < 0.05) (МеШт С. е1 а1., 1991). В исследовании участвовало 2999 мужчин в возрасте от 55 до 70 лет, которые проходили ежегодное обследование в течение пяти лет, включающее пальцевое исследование предстательной железы, ТРУЗИ и определение уровня общего простатспецифического антигена. По результатам исследования выявлено, что комплексное обследование, включающее вышеуказанные диагностические методы, способствовало выявлению клинически значимых опухолей. РПЖ, выявленный при помощи ПРИ имел тенденцию к более запущенным методам по сравнению с РПЖ, обнаруженным только с помощью ТРУЗИ или путем измерения уровня простатспецифического антигена.

В исследовании Харченко В.П. (2002) показатели чувствительности и специфичности ТРУЗИ в определении стадии РПЖ с использованием режима серой шкалы составляет 69 и 44% соответственно [27]. По данным Хмара Т.Г. (2013) чувствительность и специфичность ТРУЗИ составили 76% и 59% соответственно. При этом вышеперечисленные показатели при ТРУЗИ с УЗ-ангиографией повышались до 84,1% и 70% соответственно^]. Применение ультразвуковой ангиографии с методиками цветового энергетического допплеровского картирования при ТРУЗИ повышает чувствительность с 75% до 81%, а специфичность - с 40% до 77-93% (Хмара Т.Г. и др., 2013).

Американские исследователи подчеркивают приоритетное значение соноэластографии в ультразвуковой диагностике РПЖ. Метод основан на определении не только ультразвуковых характеристик, но и эластичности ткани предстательной железы. Известно, что злокачественные клетки

расположены очень плотно, а эластичность опухоли резко снижена. Это и определяет уролог при пальцевом исследовании предстательной железы. Однако каменистая плотность свидетельствует, как правило, о распространенном процессе. На ранних стадиях - пальпаторно определить уплотнение в железе невозможно. Ультразвуковой аппарат с функцией эластографии, помимо получения изображений в режиме серой шкалы, позволяет осуществлять цветовое картирование зон с различной эластичностью: обычная ткань окрашивается зеленым цветом, а ткань, подозрительная на неопроцесс - синим. При использовании эндоскопического датчика можно определить инвазию опухоли в капсулу предстательной железы (Зубарев A.B., 2011).

Гистосканнинг- это совершенно новая технология, совмещающая анализ классических ультразвуковых изображений, полученных в режиме серой шкалы, в сопоставлении с компьютерной библиотекой ультразвуковых исследований пациентов с гистологически подтвержденным раком предстательной железы и другими ее заболеваниями. На большом материале, выполненном в разных клиниках Европы, сделано более 12 ООО патоморфологических и ультразвуковых сопоставлений, которые дали уникальный материал для электронной экспертной системы. Однако эта перспективная технология нуждается в широком изучении (Сивков А.В, 2011).

1.2.3 Магнитно-резонансная томография

В последнее время особую роль в ранней, а также в уточняющей диагностике заболеваний предстательной железы приобрела магнитно-резонансная томография. МРТ сегодня рассматривается как базовый метод диагностики РПЖ. На Т1 и Т2 взвешенных изображениях в предстательной железе очень хорошо видны опухолевые фокусы. Совершенно новые возможности дает метод диффузно взвешенных МРТ-изображений. Известно, что злокачественные клетки содержат очень мало воды и имеют низкий

коэффициент диффузии. Поэтому они хорошо выделяются на фоне здоровых клеток, в которых содержится большое количество воды. Благодаря этому, диффузно-взвешенные изображения позволяют хорошо визуализировать злокачественные новообразований предстательной железы (Зубарев А.В, 2011).

По данным морфологических и гистохимических исследований, при РПЖ происходят как количественные, так и качественные изменения в микроангиоархитектонике железы в сочетании с патологическим опухолевым неоангиогенезом (Afshar-Oromieh A. et al., 2014). Динамическая MPT позволяет получить информацию о степени васкуляризации опухоли на основании анализа величины интенсивности сигнала и скорости накопления контрастного препарата различными участками железы. Метод эффективен не только как инструмент выявления очага, но и в определении пенетрации капсулы железы, прорастания семенных пузырьков и сосудисто-нервных пучков.

При сопоставлении показателей информативности ТРУЗИ с ультразвуковой ангиографией и МРТ в оценке распространенности рака предстательной железы было показано, что чувствительность в выявлении участка измененной паренхимы предстательной железы выше при использовании ТРУЗИ в режиме ультразвуковой ангиографии. Методы ТРУЗИ с ультразвуковой ангиографией и МРТ были сопоставимы в отношении выявления экстракапсулярного распространения: чувствительность 84 и 88%, специфичность 84 и 89% соответственно. МРТ была намного чувствительнее в определении вовлечения в процесс семенных пузырьков и повышала чувствительность с 87 до 100%. В то же время МРТ позволяет оценить органы мишени при метастазировании процесса - кости таза, пояснично-крестцового отдела позвоночника, попадающих в поле зрения при рутинном исследовании, а также регионарные лимфатические узлы малого таза (Хмара Т.Г. и др., 2013).

1.2.4. Простатспецифический антиген

Простатический специфический антиген является ферментом с молекулярной массой 33 kDa, относящийся к классу сериновых протеаз, отвечающий в физиологических условиях за разжижение эякулята и обладающий химотрипсиноподобным действием (Lin Е. et al., 1999). Данный фермент секретируется простатическим эпителием и парауретральными железами. Существуют две основные формы ПСА, которые могут определяться в сыворотке крови: свободная (fPSA) и связанная (комплексная, cPSA) с белками плазмы, преимущественно, с а^антихимотрипсином. ПСА способен также связываться и с г.2- макроглобулином, который не может быть определен иммунными методами диагностики, поскольку ПСА транспортируется внутри молекулы а2- макроглобулина (Lilja H. et al., 1991; Christensson A., Laurell C.B., Lilja H., 1990). Общий клинически измеримый ПСА представляет собой сумму свободного и связанного (комплексного) ПСА. Как правило, 70-90% общего ПСА составляет связанная форма, оставшиеся 10-30% - свободная (Дадашев Э.О., Фурашов Д.В., Селюжицкий И.В., 1999).

ПСА в норме существует в очень низких концентрациях в клетках толстого кишечника, парауретральных железах, молочной, щитовидной и апокриновых железах, слюнной железе, в плаценте, в клетках толстого кишечника, а также в опухолях, таких как рак молочной железы. Значение и польза нахождения ПСА для диагностики злокачественных опухолей в этих тканях до конца не изучена (Frazier Н.А. et al, 1992; Levesque M. et al., 1995). После радикальной простатэктомии уровень ПСА снижается до

неопределяемого уровня, в связи с чем можно судить о крайне низком продуцировании ПСА этими железами (Ма§к1ага А. е! а1., 2000).

Уровень ПСА является непрерывным параметром, т.е. чем выше его значение, тем больше вероятность наличия РПЖ (ТеГекН А., Типе М., 2013). Однако уровень ПСА в сыворотке не является специфичным для рака простаты. У 4 мужчин с повышенным уровнем ПСА, подвергающихся биопсии простаты, только у одного действительно будет выявлено заболевание. У некоторых мужчин при наличии злокачественного процесса в предстательной железе уровень ПСА остается в пределах нормальных цифр и, таким образом, рак остается невыявленным. Было предложено использовать некоторые модификации значения ПСА в сыворотке, которые могут повысить специфичность этого показателя для ранней диагностики РПЖ, а именно: возрастные нормы, плотность ПСА, плотность ПСА переходной зоны, скорость ПСА, время удвоения ПСА и его молекулярные формы (Матвеев Б.П., 1999).

Развитие молекулярной диагностики предоставило перспективы для специфического тестирования рака простаты. Это генетическое исследование мочи на ПСА-3. Начальные исследования демонстрируют, что этот новый маркер обладает гораздо большей специфичностью, чем тест на ПСА. В отличие от сывороточных маркеров ПСА-3 — простатспецифическая некодирующая мРНК — измеряется в осадке мочи, полученной после массажа предстательной железы. Преимуществом ПСА-3 является его несколько более высокая чувствительность и специфичность по сравнению с ПСА. ПСА-3 отражает небольшие, но значимые увеличения показателя при положительном результате биопсии, однако не зависит от объема предстательной железы или простатита (МЬвоп е! а1., 2009; Не1ёепге1сЬ е1 а1., 2013).

Среди новых биомаркеров РПЖ:

1) простатический специфический мембранный антиген (РБМА) увеличивается при метастатическом раке, особенно, при резистентности к

гормонам. Считается, что PSMA в большей степени, чем ПСА, характеризует скрытое клиническое прогрессировать (Romero Otero J. et al., 2014).

2) хромогранин А — потенциальный опухолевый маркер, выделяется секреторными гранулами нейроэндокринных клеток. Выделение этого маркера предсказывает плохой прогноз (Носов А.К., Воробьев H.A., 2008).

3) антиген простатических стволовых клеток (PSCA) — выявляется при метастатическом РПЖ, инвазии семенных пузырьков и капсулы простаты, используется как мишень для моноклональных антител (Kama Р. et al., 2012).

На данном этапе ни один из перечисленных биомаркеров не используется в клинической практике в качестве основания для назначения пациентам проведения биопсии предстательной железы с целью исключить РПЖ. Неоспоримые доказательства того, что скрининг по уровню ПСА снижает смертность от РПЖ, до сих пор не представлены. В 2009 году были опубликованы результаты 2 проспективных рандомизированных исследований. В ходе скринингового исследования рака предстательной железы, легкого, яичников и колоректального рака (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian — PLCO) 76 693 пациента в 10 исследовательских центрах США были рандомизированы в группу прохождения ежегодного ПСА-скрининга и ПРИ или в группу обычного лечения (в качестве контрольной). После 10 лет наблюдения исследовательская группа проекта PLCO пришла к выводу, что смертность от РПЖ очень низка и лишь незначительно различается между 2 группами (Andriole G.L., 2009). Европейское рандомизированное исследование РПЖ (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer — ERSPC) включало 162 243 мужчин из 7 стран в возрасте от 55 до 69 лет. Мужчин рандомизированно распределяли в группу для прохождения ПСА-скрининга (в среднем 1 раз в 4 года) или в контрольную группу, не подвергавшуюся скринингу. При 9-летней медиане наблюдения

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Локтев, Артем Валерьевич, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Chughtai В., Те А. ВРН in 2012: novel agents in treatment of BPH. // Nat. Rev. Urol.- 2013.- V. 10,N.2.- P.72-73.

2. Аполихин О.И., Сивков A.B., Бешлиев Д.А., Солнцева Т.В., Комарова В.А., Зайцевская Е.В. Анализ урологической заболеваемости в Российской Федерации в 2002-2009 годах по данным официальной статистики. // Экспериментальная и клиническая урология. - 2011.- № 1.- С. 4-10.

3. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2012. // CA Cancer J. Clin., 2012-V. 62.-P. 10-29.

4. Северин C.E., Сивков A.B., Кешишев Н.Г., Кузнецова Е.М., Шкабко О.В. Роль молекулярно-генетических маркеров в скрининге рака предстательной железы: обзор литературы. // Экспериментальная и клиническая урология,- 2012.- №3.- С. 63-67.

5. O'Shaughnessy М., Konety В., Warlick С. Prostate cancer screening: issues and controversies. // Minn. Med.- 2010.- V. 93, N 8.- P. 39-44.

6. Авдошин В.П., Бабиченко И.И., Котельникова Е.В. Прогностическое значение экспрессии иммуногистохимических маркеров Ki 67, ММР 9 и коллагена IV у больных папиллярным уротелиальным раком мочевого пузыря. // Онкоурология. - 2011. - №3. - С.66-70.

7. Fisher G., Yang Z.N., Kudahetti S., Scardino P. Prognostic value of Ki-67 for prostate cancer death in a conservatively managed cohort.// Br. J. Cancer. -2013.- V.108, N.2.- P.271-277.

8. McVary K.T. BPH: epidemiology and comorbidities.// Am. J. Manag. Cave.- 2009. - V.12.- P. 29-39.

9. Сивков A.B., Кешишев Н.Г., Ковченко Г.А. Влияние ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа на симптомы нижних мочевых путей и эректильную функцию у больных ДГПЖ.// Экспериментальная и клиническая урология.- 2010.- №4.- С. 44-45.

10. Siegel R., Ward Е., Brawley О., Jemal A. Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths.// CA Cancer J. Clin.- 2011.-V.61.- P. 212-236

11. Brawley O. W.. Prostate cancer epidemiology in the United States. //World J Urol. -2012.- V.30.- P.195-200

12. Orsted D.D., Bojesen S.E., Nielsen S.F., Nordestgaard B.G. Association of clinical benign prostate hyperplasia with prostate cancer incidence and mortality revisited: A nationwide cohort study of 3,009,258 men.// Eur.Urol.-2011.-V.60.-P.8.

13. Heidenreich A., Bastian P.J., Bellmunt J., Bolla M., Joniau S. Eur. Urol. EAU guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of advanced, relapsing, and castration-resistant prostate cancer. // Eur.Urol.- 2014.- V.65.-P.467-479.

14. Аполихин О.И., Сивков A.B., Бешлиев Д.А., Солнцева Т.В., Комарова В.А. Анализ уронефрологической заболеваемости в РФ по данным официальной статистики. // Экспериментальная и клиническая урология.- 2010. -№ 1. -С. 4-12.

15. Чиссов В.И., Русаков И.Г. Заболеваемость раком предстательной железы в Российской Федерации. // Экспериментальная и клиническая урология.- 2011.- №2-3.- С. 6-7.

16. Зеленова О.В., Русаков И.Г., Болотина JI.B., Данилова Т.В., Быстров С.В. Обзор экономических затрат на различные методы лечения больных раком предстательной железы и качества жизни на основе

зарубежного опыта. // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. -2010.- Т. 3, № 4,- С. 35-40.

17. Чисеов В.И., Старинский Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2011 году.// М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России.-2012.- С. 240.

18. Бухаркин Б.В., Подрегульский К.Э. Рак предстательной железы. // Клин, онкол.- 1999.- Т.1., №1. - С. 10-13.

19. Mettlin С., Jones G.W., Murphy G.P. Trends in prostate cancer care in the United States, 1974—1990: observations from the patient care evaluation studies of the American College of Surgeons Commission on Cancer. // Cancer J. Clin. - 1993. - V. 43. - P.83—91.

20. Altekruse S.F., Krapcho M., Neyman N., Aminou R., Waldron W., Ruhl J., Howlader N., Tatalocich Z., Cho H., Mariotto A. SEER cancer statistics review, 1975-2007. // National Cancer Institute, Bethesda.- 2010.-P. 110-118.

21. Fedewa S.A., Etzioni R., Flanders W.D. et al. Association of insurance and race/ethnicity with disease severity among men diagnosed with prostate cancer, National Cancer Database 2004-2006. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 2010.- V.19.- P.2437-2444.

22. Alcaraz A., Hammerer P., Tubaro A., Schroder F.H., Castro R. Is there evidence of a relationship between benign prostatic hyperplasia and prostate cancer? Findings of a literature review. //Eur.Urol.- 2009.-V.55.- P.73.

23. Welch H.G., Albertsen P.C. Prostate cancer diagnosis and treatment after the introduction of prostate-specific antigen screening 1986-2005. // J. Natl. Cancer Inst.-2009.-V.101.- P. 1325-1329.

24. Матвеев Б.П. Рак предстательной железы / Б.П. Матвеев, Б.В. Бухаркин, В.Б. Матвеев. — М., 1999. — С. 153.

25. Coffield K.S., Speights V.O., Brawn P.N., Riggs M.W. Ultrasound detection of prostate cancer in postmortem specimens with histological correlation. // J. Urol. - 1992. - V. 147. - P.822-826.

26. Mettlin С., Lee F. et al. The American Cancer Society. National Prostate Cancer Detection Project: findings on the detection of early prostate cancer in 2.425SL, men. // Cancer. - 1991. - V. 67. - P.2949-2958.

27. Харченко В.П. Рак предстательной железы — методики, семиотика, задачи и проблемы лучевой диагностики. // Медицинская визуализация. — 2002.—№3. —С. 4-10.

28. Хмара Т.Г., Чехонацкая M.JL, Приезжева В.Н., Илясова Е.Б., Кондратьева О.А., Кочанов С.В., Никольский Ю.Е., Климашин Д.Ф. Возможности трансректального ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии в диагностике рака предстательной железы. // Бюллетень медицинских Интернет-конференций. -2013.-V. 3- .С. 899-901.

29. Зубарев А.В. Возможности визуализации рака предстательной железы при комплексном обследовании. // Экспериментальная и клиническая урология.- 2011,- №2.- С. 22-23.

30. Сивков А.В. Инновационный метод диагностики рака предстательной железы - компьютер-ассистированная ультрасонографическая система Histoscanning// Урология сегодня. -2011.-№5.-С.Ю.

31. Afshar-Oromieh A., Haberkorn U., Schlemmer Н.Р., Fenchel М., Eder М., Eisenhut М., Hadaschik В.А., Kopp-Schneider A., Rothke M. Comparison of PET/CT and PET/MRI hybrid systems using a 68Ga-labelled PSMA ligand for the diagnosis of recurrent prostate cancer: initial experience // European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging.- V.41,№5.- P. 887-897.

32. Lin E. Y., Piepkorn M., Garcia R., Byrd D.,Tsou R., Isik F. Angiogenesis and vascular growth factor receptor expression in malignant melanoma. // Plastic and reconstructive surgery. - 1999. - V.104. - P. 1666-1674.

33. Lilja H., Christensson A., Dahlen U., Matikainen M.T., Nilsson O, Pettersson K., et al. Prostate-specific antigen in serum occurs predominantly in complex with alpha 1-antichymotrypsin.//Clin. Chem.- 1991.- V.37- 1618-1625.

34. Christensson A., Laurell C.B., Lilja H. Enzymatic activity of prostate-specific antigen and its reactions with-extracellular serine proteinase inhibitors.//Eur. J. Biochem.- 1990.-V.194.- P.755-763.

35. Дадашев Э.О., Фурашов Д.В., Селюжицкий И.В. Зоновая продукция ПСА и оценка ее роли в диагностике локализованного рака предстательной железы. // Материалы 3-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ "Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний".- М.- 1999.- С.70-71.

36. Frazier Н.А., Humphrey Р.А., Burchette J.L. et al. Immunoreactive prostatic specific antigen in male periurethral glands. // J.Urol. - 1992. - V. 147. - P.246-248.

37. Levesque M., Ни H., D'Coata M. et al. Prostate-specific antigen expression by various tumors. // J.Clin.Lab.Anal. - 1995. - V. 9. - P.123-128.

38. Magklara A., Scorilas A., Stephan C. et al. Decreased concentration of prostate- specific antigen (PSA) and human glandular kallikrein 2 (hk2) in malignant versus non-malignant prostatic tissue. // Urology. - 2000. - V. 146. -P. 2148-2152.

39. Tefekli A., Tunc M. Future prospects in the diagnosis and management of localized prostate cancer. // The Scientific World Journal.- 2013.- V. 2013.-P.9.

40. Nilsson J., Skog J., Nordstrand A., Baranov V., Mincheva-Nilsson L., Breakefield X.O., Widmark A. Prostate cancer-derived urine exosomes: a novel approach to biomarkers for prostate cancer. // Br. J. Cancer. -2009.-V.100.-P. 1603-1607.

41. Heidenreich A., Abrahamsson P.A., Artibani W., Catto J., Montorsi

F., Van Poppel H., Wirth M., Mottet N. European Association of Urology. Early detection of prostate cancer: European Association of Urology recommendation. //Eur. Urol.-2013.- V.6.- P.347-354.

42. Romero Otero J., Garcia Gomez В., Campos Juanatey F., Touijer K.A. Prostate cancer biomarkers: an update. // Urol. Oncol.- 2014.- V.32.- P.252-260.

43. Носов А.К., Воробьев Н.А. Гормонорезистентный рак предстательной железы // Практическая онкология. — 2008. — Т. 9, № 2. — С. 104-116.

44. Kama P., Chagani S., Gundala S.R., Rida Р.С., Asif G., Sharma

V., Gupta M.V., Aneja R. Benefits of whole ginger extract in prostate cancer.// Br. J. Nutr. -2012.- V.107.-P.473-484.

45. Andriole G.L., Crawford E.D., Grubb R.L., Buys S.S. et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial // N.Engl.J.Med. — 2009. —V. 360. —P. 1310—1319.

46. Schroder F.H., Jonas Hugosson B.D., Monique J. Roobol, Teuvo L.J. Tammela. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study // N.Engl.J.Med. — 2009. — V. 360. — P. 1320—1328.

47. Oesterling J.E., Rice D.C., Glenski W.J., Bergstralh E.J. Effect of cystoscopy, prostate biopsy, and transurethral resection of prostate on serum prostate-1 specific antigen concentration // Urology. - 1993. - V. 42. - P.276-282.

48. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Франк Г.А. Простат-специфический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы.// М.: МЕДпресс-информ. - 1999. -С. 144.

49. Ferguson R.S. Prostatic neoplasms: their diagnosis by needle puncture and aspiration. //Am. J. Surg.- 1930.- V. 9.- P. 507-551.

50. Hodge K.K., McNeal J.E., Terris M.K., et al. Random systematic versus directed ultrasound guided transrectal core biopsies of the prostate. // J. Urol.-1989.- V. 142.-P. 71-75

51. Catalona W.J., Richie J.P., Ahmann F.R. et al. Comparison of digital rectal examination and serum PSA in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6630 men. // J. Urol. —1994. -V. 151. - P. 1283-1290.

52. Wilt T.J., Brawer M.K., Jones K.M., Barry M.J., et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer.// N. Engl. J. Med. -2012.-V. 367.- P. 203-213.

53. Stamey T.A. Making the most out of six systematic sextant biopsies // Urology. - 1995. - V. 45.- P.2-12.

54. Terris M.K. et al. Extended field prostate biopsies: too much of a good thing? // Urology. - 2000. - V. 55. - P.457-460.

55. Alabbady A.A, Mahrousa M.K. Extended 12-Core biopsy increases both the detection of prostate cancer and the accuracy of Gleason score. // E. Urol. -1998.-V. 49. -P.49-53.

56. Ploussard G., Nicolaiew N., Marchand C. et al. Prospective evaluation of an extended 21-core biopsy scheme as initial prostate cancerdiagnostic strategy. // Eur. Urol. -2014.- V.65.- P. 154-161.

57. Beurton D., Barthelemy Y., Fontaine E. Twelve systematic prostate biopsies are superior to sextant biopsies for diagnosing carcinoma: a prospective randomized study. // Br. J. Urol. - 1997. - V. 80. - P. 239-235.

58. Gomella L.G., Liu X.S., Trabulsi E.J., Kelly W.K., Myers R., Showalter T. Screening for prostate cancer: the current evidence and guidelines controversy // Can. J.Urol.- 2011.- V.18.- P.5875-5883

59. Pal R.P., Maitra N.U., Mellon J.K., Khan M.A. Defining prostate cancer risk before prostate biopsy. // Urol. Oncol.- 2013.- V.31.- P.1408-1418.

60. Bono A.V. Strategy in negative prostate biopsy // Third International Galucian Urological Meeting, Krakow, Media Co-worker.- 2000. - P.2-5.

61. Linder B.J., Frank I., Umbreit E.C., Shimko M.S., Fernandez N., Rangel L.J., Karnes R.J. Standard and saturation ransrectal prostate biopsy techniques are equally accurate among prostate cancer active surveillance candidates. // Int. J. Urol.- 2013.- V.20.-P. 860-864.

62. Djavan B., Zlotta A. et al. Optimal predictors of prostate cancer on repeat prostate biopsy: a prospective study of 1051 men. // J. Urol. - 2000. - V. 163.-P.l 144-1149.

63. Kirby R., Fitzpatrick J.M. Optimising repeat prostate biopsy decisions and procedures. // BJU Int.- 2012.- V.109.- P.1750-1754.

64. Littlepage L.E., Sternlicht M.D., Rougier N., Phillips J. et al. Matrix metalloproteinases contribute distinct roles in

neuroendocrine prostatecarcinogenesis, metastasis, and angiogenesis progression. // Cancer Res.- 2010.-V.70.- P. 2224-2234.

65. Wan X., Li Z.G., Yingling J.M., Yang J., Starbuck M.W., Ravoori M.K. Effect of transforming growth factor beta (TGF-p) receptor I kinase inhibitor on prostatecancer bone growth. // Bone.- 2012.- V. 50.- P.695-703.

66. Boxler S., Djonov V., Kessler T.M., Hlushchuk R., Bachmann L.M., Held U., Markwalder R., Thalmann G.N. Matrix metalloproteinases and angiogenic factors: predictors of survival after radical prostatectomy for clinically organ-confined prostate cancer? //Am. J. Pathol.- 2010.- V.177.- P. 2216-2224.

67. Wu Y., Zhou B.P. TNF-alpha/NF-kappaB/Snail pathway in cancer cell migration and invasion. // Br. J. Cancer.- 2010.- V.102.- P. 639-644.

68. Decock J., Thirkettle S., Wagstaff L., Edwards D.R. Matrix metalloproteinases: protective roles in cancer. // J. Cell. Mol. Med. - 2011.-V.15.- P.1254-1265.

69. Hua H., Li M., Luo T., Yin Y., Jiang Y. Matrix metalloproteinases in tumorigenesis: an evolving paradigm. // Cell. Mol. Life Sci.- 2011.- V.68.-P.3853-3868.

70. Szarvas T., vom Dorp F., Ergiin S., Riibben H. Matrix metalloproteinases and their clinical relevance in urinary bladder cancer. // Nat. Rev. Urol.- 2011.- V.8.- P.241-254.

71. Zhou P., Du L.F., Lv G.Q., Yu X.M., Gu Y.L., Li J.P., Zhang C. Current evidence on the relationship between four polymorphisms in the matrix metalloproteinases (MMP) gene and breast cancer risk: a meta-analysis. // Breast Cancer Res. Treat.- 2011.-V. 127.- P.813-818.

72. Roy R., Yang J., Moses M.A. Matrix metalloproteinases as novel biomarkers and potential therapeutic targets in human cancer.//J. Clin. Oncol.-2009.- V.27.- P.5287-5297.

73. Hernandez-Perez M., Mahalingam M. Matrix metalloproteinases in health and disease: insights from dermatopathology. // Am. J. Dermatopathol. -2012.-V.34.-P. 565-579.

74. Li W., Xiao L., Hu J. Matrix metalloproteinase-1 promoter -1607 1G/2G polymorphism and chronic periodontitis susceptibility: a meta-analysis and systematic review. // J. Clin. Periodontal.- 2013.- V.40. - P.1095-1103.

75. Cerofolini L., Fields G.B., Fragai M., Geraldes C.F., Luchinat C., Parigi G. Examination of matrix metalloproteinase-1 in solution: a preference for the pre-collagenolysis state. // J. Biol. Chem.- 2013.- V.288.- P.30659- 30671.

76. Hashimoto K., Otero M., Imagawa K., de Andrés M.C., Coico J.M., Roach H.I. Regulated transcription of human matrix metalloproteinase 13 (MMP13) and interleukin-ip (IL1B) genes in chondrocytes depends on methylation of specific proximal promoter CpG sites.// J. Biol. Chem.- 2013.-V.288,N.14.- P. 10061-10072.

77. Vandooren J., Van den Steen P.E., Opdenakker G.. Biochemistry and molecular biology of gelatinase B or matrix metalloproteinase-9 (MMP-9): the next decade.// Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol.-2013.- V.48, N.3.-P.222-272.

78. Zhuang T., Chelluboina B., Ponnala S., Velpula K.K., Rehman

A.A., Chetty C. Involvement of nitric oxide synthase in matrix metalloproteinase-9- and/or urokinase plasminogen activator receptor-mediated glioma cell migration.// BMC Cancer.- 2013.- V.13.- P.590.

79. Fayard B., Bianchi F., Dey J., et al. The serine protease inhibitor protease nexin-1 controls mammary cancer metastasis through LRP-1 -mediated MMP-9 expression.//Cancer Res.- 2009.-V.69,N.5.- P.690-698.

80. Selzer-Plon J., Bornholdt J., Friis S., et al. Expression of prostasin and its inhibitors during colorectal cancer carcinogenesis.//BMC Cancer.-2009.-V.9.-P.201.

81. Trojanek J. Matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors.// Postepy Biochem.- 2012.- V.58.- P.353-362.

82. Piperi C., Papavassiliou A.G. Molecular mechanisms regulating matrix metalloproteinases.// Curr. Top. Med. Chem. -2012.- V.12.- P. 1095-1112.

83. Ally M.M., Hodkinson В., Meyer P.W., Musenge E., Tikly M., Anderson R. Serum matrix metalloproteinase-3 in comparison with acute phase proteins as a marker of disease activity and radiographic damage in early rheumatoid arthritis. //Mediators of Inflammation.-2013.-Article ID 183653.- P.6.

84. Gialeli C., Theocharis A.D., Karamanos N.K. Roles of matrix metalloproteinases in cancer progression and their pharmacological targeting.//The FEBS journal.-2011.-V.278.-P. 16-27.

85. Zhao H., Yang Z.,Wang X., Zhang X.,Wang M.,Wang Y., Mei Q., Wang Z.. Triptolide inhibits ovarian cancer cell invasion by repression of matrix metalloproteinase 7 and 19 and upregulation of E-cadherin.//Experimental and Molecular Medicine.- 2012.- V.44, N.11.-P.633-641.

86. Xu Y.W., Peng Y.H., Chen В., Wu Z.Y., Wu J.Y., Shen J.H., Zheng C.P., Wang S.H., Guo H.P., Li E.M., Xu L.Y. Autoantibodies as potential biomarkers for the early detection of esophageal squamous cell carcinoma.//Am. J. Gastroenterol.- 2014.- V.109, N.I.- P.36-45.

87. Cauwe В., Van den Steen P.E., Opdenakker G. The biochemical, biological, and pathological kaleidoscope of cell surface substrates processed by matrix metalloproteinases.// Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol.-2007.-V.42.-P.113-118.

88. Bourboulia D., Han H., Jensen-Taubman S., Gavil N., Isaac В., Wei В., Neckers L., Stetler-Stevenson W.G. TIMP-2 modulates cancer cell transcriptional profile and enhances E-cadherin/beta-catenin complex expression in A549 lung cancer cells.//0ncotarget.-2013.-v.4, N.I.- P. 163-173.

89. Brew K., Nagase H. The tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs): an ancient family with structural and functional diversity.//Biochimica et biophysica acta.-2010.-V.1803.-P.55-71.

90. Shuman Moss L.A., Jensen-Taubman S., Stetler-Stevenson W.G. Matrix metalloproteinases: changing roles in tumor progression and metastasis.// Am. J. Pathol.- 2012.-V.181.- P. 1895-1899.

91. Dos Reis S.T., Pontes J. Jr., Villanova F.E., Borra P.M., Antunes A.A., Dall'oglio M.F. Genetic polymorphisms of matrix metalloproteinases: susceptibility and prognostic implications for prostate cancer.// J. Urol.- 2009.-V.181.-P. 2320-2325.

92. Suarez-Roa M.L., Asbun-Bojalil J., Ruiz-Godoy L.M., Meneses-Garcia A. A. Immunoexpression of matrix metalloproteinases and their inhibitors in different areas of oral squamous cell carcinoma. //Aust. Dent. J.- 2012.-V.57.-P.300-307.

93. Pei J., Jung S., Jin S.G., Moon K.S., Wen M., Li S.Y., Jang W.Y., Ryu H.H. Possible role of matrix metalloproteinases (MMPs) in hyperostosis of intracranial meningiomas. //Acta Neurochir (Wien).- 2012.- V.154.- P.611-620.

94. Bode W., Fernandez-Catalan C., Grams F., Gomis-Ruth F.X., Nagase H., et al. Insights into MMP-TIMP interactions.//Ann. N. Y. Acad. Sci.-2006.-V.878-P.73-91.

95. Hadler-Olsen E., Winberg J.O., Uhlin-Hansen L. Matrix metalloproteinases in cancer: their value as diagnostic and prognostic markers and therapeutic targets.// Tumour Biol.- 2013.-V.34, N.4.-P.2041-2051.

96. Gong Y., Chippada-Venkata U.D., Oh W.K. Roles of matrix metalloproteinases and their natural inhibitors in prostate cancer progression. // Cancers (Basel).- 2014.- V.6.- P.1298-1327.

97. Escaff S., Fernandez J.M., Gonzalez L.O., Suarez A., Gonzalez-Reyes S., González J.M., Vizoso F.J. Study of matrix metalloproteinases and their inhibitors in prostate cancer.//Br. J. Cancer.- 2010.- V.102, N.5.-P.922-929.

98. Lumachi F., Orlando R., Marino F., Chiara G.B., Basso S.M. Expression of p53 and Ki-67 as prognostic factors for survival of men with colorectalcancer. //Anticancer Res.- 2012.-V. 32.- P.3965-3967.

99. Cowen D., Troncoso P., Khoo V.S. et al. Ki-67 staining is an

independent correlate of biochemical failure in prostate cancer treated with radiotherapy. // Clin. Cancer Res. -2002.- V. 8.- P. 1148-1154.

100. Speakman M.J., Cheng X. Management of the complications of BPH/BOO.// Indian. J. Urol. -2014.- V.2.- P.208-213.

101. Gofrit N.O., Katz R., Shapiro A.,Yutkin V., Pizov G., ZornGross K.C. Hematuria in Patients with Prostate Cancer: Etiology and Management.//ISRN Surgery.- 2013.- V. 2013.- P.4.

102. Vickers A.J., Cronin A.M., Bjork Т., Manjer J., Nilsson P.M., Dahlin A., Bjartell A. Prostate specific antigen concentration at age 60 and death or metastasis from prostate cancer: case-control study.//B.M.J.-2010.-V.34.- P.34-36.

103. Белый JI.E., Соловьев Д.А. Острая задержка мочи при аденоме простаты: современный взгляд на проблему.//Электронный научный журнал «Современные проблемы науки и образования».-2012.-№2.-УДК 616.62-008.224.

104. Носов А.К. Раннее выявление рака предстательной железы.//Практическая онкология.- 2010.- Т.11,№2.- С. 74-77.

105. Hattangadi J. A., Chen М.Н., D'Amico A.V. Early detection of highgrade prostate cancer using digital rectal examination (DRE) in men with

a prostate-specific antigen level of <2.5 ng/mL and the risk of death.// BJU Int.-2012.-V.110.-V. 1636-1641.

106. Минько Б.А., Карелин M. И., Евтушенко Е.В. Современные возможности ультразвуковой диагностики новообразований предстательной железы.// Медицинский журнал "SonoAce-Ultrasound".- 2003.- N.11.- С. 1924.

107. Aniebietabasi S.O., Mary В.A., Oluyemi A. Prostate-Specific Antigen: Any Successor in Sight?// Reviews in Urology.- 2013.-V. 15, N. 3.- P.97.

108. De Angelis G., Rittenhouse H.G., Mikolajczyk S.D., et al. Twenty years of PSA: from prostate antigen to tumor marker.//Rev. Urol. -2009.-V.9.-P.l13-123.

Автор диссертации приносит слова искренней благодарности за помощь в осуществлении настоящей работы:

Научным руководителям - профессору кафедры урологии и оперативной нефрологии с курсом онкоурологии медицинского факультета Российского университета дружбы народов, доктору медицинских наук М.И. Андрюхину;

Заведующего кафедрой патологической анатомии, профессору, доктору медицинских наук И.И. Бабиченко, и коллегам:

Ассистенту кафедры урологии и оперативной нефрологии медицинского факультета Российского университета дружбы народов, к.м.н. С.А. Пульбере, заведующего урологическим отделением ГКБ№29 П.И. Мотину, заведующего урологическим отделением ГП№19, к.м.н. A.A. Сердюку за помощь в обсуждении результатов диссертационной работы.