Морфологическая характеристика эндотелиальной дисфункции и ее модификация при радиоиндуцированном повреждении легких в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Малышева Евгения Михайловна

• Малышева Евгения Михайловна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Малышева Евгения Михайловна

Введение

Глава 1. Морфогенез экспериментального радиоиндуцированного повреждения легких, роль и значение возникающей эндотелиальной дисфункции (обзор литературы)

1.1. Особенности морфологических проявлений радиоиндуцированного воздействия на легочную ткань

1.2. Специфика изменений кровеносных сосудов легкого при облучении и существо возникающей эндотелиальной дисфункции

1.3. Современный подход к диагностике эндотелиальной дисфункции. Маркеры эндотелиальной функции и дисфункции 24 1.4 Существующие технологии коррекции оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика лабораторных животных

2.2. Воспроизведение радиоиндуцированного повреждения легких облучением животных

2.3. Количественное и фракционное определение фосфолипидов легочного сурфактанта

2.4. Морфологические методы исследования

2.4.1. Электронномикроскопическое исследование

2.4.2. Иммуногистохимическое исследование

2.5. Метод рамановской спектроскопии

Глава 3. Морфологическая характеристика эндотелиальной дисфункции при радиоиндуцированном повреждении легких и её модификация препаратом Сурфактант-БЛ

3.1. Морфогенез радиоиндуцированного повреждения легких. Роль и значение эндотелиальной дисфункции в его возникновении и развитии

3.2. Модификация эндотелиальной дисфункции при радиоиндуцированном повреждения легкого препаратом Сурфактант-БЛ

Обсуждение результатов исследования

Заключение

Выводы

Список сокращений

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологическая характеристика эндотелиальной дисфункции и ее модификация при радиоиндуцированном повреждении легких в эксперименте»

Актуальность темы исследования

Болезни органов дыхания традиционно занимают одно из ведущих мест в структуре наиболее распространенных заболеваний человека. С годами эта тенденция еще более упрочилась за счет увеличения частоты и распространенности не только обструктивных, но и интерстициальных (диссеминированных) заболеваний легких [50,87,88,106]. С одной стороны, это, безусловно, объясняется нарастающим загрязнением окружающей среды продуктами антропогенного воздействия, так называемыми полютантами промышленного и сельскохозяйственного происхождения. С другой же стороны, это обусловлено значительным расширением номенклатуры интерстициальных заболеваний и детализацией их классификации [62,68,78]. Складывается впечатление, что прошедший 15 - 20 летний период не внес ясности в понимание существа этиологии и патогенеза интерстициальных заболеваний легких [83,109]. В руководствах по патологической анатомии человека, изданных примерно 20-30 лет назад, в разделе, посвященном патологии органов дыхания и воздухопроводящих путей, были совершенно четко изложены три патогенетических пути развития легочной патологии: бронхогенный (бронхитогенный), пневмониогенный и

пневмонитогенный, лежащий в основе развития интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) [26,36]. Последний, подчеркивая примат повреждения составляющих аэрогематического барьера, предусматривал в качестве основного морфогенетического звена интерстициальных заболеваний легких развитие пневмонита, под которым классики патологической анатомии понимали интерстициальное воспаление сосудистой стенки альвеол, как правило, завершающееся их

рубцеванием. В настоящее время термин пневмонит может употребляться также для обозначения атипичных пневмоний. Детализация термина включает развитие отека альвеолярных септ, сосредоточение в интерстициальном пространстве различных клеточных элементов, первоначально преимущественно мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов, затем фибробластов и волокнистых структур, с формированием сосудисто-паренхиматозного (альвеолярно-капиллярного) блока, изменением ангиоархитектоники легкого, формированием фиброза, приводящего к прогрессированию легочно-сердечной недостаточности [28,34].

В наступившем столетии в качестве определяющих, лежащих в основе классификации ИЗЛ, были учтены следующие факторы: этиология (известная или неизвестная), характер воспаления (диффузное или гранулематозное), значение в патогенезе иммунных механизмов [119]. В то же время допускается существование целого ряда так называемых неклассифицируемых интерстициальных болезней легких [112].

Классификация ИЗЛ, разработанная на основе рекомендаций американского торакального общества и европейского респираторного общества как раз и учитывает эти критерии [51,120-121]. Было также отмечено, что похожие изменения в легких, завершающиеся в значительной части случаев фиброзированием легочной ткани, возникают также при воздействии на нее и токсических лекарственных препаратов, и химических веществ, и ионизирующего излучения. Эти эффекты впоследствии были использованы в немногочисленных экспериментальных моделях воспроизведения ИЗЛ посредством введения лабораторным животным токсических препаратов, например, противоопухолевого антибиотика блеомицина [18], сильного гербицида

параквата, обладающего способностью селективно накапливаться в легких [19], или облучения [14]. В отличие от клинических наблюдений, при которых потенциал заболевания ко времени предъявления пациентами жалоб или ухудшения качества жизни оказывается частично или полностью реализованным [94,96], экспериментальные модели выгодно отличаются возможностью «выстроить» морфогенетическую цепочку полностью, начиная со стадии инициальных повреждений и заканчивая фиброзом легкого [18,55]. Помимо этого, врачебное сообщество, начиная с описания одного из первых случаев легочного фиброза [75], волнует проблема разработки и применения эффективных средств профилактики и лечения ИЗЛ. Некоторые препараты, влияющие на альвеолоциты II типа, стимулируют выработку сурфактанта последними, существенно предотвращают развитие ателектазов и дистелектазов, но не лишены и некоторых недостатков. Препараты, обладающие выраженным антифибротическим действием (нинтеданиб, пирфенидон) [47,61,79,86], в силу своей дороговизны являются недоступными для широкого потребителя. Появившиеся в последние годы сведения о ведущей роли оксидативного (окислительного) стресса и эндотелиальной дисфункции в развитии некоторых заболеваний человека, включая отдельные болезни органов дыхания [12,16], особенно в случаях респираторно-кардиальной коморбидной патологии [5,49], и развития в качестве осложнения легочной гипертензии [24], позволили предположить их участие в морфогенезе ИЗЛ и возможность коррекции при помощи пульмоно- и эндотелиопротективных лекарственных средств, разрешенных для медицинского применения.

Степень разработанности темы исследования

Достаточно изученными можно считать только заключительные фазы РИПЛ, установленные на основании клинических наблюдений и немногочисленных экспериментальных данных. В настоящее время мало известно о начальных этапах морфогенеза РИПЛ, то есть о том периоде, когда возможности саногенеза еще не исчерпаны и процесс не принял характер необратимо нарастающего повреждения легких [48,67]. Предположения о наличии или отсутствии оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции базируются, как правило, лишь на клинико-лабораторных данных и не имеют морфологического подтверждения [76,117]. Для коррекции начальной стадии РИПЛ радиационного пневмонита, для которого характерными являются проявления интерстициального отека разной степени выраженности и альвеолита, традиционно используют фармакологические средства, обладающие антиэкссудативной активностью и способностью подавлять иммунологические реакции [116]. Всем этим требованиям в полной мере отвечают глюкокортикоиды, обладающие не только противовоспалительным, но и иммуносупрессивным эффектами [1,54]. Считается, что в ранние стадии радиационного поражения легких терапия глюкокортикостероидами не имеет разумной альтернативы. В то же время существует насущная необходимость использования в этот период медикаментов, обладающих не только противовоспалительными и иммуносупрессивными эффектами, но и реализующих антиоксидантное, радиопротективное и антифибротическое действие [73,80,84].

Цель исследования: установить морфологические особенности эндотелиальной дисфункции при экспериментальном

радиоиндуцированном повреждении лёгких, оценить влияние препарата Сурфактанта БЛ на её модификацию.

Задачи исследования:

1. Изучить в эксперименте морфогенез радиоиндуцированного повреждения легких (РИПЛ), вызванного однократным локальным облучением. Оценить роль и значение оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции в его инициации.

2. Диагностировать при помощи морфологических методов эндотелиальную дисфункцию, возникающую при экспериментальном РИПЛ и возможности ее модификации препаратом Сурфактант БЛ.

3. Определить значение и возможность раман-спектроскопического исследования для диагностики и оценки выраженности оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции, возникающих при заболеваниях органов дыхания на примере экспериментального РИПЛ.

Научная новизна

Результаты исследования впервые объективно показали, что важнейшим моментом в развитии радио-индуцированной патологии легких играет раннее формирование эндотелиальной дисфункции, реализующейся, прежде всего на уровне сосудистой, преимущественно капиллярной, составляющей легочной ткани. Для идентификации эндотелиальной дисфункции был впервые использован комплекс тонких чувствительных прецизионных морфологических методов, таких как

иммуногистохимия, электронная микроскопия, а также биофизический метод рамановской спектроскопии, сочетающий флуоресценцию и спектроскопию комбинационного рассеяния. Используемый метод исследования успешно зарекомендовавший себя для диагностики опухолей мочеполовой системы, воспалительных заболеваний малого таза у женщин и зубочелюстной патологии.

Раскрытие ведущей роли эндотелиальной дисфункции и оксидативного стресса в развитии лучевого повреждения легочной ткани позволило по-новому оценить существующие представления о морфогенезе лучевых пневмонитов. Впервые на ультраструктурном уровне и спектроскопически были выявлены сопряженные взаимоотношения между эндотелиальной дисфункцией и оксидативным стрессом, реализующимися прежде всего в самые ранние сроки после лучевого воздействия и на уровне аэрогематического барьера, и персистенцию эндотелиальной дисфункции на фоне минимизации проявлений оксидативного стресса.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты имеют важное теоретическое значение для пульмонологии, патологической анатомии, онкологии, профессиональной патологии, поскольку расширяют представление о морфогенезе радиоиндуцированного повреждения легких, что может быть использовано при проведении экспериментальных исследований, а также диагностических и лечебных мероприятий. Результаты исследования вносят существенный вклад в расширение и дополнение фундаментальных сведений и существующих теоретических представлений о закономерностях возникновения и развития интерстициальных диссеминированных заболеваний легких. В работе

приведены данные о ведущей роли оксидативного (окислительного) стресса и эндотелиальной дисфункции в инициации повреждения легочной ткани и последующем развитии воспалительного процесса. В результате проведенного научного исследования на экспериментальной модели радиоиндуцированного повреждения легких была доказана необходимость и эффективность использования в начальную стадию РИПЛ препаратов комплексного действия, обладающих не только противовоспалительными, но и антиоксидантными и радиопротективными эффектами. Было установлено, что отечественный препарат Сурфактант БЛ, разрешенный для медицинского применения при респираторном дистресс-синдроме и некоторых формах туберкулеза, обладает пульмоно- и эндотелиопротективными свойствами. В отличие от проведенных ранее исследований, в том числе и экспериментальных, показавших, что применение сурфактанта приводит к ослаблению распространенности повреждения и увеличению объема функционирующей ткани легкого, было доказано, что эти эффекты обусловлены не только восполнением дефицита СТ, имеющем место при РИПЛ, но и модулирующим действием сурфактанта на морфогенез развивающихся при действии ионизирующего излучения эндотелиальной дисфункции и оксидативного стресса. Полученные данные могут быть положены в основу принятия решения о расширении показаний для медицинского применения препарата Сурфактант - БЛ.

Методология и методы исследования

Для достижения цели и выполнения конкретных задач, определенных в качестве таковых в настоящем исследовании была разработана совершенно новая методология, представляющая собой совокупность методов, используемых в различных отраслях науки и

дающих возможность в данном конкретном случае идентифицировать и выяснить существо оксидативного стреесса и эндотелиальной дисфункции. Наряду с рутинными общепринятыми и общеупотребимыми (макроскопическое описание, гистологическое изучение) были применены тонкие прецизионные морфологические (иммуногистохимическое, электронномикроскопическое исследование) методы. Был также использован биофизический метод рамановской спектроскопии, сочетающий в себе флуоресценцию и спектроскопию комбинационного рассеяния позволяющий выявить молекулы как неорганических (свободные радикалы), так и органических (флавинадениндинуклеотид, гемоглобин) химических соединений.

Положения, выносимые на защиту

1. Инициирующими факторами экспериментального радиоиндуцированного повреждения легких являются оксидативный (окислительный) стресс и сопряженная с ним эндотелиальная дисфункция, возникновение и прогрессирование которых обусловлено повреждением капилляров МАП.

2. Эндотелиальная дисфункция при РИПЛ реализуется преимущественно на уровне капиллярной составляющей сосудистой сети легкого и играет существенную роль в изменении его ангиоархитектоники, проявляющейся как редукцией капиллярной сети, так и ангиогенезом.

3. Сурфактант БЛ, применяемый интратрахеально в ранние сроки эксперимента, приводит к модификации эндотелиальной дисфункции, что проявляется уменьшением распространенности и тяжести повреждения сосудов и легочной паренхимы и превалированием ангиогенеза над редукцией капиллярной сети.

Личный вклад автора

Автор принял непосредственное участие в выборе темы диссертационной работы, формулировке цели, задач и разработке методологии исследования. Автор лично определил оптимальный набор необходимых методов исследования, в ходе работы осуществил забор материала, провел гистологическое, иммуногистохимическое и электронномикроскопическое исследования. Автор принял деятельное участие в проведении раман-спектроскопического изучения исследуемого материала, а также анализе, научной интерпретации и статистической обработке полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Работа соответствует формуле научной специальности 03.03.04 -клеточная биология, цитология, гистология в части «... функционирования клеток и тканей, их взаимодействия, как в норме, так и при различных патологических нарушениях»; области исследования согласно пунктам 5, 6, 7; отрасль «медицинские науки».

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов исследования подтверждается использованием значительного и адекватного количества научных источников по теме диссертации; применением большого набора морфологических методов, включая прецизионные

иммуногистохимические и электронномикроскопические исследования, проведением раман-спектроскопического и флуоресцентного изучения образцов легочной ткани; реализацией оригинальной методики экспериментального моделирования радиоиндуцированного повреждения легких; использованием с целью модификации эндотелиальной

дисфункции разрешенного для медицинского применения препарата Сурфактанта БЛ, доказавшего свою эффективность при лечении иных проявлений легочной патологии; проверки достоверности путем сравнения теоретических и экспериментальных результатов, а также положительным результатом практической реализации разработанных теоретических положений. Достоверность результатов также подтверждается значительным объемом опытов и достаточным количеством исследованных лабораторных животных, адекватностью применённых методик, в том числе методов статистической обработки результатов исследований, качеством использованного оборудования и его сертификацией.

Апробация результатов

Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на юбилейной научно-практической конференции, посвященной 120-летию со дня основания 40 городской клинической больницы «Многопрофильная больница современного города: вчера, сегодня, завтра» (Москва, 2018); научно-практической конференции «Актуальные вопросы патологической анатомии» (Тюмень, 2018); научной конференции с международным участием, посвященной 170-летию кафедры патологической анатомии имени академика А.И. Струкова (Москва, 2019); XXXI Европейском конгрессе патологов (Ницца, 2019).

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в учебном процессе, проводимом со студентами лечебного и педиатрического факультетов, на кафедрах гистологии и патологической анатомии и судебной

медицины ФГБОУ ВО Тюменский государственный медицинский университет Минздрава России.

Публикации результатов работы По результатам исследования опубликовано 9 работ, в том числе 5 статей в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Объем и структура исследования

Диссертация изложена на 119 страницах, состоит из введения, 3 глав с изложением состояния и степени разработанности темы исследования на основании анализа современной литературы, использованных методик исследования, основных результатов проведенной работы, их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 128 источников, в том числе 45 отечественных и 83 иностранных. Работа иллюстрирована 34 рисунками и 1 таблицей.

Глава 1. МОРФОГЕНЕЗ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО РАДИОИНДУЦИРОВАННОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ЛЕГКИХ, РОЛЬ И ЗНАЧЕНИЕ ВОЗНИКАЮЩЕЙ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Особенности морфологических проявлений радиоиндуцированного воздействия на легочную ткань

Практически с момента открытия А.А.Беккерелем (1896) явления радиоактивности - самопроизвольного распада атомных ядер некоторых химических элементов, сопровождающегося выделением излучения, стало известно о двух сопряженных эффектах воздействия ионизирующего излучения на живые ткани: лечебного и повреждающего [108]. В результате многочисленных исследований было установлено, что при попадании на ткани человека и животных потоков частиц высоких энергий и излучений, в последних происходит разложение химических соединений, получившее название радиолиз. Легкие, выполняющие газообменные функции, являются органами наиболее чувствительными к действию ионизирующих излучений, поскольку повышенное содержание кислорода в легочной ткани приводит к усилению их биологического действия (кислородный эффект). Начиная с 1920-х годов изменения, возникающие в легких после радиационного (лучевого) воздействия, стали называться радиационным пневмонитом (РП) [102]. Обычно РП, как изолированно, так и в комплексе с лучевыми повреждениями других локализаций, развивался у лиц, имеющих по роду профессиональной деятельности контакт с источниками ионизирующих излучений, либо у пациентов спустя более или менее длительное время после лучевого воздействия,

применяемого для лечения опухолей грудной и внутригрудной локализаций. Позже данная патология легких стала называться радиационной пневмопатией или радиационным плевропневмонитом [102], и в том, и в другом случаях реализующихся в легочный радиационный фиброз. В настоящее время изменения в легких, возникающие после лучевого воздействия, чаще всего называются радио-индуцированным повреждением легких (РИПЛ), проявляющимся либо радиационным пневмонитом, либо радиационным фиброзом (РФ). В англоязычной литературе с этой целью обычно используется аббревиатура RILI (Radiation-Induced Lung Injury), также представляющая собой собирательное понятие, включающее оба дозозависимых эффекта радиовоздействия [64] или радиотерапии - РП и РФ [71]. Что касается летальности при этой патологии, то данные варьируют от 30 до 84% [52,70], а показатели заболеваемости население в различных частях света сильно отличаются [101]. Пик публикационной активности исследователей, изучавших пато- и морфогенез лучевых повреждений легких, и использовавших лекарственные препараты, методы и технологии для его коррекции наблюдали примерно 20 лет назад [11,14,18,25,30,38,41]. Тогда же был обнаружен примат повреждения капилляров микроциркуляторного русла при лучевом воздействии на легочную ткань [10]. Впоследствии было установлено, что повреждения, возникающие в ткани легкого при воздействии ионизирующего излучения, находятся в прямой зависимости от дозы и длительности воздействия повреждающего фактора [43]. Лучевое воздействие приводило к появлению в ткани легкого свободных радикалов ОН-, О2- и перекисных соединений (Н2О2, -НО2) вследствие действия нейтронов на молекулы воды и их последующего радиолиза в тканях.

Морфологическое исследование легких, измененных в результате лучевого воздействия, проведенное на большом количестве секционного и биопсийного материала [104], при РИПЛ позволило установить, что развивающиеся в результате этого изменения могут быть объединены в три пато- и морфогенетических стадии [72]: раннюю (через 1-2 мес. после облучения), промежуточную (через 2-9 мес.) и позднюю (через 9 мес. и более). Начальная, экссудативная стадия характеризуется выраженными расстройствами кровообращения (полнокровие и отек легочной ткани), повреждением эндотелия капилляров межальвеолярных перегородок (МАП) и клеток эпителиальной выстилки альвеол, развитием мононуклеарной и макрофагальной инфильтрации стенок альвеол (муральный альвеолит) и завершается (2 месяц) увеличением числа альвеолоцитов II типа, которые наряду с альвеолярными макрофагами заполняют просветы альвеол (люминарный альвеолит). Промежуточная стадия характеризуется прогрессирующим утолщением межальвеолярных перегородок, изменением характера и распространенности клеточной инфильтрации и приобретением ею новых качественных признаков. Инфильтрации МАП круглоклеточными элементами и фибробластами носит диффузный характер и сопровождается усилением процессов коллагенообразования, сопряженных с формированием альвеолярно-капиллярного блока, идентифицируемого на ультраструктурном уровне. Для поздней стадии характерным является ремоделирование легочной ткани, прогрессирование фиброза дыхательной паренхимы и стенок капилляров с формированием «сотового» легкого или без такового [118]. Данные изменения преобладают в субплевральных участках легкого. Вместе с тем, инициальные изменения, возникающие в лёгочной паренхиме в первые дни и недели после воздействия ионизирующего

излучения, клинически себя не проявляют, а возможность идентифицировать их и изучить морфогенез, реально представляется только в эксперименте. Это обстоятельство объясняет появление множества экспериментальных моделей воспроизведения ИЗЛ. При этом патогенный повреждающий фактор может воздействовать на лёгкие, попадая в них гематогенно, лимфогенно, ингаляционно, либо дистанционно в результате воздействия на них ионизирующего, преимущественно, гамма-излучения.

Путем многочисленных экспериментальных исследований четко установлено, что деструктивное остриё повреждающего фактора, прооксидантного по сути, так или иначе воздействует в первую очередь на составляющие аэрогематического барьера, либо эндотелиоциты лёгочных капилляров, либо различные типы альвеолоцитов. При моделировании лучевого альвеолита в эксперименте, как у мелких, так и у крупных лабораторных животных были выявлены сходные морфологические изменения, корреспондирующие стадиям процесса, имеющие, впрочем, некоторые особенности по сравнению с результатами секционных и биопсийных исследований. К числу таковых относится, во-первых, сравнительно быстрый темп коллагеногенеза. Примерно, к 3-4 неделям эксперимента наблюдается умеренный фиброз легочной ткани, причем расположение его участков, как правило, носит диффузный характер, заинтересованной оказывается не только паренхима легких, но и бронхи и бронхиолы, стенки которых выглядят утолщенными, измененными даже на фоне относительно сохранной легочной паренхимы. Следующей особенностью является дифференцировка фибробластов, реализующаяся по разным направлениям. Так, в участках склероза при электронномикроскопическом исследовании удается идентифицировать

не только «классические, хрестоматийные» фибробласты, но и миофибробласты, липофибробласты и фиброкласты [18]. Сопряженные с коллагеногенезом процессы фиброклазии, впрочем, не являются доминирующими и не оказывают существенного влияния на прогрессирование склеротических изменений в легких. В-третьих, расстройства кровообращения сохраняются на протяжении всего эксперимента, и на этом фоне осуществляется ремоделирование предсуществующих кровеносных и лимфатических сосудов. Ю.А.Кирилловым (2005), детально изучившим морфогенез экспериментального лучевого фиброзирующего альвеолита, установлено, что морфологическая картина в данном случае, хотя и не является специфичной, но имеет ряд особенностей по сравнению с процессами, вызванными другими повреждающими факторами, в частности, введением блеомицина или параквата. К числу особенностей фиброзирующего альвеолита, развивающегося при РИПЛ, следует отнести распространенный характер альтераций во всех структурно-функциональных элементах аэро-гематического барьера в ранние сроки после воздействия радиации; первичное, вместе с тем, повреждение капилляров альвеолярных септ, раннее развитие и длительное существование интерстициального отека легочной ткани; более или менее длительное преобладание диффузных изменений над очаговыми, сравнительно позднее появление в легком очаговых ателектазов; при отсутствии резко выраженного экссудативного компонента прогрессирующее во времени развитие повреждений с формированием пневмосклероза и структурной перестройкой органа; сочетание «интерстициальных» («интрамуральных») и «люминарных» проявлений; относительно раннее появление и выраженное достоверное увеличение популяции эозинофилов в инфильтрате.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Малышева Евгения Михайловна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Архипов В.В. и др. Роль и значение ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: современные рекомендации. Заключение совета экспертов // Пульмонология. - 2019. -Т. 29, №5. - С. 632-636.

2. Авдеев С.Н., Чикина С.Ю., Нагаткина О.В. Идиопатический легочный фиброз: новые международные клинические рекомендации // Пульмонология. - 2019. - Т. 29, № 5. - С. 525-552.

3. Александров М.Т., Зуев В.М., Кукушкин В.В. и др. Исследование спектральных характеристик органов малого таза у женщин и их клиническое значение // Онкогинекология. - 2013. - № 3. -с. 61-67.

4. Александров Н.С., Авраамова С.Т., Кириллов Ю.А. и др. Использование метода раман-флуоресцентной спектроскопии для диагностики светлоклеточного почечно-клеточного рака // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2017. - №4 (24). - С. 59-65.

5. Ахминеева А.Х. Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс в развитии респираторно-кардиальной коморбидности: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Астрахань, 2015. -48 с.

6. Банин В.В., Алимов Г.А. Эндотелий как метаболически активная ткань (синтетические и регуляторные функции) // Морфология. - 1991. - Т. 102, № 2. - С. 10-35.

7. Быхалов Л.С. Особенности экспрессии иммуногистохимического маркера CD34 в микроциркуляторном русле

легких при ко-инфекции ВИЧ/туберкулез // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 10-7. - С. 1284-1287.

8. Быканова А.В. Морфофункциональная характеристика легочных и бронхиальных артерий при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, идиопатическом фиброзирующем альвеолите: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2007. - 27 с.

9. Васина Л. В., Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Эндотелиальная дисфункция и ее основные маркеры // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2017. - Т. 16, №61. - С. 4-15.

10. Воробьев Е.И., Степанов Р.П. Ионизирующие излучения и кровеносные сосуды. - М.: Энергоатомиздат, 1985. - 284 с.

11. Воронцова Е.В. Лечение лучевых повреждений легких с применением гипербарической оксигенации: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Обнинск, 2001. - 26 с.

12. Де Сильва Н. М., Немцов В.И., Трофимов В.И. Маркеры дисфункции эндотелия у больных бронхиальной астмой // Российский аллергологический журнал. - 2015. - № 2. - С. 15-18.

13. Долгов В.В. Морфо-функциональная характеристика эндотелия сосудистой стенки в норме и при атеросклерозе: автореф. ... дис. д-ра мед. наук. - М., 1987. - 44 с.

14. Дубровская В.Ф., Кириллов Ю.А.. Волчков В.А. и др. Модификация радиоиндуцированной патологии легких интратрахеальным введением фосфатидилхолин-холестериновых липосом // Пульмонология. - 1998. - № 2. - С.74-78.

15. Ерохин В.В. Функциональная морфология легких. - М., 1987. - 272 с.

16. Кароли H.A., Ребров А.П. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение у больных хронической обструктивной болезнью легких. // Клиническая медицина. - 2005. - №9. - С. 10-16.

17. Кароли H.A., Орлова Е.Е., Ребров А.П. Эндотелиальная дисфункция у больных системной склеродермией // Клиническая медицина. - 2006. - №7. - С. 28-31.

18. Кириллов Ю.А. Морфогенез экспериментального фиброзирующего альвеолита и современные технологии его коррекции: дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2005. - 245 с.

19. Коган Е.А. Фиброзирующий альвеолит - современные аспекты проблемы // Архив патологии. - 1995. - №4. - С. 5-11.

20. Лебкова Н.П. Ультраструктурные изменения в кровеносных капиллярах миокарда крыс при локальном облучении области сердца. // Архив патологии. - 1976. - Т. 38, №1. - С. 33-41.

21. Макарова М.А., Авдеев С.Н. Неинвазивное исследование состояния артерий: определение эндотелиальной дисфункции и артериальной ригидности у пациентов с легочной патологией // Практическая пульмонология. - 2014. - №3. - С. 29-34.

22. Маргиева Т.В., Сергеева Т.В. Участие маркёров эндотелиальной дисфункции в патогенезе хронического гломерулонефрита // Вопр. соврем. педиатр. - 2006. - Т. 5, №3. - С. 2230.

23. Мельникова Ю.С., Макарова Т.П. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней // Казанский медицинский журнал. - 2015. - № 4. - С. 659-665.

24. Неклюдова Г.В. Роль эндотелиальной дисфункции и ремоделирования сосудов легких в формировании легочной гипертензии у больных хронической обструктивной болезнью легких и

идиопатическим легочным фиброзом: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. -М., 2010. - 47 с.

25. Палагина М.В., Хасина М.А., Гельцер Б.И. и др. Антиокислительное действие препарата солодки уральской при остром поражении сурфактанта легких тотальным гамма-облучением // Вопросы мед. химии. - 1995. - Т. 41, № 1. - С. 32-34.

26. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Идиопатический легочный фиброз // Патологическая анатомия / Под ред. М.А. Пальцева, Н.М. Аничкова. - М.: Медицина, 2001. - Т.1. - С. 457-460.

27. Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Меншутина М.А. и др. Особенности функции эндотелия при хронической болезни почек. Обзор литературы и собственные данные // Нефрология. - 2007. - Т. 11, №4. -С. 28-46.

28. Пауков В.С., Степанов С.А., Кауфман О.Я. Хронические интерстициальные заболевания легких. Состояние проблемы // Архив патологии. - 1990. - № 6. - С. 12-15.

29. Подопригорова В.Г. Оксидативный стресс и язвенная болезнь. - М.: Медицина, 2004. - 175 с.

30. Романова Т.В. Клинико-морфологические и иммунологические особенности воспалительного процесса органов дыхания у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленные сроки: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Н. Новгород, 1998. - 26 с.

31. Розенберг О.А. Препараты легочного сурфактанта и сурфактант-терапия ОРДС в условиях хирургической реанимации // Креативная хирургия и онкология. 2019, 9 (1): 55-65

32. Словарь иностранных слов. - М.: Государственное издательство иностранных и национальных словарей, 1949. - 813 с.

33. Струков А.И., Кактурский Л.В. Диалектика взаимоотношений структуры и функции в биологии и медицине // Архив патологии. - 1977. - Т. 39, № 4. - С. 3-11.

34. Струков А.И., Пауков В.С., Орехов О.О. Морфология, патогенез, классификация интерстициальных заболеваний легких // Архив патологии. - 1984. - № 7. - С. 3-14.

35. Струков А.И., Симакова Р.А., Фёдорова Т.А. Морфология микроциркуляторной системы висцеральной плевры при хронических неспецифических заболеваниях легких // Архив патологии. - 1975. -Т. 37, № 12. - С. 32-40.

36. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия. - М.: Медицина, 1990. - 596 с.

37. Тарумов Р.А., Башарин В.А., Гребенюк А.Н. Противолучевые свойства современных антиоксидантов // Рентгенология и радиология. - 2012. - Т. 13. - С. 682-700.

38. Тихвинская Е.И. Структурная организация и реактивность эндотелия альвеолярных капилляров при развитии экспериментального отека легких: автореф. дис. ... канд. биол. наук. - М., 1990. - 25 с.

39. Тугушева Ф.А., Зубина И.М. Оксидативный стресс и его участие в неиммунных механизмах прогрессирования хронической болезни почек // Нефрология. - 2009. - Т. 13, №3. - С. 42-48.

40. Тюренков И.Н., Воронков А.В., Слиецанс А.А. и др. Эндотелиопротекторы - новый класс фармакологических препаратов // Вестник РАМН. - 2012. - Т. 67, № 7. - С. 50-57.

41. Чикина С.Ю., Ягмуров Б.Х., Копылев И.Д. и др. К-ацетилцистеин: малые и большие дозы при лечении хронических обструктивных болезней легких у ликвидаторов Чернобыльской аварии // Терапевтический архив. - 2002. - Т. 74, № 3. - С. 62-65.

42. Шабров А.В., Апресян А.Г., Добкес А.Л. и др. Современные методы оценки эндотелиальной дисфункции и возможности их применения в практической медицине // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2016. - № 12 (6). - С. 733-742.

43. Шахламов В.А. Капилляры. - М.: Веди, 2007. - 288 с.

44. Шишкин А.Н., Кирилюк Д.В. Дисфункция эндотелия у пациентов с прогрессирующими заболеваниями почек // Нефрология. -2005. - Т. 9, № 2. - С. 16-22.

45. Шишкин А.Н., Лындина М.Л. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия // Артериал. гипертензия. - 2008. - Т. 14, № 4. - С. 315-319.

46. Abadi S.H.M.H., Shirazi A., Alizadeh A.M. et al. The Effect of Melatonin on Superoxide Dismutase and Glutathione Peroxidase Activity, and Malondialdehyde Levels in the Targeted and the Non-targeted Lung and Heart Tissues after Irradiation in Xenograft Mice Colon Cancer // Curr. Mol. Pharmacol. - 2018. - Vol. 11 (4). - P. 326-335.

47. Ackermann M., Kim Y.O., Wagner W.L. et al. Effects of nintedanib on the microvascular architecture in a lung fibrosis model // Angiogenesis. - 2017. - Vol. 20. - P. 359-372.

48. Ahmad K., Barba T., Gamondes D. et al. Interstitial pneumonia with autoimmune features: Clinical, radiologic, and histological characteristics and outcome in a series of 57 patients // Respir. Med. -2017. -Vol. 123. - P. 56-62.

49. Aisanov Z.R., Chuchalin A.G., Kalmanova E.N. Chronic obstructive pulmonary disease and cardiovascular comorbidity // Kardiologiia. - 2019. - Bd. 16, № 59 (8S). - S. 24-36.

50. Alfaro T.M., Moor C.C., Alfieri V. et al. Research highlights from the 2018 ERS International Congress: interstitial lung diseases // ERJ Open Res. - 2019. - Vol. 5, № 1. - P. 215-218.

51. American Thoracic Society / European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. This joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS Executive Committee, June 2001 // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 165 (2). - P. 277304.

52. Antonia S.J., Villegas A., Daniel D. et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC // N. Engl. J. Med. -2018. - Vol. 379. - P. 2342-2350.

53. Baek S.-J., Park A., Ahn Y.-J. et al. Baseline correction using asymmetrically reweighted penalized least squares smoothing // The Analyst. - 2015. - Vol. 140 (1). - P. 250-257.

54. Barnes P.J., Pedersen S. Efficacy and safety of inhaled corticosteroides in asthma // Amer. Rev. Resp. Dis. - 1993. - Vol. 148. -P. S1-S26.

55. Beike L. et al. Surfactant dysfunction and alveolar collapse are linked with fibrotic septal wall remodeling in the TGF-ß1-induced mouse model of pulmonary fibrosis // Lab. Invest. - 2019. - Vol. 99, № 6. - P. 830852.

56. Benderitter M., Caviggioli F., Chapel A. et al. Stem cell therapies for the treatment of radiation-induced normal tissue side effects // Antioxid Redox Signal. - 2014. - Vol. 21. - P. 338-355.

57. Blank M.F., Blank O.A., Rosenberg O.A. et al. The treatment of X-ray pulmonitis by Surfactant-BL // Oncology - XXI century: Materials of I

Italian-Russian conference in oncology and endocrine surgery. V. International conference «Oncology - XXI century». XIV. International conference «Health of national - XXI century» (Spoleto, 2010). - P. 93-96.

58. Brothwell M.R.S., West C.M., Dunning A.M. et al. Radiogenomics in the era of advanced radiotherapy // Clin. Oncol. - 2019. -Vol. 31. - P. 319-325.

59. Carter C.L., Jones J.W., Farese A.M. et al. Lipidomic dysregulation within the lung parenchyma following whole-thorax lung irradiation: Markers of injury, inflammation and fibrosis detected by MALDI-MSI // Sci Rep. - 2017. - Vol. 7 (1). - P. 10343.

60. Collie D., Murchison J.T., Wright S.H. et al. Nebulisation of synthetic lamellar lipids mitigates radiation-induced lung injury in a large animal model // Scientific Reports. - 2018. - Vol. 8. - P. 13316.

61. Conte E., Gili E., Fagone E. et al. Effect of pirfenidone on proliferation, TGF-P-induced myofibroblast differentiation and fibrogenic activity of primary human lung fibroblasts // Eur. J. Pharm. Sci. - 2014. -Vol. 58. - P. 13-19.

62. Cottin V., Wells A. Unclassified or unclassifiable interstitial lung disease: confusing or helpful disease category? // Eur. Respir. J. - 2013. -Vol. 42. - P. 576-579.

63. De Ruysscher D., Dingemans A.M., Vooijs M. et al. PD-(L)1 inhibition and cardiac damage: a relevant toxicity? // J. Thorac. Oncol. -2018. - Vol. 13. - P. 478-479.

64. Drozsdik E.J., Madas B.G. Quantitative analysis of the potential role of basal cell hyperplasia in the relationship between clonal expansion and radon concentration // Radiat. Prot. Dosimetry. - 2019. - Vol. 183 (1-2). -P. 237-241

65. Duvall W.L. Endothelial dysfunction and antioxidants // Mount Sinai J. Med. - 2005. - Vol. 72 (2). - P. 71-80.

66. Dziegielewski J., Baulch J.E., Goetz W. et al. WR-1065, the active metabolite of amifostine, mitigates radiationinduced delayed genomic instability // Free Radic. Biol. Med. - 2008. - Vol. 45. - P. 1674-1681.

67. Fellrath J.M., du Bois R.M. Idiopathic pulmonary fibrosis / cryptogenic fibrosing alveolitis // Clin. Exp. Med. - 2003. - Vol.3, №2. -P.65-83.

68. Fischer A., Antoniou K.M., Brown K.K. et al. An official European Respiratory Society / American Thoracic Society research statement: interstitial pneumonia with autoimmune features // Eur. Respir. J. -2015. - Vol. 46. - P. 976-987.

69. Florey H.W. The endothelial cell // Br. Med. J. - 1966. - Vol. 2, № 5512. - P. 487-490.

70. Fryer C. Radiation pneumonitis: experience following a single treatment // Pulmonary diseases and disorders. 2 ed. / A. Fishman (ed.). -N.Y., 1989.

71. Giuranno L. et al. Radiation-Induced Lung Injury (RILI) // Front. Oncol. - 2019. - Vol. 9. - P. 877.

72. Gross N.J. Pulmonary effects of radiation therapy // Ann. Int. Med. - 1977. - Vol.86. - P. 81-92.

73. Greenberger J.S., Epperly M.W. Review. Antioxidant gene therapeutic approaches to normal tissue radioprotection and tumor radiosensitization // In Vivo. - 2007. - Vol. 21. - P. 141-146.

74. Guzik T.J., Harrison D.G. Vascular NADPH oxidases as drug targets for novel antioxidant strategies // Drug Discovery Today. - 2006. -Vol. 11-12. - P. 524-526.

75. Hamman L., Rich A.R. Acute diffuse interstitial fibrosis of the lungs // Bull. Johns Hopk. Hosp. - 1944. - Vol. 74. - P.177-212.

76. Hawkins P.G., Sun Y., Dess R.T. et al. Circulating microRNAs as biomarkers of radiation-induced cardiac toxicity in non-small-cell lung cancer // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2019. - Vol. 145 (6). - P. 1635-1643.

77. Higashi Y, Noma K., Yoshizumi M. et al. Endothelial function and oxidative stress in cardiovascular diseases // Circulation J. - 2009. - Vol. 3. - p. 411-415.

78. Hyldgaard C., Bendstrup E., Wells A.U. et al. Unclassifiable interstitiallung diseases: Clinical characteristics and survival // Respirology. -2017. - Vol. 22. - P. 494-500.

79. Inomata M., Kamio K., Azuma A. et al. Pirfenidone inhibits fibrocyte accumulation in the lungs in bleomycininduced murine pulmonary fibrosis // Respir. Res. - 2014. - Vol. 15. - P. 16.

80. Judge J.L., Lacy S.H., Ku W.Y. et al. The Lactate Dehydrogenase Inhibitor Gossypol Inhibits Radiation-Induced Pulmonary Fibrosis // Radiat. Res. - 2017. - Vol. 188 (1). - P. 35-43.

81. Klein D., Steens J., Wiesemann A. et al. Mesenchymal stem cell therapy protects lungs from radiation-induced endothelial cell loss by restoring superoxide dismutase 1 expression // Antioxid. Redox Signal. -2017. - Vol. 26. - P. 563-582.

82. Lee J.C., Krochak R., Blouin A. et al. Dietary flaxseed prevents radiation-induced oxidative lung damage, inflammation and fibrosis in a mouse model of thoracic radiation injury // Cancer Biol. Ther. - 2009. - Vol. 8. - P. 47-53.

83. Leung S.C., Churg A.M., Leipsic J.A. et al. Unclassifiable interstitial lung disease: an unresolved diagnostic dilemma // Respirol. Case Rep. - 2015. - Vol. 3. - P. 85-88.

84. Li Y., Song Q., Yao Y. et al. Progression of Anti-oxygen Therapy in Radiation-Induced Lung Injury // Zhongguo Fei Ai Za Zhi. - 2019. - Bd. 22, № 9. - S. 579-582.

85. Li Q., Parchur AK., Zhou A. In vitro biomechanical properties, fluorescence imaging, surface-enhanced Raman spectroscopy, and photothermal therapy evaluation of luminescent functionalized on human lung adenocarcinoma epithelial cells // Sci. Technol. Adv. Mater. - 2016. - Vol. 17 (1). - P. 346-360.

86. Maher T.M., Strek M.E. Antifibrotic therapy for idiopathic pulmonary fibrosis: time to treat // Respir. Res. - 2019. - Vol. 20. - P. 205.

87. Mannino D. Fifty Years of Progress in the Epidemiology of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Review of National Heart, Lung, and Blood Institute-Sponsored Studies // Chronic Obstr. Pulm. Dis. - 2019. -Vol. 6, № 4. - P. 350-358.

88. Mari P., G. Jones M., Richeldi L. Contemporary Concise Review 2018: Interstitial lung disease // Respirology. - 2019. - Vol. 8 (24). -P. 809-816

89. Maria O.M., Maria A.M., Ybarra N. et al. Mesenchymal stem cells adopt lung cell phenotype in normal and radiationinduced lung injury conditions // Appl. Immunohistochem. Mol Morphol. - 2016. - Vol. 24. - P. 283-295.

90. Matthews Q., Jirasek A., Lum J.J. et al. Biochemical signatures of in vitro radiation response in human lung, breast and prostate tumour cells observed with Raman spectroscopy // Phys. Med. Biol. - 2011. - Vol. 56 (21). - P. 6839-6855.

91. McGregor H.C., Short M.A., McWilliams A. et al. Real-time endoscopic Raman spectroscopy for in vivo early lung cancer detection // J. Biophotonics. - 2017. - Vol. 1. - P. 98-110.

92. Murley J.S., Kataoka Y., Baker K.L. et al. Manganese superoxide dismutase (SOD2)-mediated delayed radioprotection induced by the free thiol form of amifostine and tumor necrosis factor alpha // Radiat. Res. - 2007. - 167. - P. 465-474.

93. Nadella V., Ranjan R., Senthilkumaran B. et al. Podophyllotoxin and Rutin Modulate M1 (iNOS+) Macrophages and Mitigate Lethal Radiation (LR) Induced Inflammatory Responses in Mice // Front Immunol. - 2019. -Vol. 12 (10). - P. 106.

94. Najafi M., Motevaseli E., Shirazi A. et al. Mechanisms of inflammatory responses to radiation and normal tissues toxicity: clinical implications // Int. J. Radiat. Biol. - 2018. - Vol. 94 (4). - P. 335-356.

95. Nawaz H., Bonnier F., Meade A.D. et al. Comparison of subcellular responses for the evaluation and prediction of the chemotherapeutic response to cisplatin in lung adenocarcinoma using Raman spectroscopy // Analyst. - 2011. - Vol. 136 (12). - P. 2450-2463.

96. Oldham J.M., Adegunsoye A., Valenzi E. et al. Characterisation of patients with interstitial pneumonia with autoimmune features // Eur. Respir. J. - 2016. - Vol. 47. - P. 1767-1775.

97. Panikkanvalappil S.R., James M., Hira S.M. et al. Hyperoxia Induces Intracellular Acidification in Neonatal Mouse Lung Fibroblasts: RealTime Investigation Using Plasmonically Enhanced Raman Spectroscopy // J. Am. Chem. Soc. - 2016. - Vol. 138 (11). - P. 3779-3788.

98. Para A.E., Bezjak A., Yeung I.W. et al. Effects of genistein following fractionated lung irradiation in mice // Radiother Oncol. - 2009. -Vol. 92. - P. 500-510.

99. Pencel I., Mhadevan-Jansen A. Clinical instrumentation and applications of Raman spectroscopy // Chem. Soc. Rev. - 2016. - Vol. 45. -P. 1-7.

100. Perez J.R., Ybarra N., Chagnon F. et al. Tracking of mesenchymal stem cells with fluorescence endomicroscopy imaging in radiotherapy-induced lung injury // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7. - P. 40748.

101. Picheral H. Dictionnaire raisonne de geographie de la Sante. -Montpellier: GEOS, univ., 2001.

102. Phillips T.L., Wyatt J.P. Radiation fibrosis // Pulmonary diseases and disorders / Ed. A.P. Fishman. - N.Y., 1989. - P 658-674.

103. Qian K., Wang Y., Hua L. et al. New method of lung cancer detection by saliva test using surface-enhanced Raman Spectroscopy // Thorac. Cancer. - 2018. - Vol. 9 (11). - P. 1556-1561.

104. Rice A.J., Wells A.U., Bouros D. et al. Terminal diffuse alveolar damage in relation to interstitial pneumonias; an autopsy study // Amer. J. Clin. Pathol. - 2003. - Vol.119, №5. - P.709-714.

105. Rinaudo C., Croce A., Musa M. et al Study of inorganic particles, fibers, and asbestos bodies by variable pressure scanning electron microscopy with annexed energy dispersive spectroscopy and micro-Raman spectroscopy in thin sections of lung and pleural plaque // Appl. Spectrosc. - 2010. - Vol. 64 (6). - P. 571-577.

106. Rivera-Ortega P., Molina-Molina M. Interstitial Lung Diseases in Developing Countries // Annals of Global Health. - 2019. - Vol. 85, № 1. -P. 1-14.

107. Robbins M.E., Diz D.I. Pathogenic role of the renin-angiotensin system in modulating radiation-induced late effects // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2006. - Vol. 64. - P. 6-12.

108. Rosenberger A., Hung R.J., Christiani D.C. et al. Genetic modifiers of radon-induced lung cancer risk: a genome-wide interaction study in former uranium miners // Int. Arch. Occup. Environ Health. - 2018. - Vol. 91 (8). - P. 937-950.

109. Ryerson C.J., Collard H.R. Update on the diagnosis and classification of ILD // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2013. - Vol. 19. - P. 453459.

110. Savitzky A., Golay M. // Analytical Chemistry. - 1964. - Vol. 36. - P. 1627.

111. Selman M., Thannickal V.J., Pardo A. et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: pathogenesis and therapeutic approaches // Drugs. -2004. - Vol. 64, № 4. - P. 405-430.

112. Skolnik K., Ryerson C.J. Unclassifiable interstitial lung disease: A review // Respirology. - 2016. - Vol. 21. - P. 51-56.

113. Shen T.L., Liu M.N., Zhang Q. et al. The positive role of vitronectin in radiation induced lung toxicity: the in vitro and in vivo mechanism study // J. Transl. Med. - 2018. - Vol. 16 (1). - P. 100.

114. Smith T.A., Kirkpatrick D.R., Smith S. et al. Radioprotective agents to prevent cellular damage due to ionizing radiation // J. Transl. Med. -2017. - Vol. 15 (1). - P. 232.

115. Suh C.H., Park H.S., Kim K.W. et al. Pneumonitis in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with EGFR tyrosine kinase inhibitor: meta-analysis of 153 cohorts with 15,713 patients: Meta-analysis of incidence and risk factors of EGFR-TKI pneumonitis in NSCLC // Lung Cancer. - 2018. - Vol. 123. - P. 60-69.

116. Sun T.Y., Sung A.W., Neal J.W. Steroid-sparing therapy for tyrosine kinase inhibitor-induced pneumonitis // J. Thorac. Oncol. - 2019. -Vol. 14. - P. 75-77.

117. Tong C., Liu Y., Zhang Y. et al. Shock waves increase pulmonary vascular leakage, inflammation, oxidative stress and apoptosis in a mouse model // Exp. Biol. Med. - 2018. - Vol. 243 (11). - P. 934-944.

118. Travis W.D., Elizabeth L. The sequence of histological changes in mouse lungs after single doses of x-rays // Radiation Oncol. Biol. Phys. -1980. - Vol. 6. - P. 345-347.

119. Travis W.D., Colby T.V., Koss M.N. Non-neoplastic disorders of the lower respiratory tract. - Washington, 2002. - 939 p.

120. Travis W.D., King T.E., Bateman E.D. et al. ATS/ERS International multidisciplinary consensus classification of idiopathic interstitial pneumonia // Amer. J. Resp. Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 165. -P.277-304.

121. Travis W.D., Costabel U., Hansell D.M. et al. An official American Thoracic Society/ European Respiratory Society Statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathicinterstitial pneumonias // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2013. - Vol. 188 (6). - P. 733-748.

122. Vapaatalo H., Mervaala E. Clinically important factors influencing endothelial function // Med. Sci. Monit. - 2001. - Vol. 7 (5). - P. 1075-1085.

123. Vaskovsky V.E., Kostetsky V.Y., Vasendin I.M. A universal reagent for phospholipid analysis // J. Chromatography. - 1975. - Vol. 114 (1). - P. 129-141.

124. Wang H., Zhang S., Wan L., Sun H. et al. Screening and staging for non-small cell lung cancer by serum laser Raman spectroscopy. Spectrochim // Acta J. Mol. Biomol. Spectrosc. - 2018. - Vol. 5 (201). - P. 34-38.

125. Williams J.P., Johnston C.J., Finkelstein J.N. Treatment for radiation-induced pulmonary late effects: spoiled for choice or looking in the wrong direction? // Curr. Drug Targets. - 2010. - Vol. 11. - P. 1386-1394.

126. Wirsdorfer F., De Leve S., Jendrossek V. Combining radiotherapy and immunotherapy in lung cancer: can we expect limitations due to altered normal tissue toxicity? // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol. 20. - P. 24.

127. .Wollin L., Wex E., Pautsch A. et al. Mode of action of nintedanib in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis // Eur. Respir. J. - 2015. - Vol. 45. - P. 1434-1445.

128. Yin Z., Yang G., Deng S. et al. Oxidative stress levels and dynamic changes in mitochondrial gene expression in a radiation-induced lung injury model. // J. Radiat. Res. - 2019. - Vol. 60 (2). - P. 204-214.