Патоморфологические и иммуногистохимические изменения в сосудах легких в разные сроки летальных исходов больных при COVID-19 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Казьмин Андрей Сергеевич

• Казьмин Андрей Сергеевич
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Казьмин Андрей Сергеевич

Введение

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПОРАЖЕНИИ ПАРЕНХИМЫ И СОСУДОВ ЛЕГКИХ ПРИ гаУГО-19

1.1. Нормальное строение кровеносных сосудов легких

1.2. Факторы развития сосудов легких

1.3. Особенности поражения сосудов легких при COVID-19

1.4. Эндотелиальная дисфункция сосудов легких при COVID-19

1.5. Иммунная дисрегуляция и поражение сосудов при COVID-19

1.6. Нарушение ангиогенеза при COVID-19

1.7. Патологическая анатомия поражения легких при COVID-19

1.8. Легочный фиброз при COVID-19

1.9. Резюме

С ОБСТ ВЕ ННЫЕ ИС С ЛЕ ДОВАНИЯ

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика материала

2.2. Гистологические методы

2.3. Иммуногистохимические методы

2.4. Компьютерная морфометрия

2.5. Статистический анализ

Глава 3. ПАТОМОРФОЛОГИЯ ЛЕГКИХ В РАЗНЫЕ СРОКИ ЛЕТАЛЬНЫХ ИСХОДОВ гауго-19

3.1. Изменения в сосудах легких в течение 0-14 суток развития COVID-19

3.1.1. Патоморфологические изменения

3.1.2. Иммуногистохимические изменения

3.1.3. Резюме

3.2. Изменения в сосудах легких в течение 15-21 суток развития COVID-19

3.2.1. Патоморфологические изменения

3.2.2. Иммуногистохимические изменения

3.2.3. Резюме

3.3. Изменения в сосудах легких в течение 22-40 суток развития COVID-19

3.3.1. Патоморфологические изменения

3.3.2. Иммуногистохимические изменения

3.3.3. Резюме

Глава 4. КОМПЬЮТЕРНАЯ МОРФОМЕТРИЯ И СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕГКИХ ПРИ СОУГО-19 В РАЗНЫЕ СРОКИ РАЗВИТИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВА ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

ЛИТЕРАТУРА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патоморфологические и иммуногистохимические изменения в сосудах легких в разные сроки летальных исходов больных при COVID-19»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Современный мир столкнулся с серьезной эпидемиологической угрозой, объявленной пандемией ВОЗ в марте 2020 года. Вирус, относящийся к семейству бета-коронавирусов, РНК-содержащий, был назван SARS-CoV-2, а заболевание, им вызываемое - COVID-19 (Зайратьянц О.В., и др. 2020; Lu R. et al., 2020; Jin Y. et al., 2020).

Весьма стремительное распространение в мире, необычные клинические «маски» и течение заболевания, мутация возбудителя, его тропизм к определенным рецепторам системы «ренин-ангиотензин-альдостерон» (РААС) c последующим встраиванием генома вируса в клетку-хозяина (легкие, кровеносные сосуды, сердце и прочее) диктуют необходимость изучения патогенеза COVID-19.

На основании выполненных разными авторами аутопсий, результатов иммунологических исследований при данном заболевании, описаны наиболее часто встречаемые патологические и патофизиологические феномены. К ним относятся: острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) с поражением легких, феномен «цитокинового шторма» с избыточной продукцией и секрецией моноцитарно-макрофагальной системой интерлейкинов-6, 8, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-a), поражение сосудов. Наиболее тяжелые морфологические изменения возникают в легких (Зайратьянц О.В., и др. 2020; Copin M.-C., Parmentier E., Duburcq T., 2020; Carsana L. et al., 2020).

Вирус SARS-CoV-2 может оказывать цитопатическое действие на клетки альвеолярного эпителия (альвеолоциты I, II типов), эндотелий кровеносных сосудов посредством фиксации возбудителя к рецептору ангиотензин-превращающего фермента 2-го типа. Этим объясняется быстрое повреждение аэрогематического барьера. Аэрогематический барьер состоит из альвеолоци-тов I, II типов, которые расположены на базальной мембране, капилляров, экстрацеллюлярного матрикса, в котором имеются фибробласты, перициты, немногочисленные лимфоциты и тканевые макрофаги.

Патологические изменения, в том числе цитопатическое повреждение альвеолоцитов, стенок сосудов, интерстиция, влекут за собой изменение синтеза и секреции белка сурфактанта, обеспечивающего эластичность легочной ткани, и повышение сосудистой проницаемости с развитием острой воспалительной реакции в легочной ткани (Забозлаев Ф.Г. и др., 2020; Рыбакова М.Г. и др., 2020; Смирнов А.В. и др., 2021).

Несмотря на то, что при СОУГО-19 описаны различные медико-биологические эффекты вируса SARS-CoV-2 - цитопатический, оксидативный стресс с образованием свободных радикалов и активацией перекисного окисления липи-дов, активация макрофагальной системы с развитием цитокинового шторма, иммунологическая дисрегуляция - все эти патологические изменения требуют своей характеристики в разные сроки развития заболевания. В этой связи изучение патологоанатомических изменений сосудов легких при СОУГО-19 в динамике развития имеет важное фундаментальное и клиническое значение.

Таким образом, изучение патоморфологических, иммуногистохимических изменений сосудов легких в разные сроки развития СОУГО-19, а также выполнение компьютерной морфометрии и статистического анализа полученных результатов позволит уточнить патогенетические особенности заболевания.

Степень разработанности темы. Научно-исследовательских работ, посвященных патоморфологической и иммуногистохимической характеристике сосудов легких при COVID-19 в динамике развития, нам не встретилось. Отдельными отечественными исследователями (Забозлаев Ф.Г. и др., 2020; Сам-сонова М.В. и др., 2020) представлены фрагментарные описания состояния сосудов легких при COVID-19, без уточнения морфологических и иммуногисто-химических особенностей, в том числе маркеров эндотелиальной дисфункции, компонентов клеточного звена иммунитета, оценки паренхиматозного и вас-кулярного компонентов вирусной пневмонии.

Кроме того, в исследованиях не применялись методы компьютерной морфометрии с последующей статистической обработкой полученных результатов патологических изменений сосудов легких при COVID-19 при разной длительности течения заболевания.

Цель исследования - изучить патоморфологические и иммуногистохими-ческие изменения сосудов легких в разные сроки летальных исходов COVШ-19.

Задачи исследования:

1. Оценить патоморфологические и иммуногистохимические изменения кровеносных сосудов легких при COVID-19 при разной длительности заболевания - через 0-14, 15-21, 22-40 суток после начала заболевания.

2. Изучить экспрессию маркеров CD31 и фактора Виллебранда при СО^О-19, как показателей эндотелиальной дисфункции, связанных с тром-бообразованием и ремоделированием легочной ткани.

3. Установить динамику воспалительной реакции в легких в разные сроки летальных исходов СОУГО-19 и их иммуногистохимические особенности.

Научная новизна. Впервые на секционном материале отражена динамика морфологических изменений кровеносных сосудов легких при СОУГО-19 пневмонии в зависимости от продолжительности заболевания до летального исхода. Выявлены острые нарушения кровообращения (стаз, полнокровие, плазматическое пропитывание) (0 - 14 сут), деструктивные и реологические процессы (фибриноидное набухание, некроз, тромбоз) (15 - 21 сут), гиперпластические изменения клеток эндотелия и перекалибровка сосудов (22 - 40 сут).

Впервые установлено, что маркеры эндотелиальной дисфункции (CD31, vWF) через 2 нед экспрессированы в сосудах микроциркуляторного русла и в более крупных артериях. Через 3 нед регистрируется линейно-дискретная экспрессия vWF в эндотелиоцитах мелких кровеносных сосудов, что может быть связано с развитием гиперкоагуляционного состояния с тромбообразованием. Показано, что в основе поражения сосудов легких при СОУГО-19 лежит прогрессирующая эндотелиопатия (увеличение соотношения маркеров эндотели-альной дисфункции CD31/vWF).

Воспалительные изменения в легких при СОУГО-19 имеют стадийный характер и характеризуются экссудацией (0 - 14 сут), экссудацией и некрозом (15 - 21 сут), пролиферацией и фиброзом (22 - 40 сут) с прогрессирующим снижением соотношения CD15/CD68.

Впервые, по данным иммуногистохимического анализа, установлено, что количество CD45+ клеток во все сроки развития СОУГО-19 больше, чем CD3+ лимфоцитов, что отражает недостаточную активность последних в процессах клеточной регуляции в ответ на воспаление. При СОУГО-19 в легких отмечается нарастание количества CD68 макрофагов в динамике заболевания, что подтверждается снижением соотношения CD15/CD68 с 1,21 через первые две недели до 0,24 через 22 - 40 суток. Полученные данные свидетельствуют об активации макрофагального звена иммунитета.

Теоретическая и практическая значимость. Получены новые знания о динамике патоморфологических изменений сосудов легких при СОУГО -19. Результаты исследования имеют большое значение для уточнения патогенеза COVID-19 в разные сроки заболевания. В клинической практике результаты исследования могут быть применены для прогностической оценки тромбоза,

ремоделирования сосудов и легких при COVID-19. Использование компьютерной морфометрии для оценки степени выраженности иммуногистохимиче-ских реакций в легких при COVID-19 позволяет получить объективную количественную характеристику компонентов воспалительного клеточного инфильтрата, степени выраженности патологических процессов в легких.

Полученные результаты можно использовать в образовательном процессе при подготовке врачей-патологоанатомов, инфекционистов, эпидемиологов.

Методология и методы исследования. Гистологическое исследование: определение выраженности экссудативного, пролиферативного воспаления, фиброза легких в разные сроки COVID-19 (характер экссудата, наличие фибрина, гиалиновых мембран, клеточная инфильтрация), дисциркуляторных изменений (стаз, полнокровие), нарушение сосудистой проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, артерий мелкого и среднего калибра (плазматическое пропитывание, фибриноидное набухание и некроз), реологические расстройства (строение тромбов, распространенность в сосудах, отношение к просвету). Иммуногистохимическое исследование: определение выраженности клеточной инфильтрации легких в разные сроки COVID-19 (CD45, CD3, CD15, CD68), оценка маркеров эндотелиальной дисфункции сосудов (CD31, фактор Виллебранда), структуры базальных мембран аэрогематического барьера (коллаген IV). Компьютерная морфометрия с целью определения количественных показателей инфильтрата (количество отдельных клеточных элементов, площадь инфильтрата, площадь фиброза) с помощью специального программного обеспечения. Статистические методы исследования: статистический анализ данных с помощью персонального компьютера и необходимого программного обеспечения (MedCalc Statistical Software version 19.1.2, Бельгия).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. COVID-19 пневмония имеет стадийный характер с развитием экссу-дативных (0 - 14 сут), экссудативно-некротических (15 - 21 сут), пролифера-тивно-фибротических (22 - 40 сут) процессов.

2. При COVID-19 пневмонии наблюдается прогрессирующая эндотелио-патия в виде острых циркуляторных нарушений (0 - 14 сут), деструктивных и реологических процессов (15 - 21 сут), гиперпластических и фибротических изменений (22 - 40 сут), которая оценивается по увеличению соотношения CD31/vWF (в 9 раз через 22 - 40 сут).

3. Во все сроки развития COVID-19 пневмонии нарастает количество CD45+, CD68+ клеток по сравнению с CD3+, CD 15+ клетками, что подтверждается снижением соотношения CD15/CD68 в 5 раз через 22 - 40 сут.

Степень достоверности результатов подтверждается достаточной эмпирической базой (80 протоколов вскрытий), использованием комплексного патоморфологического анализа (световая микроскопия, иммуногистохимиче-ский анализ, морфометрический анализ), адекватным статистическим анализом полученных данных, а также наличием публикаций, подробно описывающих методику и результаты, полученных при выполнении исследования. Основные положения диссертации соответствуют пп. 1, 2, 3 и 4 паспорта специальности «Патологическая анатомия».

Апробация работы. Материалы исследования представлены на 8-й итоговой научной сессии молодых ученых РостГМУ (Ростов-на-Дону, 2021); VI съезде Российского общества патологоанатомов (Новосибирск, 2022); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Взаимодействие науки и практики. Опыт и перспективы», посвящённой 100-летию со дня образования Государственной санитарно-эпидемиологической службы России (Екатеринбург, 2022); заседании кафедры патологической анатомии Ростовского государственного медицинского университета (Ростов-на-Дону, 2022).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 - в журналах, входящих в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК РФ, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук, а также одна - в журнале, индексируемом в базе Scopus.

1. Тодоров С.С., Дерибас В.Ю., Казьмин А.С. и др. Патоморфологические изменения в сосудах легких в разные сроки летальных исходов больных при COVID-19 // Медицинский вестник Юга России. - 2021. - Т. 12, № 2. - С. 54-61. - DOI 10.21886/2219-80752021-12-2-54-61.

2. Фомченкова Ю.М., Тодоров С.С., Казьмин А.С. Морфологические особенности поражения сосудов легких в ранние сроки развития у больных COVID-19 // 8-я итоговая научная сессия молодых учёных РостГМУ: Сборник материалов. - Ростов-на-Дону: Ростовский государственный медицинский университет, 2021. - С. 17-19.

3. Тодоров С.С., Тодоров С.С., Казьмин А.С. Эндотелиопатия сосудов легких в динамике развития COVID-19 // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2022. - Т. 19, № 2. - С. 18-22.

4. Тодоров С.С., Казьмин А.С., Дерибас В.Ю., Тодоров С.С. Патологическая анатомия поражения сосудов легких при COVID-19 // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2022. - Т. 11, № 2. - С. 6-12. - DOI 10.31088/CEM2022.11.2.6-12. (Scopus)

5. Тодоров С.С., Тодоров С.С. (мл.), Казьмин А.С. Патоморфологические особенности поражения сосудов легких в динамике развития COVID-19 пневмонии // VI съезд российского общества патологоанатомов. - Новосибирск, 2022. - С. 168-169.

6. Тодоров С.С., Тодоров С.С. (мл.), Казьмин А.С. Компьютерный анализ количества лимфоцитов CD3, CD45 в динамике развития СOVID-19 // VI съезд российского общества патологоанатомов. - Новосибирск, 2022. - С. 166-167.

7. Тодоров С.С., Тодоров С.С., Казьмин А.С. Экспрессия белков CD31, фактора Виллебранда в разные сроки COVID-19 пневмонии // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2022. - Т. 19, № 3. - С. 165-173. - DOI 10.19163/1994-9480-2022-19-3-165-173.

8. Тодоров С.С., Тодоров С.С., Казьмин А.С. Морфоиммуногистохимические особенности поражения сосудов легких при COVID-19 в ранние сроки заболевания // Материалы Международного молодёжного форума. Неделя науки, 2022. - Ставрополь: СтГМУ, 2022. - С. 81-83.

Реализация результатов исследования. Основные результаты работы внедрены в практику работы патологоанатомического отделения морфологического отдела клиники Ростовского государственного медицинского университета, отделения патологической анатомии ФГБУЗ ЮОМЦ ФМБА России, Ростов-на-Дону. Научные положения диссертации используются в образовательном процессе на кафедрах патологической анатомии; оперативной хирургии, клинической анатомии и патологической анатомии Ростовского государственного медицинского университета.

Личный вклад автора. Автором проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Автор также самостоятельно осуществил микроскопию и фотографирование гистологических препаратов, разработал алгоритм компьютерной морфометрии, выполнил статистическую обработку полученных данных.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПОРАЖЕНИИ ПАРЕНХИМЫ И СОСУДОВ ЛЕГКИХ

ПРИ COVID-19

SARS-CoV-2 представляет собой новый бета-коронавирус, вызывающий тяжелый острый респираторный дистресс-синдрома (ОРДС). Данный возбудитель имеет генетическое сходство на 79% с SARS-CoV и на 50% с MERS-CoV, которые вызывают инфекционное поражение легких, менее выраженное по сравнению с новой коронавирусной болезнью 2019 года (COVID-19).

В связи с быстрой угрозой распространения COVID-19 по всему миру, в марте 2020 года ВОЗ объявила данную инфекцию пандемией (Lu R. et al., 2020; Jin Y. et al., 2020).

Учитывая рост инфекционной патологии во всем мире, в том числе в нашей стране, высокую эпидемиологическую опасность распространения, а также развитие тяжелых форм клинических проявлений в виде ОРДС с развитием тяжелой прогрессирующей дыхательной недостаточности, нередко приводящей к летальным исходам, COVID-19 заняла особое место среди всех заболеваний. До настоящего времени патогенез, патологическая анатомия COVID-19 находится в состоянии изучения, при этом вирус постоянно подвергается мутациям, приспосабливаясь к персистенции в человеческом организме.

Известно, что легочный гомеостаз играет важную роль в поддержании гомеостаза и развитии человека. В норме в легких происходит газообмен за счет поступления кислорода в кровоток и удалении углекислого газа из организма, тем самым снижая возможность накопления продуктов клеточного метаболизма (система дыхательной цепи митохондрий, цикл Кребса). В осуществлении баланса «кислород - углекислый газ» в кровеносном русле, внутренних органах и тканях важную роль играют кровеносные сосуды, которые наряду с клетками эпителия альвеол (альвеолоцитами) участвуют в формировании аэрогематического барьера.

По своей структуре аэрогематический барьер представлен, с одной стороны, мелкими кровеносными сосудами - капиллярами, а с другой - альвеоло-цитами I, II типов. Капилляры аэрогематического барьера представлены эндо-телиоцитами, перицитами, вокруг которых располагаются фибробласты.

Очевидно, что любое повреждение, вызванное вирусной инфекцией, оксида-тивным стрессом, циркулирующими в крови иммунными комплексами, может привести к альтерации ткани с последующим освобождением гистонов, хе-мокинов, цитокинов, протеинов, ассоциированных с разрушением клеток (ПАРК). Эти факторы могут нанести непоправимый вред клеткам эндотелия с развитием их дисфункции (Becker R.C., 2020).

Известно, что вирусный патоген SARS-CoV-2 проникает в клетки-хозяина при взаимодействии с ангиотензин-превращающим ферментом 2-го типа (ACE2), рецептор которого хорошо экспрессируется в эндотелии капилляров легких. В отдельных работах продемонстрировано наличие вирусных частиц SARS-CoV-2 в микрососудах легких (Hamming I. et al., 2004; Wang X. et al., 2020).

Результаты аутопсийных исследований показали, что после проникновения вируса в эндотелиальную клетку могут возникать следующие патологические изменения: вакуолизация цитоплазмы эндотелиоцитов, полнокровие капилляров, тромбоз, микроангиопатия с поражением мелких артерий, капилляров (Copin M.-C. et al., 2020; Carsana L. et al., 2020).

Подобные структурные изменения могут быть выявлены при помощи компьютерной томографии (КТ легких). По некоторым данным, выявление при КТ легких сосудистых изменений в виде утолщения их стенок является одним из наиболее важных диагностических признаков COVID-19 пневмонии (Xie X. et al., 2020).

На этом основании можно сделать вывод о том, что поражение сосудов при COVID-19 пневмонии является специфическим маркером этой инфекции, что, по-видимому, обусловлено специфическим тропизмом возбудителя к сосудистой стенке.

Патологические процессы, возникающие в стенке сосудов легких при воздействии вируса, разнообразны. К ним можно отнести прямое токсическое повреждение эндотелиоцитов, повреждение гликокаликса, дисфункцию эндо-телиоцитов в результате дисбаланса ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), изменение каскада коагуляции, оксидативный стресс, дисрегу-ляцию иммунной системы, ангиогенез. Однако научно-практическое значение каждого из указанных патологических процессов в патогенезе COVOD-19 еще только предстоит выяснить. В связи с особенностями тропности вируса к

стенкам сосудов легких, необходимо обратить внимание на морфологические особенности их строения.

1.1. Нормальное строение кровеносных сосудов легких

Кровеносная система легких представлена, как и в других органах, артериями, капиллярами, венами, входящими в систему малого или большого круга кровообращения (Townsley M.I., 2012). Малый круг кровообращения представлен легочными артериями и легочными венами, которые участвуют в газообмене, обеспечивая тем самым нормальный сердечный выброс, сохраняя высокое кровенаполнение кровеносных сосудов при низком внутрисосуди-стом артериальном давлении. Сосуды большого круга кровообращения включают бронхиальные артерии и вены, которые транспортируют оксигенирован-ную кровь в дыхательные пути, к легочным артериям и легочным венам (Suresh K., Shimoda L.A., 2016).

Основную роль в обеспечении кровоснабжения и оксигенации в легких имеют капилляры, нарушение строения которых, несомненно, ведет к окислительному стрессу, дыхательной гипоксии. Кроме того, капиллярная сеть легких плотно примыкает к альвеолоцитам, формируя единый аэрогематический барьер, нарушения строения и функции которого возникают при COVID-19.

Капилляры легких изнутри покрыты эндотелиальными клетками (ЭК), которые могут продуцировать и секретировать эндотелиальные факторы, такие как оксид азота (NO) и ангиотензин II (Ang II), которые обеспечивают тонус сосудов. Вместе с тем, активированные ЭК выделяют хемокины, цито-кины, молекулы клеточной адгезии, таким образом, снижая продукцию NO. Патологическая вазоконстрикция, тромбоз, цитокиновый шторм могут возникать в результате повреждения ЭК и их дисфункции (Sattler S., Kennedy-Lydon T., 2017).

При гистологическом исследовании стенок капилляров видно, что ЭК расположены в один клеточный слой, соединены между собой за счет VE-кадгеринов, что препятствует контакту компонентов циркулирующей крови и межклеточного пространства (Godo S., Shimokawa H., 2017).

Люминальная поверхность ЭК капилляров легких покрыта тонким (менее 500 нм) гелеподобным слоем гликокаликса, в состав которого входят белки плазмы крови, гликопротеины, протеогликаны, а также ассоциирован-

ные с ними гликозаминогликаны (ГАГ), формирующие цепи с гиалуроновой кислотой (Sturtzel C., 2017).

Гликокаликс ЭК капилляров представляет собой «ловушку» для различных веществ экзо- и эндогенного происхождения (в том числе вирусных частиц), участвует в поддержании сосудистой проницаемости, интеграции ЭК между собой, регуляции воспалительного ответа в микроциркуляторном русле при альтерации (Krüger-Genge A. et al., 2019).

Кроме того, гликокаликс ЭК формирует антитромботический барьер, представленный связями молекул белков антитромбина и гепарансульфата, которые также регулируют тонус сосудов и их кровенаполнение. Электронно -микроскопическое исследование гликокаликса ЭК капилляров легких, по данным литературы, показывает его очень тонкую структуру, необходимую для полноценного газообмена, а значит более ранимую при любом повреждении (Weinbaum S. et al., 2007).

1.2. Факторы развития сосудов легких

Известно, что в поддержании легочной васкуляризации значительную роль играют факторы транскрипции и роста. Так, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) участвует в интеграции ЭК с помощью рецепторов/ли-ганд VEGF-R1 и VEGF-R2, при этом осуществляя контроль ангиогенеза. Кроме того, ангиопоэтины (Ang 1, 2) участвуют в поддержании развития сосудов (Suresh K., Shimoda LA., 2019).

Одним из важных рецепторов, обнаруженных в ЭК сосудов, является Tie2 рецептор, обеспечивающий нормальную морфологию клеток. Контакт Ang 1 с рецептором Tie2 вызывает различные сосудистые эффекты, в том числе противовоспалительный за счет ингибирования ядерного фактора каппа В (NF-kB) - сигналинга, поддержание сосудистой целостности за счет VE-кадгерина. Следует отметить, что оба протеина - Ang 1 и Tie2 рецептор - экс-прессируются в ЭК. В то же время, Ang 2 является собой естественным антагонистом Ang1, способным подавлять сигналинг белковых молекул Ang1/Tie2, что приводит к повышению сосудистой проницаемости (Thurston G. et al., 2000).

В некоторых работах (Parikh et al., 2006) указывается на избыточное содержание молекул Ang2 у пациентов при сепсисе. Авторы полагают, что

нарушение баланса белковых молекул и рост концентрации Ang2 может быть предиктором резкого увеличения сосудистой проницаемости, особенно при генерализованной инфекции. Однако для уточнения истинной роли тех или иных факторов в развитии повышенной сосудистой проницаемости в микро-циркуляторном русле легких необходимы дальнейшие исследования (Akwii R.G. et al., 2019).

Кроме структурной целостности ЭК капилляров, наличия в них белков межклеточной адгезии, гликокаликса, молекул Ang1, Ang2, в поддержании тканевого гомеостаза, в том числе нормального кровотока, важную роль играют тромбоциты. Они взаимодействуют с вирусными частицами, иммунными комплексами, участвуют в клеточном ответе наряду с нейтрофилами, моноцитами, лимфоцитами и усиливают выделение цитокинов и противомик-робных пептидов (Manne B.K. et al., 2020).

1.3. Особенности поражения сосудов легких при COVID-19

В работах ряда исследователей установлено, что при COVID-19 развиваются системные или локальные нарушения свертывающей системы крови в виде венозной тромбоэмболии (69%), тромбоэмболии легочной артерии (23%), острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС, 56%). При этом авторы полагают, что при COVID-19 большое значение имеет именно поражение сосудов легких (Lax S.F. et al., 2020).

Так, в исследовании, основанном на изучении 7 аутопсий умерших при COVID-19, было показано наличие трех характерных изменений в сосудах легких: 1) повреждение и накопление в цитоплазме ЭК внутриклеточных вирусных частиц, разрыв клеточных мембран; 2) микроангиопатия с развитием тромбоза сосудов; 3) тромбы в сосудах могут иметь локальный или распространенный характер, при этом тромбы в капиллярах легких встречались в 9 раз чаще по сравнению с гриппозной пневмонией. Кроме того, авторы отмечают выраженный ангиогенез при COVID-19 по сравнению с гриппом H1N1 (Ackermann M. et al., 2020).

Результаты исследований позволяют полагать, что вирус SARS-CoV-2 обладает тропизмом к ЭК с развитием гиперкоагуляции, является триггером воспаления, вероятно, ангиогенеза, что, диктует потребность в дальнейшем изучении патогенеза COVID-19 с поражением сосудов легких.

Имеющиеся в литературе сведения позволяют считать доказанным тот факт, что вирус SARS-CoV-2 взаимодействует с клеткой «хозяина», а именно с ЭК, с помощью рецептора ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2) и проникает в клетку с участием трансмембранной протеазы серина-2 (TTMPS2). Предполагается, что прямое проникновение вирусных частиц в ЭК, служит наиболее предпочтительным механизмом с дальнейшим развитием сосудистых нарушений (эндотелиальная дисфункция, тромбоз, микроангиопа-тия). Такой механизм повреждения ЭК сосудов легких при COVID-19 подтверждается результатами секционных наблюдений с электронно-микроскопическим обнаружением вирусных частиц в клетках (Varga Z. et al.,2020).

Кроме описанных ранее внутрицитоплазматических вирусных включений и разрывов клеточных мембран ЭК сосудов, могут быть обнаружены признаки апоптоза, пролиферации клеток. Авторы подчеркивают, что в этой связи развитие тромботических осложнений возникает как результат альтерации и апоптоза ЭК (Becker RC., 2020).

Кроме ЭК, повреждению могут подвергаться перициты стенок капилляров легких, находящиеся в контакте с базальной мембраной сосудов и ЭК. По-видимому, альтерация перицитов сосудов легких при COVID-19 ведет к повышению сосудистой проницаемости, косвенно способствует пролиферации ЭК и развитию ангиогенеза (Roberts K.A. et al., 2020). Однако данные положения до конца не изучены, что требует дальнейшего подробного исследования.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Казьмин Андрей Сергеевич, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абатуров А.Е., Агафонова Е.А., Кривуша Е.Л., Никулина А.А. Патогенез COVID-19 // Здоровье ребенка. - 2020. - Т. 15. - № 2. - С. 133-144.

2. Вартанян А.А., Косоруков В.С. Пироптоз - воспалительная форма клеточной гибели // Клиническая онкогематология. - 2020. - Т. 13. - № 2. - С. 129-135.

3. Веревкин А.А., Космачева Е.Д., Славинский А.А., Ставенчук Т.В. Патент № 2728683 C1 Российская Федерация, МПК A61B 5/00, G01N 33/53, G01N 33/68. Способ ранней диагностики отторжения трансплантата: № 2019139534: заявл. 03.12.2019: опубл. 30.07.2020; заявитель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кубанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России).

4. Забозлаев Ф.Г., Кравченко Э.В., Галлямова А.Р., Летуновский Н.Н. Патологическая анатомия легких при новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Предварительный анализ аутопсийных исследований // Клиническая практика. - 2020. - № 11 (2).

5. Зайратьянц О.В., Самсонова М.В., Черняев А.Л., Мишнев О.Д., Михалева Л.М., Крупнов Н.М. и др. Патологическая анатомия COVID-19: опыт 2000 аутопсий // Судебная медицина. - 2020. - Т. 6. - № 4. - С.10-23.

6. Кузубова Н.А., Титова О.Н., Лебедева Е.С., Волчкова Е.В. Эндотели-альные прогениторные клетки в патогенезе новой коронавирусной инфекции // Медицинский совет. - 2021. - № 4. - С. 99-204.

7. Самсонова М.В., Михалева Л.М., Черняев А.Л. и др. Патологическая анатомия легких при COVID-19: атлас / Под ред. О.В.Зайратьянца. - Рязань: Рязанская областная типография, 2020. - 57 с.

8. Смирнов А.В., Бисинбекова А.И., Григорьева Н.В. и др. Патологическая анатомия коронавирусной инфекции в современных условиях // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2021. - № 4. - С.5-12.

9. Смирнов А.В., Ермилов В.В., Дорофеев Н.А., Толокольников В.А., Чернецкий О.А., Поплавский А.Э., Боташева В.С., Самусев Р.П., Александрова Л.И., Белик Т.А., Макарова М.М., Гуров Д.Ю. Особенности патологической анатомии COVID-19 по результатам аутопсий в Волгоградской области // Архив патологии. - 2021. - Т. 83, № 6. - С. 5-13.

10. Рыбакова М.Г., Карев В.Е., Кузнецова И.А. Патологическая анатомия новой коронавирусной инфекции COVID-19. Первые впечатления // Архив патологии. - 2020. - Т. 82, № 5. - С. 5-15.

11. Тодоров С.С., Казьмин А.С., Тодоров С.С. (мл.) Эндотелиопатия сосудов легких в динамике развития COVID-19 // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2022. - Т. 19, № 2. - С. 18-22.

12. Франк Г.А., Ковалев А.В., Грибунов Ю.П. и др. Исследование умерших с подозрением на коронавирусную инфекцию (COVID-19). Временные методические рекомендации МЗ РФ. Версия 15 (30.04.2020). - М., 2020. - 256 с.

13. Цинзерлинг В.А., Вашукова М.А., Васильева М.В. и др. Вопросы па-томорфогенеза новой коронавирусной инфекции (COVID-19) // Журнал ин-фектологии. - 2020. - Т. 12, № 2. - С. 5-11.

14. Ackermann M., Morse B.A., Delventhal V., Carvajal I.M., Konerding M.A. Anti-VEGFR2 and anti-IGF-1R-Adnectins inhibit Ewing's sarcoma A673-xenograft growth and normalize tumor vascular architecture // Angiogenesis. -2012. - Vol. 15 (4). - P. 685-695.

15. Ackermann M., Houdek J.P., Gibney B.C. et al. Sprouting and intussus-ceptive angiogenesis in postpneumonectomy lung growth: mechanisms of alveolar neovascularization // Angiogenesis. - 2014. - Vol. 17 (3). - P. 541-551.

16. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al. Pulmonary vascular endo-thelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19 // N. Engl. J. Med. - 2020. -Vol. 383 (2). - P. 120-128.

17. Ackermann M, Mentzer SJ, Kolb M, Jonigk D. Inflammation and intus-susceptive angiogenesis in COVID-19: everything in and out of flow. Eur Respir J. 2020;56(5):2003147.

18. Agelidis A, Heparanase ShuklaD. Heparan sulfate and viral infection // Adv. Exp. Med. Biol. - 2020. - Vol. 1221. - P. 759-770.

19. Akkus, Y. & §ahin, Suleyman & Kanbay, Yal?m & Unlu, Ali. Determination of the Factors Affecting Sleep Quality in the General Population During the Early Phase of the COVID-19 Pandemic // J. Turkish Sleep Medicine. - 2021. - Vol. 8. - P. 142-150.

20. Akwii R.G., Sajib M.S., Zahra F.T., Mikelis C.M. Role of angiopoietin-2 in vascular physiology and pathophysiology // Cells. - 2019. - Vol. 8 (5). - P. 471

21. Albina JE, Reichner JS. Nitric oxide in inflammation and immunity // New Horiz. - 1995. - Vol. 3 (1). - P. 46-64.

22. Aleksova A., Ferro F., Gagno G. et al. COVID-19 and reninangiotensin system inhibition: role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) - Is there any scientific evidence for controversy? // J, Intern, Med. - 2020. - Vol. 288 (4). - P. 410-421.

23. Ando Y., Okada H., Takemura G. et al. Brain-specific ultrastructure of capillary endothelial glycocalyx and its possible contribution for blood brain barrier // Sc.i Rep. - 2018. - Vol. 8 (1). - P. 17523.

24. Arachchillage D.R.J., Laffan M. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia // J. Thromb. Haemost. - 2020. - Vol. 18 (5). - P. 1233-1234.

25. Astuti I., Ysrafil. Severe acute respiratory syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2): an overview of viral structure and host response // Diabetes Metab. Syndr. - 2020. - Vol. 14 (4). - P. 407-412.

26. Azad G.K. The molecular assessment of SARS-CoV-2 Nucleocapsid Phosphoprotein variants among Indian isolates // Heliyon. - 2021. - Vol. 7 (2). - P. e06167.

27. Bai H.X., Hsieh B., Xiong Z. et al. Performance of radiologists in differentiating COVID-19 from non-COVID-19 viral pneumonia at chest CT // Radiology. - 2020. - Vol. 296 (2). - P. E46-E54.

28. Baral R., White M., Vassiliou V.S. Effect of renin-angiotensinaldosterone system inhibitors in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis of 28,872 patients // Curr. Atheroscler. Rep. - 2020. - Vol. 22 (10). - P. 61.

29. Becker R.C. COVID-19 update: covid-19-associated coagulopathy // J. Thromb. Thrombolysis. - 2020. - Vol. 50 (1). - P. 54-67.

30. Becker R.C. COVID-19-associated vasculitis and vasculopathy // J. Thromb. Thrombolysis. - 2020. - Vol. 50 (3). - P. 499-511.

31. Bikdeli B., Madhavan M.V., Gupta A. et al. Pharmacological agents targeting thromboinflammation in COVID-19: review and implications for future research // Thromb. Haemost. - 2020. - Vol. 120 (7). - P. 1004-1024.

32. Bonaventura A., Vecchie A., Dagna L. et al. Endothelial dysfunction and immunothrombosis as key pathogenic mechanisms in COVID-19 // Nat. Rev. Immunol. - 2021. - Vol. 21 (5). - P. 319-329.

33. Bozkurt B., Kovacs R., Harrington B. Joint HFSA/ACC/AHA statement addresses concerns re: using RAAS antagonists in COVID-19 // J. Card. Fail. -2020. - Vol. 26 (5). - P. 370.

34. Burrack K.S., Morrison T.E. The role of myeloid cell activation and argi-nine metabolism in the pathogenesis of virus-induced diseases. Front Immunol. 2014;5:428.

35. Cardot-Leccia N., Hubiche T., Dellamonica J., Burel-Vandenbos F., Passeron T. Pericyte alteration sheds light on microvasculopathy in COVID-19 infection. Intensive Care Med. 2020;46(9):1777-1778.

36. Carestia A., Frechtel G., Cerrone G. et al. NETosis before and after hyperglycemic control in type 2 diabetes mellitus patients. PLoS ONE. 2016;11(12):e0168647.

37. Carsana L., Sonzogni A., Nasr A. et al. Pulmonary postmortem findings in a series of COVID-19 cases from northern Italy: a two-centre descriptive study // Lancet Infect. Dis. 2020;20 (10):1135-1140.

38. Chelazzi C., Villa G., Mancinelli P., De Gaudio A.R., Adembri C. Gly-cocalyx and sepsis-induced alterations in vascular permeability // Crit. Care. 2015;19:26.

39. Chen L.., Li X, Chen M., Feng Y., Xiong C. The ACE2 expression in human heart indicates new potential mechanism of heart injury among patients infected with SARS-CoV-2. Cardiovasc Res. 2020;116(6): 1097-1100.

40. Chen L., Tang R., Chen H. et al. Pulmonary vasculature: a target for COVID-19. Am J Respir Crit Care Med. 2021;203(2):260-261.

41. Ciceri F., Beretta L., Scandroglio A.M. et al. Microvascular COVID-19 lung vessels obstructive thromboinflammatory syndrome (MicroCLOTS): an atypical acute respiratory distress syndrome working hypothesis. Crit Care Resusc. 2020.

42. Colantuoni A., Martini R., Caprari P. et al. COVID-19 sepsis and microcirculation dysfunction. Front Physiol. 2020; 11: 747.

43. Collier D.M., Villalba N., Sackheim A. et al. Extracellular histones induce calcium signals in the endothelium of resistance-sized mesenteric arteries and cause loss of endothelium-dependent dilation. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2019;316(6):H1309-H1322.

44. Connors J.M., Levy J.H. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood. 2020;135(23):2033-2040.

45. Copin M.-C., Parmentier E., Duburcq T., Poissy J., Mathieu D. Time to consider histologic pattern of lung injury to treat critically ill patients with COVID-19 infection. Intensive Care Med. 2020;46(6): 1124-1126.

46. Cugno M., Meroni P.L., Gualtierotti R. et al. Complement activation and endothelial perturbation parallel COVID-19 severity and activity. J Autoimmun. 2021;116:102560.

47. Datta P.K., Liu F., Fischer T., Rappaport J., Qin X. SARS-CoV-2 pandemic and research gaps: understanding SARS-CoV-2 interaction with the ACE2 receptor and implications for therapy. Theranostics. 2020;10(16):7448-7464.

48. de Boer O.J., Li X., Teeling P. et al. Neutrophils, neutrophil extracellular traps and interleukin-17 associate with the organization of thrombi in acute myocardial infarction. Thromb Haemost. 2013;109(2):290-297.

49. Di A., Mehta D., Malik A.B. ROS-activated calcium signaling mechanisms regulating endothelial barrier function. Cell Calcium. 2016;60(3): 163-171.

50. Didion S.P. Cellular and oxidative mechanisms associated with interleu-kin-6 signaling in the vasculature. Int J Mol Sci. 2017;18(12):2563.

51. Dimova I., Karthik S., Makanya A. et al. SDF-1/CXCR4 signalling is involved in blood vessel growth and remodelling by intussusception. J Cell Mol Med. 2019;23(6):3916-3926.

52. Diurno F., Numis F.G., Porta G. et al. Eculizumab treatment in patients with COVID-19: preliminary results from real life ASL Napoli 2 Nord experience. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020;24(7):4040-4047.

53. Doghish A.S., Elkhatib W.F., Hassan E.A. et al. Clinical characteristics of Egyptian male patients with COVID-19 acute respiratory distress syndrome. PLoS ONE. 2021; 16(4):e0249346.

54. Dolhnikoff M., Duarte-Neto A.N., de Almeida Monteiro R.A. et al. Pathological evidence of pulmonary thrombotic phenomena in severe COVID-19. J Thromb Haemost. 2020; 18(6): 1517-1519.

55. Escher R., Breakey N., Lämmle B. Severe COVID-19 infection associated with endothelial activation. Thromb Res. 2020;190:62.

56. Escher R., Breakey N., Lämmle B. ADAMTS13 activity, von Willebrand factor, factor VIII and D-dimers in COVID-19 inpatients. Thromb Res. 2020;192:174-175.

57. Ferrari M., Santini A., Protti A. et al. Inhaled nitric oxide in mechanically

ventilated patients with COVID-19. J Crit Care. 2020;60:159-160.

58. Flude B.M., Nannetti G., Mitchell P. et al. Targeting the complement serine protease MASP-2 as a therapeutic strategy for Coronavirus infections. Viruses. 2021;13(2):312.

59. Fox S.E., Akmatbekov A., Harbert J.L., Li G., Quincy Brown J., Vander Heide R.S. Pulmonary and cardiac pathology in African American patients with COVID-19: an autopsy series from New Orleans. Lancet Respir Med. 2020;8(7):681-686.

60. Fuchs T.A., Abed U., Goosmann C. et al. Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps. J Cell Biol. 2007;176(2):231-241.

61. Giamarellos-Bourboulis E.J., Netea M.G., Rovina N. et al. Complex immune dysregulation in COVID-19 patients with severe respiratory failure. Cell Host Microbe. 2020;27(6): 992-1000.e3.

62. Godo S., Shimokawa H. Endothelial functions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37(9):e108-e114.

63. Goerge T., Ho-Tin-Noe B., Carbo C. et al. Inflammation induces hemorrhage in thrombocytopenia. Blood. 2008;111(10):4958-4964.

64. Gómez-Moreno D., Adrover J.M., Hidalgo A. Neutrophils as effectors of vascular inflammation. Eur J Clin Invest. 2018;48(2):e12940.

65. Goshua G., Pine A.B., Meizlish M.L. et al. Endotheliopathy in COVID-19-associated coagulopathy: evidence from a singlecentre, cross-sectional study. Lancet Haematol. 2020;7(8):e575-e582.

66. Guo T., Fan Y., Chen M. et al. Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020;e201017.

67. Grein J., Ohmagari N., Shin D. et al. Compassionate use of remdesivir for patients with severe Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(24):2327-2336.

68. Gu Y., Cao J., Zhang X., Gao H., Lu Z. Interaction network of SARS-CoV-2 with host receptome through spike protein. 2020. bioRxiv.

69. Guimaräes L.M.F., Rossini C.V.T., Lameu C. Implications of SARSCov-2 infection on eNOS and iNOS activity: consequences for the respiratory and vascular systems. Nitric Oxide. 2021;111-112:64-71.

70. Gupta A., Madhavan M.V., Sehgal K. et al. Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nat Med. 2020;26(7):1017-1032.

71. Haga S., Yamamoto N., Nakai-Murakami C. et al. Modulation of TNF-alpha-converting enzyme by the spike protein of SARS-CoV and ACE2 induces TNF-alpha production and facilitates viral entry. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(22):7809-7814.

72. Hamming I., Timens W., Bulthuis M.L. et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol. 2004;203:631- 637.

73. Hassan S.M., Jawad M.J., Ahjel S.W. et al. The Nrf2 activator (DMF) and Covid-19: is there a possible role? Med Arch. 2020;74(2):134-138.

74. Helms J., Tacquard C., Severac F. et al. High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med. 2020;46(6):1089-1098.

75. Heurich A., Hofmann-Winkler H., Gierer S. et al. TMPRSS2 and ADAM17 Cleave ACE2 differentially and only proteolysis by TMPRSS2 augments entry driven by the severe acute respiratory Syndrome Coronavirus spike protein. J Virol. 2014;88(2): 1293-1307.

76. Hirota T., Levy J.H., Iba T. The influence of hyperglycemia on neutrophil extracellular trap formation and endothelial glycocalyx damage in a mouse model of type 2 diabetes. 2020;27(5):e12617.

77. Hlushchuk R., Ehrbar M., Reichmuth P. et al. Decrease in VEGF expression induces intussusceptive vascular pruning. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011;31(12):2836-2844.

78. Huang C., Wang Y., Li X. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506.

79. Holers V.M. Complement and its receptors: new insights into human disease. Annu Rev Immunol. 2014;32:433-459. 113. Ricklin D, Reis ES, Lambris JD. Complement in disease: a defence system turning offensive. Nat Rev Nephrol. 2016;12(7):383-401.

80. Huertas A., Montani D., Savale L. et al. Endothelial cell dysfunction: a major player in SARS-CoV-2 infection (COVID-19)? Eur Respir J. 2020;56(1):2001634.

81. Iba T, Levy JH, Hirota T, et al. Protection of the endothelial glycocalyx by antithrombin in an endotoxin-induced rat model of sepsis. Thromb Res. 2018;171:1-6.

82. Iba T, Connors JM, Levy JH. The coagulopathy, endotheliopathy, and vasculitis of COVID-19. Inflamm Res. 2020;69(12): 1181-1189.

83. Jeremy KY, Moriyama M, Iwasaki A. Inflammasomes and pyroptosis as therapeutic targets for COVID-19. J Immunol. 2020;ji2000513.

84. Jin Y, Ji W, Yang H, Chen S, Zhang W, Duan G. Endothelial activation and dysfunction in COVID-19: from basic mechanisms to potential therapeutic approaches. Signal Transduct Target Ther. 2020 Dec 24;5(1):293.

85. Jose RJ, Manuel A. COVID-19 cytokine storm: the interplay between inflammation and coagulation. Lancet Respir Med. 2020;8(6):e46-e47.

86. Kasal DA, De Lorenzo A, Tibirica E. COVID-19 and microvascular disease: pathophysiology of SARS-CoV-2 infection with focus on the renin-angioten-sin system. Heart Lung Circ. 2020;29(11):1596-1602.

87. Katzenstein A.-L.A. Diagnostic atlas of non-neoplastic lung disease: a practical guide for surgical pathologists, NY: Demos Medical Publishing, LLC/Springer Publishing Company; 2016. P. 115-126

88. Krüger-Genge A, Blocki A, Franke R-P, Jung F. Vascular endothelial cell biology: an update. Int J Mol Sci. 2019;20(18):4411.

89. Kruse JM, Zickler D, Lüdemann WM, et al. Evidence for a thromboembolic pathogenesis of lung cavitations in severely ill COVID-19 patients. Sci Rep. 2021;11(1): 16039.

90. Kuster GM, Pfister O, Burkardet T, et al. SARS-CoV2: should inhibitors of the renin-angiotensin system be withdrawn in patients with COVID-19? Eur Heart J. 2020;41(19):1801-1803.

91. Lax SF, Skok K, Zechner P, et al. Pulmonary arterial thrombosis in COVID-19 with fatal outcome: results from a prospective, single-center, clinico-pathologic case series. Ann Intern Med. 2020;173(5):350-361.

92. Lee GS, Filipovic N, Miele LF, et al. Blood flow shapes intravascular pillar geometry in the chick chorioallantoic membrane. J Angiogenes Res. 2010;2:11.

93. Lee RH, Bergmeier W. Platelet immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM) and hemITAM signaling and vascular integrity in inflammation and development. J Thromb Haemost. 2016;14(4):645-654.

94. Lechowicz K, Drozdzal S, Machaj F, et al. COVID-19: the potential treatment of pulmonary fibrosis associated with SARSCoV-2 infection. J Clin Med. 2020;9(6):1917.

95. Li H, Liu L, Zhang D, et al. SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses. Lancet. 2020;395(10235):1517-1520.

96. Liu J, Li S, Liu J, et al. Longitudinal characteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheral blood of SARS-CoV-2 infected patients. EBioMedicine. 2020;55:102763.

97. Liu PP, Blet A, Smyth D, Li H. The science underlying COVID19: implications for the cardiovascular system. Circulation. 2020;142(1):68-78.

98. Liu Y, Yang Y, Zhang C, et al. Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury. Sci China Life Sci. 2020;63(3):364-374.

99. Llitjos J-F, Leclerc M, Chochois C, et al. High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. J Thromb Haemost. 2020; 18(7): 1743-1746.

100. Lobov IB, Brooks PC, Lang RA. Angiopoietin-2 displays VEGFdepend-ent modulation of capillary structure and endothelial cell survival in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(17): 11205-11210.

101. Lu R, Zhao X, Li J, et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet. 2020;395(10224):565-574.

102. Lukassen S, Chua RL, Trefzer T, et al. SARS-CoV-2 receptor ACE2 and TMPRSS2 are primarily expressed in bronchial transient secretory cells. EMBO J. 2020;39(10):e105114.

103. Magro C, Mulvey JJ, Berlin D, et al. Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: a report of five cases. Transl Res. 2020;220:1-13.

104. Manne BK, Denorme F, Middleton EA, et al. Platelet gene expression and function in patients with COVID-19. Blood. 2020;136(11): 1317-1329.

105. Magrone T, Magrone M, Jirillo E. Focus on receptors for Coronaviruses with special reference to angiotensin-converting Enzyme 2 as a potential drug target-a perspective. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2020.

106. Martin L, Koczera P, Zechendorf E, Schuerholz T. The endothelial gly-cocalyx: new diagnostic and therapeutic approaches in sepsis. Biomed Res Int. 2016;2016:3758278.

107. Masaki T, Sawamura T. Endothelin and endothelial dysfunction. Proc

Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2006;82(1): 17-24.

108. Massberg S, Grahl L, von Bruehl M-L, et al. Reciprocal coupling of coagulation and innate immunity via neutrophil serine proteases. Nat Med. 2010;16(8):887-896.

109. Mastaglio S, Ruggeri A, Risitano AM, et al. The first case of COVID-19 treated with the complement C3 inhibitor AMY-101. Clin Immunol. 2020;215:108450.

110. Mastellos DC, Pires da Silva BGP, Fonseca BAL, et al. Complement C3 vs C5 inhibition in severe COVID-19: early clinical findings reveal differential biological efficacy. Clin Immunol. 2020;220:108598.

111. Maxwell AJ, Ding J, You Y, et al. Identification of key signaling pathways induced by SARS-CoV2 that underlie thrombosis and vascular injury in COVID-19 patients. J Leukoc Biol. 2021;109(1):35-47.

112. McCracken I, Saginc G, He L, et al. Lack of evidence of ACE2 expression and replicative infection by SARS-CoV-2 in human endothelial cells. 2020; 143(8);865-868.

113. Mentzer SJ, Konerding MA. Intussusceptive angiogenesis: expansion and remodeling of microvascular networks. Angiogenesis. 2014;17(3):499-509.

114. Merad M, Martin JC. Pathological inflammation in patients with COVID-19: a key role for monocytes and macrophages. Nat Rev Immunol. 2020;20(6):355-362.

115. Middleton EA, Weyrich AS, Zimmerman GA. Platelets in pulmonary immune responses and inflammatory lung diseases. Physiol Rev. 2016;96(4):1211-1259.

116. Nachman RL, Rafii S. Platelets, petechiae, and preservation of the vascular wall. N Engl J Med. 2008;359(12):1261-1270.

117. Nascimento Conde J, Schutt WR, Gorbunova EE, Mackow ER. Recombinant ACE2 expression is required for SARS-CoV-2 to infect primary human endothelial cells and induce inflammatory and procoagulative responses. mBio. 2020;11(6):e03185-20.

118. Naumann DN, Hazeldine J, Midwinter MJ, Hutchings SD, Harrison P. Poor microcirculatory flow dynamics are associated with endothelial cell damage and glycocalyx shedding after traumatic hemorrhagic shock. J Trauma Acute Care Surg. 2018;84(1):81-88.

119. Nawroth PP, Häring HU. Thrombomodulin and coronary heart disease. Lancet. 1999;353(9166):1722-1723.

120. Nie X, Qian L, Sun R, et al. Multi-organ proteomic landscape of COVID-19 autopsies. Cell. 2021;184(3):775-791.e14.

121. Ocaranza MP, Riquelme JA, Garcia L, et al. Counterregulatory renin-angiotensin system in cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2020;17(2):116-129.

122. Okada H, Yoshida S, Hara A, Ogura S, Tomita H, Vascular endothelial injury exacerbates coronavirus disease 2019: the role of endothelial glycocalyx protection. Microcirculation. 2021;28(3):e12654.

123. Orfanos SE, Kotanidou A, Glynos C, et al. Angiopoietin-2 is increased in severe sepsis: correlation with inflammatory mediators. Crit Care Med. 2007;35(1): 199-206.

124. Palau V, Riera M, Soler MJ. ADAM17 inhibition may exert a protective effect on COVID-19. Nephrol Dial Transplant. 2020;35(6):1071-1072.

125. Paniz-Mondolfi A, Bryce C, Grimes Z, et al. Central nervous system involvement by severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2). J Med Virol. 2020;92(7):699-702.

126. Parikh R, Wilson C, Weinberg J, Gavin D, Murphy J, Reardon CC. Inhaled nitric oxide treatment in spontaneously breathing COVID-19 patients. Ther Adv Respir Dis. 2020; 14:1753466620933510.

127. Parikh SM, Mammoto T, Schultz A, et al. Excess circulating angiopoietin-2 may contribute to pulmonary vascular leak in sepsis in humans. PLoS Med. 2006;3(3):e46.

128. Pelaia C, Tinello C, Vatrella A, De Sarro G, Pelaia G. Lung under attack by COVID-19-induced cytokine storm: pathogenic mechanisms and therapeutic implications. Ther Adv Respir Dis. 2020;14:1753466620933508.

129. Pennathur S, Heinecke JW. Oxidative stress and endothelial dysfunction in vascular disease. Curr Diab Rep. 2007;7(4):257-264.

130. Pfeiler S, Stark K, Massberg S, Engelmann B. Propagation of thrombosis by neutrophils and extracellular nucleosome networks. Haematologica. 2017;102(2):206-213.

131. Pober JS, Sessa WC. Evolving functions of endothelial cells in inflammation. Nat Rev Immunol. 2007;7(10):803-815. 546 AI et al.

132. Polak SB, Van Gool IC, Cohen D, von der Thüsen JH, van Paassen J. A systematic review of pathological findings in COVID-19: a pathophysiological timeline and possible mechanisms of disease progression. Mod Pathol. 2020;33(11):2128-2138.

133. Qin, C, Zhou L, Hu Z, et al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020;ciaa248.

134. Ragab D, Salah Eldin H, Taeimah M, Khattab R, Salem R. The COVID-19 cytokine storm; What we know so far. Front Immunol. 2020; 11: 1446.

135. Rambaldi A, Gritti G, Mico MC, et al. Endothelial injury and thrombotic microangiopathy in COVID-19: treatment with the lectin-pathway inhibitor nar-soplimab. Immunobiology. 2020;225(6):152001.

136. Roberts KA, Colley L, Agbaedeng TA, Ellison-Hughes GM, Ross MD. Vascular manifestations of COVID-19 - thromboembolism and microvascular dysfunction. Front Cardiovasc Med. 2020;7:598400.

137. Rodriguez C, Luque N, Blanco I, et al. Pulmonary endothelial dysfunction and thrombotic complications in patients with COVID-19. Am J Respir Cell Mol Biol. 2021;64(4):407-415.

138. Rovas A, Osiaevi I, Buscher K, et al. Microvascular dysfunction in COVID-19: the MYSTIC study. Angiogenesis. 2021;24(1):145-157.

139. Ruan Q, Yang K, Wang W, et al. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020;46(5):846-848.

140. Sattler S, Kennedy-Lydon T. The immunology of cardiovascular homeostasis and pathology (Advances in Experimental Medicine and Biology). Vol 1003. Springer International Publishing; 2017.

141. Sarzi-Puttini P, Giorgi V, Sirotti S, et al. COVID-19, cytokines and im-munosuppression: what can we learn from severe acute respiratory syndrome? Clin Exp Rheumatol. 2020;38(2):337-342.

142. Singhal TA. Review of Coronavirus Disease-2019 (COVID-19). Indian J Pediatr. 2020;87(4):281-286.

143. Schmidt EP, Yang Y, Janssen WJ, et al. The pulmonary endothelial gly-cocalyx regulates neutrophil adhesion and lung injury during experimental sepsis. Nat Med. 2012;18(8):1217-1223.

144. Siddiqi HK, Libby P, Ridker PM. COVID-19 - A vascular disease. Trends Cardiovasc Med. 2021;31(1):1-5.

145. Sriram K, Insel PA. A hypothesis for pathobiology and treatment of COVID-19: the centrality of ACE1/ACE2 imbalance. Br J Pharmacol. 2020;177(21):4825-4844.

146. Smadja DM, Mentzer SJ, Fontenay M, et al. COVID-19 is a systemic vascular hemopathy: insight for mechanistic and clinical aspects. Angiogenesis. 2021;1-34. Published online ahead of print.

147. Stenmark KR, Frid MG, Gerasimovskaya E, et al. Mechanisms of SARS-CoV-2-induced lung vascular disease: potential role of complement. Pulm Circ. 2021;11(2):20458940211015799.

148. Sturtzel C. Endothelial cells. Adv Exp Med Biol. 2017;1003:71-91.

149. Stahl K, Gronski PA, Kiyan Y, et al. Injury to the endothelial gly-cocalyx in critically ill patients with COVID-19. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202(8): 1178-1181.

150. Su H, Yang M, Wan C, et al. Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China. Kidney Int. 2020;98(1):219-227.

151. Suresh K, Shimoda LA. Lung circulation. Compr Physiol. 2016;6(2):897-943.

152. Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020;18(5): 1094-1099.

153. Tavazzi G, Pozzi M, Mongodi S, Dammassa V, Romito G, Mojoli F. Inhaled nitric oxide in patients admitted to intensive care unit with COVID-19 pneumonia. Crit Care. 2020;24(1):508.

154. Teijaro JR, Walsh KB, Cahalan S, et al. Endothelial cells are central or-chestrators of cytokine amplification during influenza virus infection. Cell. 2011; 146(6):980-991.

155. Teuwen L-A, Geldhof V, Pasut A, Carmeliet P. COVID-19: the vasculature unleashed. Nat Rev Immunol. 2020;20(7):389-391.

156. Thurston G, Rudge JS, Ioffe E, et al. Angiopoietin-1 protects the adult vasculature against plasma leakage. Nat Med. 2000;6(4):460-463.

157. Tian X, Li C, Huang A, et al. Potent binding of 2019 novel coronavirus spike protein by a SARS coronavirus-specific human monoclonal antibody. Emerg Microbes Infect. 2020;9(1):382-385.

158. Townsley MI. Structure and composition of pulmonary arteries, capillaries, and veins. Compr Physiol. 2012;2(1):675-709.

159. Udwadia ZF, Koul PA, Richeldi L. Post-COVID lung fibrosis: The tsunami that will follow the earthquake. Lung India. 2021 Mar;38(Supplement):S41-S47.

160. Uchimido R, Schmidt EP, Shapiro NI. The glycocalyx: a novel diagnostic and therapeutic target in sepsis. Crit Care. 2019;23(1):16.

161. Ulrich H, Pillat MM. CD147 as a target for COVID-19 treatment: suggested effects of azithromycin and stem cell engagement. Stem Cell Rev Rep. 2020;16(3):434-440.

162. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, et al. Endothelial cell infection and en-dotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020;395(10234):1417-1418.

163. Veras FP, Pontelli MC, Silva CM, et al. SARS-CoV-2-triggered neutrophil extracellular traps mediate COVID-19 pathology. J Exp Med. 2020;217(12):e20201129.

164. Verdecchia P, Cavallini C, Spanevello A, Angeli F. COVID19: aCE2centric infective disease? Hypertension. 2020;76(2):294-299.

165. Violi F, Oliva A, Cangemi R, et al. Nox2 activation in Covid-19. Redox Biol. 2020;36:101655.

166. Vrancken K, Vervaeke P, Balzarini J, Liekens S. Viruses as key regulators of angiogenesis. Rev Med Virol. 2011;21(3):181-200.

167. Wang P, Luo R, Zhang M, et al. A cross-talk between epithelium and endothelium mediates human alveolar-capillary injury during SARS-CoV-2 infection. Cell Death Dis. 2020;11(12):1042.

168. Wang X, Tu Y, Huang B, et al. Pulmonary vascular endothelial injury and acute pulmonary hypertension caused by COVID19: the fundamental cause of refractory hypoxemia? Cardiovasc Diagn Ther. 2020;10(4):892-897.

169. Wang R, Xiao H, Guo R, Li Y, Shen B. The role of C5a in acute lung injury induced by highly pathogenic viral infections. Emerg Microbes Infect. 2015;4(5):e28.

170. Wang C, Li W, Drabek D, et al. A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection. Nat Commun. 2020;11(1):2251.AI et al. 547

171. Wu Y, Li C, Xia S, et al. Identification of human singledomain antibodies against SARS-CoV-2. Cell Host Microbe. 2020;27(6):891-898.e5.

172. Wichmann D, Sperhake J-P, Lütgehetmann M, et al. Autopsy findings and venous thromboembolism in patients with COVID-19: a prospective cohort study. Ann Intern Med. 2020;173(4):268-277.

173. Wichmann D. Autopsy findings and venous thromboembolism in patients with COVID-19. Ann Intern Med. 2020;173(12): 1030.

174. Weinbaum S, Tarbell JM, Damiano ER. The structure and function of the endothelial glycocalyx layer. Annu Rev Biomed Eng. 2007;9:121-167.

175. World Health Organization. Coronavirus disease (COVID2019) situation reports. https://www.who.int/data#reports Accessed September 17, 2021.

176. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science. 2020;367(6483):1260-1263.

177. Wu F, Zhao S, Yu B, et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature. 2020;579(7798):265- 269.

178. Xie X, Zhong Z, Zhao W, Zheng C, Wang F, Liu J. Chest CT for typical coronavirus disease 2019 (COVID-19) Pneumonia: relationship to negative RT-PCR testing. Radiology. 2020;296(2):E41-E45. 544 AI et al.

179. Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020;8(4):420-422.

180. Xu H, Zhong L, Deng J, et al. High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa. Int J Oral Sci. 2020;12(1):8.

181. Yu J, Yuan X, Chen H, Chaturvedi S, Braunstein EM, Brodsky RA. Direct activation of the alternative complement pathway by SARS-CoV-2 spike proteins is blocked by factor D inhibition. Blood. 2020;136(18):2080-2089.

182. Zelek WM, Cole J, Ponsford MJ, et al. Complement inhibition with the C5 blocker LFG316 in severe COVID-19. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202(9): 1304-1308.

183. Zhang H, Penninger JM, Li Y, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med. 2020; 46:586- 590.

184. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229): 1054-1062.

185. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. Epidemiology Working Group for NCIP Epidemic Response, Chinese Center for Disease Control and Prevention. [The

epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel Coronavirus Diseases (COVID-19) - China. (In Chinese)]. 2020;41 (2): 145-151.

186. Zhu C, Liang Y, Li X, Chen N, Ma X. Unfractionated heparin attenuates histone-mediated cytotoxicity in vitro and prevents intestinal microcirculatory dysfunction in histone-infused rats. J Trauma Acute Care Surg. 2019;87(3):614-622.

187. Zou J-N, Sun L, Wang B-R, et al. The characteristics and evolution of pulmonary fibrosis in COVID-19 patients as assessed by Al-assisted chest HRCT. PLoS ONE. 2021;16(3):e0248957

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

КПО - коэффициент площади окрашивания

ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром

РААС - ренин-ангиотензин-альдостерон

vWF - фактор Виллебранда

ФНО-a - фактора некроза опухоли альфа

ЭК - эндотелиальные клетки

NO - оксид азота

Ang II - ангиотензин

ГАГ - гликозаминогликаны

VEGF - эндотелиальный фактор роста

NF-kB - ядерный фактор каппа В

Ang 1 - ангиопоэтин 1

Ang 2 - ангиопоэтин 2

ACE2 - ангиотензин-превращающего фермента 2 TTMPS2 - трансмембранная протеаза серина 2 BSG - базигин IL - интерлейкин NOS - синтаза оксида азота eNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота NADPH - никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфат оксидаза MAS - синдром макрофагальной активации JAK - янус-киназы STAT - активатор транскрипции FGF2 - фактор роста фибробластов TGF-b1 - трансформирующий фактор роста Ь1 CTGF - фактор роста соединительной ткани ПЦР - полимеразная цепная реакция