Морфофункциональные изменения в клетках иммунной системы при нарушении светового режима и иммунопатологии. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, доктор медицинских наук Литвиненко, Галина Ивановна

• Литвиненко, Галина Ивановна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Литвиненко, Галина Ивановна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Структурно-временная организация иммунной системы в норме и при патологии.

1.2. Влияние мелатонина на клетки иммунной системы.

1.3. Ферментный статус лимфоцитов в норме, при активации и патологии.

1.4. Роль морфофункциональных нарушений клеток иммунной системы при бронхиальной астме и атопическом дерматите.

1.5. Роль морфофункциональных нарушений клеток иммунной системы в патогенезе неспецифических воспалительных заболеваниях придатков и матки.

Глава 2. Материалы и методы исследования.,.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Количество клеток и их морфоцитохимические показатели в периферической крови и в органах иммунной системы крыс \Vistar в зависимости от времени суток, режимов освещения и введения индуктора синтеза мелатонина амитриптилина.

3.1.1. Количество клеток в крови и в органах иммунной системы крыс в различное время суток при нормальном режиме освещения.

3.1.2. Активность дегидрогеназ лимфоцитов крови крыс \Vistar в различное время суток при нормальном режиме освещения.

3.1.3. Количество клеток в крови и в органах иммунной системы крыс в различное время суток после 14-ти суточного постоянного освещения.

3.1.4. Активность дегидрогеназ лимфоцитов крови крыс Wistar в различное время суток после 14-суточного постоянного освещения.

3.1.5. Количество клеток в крови и в органах иммунной системы крыс Wistar в различное время суток после 14-ти суточного постоянного освещения с последующим введением амитриптилина.

3.1.6. Активность дегидрогеназ лимфоцитов крови крыс Wistar в различное время суток после 14-суточного постоянного освещения с последующим введением амитриптилина.

3.2. Субпопуляционный состав иммунокомпетентных клеток в лимфоидных органах мышей линии СВА в различное время суток в зависимости от режима освещения и введения мелатонина.

3.2.1. Субпопуляционный состав иммунокомпетентных клеток в лимфоидных органах, мышей линии СВА в различное время суток при нормальном режиме освещения.

3.2.2. Субпопуляционный состав иммунокомпетентных клеток в лимфоидных органах мышей линии СВА в различное время суток при постоянном режиме освещения.

3.2.3. Субпопуляционный состав иммунокомпетентных клеток в лимфоидных органах мышей линии СВА в различное время суток при постоянном режиме освещения с последующим введением мелатонина.

3.3. Содержания мелатонина в слюне и иммунокомпетентных клеток в периферической крови у здоровых людей в различное время суток.

3.4. Морфофункциональные показатели клеток иммунной системы и содержание мелатонина в сыворотке крови у пациентов с атопическим дерматитом в различное время суток.

3.4.1. Морфофункциональные показатели клеток иммунной системы и содержание мелатонина в сыворотке крови у пациентов с атопическим дерматитом различное время суток до лечения.

3.4.2. Морфофункциональные показатели клеток иммунной системы и содержание мелатонина в сыворотке крови у пациентов с атопическим дерматитом различное время суток после лечения по общепринятой схеме.

3.4.3. Морфофункциональные показатели клеток иммунной системы и содержание мелатонина в сыворотке крови у пациентов с атопическим дерматитом различное время суток после добавления к лечению мелаксена.Л

3.5. Морфофункциональные показатели клеток иммунной системы и содержание мелатонина в сыворотке крови у пациентов с бронхиальной астмой в различное время суток.

3.5.1. Морфофункциональные показатели клеток иммунной системы и содержание мелатонина в сыворотке крови у пациентов с бронхиальной астмой различное время суток до лечения.

3.5.2. Морфофункциональные показатели клеток иммунной системы и содержание*мелатонина в сыворотке крови у пациентов с бронхиальной астмой различное время суток после лечения по общепринятой схеме.

3.5.3. Морфофункциональные показатели клеток иммунной- системы, и содержание мелатонина в^сыворотке крови у пациентов с,бронхиальной астмой различное время суток после лечения с добавлением мелаксена.

3.6. Хронотерапевтический режим применения ридостина в целях коррекции нарушений иммунного статуса у пациенток с хроническими неспецифическими воспалительными гинекологическими заболеваниями

3.6.1. Характеристика морфоцитохимических параметров клеток иммунной системы пациенток, больных хроническими неспецифическими воспалительными гинекологическими заболеваниями до лечения.

3.6.2. Характеристика клеток иммунной системы пациенток, больных хроническими неспецифическими воспалительными гинекологическими заболеваниями, пролеченных ридостином без учёта чувствительности лимфоцитов к препарату.

3.6.3. Характеристика клеток иммунной системы у пациенток, больных хроническими неспецифическими воспалительными гинекологическими заболеваниями, после лечения ридостином с учётом хроночувствительности к нему лимфоцитов.

Обсуждение результатов исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфофункциональные изменения в клетках иммунной системы при нарушении светового режима и иммунопатологии.»

Актуальность проблемы.

Особенностью биологии иммунокомпетентных клеток является чрезвычайная динамичность за счет постоянно идущих процессов пролиферации, дифференцировки, миграции, кооперации, апоптоза [Труфакин В.А., 1980; Бородин Ю.И. с соавт., 1992; Труфакин В.А. с соавт., 1996], что обусловливает необходимость ее рассмотрения в'пространственно-временном аспекте.

Организация во времени является таким же неотъемлемым свойством живых систем, как и их упорядоченное пространственное строение [Халберг Ф., 1964; Алякринский E.G., 1975; Reinberg А. et al., 1978; Goldshcneider J. et al., 1981; Ciappi G. et al., 1982; Rose S.R. et al., 1989]. Биоритмологическая, программа иммунной' системы - это составная часть общей биоритмологической программы организма [Лебедев К.А. с соавт., 1990; Баженов Л.Г. с соавт., 1991; Fernandes G., 1989]. Характер структурно-временной организации иммунной- системы, определяемый* выраженностью и направленностью, внутри- и межсистемных связей между биоритмами-отдельных параметров, по-видимому, является генетически детерминированным и отражает ее функциональное состояние. Структурно-временная организация иммунной системы представлена комплексом биоритмов основных динамических процессов — пролиферации, дифференцировки, миграции, метаболизма и гибели иммунокомпетентных клеток, находящихся между собой в определенных фазовых взаимоотношениях. Этот «внутренний временной-, порядок», по-видимому, обусловливает оптимальный уровень функционирования системы в каждый данный момент времени [Бородин Ю.И. с соавт., 1992; Труфакин В.А. с соавт, 1996].

Различным заболеваниям, которые сопровождаются иммунными нарушениями, сопутствует или предшествует рассогласование суточных ритмов функционирования клеток иммунной системы [Лозовой В.П. с соавт., 1979; Махонова JI.A. с соавт., 1979; Труфакин В.А., 1980; Туаев B.C. с соавт., 1981; Martini Е. et al., 1988; Fei G.H. et al., 2004]. Нарушается также и синтез гормона эпифиза мелатонина, который обеспечивает сохранность биологических ритмов всего организма, в том числе и иммунной системы, на протяжении суток [Анисимов В.Н. с соавт., 1990; Кветная Т.В. с соавт., 2004; Schwarz W. et al., 1988; West S.K. et al., 1992].

При нарушении циркадианных ритмов иммунной системы в эксперименте у животных и при различных заболеваниях у человека наблюдаются расстройства функций иммунокомпетентных клеток, выражающиеся в иммунодефицитных, аутоиммунных, аллергических состояниях [Труфакин В.А., 1980; Бородин Ю.И. с соавт., 1992].

В' литературе очень мало сведений о суточных колебаниях морфофункционального состояния иммунокомпетентных клеток при иммунопатологии и о попытках восстановления^ нормального циркадианного биологического ритма, ' функционирования иммунной' системы при искусственно вызванном десинхронозе и при заболеваниях иммунопатологического генеза - при бронхиальной астме и атопическом дерматите.

Поэтому актуальным является изучение циркадианных ритмов функционирования клеток иммунной системы при нарушениях светового режима и при заболеваниях, в патогенезе которых ведущую роль играют иммунологические дисфункции - при бронхиальной астме, атопическом дерматите, хроническом воспалении. Важной задачей является и исследование возможности их медикаментозной коррекции препаратами мелатонина (мелаксен, мелатонин) и индукторами его синтеза. Так как основная роль этого гормона - хронотропная, которая сводится к синхронизации колебательных процессов в организме, формированию более чёткого циркадианного периодизма. Между тем его дезорганизацию в виде устойчивого десинхроноза следует ожидать при различных формах хронической патологии [Арушанян Э.Б. с соавт., 2003].

В тесной связи с целями хронопатологических исследований находятся ч задачи хронокоррекции нарушенных функций иммунокомпетентных клеток. Наличие выраженной цикличности чувствительности иммунной системы к внешним воздействиям открывает перспективы для хронотерапии в иммунопатологии [Труфакин В.А. с соавт., 1991; Шурлыгина A.Bi, Труфакин В.А., 1993; Halberg F., 1988; Fernandes G., 1989]. Базой для хронофармакологии являются биоритмологические исследования, результаты которых позволяют не только назначать лекарственные средства в оптимальном- режиме (максимум концентрации лекарства в кровотоке должен совпадать с. акрофазой ритма того параметра, на который направлено» воздействие)^ но- й< уменьшать дозу лекарства, сохраняя при этом максимальный, эффект [Комаров Ф.И. с соавт., 2005].

Согласно общей концепции хронотерапии Е. Haus (1974),. при обычной терапии равномерно повторяемое одинаковое лекарственное воздействие каждый раз вызывает разный эффект вплоть до развития побочных реакций. При хронотерапии, когда препарат назначается в разных дозах на протяжении суток в зависимости от фаз биоритмов чувствительности к нему органов и клеток-мишеней, можно получить одинаковую желаемую реакцию без риска развития побочных эффектов. Показано, что существуют суточные вариации чувствительности лимфоцитов к. некоторым иммуномодуляторам, цитокинам [Шурлыгина А.В:, Ковшик И.Г., Вербицкая Л.В.,. Труфакин В.А., 1999; Шурлыгина A.B., Ковшик И.Г. с соавт., 2000; ЛитвиненкоГ.И., Нимаев В.В. с соавт., 2001; Труфакин В.А., Шурлыгина A.B., Дергачёва Т.И., Литвиненко Г.И., 2002]. Использование принципов иммунокорригирующей хронотерапии в лечении пациенток, больных воспалительными гинекологическими заболеваниями, в частности, применение препаратов тимуса во время наличия реакции на них дегидрогеназ лимфоцитов крови позволило повысить эффективность лечения с 45% до 75% и снизить дозу препаратов в 2 раза [Шурлыгина АВ. с соавт., 1998].

Однако в литературе существуют лишь немногочисленные сведения о хронобиологических режимах применения лекарств, оказывающих влияние на клетки иммунной системы [Шурлыгина А.В., Труфакин В.А., 1993; Шурлыгина А.В., Ковшик И.Г., Вербицкая JI.B., Труфакин В.А., 2000; Труфакин В.А., Шурлыгина А.В., 2001; Kemeny М.М. et al., 1992; Masera R.G. et al., 1994; Perpoint B. et al., 1995]. Поскольку в клинике иммунопатологии всё большее внимание уделяется цитокинотерапии, представляется- актуальным изучение хронобиологических эффектов индуктора синтеза интерферона ридостина при вторичных иммунодефицитных состояниях (воспалительные гинекологические заболевания (ВГЗ).

Цель работы. Исследовать морфофункциональное состояние клеток иммунной системы в разное время суток при нормальном и нарушенном световых режимах и при развитии иммунопатологии в эксперименте и клинике. Разработать оптимизированные методы хроноиммунокоррекции:

Задачи исследования.

1. Изучить колебания на протяжении суток количества и субпопуляционного состава, энергетического метаболизма лимфоцитов периферической крови и лимфоидных органов у интактных крыс Wistar и мышей линии СВА.

2. Определить динамику в течение суток количества и субпопуляционного состава, энергетического метаболизма лимфоцитов периферической крови и лимфоидных органов у крыс Wistar и мышей линии СВА при экспериментальном десинхронозе.

3. Исследовать влияние фармакологической стимуляции функции эпифиза амитриптилином и мелатонином на динамику в течение суток количества и субпопуляционного состава, энергетического метаболизма лимфоцитов периферической крови и лимфоидных органов у крыс и мышей линии СВА с экспериментальным десинхронозом.

4. Определить динамику в течение суток морфофункциональных параметров иммунокомпетентных клеток периферической крови и уровня мелатонина в слюне и в сыворотке крови у здоровых людей.

5. Выявить изменения на протяжении суток морфофункциональных параметров иммунокомпетентных клеток периферической крови и уровня мелатонина в сыворотке крови у людей с нарушениями иммунного статуса: при бронхиальной астме, при атопическом дерматите.

6. Изучить влияние синтетического аналога мелатонина (мелаксена) на динамику в течение суток морфофункциональных параметров иммунокомпетентных клеток периферической крови при заболеваниях, сопровождающихся- нарушением иммунного статуса у людей (бронхиальная астма, атопический дерматит).

7. Исследовать хроноэффективность применения индуктора синтеза интерферона ридостина- на клетки иммунной системы у людей с иммунодефицитным состоянием (неспецифические- воспалительные гинекологические заболевания).

Научная новизна. Впервые показано, что при постоянном освещении нарушается суточная динамика морфоцитохимических параметров клеток иммунной системы: общее количество клеточных элементов, соотношение их субпопуляций, активность дегидрогеназ в лимфоцитах периферической крови и органах иммунной системы.

Впервые выявлено синхронизирующее влияние гормона эпифиза мелатонина и индуктора его синтеза амитриптилина на клетки иммунной системы животных с экспериментальным десинхронозом, вызванным постоянным освещением.

Впервые выявлено, что у здоровых людей взаимоотношения между иммунологическими показателями и уровнем мелатонина неодинаковы в различное время суток.

Впервые обнаружены нарушения суточной динамики субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови, уровня мелатонина и цитокинов в крови у больных бронхиальной астмой и атопическим дерматитом и определена воможность использования в их лечений корректора циркадианных ритмов мелатонина.

Впервые охарактеризованы суточные вариации чувствительности дегидрогеназ лимфоцитов периферической крови к индуктору продукции интерферонов ридостину.

Научно-практическая значимость работы. Результаты работы расширяют знания, о*- гистофизиологии лимфоидной ткани в условиях нормального светового режима, при? десинхронозе, иммунопатологии, о механизмах регуляции функций иммунокомпетентных клеток с позиций структурно-временной организации. иммунной системы. Показан хронокорригирующий и иммуномодулирующий эффект амитриптилина и мелатонина при экспериментальном» десинхронозе у животных. В' этом-' отношении исследование вносит значительный вклад в развитие нового направления — изучение хронобиологических закономерностей функционирования иммунокомпетентных клеток.

К практическим результатам относятся также данные о хронокорригирующем и иммуномодулирующем эффекте синтетического аналога мелатонина мелаксена при бронхиальной астме и атопическом дерматите.

Результаты исследования показывают эффективность применения биоритмологического подхода для использования иммуномодулирующих препаратов в лечении вторичных иммунодефицитных состояний. Разработаны хронотерапевтические схемы применения ридостина при неспецифических воспалительных гинекологических заболеваниях.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Под влиянием постоянного освещения изменяется динамика в течение суток субпопуляционного состава лимфоцитов лимфоидных органов и активности ферментов окислительно-восстановительного метаболизма лимфоцитов животных.

2. Мелатонин и амитриптилин частично восстанавливают суточную динамику субпопуляционного состава лимфоцитов лимфоидных органов и активности ферментов окислительно-восстановительного метаболизма лимфоцитов животных, после их содержания в условиях круглосуточного освещения.

3. У здоровых людей выраженность и характер взаимоотношений между морфофункциональными параметрами иммунокомпетентных клеток и мелатонином индивидуальны и зависят от фазы суточного цикла.

4. У людей при заболеваниях, сопровождающихся нарушениями иммунного статуса1 (при бронхиальной астме, при атопическом дерматите) изменены суточные колебания» субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови, активности их окислительно-восстановительных ферментов и снижен уровень мелатонина в сыворотке крови. Применение мелаксена в комплексном лечении бронхиальной астмы, атопического дерматита оказывает иммуномодулирующий эффект, перестраевает суточноую динамику субпопуляционного состава и окислительно-восстановительного метаболизма лимфоцитов периферической крови, повышает клиническую эффективность лечения.

5. Хронотерапевтический принцип применения ридостина при хронических неспецифических воспалительных гинекологических заболеваниях повышает клиническую эффективность лечения и приводит к более полному восстановлению морфофункциональных характеристик клеток иммунной системы.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на: съезде физиологов России (Казань, 2001), 4 конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, 2001), 4 съезде физиологов Сибири (Новосибирск, 2002), научной конференции с международным участием «Проблемы экспериментальной, клинической и профилактической лимфологии» (Новосибирск, 2002), 5съезде иммунологов и аллергологов СНГ «Аллергология и иммунология» (Москва,

2003), научной конференции «Проблемы лимфологии и интерстициального массопереноса» (Новосибирск, 2004), 16 научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2004), 2 международном симпозиуме «Проблемы ритмов в естествознании»'-(Москва,

2004), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти профессора М.Я. Субботина (Новосибирск, 2004), конгрессе «Иммунитет и болезни: от теории к практике» (Москва, 2005), 5 симпозиуме «Физиология^ иммунной системы, перспективные подходы к диагностике и терапии иммунопатологий и аллергических заболеваний» (Москва, 2006), 1 Сибирском съезде лимфологов с международным участием (Новосибирск, 2006), 7 отчётной конференции ГУ НИИКИ СО РАМН «Иммунопатогенез и иммунотерапия основных заболеваний человека: от эксперимента к клинике» (Новосибирск, 2006), международном симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва, 2007), Международном конгрессе «Эндоэкологическая медицина» (Новосибирск, 2007), международной конференции «Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии» (Новосибирск, 2008), 10 Конгрессе Международной ассоциации морфологов (Ярославль, 2010), межрегиональном форуме «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии — междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 30 печатных работ, в том числе 11 статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований.

Объём и структура работы. Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, списка литературы, иллюстрирована 35 таблицами и 31 рисунком. Список литературы включает 470 источников (267 отечественных и 203 зарубежных авторов). Диссертация изложена на 319 страницах машинописного текста.

Заключение диссертации по теме «Клеточная биология, цитология, гистология», Литвиненко, Галина Ивановна

ВЫВОДЫ.

1. У крыс Wistar и у мышей линии СВА после содержания животных при постоянном освещении сглаживаются имеющиеся при нормальном режиме освещения суточные колебания количества лейкоцитов и лимфоцитов периферической крови, обшего количества клеток тимуса, селезёнки и паховых лимфатических узлов, субпопуляционного состава лимфоцитов тимуса и паховых лимфатических узлов. Повышается утренняя активность НАДФ-диафоразы и ЛДГ в лимфоцитах крови, её максимальная активность смещается с вечернего на утреннее время.

2. Мелатонин восстанавливает изменённые суточные вариации клеточного и субпопуляционного состава тимуса. Амитриптилин восстанавливает нарушенные суточные вариации клеточного состава тимуса и паховых лимфатических узлов. Препараты оказывают синхронизирующее влияние на окислительно-восстановительный метаболизм лимфоцитов животных в условиях постоянного освещения.

3. У здоровых людей суточные вариации концентрации мелатонина в слюне индивидуальны и отражают его1 взаимоотношения с иммунокомпетентными клетками (при высоком вечернем уровне мелатонина снижены среднесуточный процент фагоцитарующих гранулоцитов, процент НЬА-011+ моноцитов и СБ16+ лимфоцитов, а соотношение СБ4+/С08+ повышено. При средним утреннем уровне мелатонина повышено среднесуточное содержание в крови НЬА-ОК+ моноцитов, СВ16+ лимфоцитов и соотношение СВ4+/С08+, но снижены среднесуточные уровни процента СБЗ+ и СВ8+ лимфоцитов).

4. У больных с атопическим дерматитом и с бронхиальной астмой, в отличие от здоровых, отсутствуют суточные вариации уровня мелатонина в крови, снижена вечерняя концентрация гормона. У больных с атопическим дерматитом отсутствуют корреляционные связи концентрации мелатонина в крови с показателями иммунокомпетентных клеток.

5. При лечении больных с атопическим дерматитом с введением мелаксена происходят изменения иммунного статуса, имеющего положительное прогностическое значение (появляются суточные колебания субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток, снижается процент Т-хелперов (CD4+), увеличивается относительное содержание Т-эффекторов (CD8+), повышается процент фагоцитирующих моноцитов и гранулоцитов, снижается показатель эффекторных функций, снижается* содержание в сыворотке крови IgE и IL-4, повышается активность окислительно-восстановительных ферментов в-лимфоцитах крови). Этс сочетается с большей клинической эффективностью данного метода лечения по сравнению с общепринятой терапией (более низкий балл по шкале-SCORAD).

6. Лечение больных с бронхиальной астмой- с добавлением мелаксена более эффективно по сравнению со стандартным курсом-, о чём свидетельствует увеличение: фактической* жизненной ёмкости лёгких, процента, жизненной ёмкости^ лёгких к должностной, объёма, форсированного «выдоха за- 1-ю секунду, процента объёма форсированного выдоха за 1-ю секунду к должностному. Наблюдается нормализация процентного содержания CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD16+ лимфоцитов, соотношения CD4+/CD8+. Изменяются параметры суточных ритмов, физиологических показателей: снижается мезор частоты дыхания, смещаются на более раннее время суток акрофазы частоты дыхания, длительности индивидуальной минуты и тревожности.

7. Лечение пациенток с хроническими неспецифическими воспалительными заболеваними с назначением ридостина по хронотерапевтической схеме увеличивает в 3 раза количество пациенток с хорошим эффектом от лечения. Количество пациенток с частичным эффектом от лечения не изменяется.

8. Хронотерапевтическое назначение ридостина нормализует количество естественных киллерных клеток и активированных моноцитов крови, повышает активности СДГ и ЛДГ лимфоцитов. Лечение ридостином без учета чувствительности к нему лимфоцитов крови приводит к дальнейшему нарушению показателей клеток иммунной системы: еще больше снижается процент НЬА-ВЯ+ моноцитов, содержание В-лимфоцитов, натуральных киллерных клеток (С016+), повышается процент лимфоцитов с фенотипом Т-хелперов (СБ4+) и Т-супрессоров/киллеров (СВ8+).

Заключение.

Десинхронизация суточных биоритмов функционирования иммунной системы может являться как причиной, так и следствием нарушения функций исследованных иммунокомпетентных клеток и развития иммунопатологических процессов. В нашем исследовании, проведенном на животных, выявлено десинхронизирующее влияние постоянного освещения на суточные колебания количества лейкоцитов и лимфоцитов периферической крови, общего количества клеток тимуса, селезёнки и лимфатических узлов, субпопуляционного состава лимфоцитов тимуса, лимфатических узлов, окислительно-восстановительного метаболизма лимфоцитов. При введении животным, находившимся при постоянном* освещении, мелатонина или амитриптилина наблюдалось восстановление суточных вариаций морфофункциональных показателей, клеточного- состава тимуса и лимфатических узлов, окислительно-восстановительного метаболизма лимфоцитов.

Установлено, что у практически здоровых людей связи' эндогенного мелатонина с показателями клеточных элементов иммунной* системы, неодинаковы в разное время- суток, а» характер суточных вариаций мелатонина отражается на его взаимоотношениях с иммунологическими параметрами.

Достигнутый прогресс в понимании многофакторных механизмов формирования персистирующего воспаления кожи при атопическом дерматите и бронхов при бронхиальной астме, несомненно, способствовали совершенствованию комплексного лечения больных. Однако это пока не привело к появлению новых методов лечения, основанных на глубоком понимании ключевого звена патогенеза этих заболеваний - иммунных нарушений, которые могли бы не только эффективно помогать в период обострения, но и профилактировать их рецидивы, контролируя течение воспалительного процесса. Одним из подходов к разработке новых методов лечения могут быть «точечные» вмешательства, подобные анти-ТЫБ, анти-1Ь-1 терапии ревматоидного артрита, других аутоиммунных заболеваний, используемые ввиде монотерапии или в сочетании с другими локальными, системными противовоспалительными средствами. Другой подход связан с применением соединений, в том числе, эндогенного присхождения, обладающих широким спектром биологической и иммуномодулирующей активности. К числу таких соединений относится мелатонин, который с одной стороны является ведущим синхронизатором циркадианных ритмов у млекопитающих и человека, а с другой - эффективным иммуномодулятором. Известно, что любое заболевание сопровождается- рассогласованием эндогенных биологических ритмов организма. Такое рассогласование обозначается понятием "десинхроноз". У пациентов с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой выявлено снижение уровня мелатонина в сыворотке периферической крови и отсутствие его суточных вариаций. А любые изменения продукции мелатонина, выходящие за рамки нормальных физиологических колебаний, способны привести к рассогласованию как собственных биологических ритмов организма между собой; так и ритмов организма с ритмами окружающей среды. Как внутренний, так и внешний десинхроноз может являться причиной различных патологических состояний и сопровождать заболевания внутренних органов. Таким образом, отсутствующие суточные вариации содержания мелатонина в периферической крови свидетельствует о нарушении центральной регуляции циркадианной ритмичности функционирования клеток иммунной системы и десинхроноза, который является одним из патогенетических звеньев заболевания. Включение мелаксена в комплексную терапию больных атопическим дерматитом и бронхиальной астмой привело к более выраженному клинико-иммунологическому эффекту, вероятно, за счёт его иммунопотенцирующего и синхронизирующего действия на структуру и функциональную активность пула иммунокомпетентных клеток.

Хронотерапия подразумевает не только коррекцию биоритмов, но и применение лекарственных препаратов с учётом фаз суточного, сезонного и других биологических ритмов системы, на которую направлено коррегирующее воздействие. В настящей работе было проведено изучение феномена хроночувствительности иммунокомпетентных клеток больных хроническими неспецифическими воспалительными заболеваними внутренних женских половых органов к ридостину (индуктору интерфероногенеза) и оценка клинико-иммунологической эффективности хронотерапевтических схем использования данного препарата в лечении хронических неспецифических воспалительных гинекологических заболеваний. После включения в курс лечения ридостина по хронотерапевтической схеме отмечается нормализация содержания естественных, киллерных клеток и активированных моноцитов. Это сочетается» с большей, клинической- эффективностью хронотерапии, сокращением длительности-лечения и, снижением дозы препарата. Применение ридостина'без учета чувствительности к нему СДГ лимфоцитов крови приводит к дальнейшей разбалансировке показателей иммунного статуса. Таким образом, хроночувствительность клеточных элементов иммунной системы, к модулирующим воздействиям, является одним- из основных- компонентов временной организации регуляции иммунных функций. Этот феномен может быть связан с биоритмами метаболического потенциала и рецепторного аппарата иммунокомпетентных клеток и- имеет большое значение для разработки оптимизированных хронотерапевтических схем коррекции нарушений морфофункционального состояния иммунокомпетентных клеток.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Литвиненко, Галина Ивановна, 2011 год

1. Авдеева M.F., Мельник F.H., Лебедев В.В;, Шубич М.Г. Взаимосвязь цитохимической активности лейкоцитов с динамикой иммунного ответа при инфекционном процессе //Клинич: лаб. диагностика. 1993. - №5. - С. 22-24.

2. Адо А.Д. О взаимодействии нервной и иммунной систем (к механизмам влияния нервной системы на лимфоциты) //Вестник РАМН. 1993; - №7. - С. 48-51.

3. Айсанов З.Р., Черняк А.В., Калманова Е.Н., Чикина^С.КШ, Неклюдова Г.В. Функциональные методы исследования //Респираторная медицина: Руководство. /Под ред. академика РАМН А.Г. Чучалина. Т. 1. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С. 352 - 355.

4. Акмаев И.Г. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия: их роль в дизрегуляторной патологии; //Патологическая- физиология? и эксперим; терапия: — 2001.—№4. —С. 3-10.

5. Алякринский Б.С. Биологические ритмы и организация жизни:человека в космосе. М.: Наука, 1983. - 284 с.

6. Алякринский? Б.С. Десинхроноз-компоненг общего адаптационного; синдрома4//Стресс и его патогенетические механизмы. Кишинёв, 1973 . - С. 9 -11.

7. Алякринский Б.С. Основы научной организации труда и отдыха, космонавтов. М.: Медицина, 1975. - 208 с.

8. Алякринский Б.С. Современное состояние космической биоритмологии //Космич. Биология и авиакосм. Медицина. 1977. - Т. 11, №2. — С. 3 - 12.

9. Арушанян Э.Б. Антистрессорные свойства мелатонина //Эксперим. и клинич. фармакология. — 1992. №5. - С. 72-77.

10. Арушанян Э:Б. Гормон эпифиза мелатонин новое ноотропное средство //Эксперим. и клинич. фармакология. - 2005. - Т. 68, №3. - С. 74 - 79.

11. Арушанян Э.Б. Мелатонин: некоторые итоги и перспективы изучения // Эксперим. и клинич. фармакол. — 1999. — Т. 62, №2. — С. 73-74.

12. Арушанян Э.Б. Новые тенденции в хронофармакологии //Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. - Т.62, №1. - С. 3-5.

13. Арушанян Э.Б. Роль суточного периодизма в действии психомоторных стимуляторов //Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. - Т. 67, №1.- С. 54-60.

14. Арушанян Э.Б. Стимуляторы психических процессов. Ставрополь: СтГМА, 2003. - 303 с.

15. Арушанян Э.Б. Участие эпифиза в антистрессорной защите мозга //Успехи физиол. наук. 1996. - Т. 27, №3. - С. 31 - 50.

16. Арушанян Э.Б., Аль-Абси Дж.М., Чебаторёв В.В. Лечебные возможности мелатонина и его влияние на иммунологические показатели у больных экземой //Эксперим. и клинич. фармакология. — 2003. Т. 66, №3. — С. 59 — 61.

17. Арушанян Э.Б., Арушанян- Л.Г. «Эпифизарный мелатонин как антистрессорный агент //Эксперим: и клинич. фармакол. 1997. - Т. 60, №6. -С. 71-77.

18. Арушанян Э.Б., Бейер Э:В. Иммунотропные свойства эпифизарного мелатонина //Эксперим. и клинич. фармакология. 2002. - №5. - С. 73-80.

19. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Мелатонин и система крови //Эксперим. и клинич. фармакология. 2006. - Т.69, №3. — С. 74 — 79.

20. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В: Хронобиологическое сходство специфического действия анксиолитических и антидепрессивных средств //Эксперим. и клинич. фармакология. 2007. - Т.70, №5. - С. 52 - 58.

21. Арушанян Э.Б., Попов А.В. Тофизопам и мелатонин ослабляют перестройку ритма суточной подвижности крыс при инъекционном стрессе

22. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2006. - Т. 69, №2. - С 14 — 17.

23. Арушанян Э.Б., Попов A.B. Хронотропная активность семакса //Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2008. — Т. 71, №2. С. 14 -16

24. Атопический дерматит: рекомендации для практических врачей (Российский согласительный документ по АД). Москва: «Фармарус Принт», 2002. 192 с.

25. Базарова Р.И., Лалаева Н.Ф. Исследование лактатдегидрогеназы в слизистой оболочке пищевода больных различными эзофагитами //Лабораторное дело. 1990. -Ш. - С. 20-22.

26. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, 2003.29: Балаболкин И.И., Смирнов' И.Е., Булгакова В.А. и др. Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы у детей //Иммунология, аллергология, инфектология — 2006. №1. - С. 26 — 35.

27. Баранова Н.И., Костина Е.М. Характеристика иммунного статуса больных аллергическими заболеваниями дыхательных путей с бактериальной сенсибилизацией //Клиническая лабораторная диагностика. 2009. - №8. - С. 21-23.

28. Батурин В.А., Арушанян Э.Б. Хронотропные свойства мелатонина //Журнал высшей нервной деятельности — 1990. №4. - С. 681-687.

29. Бережная Н.М. B-лимфоциты и патогенез атопических заболеваний //Intern. J. Immunorehab. 1997. - Vol.6. - Р. 101-108.

30. Биологические ритмы. Т 1-2. Под ред. Ю.Ашоффа. — М.: Мир, 1984.h &

31. Бондаренко JI.A. Современные представления о физиологии эпифиза //Нейрофизиология. 1997. - Т. 29, №3. - С. 212 - 237.

32. Бондаренко JI.A., Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х. Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма. М.: Наука, СПб, 1996. - С. 27-28.

33. Бородин Ю.И., Труфакин В.А., Летягин А.Ю., Шурлыгина A.B. Циркадианные биоритмы иммунной системы. Новосибирск: РИПЭЛ, 1992. -207 с.

34. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия //Пульмонология /Приложение к журналу. — 1996. 196 с.)

35. Бронхиальная астма. Глобальная1 стратегия. Совместный доклад НИЗ (США) и ВОЗ (1993). Пульмонология. 1996.

36. Бутенко З.А., Глузман Д.Ф., Зак К.П., Филатова P.C., Шляховенко В.А. Цитохимия и электронная микроскопия клеток крови и кроветворных органов. -Киев: Наукова думка, 1974. С. 75 - 76.

37. Быков О.С., Кондаков А.Е., Саржевский В.В. Энзиматические особенности лейкоцитов периферической крови в динамике развития хронического бронхита у жителей Заполярья //Бюлл. СО РАМН.-1992.-№3. — С. 47-50.

38. Васильева О.В. Цитохимический статус лимфоцитов, эозинофилов и тромбоцитов крови при бронхиальной астме у детей (клинико-экспериментальное исследование): автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1981.-26 с.

39. Виноградов А.Д. Биохимия. М.: Медицина, 1986, т. 5, с 1944 1973.

40. Гавриш T.B. Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови у подростков, больных бронхиальной астмой //Аллергология. 2001. - №2. - С. 43 - 44.

41. Галактионов В.Г. Как работает иммунная система //Соровский образовательный журнал. 1997. - №12. - С. 6 — 8.

42. Гамалея Н.Ф., Шишко Е.П., Косинская Н.П., Черный А.П. Суточные ритмы Е-розеткообразующей способности лимфоцитов человека //Иммунология. 1990. - № 1. - С. 21 - 22.

43. Геворкян О.В., Оспельникова Т.П. Показатели-интерферонового статуса у пациентов с атопическим дерматитом //Медицинская иммунология. 2009. - Т. 11,№4-5.-С. 350.

44. Гехт Б.М., Комаров Ф.И. Теоретические предпосылки и методы хронотерапии //Хронобиология и хрономедицина. Под ред. Ф:И.Комарова. — М. :Медицина, 1989.-С. 184-199.

45. Гилязутдинов И.А. Мелатонин — как биологический модификатор. //Современные методы диагностики и лечения: Матер, регион, научно-практ. конф. Тетюши. - 11 - 12 июня. - 1993. — Казань. - С. 70 - 71.

46. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2002 г. М.: Атмосфера, 2002,- 157 с.

47. Голубева H.H., Константинова Т.Н., Комисарова И.А. Изменение цитохимической активности лимфоцитов при антигенном воздействии //Микробиология 1978. - №9. - С. 86 - 90.

48. Голубева H.H., Цуцаева JI.A., Маркосян K.M. и соавт. Изменение плазматических мембран и метаболической активности лимфоцитов при антигенном воздействии //Иммунология. — 1982. — №2. — С. 25.

49. Гордиенко С.М. Современные методические подходы к изучению фагоцитарной активности лейкоцитов //Лабораторное дело. 1984. - № 5. - С. 285-289.

50. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. М.: Медицина, 1978. - 296 с.

51. Дергачева Т.И., Анастасьева Н.В., Труфакин В.А. и др. Способ комплексной терапии больных хроническим аднекситом, инфекционно-токсический вариант, неспецифической этиологии. Патент № 214589: Новосибирск. 2000. 4.

52. Деркач В.В., Просекова Е.В., Сергиенко И.С. Цитокиновый профиль при атопическом дерматите у детей //Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4, № 2. -С. 91-92.

53. Деряпа Н.Р., Мошкин М.П., Поеный B.C. Проблемы медицинской биоритмологии. М.: Медицина, 1985. - 175 с.

54. Джапаров А.Г., Рузыбакиев P.M. Сезонная динамика иммунного статуса у больных хроническим бронхитом и у практически здоровых лиц в условиях Ташкента //Иммунология. 1996: - №2. — С. 53 - 54.

55. Доскин В.А. Хронобиологические основы гигиенической оптимизации деятельности детей и подростков: автореф. дис. . докт. мед. наук. СПб., 1985.-42 с.

56. Доскин В.А., Лаврентьева; И.С. Периоды максимальной работоспособности и суточный ритм физиологических функций //Советская медицина. 1974. - Т.37, №8. - С. 140 - 145.

57. Доскин В.А., Лаврентьева Н.А. Ритмы жизни. М.: Медицина, 1980. -112 с.

58. Дубров А.П. Симметрия биоритмов и реактивности. Гл. 3.3.3. Биохронотопология. М.: Медицина, 1987. - С. 101-108.

59. Духова З.Н. Изменение энзиматической активности лимфоцитов в различных органах под воздействием гипоксического фактора: автореф. дис. . канд. биол. наук. СПб., 1976. - 24 с.

60. Евсюкова Е.В., Федосеев Г .Б., Петрищев H.H., Хавинсон В.Х. Патогенез, диагностика и эффективное лечение пептидами эпифиза аспириновой бронхиальной астмы //Пульмонология. — 2003. — №6. — С. 57-63.

61. Евтушенко С.К., Свечкин О.В., Самсоненко P.A. О взаимосвязи уровня мелатонина и недостаточности Т-и-В — звеньев иммунитета у детей с острыми вирусными нейроинфекциями //Педиатрия. 1990. - №12. - С. 19-21.

62. Емельянов A.B., Федосеев Г.Б., Сергеева Г.Р.и др. Распространенность бронхиальной астмы и аллергического ринита среди взрослого населения Санкт-Петербурга //Аллергология: 2002. - №2. - С. 10-15.

63. Емельянова A.B., Черняк Б.А., Княжевская Н.П., Потапова М.О., Белевский A.C. Бронхиальная астма //Респираторная медицина. /Под ред. акад. РАМН Чучалина А.Г. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - Т. Г. - G.665 - 687.

64. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. М., 2006: - 258 с.

65. Залавина C.B. Лимфоидные органы и миокард в системе мать-плод при вибрации, воздействии кадмием и в условиях коррекции: автореф. дис. . докт. мед. наук. Новосибирск. — 2009.

66. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. М.: Медицина, 1983. -207 с.

67. Заславская P.M. Хронобиологические аспекты клинической фармакологии и терапии //Хронобиология и хрономедицина. Под ред. Ф.И.Комарова. М.: Медицина, 1989. - С. 199 - 213.

68. Заславская P.M., Петрухова Е.Ю., Кулкаева Ж.Д. Хронотерапия ишемической болезни сердца. М.: Медицина, 1997. - 176 с.

69. Заславская P.M., Щербань Э.А., Логвиненко С.И. Мелатонин в комплексном лечении больных стабильной стенокардией и артериальной гипертонией //Клиническая медицина. 2008. - №9. - С. 64 — 67.

70. Захарова Л.Б., Манчук В.Т., Нагирная Л.А. Метаболизм иммунокомпетентных клеток жителей Севера в онтогенезе. Новосибирск, 1999. - 143 с.

71. Захарова Л.Б., Полонская М:Г., Савченко A.A., Смирнова Е.В. Оценка антропоэкологического напряжения пришлого населения. Красноярск, 1994. — 187 с.

72. Зимин Ю:И., Хаитов P.M. Миграция Т-лимфоцитов в костный мозг в начальный период стресс-реакции //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1975. - Т. 80, №12. - С. 68 - 70

73. Иванова. И:П., Непомнящих В.М:, Ширинский B.C., Кожевников B.C., Коненкова Л.П., Козлов В.А. Нормобарическая гипокситерапия больных бронхиальной астмой //Клиническая медицина. 2001.- №9.- С. 36-39.

74. Иванова Л.А. Цитохимическое изучение дегидрогеназ и кислой фосфатазы в лимфоцитах крови у больных силикозом и силикотуберкулёзом: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1971. - 24 с.

75. Игнатьева С.Н., Кубасов Р.В. Особенности изменения ферментного статуса лейкоцитов студентов в течение года //Клиническая лабораторная диагностика. 2009. - №1. - С. 36 - 39.

76. Иммунотерапия аллергических, аутоиммунных и других заболеваний. Методическое руководство под ред. академика РАМН, профессора В.А. Козлова. Новосибирск: Агро-Сибирь, 2004. - 127 с.$