Количество TREC в периферических T-лимфоцитах человека в норме и при иммунопатологических состояниях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат биологических наук Блинова, Елена Андреевна

• Блинова, Елена Андреевна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Блинова, Елена Андреевна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Часть I. Обзор литературы

Глава 1. Процесс образования Т-клеток в тимусе

1.1. Механизм реаранжировки генов Т-клеточного рецептора

1.2. Структурные и функциональные изменения тимуса и периферического

пула Т-лимфоцитов, связанные с возрастом

Глава 2. Т-клеточный гомеостаз

2.1. Механизмы гомеостатического контроля пула наивных

2.1.1. Факторы выживания наивных Т-лимфоцитов

2.1.2. Гомеостатическая пролиферация наивных Т-лимфоцитов

2.2. Механизмы гомеостатического контроля пула Т-клеток памяти

2.2.1. Факторы выживаемости Т-клеток памяти

2.2.2. Гомеостатическая пролиферация Т-клеток памяти

Глава 3. Патологии, связанные с нарушением Т-клеточного гомеостаза

3.1. ВИЧ-инфекция

3.2. Ревматоидный артрит

3.3. Бронхиальная астма

3.4. Атопический дерматит

Часть II. Материалы и методы

Часть III. Результаты собственных исследований

Глава 1. Оптимизация реакции ПЦР в режиме реального времени для

определения количества TREC в популяциях Т-лимфоцитов

Глава 2. Характеристика количества TREC-позитивных клеток в норме

2.1. Взаимосвязь количества TREC и возраста

2.2. Измерение количества TREC в динамике клеточных делений in vitro. 63 Глава 3. Характеристика количества TREC-позитивных клеток при иммунопатологических заболеваниях

3.1. Количество ТКЕС при ревматоидном артрите

3.2. Количество ТИЕС при бронхиальной астме

3.3. Количество ТЫЕС при атопическом дерматите

3.4. Количество ТЯЕС в субпопуляциях СЭЗ1-позитивных Т-лимфоцитов в норме и при иммунопатологических заболеваниях

Обсуждение

Заключение

Выводы

Список литературы

Список сокращений

АД - атопический дерматит

БА - бронхиальная астма

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ГП - гомеостатическая пролиферация

ЗФР - забуференный физиологический раствор

МНК - мононуклеарные клетки

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РА - ревматоидный артрит

СКК - стволовая кроветворная клетка

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита

ТЭК - тимусные эпителиальные клетки

7-AAD - 7 аминоактиномицин D

CFSE (carboxyfluorescein succinimidyl ester) - сукцинимидильный эфир

карбоксифлюоресценина

DMSO - диметил сульфоксид

DN - двойные негативные

DP - двойные позитивные

EDTA - этилендиаминтетерауксусная кислота FBS - фетальная бычья сыворотка FCS - параметр прямого светорассеяния FL - канал флюоресценции

G-CSF - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

hTERT - каталитическая субъединица теломеразы человека

IL - интерлейкин

IFN - интерферон

ISF-1 - инсулиноподобный фактор роста-1

KGF - фактор роста кератиноцитов LIF - лейкемия-ингибирующий фактор

M-CSF - макрофагальный колониестимулирующий фактор МНС - главный комплекс гистосовместимости OSM - онкостатин М

RFU - относительные единицы флюоресценции

SP - одиночные позитивные

SSC - параметр бокового светорассеяния

TCR - Т-клеточный рецептор

TGF - трансформирующий фактор роста

Th - Т-хелперы

TNF - фактор некроза опухолей

TREC - эписомальная кольцевая молекула ДНК, образующаяся при реаранжировке генов Т-клеточного рецептора TSLP - тимусный стромальный лимфопоэтин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Количество TREC в периферических T-лимфоцитах человека в норме и при иммунопатологических состояниях»

Введение

Тимус является центральным органом иммунной системы, который создает специфическое микроокружение для созревания и селекции Т-лимфоцитов, несущих Т-клеточный рецептор aß-типа (95% периферических Т-клеток) и уб-типа (5%). Созревание по тимусзависимому пути обеспечивает разнообразие репертуара Т клеток, необходимого для иммунного ответа на большое число антигенов, также этот процесс помогает поддерживать Т-клеточный пул на периферии. С возрастом происходит сокращение объема островков, где осуществляется процесс тимопоэза [Steinmann G.G., 1986]. Данное явление было обозначено инволюцией тимуса. В последнее время ее рассматривают как одну из основных причин связанного с возрастом снижения функций иммунной системы.

Т-клеточный гомеостаз в организме определяется балансом между процессами образования лимфоидных клеток и их гибели [Freitas A.A., 2000]. Известно, что у взрослых людей наивные Т-лимфоциты пролиферируют с небольшой интенсивностью: делению на периферии подвергается около 1% клеток, в равной степени CD4+ и CD8+ [Hazenberg M.D., 2004; Sachsenberg N.,1998]. При многих аутоиммунных заболеваниях, лимфомах, миеломах наблюдается изменение показателей Т-клеточного гомеостаза (общего количества лимфоцитов, соотношения CD4+/CD8+, CD45RA+/CD45RO+ лимфоцитов и др.), и механизмы пополнения наивных Т-клеток в этих условиях отличаются от таковых в норме. У человека, несмотря на то, что для наивных CD4+ лимфоцитов выявлен поверхностный маркер CD31, точно определить количество клеток, недавно мигрировавших из тимуса довольно трудно, так как CD4+CD31+ клетки способны к самоподдержанию на низком уровне с сохранением экспрессии CD31 [Kohler S., 2009]. Однако во время созревания в тимусе при перестройке генов Т-клеточного рецептора в тимоцитах образуется последовательность кольцевой ДНК, или TREC, которая присутствует в наивных Т-лимфоцитах периферической крови. Измерение количества TREC методом полимеразной цепной реакции

6

позволяет выявить клетки, вышедшие из тимуса, и, таким образом, оценить функциональную активность тимуса [Douek D.C., 1998; Kong F.K., 1999].

Предполагается, что эта нехромосомная кольцевая ДНК не реплицируется в митозе и в процессе деления клетки переходит лишь к одной из дочерних клеток. При стимуляции выделенных из пуповинной крови Т-лимфоцитов антителами против CD3 и CD28 антигенов наблюдалось уменьшение относительного количества TREC, поэтому для оценки функциональной активности тимуса необходимо учитывать время жизни наивных клеток и скорость обновления периферического пула Т-клеток [Douek D.C., 1998; Hazenberg M.D., 2003]. В связи с этим представляется актуальным исследовать динамику TREC в зависимости от количества совершенных периферическими Т-лимфоцитами делений в условиях поликлональной активации in vitro.

Низкий уровень TREC выявлен при таких заболеваниях, как вариабельный неклассифицируемый иммунодефицит, кожная Т-клеточная лимфома, рассеянный склероз [Gauzzi V., 2002; Yamanaka K-i., 2005; Hug A., 2003]. При ВИЧ-инфекции на ранней стадии наблюдается увеличение количества TREC в CD4+ Т-клетках, что можно объяснить как увеличением гибели зрелых CD4+ Т-клеток, так и большей по сравнению со здоровыми донорами продукцией тимуса [Nobile M., 2004]. На поздней стадии ВИЧ-инфекции количество TREC значительно снижается, что может быть обусловлено снижением тимопоэза в следствие дефектов костномозговых предшественников лимфоидной линии [Clark D.R., 2000]; тем не менее после успешной противовирусной терапии оно способно восстановиться до нормальных значений [Steffens С.М., 2001; Franco J.M., 2002]. Кроме того, определение количества TREC используют для оценки вклада тимопоэза в восстановление Т-клеточного пула на периферии после аллогенной трансплантации стволовых кроветворных клеток или костного мозга [Farge D., 2005]. Интересно, что как у детей, так и у взрослых количество TREC

достигает границы нормы примерно спустя 6 месяцев после трансплантации [Chen X, 2005; Hazenberg M.D, 2002].

Показано, что при ревматоидном артрите количество CD4 Т -клеток, содержащих TREC, снижено настолько, что у пациентов в 20-30 лет оно соответствует количеству таких клеток у здоровых людей в 50-60 лет. Предположительно, это связано с нарушением генерации новых Т-клеток, экспансией олигоклональных Т-клеток на периферии, что приводит к укорочению теломер и ускоренному старению популяции Т-лимфоцитов в целом [Koetz К., 2000].

В патогенезе атопического дерматита и бронхиальной астмы ключевую роль играют Т-лимфоциты, которые отвечают на антигенную стимуляцию активацией, пролиферацией и синтезом цитокинов. Свидетельством такой репликативной истории клеток является ускоренное сокращение теломерных районов ДНК на концах хромосом [Борисов В.И., 2007]. Актуальным представляется исследование механизмов поддержания периферического пула Т-лифоцитов при данных заболеваниях, и сравнение их с таковыми в норме и при ревматоидном артрите.

Цель работы

На основе исследования абсолютного и относительного количества TREC в различных субпопуляциях Т-клеток оценить вклад мигрирующих из тимуса наивных лимфоцитов в поддержание пула периферических Т-клеток в норме, при атопическом дерматите, бронхиальной астме и ревматоидном артрите.

Задачи исследования:

1. Разработать оптимальные условия для количественного определения TREC методом ПНР в режиме реального времени.

2. Изучить динамику TREC-позитивных лимфоцитов в зависимости от числа совершенных CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитами делений при поликлональной активации in vitro.

3. Определить количество TREC в CD4+ и CD8+ лимфоцитах у здоровых доноров и у больных атопическим дерматитом, бронхиальной астмой, ревматоидным артритом.

4. Оценить число CD31-позитивных Т-клеток и количество TREC в них в норме, при атопическом дерматите, бронхиальной астме и ревматоидном артрите.

Научная новизна

В работе показано снижение количества TREC в зависимости от числа совершенных CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитами делений в условиях поликлональной стимуляции in vitro, что подтверждает предположение о переходе данной молекулы при делении только к одной из дочерних клеток.

В результате исследования впервые охарактеризован вклад мигрирующих из тимуса лимфоцитов в пополнение Т-клеточного пула при патологиях, сопровождающихся укорочением длины теломер в иммунокомпетентных клетках. Установлено, что у пациентов с ревматоидным артритом регистрируется снижение относительного количества TREC-содержащих лимфоцитов и абсолютного количества CD8+TREC+ клеток в периферической крови. Пациенты с атопическим дерматитом характеризуются уменьшением относительного количества TREC в субпопуляциях CD4+ и CD8+ лимфоцитов на фоне повышенного абсолютного количества клеток в мм3 крови в данных субпопуляциях. Учитывая отсутствие изменений у больных данной категории по содержанию TREC-позитивных клеток среди CD4+CD31+ и CD8+CD31+ лимфоцитов, полученные данные свидетельствуют о большем по сравнению с нормой вкладе периферической экспансии в поддержание Т-клеточного пула.

Впервые показано, что пациенты с длительностью заболевания бронхиальной астмой менее одного года демонстрируют увеличение абсолютного и относительного количества TREC в CD4+ и CD8+ лимфоцитах по сравнению с донорами и пациентами с давностью заболевания более одного года. В совокупности с повышенным количеством TREC среди CD31-

9

позитивных клеток эти данные говорят о более интенсивном при бронхиальной астме пополнении периферического пула Т-лимфоцитов за счет мигрирующих из тимуса клеток. Научно-практическая значимость работы

На основе плазмиды pBluskript создан оригинальный стандарт, который позволяет количественно определять молекулы TREC в субпопуляциях Т-лимфоцитов методом ПЦР в режиме реального времени.

Полученные данные расширяют представление об иммунопатогенезе атопического дерматита, бронхиальной астмы и ревматоидного артрита и позволяют визуализировать механизмы пополнения периферического пула Т-клеток. Изменение относительного и абсолютного количества TREC-позитивных клеток в субпопуляциях Т-лимфоцитов указывает на изменение соотношения процессов тимопоэза и периферической экспансии при заболеваниях аллергической и аутоиммунной природы.

Результаты исследования лягут в основу для разработки новых подходов по оценке функциональной активности тимуса при различных патологических состояниях. Положения, выносимые на защиту

1. Количество TREC в CD4+ и CD8+ лимфоцитах в условиях поликлональной стимуляции in vitro уменьшается в геометрической прогрессии в зависимости от числа совершенных клетками делений, свидетельствуя о том, что данная кольцевая структура не реплицируется в процессе митоза и передается одной из дочерних клеток.

2. Изменения абсолютного и относительного количества клеток, содержащих TREC, а также общего числа CD4+ и CD8+ лимфоцитов отражают изменения соотношения процессов тимопоэза и периферической экспансии в поддержании Т-клеточного пула на периферии при иммунопатологических заболеваниях.

Апробация работы:

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Дни иммунологии в Сибири» (г. Красноярск, 2010), на 14 Международном иммунологическом конгрессе - 14th International Congress of Immunology (Kobe, Japan, 2010), на XIV Всероссийском форуме с международным участием им. академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (г. Санкт-Петербург, 2011), 8-ой отчетной конференции ГУ НИИ КИ СО РАМН «Иммунопатогенез и иммунотерапия основных заболеваний человека: от эксперимента к клинике» (г. Новосибирск, 2011). Объем и структура диссертации:

Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения и выводов. Материал изложен на 117 страницах машинописного текста, включающего 8 таблиц и 13 рисунков. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 205 литературных источников, в том числе 196 зарубежных, Публикации:

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов работ соискателей учёной степени кандидата наук.

Благодарности:

Автор выражает искреннюю благодарность своему научному руководителю д.м.н., проф. B.C. Кожевникову за помощь и поддержку, оказанную при работе над диссертацией, к.б.н. M.J1. Филипенко и Е.А. Храпову сотрудникам группы фармакогеномики ИХБФМ СО РАН, г. Новосибирск за участие в разработке стандарта, а также д.м.н., проф. C.B. Сенникову и сотрудникам лаборатории молекулярной иммунологии ФГБУ «НИИКИ» СО РАМН, особенно к.б.н. А.Н. Силкову за советы и всестороннюю поддержку.

Часть I. Обзор литературы

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Блинова, Елена Андреевна

Выводы

1. Разработанный оригинальный стандарт и подобранные концентрации специфических праймеров, термостабильной Taq ДНК-полимеразы позволяют определять количество TREC в субпопуляциях Т-лимфоцитов у человека методом количественной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

2. При стимуляции in vitro анти-СБЗ антителами и IL-2 доля TREC-позитивных Т-лимфоцитов уменьшается пропорционально числу совершенных делений, что свидетельствует о переходе TREC только к одной из дочерних клеток при делении.

3. По сравнению со здоровыми донорами при ревматоидном артрите регистрируется снижение доли TREC-позитивных клеток среди CD4+ и CD8+ лимфоцитов и абсолютного количества содержащих TREC CD8+ лимфоцитов, что, учитывая неизмененное общее число СБ8+-клеток, указывает на больший по сравнению с нормой вклад пролиферации периферических лимфоцитов в поддержание Т-клеточного пула.

4. Пациенты с атопическим дерматитом характеризуются уменьшением относительного количества TREC в Т-лимфоцитах с сохранением абсолютного количества TREC-позитивных клеток на уровне донорских значений, что, учитывая повышенное абсолютное количество CD4+- и CD8+-клеток, свидетельствует о большем вкладе периферической экспансии в поддержание пула Т-лимфоцитов.

5. По сравнению с больными бронхиальной астмой с давностью заболевания более одного года и донорами пациенты с длительностью бронхиальной астмы менее одного года демонстрируют повышенное абсолютное и относительное количество TREC-позитивных клеток среди CD4+ и CD8+ лимфоцитов, что указывает на более интенсивное пополнение периферического пула Т-лимфоцитов за счет мигрирующих из тимуса наивных клеток.

6. При бронхиальной астме регистрируется увеличение количества ТЫЕС в СБЗ1 -позитивных клетках, что свидетельствует о роли тимопоэза в поддержании Т-клеточного пула при данной патологии. Напротив, пациенты с ревматоидным артритом и атопическим дерматитом не отличаются от доноров по содержаниюу ТЛЕС-позитивных СБ4+СБ31+ и СБ8+С031+ лимфоцитов, что указывает на отсутствие выраженных изменений тимопоэза у больных данной категории.

7. Определение абсолютного и относительного количества Т11ЕС в субпопуляциях С04+ и СБ8+ лимфоцитов, числа СБ4+ и СБ8+ лимфоцитов в мм3 крови, а также числа СБ31-позитивных клеток и уровня ТЯЕС в них позволяет дифференцировать вклад различных механизмов (тимопоэза и периферической экспансии) в поддержание периферического пула Т-клеток при иммунопатологических состояниях.

Заключение

Исследование числа ТЛЕС среди различных субпопуляций Т-лимфоцитов при заболеваниях аутоиммунной и аллергической природы позволило выявить различия механизмов поддержания периферического пула Т-клеток. Изменение количества Т11ЕС в популяциях Т-лимфоцитов, иначе говоря, относительного количества ТКЕС-позитивных клеток, может быть связано с изменением числа мигрирующих из тимуса клеток, либо происходящими на периферии процессами апоптотической гибели клеток, а также пролиферации, обусловленной гомеостатическими механизмами или активацией антигеном. Для установления конкретной причины видоизмененного процесса тимопоэза, необходимо учитывать абсолютное количество СБ4+ и С08+ лимфоцитов и абсолютное количество ШЕС-позитивных клеток в этих субпопуляциях в мм3 крови.

Пациенты с ревматоидным артритом, атопическим дерматитом и бронхиальной астмой не только отличались от подобранных групп доноров по количеству ТКЕС-содержащих Т-лимфоцитов, но и каждое заболевание обладало различиями в механизмах пополнения периферического пула. Было показано сокращение абсолютного и относительного количества ТИЕС в С08+ клетках и относительного количества ТЯЕС в СВ4+ клетках при РА, что свидетельствует об усиленной пролиферации на периферии СБ4+ лимфоцитов, которая является важной составляющей патогенеза исследованного заболевания. В случае атопического дерматита процесс тимопоэза сохранялся в пределах нормы, и снижение относительного количества ТБШС-позитивных клеток происходило за счет периферической экспансии Т-лимфоцитов. Зато пациенты с бронхиальной астмой с длительностью заболевания менее одного года демонстрировали повышенное образование наивных Т-клеток в тимусе, которое возвращалось в пределы нормы при лечении на основе базисной терапии с применением глюкокортикостероидов. При данном заболевании также был повышен уровень TREC среди CD31-позитивных клеток.

Таким образом, исследование абсолютного и относительного количества TREC-позитивных клеток в субпопуляциях Т-лимфоцитов с учетом абсолютного числа CD4+ и CD8+ клеток, а также уровня TREC в CD31+ клетках позволяет оценить вклад мигрирующих из тимуса наивных лимфоцитов в пополнение Т-клеточного пула на периферии при иммунопатологических состояниях и расширить представления о патогенезе данных заблоеваний.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Блинова, Елена Андреевна, 2012 год

Список литературы

1. Борисов В.И., Демаков С.А., Сенюков В.В., Кожевников B.C., Сизиков А.Э., Коненкова Л.П., Герцог O.A., Леонова М.И., Демина Д.В., Козлов В.А. Укорочение теломер в Т-лимфоцитах крови у больных атопическим дерматитом и ревматоидным артритом // Вестник уральской медицинской академии наук. - 2006. - Т. 3 (1). - С. 22-24.

2. Борисов В.И. Укорочение длины теломерных районов ДНК при иммунодефицитных, фллергических и аутоиммунных состояниях // Автореф. дис. канд. биол. наук Новосибирск. - 2007. - 19 с.

3. Борисов В .И., Демаков С. А., Непомнящих В.М., Леонова М.И., Демина Д.В., Баровская H.A., Кожевников B.C. Особенности изменения средней длины теломер в лимфоцитах у больных бронхиальной астмой // Мед. иммунология. - 2009. - Т. 11. - №6. - С. 523-530.

4. Боровиков В.П., Боровиков И.П. STATISTIC А - Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. - М.: Информ.-изд. Дом «Филинъ», 1997.-608 с.

5. Донецкова А.Д., Фроленко А.Л., Трошина В.В., Смолягин А.И., Ярилин

A.A. Тимусные эксцизионные кольца в лимфоцитах периферической крови. Возрастная динамика и влияние тимэктомии // Клеточная иммунология. -2010,-№6. -С. 293-298.

6. Зиннатова Е.В., Борисов В.И., Кожевников B.C., Сизиков А.Э., Козлов

B.А. Теломерный профиль B-лимфоцитов у пациентов с ревматоидным артритом // Мед. иммунология. - 2011. - Т. 13. - № 2-3. - С. 151-156.

7. Лакин Г.Ф. Биометрия. - Москва, «Высшая школа», 1990. - 352 с.

8. Полякова В.О., Кветной И.М. Тимус и старение (нейроиммуноэдокринные механизмы). - СПб.: Изд-во «Система», 2004. -104 с.

9. Ярилин А.А. Цитокины в тимусе. Выработка и рецепция цитокинов // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т. 2. - №1. - С. 3-13.

10. Adoro S., McCaughtry Т., Erman В., Alag A., Van Laethem F., et al. Coreceptor gene imprinting governs thymocyte lineage fate // EMBO J. - 2011. -Vol. 31.-N. 2.-P. 366-377.

11. Akdis M. The cellular orchestra in skin allergy: are differences to lung and nose relevant? // Curr. Opin. Allergy. Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 10. - N. 5. -P. 443-451.

12. Akdis M., Trautmann A., Klunker S., Daigle I., Kucuksezer U.C., et al. T helper (Th) 2 predominance in atopic disease is due to preferential apoptosis of circulating memory/effector Thl cells // FASEB J. - 2003. - Vol. 17. - N. 9. - P. 1026-1035.

13. Aliahmad P., Kadavallore A., de la Torre В., Kappes D., Kaye J. TOX is required for development of the CD4 T cell lineage gene program // J. Immunol. -2011.-Vol. 187.-N. 11.-P. 5931-5940.

14. Allman, D., Sambandam, A., Kim, S., Miller, J. P., Pagan, A., Well, D., Meraz, A., Bhandoola, A. Thymopoiesis independent of common lymphoid progenitors // Nat. Immunol. - 2003. - Vol. 4. - P. 168-174.

15. Al-Ramli W., Prefontaine D., Chouiali F., Martin J.D., Olivenstain R., Lemiere C., Hamid Q. T(H)17-associated cytokines (IL-17A and IL-17F) in severe asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 123. - N. 5. - P. 1185-1187.

16. Appay V., Zaunders J.J., Papagno L., Sutton J., et al. Characterization of CD4(+) CTLs ex vivo // J. Immunol. - 2002. - Vol. 168. - N. 11. - P. 5954-5958.

17. Azevedo R.I., Soares M.V., Barata J.T., Tendeiro R., et al. IL-7 sustains CD31 expression in human naive CD4+ T cells and preferentially expends the CD31+ subsets in a PI3K-dependent manner // Blood. - 2009. - Vol. 113. - N. 13. -P. 2999-3007.

18. Bachmann M.F., Oxenius A., Mak T.W., Zinkernagel R.M. T cell development in CD8-/- mice. Thymic positive selection is based toward the helper phenotype // J. Immunol. - 1995. - Vol. 155. -N. 8. - P. 3727-3733.

19. Baev D.V., Peng X.H., Song L., Barnhart J.R., Crooks G.M., Weinberg K.I., Metelitsa L.S. Distinct homeostatic requirements of CD4+ and CD4- subsets of Valpha24-invariant natural killer T cells in humans // Blood. - 2004. - Vol. 104. -N. 13.-P. 4150-4156.

20. Baseta J.G., Stutman O. TNF regulates thymocyte production by apopyosis and proliferation of the triple negative (CD3-CD4-CD8-) subset // J. Immunol. -2000.-Vol. 165.-N. 10.-P. 5621-5630.

21. Bassing C.H., Swat W., Alt F.W. The mechanism and regulation of chromosomal V(D)J recombination // Cell. - 2002. - Vol. 109 (Supl.). - P. S45-S55.

22. Boyman O., Cho J.H., Tan J.T., Surh C.D., Sprent J. A major histocompatibility complex class I-dependent subset of memory phenotype CD8+ cells // J. Exp. Med. - 2006. - Vol. 203. -N. 7. - P. 1817-1825.

23. Boyman O., Letourneau S., Kreig C., Sprent J. Homeostatic proliferation and survival of naive and memory T cells // Eur. J. Immunol. - 2009. - Vol. 39. -N. 8.-P. 2088-2094.

24. Brinchmann J.E., Dobloug J.H., Heger B.H., Haaheim L.L., Sannes M., Egeland T. Expression of costimulatory molecule CD28 on T cells in human immunodeficiency virus type 1 infection: functional and clinical correlation // J. Infect. Dis. - 1994. - Vol. 169. -N. 4. -P. 730-738.

25. Brocker T. Survival of mature CD4 T lymphocytes is dependent on major histocompatibility complex class II-expressing dendritic cells // J. Exp. Med. -1997. - P. 186. -N. 8. -P. 1223-1232.

26. Burgess W., Liu Q., Zhou J., Tang Q., Ozawa A., VanHoy R., Arkins S., et al. The immune-endocrine loop during aging: role of growth hormone and insulinlike growth factor-1 // Neuriommunomodulation. - 1999. - Vol. 6. - N. 1-2. - P. 56-58.

27. Cao W., Jamieson B.D., Hultin L.E., Hultin P.M., Effros R.B., Detels R. Premature aging of T cells is associated with faster HIV-1 disease progression // J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. - 2009. - Vol. 50. - N. 2. - P. 137-147.

28. Carlson C.M., Endrizzi B.T., Wu J., Ding X., Weinreich M.A., et al. Kruppel-like factor 2 regulates thymocyte and T-cell migration // Nature. - 2006. -Vol. 442.-P. 299-302.

29. Chattopadhyay P.K., Douek D.C., Gange S.J., Chadwick K.R., Hellerstein M., Margolick J.B. Longitudinal assessment of de novo T cell production in relation to HIV-associated T cell homeostasis failure // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 2006. - Vol. 22. - N. 6. - P. 501-507.

30. Chen L., Xiao S., Manley N.R. Foxnl is required to maintain the postnatal thymic microenvironment in a dosage-sensitive manner // Blood. - 2009. - Vol. 113.-N. 3.-P. 567-574.

31. Chen X., Barfield R., Benaim E., Leung W., Knowles J., et al. Prediction of T-cell reconstitution by assessment of T-cell receptor excision circle before allogenic hematopoietic stem cell transplantation in pediatric patients // Blood. -2005.-Vol. 105.-N. 2.-P. 886-893.

32. Chidgey A., Dudakov J., Seach N., Boyd R. Impact of niche aging on thymic regeneration and immune reconstitution // Semin. Immunol. - 2007. - Vol. 19.-N. 5.-P. 331-340.

33. Chipuk J.E., Fisher J.C., Dillon C.P., Kriwaki R.W., Kuwana T., Green D.R. Mechanism of apoptosis induction by inhibition of the anti-apoptotic BCL-2 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2008. - Vol. 105. -N. 51. - P. 20327-20332.

34. Cho S.H., Stanciu L.A., Holgate S.T., Johnston S.L. Increased interleukin-5, and interferon-gamma in airway CD4+ and CD8+ T cells in atopic asthma // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2005. - Vol. 171. -N. 3. -P. 224-230.

35. Churchman S.M., Ponchel F. Interleukin-7 in rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). - 2008. - Vol. 47. - N. 6. - P. 753-759.

36. Clark D.R., Repping S., Pakker N.G., Prins J.M., Notrmans D.W., Wit F.W., et al. T-cell progenitor function during progressive human immunodeficiency virus-1 infection and after antiretroviral therapy // Blood. - 2000. - Vol. 96. -N. 1. - P. 242-249.

37. Cohen J.J. Glucocorticoid-induced apoptosis in the thymus // Semin. Immunol. - 1992. - Vol. 6. - P. 363-369.

38. Colmegna I., Diaz-Borjon A., Fujii H., Schaefer L., Goronzy J.J., Weyand C.M. Defective proliferative capacity and accelerated telomeric loss of hematopoietic progenitor cells in rheumatoid arthritis // Arthritis. Rheum. - 2008. - Vol. 58. - N. 4. - P. 990-1000.

39. Consolini R., Legitimo A., Calleri A., Milani M. Distribution of age-related thymulin titres in normal subjects through the course of life // Clin. Exp. Immunol. -2000.-Vol. 121.-N3.-P. 444-447.

40. Dai Z., Lakkis F.G. Cutting edge: Secondary lymphoid organs are essential for maintaining the CD4, but not CD8, naive T cell pool // J. Immunol. - 2001. -Vol. 167.-N. 12.-P. 6711-6715.

41. De Mello-Coelho V., Savino W., Postel-Vinay M.V., Dardenne M. Role of prolactin and growth hormone on thymus physiology // Dev. Immunol. - 1998. -Vol. 6.-N. 3-4.-P. 317-323.

42. Demoly P, Chanez P., Pujol J.L. Gauthier-Rouviere C., et al. Fos immunoreactivity assessment on human normal and pathological bronchial biopsies // Raspir. Med. - 1995. - Vol. 89. - P. 329-335.

43. Donnini A., Re F., Orlando F., Proviciali M. Intrinsic and microenvironmental defects are involved in the age-related changes of Lin-c-kit+ hematopoietic progenitors cells // Rejuvenation Res. - 2007. - Vol. 10. - N. 4. - P. 459-472.

44. Doroshkind K., Montecino-Rodrigez E., Signer R.A. The ageing immune system: is it ever too old to become young again? // Nat. Rev. Immunol. - 2009. -Vol. 9.-N. l.-P. 57-62.

45. Douek D.C., McFarland R.D., Keiser P.H., Gaqe E.A. Massey J.M., Haynes B.F., Polis M.A., Haase A.T., Feinberg M.B., Sullivan J.L., Jamieson B.D., Zack J.A., Picker L.J., Koup R.A. Changes ih thymic function with age and during the treatment of HIV infection // Nature. - 1998. - Vol. 396. - P. 690-695.

46. Dumble M., Moore L., Chambers S.M., Geiger H., et al. The impact of altered p53 dosage on hematopoietic stem cells dynamics during aging // Blood. -2007. - V. 109. - N. 4. - P. 1736-1742.

47. Effros R.B., Allsopp R., Chiu C.P., Hausner M.A., Hirji K., et al. Shortened telomeres in the expended CD28-CD8+ cell subset in HIV disease implicate replicative senescence in HIV pathogenesis // AIDS. - 1996. - Vol. 10. - N. 8. - P. F17-F22.

48. Egawa T., Littman D.R. ThPOK acts late in specification of the helper T cell lineage and suppresses Runx-mediated commitment to the cytotoxic T cell lineage // Nat. Immunol. - 2008. - Vol. 10. - P. 1131-1139.

49. Ernst B., Lee D.S., Chang J.M., Sprent J., Surh C.D. The peptide ligands mediating positive srlrction in the thymus control T cell survival and homeostatic proliferation in the periphery // Immunity. - 1999. - Vol. 11. - N. 2. - P. 173-181.

50. Fabris N., Mocchegiani E., Provinciaiii M. Plasticity of neuroendocrine-thymus interactions during aging // Exp. Gerontol. - 1997. - Vol. 32. - N. 4-5. -P. 415-429.

51. Farge D., Henegar C., Carmagant M., Daneshpouy M., Marjanovic Z., et al. Analysis of immune reconstitution after autologous bone marrow transplantation in systemic sclerosis//Arthritis Rheum. - 2005.-Vol. 52.-N. 5.-P. 1555-1563.

52. Fasth A., Cao D., van Vollenhoven R., Trollmo C., Malmstrom V. CD28nullCD4+ T cells - characterization of an effector memory T-cell population in patients with rheumatoid arthritis // Scand. J. Immunol. - 2004. - Vol. 60. -N. 1-2.-P. 199-208.

53. Ferone D., Pivonello R., Van Hagen P.M., Waaijers M., Zuijderwijk J., et al. Age-related decrease of somatostatin receptor number in the normal human thymus // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 279. - N. 4. - P. E791-E798.

54. Finkelman F.D., Hogan S.P, Hershey G.K., Rothenberg M.E., Wills-Karp M. Importance of cytokines in murine allergic airway disease and human asthma // J. Immunol.-2010.-Vol. 184.-N. 4.-P. 1663-1674.

55. Foger N., Rangell L., Danilenko D.M., Chan A.C. Requirement for coronin 1 in T lymphocyte trafficking and cellular homeostasis // Science. - 2006. - Vol. 313.-P. 839-842.

56. Fraga M.F. Genetic and epigenetic regulation of aging // Curr. Opin. Immunol. - 2009. - Vol. 21. - N. 4. - P. 446-453.

57. Franco J.M., Rubio A., Martinez-Moya M., Leal M., Merchante E., et al. T-cell repopulation and thymic volume in HIV-1-infected adult patients after highly active antiretroviral therapy // Blood. - 2002. - Vol. 99. - N. 10. - P. 3702-3706.

58. Freitas A.A., Rocha B.B. Population biology of lymphocytes: the flight for survival // Annu. Rev. Immunol. - 2000. - Vol. 18. - P. 83-111.

59. Fruehauf S., Veldwijk M.R., Kramer A., Haas R., Zeller W.J. Delineation of cell cycle state and correlation to adheasion molecule expression of human CD34+ cells from steady-state bone marrow and peripheral blood mobilized following G-CSF-supported chemotherapy // Stem Cells. - 1998. - Vol. 16. - N. 4. - P. 271279.

60. Fry T.J., Connick E., Fallon J., Lederman M.M., Liewehr D.J., et al. A potential role for interleukin-7 in T-cell homeostasis // Blood. - 2001. - Vol. 97. -N. 10.-P. 2983-2990.

61. Fujii H., Shao L., Colmegna I., Goronzy J.J., Weyand C.M. Telomerase insufficiency in rheumatoid arthritis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol. 106.-N. 11.-P. 4360-4365.

62. Galiacy S., Planus E., Lepetit H., Fereol S., Laurent V., et al. Keratinocyte growth factor promotes cell motility during alveolar epithelial repair in vitro // Exp. Cell. Res. -2003. - Vol. 283. -N. 2. - P. 215-229.

63. Galy A.H., de Waal Malefyt R., Barcena A., Peterson S.M., Spits H. Untrrasfected and SV40-transfected fetal and postnatal human thymic stromal cells. Analysis of phenotype, cytokine gene expression and cytokine production // Thymus.- 1993.-Vol. 22.-N. l.-P. 13-33.

64. Gauzzi V., Aiuti F., Mezzaroma I., Mazzetta F., Andolfi G., Mortellaro A., Pierdomonici M., Fantini R., Marziali M., Aiuti A. Assessment of thymic output in

common variable immunodeficiency patients by evaluation of T cell receptor excision circles // Clin. Exp. Immunol. - 2002. - Vol. 192. - P. 346-353.

65. Ge Q., Hu H., Eisen N.H., Chen J. Naive to memory T-cell differentiation during homeostasis-driven proliferation // Microbes Infect. - 2002. - Vol. 4. -N. 5.-P. 555-558.

66. Geiger H., Rennebeck G., Van Zant G. Regulation of hematopoietic stem cell aging in vivo by a distinct genetic element // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2005.-Vol. 102.-N. 14.-P. 5102-5107.

67. George A.J. and Ritter M.A. Thymic involution with ageing: obsolescence or good housekeeping? // Immunol. Today. - 1996. - Vol. 17. - N. 7. - P. 267-272.

68. Gilliet M Soumelis V ., Watanabe N ., Hanabuchi S ., Antonenko S de Waal-Malefyt R., Liu Y.J. Human dendritic cells activated by TSLP and CD40L induce proallergic cytotoxic T cells // J. Exp. Med. - 2003. - Vol. 197. - N. 8. -P. 1059-1063.

69. Ginaldi L., De Martinis M., D'Ostilio A., Loreto M.F., et al. The immune system in the eldery: II. Specific cellular immunity // Immunol. Res. - 1999. -Vol. 20.-N. 2.-P. 109-115.

70. Goldberg G.L., King C.G., Nejat R.A., Suh D.Y., Smith O.M., et al. Luteinizing hormone-releasing hormone enhances T cell recovery following allogeneic bone marrow transplantation // J. Immunol. - 2009. - Vol. 182. - N. 9. -P. 5846-5854.

71. Goldrath A.W., Luckey C.J., Park R., Benoist C., Mathis D. The molecular program induced in T cells undergoing homeostatic proliferation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2004. - Vol. 101. -N. 48. - P. 16885-16890.

72. Grewe M., Czech W., Morita A., Werfel T., Klammer M., et al. A role for Thl and Th2 cells in the immunopathogenesis of atopic dermatitis // Immunol. Today. - 1998. - Vol. 19. - N. 8. - P. 359-361.

73. Groh V., Bruhl A., El-Gabalawy H., Nelson J.L., Spies T. Stimulation of T cell autoreactivity by anomalous expression of NKG2D and its MIC ligands in

rheumatoid arthritis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100. - N. 16. -P. 9452-9457.

74. Gruver A.L., Sempowski G.D. Cytokines, leptin, and stress-induced thymic atrophy // J. Leukoc. Biol. - 2008. - Vol. 84. - N. 4. - P. 915-923.

75. Halnon N.J., Jamieson B., Plunkett M., Kitchen C.M., Pham T., Krogstad P. Thymic function and impaired maintenance of peripheral T cell populations in children with cognetial heart disease and surgical thymectomy // Pediatr. Res. -2005. - Vol. 57.-N. 1.-P. 42-48.

76. Haraldson M.K., Louis-Dit-Sully C.A., Lawson B.R., Sternik G., et al. The lupus-related Lmb3 locus contains a disease-supressing Coronin-IA gene mutation // Immunity. - 2008. - Vol. 28. - N. 1. - P. 40-51.

77. Haynes B.F., Hale L.P. The human thymus. A chimeric organ comprised of central and peripheral lymphoid components - Immunol. Res. - 1998. - Vol. 18. -N. 3.-P. 175-192.

78. Haynes L., Eaton S.M. The effect of age on the cognate function of the CD4+ T cells // - Immunol. Rev. - 2005. - Vol. 205. - P. 220-228.

79. Hazenberg M.D., Borghans J.A., de Boer R.J., Miedema F. Thymic output: a bad TREC record // Nat. Immunol. - 2003. - Vol. 4. - N. 2. - P. 97-99.

80. Hazenberg M.D., Otto S.A., de Pauw E.S., Roelofs H., et al. T-cell receptor excision circles and T-cell dynamics after allogeneic stem cell transplantation are related to clinical events // Blood. - 2002. - Vol. 99. - N. 9. - P. 3449-3453.

81. Hazenberg M.D., Otto S.A., van Rossum A.M.C., Scherpbier H.J., et al. Establishment of the CD4+ T cell pool in healthy children and untreated children infected with HIV-1 //Blood. - 2004. - Vol. 104.-P. 3513-3519.

82. He R. and Geha R.S. Thymic stromal lymphopoietin // Ann. N.Y. Acad. Sci. -2010.-Vol. 1183.-P. 13-24.

83. Hirokawa K., Utsuyama M., Kasai M., Kurashima C. Aging and immunity // Acta. Pathol. Jpn. - 1992. - Vol. 42. - N. 8. - P. 537-548.

84. Hirosako S., Goto E., Tsumori K., Fujii K., Hirata N., Ando M., Kohrogi H. CD8 and CD 103 are highly expressed in asthmatic bronhial intrepithelial

lymphocytes // Int. Arch. Allergy. Immunol. - 2010. - Vol. 153. - N. 2. -P. 157-165.

85. Holland A.M., van den Brink M.R. Rejuvenation of the aging T cell compartment // Curr. Opin. Immunol. - 2009. - Vol. 21. - N. 4. - P. 454-459.

86. Hosseinzadeh H., Goldschneider I. Recent thymic emigrants in the rat express a unique antigen phenotype and undergo post-thymic maturation in the peripheral lymphoid tissues // J. Immunol. - 1993. - Vol. 150. - N. 5. - 16701679.

87. Huang Ching-Yu and Sleckman B.P. Developmental stage-specific regulation of TCR-a-chain gene assembly by intrinsic features of the TEA promoter // J. Imuunol. - 2007. - Vol. 179. - P. 449-454.

88. Hug A., Korporal M., Shroder I., Haas J., Glatz K., Storch-Hagenlocher B., Wildemann B. Thymic export function and T cell homeostasis in patients with relapsing remitting multiple sclerosis//J. Immunol. - 2003. - Vol. 171. — P. 432-437.

89. Humbert M., Menz G., Ying S., Corrigan C.J., Robinson D.S., et al. The immunopathology of extrinsic (atopic) and intrinsic (non-atopic) asthma: more similarities than differences // Immunol. Today. - 1999. - Vol. 20. - N. 11. - P. 528-533.

90. Intlekofer A.M., Takemoto N., Wherry E.J., Longworth S.A., Northrup J.T., et al. Effector and memory CD8+ T cell fate coupled by T-bet and eomesodermin //Nat. Immunol.-2005.-Vol. 6.-N. 12.-P. 1236-1244.

91. Jackson D.E. The unfolding tale of PEC AM-1 // FEBS Lett. - 2003. - Vol. 540.-N. 1-3.-P. 7-14.

92. Junge S., Kloeckener-Gruissem B., Zufferey R., Keisker A., Salgo B., et al. Correlation between recent thymic emigrants and CD31+ (PECAM-1) CD4+ T cells in normal individuals during aging and in lymphopenic children // Eur. J. Immunol. - 2007. - Vol. 37. - N. 11. - P. 3270-3280.

93. Kalayjian R.C., Landay A, Pollard R.B., Taub D.D., Gross B.H., et al. Age-related immune dysfunction in health and in human immunodeficiency virus (HIV)

disease: association of age and HIV infection with naive CD8+ cell depletion, reduced expression of CD28 on CD8+ cells, and reduced thymic volumes // J. Infect. Dis.-2003.-Vol. 187.-N. 12.-P. 1924-1933.

94. Kay A.B. Allergy and allergic diseases - first of two parts // Engl. J. Med. -2001.-Vol. 344. - P.30-37.

95. Kieper W.C., Burghardt J.T., Surh C.D. A role for TCR affinity in regulating naive T cell homeostasis // J. Immunol. - 2004. - Vol. 172. - N. 1. - P. 40-44.

96. Kilpatrick R.D., Rickabaugh T., Hultin L.E., Hultin L.P., Hausner M.A., Detels R., et al. Homeostasis of the naive CD4+ T cell compartment during aging //J. Immunol.-2008.-Vol. 180.-N.3.-P. 1499-1507.

97. Kim K., Lee C.K., Sayers T.J., Muegge K., Durum S.K. The trophic action of IL-7 on pro-T cells: inhibition of apoptosis of pro-Tl, -T2, and -T3 cells correlates with Bcl-2 and Bax levels and is independent of Fas and p53 pathways // J. Immunol. - 1998.-Vol. 160.-N. 12.-P. 5735-5741.

98. Kimmig S., Przybylski G.K., Schmidt C.A., Laurisch K., et al. Two subsets of naive T helper cells with distinct T cell receptor excision circle content in human adult peripheral blood // J. Exp. Med. - 2002. - Vol. 195. - N. 6. - P. 789-794.

99. Koetz K., Bryl E., Spickschen K., O'Fallon W.M., Goronzy J.J., Weyand C.M. T cell homeostasis in patient with rheumatoid arthritis // PNAS. - 2000. -Vol. 97. -N .16. - P. 9203-9208.

100. Kohler S., Thiel A. Life after the thymus: CD31+ and CD31" human naive CD4+ T-cell subsets // Blood. - 2009. - Vol. 113. - N. 2. - P. 769-774.

101. Kohler S., Wagner U., Pierer M., Kimming S., et al. Post-thymic in vivo proliferation of naive CD4+ T cells constrains the TCR repertoire in healthy human adults // Eur. J. Immunol. - 2005. - Vol. 35. - N. 6. - P. 1987-1994.

102. Komanduri K.V., St. John L.S., de Lima M., McMannis J., Rosinski S., et al. Delayed immune reconstitution after cord blood transplantation is characterized thymopoiesis and late memory T-cell skewing//Blood. - 2007. - Vol. 110.-N. 13.-P. 4543-4551.

103. Kong F., Chen C.H., Cooper M.D. Thymic function can be monitored by the level of recent T cell emigrants in the circulation // Immunity - 1998. - Vol. 8. -N. l.-P. 97-104.

104. Kong F.K., Chen C.L., Six A., Hockett R.D., Cooper M.D. T cell receptor gene deletion circles identify recent thymic emigrants in the peripheral T cell pool // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1999. - Vol. 96. - N. 4. - P. 1536-1540.

105. Krueger A., Willenzon S., Lyszkiewicz M, Kremmer E., Förster R. CC chemokine receptor 7 and 9 double-deficient hematopoietic progenitors are severely impaired in seeding the adult thymus // Blood. - 2010. - Vol. 115. -N. 10.-P. 1906-1912.

106. Kuo C.T., Veselits M.L., Leiden J.M. LKLF: A transcriptional regulator of single-positive T cell quiescence and survival // Science. - 1997. - Vol. 277. - P. 1986-1990.

107. Lanzavecchia A., Lezzi G., Viola A. From TCR engagement to T cell activation: a kinetic view of T cell behavior // Cell. - 1999. - Vol. 96. - N. 1. -P. 1-4.

108. Lärche M., Robinson D.S., Kay A.B. The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. - 2003. - Vol. 111. - N. 3. -P. 450-463.

109. Le P.T., Tuck D.T., Dinarello C.A., Haynes B.F., Singer K.H. Human thymic epithelial cells produce interleukin 1 // J. Immunol. - 1987. - Vol. 138. -N. 8.-P. 2520-2526.

110. Lenz D.C., Kurz S.K., Lemmens E., Schoenberger S.P., Sprent J., et al. IL-7 regulates basal homeostatic proliferation of antiviral CD4+ T cell memory // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2004. - Vol. 101. -N. 25. - P. 9357-9362.

111. Leonard W.J. Cytokines and immunodeficiency diseases // Nat. Rev. Immunol. -2001. - Vol. 1. -N. 3. - P. 200-208.

112. Leung D.Y., Bouguniewicz M., Howell M.D., Nomura I., Hamid Q.A. New insights into atopic dermatitis // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 113. - N. 5. - P. 651-657.

113. Lewis S.M. The mechanism of V(D)J joining: lessons from molecular, immunological, and comparative analyses // Adv. Immunol. - 1994. - Vol. 56. - P. 27-150.

114. Liu Y.J., Soumelis V., Watanabe N., Ito T., Wang Y.H., et al. TSLP: an epithelial cell cytokine that regulates T cell differentiation by conditioning dendritic cell maturation // Annu. Rev. Immunol. - 2006. - Vol. 25. - P. 193-219.

115. Livak IF. and Schatz D.G. T-cell receptor a locus V(D)J recombination byproducts are abundant in thymocytes and mature T cells // Mol. Cell. Biol. - 1996. -Vol. 16.-N. 2.-P. 609-618.

116. Lloyd C.M., Hessel E.M. Function of T cells in asthma: more than just Th2 cells // Nat. Rev. Immunol. - 2010. - Vol. 10. - P. 838-848.

117. Lodolce J.P., Brurkett P.R., Boone D.L., Chien M., Ma A. T cell-independent interleukin 15R alpha signals are required for bystander proliferation // J. Exp. Med. - 2001. - Vol. 194. - N. 8. - P. 1187-1194.

118. Mamessier E., Magnan A. Cytokines in atopic disease: revisiting the Th2 dogma // Eur. J. Dermatol. - 2006. - Vol. 61. - N. 5. - P. 581-588.

119. Mariani S.A., Vicenzi E., Poli G. Asymmetric HIV-1 co-receptor use and replication in CD4(+) T lymphocytes // J. Transl. Med. - 2011. - Vol. 9 (Suppl.). -S1-S8.

120. Marrack P., Bender J., Hildeman D., Jordan M., Mitchell T., et al. Homeostasis of alpha beta TCR+ T cells // Nat. Immunol. - 2000. - Vol. 1. - N. 2. -P. 107-111.

121. Martens P.B., Goronzy J.J., Schaid D., Weyand C.M. Expension of unusual CD4+ T cells in severe rheumatoid arthritis // Arthritis. Rheum. - 1997. - Vol. 40. -N. 6.-P. 1106-1114.

122. Mayack S.R., Shadrach J.L., Kim F.S., Wagers A.J. Systemic signals regulate ageing and rejuvenation of blood stem cell niches // Nature. - 2010. - Vol. 463.-495-500.

123. Mazzucchelli R., Durum S.K. Interleukin-7 receptor expression: intelligent design // Nat. Rev. Immunol. -2007. - Vol. 7. - N. 2. - P. 144-154.

124. Min D., Panoskaltsis-Mortari A., Kuro-O M., Holländer G.A., et al. Sustained thymopoiesis and improvement in functional immunity induced by exogenouse KGF administration in murine models of aging // Blood. - 2007. -Vol. 109.-N. 6.-P. 2529-2537.

125. Mocchegiani E., Bulian D., Santrelli L., Tibaldi A., et al. J. The immuno-rreconstituting effect of melatonin or pineal grafting and its relation to zinc pool in aging mice//Neuroimmunol.- 1994.-Vol. 53.-N. 2.-P. 189-210.

126. Mueller P., Massner J., Jayachandran R., Combaluzier B., et al. Regulation of T cell survival through coronin-1-mediated generation of inositol-1,4,5,-trisphosphate and calcium mobilization after T cell receptor triggering // Nat. Immunol. - 2008. - Vol. 9. -N. 4. - P. 424-431.

127. Murali-Krishna K., Ahmed R. Cutting edge: naive T eels masquerading as memory cells//J. Immunol. - 2000. - Vol. 165.-N. 4.-P. 1733-1737.

128. Murali-Krishna K., Lau L.L., Sambhara S., Lemonnier F., Altman J., Ahmaed R. Persistence of memory CD8 T cells in MHC class I-deficient mice // Science. - 1999. - Vol. 286. - P. 1377-1381.

129. Nabarra B., Andrianarison I. Ultrastructural study of thymic microenvironment involution in aging mice // Exp. Gerontol. - 1996. - Vol. 31. -N. 4.-P. 489-506.

130. Nakajima T., Goek O., Zhang X., Kopecky S.L., Frye R.L., Goronzy J.J., Wey and C.M. De novo expression of killer immunoglobulin-like receptors and signaling proteins regulates the cytotoxic function of CD4 T cells in acute coronary syndromes // Circ. Res. - 2003. - Vol. 93. - N. 2. - P. 106-113.

131. Naylor K., Li G., Vallejo A.N., Lee W.W., Koetz K., et al. The influence of age on T cell generation and TCR diversity // J. Immunol. - 2005. - Vol. 174. -N. 11.-P. 7446-7452.

132. Nijnik A., Woodbine L., Marchetti C., Dawson S., Lambe T., et al. DNA repair is limiting for haematopoietic stem cells during ageing // Nature. - 2007. -Vol. 447.-P. 686-690.

133. Nikolich-Zugich J. Ageing and life-long maintenance of T-cell subsets in the face of latent, persistent infections // Nat. Rev. Immunol. - 2008. - Vol. 8. -N. 7. -P. 512-522.

134. Nobile M., Correa R., Borqhans J.A., D'Aqostino C., Schneider P., De Boer R.J., Pantaleo G. De novo T-cell generation in patients at different ages and stages of HIV-1 disease // Blood - 2004. - Vol. 104, N 2. - P. 470-477.

135. Nolan T., Hands R.E., Bustin S.A. Quantification of mRNA using real-time RT-PCR//Nat. Protoc. -2006. - Vol.1. -N. 3. -P. 1559-1582.

136. Oettinger M.A., Schatz D.G., Gorka C., Baltimore D. RAG-1 and RAG-2, adjacent genes that synergistically activate V(D)J recombination // Science. -1990.-Vol. 248.-P. 1517-1523.

137. Ofir R., Novick I., Krup M., Cleaveland J.L., Ihle J.N., Weinstein Y. Structural and functional analysis of the promoter of the murine V gamma 1.1T cell receptor gene // Eur. J. Immunol. - 1995. - Vol. 25. - N. 11. - P. 3070-3080.

138. Osborne L.C., Dhanji S., Snow J.W., Priatel J.J., et al. Impqired CD8 T cell memory and CD4 T cell primary responses in IL-7R alpha mutant mice // J. Exp. Med. -2007. - Vol. 204. -N. 3. - P. 619-631.

139. Oyoshi M.K., He R., Kumar L., Yoon J., Geha R.S. Cellular and molecular mechanisms in atopic dermatitis // Adv. Immunol. - 2009. - Vol. 102. - P. 135-226.

140. Pai S.Y., Truitt M.L., Ting C.N., Leiden J.M., Glimcher L.H., Ho I.C. Critical roles for transcription factor GATA-3 in thymocyte development // Immunity. - 2003. - Vol. 19. - N. 6. - P. 863-875.

141. Paiardini M., Cervasi B., Albrecht H., Muthukumar A., et al. Loss of CD127 expression defines an expension of effector CD8+ T cells in HIV-infected individuals // J. Immunol. - 2005. - Vol. 174. - N. 5. - P. 2900-2909.

142. Pene J., Chevalier S., Preisser L., Venereau E., Guilleux M.H., et al. Chronically inflamed human tissues are infiltrated by highly differentiated Thl7 lymphocytes//J. Immunol. - 2008.-Vol. 180.-N. 11.-P. 7423-7430.

143. Petrie H.T. and Zuniga-Pfluker J.C. Zoned out: functional mapping of stromal signaling microenvironments in the thymus // Annu. Rev. Immunol. -2007.-Vol. 25.-P. 649-679.

144. Ponchel F., Morgan A.W., Bingham S.J., Quinn M., Buch M., et al. Dysregulated lymphocyte proliferation and differentiation in patioents with rheumatoid arthritis // Blood. - 2002. - Vol. 100. - N. 13. - P. 4550-4556.

145. Purton J.F., Tan J.T., Rubinstein M.P., Kim D.M., Sprent J., Surh C.D. Antiviral CD4+ memory T cells are IL-15 dependent // J. Exp. Med. - 2007. - Vol. 204.-N. 4.-P. 951-961.

146. Raff M.C. Social controls on cell survival and cell death // Nature. - 1992. -Vol. 356.-P. 397-400.

147. Rahemtulla A., Fung-Leung W.P., Schilham M.W., Kündig T.M., et al. Normal development and function of CD8+ cells but markedly decreased helper cell activity in mice lacking CD4 // Nature. - 1991. - Vol. 353. - P. 180-184.

148. Ramos-Casals M., García-Carrasco ML, Brito M.P., López-Soto A., Font J. Autoimmunity and geriatrics: clinical significance of autoimmune manifestations in the eldery // Lupus. - 2003. - Vol. 12. -N. 5. - P. 341-355.

149. Rea I.M., Stewart M., Campbell P., Alexander H.D., et al. Changes in lymphocytes subsets, interleukin 2, and soluble interleukin 2 receptor in old and very old age // Gerontology. - 1996. - Vol. 42. - N. 2. - P. 69-78.

150. Rickabaugh T.M., Kilpatrick R.D., Hultin L.E., Hultin P.M., Hausner M.A., et al. The dual impact of HIV-1 infection and aging on naive CD4 T-cells: additive and distinct patterns of impairment // PLoS One. - 2011. - Vol. 6. - N. 1.-P. el6459.

151. Robey E., Chang D., Itano A., Cado D., Alexander H., et al. An activated form of Notch influences the choice between CD4 and CD8 T cell lineages // Cell. _ 1996. _ yol. 87. -N. 3. - P. 483-492.

152. Rochman I., Watanabe N., Arima K., Liu Y.J., Leonard W.J. Cutting edge: direct action of thymic stromal lymphopoietin on activated human CD4+ T cells // J. Immunol. -2007. - Vol. 178, N 11. - P. 6720-6724.

153. Rossi D.J., Bryder D., Seita J., Nussenzweig A., Hoeijmakers J., Weissman I.L. Deficiencies in DNA damage repair limit the function of hematopoietic stem cells with age // Nature. - 2007. - Vol. 447. - P. 725-729.

154. Rossi D.J., Bryder D., Zahn J.M., Ahlenius H., Sonu R., Wagers A.J., Weissman I.L. Cell intrinsic alteration underlie hematopoietic stem cell aging // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102. -N. 26. - P. 9194-9199.

155. Rossi F.M., Corbel S.Y., Merzaban J.S., Carlow D.A., Gossens K., rt al. Recruitment of adult thymic progenitors is regulated by P-selectin and its ligand PSGL-1 // Nat. Immunol. - 2005. - Vol. 6. - N. 6. - P. 626-634.

156. Rossi S.W., Jeker L.T., Ueno T., Kuse S., Keller M.P., Zuklys S., et al. Keratinocyte growth factor (KGF) enhance postnatal T-cell development via enhancement in proliferation and function of thymic epithelial cells // Blood. -2007. - Vol. 109. - N. 9. - P. 3803-3811.

157. Sachsenberg N., Perelson A.S., Yerly S., Schockmel G.A., Leduc D., Hirshel B., Perrin L. Turnover of CD4+ and CD8+ T lymphocytes in HIV-1 infection as measured by Ki-67 antigen // J. Exp. Med. - 1998. - Vol. 187. - N. 8. -P. 1295-1303.

158. Sallusto F., Geginat J., Lanzavecchia A. Central and memory T cell subsets: function, generation, and maintenance // Annu. Rev. Immunol. - 2004. - Vol. 22. -P. 745-763.

159. Sawai H., Park Y.W., Roberson J., Imai T., Goronzy J.J., Weyand C.M. T cell costimulation by fractaline-expressing synoviocytes in rheumatoid arthritis // Arthritis. Rheum. - 2005. - Vol. 52. - N. 5. - P. 1392-1401.

160. Schluns K.S., Cook J.E., Le P.T. TGF-beta differentially modulates epidermal growth factor-mediated increases in leukemia-inhibitory factor, IL-6, IL-1 alpha, and IL-1 beta in human thymic epithelial cells // J. Immunol. - 1997. -Vol. 158.-N. 6.-P. 2704-2712.

161. Schmidt D., Goronzy J.J., Weyand C.M. CD4+CD7-CD28+ T cells are expanded in rheumatoid arthritis and are characterized by autoreactivity // J. Clin. Invest. - 1996. - Vol. 97. - N. 9. - P. 2027-2037.

162. Schonland S.O., Lopez C., Widmann T., Zimmer J., Goronzy J.J., Weyand C.M. Premature telomeric loss in rheumatoid arthritis is genetically determined and involves both myeloid and lymphoid cell lineages // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2003.-Vol. 100.-N. 23.-P. 13741-13746.

163. Schwarz B.A., Sambandam A., Maillard I., Harman B.C., Love P.E., Bhandoola A. Selective thymus settling regulated by cytokine and chemokine receptors // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178. - N. 4. - P. 2008-2017.

164. Sebzda E., Zou Z., Lee J.S., Wang T., Kahn M.L. Transcription factor KLF2 regulates the migration of naive T cells by restricting chemokine receptor expression patterns // Nat. Immunol. - 2008. - Vol. 9. - N. 3. - P. 292-300.

165. Selin L.K. and Welsh R.M. Plasticity of T cell memory responses to viruses // Immunity. - 2004. - Vol. 20. -N. 1. - P. 5-16.

166. Semper A.E., Heron K., Woollard A.C., Kochan J.P., Freidmann P.S., et al. Surface expression of Fc epsilon RI on Langerhans' cells of clinically uninvolved skin is associated with disease activity in atopic dermatitis, allergic asthma, and rhinitis // J. Allergy. Clin. Immunol. - 2003. - Vol. 112. - N. 2. - P. 411-419.

167. Sempowski G.D., Hair L.P., Sundy J.S., Massey J.M, et al. Leukemia inhibitory factor, oncostatin M, IL-6, and stem cell factor mRNA expression in human thymus increases with age and is associated with thymic atrophy // J. Immunol. - 2000. - Vol. 164. -N 4. - P. 2180-2187.

168. Sempowsky G., Thomasch J., Gooding M., Hale L., Edwards L., et al. Effect of thymectomy on human peripheral blood T cell pools in myasthenia gravis // J. Immunol. - 2001. - Vol. 166. - N. 4. - P. 2808-2817.

169. Shao L., Fujii H., Colmegna I., Oishi H., Goronzy J.J., Weyand C.M. Deficiency of the DNA repair enzyme ATM in rheumatoid arthritis // J. Exp. Med. - 2009. - Vol. 206. - N. 6. - P. 1435-1449.

170. Shimada Y., Sato S., Hasegawa M., Tedder T.F., Takehara K. Elevated serum L-selectin levels and abnormal regulation of L-selectin expression on leukocytes in atopic dermatitis: soluble L-selectin levels indicate disease severity // J. Allergy. Clin. Immunol. - 1999. - Vol. 104. -N. 1. -P. 163-168.

171. Shin H., Blackburn S.D., Blattman J.N., and Wherry E.J. Viral antigen and extensive division maintain virus-specific CD8 T cells during chronic infection //J. Exp. Med. - 2007. - Vol. 204. - P. 941-949.

172. Snyder M.R., Muegge L.O., Offord C., O'Fallon W.M., et al. Formation of the killer Ig-like receptor repertoire on CD4+CD28null T cells // J. Immunol. -2002. - Vol. 168. - N. 8. - P. 3839-3846.

173. Soumelis V., Rech P.A., Kanzler H., Yuan W., Edward G., et al. Human epithelial cells trigger dendritic cell mediated allergic inflammation by producing TSLP // Nat. Immunol. - 2002. - Vol. 3. - N. 7. - P. 673-680.

174. Sprent J. And Tough D.F. T cell death and memory // Science. - 2001. -Vol. 293.-P. 245-248.

175. Steffens C.M., Smith K.Y., Landay A., Shott S., Truckenbrod A., Russert M., Al-Harthi L. // T cell receptor excision circle (TREC) content following maximum HIV suppression is equivalent in HIV-infected and HIV-uninfected individuals//AIDS.-2001.-Vol. 15.-N. 14.-P. 1757-1764.

176. Steinmann G.G. Changes in the human thymus during aging // Curr. Topics Pathol. - 1986. - Vol. 75. - P. 43-88.

177. Surh C.D. and Sprent J. Regulation of mature T cell homeostasis // Semin. Immunol.-2005.-Vol. 17.-N.3.-P. 183-191.

178. Sutherland J.S., Goldberg G.L., Hammett M.V., Uldrich A.P., Berzins S.P., et al. Activation of thymic function regeneration in mice and humans following androgen blockade // J. Immunol. - 2005. - Vol. 175. - N. 4. - P. 2741-2753.

179. Tanaskovic S., Fernandez S., Price P., Lee S., French M.A. CD31 (PECAM-1) is a marker of recent thymic emigrants among CD4+ T-cells, but not CD8+ T-cells or gammadelta T-cells, in HIV patients responding to ART // Immunol. Cell. Biol. - 2010. - Vol. 88. -N. 3. -P. 321-327.

180. Tanchot C., Rosado M.M., Agenes F., Antonio A., Freitas A.A., Rocha B. Lymphocyte homeostasis // Sem. Immunol. - 1997. - Vol. 9. -N. 6. -P. 331-337.

181. Thewissen M., Somers V., Venken K., Linsen L., van Paassen P., et al. Analyses of immunosenescent markers in pations with autoimmune disease // Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 123. -N. 2. - P. 209-218.

182. Trautmann A., Akdis M., Blaser K., akdis C.A. Role of dysregulated apoptosis in atopic dermatitis // Apoptosis. - 2000. - Vol. 5. - P. 425-429.

183. Tyan M.L. Age-related decrease in mouse T cell progenitors // J. Immunol. -1977. _ Vol. 118.-N. 3.-P. 846-851.

184. Tyan M.L. Impaired thymic regeneration in lethally irradiated mice given bone marrow from aged donors // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1976. - Vol. 152. -N. l.-P. 33-35.

185. UlichT.R., Yi E.S., Longmuir K., Yin S., Biltz R., et al. Keratinocyte growth factor is a growth factor for type II pneumocytes in vivo // J. Clin. Invest. -1994.-Vol. 93.-N. 3.-P. 1298-1306.

186. Unutmaz D., Baldoni F., Abrignani S. Human naive T cells activated by cytokines differentiate into a split phenotype with functional features intermediate between naive and memory T cells // Int. Immunol. - 1995. - Vol. 7. - N. 9. - P. 1417-1424.

187. Valdez H., Smith K.Y., Landay A., Connick E., Kuritzkes D.R., et al. Response to immunization with, recall and neoantigens after prolonged administration of an HIV-1 protease inhibitor-containing regimen. ACTG 375 team. AIDS Clinical Trials Group // AIDS. - 2000. - Vol. 14. -N. 1. - P. 11-21.

188. Vallejo A.N., Weyand C.M., Goronzy J.J. T-cell senescence: a culprit of immune abnormalities in chronic inflammation and persistent infection // Trends Mol. Med.-2004.-Vol. 10.-N. 3.-P. 119-124.

189. Verschuren M.C., Wolvers-Tettero I.L., Breit T.M., Noordzij J., van Wering E.R., van Dongen J.J. Preferential rearrangements of the T cell receptor-delta-deleting elements in human T cells // J. Immunol. - 1997. - Vol. 158. - N. 3. - P. 1208-1216. .

190. Vezys V., Yates A., Casey K.A., Lanier G., Ahmed R., Antia R., Masopust D. Memory CD8 T-cell compartment grows in size with immunological experience // Nature. - 2009. - Vol. 457. - P. 196-199.

191. Vieira Q.F., Kayser C., Kallas E.G., Andrade L.E. Decreased recent thymic emigrant number is associated with disease activity in systemic lupus erythematosus // J. Rheumatol. - 2008. - Vol. 35. - N. 9. - P. 1762-1767.

192. von Freeden-Jeffry U., Vieira P., Lucian L.A., McNeil T., Burdach S.E., Murray R. Lymphopenia in interleukin (IL)-7 gene-deleted mice identifies IL-7 as a nonredundant cytokine // J. Exp. Med. - 1995. - Vol. 181. - N. 4. - P. 15191526.

193. Wagner U., Pierer M., Wahle M., Moritz F., Kaltenhauser S., Hantzschel H. Ex vivo homeostatic proliferation ofCD4+ T cells in rheumatoid arthritis is dysregulated and driven by membrane-achored TNF alpha // J. Immunol. - 2004. -Vol. 173.-N. 4.-P. 2825-2833.

194. Wagner U.G., Koetz K., Weyand C.M., Goronzy J.J. Perturbation of the T cell repertoire in rheumatoid arthritis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95. - N. 24. ^ P. 14447-14452.

195. Wagner W., Horn P., Bork S., Ho A.D. Aging of hematopoietic stem cells is regulated by the stem cell niche // Exp. Gerontol. - 2008. - Vol. 43. - N. 11. - P. 974-980.

196. Warrington K.J., Kent P.D., Frye R.L., Lymp J.F., et al. Rheumatoid arthritis is an independent risk factor for multi-vessel coronary artery disease: a case control study // Arthritis. Res. Ther. - 2005. - Vol. 7. - N. 5. - P. R984-R991.

197. Wilson R.H., Whitehead G.S., Nakano H., Free M.E., Kolls J.K., Cook D.N. Allergic sensitization through the airway primes Thl7-dependent neutrophilia and airway hyperresponsiveness // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2009. - Vol. 180. -N. 8.-P. 720-730.

198. Wu K., Higashi N., Hansen E.R., Lung M., Bang K., Thestrup-Pedersen K. Telomerase activity is increased and telomere length shortened in T-cells from

blood of patient with atopic dermatitis and psoriasis // J. Immunol. - 2000. - Vol. 165.-P. 4742-4747.

199. Yamanaka K-i., Yawalkar N., Jones D.A., Hurwitz D. Decreased T-cell receptor excision circles in cutaneous T-cell lymphoma // Clin. Cancer Res. -2005. - Vol. 11. - P. 5748-5754.

200. Yao Y.G., Ellison F.M., McCoy J.P., Chen J., Young N.S. Age-dependent accumulation of mtDNA mutations in murine hematopoietic stem cells is modulated by the nuclear genetic background // Hum. Mol. Genet. - 2007. - Vol. 16.-N. 3.-P. 286-294.

201. Ying S., Humbert M., Barkans J., Corrigan C.J., Pfister R., et al. Expression of IL-4 and IL-5 mRNA and protein product by CD4+ and CD8+ T cells, eosinophils, and mast cells in bronchial biopsies obtained from atopic and nonatopic (intrinsic) asthmatics // J. Immunol. - 1997. - Vol. 113. - N. 1-3. - P. 196-199.

202. Zediak V.P., Maillard I., Bhandoola A. Multiple prethymic defects underlie age-related loss of progenitor competence // Blood. - 2007. - Vol. 110. - N. 4. - P. 1161-1167.

203. Zhang L., Lewin S.R., Markowitz M., Lin H.H., Skulsky E., et al. Measuring recent thymic emigrants in blood of normal and HIV-1-infected individuals befor and after effective therapy // J. Exp. Med. - 1999. - Vol. 190. - N. 5. - P. 725-732.

204. Zhang X., Nakajima T., Goronzy J.J., Weyand C.M. Tissue trafficking patterns of effector memory CD4+ T cells in rheumatoid arthritis // Arthritis. Rheum. - 2005. - Vol. 52. - N. 12. - P. 3839-3849.

205. Zlotoff D.A., Sambandam A., Logan T.D., Bell J.J., Schwarz B.A., Bhandoola A. CCR7 and CCR9 together recruit hematopoietic progenitors to the adult thymus//Blood.-2010.-Vol. 115.-N. 10.-P. 1897-1905.