Морфологические особенности миометрия при дисплазии соединительной ткани тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Коновалов, Петр Владимирович

• Коновалов, Петр Владимирович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Коновалов, Петр Владимирович

СЛИСОК СОКРАЩЕНИЙ...............................................................................................4

ВВЕДЕНИЕ........................................................................................................................5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................13

1.1 Дисплазия соединительной ткани............................................................................13

1.2 Актуальность дисплазии соединительной ткани в акушерстве............................19

1.3 Варикозное расширение вен как проявление дисплазии

соединительной ткани.....................................................................................................21

1.4 Пролапс органов таза ..............................................................................................24

1.5 Ремоделирование стромы миометрия (возрастное и при беременности)...........30

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.......................................39

2.1 Характеристика исследуемого материала..............................................................39

2.2 Морфологическое исследование.............................................................................50

2.2.1 Гистологическое и гистохимическое исследование...........................................50

2.2.2 Иммуногистохимическое исследование и морфометрия...................................50

2.2.3 Электронная микроскопия и электронная иммуноцитохимия..........................54

2.3 Статистическая обработка данных.........................................................................56

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.............................57

3.1 Морфологическое исследование стромы тела матки у женщин без ДСТ и гинекологической патологии во время родов, репродуктивном и постменопаузальном возрасте (подгруппы 16, Пб, Шб)...................................................................................57

3.2 Морфологическое исследование вен миометрия у женщин репродуктивного и постменопаузального возраста без патологии матки (подгруппы Пб и Шб)............68

3.3 Сравнительное морфологическое исследование стромы нижнего сегмента матки при дисплазии соединительной ткани..........................................................................70

3.4 Сравнительное морфологическое исследование вен миометрия тела матки у

женщин репродуктивного возраста с варикозным расширением вен матки............81

3.5 Сравнительное морфологическое исследование стромы миометрия тела матки при пролапсе органов таза..............................................................................................90

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ............................103

ВЫВОДЫ........................................................................................................................112

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ......................................................................113

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ ....................................................114

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БМ - базальная мембрана

ВРВ - варикозное расширение вен

ГМК - гладкомышечная клетка

ДСТ - дисплазия соединительной ткани

КС - кесарево сечение

ННСТ - наследственные нарушения соединительной ткани

ПОТ - пролапс органов таза

ЕВМ - фибронектин

ЬОХ - лизилоксидаза

ММР - матричные металлопротеиназы

Т1МР - тканевые ингибиторы матричных металлопротеиназ

ТвЕ - трансформирующий фактор роста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологические особенности миометрия при дисплазии соединительной ткани»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Наследственные нарушения соединительной ткани - гетерогенная группа заболеваний, обусловленных мутациями генов белков внеклеточного матрикса или ферментов их биосинтеза, а также генов белков, участвующих в морфогенезе соединительной ткани. Термин «дисплазия соединительной ткани» (ДСТ) может быть использован как синоним наследственных нарушений соединительной ткани [10]. Частота встречаемости ДСТ составляет 30-80% в популяции [5]. В последние годы данной патологии придается все большее значение, т.к качественные и количественные изменения компонентов соединительной ткани отражаются на функции многих органов и систем [3, 4]. В литературе спектр висцеральных поражений при ДСТ освещен достаточно широко, но при этом нет четкого представления о поражении матки. Многие авторы отмечают, что генерализованный характер поражения соединительной ткани с вовлечением в патологический процесс репродуктивной системы при ДСТ отрицательно сказывается на течении беременности, родов и послеродового периода [17, 73, 98, 99]. К наиболее частым осложнениям беременности и родов относят преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты, слабость родовой деятельности, гипотонические кровотечения в послеродовом периоде. В связи с этим заслуживают серьезного внимания вопросы прогноза течения беременности и профилактики возможных осложнений во время родов, связанных с ДСТ.

В современной практике врача-гинеколога у женщин различного возраста достаточно часто встречаются варикозное расширение вен матки и опущение внутренних половых органов. По разным литературным источникам частота встречаемости варикозного расширения вен матки и малого таза колеблется от 5,4 до 80% в популяции [15]. Большой разброс частоты варикозного расширения вен малого таза связан с тем, что в начальных стадиях эта патология никак себя не

проявляет и нередко является случайной находкой. Согласно современным представлениям, варикозное расширение вен относится к группе наследственных заболеваний соединительной ткани [2]. При этом четких патоморфологических изменений интраорганных вен матки при ДСТ практически не представлено. ДСТ может сопровождаться развитием такой патологии, как пролапс органов таза [13, 65]. В современных исследованиях основное внимание уделяется изменениям соединительной ткани со стороны связочного аппарата, шейки и стенок влагалища [81, 61, 119, 118, 55]. При этом остается невыясненным вопрос вовлечения в процесс стромы тела матки.

Степень разработанности темы исследования

В отечественной и зарубежной литературе насчитывается большое количество работ, посвященных изучению дисплазии соединительной ткани в различных органах и системах организма [3, 4, 5, 10]. Несмотря на широкий спектр висцеральных проявлений данной патологии, практически нет работ о поражении матки. Вместе с тем, большое число клинических исследований описывают у женщин с данной патологией слабость родовой деятельности, варикозное расширение вен матки, пролапс органов таза [2, 13, 65, 98, 99]. При этом морфологически значимые вопросы требуют уточнения или научного обоснования. Наиболее важными из них являются:

- изучение миометрия при слабости родовой деятельности у рожениц страдающих дисплазией соединительной ткани;

- исследование миометрия и его вен у женщин с варикозным расширением вен матки;

- изучение миометрия у женщин с пролапсом органов таза;

- и, наконец, выяснения основных морфологических признаков дисплазии соединительной ткани в матке.

Цель исследования

Оценить морфологическое состояние миометрия при дисплазии соединительной ткани у женщин со слабостью родовой деятельности, варикозным расширением вен матки и пролапсом органов таза.

Задачи исследования

1. Определить основные морфологические критерии диагностики дисплазии соединительной ткани в матке.

2. Провести сравнительный ультраструктурный и иммуногистохимический анализ нижнего сегмента миометрия после кесарева сечения у женщин с дисплазией соединительной ткани.

3. Оценить состояние стромы и вен миометрия у женщин репродуктивного возраста с варикозным расширением вен матки.

4. Изучить особенности соединительной ткани миометрия тела матки у женщин постменопаузы с пролапсом органов таза.

5. Изучить состояние соединительной ткани и сосудов миометрия в репродуктивном возрасте, постменопаузе и родах у женщин без патологии матки.

Научная новизна результатов исследования

Получены новые данные о морфологии стромы миометрия женщин репродуктивного возраста, постменопаузы и нижнего сегмента матки в родах без патологии.

Впервые показано, что с возрастом средняя относительная площадь внутреннего просвета вен матки не изменяется, но стенки вен утолщаются за счет фиброза, что коррелирует со снижением эластогенеза не только в венах, но и в

строме миометрия. При этом относительная площадь стромы субмукозного слоя миометрия и соотношение коллагенов I, III и V типов не изменяются.

Впервые выявлено, что в родах отмечается увеличение плотности сосудов миометрия без увеличения относительной площади фиброзной ткани с преобладанием коллагена I типа и максимальным уровнем экспрессии матричных металлопротеиназ 1 и 9 типов, а также их тканевых ингибиторов 1 и 2 типов.

Впервые показано, что ДСТ в матке проявляется изменением соотношения коллагенов I и III типов за счет уменьшения коллагена I типа, снижением фибулина-5 и тканевых ингибиторов матричных металлопротеиназ 1 и 2 типов.

Впервые показано, что в нижнем сегменте матки в родах у женщин с ДСТ со слабостью родовой деятельности выявляется не только патологическое ремоделирование соединительной ткани, но и снижение межклеточных контактов с уменьшением экспрессии коннексина-43.

Теоретическая и практическая значимость исследования

В результате проведенного исследования миометрия женщин, страдающих дисплазией соединительной ткани, показана диагностическая значимость комплексного морфологического изучения в оценке патологических изменений в строме и интраорганных венах матки.

Разработан алгоритм комплексного морфологического исследования ДСТ в матке, который может применяться для диагностики данной патологии и в других органах.

Полученные данные могут быть использованы в практическом здравоохранении для определения риска развития акушерско - гинекологических осложнений, для выбора тактики ведения пациенток со слабостью родовой деятельности.

Полученные результаты о варикозном расширении интраорганных вен матки, в том числе при пролапсе, будут способствовать объективизации диагноза ДСТ при магнитно - резонансной томографии и ультразвуковом исследовании.

На основании проведенного комплексного морфологического исследования установлены возрастные особенности миометрия, которые имеют практическую значимость в качестве показателей нормы, при сравнительном морфологическом анализе.

Методология и методы исследования

В качестве методологической и теоретической основы диссертационного исследования использовались труды отечественных и зарубежных ученых по патологической анатомии (посвященные проявлению дисплазии соединительной ткани в клапанах сердца, восходящем отделе аорты, венах нижних конечностей) [3, 4, 5, 25, 27, 34], акушерству и гинекологии, лучевой диагностике (посвященных диагностике и лечению пролапса органов таза, варикозного расширения вен матки и малого таза) [2, 7, 15, 16]. В проведенном исследовании в качестве базисного использовалось комплексное морфологическое исследование, включающее: гистологическое, гистохимическое, иммуногистохимическое, электронно-микроскопическое, электронно-иммуноцитохимическое. Объектом исследования явились женщины, страдающие дисплазией соединительной ткани со слабостью родовой деятельности, варикозным расширением интраорганных вен матки, пролапсом органов таза, а также женщины без патологии матки и дисплазии соединительной ткани. Предмет исследования: миометрий. Выявление признаков дисплазии соединительной ткани осуществлялось по данным медицинской документации и результатам аутопсийного исследования согласно Российским рекомендациям I пересмотра (2013 г). На проведение диссертационной работы получено разрешение Комитета по вопросам этики при

ФГБУ «Северо-Западный медицинский исследовательский центр» (протокол № 77 от 14 апреля 2014г).

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Для диагностики дисплазии соединительной ткани необходимо выполнять комплекс морфологических исследований, включающий: гистологическое исследование с окраской на эластические волокна, иммуногистохимический анализ с оценкой экспрессии коллагенов I и III типов, фибулина-5, матричной металлопротеиназы-9, тканевых ингибиторов матричных металлопротеиназ 1 и 2 типов.

2. Слабость родовой деятельности женщин, страдающих дисплазией соединительной ткани, сопровождается не только изменением стромы миометрия, но и снижением количества функционирующих межклеточных контактов.

3. Дисплазия соединительной ткани в матке проявляется нарушением эластогенеза и деградацией коллагена, что приводит к варикозному расширению интраорганных вен матки, пролапсу и слабости родовой деятельности.

Степень достоверности результатов исследования

Результаты диссертационного исследования достоверны и обоснованны, что обеспечивается репрезентативностью и достаточным объемом изученного материала, использованием широкого спектра традиционных методов исследования, адекватных решению поставленных задач, корректным

применением современных статистических методов обработки полученных данных.

Внедрение результатов работы

Основные результаты диссертационного исследования включены в спектр морфологической диагностики в СПб ГБУЗ «Городское патологоанатомическое бюро», результаты исследования так же используются в практической работе патологоанатомического отделения ФГБУ «СЗФМИЦ».

Апробация работы

Результаты исследования докладывались и обсуждались на XIV Всероссийском форуме «Мать и дитя» (Санкт-Петербург, ноябрь 2013), на XXIV Европейском конгрессе перинатальной медицины во Флоренции (Италия, июль 2014), на Общероссийской конференции с международным участием «Перинатальная медицина: от прегравидарной подготовки к здоровому материнству и детству» (Санкт-Петербург, декабрь 2014), на пленарном заседании Научной ассоциации патологоанатомов Санкт-Петербурга (декабрь 2014).

По теме диссертационной работы опубликовано 9 печатных работ, из них 4 - в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Клинико-морфологическое сопоставление с анализом историй болезни, гистологическое и гистохимическое исследование, морфометрия, иммуногистохимический анализ, статистическая обработка и обобщение

полученных результатов выполнены лично автором. Автор принимал непосредственное участие в сборе биологического материала, а так же в анализе результатов электронной микроскопии и иммуноцитохимии.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, главы обзора литературы, главы, посвященной описанию материала и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, а так же списка литературы, включающего 121 источник (18 отечественных и 103 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 14 таблицами и 49 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Дисплазия соединительной ткани

Наследственные нарушения соединительной ткани (ННСТ) - гетерогенная группа заболеваний, обусловленных мутациями генов белков внеклеточного матрикса или генов белков, участвующих в ее морфогенезе. Дисплазии соединительной ткани разделяются на дифференцированные и недифференцированные формы [18]. Дифференцированные дисплазии характеризуются определенным типом наследования, четкой клинической картиной, а, в ряде случаев, и доказанным генетическим или биохимическим дефектом, тогда как недифференцированные дисплазии диагностируются в случае, когда набор клинических признаков не укладывается ни в одно наследственное моногенное заболевание, и установленная генетическая мутация не выявляется. Термин ННСТ, как и ДСТ не могут использоваться в качестве самостоятельного диагноза, а предполагают необходимость определения конкретного синдрома [10].

В основе развития заболевания лежат мутации генов, ответственных за синтез или распад компонентов экстрацеллюлярного матрикса. Сегодня известно более 250 моногенных форм заболевания, сопряженных с мутацией генов белков внеклеточного матрикса (коллагенов различных типов, фибриллина, тенасцина и многих других), генов рецепторов ростовых факторов, в частности ТСЕ-|3, и матричных металлопротеиназ. В частности, к ним относятся синдромы Марфана, Элерса-Данло, несовершенный остеогенез, наследуемые преимущественно по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типам. Генетический дефект может проявляться в различные возрастные периоды и, чем раньше возникают клинические симптомы такого дефекта, тем более выражена клиническая картина заболевания и тяжелее прогноз [10]. В процессе роста и развития организма происходит накопление дефектов в системе соединительной

ткани. И многие признаки, обычно ассоциирующиеся с ННСТ, могут быть связаны с процессами старения (сколиотическая деформация позвоночника, плоскостопие, варикозная болезнь, пролапс органов таза) [10].

Повсеместное присутствие соединительной ткани делает понятным разнообразие проявлений, связанных с ее дефектами, и повышенный интерес к этой проблеме специалистов, работающих в самых разных областях медицины. Диагностика большинства наследуемых синдромов сопряжена с трудностями, которые возникают из-за сходства их симптомов и клинических проявлений. К примеру, признаки гипермобильности суставов являются общими для таких различных классифицируемых наследуемых заболеваний, как синдром Марфана, синдром Элерса-Данло и несовершенный остеогенез [31]. Точно так же первичный пролапс митрального клапана может встречаться при всех перечисленных наследуемых синдромах, но еще чаще является самостоятельным заболеванием. Напротив, чрезвычайно велико число состояний, группирующихся в сходные по внешним и/или висцеральным признакам фенотипы, идентифицировать которые из-за трудностей проведения молекулярно -генетических исследований зачастую не представляется возможным. Именно такие формы заболевания допустимо называть «дисплазиями соединительной ткани».

Согласно Российским рекомендациям I пересмотра 2013г. термин «дисплазия соединительной ткани» может быть использован как синоним наследственных нарушений соединительной ткани. В ряде случаев набор фенотипических признаков у пациентов с ДСТ напоминает одну из синдромальных патологий, которую следует расценивать как фенокопию дифференцированных ДСТ. Синонимами термина ДСТ являются «соединительнотканные дисплазии со смешанным фенотипом», «синдром мезенхимальной недостаточности», «малые формы дисплазии», «легкая генерализованнная патология», «генерализованная ДСТ, включающая MASS -фенотип». Название «MASS-фенотип» исторически происходит от акронима латинских терминов, обозначающих миопию (Myopia), пролапс митрального

клапана (Mitral valve prolapse), расширения аорты (Aortic dilatation) изменения кожи (Skin) и костей скелета (Skeleton). Сегодня для постановки диагноза нет необходимости выявлять весь набор перечисленных в акрониме признаков [10]. Пациенты с MASS-фенотипом будут нуждаться в динамическом наблюдении для своевременного выявления аневризмы аорты. В работе Кадуриной Т.П. и соавт. [5] ДСТ разделяют на 3 варианта: элерсоподобный, марфаноидный и MASS-фенотипы. Выделяют внешние и внутренние признаки ДСТ. Внешние признаки подразделяются на костно-скелетные, кожные, суставные и малые аномалии развития. К внутренним признакам относятся диспластические изменения со стороны нервной системы, зрительного анализатора, сердечно-сосудистой системы, органов дыхания и брюшной полости. При выявлении не менее шести малых внешних и/или висцеральных признаков ДСТ, при условии исключения всех вышеназванных синдромов и фенотипов диагностируется неклассифицируемый фенотип с «неспецифическими нарушениями соединительной ткани» [10].

В клинической практике постоянно разрабатываются подходы диагностики ДСТ. Несмотря на это наиболее актуальной остается бальная оценка, предложенная Кадуриной Т.Н. и соавт. [5, 6]. В представленной классификации каждому признаку определены баллы, по результатам суммирования которых выставляется степень ДСТ. Наиболее значимые клинические признаки и данные лабораторных и инструментальных исследований приведены в таблицах № 1 и 2 [5, 6].

Таблица 1

Значимость клинических маркеров в оценке степени тяжести дисплазии соединительной ткани по Кадуриной Т.И. и соавт.

Анализируемый клинический признак Баллы

1. .Астенический тип конституции 2

2. Гиперэластичная кожа

Легкая степень 3

Умеренная степень 4

Тяжелая степень 6

3. Келоднные рубцы

Единичные Ч Д

Множественные 3

4. Атрофические стрни в нижнегрудном или поясничном отделе позвоночника 6

5. Симптом «папирусной бумаги»

Мелкие участки 3

Крупные участки 6

6. Петехии/экхимозы/носовые кровотечения з

7. Диастаз прямых мышц живота 3

8. Грыжи/опущение органов/послеоперационные грыжи 4

9. Хруст и подвывих височно-нижнечелюстного сустава 4

10. Готическое небо 3

И. Парадонтит 3

12. Долнхосте номе лия 4

13. Гипермобильность суставов

Умеренная 3

Выраженная 6

14. Арахнодактилия 6

15. Сколиоз

1 степени 3

2 степени 4

3 степени 6

16. Патологический кифоз грудного отдела позвоночника 4

17. Кллевидная деформация грудной клетки

1 степени 3

2 степени 4

3 степени 6

18. Плоскостопие 3

19. Задержка полового развития 2

20. Паховые и пахово-мошоночные грыжи 3

21. Варнкоцеле з

Таблица 2

Значимость клинико-инструментальных и лабораторных показателей в диагностике степени тяжести дисплазии соединительной ткани по Кадуриной

Т.И. и соавт.

Анаятируемый кликико-1!нструм€Н7алъяый или лабораторный показатель Баллы

Сердсчво-сосудютля система

1. Пролапс митрального клапана

баз рсгургнтацкк'с регургнгтацисй 1 степени 1

с регургнтащнй 2. степени 2

с регургитащкй 3 степени 3

с регургнтанией 1-2 степени нескхчъкнх клапанов 4

2. Дилзгащш ф!гброакых тсолец 6

3. Расширение шрня аорты/легочдой артерин'пролабирование станки ирааого 6

предсердия и др.

4. Терако-днафралмальный сиадрам 6

1 Варикшксс расширение аен ншш« тонечностей

Легкой степени 2

Уме рсн ной степени 3

Тяжелей степени 4

6. Варнкшное расширение я«н калош таза 3

Орган зрения

7. Миопия

легкая 2

средняя 3

тяжелая 6

я. Ме галоюорнеа 4

9. Плоская роговица 4

10. Подвывих хрусталика 6

1 1. Отспюйка еепштки 6

12. Деструкция стекловидного тела 6

Бреихоггегочвая система

11 Спонтанный лкеамоторзке 6

14. Булла, вая эзвфнзгиа легких 5

15. ХОБЛ 3

Желудочно-кишечный грает

16. Гастроптоз, гев-ггогпот, спланхвптоз 3

17. Мегэкеяон, дсншхоскг4ва 4

18. Дивертикулы пишевода, кишечника 5

19. Грыиш пище водного отверстия даифрагмы 5

29. Хронический гастрадуоденит а сочетайни с рефлюксной болонью

1 степени 2

2 степени 4

3 степени 6

Нараная система

21. Ювекшькый остеахондрскуУрызкн Шморлд 5

22. Пеленично-крогщааая дуральдая эксгазия 6

Мочевыдалите льюя систем

23. Н «фра птоз. 3

24. Атония чашечно-лоханочшй смете .мы 2

25. Пуаырно-«вчеточюякмый рефлюне 3

Илшуннзя актема

26. Данные имму налогическою исследования

Уменьшение показателей от- 1С% нормы 7

Уменьшение показателей от 10%де 30% ш нормы 3

Уменьшение показателей более 30% от нормы 4

Несмотря на разнообразие внешних и висцеральных признаков ДСТ, в представленной классификации не описаны проявления со стороны женской

репродуктивной системы при беременности и родах. В классификации отмечено варикозное расширение вен малого таза, что на наш взгляд является общим понятием и не отражает значимость изолированного варикозного расширения интраорганных вен матки, как признака ДСТ. Еще одним проявлением ДСТ может выступать пролапс органов таза [13], что так же не отражено в классификации.

Патология сердечно-сосудистой системы занимает особое место среди признаков дисплазии. Еще в 1987 году были выделены малые аномалии сердца (MAC): первичный пролапс клапанов сердца, аномалии расположения хорд в левом желудочке, аневризмы синусов Вальсальвы и межпредсердной перегородки, аномалии створок аортального клапана (двухстворчатый клапан аорты) и расширение корня легочной артерии и аорты [4]. К патологии сердечно -сосудистой системы при ДСТ относят также варикозное расширение вен (ВРВ) нижних конечностей и сосудов малого таза. По данным некоторых авторов ВРВ нижних конечностей и вен малого таза встречается у каждой третьей пациентки с ДСТ (29,4% и 31,5% соответственно), ВРВ вульвы - в 6,8% случаев [17].

К маркерам оценки состояния соединительной ткани относят фибронектин, фибриллин, различные типы коллагенов, матричные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы, трансформирующий фактор роста р. Снижение фибронектина более характерно для синдрома Элерса - Данло. Мутации в гене фибриллина с характерным повышением синтеза коллагена III типа и уменьшением коллагена I типа встречается при синдроме Марфана. Нарушение количественного соотношения коллагенов является распространенным критерием нарушения соединительной ткани и встречается при всех вышеописанных синдромах. Важно отметить, что при данных состояниях происходят нарушения в регуляции обмена коллагенов, как следствие дисбаланса между матричными металлопротеиназами и их тканевыми ингибиторами. В основе патогенеза синдрома Марфана лежат нарушения гомеостаза внеклеточного матрикса, при которых уменьшается или мутируется фибриллин-1, в результате чего происходит изменение механических свойств ткани [64]. Аномальный гомеостаз

межклеточного пространства, как полагают многие авторы [43], приводит к нарушению ремоделирования сосудов. Это происходит за счет преобладания процессов распада коллагенов и эластических волокон, как результата повышенной активности матричных металлопротеиназ 2 и 9 типов. При этом основную роль в патогенезе оказывает TGF-ß . Так как поврежденный фибрилин-1 не способен контролировать баланс TGF-ß, происходит его накопление. В конечном счете, нарушаются механизмы регуляции развития ГМК стенки сосудов и их межклеточного пространства [87]. Синдром Элерса-Данло характеризуется генетическими мутациями в генах, ответственных за синтез коллагена I, III и V типов, в результате чего происходит нарушение развития соединительной ткани, проявляющееся нарушением ее целостности и упругости [25]. Генетические дефекты синтеза коллагена вызывают разнообразные наследственные синдромы

дет.

Таким образом, спектр висцеральных проявлений соединительнотканной дисплазии в-литературе освещен достаточно хорошо, однако ее проявления в матке не описаны.

1.2 Актуальность дисплазии соединительной ткани в акушерстве

В связи с системным вовлечением соединительной ткани в патологический процесс, у женщин с ДСТ часто развивается патология репродуктивной системы с различными акушерско - гинекологическими проявлениями [22]. По данным некоторых авторов распространенность осложнений беременности и родов у женщин с клиническими признаками ДСТ намного выше, что характеризуется более частым развитием гестозов и преэклампсий, анемией, преждевременным излитием околоплодных вод, дискоординацией родовой деятельности, быстрыми и преждевременными родами [8]. Зачастую у пациенток с ДСТ возникают осложнения в родах, и их родоразрешают путем кесарева сечения.

Абдоминальное родоразрешение, а также проведение органосохраняющих операций на матке осложняют ведение повторных беременностей и родов у женщин с ДСТ.

При синдроме Марфана в послеродовом периоде описывают тяжелые кровотечения. Некоторые авторы при синдроме Марфана также отмечают спонтанные аборты, недоношенность, недостаточность шейки матки в родах [98]. Rahman J. et al. [99] наблюдали 14 беременных с синдромом Марфана. У пяти их них произошел аборт, у 3-х из них он был обусловлен цервикальной недостаточностью. У двух беременных отмечались преждевременные роды, у 3-х - послеродовые кровотечения, у 1-й - выпадение матки.

Сократительная деятельность матки - сложный процесс, который контролируется и поддерживается многочисленными факторами. Самым частым вариантом нарушений является слабость родовой деятельности, она осложняет течение 9-12% родов и составляет 60-80% в структуре аномалий. Большое значение имеет нарушение процессов, обеспечивающих сопряжение функции отдельных миоцитов. Координация сократительных циклов бесчисленных гладкомышечных клеток осуществляется с помощью щелевых контактов, превращающих миометрий в гигантский морфофункциональный синцитий. К моменту наступления родов происходит замена щелевых контактов, построенных из коннексина-26, на щелевые контакты, сформированные из коннексина-43. Последний характеризуется высокой проводимостью, необходимой для распространения процессов сокращения. Некоторые авторы отмечают снижение экспрессии коннексина-43, а также его неравномерное распределение на ГМК при затяжных родах и слабости родовой деятельности, что указывает на роль этого белка в обеспечении синхронного сокращения миометрия [36].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Коновалов, Петр Владимирович, 2015 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян, Э.К. Пролапс тазовых органов у женщин: этиология, патогенез, принципы диагностики: пособие для врачей / Э.К. Айламазян. - СПб, 2010. -47с.

2. Галкин, Е.В. Рентгеноэндоваскулярная хирургия гипофункции яичников при варикозном расширении овариальных вен /Е.В. Галкин, Л.С. Гранова, Е.Б. Наумова // Вестник рентгенологии и радиологии. - 1991 . - №5. —С. 51 — 59.

3. Земцовский, Э.В. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани. Состояние и перспективы развития представлений о наследственных расстройствах соединительной ткани / Э.В. Земцовский // Дисплазия соединительной ткани. - 2008. - №1. - С. 5 - 9 .

4. Земцовский, Э.В. Соединительнотканные дисплазии сердца / Э.В. Земцовский // СПб.: ТОО «Поли-текст-Норд-Вест». 2000. - 115 с.

5. Кадурина, Т.И. Дисплазия соединительной ткани / Т.И. Кадурина, В. Н. Горбунова // Руководство для врачей. - 2009. - 714 с.

6. Кадурина, Т.И. Современные представления о дисплазии соединительной ткани / Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунов // Казанский медицинский журнал. -2007.-№52.-С. 10-17.

7. Кириенко, А.И. Острый варикотромбофлебит диагностика, основные принципы лечения и профилактики / А.И. Кириенко, И.А. Золот // Русский медицинский журнал. - 1999 . - Т. 13. - С. 5 - 9.

8. Клеменов, A.B. Особенности течения беременности у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / A.B. Клеменов, О.П. Алексеева, О.Н. Ткачева, A.A. Востокова // Проблемы репродукции. -2005 . - № 3. - С. 85 -88.

9. Ковалевская, O.A. Значение цветного дуплексного сканирования в оценке отдаленных результатов после проксимальных реконструкций ветвей дуги аорты / O.A. Ковалевская, Д.Ф. Белоярцев // Акушерство и сосудистая хирургия. - 1999 .-№1.-С. 41-45.

10. Наследственные нарушения соединительной ткани в кардиологии. Диагностика и лечение // Российский кардиологический журнал - 2013. -№1(99), приложение 1. - 32 с.

11. Нечаева, Г.И. Применение венотонического препарата детралекс 500 в программе реабилитации пациентов с дисплазией соединительной ткани / Г.И. Нечаева, Е.А. Темникова, И.А. Викторова // - М.: Медицина. 1997. - 356 с.

12. Серов, В.В. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология) / В.В. Серов, А. Б. Шехтер // М.: Медицина, 1981. - 313 с.

13. Смольнова, Т.Ю. К патогенезу опущения и выпадения внутренних половых органов / Т.Ю. Смольнова, С.Н. Буянова, М.Н. Иоселиани, В.Ф. Куликова // Вестник российской ассоциации акушеров- гинекологов. - 1998. - №1. - С. 77 - 79.

14. Смольнова, Т.Ю. Фенотипический симптомокомплекс дисплазии соединительной ткани у женщин / Т.Ю. Смольнова, С.Н. Буянова, Л.И. Титченко, В.Л. Гришин, Н.И. Яковлева // Клиническая медицина. - 2003. -№8. - С. 24-28.

15. Стрижаков, А.Н. Клиническая трансвагинальная эхография /А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов // - М.: Медицина. 1997. - 306 с.

16. Шарова, Л.Е. Лучевая диагностика диффузных изменений в миометрии / Л.Е. Шарова, Т.Н. Трофимова, Е.О. Богданова // Медицинская визуализация. - 2004. - Т. №4. - С. 124 - 126.

17. Шибельгут, Н.М. Профилактика недостаточности вен малого таза у беременных при дисплазии соединительной ткани: автореф дис. канд. мед.наук / Н.М. Шибельгут. - Томск. - 2011. - 12 с.

18. Яковлев, В.М. Классификационная концепция наследственной дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, Г.И. Нечаева // Омский научный вестник. -2001. -№16. -С. 68-70.

19. Alperin, М. LOXL1 deficiency negatively impacts the biomechanical properties of the mouse vagina and supportive tissues / M. Alperin, K. Debes, S. Abramowitch, L. Meyn, PA. Moalli // International urogynecology journal and pelvic floor dysfunction. - 2008. - V .19(7). - P. 977 - 986.

20. Ambrus, G. Novel regulation of pregnant human myometrial smooth muscle cell gap junction by human chronic gonadotropin / G. Abmbrus, C. Rao // Endocrinology - 1994.- V. 135. - P. 2772 - 2779.

21. Andersen, J. Expression of connexin—43 in human myometrium and leiomyoma / J. Andersen, E. Grine, C. Enq [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 1993. - V. 169. -P. 1266- 1276.

22. Anum, E.A. Connective tissue and related disorders and preterm birth: clues to genes contributing to prematurity / EA. Anum, LD. Hill, A. Pandya // Placenta. -2009. - V. 30 (3). - P. 207 - 215.

23. Badiou, W. Comparative histological analysis of anterior vaginal wall in women with pelvic organ prolapse or control subjects. A pilot study / W. Badiou, G. Granier, PJ. Bousquet, X. Monrozies, P. Mares, R. de Tayrac // International urogynecology journal and pelvic floor dysfunction. - 2008. - V. 19 (5). - P. 723 -729.

24. Beldekas, J. Effects of 17 beta-estradiol on the biosynthesis of collagen in cultured bovine aortic smooth muscle cells / J. Beldekas, B. Smith, L. Gerstenfeld, G. Sonenshein, C. Franzblau // Biochemistry -1981. - V. 20. - P. 2162-2167.

25. Benke, K. The role of transforming growth factor-beta in Marfan syndrome / K. Benke, B. Agg, B. Szilveszter [et al.] // J. Cardiology. - 2013. - V. 20. - P. 227-234.

26. Berton, A. Analysis of the ex vivo specificity of human gelatinase A and B towards skin collagen and elastic fibers by computerized morphometry / A. Berton, G. Godeau, H. Emonard // Matrix Biol. - 2000. - V. 19. - P. 139 - 148.

27. Boisseau, M. Fibrinolytic and biochemical factors in patients with venous insufficiency / M. Boisseau, C. Khodabandehlou // Phlebology. - 2004. - V. 19.-P. 7- 13.

28. Boreham, MK. Morphometric properties of the posterior vaginal wall in women with pelvic organ prolapse / MK. Boreham, CY. Wai, RT. Miller, JI Schaffer, RA. Word // Am J Obstet Gynecol. - 2002. -V. 187 (6). - P. 1501 - 1508.

29. Boreham, MK. Smooth muscle myosin heavy chain and caldesmon expression in the anterior vaginal wall of women with and without pelvic organ prolapsed / MK. Borehman, RT. Miller, JI. Schaffer, RA. Word // Am J Obstet Gynecol. - 2001 . -V. 185(4).-P. 944-952.

30. Bruner, K. Transforming growth factor beta mediates the progesterone suppression of an epithelial metalloproteinase by adjacent stroma in the human endometrium / K. Bruner, W. Rodgers, L. Gold [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1995. - V. 92. - P. 7362 - 7366.

31. Callewart, B. Ehlers-Danlos syndrome and Marfan syndrome. / B. Callewaert, F. Malfait, B. Loeys [et al] // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. - 2008. - V. 22. - P. 165-89.

32. Charls, G. Congestive pelvic syndromes / G. Charls // Rev. Franc. Gynec. Obstet. - 1995. - V. 90.-P. 84-90.

33. Chen, B. Collagen metabolism and turnover in women with stress urinary incontinence and pelvic prolapse / B. Chen, Y. Wen, H. Li, M. Polan // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor. Dysfunct. - 2002. - V. 13. - P. 80 - 87.

34. Chieh-Min, F. Venous Pathophysiology / F. Chieh-Min // Seminars Interventional Radiology. - 2005. -V. 22 (3). - P. 157 - 161.

35. Cipolla, M. Hypertrophic and hyperplastic effects of pregnancy on the rat uterine arterial wall / M. Cipolla, G. Osol // Am. J. Obstet. Gynecol. -1994. - V. 171. - P. 805-811.

36. Cluff, AH. Prolonged labour associated with lower expression of syndecan 3 and connexin 43 in human uterine tissue / AH. Cluff, B. Bystrom, A. Klimaviciute [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2006. - V. 4. - P. 24 - 32.

37. Cockle, JV. Matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in preterm perinatal complications / JV. Cockle, N. Gopichandran, J.J. Walker, MI. Levene // Reproductive Sciences. - 2007. - V. 14. - P. 629 - 645.

38. Cornu-Thenard, A. Importance of the familial factor in varicose disease / A. Cornu-Thenard, P. Boivin, J. Baud // J Dermatol Surg Oncol. - 1994. - V. 20.-P. 318-326.

39. Cowan, D. Cellular and molecular biology of vascular remodeling / D. Cowan, B. Langille // Curr. Opin. Lipidol. -1996. - V. 7. - P. 94 - 100.

40. Dal Moro, F. The role of lysyl oxidase-like 1 and fibulin-5 in the development of atherosclerosis and pelvic organ prolapse / F. Dal Moro // Journal of biomedical research. - 2013. - V. 27(3). - P. 235 - 242.

41. Dorling , B. Ablation of connexin 43 in uterine smooth muscle cells of the mouse cause delayed parturition / B. Dorling, O. Shynlova, P. Tsui [et al.] // Journal of Cell Science. - 2006. -V. 119. - P. 1715 - 1722.

42. Eckes, B. Interactions of fibroblasts with the extracellular matrix: implications for the understanding of fibrosis / B. Eckes, D. Kessler D, M. Aumailley, T. Krieg // Springer Semin Immunopathol. -1999. -V. 21. - P. 415 - 429.

43. El-Hamamsy, H. Cellular and molecular mechanisms of thoracic aortic aneurysms / H. El-Hamamsy, M. Yacoub // Nat. Rev. Cardiol. - 2009. - V. 6. - P. 771 -786.

44. Elliott, C. Interleukin 8 expression in human myometrium: changes in relation to labor onset and with gestational age / C. Elliott, D. Slatter, W. Dennes, L. Poston, P. Bennet // Am J Reprod Immunol - 2000. - V. 43. - P. 272 - 277.

45. Ewies, A. Changes in extracellular matrix proteins in the cardinal ligaments of postmenopausal women with or witout prolapse: a computerixed immunohistomorphometric analysis / A. Ewies, F. Al-Azzawi, J. Thompson // Hum. Reprod. - 2003. - V. 18. - P. 2189 - 2195.

46. Ferrari, MM. Type I collagen and matrix metalloproteinase 1, 3 and 9 gene polymorphisms in the predisposition to pelvic organ prolapse / MM. Ferrari, G. Rossi, ML. Biondi, P. Vigano, C. DeH'utri, M. Meschia // Archives of gynecology and obstetrics. - 2012. - V. 285(6). - P. 1581 - 1586.

47. Gabriel, B. Uterosacral ligament in postmenopausal women with or without pelvic organ prolapse / B. Gabriel, D. Denschlag, H. Gobel, C. Fittkow, M. Werner, G. Gitsch // Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. - 2005. - V. 16. -P. 475^79.

48. Gabriel, B. Increased expression of matrix metalloproteinase 2 in uterosacral ligaments is associated with pelvic organ prolapsed / B. Gabriel, D. Watermann, K. Hancke, G. Gitsch , M. Werner, C. Tempfer [et al.] // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor. Dysfunct. - 2006. - V. 17. - P. 478 - 482.

49. Garfield, R. Role of gap junction and nitric oxide in control of myometrial contractility / R. Garfield, A. Yallampalli, C. Izumi // Semin Perinatal - 1995. -V. 19.-P.41 -51.

50. Geimonen, E. Elevated connexin-43 expression in term human myometrium correlates with elevated c-Jun expression and is independent of myometrial estrogen receprors / E. Geimonen, E. Boylston, A. Royek, J. Andersen // J Clin Endocrinol Metab.- 1998.-V. 83. - P. 1177 - 1185.

51. Goepel, C. Periurethral connective tissue ststus of postmenopausal women with genital prolapsed with and without stress incontinence / C. Goepel, L. Hefler, H. Methfessel, H. Koelbl // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. - 2003. - V. 82. - P. 659 -664.

52. Goh, J. Biomechanical and biochemical assessments for pelvic organ prolapse / J. Goh // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2003. - V. 15. - P. 391 - 394.

53. Granstrom, L. Changes in the connective tissue of corpus and cervix uteri during ripening and labour in term pregnancy / L. Granstrom, G. Ekman, U. Ulmsten, A. Malmstrom // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1989. -V. 96. - P. 1198 - 1202.

54. Granstrom, L. Insufficient remodelling of the uterine connective tissue in women with protracted labour / L. Granstrom, G. Ekman, A. Malmstrom // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1991. - V. 98. - P. 1212 - 1216.

55. Han, L. Association between pelvic organ prolapsed and stress urinary incontinence with collagen / L. Han, L. Wang, Q. Wang [et al.] // Exp Ther Med. -2014.-V. 7 (5).-P. 1337- 1341.

56. Hees, H. Pregnancy-induced structural changes and trophoblastic invasion in the segmental me sometrial arteries of the guinea pig (Cavia porcellus L.) / H. Hees, W. Moll, K. Wrobel, I. Hees // Placenta. - 1987. - V. 8. - P. 609 -626.

57. Hinz, B. Formation and function of the myofibroblast during tissue repair / B. Hinz // J. Invest Dermatol. - 2007. - V. 127. - P. 526 - 537.

58. Hulboy, D. Matrix metalloproteinases as mediators of reproductive function / D. Hulboy, L. Rudolph, L. Matrisian // Mol. Hum. Reprod. - 1997. - V. 3. - P. 27-45.

59. Hurst, P. Temporal changes to uterine collagen types I, III and V in relation to early pregnancy in the rat / P .Hurst. R. Gibbs, D. Clark, D. Myers // Reprod. Fertil. Dev. - 1994. - V. 6. - P. 669 - 677.

60. Hutchings, G. Immunohistochemistry using an antibody to unposphorylated connexin 43 to indentify human myometrial interstitial cells / G. Hutchings, T. Gevaert, J. Deprest [et al.] // Reprod Biol Endocrinol. - 2008. - V. 6. - P. 1 - 8.

61. Iwahashi, M. Decreased type III collagen expression in human uterine cervix of prolapsed uteri / M. Iwahashi, Y. Muragaki // Exp Ther Med. - 2011. - V. 2 (2).-P. 271 -274.

62. Iwahashi, M. Immunohistochemical analysis of collagen expression in uterine leiomyomata during the menstrual cycle / M. Iwahashi, M. Yasuteru, I. Kazuhiko // Exp Ther Med. - 2011. - V. 2. - P. 287 - 290.

63. Jackson, S. Changes in metabolism of collagen in genitourinary prolapse / S. Jackson, N. Avery, J. Tarlton, S. Eckford, P. Abrams, A. Bailey. // Lancet. - 1996. -V.347.-P. 1658- 1661.

64. Jeffrey, A. Transforming growth factor-beta signaling in thoracic aortic aneurysm development: a paradox in pathogenesis / A. Jeffrey, F. Spinale, J. Ikonomidis // J Vase Res. -2009. - V. 46. - P. 119 - 137.

65. Kerkhof , MH. Changes in connective tissue in patients with pelvic organ prolapsed - a review of the current literature / MH. Kerkhof, L. Hendriks, HA Brolmann // International urogynecology journal and pelvic floor dysfunction. -2009 . -V. 20 (4). - P. 461 - 474.

66. Klutke, J. Decreased endopelvic fascia elastin content in uterine pro lapse / J. Klutke, Q. Ji, J. Campeau, B. Starcher [et al.] // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. -2008.-V. 87.-P. 111-115.

67. Kokcu, A. Histopathological evaluation of the connective tissue of the vaginal fascia and the uterine ligaments in women with and without pelvic relaxation / A. Kokcu, F. Yanik, M. Cetinkaya, T. Alper, B. Kandemir // Arch. Gynecol. Obstet. -2002.-V. 266.-P. 75 -78.

68. Kumar, V. Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, 8th Edition / V. Kumar, KA. Abbas, N. Fausto, J. Aster - Elsevier Science. - 2010. - P. 1464.

69. Lei, L. Biomechanical properties of prolapsed vaginal tissue in pre- and postmenopausal women / L. Lei, Y. Song, R. Chen // International urogynecology journal and pelvic floor dysfunction . - 2007. - V. 18(6). - P. 603 - 607.

70. Leung, D. Cyclic stretching stimulates synthesis of matrix components by arterial smooth muscle cells in vitro / D. Leung, S. Glagov, M. Mathews // Science. -1976.-V. 191.-P. 475-477.

71. Liapis, A. Changes of collagen type III in female patients with genuine stress incontinence and pelvic floor prolapse / A. Liapis, P. Bakas, A. Pafiti [et al.] // Eur. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2001. - V. 97. - P. 76-79.

81. Mitchell, В. Is cervical elongation associated with pelvic organ prolapsed? / B. Mitchell, M. Berger, R. Rajeev [et al.] // J. Urogynecol. - 2012. - V. 23. - P. 1095 -1103.

82. Moalli, P. Impact of menopause on collagen subtypes in the arcus tendineous fasciae pelvis / PA. Moalli, LC. Talarico, VW. Sung, WL. Klingensmith, SH. Shand, LA. Meyn // Am J Obstet Gynecol. - 2004. - V. 190. - P. 620 - 627.

83. Moalli, P. Remodeling of vaginal connective tissue in patients with prolapse / P. Moalli, S. Shand, H. Zyczynski, S. Gordy, L. Meyn // Obstet Gynecol - 2005. -V. 106.-P. 953-63.

84. Moalli, P. Risk factors associated with pelvic floor disorders in women undergoing surgical repair / P. Moalli, I. Jones, L. Meyn, H. Zyczynski // Obstet Gynecol. - 2003. - V. 101. - P. 869 - 874.

85. Molinski, H. Uterleibsschmerzen ohne Organbefund und eine Bemerkung zum Pseudoinfektuosen Syndrom der Schneide / H. Molinski // Gynekologie. -1982. B. 15.-N. 4.-S. 207-215.

86. Nagase, H. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs / H. Nagase, R. Visse, G. Murphy // Cardiovasc. Res. - 2006. - V. 69. - P. 562 - 573.

87. Nataatmadja, M. Overexpression of transforming growth factor-beta is associated with increased hyaluronan content and impairment of repair in Marfan syndrome aortic aneurysm / M. Nataatmadja, J. West, M. West // Circulation. - 2006. - V. 114.-P. 1371 - 1377.

88. Nishinaka, K. Changes in extracellular matrix materials in the uterine myometrium of rats during pregnancy and postparturition / K. Nishinaka, Y. Fukuda // Acta Pathol. Jpn. -1991. -V. 41.-P. 122- 132.

89. Osol, G. Pregnancy-induced changes in the three-dimensional mechanical properties of pressurized rat uteroplacental (radial) arteries / G. Osol, M. Cipolla // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1993. - V. 168. - P. 268 - 274.

72. Lin, S. Changes in the extracellular matrix in the anterior vagina of women with or without prolapse / S. Lin, Y. Tee, S. Ng, H. Chang, P. Lin, G. Chen // Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. - 2007. - V. 18. - P. 43 - 48.

73. Lind, J. Pregnancy and the Ehlers-Danlos syndrome: a retrospective study in a Dutch population / J. Lind, H. Wallenburg // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. -2002.-V. 81.-P. 293-300.

74. Liu, X. Failure of elastic fiber homeostasis leads to pelvic floor disorders / X. Liu, Y. Zhao, B. Pawlyk, M. Damaser // The American journal of pathology. - 2006. -V. 168(2).-P. 519-528.

75. Ma, C. Regulation of matrix metalloproteinases (MMPs) and their tissue inhibitors in human myometrial smooth muscle cells by TGF-bl / C. Ma, N. Chegini // Oxford J. Life Sciences. -1999. - V. 5. - P. 950 - 954.

76. Malmstrom, E. The importance of fibroblasts in remodelling of the human uterine cervix during pregnancy and parturition / E. Malmstorm, [et al]. // Mol. Hum. Reprod.-2007. - V. 13. - P. 333 - 341.

77. Mandala, M. Physiological remodeling of the maternal uterine circulation during pregnancy / M. Maurizio, G. Osol // Basic and Clinical pharmacology and toxicology.-201 l.-V. 110.-P. 12-18.

78. Merchant, S. The role of matrix metalloproteinases in vascular function: implications for normal pregnancy and pre eclampsia / S. Merchant, S. Davidge // BJOG. -2004. - V. 111. - P. 931 - 939.

79. Mignatti, P. Proteinases and tissue remodeling / P. Mignatti, D. Rifkin, H. Welgus, W. Parks // The molecular and cellular biology of wound repair. -1996.-P. 427-474.

80. Miskulin, M. Human type III collagen gene expression is coordinately modulated with the type I collagen genes during fibroblasts growth / M. Miskulin, R. Dalgleish, B. Kluve-Beckerman // Biochemistry. - 1986. - V. 25. - P. 1408 -1413.

90. Owczarec, H. Serum and urinary hydroxyproline concentration in healthy children / H. Owczarec, L. Kopec, M. Masiac // Acta. Med. Pol. - 1990 . - V. 31 . - P. 103- 108.

91. Ozdegirmenci, O. Smooth muscle fraction of the round ligament in women with pelvic organ prolapse: a computer-based morphometric analysis / O. Ozdegirmenci, Y. Karslioglu, S. Dede [et al.] // International urogynecology journal and pelvic floor dysfunction. -2005. - V. 16 (1). - P. 39 - 43.

92. Page, K. Structural remodeling of rat uterine veins in pregnancy / K. Page, G. Celia, G. Leddy, D. Taatjes, G. Osol // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. - V. 187. -P. 1647-1652.

93. Palmer, S. Quantitative estimation of human uterine artery blood flow and pelvic blood flow redistribution in pregnancy / S. Palmer, S. Zamudio, C. Coffin, S. Parker, E. Stamm, L. Moore // Obstet Gynecol. - 1992. - V. 80. - P. 1000 - 1006.

94. Phillips, C. Collagen metabolism in the uterosacral ligaments and vaginal skin of women with uterine prolapse / C. Phillips, F. Anthony, C. Benyon, A. Monga. // BJOG. - 2006. - V. 113. - P. 39 - 46.

95. Price, N. The incidence of reoperation for surgically treated pelvic organ prolapsed: an 11 - year experience / N. Price, A. Slack, E. Jwarah, S. Jackson // Menopause Int. - 2008. - V. 14 (4). - P. 145 - 148.

96. Puchtler, H. Light microscopic distinction between elastin, pseudoelastic (tip III collagen) and interstial collagen / H. Punchtler, S. Meloan, G. Pollard // Histochemistry. - 1976. - V.49. - P. 1 - 14.

97. Pulkkinen, M. Collagen types and fibronectin in the uterine muscle of normal and hypertensive pregnant patients / M. Pulkkinen, M. Lehto, M. Jalkanen, K. Nanto-Salonen // Am. J. Obstet. Gynecol. -1984. -V. 149. -P.711 - 717.

98. Pyeritz, R. Results and maternal risks of pregnancy in the Marfan syndrome / R. Pyeritz // Am. J. Hum. Genet. -1980. - V. 32. - P. 124-128.

99. Rahman, J. Obstetric and gynecologic complications in women with Marfan syndrome / J. Rahman, F. Rahman, W. Rahman, [et al.] // J. Reprod. Med. -2003. -V. 48.-P. 723-728.

100. Roh, C. Up-regulation of matrix metalloproteinase-9 in human myometrium during labour: a cytokine-mediated process in uterine smooth muscle cells / C. Roh, W. Oh, B. Yoon, J. Lee // Mol. Hum. Reprod. - 2000. - V. 6. - P. 96 - 102.

101. Ross, M. Histology: a text and atlas: with correlated cell and molecular biology / M.Ross, P. Wojecieh. - 2009. - P. 336 - 338.

102. Ross, R. The smooth muscle cell. In vivo synthesis of connective tissue proteins / R. Ross, S. Klebanoff // J. Cell Biol. - 1971. - V. 50. - P. 159 - 171.

103. Sansilvestri-Morel, P. Imbalance in the synthesis of collagen type I and collagen type III in smooth muscle cells derived from human varicose veins / P. Sansilvestri-Morel, A. Rupin, P. Kern // J Vase Res. - 2001. - V. 38. - P. 560 -568.

104. Schwalm, H. The structure of the musculature of the human uterus muscles and connective tissue / H. Schwalm, V. Dubrauszky // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1966. -V. 94.-P. 391 -404.

105. Sewell, C.A. Prevalence of genital prolapsed in 3 ethnic groups / CA. Sewell, E. Chang, CJ. Sultana // J. Reprod. Med. - 2007. - V. 52(9). - P. 769 - 773.

106. Shynlova, O. Expression and organization of basement membranes and focal adhesion proteins in pregnant myometrium is regulated by uterine stretch / O. Shynlova, M. Chow, S. Lye // Reproductive Sciences. - 2009. - V. 16. - P. 960 -969.

107. Smith, AR. The role of partial denervation of the pelvic floor in the aetiology of genitourinary prolapse and stress incontinence of urine. A neurophysiological study / AR. Smith, GL. Hosker, DW. Warell // British journal of obstetrics and gynaecology. - 1989. - V. 96 (1). - P. 24 - 28.

108. Soderberg, M. Young women with genital prolapsed have a low collagen concentration / MW. Soderberg, C. Falconer, B. Bystrom, A. Malmstorm, G. Ekman // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2004. - V. 83. - P. 1193 - 1198.

109. Stewart, E. Increased expression of messenger RNA for collagen type I, collagen type III, and fibronectin in myometrium of pregnancy / E. Stewart, A.Floor, P. Jain, R. Nowak // Obstet. Gynecol. - 1995. - V. 86. - P. 417 - 422.

110. St-Louis, J. Remodeling and angiotensin II responses of the uterine arcuate arteries of pregnant rats are altered by low- and high-sodium intake / J. St-Louis, B. Sicotte, A. Beausejour, M. Brochu // Reproduction. - 2006. - V. 131. -P. 331 -339.

111. Stolle, C. Synthesis of an altered type III procollagen in a patient with type IV Ehlers-Danlos syndrome / C. Stolle, R. Pyeritz, J. Myers // J Biol Chem. - 1985. -V. 260.-P. 1937- 1944.

112. Takano, C. Analysis of collagen in parametrium and vaginal apex of women with and without uterine prolapse / C. Takano, M. Girao, M. Sartori, R. Castro, R. Arruda, M. Simoes // Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfuct. - 2002. - V. 13. -P. 342-345.

113. Travers, J. Assessment of wall structure and composition of varicose veins with reference to collagen, elastin and smooth muscle content / J. Travers, C. Brookes, J. Evans // Eur J Vase Endovasc Surg. -1996. - V. 11. - P. 230 - 237.

114. Vadillo-Ortega, F. Rolle of matrix metalloproteinases in preterm labour / F. Vadillo-Ortega, G. Estrada-Gutierrez // BJOG: an international journal of obsterics and gynaecology. - 2005. - V. 112. - P. 119 - 122.

115.Vulic, M. Difference in expression of collagen type I and matrix metalloproteinase-1 in uterosacral ligaments of women with and without pelvic organ prolapsed / M. Vulic, T. Strinic, S. Tomic [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.-2011 .-V. 155.-P. 225-228.

116. Wong, MY. Collagen content of nonsupport tissue in pelvic organ prolapsed and stress urinare incontinence / M. Wong, O. Harmanli, M. Agar, V. Dandolu, M. Grody // Am J Obstet Gynecol. - 2003. - V. 189. - P. 1597 - 1599.

117. Wu, M. A novel role of thrombospondin-1 in cervical carcinogenesis: inhibit stroma reaction by inhibiting activated fibroblasts from invading cancer / M. Wu, M. Young, C. Tzeng [et al.] // Carcinogenesis. - 2008. - V. 29. - P. 1115 - 1123.

118. Yucel, N. Immunohistochemical analysis of connective tissue in patients with pelvic organ prolapsed / N. Yucel, A. Usta, K. Guzin [et al.] // J Mol Histol. -2013 .-V. 44.-P. 97-102.

119. Zhou, L. Biomechanical properties and associated collagen composition in vaginal tissue of women with pelvic organ prolapsed / L. Zhou, JH. Lee, Y. Wen [et al.] // J Urol. - 2012. - V. 188. - P. 875-880.

120. Zongzhi, Y. Increased MMPs expression and decreased contraction in the rat myometrium during pregnancy and in response to prolonged stretch and sex hormones / Y. Zongzhi, A. Alaa, M. Ossama, [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. -2012. - V. 303. - P. 55 - 77.

121. Zsoter, T. Venous distensibility in patients with varicose veins / T. Zsoter, R. Cronin, // Can Med Assoc J. - 1966. - V. 94. - P. 1293 - 1297.