Морфо-функциональное состояние злокачественной опухоли яичников при различных вариантах неоадъювантной противоопухолевой терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Кравцова, Оксана Евгеньевна

• Кравцова, Оксана Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кравцова, Оксана Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ".

Глава 1. Современные подходы к лечению рака яичников обзор литературы).

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика клинического материала.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Исследование морфологических особенностей злокачественных опухолей яичников под влиянием различных вариантов неоадъювант-ной химиотерапии.

3.1. Морфоструктура злокачественных опухолей яичников у больных без лекарственной терапии.

3.2. Морфологические особенности серозных цистаденокарцином яичников под влиянием системной полихимиотерапии.

3.3. Особенности морфологического строения серозной цистаденокарциномы после проведения неоадьювантной аутогемохимиотерапии.

3.4. Некоторые иммуногистохимические показатели в серозных цистаденокарциномах яичников под влиянием неоадьювантной химиотерапии.

Глава 4. Влияние аутогемохимиотерапии на уровень половых гормонов и активность нейроэндокринной системы в ткани яичников.

4.1. Изменение гормонального гомеостаза ткани яичников под влиянием химиотерапии.

4.2. Изменение активности моноаминэргической системы ткани яичников под влиянием химиотерапии.

Глава 5. Влияние АГХТ на свободнорадикальные процессы в ткани злокачественной опухоли яичников.

5.1. Состояние свободнорадикальных процессов в ткани яичников в норме и при опухолевой трансформации.

5.2. Изменение активности свободнорадикальных процессов в ткани злокачественной опухоли яичников под влиянием различных видов химиотерапии

Глава 6. Некоторые показатели активности протеолитической системы ткани яичников при трансформации различного генеза и неоадъювант-ной химиотерапии рака.

6.1. Изучение содержания плазмина и плазминогена в ткани доброкачественных и злокачественных опухолей яичников.

6.2. Влияние различных вариантов неоадъювантной химиотерапии на фибри-нолитическую систему ткани яичников.

6.3. Изучение активности калликреина, прекалликреина и общей аргининэ-стеразной активности в ткани доброкачественных и злокачественных опухолей яичников.

6.4. Влияние различных вариантов неоадъювантной химиотерапии на активность калликреин-кининовой системы ткани яичников.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфо-функциональное состояние злокачественной опухоли яичников при различных вариантах неоадъювантной противоопухолевой терапии»

В начале третьего тысячелетия рак яичников остается одним из самых тяжелых онкологических заболеваний. Занимая по заболеваемости 3-е место, среди онкогинекологической патологии, рак яичников является ведущей причиной смертности у онкогинекологических больных (Ахмедова С.А. и соавт., 2003; Харитонова Т.В., 2003; Vasya P.A. et al., 2001). По данным международного агентства по изучению рака (МАИР), ежегодно в мире регистрируется около 166 000 новых случаев рака яичников и около 101 000 женщин погибают от прогрессирования заболевания (Жорданиа К.И., 2004). В России на рак яичников приходится, среди всех онкологических заболеваний, 2,7%, а ежегодно данное заболевание выявляется более чем у 11000 женщин (Чиссов В.И. и соавт., 2007).

Заболеваемость и смертность от рака яичников в разных странах мира имеет тенденцию к увеличению. В России показатель заболеваемости за последние 10 лет увеличился на 8,5 %. В 70% вновь выявленных случаев - это уже распространенная стадия заболевания. (Чиссов В.И. и соавт., 2007). По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы, однолетняя выживаемость больных раком яичников составляет 63%, 3-х летняя -41%, 5-летняя - 35% (Аксель Е.М. и соавт., 2001). Заболеваемость раком яичников имеет два возрастных пика: 50-54 года и 65-69 лет (Чиссов В.И. и соавт., 2007), то есть подавляющее большинство случаев рака яичников диагностируется у женщин в постменопаузе.

Все вышесказанное обусловливает неиссякаемый интерес отечественных и зарубежных исследователей к проблеме онкогенеза рака яичников. Несмотря на то, что частично определены пути передачи «сигналов» трансформации клеток, определены некоторые рецепторы факторов роста (RAS, АКТ-2, Р13-киназы, EGF-R, ERB-B2), выделены гены-супрессоры (Р53, DAB 2,

NOE Y2, LOT 1), нарушение работы которых способствует злокачественной трансформации, однако сам общий механизм канцерогенеза рака яичников, остается невыясненным (Trimbos Y., 2000).

Вместе с тем, выбор правильной тактики лечения больных раком в целом, и раком яичников, в частности, а также его результаты зависят от знания, как патогенеза опухолевого процесса, так и механизма действия различных видов химиотерапии.

До последнего времени вопросы гистогенеза опухолей яичников имели преимущественно академическое значение, теперь же арсенал лечебных средств онкогинекологов обогатился усовершенствованием противоопухолевой терапии — внедрение новых лекарственных средств, совершенствование комбинаций для лечения онкобольных, использование препаратов, снижающих побочные проявления химиотерапии, а также за счет развития хирургической техники. На данный момент основополагающим в лечении рака яичников является метод комбинированной терапии (Винокуров B.JI. и соавт., 2001; Новикова Е.Г. и соавт., 2001). И» хотя нет глобальных перемен в возможности излечения больных, при наличии распространенности процесса, появление новых методологических подходов доставки химиопрепаратов к очагу опухоли положительно сказалось на результатах лечения онкологических больных (Сидоренко Ю.С., 1985-2008;; Розенко JML, 2000; Голотина Л.Ю., 2002; Бирюкова А.А., 2006; Неродо Г.А. и соавт., 2008).

Современные методы лечения'рака яичников, основанные на сочетании хирургического и лекарственного воздействия, даже при условии применения препаратов последнего поколения (таксанов и платины) достигают 5-летнего излечения не более чем у 20-40% больных, составляя при I-II стадии 60-80%, а при III-IV - 16-30% (Мерабишвили В.М., 2003). При субоптимально операбельных III - IV стадиях, даже при использовании платиносодержа-щих режимов системной химиотерапии, этот показатель составляет менее 10% (Переводчикова Н.И. и соавт., 2005).

К сожалению, до настоящего времени у 60-80% больных диагноз устанавливают в стадии диссеминации опухоли.

Под руководством академика РАН и РАМН Ю.С.Сидоренко разработаны и применяются методы биотерапии, основанные на введении цитостати-ков на естественных средах организма: крови, лимфе, плазме, костномозговой взвеси, аутоплевральной жидкости, позволяющие продлить жизнь порою безнадежных пациентов без ущерба ее качества (Сидоренко Ю.С., 1982, 1985, 1999, 2002, 2003, 2004).

В связи, свыше изложенным, представляется важным изучить некоторые механизмы эффективного действия противоопухолевой терапии, основанной на использовании, аутокрови. И особенно актуальным представляется изучение функционирования физиологических систем, связанных с процессами дифференцировки и пролиферации, в условиях опухолевой болезни и противоопухолевой терапии непосредственно в ткани яичников, подвергшихся злокачественному перерождению

Цель работы

Изучить влияние традиционной- системной химиотерапии и аутогемохи-миотерапии на некоторые патогенетические факторы опухолевой трансформации яичников.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить лекарственный патоморфоз опухоли, уровень Ki 67 и EGFR при неоадъювантной системной и аутогемохимиотерапии у больных распространенным раком яичников в зависимости от отдаленных результатов.

2. Изучить показатели моноаминэргической, свободнорадикальной* и гидролитической систем, а также показатели гормонального гомеостаза в ткани злокачественных и доброкачественных опухолей яичников для выяснения патогномоничных факторов злокачественной трансформации.

3. Изучить влияние традиционной системной химиотерапии на показатели моноаминэргической, свободнорадикальной и гидролитической систем, уровень половых гормонов в ткани злокачественных опухолей яичников, а также показатели гормонального гомеостаза у больных раком яичников.

4. Изучить влияние аутогемохимиотерапии на показатели моноаминэр-гической, свободнорадикальной и гидролитической систем, уровень половых гормонов в ткани злокачественных опухолей яичников, а также показатели гормонального гомеостаза у больных раком яичников.

Научная новизна работы

В диссертационнойфаботе впервые:

• Изучены показатели моноаминэргической, свободнорадикальной и гидролитической систем в ткани злокачественных и доброкачественных опухолей яичников, а также злокачественных опухолей, подвергшихся возt действию химиопрепаратов в традиционном системном варианте и на ауток-рови, выявлены патогномоничные биохимические признаки злокачественного роста и показана.патогенетическая обоснованность применения аутогемохимиотерапии-при-раке яичников.

• Показано, что только под действием аутогемохимиотерапии, в отличие от системной химиотерапии* восстанавливаются физиологические соотношения в уровне компонентов калликреин-кининовой системы и системы плазминоген-плазмин, обеспечивающее резкое снижение содержания в ткани опухоли фактора роста эндотелия- сосудов.

• Изучено - влияние неоадъювантной системной и аутогемохимиотерапии на показатели гормонального гомеостаза женщин больных, раком яичников и уровень половых гормонов непосредственно в ткани злокачественных опухолей яичников и показано, что аутогемохимиотерапия обладает мощным* антиэстрогенным действием, снижая уровень эстрадиола ниже физиологических значений не только в ткани- опухоли, но и в контралатераль-ном яичнике (подана заявка на изобретение №2008127382/14(033569 «Способ оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии при распространенном раке яичников». Приоритет от 04.07.2008г.).

• Показано, что только под влиянием аутогемохимиотерапии в контралатеральном не пораженном опухолью яичнике происходит частичная нормализация метаболических процессов, связанных с активизацией пролиферации и запуском процессов; васкулогенной мимикрии, способствующих распространению злокачественной опухоли яичников.

Практическая значимость работы

Полученные результаты изучения некоторых патогенетических факторов опухолевой трансформации позволяют обосновать целесообразность применения, именно аутогемохимиотерапии, при далеко зашедших стадиях рака яичников-в качестве первого • а возможно, и последующих этапов, комплексного лечениж больных менопаузального возраста для продления и улучшения качества их жизни.

Установление некоторых патогенетических аспектов функционирования злокачественно трансформированных яичников женщин, находящихся в ; менопаузе,, позволит продолжить поиск биохимических маркеров трансформации и патогенетически обоснованных методов-терапии, увеличивающих продолжительность жизни, этого контингента больных.

Полученные: результаты: изучения некоторых патогенетических особенностей развития: злокачественных новообразований в яичниках значительно дополняют и конкретизируют существующие, знания о природе их опухолевой трансформации и могут быть использованы при создании учебно-методической литературы.

Основное положение, выносимое на защиту

Патогенетическим моментом развития злокачественного процесса является нарушение регуляции основных систем гомеостаза ткани яичников, ответственных за физиологическое протекание процессов развития и функционирования органа, а именно гормональной, фибринолитическощ калликреин-. кининовой и свободнорадикальной. Введение химиопрепаратов на аутокро-ви, но не в системном варианте, частично восстанавливает нарушенные регу-ляторные связи, оказывая^ выраженный антиэстрогенный эффект не только в пораженном злокачественной опухолью, но и контралатеральном яичнике, позволяет значительно продлить 5-и летнюю выживаемость больных раком яичников.

Апробация диссертации: состоялась 22 мая 2008г. на заседании Ученого совета ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Ростмедтехнологий»

Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 4 научных работах. Материалы диссертации доложены на VI съезде онкологов стран СНГ (Ташкент, 2008).

Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 166 источников (112 отечественной и 54 зарубежной литературы). Работа иллюстрирована 24 таблицами и 45 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Кравцова, Оксана Евгеньевна

ВЫВОДЫ

1. Отличительными морфологическими признаками ткани серозных цистаденокарцином яичников после неоадъювантной аутогемохимиотерапии относительно традиционной химиотерапии являются: глубокие дистрофические и некробиотические повреждения опухолевых клеток с выраженным ингибированием их митотической активности, стимуляция лимфоплазмоцитарной инфильтрации, преобладание стромального компонента над паренхиматозным, появление молодых фолликулов с многослойным эпителием, как признака восстановления гонадо-гипофизарной регуляции.

2. При иммуногистохимическом исследовании неоадъювантная аутогемохимиотерапия способствует более выраженному, чем традиционная системная химиотерапия, снижению факторов пролиферации Ki 67 в 4,7 раза (с 52±3,6% до 11±1,4%) против 2,9 раза при системной полихимиотерапии до 18±2,1%) и экспрессии EGFR в эндотелии сосудов микроциркуляторного ^ русла опухоли - в 1,5 раза относительно ткани без лечения и традиционной химиотерапии, при которой изменения уровня этого маркера зарегистрировано не было (53±4,2% против 80±5,8% и 75±6,1% соответственно). Экспрессия EGFR в эпителиальных клетках снижалась под действием неоадъювантной химиотерапии: системная полихимиотерапия - в

1.3 раза (с 60±3,2% до 45±3,5%), неоадъювантной аутогемохимиотерапии - в

2.4 раза (до 25±2,1%), что коррелировало с увеличением 5-и летней выживаемости больных до 68% при неоадъювантной аутогемохимиотерапии против 16% при системной полихимиотерапии.

3. Аутогемохимиотерапия в отличие от системной химиотерапии приводит к исчезновению локальной гиперэстрогении в ткани злокачественной опухоли и контралатерального яичника за счет резкого снижения уровня эстрадиола в 5,7 раза (с 46,4±4,4 нМ/г до 8,2±0,85 нМ/г, Р<0,05) и 3,4 раза (с 49,8±4,9 нМ/г до 14,5±0,58 нМ/г, Р<0,05) соответственно, снижения уровня тестостерона в 1,7 раза (с 0,4±0,05 нМ/г до

0,23±0,04 нМ/г, Р<0,05) и 1,3 раза (с 0,41±0,03 нМУг до 0,32±0,015 нМ/г, Р<0,05) соответственно, а также нормализации уровня серотонина, гистамина и ферментативной активности аминооксидаз, что способствует восстановлению некоторых звеньев нейроэндокринной регуляции парных органов.

4. Неоадъювантная аутогемохимиотерапия оказывает непосредственное влияние на метаболические процессы, лежащие в основе важнейшего патогенетического звена развития злокачественной опухоли - формировании ее сосудистого русла: в сторону нормализации изменились коэффициенты соотношения плазминоген/плазмин во всех исследуемых образцах ткани, однако нормативных значений этот показатель достиг лишь в левом яичнике при левостороннем процессе.

5. После применения аутогемохимиотерапии изменилась активность калликреина и прекалликреина в ткани всех изученных образцов яичников с изменением коэффициентов соотношения калликреин/прекалликреин до v нормативных величин. Проведение неоадьювантной традиционной системной полихимиотерапии не оказывало влияния ни на* .один из изученных показателей активности калликреин-кининовой системы в ткани злокачественной опухоли яичников.

6. Проведение аутогемохимиотерапии в предоперационном периоде оказывает благоприятное влияние на звенья антиокислительной системы ткани опухоли с индукцией физиологических каскадов антиокислительных ферментов и накоплением не ферментативных антиоксидантных факторов, системная полихимиотерапия не обладает этим свойством, а, наоборот, способствует дальнейшей дезинтеграции протекания свободнорадикальных процессов в ткани.

7. Неоадъювантная аутогемохимиотерапия, но не традиционная химиотерапия, приводит к нормализации измененных показателей метаболизма в контралатеральном не пораженном злокачественной опухолью яичнике.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При выборе тактики лечения больных распространенным раком яичников целесообразно руководствоваться способами введения химиопрепаратов, позволяющими снизить до минимума токсические проявления химиотерапии и обладающими при этом высокой цитолитической активностью, направленной на ключевые звенья патогенеза злокачественного перерождения яичников. Применение такого способа как аутогемохимиотерапия в качестве не-оадъювантного этапа комплексного лечения больных распространенным раком яичников позволит в большем проценте случаев выполнить операции полного объема и увеличить срок жизни таких больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кравцова, Оксана Евгеньевна, 2008 год

1. Абдуллаева Л.М., Бабаджанова Г.С., Турсунов Х.З., Назарова Д.Б.

2. Клинико-морфологические особенности доброкачественных опухолей яичников // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. Ташкент, 2008. С. 372.

3. Автандилов Г.Г. Окулярная измерительная сетка для цито-, гисто- истереометрических исследований // Архив патологии. 1972. Т.34. №6. С. 76-77.

4. Айрапетян Л.Г., Джилавян Г.А. Оценка некоторых прогностическихфакторов при лечении рака яичников // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. Ташкент, 2008. С. 373.

5. Аксель Е.М., Козаченко В.П., Ушакова Т.И. Статистиказлокачественных опухолей яичника // Совр. эксп. и клин, подходы к диагностике и рациональному лечению рака яичников. Сб. статей, приуроченных к ЕШО. Под ред. проф. В.А.Горбуновой. Москва, 2001. С. 4-9.

6. Антонеева И.И. Патогенетические аспекты прогрессии неоплазмыпри раке яичников // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. Ташкент, 2008. С. 374.

7. Ахмедова С.А., Сергеева Н.С., Маршутина Н.В., Мишунина М.П.,

8. Новикова Е.Г. Опухолеассоциированный антиген СА 125 в динамике у больных раком яичников при разных схемах лечения. // Вопросы онкологии. 2003. 49. №1.С. 95-98.

9. Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Басова И.О., Бабаева Н.А., Ивашина

10. С.В. Рак вульвы, эндометрия, яичников в постменопаузе роль инфекционного фактора // Опухоли женской репродуктивной системы. 2007. № 4. С. 63-72.

11. Барабой В.А., Бездробная JT.K. Изменение пероксидазноантиоксидантного гомеостаза у крыс при введении 7,12-диметил-1.2-безантрацена// Эксперимент, онкология. 1992. 14. №1. С. 40-43.

12. Бахидзе Е.В. Влияние репродуктивной функции на патогенез ракаяичников // Материалы научно-практической конференции «Новые подходы к скринингу, диагностике и лечению опухолей яичников» (Великий Новгород, 2001). С-Петербург, 2001. С. 25.

13. Бахидзе Е.В., Малек А.В. Значение методов исследований генома для диагностики и терапии рака яичников. // Вопросы онкологии. 2005. Т.51. № 1. С. 50-55.

14. П.Беришвили А.И., Лактионов К.П., Керимов Р.А., Кочоян Т.М. и соавт. Распространенный рак яичников: выбор тактики // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. Ташкент, 2008. С. 377.

15. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология традиции, современность и перспективы // Санкт-Петербург : «Наука». 2004. С. 340.

16. Берштейн Л.М. Современная эндокринология гормонозависимых опухолей // Вопросы онкологии. 2002. Т48. № 4. С.496-504

17. Берштейн Л.М., Барчук А.С., Гершфельд Э.Д. и др. Ароматаза и ее ингибиторы при различных онкологических заболеваниях помимо рака молочной железы // Вопросы онкологии. 2007. Т.53. №1. С. 713.

18. Бесова Н.С., Хохлова С.В. Принципы лечения распространенного рака яичников // Вместе против рака. Врачам всех специальностей. 2006. № 1. С. 23-34.

19. Бирюкова А.А. Аутомиелохимиотерапия в лечении рецидивов рака яичников // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов-на-Дону. 2006. 26с.

20. Блюменберг А.Г. Диссеминированные формы рака яичниковлечение и факторы прогноза) // Автореферат дис. . докт. мед. наук. М. 2002. 48с.

21. Боброва Т.С. Семейство калликреиновых генов человека: биология ироль в развитии рака яичников и других заболеваний // Вестник РОЩ им. Н.Н. Блохина РАМН. Т. 17. № 4. 2006. С. 3-1 Г.

22. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии // М., 1989. 464с.

23. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии // Санкт-Петербург, 2002. 540 с.

24. Вартанян А.А., Степанова Е.В., Барышников А.Ю., Личиницер М.Р. Вовлечение апоптоза в становление васкулогенной мимикрии при злокачественных новообразованиях // Доклады Академии Наук. 2005. Том 402. № 1. С. 129-132.

25. Винокуров В.П. Рак яичников: закономерности метастазирования и выбор адекватного лечения больных // СПб., 2004. 336 с.

26. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах//М.: "Наука". 1972. 252 с.

27. Власова М.А., Мошковский С.А., Сафарова М.Р., Макаров О.В., Арчаков А.И. Молекулярная диагностика рака яичника с использованием протеомных технологий // Биомед. химия. 2005. № 4. С. 367-383.

28. Галкина С.Н. Влияние различных форм витамина А и его сочетания с витамином Е на перекисное окисление липидов // Вопр. мед. химии. 1984. Т.30. №4. С. 91-94.

29. Гергова М.М., Максимов С.Я., Имянитов Е.Н. Микросателлитная нестабильность в опухолях яичников: встречаемость и клинико-морфологические особенности // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. Ташкент, 2008. С. 380.

30. Герштейн Е.С. Система активации плазминогена как показатель метастатической активности опухолей и потенциальная мишень противоопухолевой терапии. // IV ежегодная Российская онкологическая конференция. Москва, 2000. С. 21.

31. Гинекология по Эмилю Новаку // Под редакцией Дж. Берека, И. Адаши и П. Хиллард. М.: «Практика». 2002. С. 892

32. Голотина Л.Ю. Современные подходы к диагностике и совершенствованию методов лечения рака яичников // Автореф. дис. . докт. мед. наук. Ростов-на-Дону. 2002. 53с.

33. Гомазков О.А., Комиссарова Н.В. Типы реагирования калликреин-кининовой системы крови при различных функциональных и патологических изменениях в организме // Патолог, физиол. и эксперим. терапия. 1982. № 1. С. 70-76.

34. Гош Т.Е. Морфологические изменения в плоскоклеточном раке послелучевого лечения // Вестник АМН СССР. 1976. №6. С. 35-37.

35. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов // М., 1978.

36. Джилавян Г.А., Айрапетян Л.Г., Джилавян А.Г. Факторы, влияющие на эффективность комбинированного лечения диссеминированных форм рака яичников // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. Ташкент, 2008. С.381.

37. Долматова O.K. Аутогемохимиотерапия далеко зашедшего рака яичника // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 1995. 24 с.

38. Жорданиа К.И. Злокачественные эпителиальные опухоли яичников // Современная онкология. 2000. Т. 2. № 2. С. 51-55.

39. Жорданиа К.И. Современные экспериментальные и клинические подходы к диагностике и рациональному лечению рака яичников // Под ред. В.А. Горбуновой. Москва, 2001. С. 58-65.

40. Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н. Статистическая обработка результатов методико-биологических исследований на микрокалькуляторах по программам // М.: «Медицина». 1990. 224 с.

41. Кветной И.М. АПУД-система (структурно-функциональная организация, биологическое значение в норме и патологии) // Успехи физиологических наук. 1987. Т. 18. №1. С. 84-102.

42. Киселев В.И., Муйжнек B.J1. Роль метаболитов эстрагенов в канцерогенезе репродуктивных органов // Акушерство и гинекология. 2006. № 3. С. 59.

43. Клиническая онкогинекология: Руководство для врачей // Под ред. В.П. Козаченко. Москва, 2005. 376 с.

44. Коган Б.М., Нечаев Н.В. Чувствительный и быстрый метод одновременного определения дофамина, норадреналина, серотонина и 5-оксииндолуксусной кислоты в одной пробе // Лабораторное дело. 1997. №5. с. 301-303.

45. Коган Е. А. Автономный рост и прогрессия опухолей // Российскийжурнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. №4. том 12. С. 45-49.

46. Козаченко В.П. Рак женских половых органов: профилактика, диагностика, лечение // Сибирский онкологический журнал. 2002. № 3-4. С. 21-23.

47. Копнин Б.П. Нестабильность генома и онкогенез // Мол. мед. 2007. Том 41. Вып. 2. С. 369-380. ■

48. Копылова Т.Н. Новый метод определения конъюгированных диенов всыворотке крови.' // В кн. "Клеточная и субклеточная экспериментальная патология печени". Рига, 1982. С. 135.

49. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы // Лаб. Дело. 1988. № 1. С. 16-18.

50. Кулаков В.И., Тохиян А.А. Проблемы злокачественныхновообразований репродуктивной системы в практике гинеколога // Журнал акушерства и женских болезней. С-Петербург. 2001. Вып. 1. Том XLX. С. 9-11.

51. Лавникова Г.А. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование // Вестник АМН СССР. 1976. №6. С. 13-19.

52. Лавникова Г.А. Некоторые итоги и перспективы в изучении морфологии опухолей после предоперационного лучевого лечения // Морфология злокачественных опухолей человека после лучевого и комплексного лечения. Обнинск, 1974. С. 11-16.

53. Ломницко М.И. Поиск новых белковых маркеров рака яичников и рака молочной железы в плазме крови больных // Клинич. и эксперим. патол. 2006. № 2. С. 56-61.

54. Лю Б.Н. Старение, возрастные патологии и канцерогенез (кислородно-перекисная концепция) // Алматы: КазНТУ. 2003. 808 с.

55. Максимова Н.А. Современные методики ультразвукового исследования в онкогинекологии // Автореф. дис. . докт. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2003. 49 с.

56. Мамадалиева Я.С. Оценка эффективности неоадъювантной ПХТ в комбинированном лечении местно-распространенного рака яичников //Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. Ташкент, 2008. С. 390.

57. Мелько А.И. Эпидемиологические и клинико-морфологические особенности злокачественных опухолей яичников // Журнал акушерства и женских болезней. 2006. №2. С. 68-70.

58. Меныцикова Е.Б., Панкин В.З., Зенков Н.К., Бондарь И.А., Круговых Н.Ф., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты // Москва, 2006. 556с.

59. Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения активности a i-антитрипсина и а2.макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека // Вопросы мед. химии. 1979. Т. 25. Вып. 4. С. 494-500.

60. Науменко Е. В., Попова Н. К. Серотонин и мелатонин в регуляции эндокринной системы. // Новосибирск: «Наука». 1975. 218 с.

61. Неродо Г.А., Мироненко Т.В., Кучерявая О.Г. Наш метод лечения дистрофических заболеваний вульвы в поликлинических условиях // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. Ташкент, 2008. С. 393.

62. Новикова Е.Г., Антошечкина Е.Т. Ошибки в диагностике и лечении злокачественных опухолей женских половых органов // Ошибки в клинической онкологии. Под ред. В.И. Чиссова и А.Х. Трахтенберга. Москва, 2001. С. 422-455.

63. Огнерубов Н.А., Герштейн Е.С., Казьмин А.И., Кушлинский Н.Е.

64. Система активации плазминогена при раке желудка // Медицинские науки. Успехи современного естествознания. 2003. № 8. С. 25.

65. Олейникова Т.Ю. Некоторые аспекты опухолевой трансформации яичников, сохраненных после удаления матки // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2006. 25 с.

66. Онкологическая служба Санкт-Петербурга // Под ред. В.М.

67. Мерабишвили. СПб., 2003. 50 с.

68. Пальмина Н.П. // Юбилейная конференция, посвященная 85-летию академика Н.М. Эмануэля «Свободные радикалы и антиоксидаты в химии и биологии». Москва, 2000. С. 127-130.

69. Паниченко И.В., Богатырев В.И., Кузнецов В.В., Жордания К.И., Бокин И.И. Клиническое значение показателей ДНК-проточной цитофлуорометрии (ДНК-ПЦМ) при раке яичников // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. Ташкент, 2008. С.394.

70. Парфенова Е.В., Плеханова О.С., Ткачук В.А. Система активаторов плазминогена в ремоделировании сосудов и ангиогенезе.// Биохимия. 2002. Т.67. Вып. 1. С. 139-156.

71. Пасхина. Т.С. Метаболизм кининов и современные перспективы его изучения // В сб. «Кинины и кининовая система крови». Москва, 1976. С. 3-11.

72. Пасхина Т.С., Кринская А.В. Упрощенный метод определения калликреиногена и калликреина в сыворотке (плазме) крови человека в норме и при некоторых патологических состояниях // Вопросы мед. химии. 1974. Т. 20. Вып. 6. С. 660-663.

73. Пасхина Т.С., Яровая Г.А. Калликреин сыворотки крови человека. Активность фермента и хроматографический метод определения // Биохимия. 1970. Т. 35. Вып. 5. С. 1055-1058.

74. Полякова В.А. Онкогинекология // Руководство для врачей. Москва, 2001. С. 107-139.

75. Полякова В.А. Современная гинекология // Тюмень, 2004. С. 232-233

76. Райхман Н.Т., Кветной И.М., Осадчук М.А. АПУД-система (общепатологические и онкологические аспекты) // Обнинск, 1993. 4.1. 126 с.

77. Розенко Л.Я. Консервативное леченик рака шейки матки III стадии с эндолимфатическим введением иммуномодулирующих препаратов // Автореф. дис. докт. мед. наук. Ростов-на-Дону, 1999. 50с.

78. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний // Под ред. Н.И. Переводчиковой. Москва, 2005. 704 с.

79. Саприн А.Н., Калинина Е.В. Окислительный стресс и его роль в механизмах апоптоза и развития патологических процессов // Успехи биологической химии. 1999. Т.39. С. 289-326.

80. Саркисов Д.С. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций // М., 1987.

81. Сергеев А.В. Прогностическое значение морфометрических параметров стромообразующих клеток серозных раков яичников // Нижегор. мед. ж. 2006. Спец. вып. № 1. С. 72-75

82. Серов В.Н., Кожин А.А., Прилепская В.Н. Клинико-физиологические основы гинекологической эндокринологии // Ростов-на-Дону, 1998. 368 с.

83. Сиворакша Г.А., Сидельников Е.М. Определение активности моноаминоксидазы и диаминоксидазы в одной пробе сыворотки крови//Лабор. дело. 1991. №2. С. 51-54.

84. Сидоренко Ю.С. Аутогемохимиотерапия. Ростов н/Д, 2002.

85. Сидоренко Ю.С. Клинико-экспериментальные аспектыэндо лимфатической химиотерапии // Сб. «Эндолимфатическая химиотерапия в лечении злокачественных опухолей». М., 1985. С. 95-104.

86. Сидоренко Ю.С. Лимфохимиотерапия. Ростов н/Д, 2003.

87. Сидоренко Ю.С. Некоторые аспекты диагностики, лечения идиспансеризации онкологических больных // Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1987. 21 с.

88. Сидоренко Ю.С. Эндолимфатическая полихимиотерапия в клинике // Ростов н/Д, 1998. 288 с.

89. Синицина М.Е., Чекалова М.А., Горбунова В.А., Кедрова А.Г.,

90. Мазырко М.А. Ультразвуковые критерии эффективности лечения рака яичников // Современная онкология. Том 9. № 1. 2007. С. 74-78.

91. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: добро и зло // Сорос, образоват. журн. 1996. № 3. С. 4-10.

92. Скулачев В.П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода // Сорос, образоват. журн. 2001. № 6. С. 4-10.

93. Смирнова Т.Ю., Любченко Л.Н., Поспехова Н.И. • и соавт. Рак молочной железы и яичников. Роль наследственных факторов // Опухоли женской репродуктивной системы. 2007. № 4. С. 90-96.

94. Стенина М.Б. Химиотерапия первой линии при раке яичников:стандарты и нерешенные вопросы // Практическая онкология. 2000. №4. С. 32-41.

95. TNM классификация злокачественных опухолей (шестое издание) // Перевод и редакция Н.Н. Блинова. 2003. 243 с.

96. Татарчук Т.Ф., Сольский Я.П. Ренда С.И. и соавт. Анатомия ифизиология репродуктивной системы женщины // Эндокринная гинекология. Киев, 2003. С. 22-32.

97. Тюляндин С. А. Рак яичников: вчера, сегодня, завтра // Материалы конференции «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей. М., 1997. С. 66-69.

98. Урманчеева А.Ф. Современная химиотерапия рака яичника. //

99. Практическая онкология. 2002. Т. 3. № 4. С. 295-304.

100. Урманчеева А.Ф., Кутушева Г.Ф. Диагностика и лечение ракаяичников //. Санкт-Петербург, 2001. 48с.

101. Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е. Вопросы эпидемиологии идиагностики рака яичников // Практическая онкология. М. 2000. №4. С. 7-15.

102. Федосов А.В., Семейкин А.В. Прогестины: молекулярные механизмыконтроля пролиферации и апоптоза клеток чувствительных тканей // Вопросы онкологии 2003. Т49. №1. С. 9-20.

103. Харитонова Т.В. Современные стандарты лечения рака яичников // Современная онкология. 2003. Том 5. № 2. С. 44-46.

104. ЮО.Чекалова М.А., Поддубная И.В., Мазырко М.А., Синицина М.Е. Место УЗТ при планировании лечения злокачественных эпителиальных опухолей яичников // Современная онкология. 2007. Том 9. № 1. С. 66-70.

105. Чернаускене Р.Ч., Варшкявичене 3.3., Грибаускас П.С. Одновременное флуориметрическое определение концентрации витаминов Е и А в сыворотке крови // Лаб. дело. 1984. №6. С.362-365.

106. Чернышева М.П. Гормоны животных. Введение в физиологическую эндокринологию // Санкт-Петербург, 1995. 290 с.

107. ЮЗ.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2006 // Москва, 2007. 180 с.

108. Шапот B.C., Шелепов В.П. О взаимосвязи и пусковых механизмах расстройств гомеостаза в опухолевом организме // Арх. Патологии. 1983. Т.45. №8. С. 3-12.

109. Шацева Т.А., Мухина М.С. Антиген Ki-67 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функция // Вопросы онкологии. 2004. №2. С. 157-164.

110. Шевченко А.И., Петрова О.Ю., Смирнова О. А. Хронохимиотерапия рака яичников // Сибирский онкологический журнал. 2002. № 3-4. С. 103.

111. Ширшев С.В., Куклина Е.М. Гормоны репродукции в контроле аппоптоза и пролиферативной активности Т-лимфоцитов // Доклады АН. 2002. Т.383. №1. С. 124-126.

112. Юдит JI, Вайтунайти С. Репродуктивная эндокринология. Эктопические гормональные синдромы // М.: «Медицина». 1998. Т 2. С.208-225.

113. Юлдашева Н.Ш., Мамарасулова Д.З. Мониторинг течения заболевания, доклиническая диагностика метастазирования рака яичников // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. Ташкент, 2008. С. 402.

114. Юркова JI.E. Системная лучевая терапия при распространенном раке яичников // Сибирский онкологический журнал. 2002. № 3-4. С. 105.

115. Яровая Г.А., Блохина Т.Б., Нешкова Е.А. Контактная система. Новые представления ог механизмах активации и биорегулирующих функциях. // Биохимия. 2002. Том 67. Вып. 1. С. 16-29.

116. Ясинская И.М., Сумбаев В.В. Универсальная комплексная энзимология ароматазы // Проблемы эндокринологии. 2006. Т52. №1. С. 39-47.

117. Argiles J.M., Azcon-Bieto J. The metabolic enviromment of cancer // Mol. Cell. Biochem. 1988. V. 81. №1. P. 3-17.

118. Beauchamp C., Fridovich I. Superoxide dismutase: Improved assays and assayapplicable to acrylamide gels. // Anal. Biochem. 1971. Vol. 44. P. 276281.

119. Berek J.S., Hacher N.F. Staging and secondlook operations ovarian cancer // In: Alberts D.S., Survit A.E., eds. Ovarian cancer. Boston: Martinus Nijhoff, 1985. P. 109-127.

120. Bhattacharya P.C. Vitamin A analogues and cancer // Curr. Sci. 1996. 71. №7. P. 501-502.

121. Bianchi M.S., Bianchi N.O., Bolzan A.D. Superoxide dismutase activity and superoxide dismutase -1 gene metylation in normal and tumoral human breast tissues. // Cancer Genet, and Cytogenet. 1992. 59. № 1. P. 26-29.

122. Bonner G., Preis S., Schunk U., Iwersen D. The Kallikrein Kinin System in Health and Disease // Germany: Limbach - Verlag Braunschweig. 1988. P. 79 - 96.

123. Chi D.S., Hoskins W.J. Ovarian cancer // Ed. J. Rubin. 2001. P. 241-265.

124. ClementiE. et al. //Proc.Nat. Acad. Sci. USA. 1998. 95. 13. P. 7631.

125. Deng C.X. BRCAI: cell cycle checkpoint, genetic instability, DNA damage response and cancer evolution // Nucleic Acids Res. 2006. Vol. 34. P. 1416-1426.

126. Dong Yue-lan, Li Chunhua, Chen Li-xin et al. Обнаружение перестроек хромосомы 8 в карциномах яичника с помощью флуорисцентной гибридизации in situ // Clin. J. Med. Genet. 2003. 20. № 1. P. 59-60.

127. Folkman J. Cancer: Principles and Practice of Oncology, ed. 5 // Lippincott-Raven Publishers. 1997. P. 3075-3085.

128. Frommel Т.О., Zarling E.J. Chronic inflammation and cancer. Potential role of Bcl-2 gene family members as regulators of cellular antioxidant status // Med. Hypotheses. 1999. 52. № 1. P. 27-30.

129. Gerutti P.A. Genotoxic oxidant tumor promoters // «Nongenotoxic. Mech. Carcinogenesis» Cold Spring Harbor. № 4. 1987. P. 325-334.

130. Gerutti P.A., Trump B.F. Inflammation and oxidative stress in carcinogens //Cancer Cells. 1991. 3. № 1. p.1-7.

131. Gey K.F. Prospects for the prevention of free radical disease, regarding cancer and cardiovascular disease // Brit. Med. Bull. 1993. 49. № 3. P. 679 -699.

132. Gizard, Robillard, Gervois et al. Progesterone inhibits human breast cancer cell growth through p27Kipl gen // FEBS Lett. 2005. 579. №25. P. 5535-5541.

133. Haan J. В., de Critiano F., lanello R. C., Kola I. Cu/Zn superoxide dismutase and glutathione peroxidase during aging // Biochem. And Mol. Biol. Int. 1995. 35. №6. P. 1281-1297.

134. Holmes W. F., Dawson M.I., Soprano D.R., Soprano К J. Induction of apoptosis in ovarian carcinoma cells by AHPN/CD437 is mediated by retinoic acid receptors // J. Cell. Physiol. 2000. 185. № 1. P. 61-67.

135. Kahlos K. // Acta univ. ouluen.D. 1999. 549. P. 1-85.

136. Luo L.-Y., Bunting P., Scorilas A. et al. Human kallikrein 10: a novel tumor marker for ovarian carcinoma? // Clin. Chem. Acta. 2001. Vol. 306.P. 111-118.

137. Luo L.-Y., Katsaros D., Scorilas A. et al. Prognostic value of human kallikrein 10 represents a novel biomarker for ovarian cancer diagnosis and prognosis // Cancer Res. 2003. Vol. 63. P. 807-811.

138. Mantymaa P., Siitonen Т., Guttorm T. et al. Induction of mitochondrial manganese superoxidedismutase confers resistance to apoptosis in acute myeloblastic leukaemia cells exposed to etoposide // Brit. J. Haematol. 2000. 108. №3. P. 574-581.

139. Mills G.B., Bast R.S., Jr., Srivastava S. Future for ovarian cancer screening: novel markers from emerging technologies of transcriptional profiling and proteomics // J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda). 2001. Vol. 93. P. 1437-1439.

140. Mira-y-Lopes Rafael et al. Retinol conversion to retinoic acid is impaired in brest cancer cell lines relative to normal cells // J.Cell.Physiol. 2000. 185. № 2. P. 302-309.

141. Murtha P., Tindall D.J., Young C.Y.F. Androgen induction of a human prostate-specific kallikrein, hKLK2: characterization of an androgen response element in the 5' promoter region of the gene // Biochemistry. 1993. Vol. 32. P.6459-6464.

142. Obiezu C.V., Scorilas A., Katsaros D. et al. Higher human kallikrein gene 4 (KLK4) expression indicates poor prognosis of ovarian cancer patients // Clin. Cancer Res. 2001. Vol. 7. P. 2380-2386.

143. Offterdinger M., Scheider S.M., Huber H., Grunt T. W. Retinoids control the expression of c-erb В receptors in brest cancer cells // Biochem. and Biophys. Res. Commun. 1998. 251. № 3. P. 907-913.

144. Olson T.A., Moharnaj D., Carson L.F. et al. Vascular permeability factor gene expression in normal and neoplastic human ovaries // Cancer Res. 1994. 54. P. 276-280.

145. Otero G., Avila M.A., Emfietoglou D. et al.// Mol. Carcinogenes. 1996. 17. №4. P. 175-180.

146. Ozols R.F. Progress in ovarian cancer: an overview and perspectives / Cancer J. from S.A. 2002. P. 147-159.

147. Ozols R.F. Treatment goals in ovarian cancer // Int. J. Gynecol Cancer, May 1.2005. 15 Suppl 1. P. 3-11.

148. Prat J., Ribe A., Gallardo A. Hereditary ovarian cancer // Hum Pathol. 2005. Vol. 36. P. 861-870.

149. Quirk J.T. and Natarajan N. Ovarian cancer incidence in the United States, 1992-1999//Gynecol Oncol,May 1. 2005; 97(2): 519-23.

150. Reis Fernando M., Silva-Filho Agnaldo L., Triginelli Sergio A., Camargos Aroldo F. Biochemical markers of ovarian cancer: Diagnostic and prognostic value // Ital. J. Gynaecol, and Obstet. 2004. Vol. 3-4. P. 97-102.

151. Rosen E. M., Fan S., Isaacs C. BRCAI in hormonal carcinogenesis: basic and clinical research // Endocr. Relat. Cancer. 2005. Vol. 12. P. 533-548.

152. Salzberg M., Thurlimann B. Current Concepts of Treatment strategies in Advanced or Recurrent Ovarian cancer //.Oncology. 2005. 68. P. 293298.

153. Sancaran S., Starita L.M., Simons A.M. et al. Identification of domains of BRCAI critical for the ubiquitin-dependent inhibition of centrosome function // Cancer Res. 2006. Vol. 66. P. 4100-4107.

154. Senger D.R., Van de Water L., Brown L.F. et al. Vascular permeability factor (VPF, VEGF) in tumor biology // Cancer metastasis Rev 1993; 12: 303-324.

155. Siewinski M., Saleh Y., Popiela A. Expression of high molecular weight cysteine proteinase inhibit ovarian cancer tissues: regulation of cathepsin В expression by placental CPI // Biol. Chem. 2003. Vol. 384. P. 11031107.

156. Snieder H., MacGregor A .J., Spector T.D. Genes control the cessation of a woman's reproductive life: a twin study of hysterectomy and age at menopause // J. Clin. Endocrinol. And Metabol. 1998. Vol. 83. P. 18751880.

157. Sprem M., Babic D., Abramic M. Cathepsin D and plasminogen activator type I in normal, benign and malignant ovarian tissues. A preliminary report // Radiol. Oncol. 2000. Vol. 34. P. 41-47.

158. Tempfer C., Obermair A., Hefler L. et al. Vascular endothelial growth factor serum concentrations in ovarian cancer // Obstet Gynecol 1998; 92: 360-363.

159. Thijssen J.H., Blankenstein M.A., Donker G.H., daroszewski J. Endogenous steroid hormones and local aromatase activity in the breast // J. Steroid. Biohem. Molec. Biol. 1991. Vol 39. P. 799-804.

160. Trautshold J., Werle E. Hoppe Seyler's phisiol // Chem. Z. 1961. 325. P. 49-51.

161. Vasey P.A., Atkinson R., Coleman R. et al. Docetaxel-carboplatin as first- line therapy for epithelial ovarian cancer // Br. J. Cancer. 2001. V. 84. P. 170-178.

162. Vergote I.B. Controversies in surgery in ovarian cancer what is its real role? // European Journal of Cancer. 2003. 1(6). P. 115-125.

163. Vergote I.B. Neoadjuvant chemotherapy in Advanced Ovarian cancer. ASCO11 Education book 2004. P. 285-329.

164. Wright Jason D., Powell Matthew A., Mutch David G. et al. Relationship of ovarian neoplasms and body mass index // J. Reprod. Med. 2005. Vol. 8. P. 595-602.

165. Young R.S., Decker D.G., Wharton J.T., Piver M.S., Sindelar W.F., Edwards B.K. et al. Staging laparotomy in early ovarian cancer // JAMA. 1983. 250. P. 307-326.

166. Yousef G.M., Diamandis E.P. The new human tissue Kallikrein gene family: structure, function and association to disease // Endocr. Rev. 2001. Vol. 22. P. 184-204.