Совершенствование диагностики гипер- и неопластических процессов эндометрия и ассоциированных метапластических изменений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Лаврентьева, Ирина Александровна

• Лаврентьева, Ирина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лаврентьева, Ирина Александровна

Введение.,,,.,. стр. 3

Глава I. Аналитический обзор литературы.стр. 17

1.1. Общая характеристика гннерплаетическнх и н со пластических процессов эндометрия.стр, 11

1.2. Классификация гиперпластнческнх процессов эндометрия . .стр, 13

1.3. Современная концепция ЭИН . стр. 15*

1.4. Рнск «прогрессии» гиперплазии шдометрня в карциному . . . стр. 23

1.5. Метзпласти нес кис изменения при гинерплазиях и эндометрнондных аденокарцномах эндометрия . стр. 25

1.6. Клнннко-морфолошческая диагностика железистой гиперплазии и аденокарииномы эндометрия .стр. 3 ]

1.7. Апоптоз и пролифератнвная активность.стр. 32

Глава 2. Материал » методы исследования.стр. 44

Глава 3. Результаты исследований.стр, 49

3.1. Доморфолог нческая дифференциальная диагностика простой, атипической гиперплазии и аденокарциномы .стр, 49

3.2. Гистологическая характеристика гиперпластических, пренеопластнческих процессов (ЭИН) и эндометрноидных аде но карцином эндометрия. . стр. 59

3.3. Гистологические и и м му но гнет ох им ичсс кие особенности Метапдастнческнх изменений эндометрия при гнпер-лластнческих, пренеоиластическнх (ЭИН), иеопластических процессах и их диагностическое эначение.стр. 72

Глава 4. Обсуждение получении к результатов. .стр. 129

Выводы .crp. 149

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование диагностики гипер- и неопластических процессов эндометрия и ассоциированных метапластических изменений»

Актуальность. Эндометрий - уникальная анатомическая структура, являющаяся мншеиыо, чувствительной для половых стероидных гормонов, и подвергающаяся регулярным циклическим изменениям в репродуктивном возрасте. Ока способна быстро н многосторонне менять свои структурные характеристики в ответ на изменения гормонального фона [Ferenczy А. 1994]. Физиологические сдвиги в эндометрии в течение репродуктивного периода жизни и постмснопаузс отражают изменения уровня половых стероидных гормонов, сскрстнруемых яичниками, или янляются ответной реакцией на прекращение их поступления {Deligdisch L.r 2000].

Эстроген - стероидный гормон, традиционно связанный с женской репродуктивной системой, который синтезируется главным образом в яичнике, а также в периферической жировой ткани, вследствие ароматизации андрогенов надпочечников в эстрогены иод действием ароматы (Cooke PS с» al. 1998, Karck U ct al. 2)000, Hiekcy М ct al. 2001]. Показано, что эстроген является мито-геном, стимулирующим пролиферацию клеток. Имеются данные о возможности предотвращения апоптоза через механизмы, опосредованные рецепторами эстрогена (ER) [Gu Y, 1994, Song RXD. 2003, Hahn WC, 2002].

A hoi i юз и пролнфератнвная активность - два параллельно протекающих процесса во многих гормонально-зависимых органах и в период эмбриогенеза, когда быстрый рост и регрессия необходимы для изменения ткани Оба процесса регулируют гомеостаз в нормальных, доброкачественных и злокачественных тканях. Пролнфератнвная активность человеческого эндометрия стимулируется эстрогеном через ядерные рецепторы, а ингнбнрустся - прогестероном [Salyas-waroop PG ct al, 1983. Dahntuun M el al, 2003].

Вероятность развития гиперплазии эндометрия (ГЭ) может увеличиваться в течение менархе и пери менопаузы Эти периоды характеризуются ановуля-торными циклами и поэтому, не встретивший противодействия эндогенный эстроген, может привести к развитию ГЭ. Любое состояние, связанное с увеличснисм уровня эстрогена, может привести к ГЭ или карциноме эндометрия (КЭ). Распространенность ГЭ, в целом, составляет I случай на 1000 женщин.

Предполагается, что повышенная мнтотнческая активность эндометрия, обусловленная преобладанием эстрогена, увеличивает вероятность накопления случайных м)тши1Й (активация онкогенов, J так гн нации генов супрессоров опухоли), что, в конечном итоге, приводит к злокачественной трансформации, Таким образом, в развитии карцином эндометрия (КЭ), эстрогены, вероятнее всего, действуют не как канцерогены, а как кокаицерогенные факторы. Их действие, как полагают, является митогенным. а не мутагенным [Bcrchuck A, Boyd j. 1995, Karck U el at., 2000, Kershah SM. 2004].

Типичные факторы риска развития КЭ на фоне гиперэсгрогенин - ожирение. аповуляторные состояния, раннее менархе, поздняя менопауза, бесплодие и экзогенные эстрогены, не встретившие противодействия прогестерона. КЭ в этих случаях развивается через характерную последовательность шисрнласти-чсских изменений эндометрия, е неуклонно возрастающим предраковым потенциалом (простая —• сложная гиперплазия —* атипическая простая —* атипическая сложная гиперплазия) |Bokhmanr 19S3, Deligdisch L, Cohen CJ, 1985, Deligdisch L, 2000, Sherman, 2000J. Такие эстроген-зависимые КЭ обычно ассо~ цннруются с эндсыетриальной гиперплазией,

Гиперплазия без атипин и с атипнен может регрессировать спонтанно. в течение нескольких месяцев или лет. Однако гнперилазня без агнннн редко прогрессирует в карциному эндометрия, а гиперплазия с а пишем является предзяокачесл венным состоянием, которое может трансформироваться в КЭ |Kunnan и др., 1985].

При исследовании гиетерэктомнй, ва!Шолнекных непосредственно после постановки диагноза атипической гиперплазии, и 15-50% биопсий обнаруживаю! аденокарциномы, часть из которых является миоинвазивнымн. Изменение баланса прогестерона и эстрогена в сторону преобладания эстрогена способствует развитию КЭ. тогда как относительное или абсолютное увеличение прогссгерона, оказывает защитный эффект- Кроме того, ми теп и чес кия активность эндометрия подавляется прогестероном путем индукции дифференцирования клеток, предотвращая тем самым развитие гиперплазии [Karck U el al, 2000, KcTshah SM, 2004, Bcrchuck A. Boyd J. 1995. Conneely OM el al. ,2002].

Карцинома эндометрия ■ самая частая злокачественная опухоль женского полового тракта, которая встречается в 10-20 случаях на 100,000 жеишин в год [Prai U, 2001], Различные комбинации гнперпластичсскнх, иролиферативных. секреторных и атрофических изменений со стороны эндометрнальных желез, сjромы н кровеносных сосудов приводят к затруднениям при интерпретации биопсий эндометрия f Deligdisch L. 2000],

Гистологическая дифференциальная диагностика железистой гиперплазии эндометрия и эндомстриальной адено карий номы, по-прежнему, остается одной из трудных и актуальных задач. "Это обусловлено: отсутствием общепринятой терминологии для обозначения идентичных, либо сходных пролнфера-тнаных, гннериластнческнх или метанластическнх процессов в эндометрии, различными подходами к систематизации этих процессов и объективными трудностями воспроизводимости диагнозов при исследовании препаратов экспертами (Kendall BS, RonnclC ВМ el al. 1998, Bergeron С с( al, 1999].

Трудности во МНОГОМ определяются отсутствием четких диагностических критериев для разграничения отдельных категорий поражений и наличием значительной доли субъективизма в их оценке. Дифференциальный диагноз гиперплазии и высокоднфференцированной эндометриоидной адснокарциномы осложняется не только сходством этих процессов между собой, но и тенденцией к гипердиагностике (особенно гиперплазии) на фоне полипов, эндометрита, артефактов проводки материала н даже циклического эндометрия, Гипердиагностика атипической тперилазии имеет место при исследовании различных метвпластическнх изменений эпителия, встречающихся при простой или сложной гиперплазии без атипии [Silvcrberg SG, 2000].

Морфологическая пластичность тканей эндометрия является важным фактором, затрудняющим классификацию биологически од порол пых групп в морфологически воспроизводимые диагностические категории, Предраковые поражения эндометрия могут иметь нсэндометриондное дифференцирование -плоскоклеточное, муиинозное. трубное [Jovanovk; AS et al, ]996| Подобно нормальным тканям, в них наблюдаются быстрые изменения структурных особенностей в ответ на колеблющиеся уровни эстрогенов и ггрогестннов. Действие прогестннов на цитологические особенности желе:* эндометрия - отдельная диагностическая проблема.

Последние пять лет ознаменовались рядом кардинальных изменений научных представлений и подходов к определению и диагностике предраковых состояний эндометрия, благодаря обнаружению кловального характера роста атипических пролнфератнвных процессов в эндометрии, генетические изменения в которых совпадают с характеристиками развивающихся из них эндомет-риоидных карцином эндометрия (ЭКЭ), н разработке новой концепции зидо-метрнальной ннтршпитслиальной неоллазнн (ЭИН),

Для выбора способов лечения больных, необходимы данные об уровнях гормонального, рецепторного статуса и степени дифференцировкн опухоли, основанные на применении иммунохнмических, гистохимических и гистологических методов исследования. Критическое переосмысли ванне диагностических критериев в контексте с вновь получаемыми данными позволит найти новые, перспективные решения проблем дифференциальной диагностики гннер-пластнчсеких и неопластнчсских процессов эндометрия.

Цель исследования Целью настоящего исследования явилось совершенствование диагностики гнперпластнчсеких, пред опухолевых, опухолевых* а также ассоциированных с ними мстапластических процессов эндометрия, на основе использования современных морфологических методов.

1ал»'1И исследования

1. Изучить гистологические, гистохимические и н мму н о ги стохнм кчес к и е особенности гиперштастнчсскнх, прексошюстнческнх процессов эндометрия и >н-домегриондных аденокарцнном.

2. Исследовать распределение рецепторов к эстрогену и прогестерону, а также пролиферативиую активность и некоторые цитогенетнческие показатели в нормальном, гнпсриластнчсском и нсопласги чес ком эндометрии,

3. Выявить гистологические и нммуногнстохимическис особенности различных типов метаплазии в гиперпластическом и неопластическом эндометрии применительно к дифференциальной диагностике этих процессов и выяснению вопросов их гистогенеза.

4. Изучить частоту встречаемости клинических симптомов при t нперплазиях и неоплат и н эндометрия; полученные данные использовать для разработки алгоритма с целью дифференциальной диагностики морфологического варианта па* тологнческого процесса,

5. Уточнить роль рецепторов к эстрогену и прогестерону в патогенезе заболеваний эндометрия и провести клнннко-морфологические параллели.

Научная новизна

Проведенное гистологическое, гистохимическое и ннмунагистохимическое исследование гнпериластнческнх, пренеопластнческих (ЭИН) процессов и эидомстрноидных аденокарцином эндометрия, а также ассоциированных с ними метаидаетнческих процессов позволило изучить характерные морфологические особенности этих поражений. Показано, что нсопласгическая трансформация (клепальный рост) атипических гипернлазий, эндометрноидых аденокар-цииом эндометрия (тип-1) и ассоциированные с ними метапластические изменения являются двумя различными, независимыми, параллельно протекающими процессами, требующими разработки четких дифференциально-диагностических критериев во избежание гипердиагностики.

Выдвинута гипотеза, что факт существования смешанных метапластнче-скнх изменений (т.е, нарушений дифференцирования клеток в пределах одной н той же железы или группы смежных желез в ассоциации с атипической гиперплазией (ЭИН) или карциномой) может свидетельствован» о плюрнлотенгиостн клетки предшественницы и указывать на уровень лнфференинровкн клетки, являющейся источником разв1гтня клона данного поражения. Становится воз» можным определение уровня, на котором произошла мутация, приведшая к отмене алоптоза. В данных условиях поврежденным клеткам не остается ничего иного, как дозреют, (дифференцироваться) до детерминированного на генетическом уровне состояния (плоского, муиннозного, трубного, секреторного эпителия).

Полученные данные об очень низкой или отсутствующей нролнфератнв-ной активности клеток в фокусах метаплазии, по сравнению с высоким индексом (Ki-67) окружающих желез при атипической гиперплазии (ЭИН) или кар-tin номе, свидетельствуют о том, что иеопластическая трансформация клопа клеток эндометрия и метапластнческне изменения, встречающиеся при гиперплазия* и карциномах, и нередко носящие смешанный характер, являются двумя различными, параллельно протекающими процессами. Частое их сочетание свидетельствует о близком расположении мутировавших генов супрессоров опухоли (PTEN, р-53) и генов, оказывающих а нтн апо птоти чес кий эффект (Вс!-2, Вс1-Х] ТР-53) на поврежденных участках хромосом, Возможно, что один и тот же ген ответственен одновременно за оба эти процесса, а стимулом для таких мутаций является мутагенный эффект гиперэстрогеннн.

Практическая шлчнчоегь

Результаты проведенного комплексного гистологического, гнстохкмнческог о н иммупогжтохнмического исследования позволяют с современных позиций переос-мыелнгь характер изменений, наблюдаемых в эндометрии при гиперпластнческнх, прснеопластическнх (ЭИН) и нсопластичсских процессах в эндометрии, а также при ассоциированных с ними металл астнческих процессах (нарушении цитоплазма псес-ского дифференцирования клеток).

Полученные данные свидстел ьствуют о том, что нсоилзстнчсская трансформация (клепальный рост) эпителиальных клеток ири атипических гиперплашях или эн-дометриоидных алнокарцииомах и ассоциирован] 1ые с ними метапласшческнс »шс-нення (блокировка апоитоза) являются двумя различными, параллельно протекающими, независимыми друг от друга процессами, которые требуют дифференциальной диагностики во избежание гипердиагностики и неоправданных радикальных оперативных вмешательств,

Разработан ряд дифференинально-днагносгн'гескнх критериев, позволяющих распознавать различные пигсрпласшчсские, прснеопластнчсские и неопластическне поражения, отличать их друг от друга и от ассоциированных с ними металл астиче-ских изменений, способствуя совершенствованию морфологической диагностики данных поражений на светооптическом уровне при использовании классических методов окраски в повседневной практике патологоанатомов Внедрение

Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую работу на клинических базах кафедры патологической анатомии ГОУ ВПО Тверская ГМА Росздрава, городской больнице №1 им. В.В.Успенского, отделенческой больнице станции Тверь. Новые клинико-морфологнческие данные по дифференциальной диагностике простой, атипической гиперплазии и эндо-метриа'шюй аденокарцнномы используются в учебном процессе на практических занятиях и при изложении лекционного курса по частной патологической анатомии на лечебном факультете Тверской медицинской академии.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции, посвященной 120-летию со дня рождения В В. Успенского (Тверь, 2001); на В-ой Межвузовской научной конференции молодых ученых

Тверь, 2002); на научной конференции «Вопросы интеграции здравоохранения, клиники н теории медицины» {Тверь. 2002); на 6-ом Конгрессе международной ассоциации морфологов (Москва. 2002); на Межрегиональной конференции, посвященной 100-леткю со дня рождения профессора Г.А- Меркулова (Тверь, 2003); на Межрегиональной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора И.С. Новицкого (Тверь, 2006); на Межрегиональной коиференцнн. посвященной 100-летию со дня рождения профессора И .С Кудрина (Тверь, 2006); на научных конференциях кафедры патологической анатомии Тверской государственной медицинской академии (2003-06); заседаниях Тверского отделения Российского общества патологоанатомов (-003-06)- По теме диссертагщн опубликовано 9 научных работ.

Овьем н сгру ктурп диссертации

Диссертация изложена на 180 стандартных страницах текста, состоит из введения, аналитического обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и перечня проанализированной литературы. Рабата иллюстрирована таблицами (6), схемами (4), дна-грам&кмн (1) и рисунками (49). Библиографии включает 264 источника, из них 5I отечественных и 213 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Лаврентьева, Ирина Александровна

выводы

1. Статистический анали з клинических симптомов может с высокой вероятностью ориентировать на наличие у больной эндометриальной интраэпителиаль-нон неоплаз и и и карциномы эндометрия на доморфологическом этапе, окончательная верификация которых возможна при микроскопическом исследовании, а нарастающие усложнения архитектоники и изменения эпителия (особенно прн наличии ассоциированных метапдззий) требуют четких дифференциальных критериев, во избежание гипердиагностики и неоправданных хирургических вмешательств.

2. Неопластическая трансформация клона клеток эндометрия и смешанные м етапласти ч ее кие изменения, являются самостоятельными параллельно протекающими процессами, Их сочетание может указывать на близкое расположение мутировавших генов супрессоров опухоли и антнапоптотических генов, а также ассоциированных с ними белков. Стимулом является мутагенный эффект гнпе-рэстрогенни.

3. Цнтоплазматнческис изменения наблюдаются прн реактивных н гиперпла-етическнх процессах, эндометриальной ннтраэпнтелнальной нсонлзэнн и опухолях, в том числе в метастазах, повторяя структуру перни ч йот узда. Часть изменений носит генетически детерминированный характер. Сочетание разных типов метаплазии происходит в пределах мюллеровского спектра дифференпиров ки, подтверждая эмбриональный принцип системогенеза.

4. Существование смешанных метапластнческих изменений в ассоциации с эндометриальной нитраэпителнальной неоплазней или карциномой, может свидетельствовать о плюрнпотентности клетки-предшественницы и указывать на уровень дифференнировки клетки - источника развития клона дан нога поражения, на котором произошла мутация, приведшая к блокировке апоптоза. Поврежденные клетки лишь дозревают до детерминированного состояния.

5. Рецепторы к эстрогену и прогестерону экспресснруются в ядрах клеток эпителия желез, стромы, гладкомышечных клеток сосудов с различной ннтенснвностыо при простой, атипической гиперплазии и неоплазин эндометрия. Содержание рецепторов отрицательно коррелирует со степенью днфференцировки опухолевых клеток.

6. Опухоли с муцинозным, секреторным, реснитчатым дифференцированием, а также с низкой степенью злокачественности плоскоклсточного компонента, подобны эндометрнондиым карциномам малой степени злокачественности, которые имеют высокую экспрессию ER и PgR, низкие индексы пролиферации клеток и иммунореэктнвность р53, а также хороший прогноз.

7. Изменение экспрессии рецепторов к половым стероидам обратно пропорционально индексам пролиферативноЙ активности Ki-67 и AgNOR/s в тех же фокусах опухолей G| н G;. Несоответствие между ростом пролиферативноЙ активности и неизменяющимся апоптозом, приводит к агрессивному поведению эндометрнальной карий номы Gj, по сравнению с Gi и Gj

П РАКТИЧ ЕСКИ Е РЕ КОМ ЕНДЛЦМ И

1. Учитывая морфологическую вариабельность пролиферация эндометрия (даже а пределах одного препарата), возможность малнгнизацин н обилие ассоциированных метапластнчсских изменений, следует считать «золотым стандартом» дифференциальной диагностики - обязательное исследование всех тканей соскоба эндометрия на серийных гистотопографическнх срезах, не допуская фрагментации материала.

2. Г]рн микроскопической идентификации патологии эндометрия необходимо, прежде всего, фиксировать следующие нарастающие изменения со стороны:

• архитектоники - I) увеличение объемной плотности железистого компонента и уменьшение стромального, до исчезновения в карциномах III степени злокачественное та; 2) появление эозинофнльного детрита в просветах желез при атипической гиперплазии и присоединение к нему лейкоцитарной инфильтрации прн малнгннзации (стромальный некроз); 3) десмо пластическая реакция сгромы карцином н инвазия:

• эпителия - I) превращение ядер из вытянутых, перпендикулярных базальной мембране прн простой гиперплазии - в овальные прн атипической гиперплазии, нарастание их полиморфизма, просветление хроматина и появление выраженных ядрышек прн карциноме; 2) переход от псеадостратнфикацни при гиперплазии - в стратификацию прн ЭИН с утратой полярности при карциноме; формирование криброзиых и солидных структур; 3) диффузный характер изменений эндометрия при гиперплазии, очагово-диффузный при атипической гиперплазии, диффузный с инвазией прн энломстриоиднон аденокаринноме.

3. В гистологическом заключении следует сообщать о наличии мстапластиче-ских изменений, уточняя их вид. Накопление материала, отслеживание течения заболевания и статистическая обработка данных позволят решить вопрос о прогностическом значении различных типов метапластн чес ких изменений при гиперплазии, ЭИН или неоплазни.

4. Аденокариннома со значительным числом клонов опухолевых клеток с низким содержанием ER и PgR предпочтительнее реагирует на химиотерапию, в отличие от опухоли с небольшим клоном клеток, обладающих высокой экспрессией ER и PgR. которая более чувствительна к гормонотерапии. Экспрессия ER и PgR, индексы пролиферации эпителия, нммунорсактивность р53 - являются важными факторами, определяющими клинический прогноз болезни и тактику индивидуальной противоопухолевой терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лаврентьева, Ирина Александровна, 2006 год

1. Морфометрнческая (оценка плоидности) характеристика степени диффе-ренднровки аденокаринном тела мапш Текст. / Г. Г, Автандилов И Арх. Па-тол. - 2002. -№ 6. - С 27 - 30,

2. Алмазов, В.А- Метаболизм, структура н функция сердечной снетки Текст.: монография / В. А, Алмазов, Н. И. Мамаев, X. К. Амниева. Баку : {б. и.], 1986. -157 с, - Библиограф.: с. 153 - 155.

3. Андреева, Е,П. Клнннко-морфологическое обоснование хирургических методой лечения слюннокаменной болезни Текст. автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.21 / Андреева Елена Петровна; (КГМИ]. Калинин. 1987 - 18 с.

4. Аничков, Н. М. Морфологические маркеры в диагностике опухолей Текст.: монография / Н. М, Аничков. А.Зниовьев — Новосибирск; Изд. Новосибирского университета, 1993. 132 е.- Библиограф.: с. [28 - 130.

5. Баженов, Д, В. Эмбриональное развитие человека Текст.: учеб. Пособие для вузов / Д. В. Баженов, Т. П. Лаврентьева, А- И. Сергеев. Тверь, : Альфа-Пресс, 2004. - 135 с.

6. Барский, И. Б. Организация клеточного ядра Текст.: монография / И. Б, Барский. М.; Медицина, 1988. - 368 с. - Библиограф,: с, 363 - 366.

7. Безрукова, О. Д- Реологические и коа1уляцнокныс свойства крови у женщин в ноегменопаузе и норме и при патологии эндометрия Текст. / О. Д. Безрукова. В. Г. Бреуеенко. Р, И, Шалнна //Акуш. и гинекод. 1986. № 5.- С, 41 -44.

8. Бохман, Я. В. Два патогенетических варианта рака тела матки Текст. / Я. В, Бохман. А, С, Вишневский // Акуш, и гннекол. 1984, - № 4. - С. 34 - 37.

9. Бохман, Я, В. Руководство по онкошнекологни Текст. / Я. В, Бохман. Л,: Медицина, 1989. - 463 е., - Библиограф.; с. 455 - 459,

10. Клиннка, диагностика и терапия полипов эндометрия в постменопаузе Текст. / В, Г. Бреусснко [и др.) // Акуш. н гинекол. 1985. -ЛЬ 9, - С 14 -17.

11. Волошин, В, В. Рецепторы женских половых гормонов в эпителии цдеиома-тозных полипов эндометрия Текст.: новые методы и разработки в онкомор-фологнн / В В. Волошин, И. С, Дернжаиова Н Тезисы докладовУШ научной конференции. Москва, 25-27 апр,, 2001.

12. Венедиктова, М. Г. Рак эндометрия: патогенез, клиническая картина, возможности диагностики н лечения Текст. / М. Г, Вснсдкктова, Н, В Гали мекая И Губернские медицинские вести. 2001. - № 3, - С. 33 - 36.

13. Современные аспекты изучения гииерпластическнх процессов репродуктивной системы женщины. Текст. / под ред. Е, М. Вихлясвой. М.: ВНИЦ по охране здоровья матери и ребенка, 1987. - 158 с.

14. Внхляева, Е. М. Можно ли рассматривать криохирургию как альтернативное лечение рецидивов гиперплазии эндометрия в пернменопауэе? Текст. / Е, М. Внхляева, Н- Д, Фанчекко, В, Н. Запорожан It Акуш. и гинекол. 1985. -Т,7,№ 10.-С. 869 - 877.

15. J 7. Руководство по эндокринной гинекологии Текст. / под ред. Е, М- Вихлясвой. М-: Медицина, 2000. - 394 с.

16. Рецепторы эпидермального фактора роста и их лиганды в карциномах эндометрия: взаимосвязь с клиннко-морфологическимн факторами и рецепторами стероидов Текст. / Е. С. Герштснн [и др.] // Вопр, Онкол. ■ 2000. Т. 46. -№2. -С, 180-186.

17. Голда1 Г. А. Гистероскопическая диагностика рака эндометрия Текст. / Г. А. Голда [н др.] I/ Тезисы докладов III Российского форума «Мать и днтя». Москва: [б. и ], 22-26 окт., 2001 г. С. 329 - 330.

18. ЖГублер, Е. В. Применение нспарамегрнческнх критериев статистики в медико-биологических исследованиях Текст. / Е. В, Гублер, А. А. Генки и Л. : Медицина, 1973. - 154с.

19. Гудковл, А, Я, Активность ядрышковых организаторов в кардномноцитах больных с артериальной гнпертенэией различного гснсэа Текст. > А. Я. Гудко-ва, X. К. Амннева, R Н Мамаев Н Архив патологии. ! 989, № 7. - С. 55 - 58.

20. Давыдов, А. Б. Совершенствование методов диагностики и лечения опухолей околоушной слюнной железы Текст.: монография / А. Б Давыдов, В. В. Богетов, А. М. Шабанов. Тверь : РИЦ ТГМА, 2000. - 144 с

21. Демидов. В. Н. Клиническое определение маточного эха Текст. / В. Н. Демидов, С. П. Красикова, А. И. Гус Н Акуш. и гннекол. 1987, № 9. - С. 71-74.

22. Дильман, В. М, Эндокринологическая онкология Текст. ; учеб. пособие для вузов / В, М. Днльман. Л. : Медицина, [983. ■ 407 с, - Библногр. : с, 400 -405.

23. Доманин. А, А. Юненкльные полипы и полипоз толстой кншкн Текст. : монография / А. А. Доманнн, И. С. Евсеев. Тверь : Триада, 2005. - 134 с.

24. Доманнн. А, А,. Шабанов, А. М. Опыт использования ЭВМ в диагностике опухолей толстой кишки Текст. / А, А. Доманнн. А, М, Шабанов // Здравоохранение Рос. Федерации. 1988. - № 12, - С. 30 - 33,

25. Доманнн, А. А. Перстневидно-клеточный рак толстой кншкн Текст. : монография / А. А. Доманнн. А. М, Шабанов. Тверь : Губернская мед, 2001. -144 с.

26. Кульбак, С. Теория информации и статистика Текст. / С. Кульбак, М, : [б. и], 1967.- 168 с.

27. Лосева, Е. В. Компенсация различной толщины срезов при внзуальио-ранговой оценке интенсивности гистохимических реакций Текст. / Е. В. Лосева, С. Б Стефанов // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1984, № 6. - С. 85 - 90.

28. Оценка активности ядрышковых организаторов опухолевых клеток у больных раком пищевода н желудка Текст. / Н. Н- Мамаев [н др.] // Бюл. Экспер. Бнол. 1985. - № 4. - с. 477 - 479,

29. Мамасвз. Г. М. Гистоструктура яичников у больных с гиперпластнческн.мн процессами эндометрия, Текст. / Г. М, Мамаева // Акуш, и гннекол. 1986. ■ Л? 7. - С 42- 44.

30. Пестрикова. Т. Ю. Современные аспекты диагностики и лечения гнперпла-етнчсскнх процессов эндометрия Текст. / Т. Ю. Пестри кова, Н, И. Безрукова,

31. B. А. Беликов И Тезисы докладов Ш Российского форума «Мать и дитя». Москва: б. и,}. 22-26 окт., 2001 г. С. 436,

32. Петров. С. В, Руководство по иммуногнетохимической диагностике опухолей человека Текст. : учеб, пособие / С. В. Петров, Н. Т. Райхлин. Казань ; [б. и.). 2000,-288 с.

33. Эпителиальные опухоли уретры Текст.: монография / Н. А. Плотникова [и Др.], Саранск ; [б.н.], 1996. - 106 с,

34. Романеи ко, А, М, Анотоз и рак Текст. ; {обзор) / А, М. Ромаиенко // Арх. Пат.-1996. -№3. С 18-23.

35. Ременник, JL В, Злокачественные новообразования женских половых органов в России Текст.! Л, В.Рсмснник [н др.] // Рос, Онкол, Жур. -1997. № 6.1. C. 4 8.

36. Савельсва, Г М. Предрак эндометрия Текст. / Г- М. Савельева, В. Н. Серов. М.: Медицина, - 1980. - 168 с.

37. AnichkovT N-M. Nucleolar Argyrophilia. lis significance in oncomorphological investigations Text. / N. M. Anichkov, N. N, Mamajev, N. U. Mcdvcdev // Path, Res. Praci. / Stuttgart, New York 1987. - Vol. 182, № 4. - P. 459,

38. Abdulmohsen, A. L. Proliferativ activity marcers |Texl. J A. L. Abdulmohsen. M. D, Kushi // Mod. Pathol. 2002, 15(4): 365 - 371,

39. Undifferentiated Carcinoma of the Endometrium Text. l В. M. D, Altrabulsi [ct al ] H American Journal of Surgical Pathology. 2005. 29(10): 1316 -1321,

40. Ambros, R. A. Simple hyperplasia of the endometrium: an evaluation of proliferative activity by Ki-67 immunoslaining Text. / R, A, Ambros // Int. J. Gynecol. Pathol. 2000; 19(3): 206 -211.

41. Apoptosis may be an cariy cvcnl of progestin therapy for endometrial hyperplasia |Text. /С A. Amczcua et al.] // Gynecol. Oncol. 2000; 79(2); 169.

42. Endometrial metaplasia associated with endometrial adenocarcinoma Text. / W. Anderson |et al ] // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1987.- № 157, p. 597 - 604.

43. Effect of normal endometrial stroma on growth and differentiation in tshikawa endometrial adenocarcinoma cells (Text) / J. T, Arnold ct al.| // Cancer Res, 2002; 62(1): 79 - 88,

44. Fas-mediated pathway and apoptosis in normal, hyperplastic, and neoplastic endometrium Text| / P, Atasoy [ct al.| // Gynecol, Oncol. 2003: 91(2) : 309 - 17,

45. Prospective multicenter evaluation of the morphometry D-SCore for prediction of the outcome of endometrial hyperplasias (Text. / J. P. Baak et al.| //: Am. J, Surg. Pathol. 2001: 25(7): 930 - 5,

46. Bandera, С A. The molecular genetics of endometrial carcinoma |Texl. / C, A. Bandera, J. Boyd // Prog, Clin. Biol, Res. 1997; 396:185 - 203,

47. Вето. M. Steroid hormone receptors an update Text. : (review) / M. Bcalo. J. Klug // Hum, Reprod Update. ■ 2000; 6<3): 225 36.

48. Benson, J- R. Update on clinical role of tamoxifen Text.: (review) / J, R, Benson. V. Pilsinis I/Curr. Opin. Obstet. Gynecol, 2003; 15(1): 13 - 23,

49. Bcrchuck, A. Molecular basis of endometrial cancer |Tcxt| f A. Bcrchuck, J. Boyd U Cancer. 1995; 76(10 Suppl): 2034 - 40,

50. Bergeron. C. Endometrial safety of continuous combined hormone replacement therapy with 17bcta-ocstradiol (1 or 2 mg) and dyprogesierone Тех!. / С. Bergeron, A. Ferenczy // Maluritas. 2001; 37(3): 191 ■ 9,

51. Phosphoinositidcs and cell proliferation Text. /M.J. Bcmdge Jet aj.| // J, Cell Sci. 1985.- Suppl. - 3. - P. 187 ■ 98,

52. Bianchini, F. Overweight, obesity, and cancer risk Text. F. Bianchini, R. Ka-aks, H. Vainio // Lancet Oncol. 2002; 3(9): 565 - 74.

53. Sex steroid hormones and receptors in relation to S-phuse fraction and ploidy level in endometrial carcinoma (Text. / K. Borrtan et al.) // Anticancer Res, 1995; - N* 15 : 999 - 1002.

54. Boyd, J. Estrogen as a carcinogen: the gcnetics and molecular biology of human endometrial carcinoma. Text. / J, Boyd // Prog, Clin. Biol. Res. ■ 1996; 394 : 151 -73,

55. Boyd, J. Molecular biology in the clinicopathologic assessment of endometrial carcinoma subtypes |Tcxl. ; (editorial; comment) / J. Boyd И Gynecol, Oncol. -1996; 61(2): 163-5.

56. Apoptosis-related proteins and steroid hormone receptors in normal, hyperplastic, and neoplastic endometrium Text. / O. Bo/.dogan [et al.| // Int. J. Gynecol. Pathol. 2002; 21(4): 375 - 82.

57. Distinct Molecular Alterations in Complex Endometrial Hyperplasia (CEH) With and Without Immature Squamous Metaplasia (Squamous Morules) |Tcxt| / E F, M D. BrachtcJ ct al . // American Journal of Surgical Pathology, 2005; 29(10): 1322- 1329.

58. Casper, FR. Regulation of cstrogcn/progesiogcn receptors in the endometrium. Text. / F. R. Casper// Int, J.Fcrtil. 1996; 41(1): 16 • 21.

59. Castrillon, D, H- Distinction between endometrial and cndoccrvical adenocarcinoma: an immunohistochemical study electronic resource. / D, H. Castrillon. K, R. Lee, M, R. Nucci. hyperlinc - 2005. -: htlp://www,ncbi.nlm.gov:SO

60. Activity of RNA polymerase I transcription factor UBF blocked by Rb gene product Text. / A. H. Cavanaugh [ct al.] // Nature. 1995. - 374, - P. 177 - 180,

61. Prognostic value of p53, c-crb-B2 and MIB-1 in endometrial carcinoma Text. / P. L, Chcrchi [ct al ] // Eur. J, Gynaecol, Oncol, 2001; 22<6): 451 - 3.

62. Tlie Three-dimensional Study of Chromosomes and Upstream Binding Factor-immu no labeled Nucleolar Organizer Regions Demonstrates Their Nonrandom Spatial Arrangement during Mitosis Text| / C. Klein [ct al. // [Б.М.]. 1998. V, 9, - № II . P, 3147-3159.

63. Clement, P, В, Endometrioid carcinoma of the uterine corpus: A review of their pathology wilh emphasis on recent advances and problematic aspects Text. : (review) I P. B. Clement, R. H. Young // Adv. Anat, Pathol. 2002; 9 : 145 - 184.

64. Coates P. J- The association between cell proliferation and apoptosis; studies using the cell cycle-associated proteins Ki67 and DNA polymerase alpha Text. / P. J. Coates, S. A. Hales. P. A. Hall // J. Pathol. 1996; 178 : 71 - 77.

65. Reproductive functions of progesterone receptors Text| / Conncely. O.M. (et ah. // Recent. Prog. Horm. Res. 2002; 57 : 339 - 55.

66. Stromal estrogen receptors mediate autogenic effects of estradiol on uterine epithelium Text. / P. S. Cooke [ct al,] // Proc. Natl. Acad. Sci. 1997; 94 : 6535 -6540.

67. Corlcta, H, Cycle modulation of insulin-like growth factor-hinding protein 1 in human endometrium Text. / H. Corlcta. E. Сарр, T. Strowitzki И Braz. J. Med. Biol. Res. 2000; 33(11): 1387 - 91.

68. Differential expression of antiapoptolic genes in human endometrial carcinoma: bcl-Xi. succeeds bcl-2 function in neoplastic cells JText. / E. Cresccnzi |et al.| II Gynecol. Oncol. ■ 2000; 77(3): 419 28.

69. Dahmoun, M. Apoptosis, proliferation, and hormone receptors in endometrial carcinoma: results depending on methods of analysis. |Text. / M. Dahmoun // Int. Oncol,-2003; 22(1): 115-22.

70. Automated analysis of global ischemia-induced CAI neuronal death using terminal UTP nick end labeling (TUNEL) Text. / M. A. Davoti [et al.] H J. Neurosci Methods. 2002; 115(1): 55 - 61.

71. Dcligdisch, L. Endometrial carcinoma: two diseases? Text. / L Deligdisch, C. F. Holinka ft Canccr Detect Prcv, 1987; 10(3-4); 237 - 46.

72. Dcligdisch. L Hormonal pathology of the endometrium Text. t L. Deligdisch If Mod. Pathol. 2000; 13(3): 285 - 94.

73. Immunohistochemical comparison of uterine papillary serous and papillary endometrioid carcinoma; clues to pathogenesis / R. L Demopoulos et al.) U Gynecol. Pathol. -1999; 18(3) : 233 -7,

74. Die lei, M. The histological diagnosis of endometrial hyperplasia, Is there a need to simplify? Text} f M. Dietcl // Virchows Arch. -2001; 439(5): 604 8.

75. Early mutational activation of the c-Ki-ras oncogene in endometrial carcinoma TextJ / B. D. Duggan [et al.J // Canoci Res. 1994. - 54 : 1604 ■ 1607.

76. Use of computerized morphometric analyses of endometrial hyperplasias in the prediction of coexistent cancer Texi| / C- Dunton [et al. // Am. J. Obsict. Gynecol. -1996.-174; 1518-1521.

77. Detection of clonality and genetic alterations in endometrial pipelle biopsy and its surgical specimen counterpart Text. / M. Estellcr [et al.J И Lab. Invest. 1997. -76:109-116,

78. Evans-Storms, R. B. Regulation of apoptosis by steroid hormones Text. / R. B. Evans-Storms, J. A, Cidlowsky Hi. Steroid. Biochem. Mol, Biol. 1995; 53 : 1 - 8.

79. Expression of pm-apoptotic (p53, p21, bax, bak and fas) and anti-apoptotic (bcl-2 and bcl-x) proteins in serous versus mucinous borderline ovarian tumours Text. / Fauvcl, R, [ct al ] //J. Surg, OncoL- 2005. 92 (4). - P: 337 - 43,

80. Fccley, K. Hormone replacement therapy and the endometrium Text. I K. Feeley, M. Wells IIL Clin. Pathol. 2001; 54(6): 435 - 40.

81. Fleming, K- A. Text. Evidence-based pathology / K. A. Fleming //Jornal of Pathology 1996. - 179: 127 - 8.

82. Garcia, D, Functional pathology of the endometrium |Tcxl. / D.Garcia // XXVI Congiess of the International Academy of Pathology. Montreal, Quebec, Canada, 16-21sept„ 2006 Ц Modern Pathology. 2006. - Vol. 19. - Suppl .3,- abstr. 433,

83. Endometrial carcinoma: immunohistochemically detected proliferation index is a prognosticator of long-term outcome Text. / A. M, Gassel [et al,| // J, Clin. Pathol 1998; 51(1): 25-9.

84. MII3-1 in endometrial carcinoma: prognostic significance with 5-year follow-up Text. / J. P. Geisler [el al.] // Gynecol, Oncol, 1999; 75(3): 432 - 6.

85. Lack of bcl-2 persistence: an independent prognostic indicator of poor prognosis in endometrial carcinoma Text. / J.P. Geisler IP. (et al.] // Gynecol Oncol. -1998 71(2).-P. 305-307,

86. Bcl-2 and p53 expression in stage I endometrial carcinoma Text) / A, Oialro-manolaki Jet al.| // Anticancer Res. -1998; 18(513): 3689 93.

87. Three-dimensional co-location of RNA polymerase I and DNA during interphase and mitosis by con focal microscopy Text| / N. Gilbert [ct ai.| // J. Cell Sei. -1995.- 108 : 115 -125,

88. Evaluation of non-formalin tissue fixation for molecular profiling studies Text | / J, W, Gillespie [ct al . // Am, J. Pathol. 2002; - 160: 449 - 457,

89. Association of steroid hormone receptor content and flow cytometric DNA ploidy in endometrial carcinoma Text. t S. E, Grenman [et al.] // Ann. Chir. Gynecol, 1994;-83: 10-14.

90. Apoptosis in decidual tissue regression and reorganization Text. / Y. Gu |et al ] H Endocrinology, -1994; -135 ; 1272 1279.

91. Gun, L. N. Atypical hyperplasia and complex hyperplasia of endometrium in women of reproductive age |Text| / L, N, Guo //Zhonghua Fu Chan Ke Za Zbi -1993; 28(12): 725 - 7,760,

92. Expression of steroid receptors, Ki-67, and epidermal growth factor receptor in lamoxifcn-trcated endometrium Text. / T, Hachisuga [ct al.J // Int. J. Gynecol. Pathol. -1999; ■ 18{4>: 297 303.

93. Hahn, W. C, Modeling the molecutar circuitry of cancer Text. /W. C. Hahn, R. A. Weinberg// Nat. Rev, Cancer. 2002; - 2:331 - 341.

94. Heathlcy, M. К. Asociation between the apoptolic index and established prognostic parameters in endometrial carcinoma |Tcxt. / M. K. Heathlcy // Histopathol-ogy, 1995; - 27 : 469 - 472,

95. Heatley, MK. A high apoptolic index occurs in subtypes of endometrial adenocarcinoma associated with a poor prognosis Text. / M. K, Heathlcy // Pathology. 1997; - 29(3): 272 - 275.

96. Electron-tomogTaphy of metaphase nucleolar organizer regions (NORs): evidence for a twisted loop organization |Tcxt) / L Heliot |ct al,. // Mol. Biol. Cell. -1997.-8.-P. 2199 2216.

97. Nonrandom Distribution of Metaphase AgNOR Staining Patterns on Human Acrocentric Chromosomes Text. I L. Heliol [ct al.] // J, Histochem. Cytochem. -2000. ■ 48. P. 13 - 20,

98. Bcl-2 is down-regulated tn atypical endometrial hyperplasia and adenocarcinoma Text. / G. S. Henderson (ct al.] It Mod. Pathol, 1996; - 9(4): 430-438.

99. Hendrickson, M. R. Ciliated carcinoma в variant of endometrial adenocarcinoma. a report of 10 eases (Text. / M R. Hendrickson, R. L. Kcmpson //Int. J. Gynecol. Pathol. - 1983. - 2. - P. 1 - 12.

100. Hickey, M Superficial endometrial vascular fragility in Norplant users and in women with ovulatory dysfunctional uterine bleeding (Text. / M. Hickey, D. Dwarte, I, S. Fraser / Hum. Rcprod, 2000; - 15(7); 1509 - 1514.

101. Endometrial bleeding in hormone replacement therapy users: preliminary findings regarding the role of matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) and tissue inhibitors of MMPs Text. / M. Hiekey [et al ] // Higham. Fertil. Steril, 2001; - 75(2); 288 -296.

102. Bcl-2 is inner mitochondrial membrane protein that blocks programmed cell death Text. / D. Hockenbery [el al ] /1 Nature. 1995; - 348 : 334 - 336,

103. Involvement of p53 gene mutations in human endometrial carcinomas Text. / T. Honda [et al.J // Int. J. Cancer. 1993; - 53(6): 963 - 967.

104. HornT L. C, Endometrial hyperplasias: histology, classification, prognostic significance and therapy Text. / L. C- Horn, K. Bilek, U. Schnurrbuseh // Zentralbt. Gynakol. 1997; - 119(6): 251 - 259,

105. Inoue, M. Current molecular aspects of the carcinogenesis of the uterine endometrium Text| / M. Inoue // Int. J- Gynecol. Cancer. 2001; -11(5): 339 - 348.

106. Irwin. J. С Sex steroids and growth factors differentially regulate the growth and differentiation of cultured human endometrial slromal cells |Tcxt| /J. C, Irwin. W, H. Utian, R. L. Eckert // Endocrinology. 1991; - 129(5) : 23S5 - 2392.

107. Prognostic significance of p53 overexpression in endometrial cancer |Text. / K. Ito ct al,| // Cancer research 1994; - 54; 4667 - 4670.

108. Atypical endometrial hyperplasia. Prognosis and course Text. i H. H. Jensen [et al ] Ц Ugeskr, Laeger. 2000; - 162(5): 666 - 669.

109. Jeyarajah, A, Molecular events in endometrial carcinogenesis Text. i A. Jcyarajah, D. Oram, I. Jacobs // Int. J. Gynecol. Cancer. 1996; - 6 ; 425 - 43Я.

110. Involvement of in situ conformation of ribosomal genes and selective distribution of upstream binding factor in rRNA transcription Text. / H. R, Junera jet al.] // Mol. Biol. Cell. -1997, 8 : 145 -156,

111. Endometrial metaplasia associated with endometrial carcinoma (Text. / T Kaku ct al.] // Obstetrics & Gynecology. 1992; - 80 : 812 - 816.

112. Correlation between Loss orPTEN Expression and Akt Phosphorylation in Endometrial Carcinoma (Text. / Y, Kanamori (et al.] // Clin. Cancer Res, ■ 2001; 7(4) : 892 - 895.

113. Karck, U, Does tamoxifen change oestrogen and progesterone receptor expression in the endometrium and breast? Text. / U. Karck, F. Kommoss // Eur. J. Cancer. 2000 ; - 36 Suppl 4 : - P. 45 - 46.

114. Expression of estrogen Teceptor со regulators in normal and malignant human endometrium Text. / S. Kershah |ct а!.] Ц Gyn. Oncol, 2004; - 92(1); 304 -313,

115. PTEN immunohistochemical expression is suppressed in G1 endometrioid adenocarcinoma of the uterine corpus Text. / F, Kimura [ct aL] // Clin. Oncol. 2004; -130(3) : 161 - 168.

116. Kobiashvili, H. Organ preserving method in the management of atypical endometrial hyperplasia |Tcxt| / H. Kobiashvili, L. Charkvtani, T. Charkvianj U Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2001; - 22(4): 297 - 299.

117. Immutvolocalization of bcl-2 protein in human endometrium in the menstrual cycle and simulated early pregnancy Text. / E. A. Koh [et al.J H Hum. Reprod. -1995; -10: 1557 -1562.

118. Epithelial and stromal estrogen and progesterone reccptor expression in endometrial cancer; true color compulcr-assisted image analysis versus subjective scoring TextJ / P. D. Kohlberger [ct al.J // Gynecol. Oncol, 1997; - 64(3) : 404 -410.

119. Mutation of the p53 tumor-suppressor gene is not a feature of endometrial hyperplasias Text. / M. F. Kohier [el Щ // Am. i. Obstet. Gynecol. -1993. -169(3) : 690 694,

120. KokawaT K. Apoptosis in the human uterine Endometrium during the menstrual cycle Text | / K. Kokawa, T. Shikone, R. Nakano // I. Clin. Endocrinol. Me tab. -1996;-81(11): 4144-4447,

121. Apoptosis and the expression of Bax and Bcl-2 in hyperplasia and adenocarcinoma of the uterine endometrium Text. / K, Kokawa [et al,| // Hum. Re-prod.-2001;- 16(10): 2211 -2218.

122. Kurman, R. Endometrial hyperplasia and metaplasia TextJ / R. Kurman // Pathology of the female genital tract / ed. Blaustcin's. New York : Springer-Verlag, - 1987. - C. 322 - 337,

123. Kurman. R. J, The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of "untreated" hyperplasia in 170 patients TextJ / R. J. Kurman, P. F. Kaminski, H, J, Norris // Cancer, -1985; 56(2): 403 - 412,

124. Expression ofcyclin A in endometrial adenocarcinoma and its correlation with proliferative activity and clinicopathological variables Text. / N. Kyushima (et aJ.J // J. Cancer. Res. Clin. Oncol. 2002; - 128(6): 307 - 312.

125. Clear cell carcinoma of the endometrium is characterized by a distinctive profile of p53, Ki-67, estrogen, and progesterone receptor expression Text. / S, F. Lax [et al ] II Hum. Pathol. 1998; - 29(6); 551 - 558.

126. Ovarian steroid and cytokine modulation of human endometrial angiogenesis Text. / D, I. Lcbovic [et«].) // Hum. Rcprod. 2000; - 15. Suppl. 3:67 - 77,

127. Comparison of in vivo and in vitro reporter gene assays for short-term screening of estrogenic activity (Text. / J. LegJer (et al.] // Environ Set. Techno). 2002; -36(20): 4410-4415,

128. Leteuche, D. Hormonodepcndance et recepteure steroidens dans I'adenocarcinome de hendometre Text. ID. Leteuche, F. Geirard, R, Reneud // Rev, Franc. Gynecol. Obstetr. 1987. - № 5 . - С 325 - 329.

129. PTEN mutations and microsatellite instability in complex atypical hyperplasia, a precursor lesion to uterine endometrioid carcinoma (Text. / R. L. Levi tie (et al.J // Cancer Res, 1998. - 58 : 3254 - 3258.

130. Stepwise abnormality of sex steroid hormone reccptors. tumor suppressor gene products (p53 and Rb). and cyclin E in uterine endometrioid carcinoma |Texl| / S. F, Li el ad. // Cancer. 1996; - 77(2): 321 - 329.

131. Lu, W, Evaluation of diagnosis оГ endometrial hyperplasia by curettage Text| / W. Lu, X.Xie, D. Ye// Zhonghua Yi XueZa Zhi. 2001; - 81(13):816 - 818.

132. Multivariate analysis of DNA plotdy, p53, and HER-2/ncu as prognostic factors in endometrial career Text. / A. S. Lukes [ct al.] // Cancer, 1994; - 73 : 2380 -2385.

133. Oestrogen receptor alpha and beta mRNA expression in human endometrium throughout the menstrual cycle jTcxt. / S. Matsuzaki et al,] // Mol, Hum. Reprod, -1999;-5(6): 559-564.

134. Mutation of the PTEN tumor supressor gene in endometrial hyperplasias Text. / G- Maxwell [ct al.) // Cancer Res, 1998. - 58 : 2500 - 2503.

135. Estrogen receptor analyses: correlation of biochemical and immunohistochemical methods using monoclonal antircceplor antibodiens Text. / K, S, J, McCarty [et al.] H Arch. Pathol. Lab. med. 1985. - 109 : 716 - 721.

136. Differential diagnosis of endometrial hyperplasia and carcinoma by computerized image cytometry of cell proliferation, apoptosis and Bcl-2 expression |TcxtJ / L. B. Mora et al. // Ann, Clin. Lab. Sci. 1999; - 29(4): 308 - 315.

137. Eosinophylic changes of endometrium: possible relation to mucinouse differentiation Text. / S. Moritani |ct al,| // Mod Pathology. ■ 2005 18,9 1243-1248.

138. Apoptosis, bcl-2 expression and proliferation in benign and matignant endometrial epithelium: An approach using multiparameter flow cytometry TextJ / H. M Morsi Jet al.J // Gynecol. Oncol. 2000; - 77(1); I 1 -17.

139. Apoptosis and apoptosis-associaled parameters in re latum to tamoxifen exposure in postmenopausal endometrium Text. / M. J. Mounts [et al.J // Hum. Pathol. -2002; 33(3): 341 - 346.

140. Moutsatsou. P. Estrogen and progesterone receptors in the endometrium Text| / P. Moutsatsou, С E. Sekeris // Ann N Y Acad Sci. 1997; 816 : 99 • 115.

141. Mieronized progesterone regulation of ihe endometrial glandular cycling pool (Text| / D. L. Mayer et al.J // Int J Gynecol Pathol. 2001; 20(4): 374-379,

142. Mechanisms of cydin-dependent kinase 1 reactivation by progestins Text. / E, A. Musgrovc [et al.] // Mol Cell Biol. 1998; 18(4): 1812 - 1825.

143. Endometrial precancer diagnosis by histopathology. clonal analysis, and computerized morphometry Text. / G- L. Mutter (et al.] //J Pathol, 2000, 190 : 462 -469.

144. Allctoiypc mapping of unstable microsatellitcs establishes direct lineage continuity between endometrial precancers and cancer Text. / G. L, Mutter (et al.J // Cancer Res. 1996, 56 : 4483-4486.

145. Mutter, G. L. A FCR assay for non-random X chromosome inactivation identifies monoclonal endometrial cancers and precancers (Text. / G. L. Mutter. M. Chaponot, J. Fletcher it Am. J, Pathol, 1995,146 : 501 - 508.

146. Molecular identification of lalcnt precancers in histologically normal endometrium Text. / G. L. Mutter [et al.J tf Cancer Res, 2001,6:4311-4314.

147. Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancers Text. / G. L. Mutter [el al.J H J. Natl. Cancer Inst. 2000,92 : 924 - 930.

148. Changes in endometrial PTEN expression throughout the human menstrual cycle Text. / G. L. Mutter [el al,] // J. Clin. Endocrinol, Mctab, 2000, 85 : 2334 -2338.

149. K-ras mutations appear in the premalignant phase of both microsatellite stable and unstable endometrial carcinogenesis JText| / G. L. Mutter et al. // Mol. Pathol. 1999,52:257-262.

150. Mutter. G, L. PTEN, a protean tumor suppressor Text. / G, L. Mutter // Am, J. Pathol. 2001; 158: 1895 - 1898.

151. Mutter, G. L Approaches to Precancerous and Metaplastic Endometrium JTcxt| / G. L Mutter, S. J. Robboy, Boston ; Harvard Medical School, 2005.

152. Ngan, Bo-Ycc. Pro-apoplotic protein Bax potentiates and regulates cell death in infantile hemagiomas via the programmed cell death pathway Text. / Bo-Yee

153. Ngan // XXVI Congress of the International Academy of Pathology, (16-21 sepi. 2006),- Montreal Quebec, Canada // Modern. Pathology. 2O06. - Vol, 19. - Suppl 3, - abstr. 716,

154. A comparison of proliferation markers and their prognostic value for women with endometrial carcinoma, Ki-67, proliferating cell nuclear antigen, and flow cytometric S-phase fraction Text. / B. Nordstrom В (et al.] It Cancer, 1996; 78(9) : 1942-1951.

155. Endometrial carcinoma; the prognostic impact of papillary serous carcinoma (UPSC) in relation to nuclear grade, DNA ploidy and p53 expression Text. / B. Nordstrom В [et al ] Ц Anticancer research. 1996; 18 : 899 - 904.

156. Computerised morphometries I analysis in endometrial hyperplasia for the prediction of cancer development. A long-term retrospective study from northern Norway Text. / A. Orbo [ct al,] //J, Clin. Pathol. 2000,53 :697 - 703,

157. Cellular rctinol binding protcin-l expression in endometrial hyperplasia and carcinoma; diagnostic and possible therapeutic implications |Tcxt. / A, Orlandi et al.| U Modem Pathology. 2006. - 19, - P. 797-803.

158. Paracrine regulation of matrix metalloprotcinasc expression in the normal human endometrium |Text. / K. G, Ostecn ct al,] // Gynecol. Obstet. Invest, 1999; 48 (Suppl 1); 2-13.

159. A preservation method that allows recovery of intact RNA from tissues dissected by laser capture microdissection |Tcxt| t R. Parlato ct a.] // Anal. Biochcm. -2002,300: 139-145.

160. Progestins prevent apoptosis in a rat endometrial cell line and increase the ratio оГ bcl-XL to bcl-Xs Text. / A. Pecci [ct al ] It J. Biol. Chern. 1997; 272(18) : 11791 ■ 11798.

161. Cellular apoptosis susceptibility gene expression in endometrial carcinoma: correlation with Bcl-2, Bax, and caspase-3 expression and outcome Text. / G. Peiro [et al.J // Int.). Gynecol. Pathol. 2001; 20(4): 359 - 367.

162. Ovarian steroids in endometrial angiogenesis Text. / M. Perrot-Applanat [ct a l.J // Steroids. 2000; 65(10 -11): 599 - 603,

163. Structure of the ligand-binding domain of oestrogen receptor beta in the presence of a partial agonist and a full antagonist (TextJ / А. С Pike (el al.J // Embo. J. -1999; 18(17): 4608 4618.

164. Three-dimensional co-localization of nucleolar argyrophilic components and DNA in cell nuclei by confocal microscopy TextJ / D. Ploton [ct al.J // J. Histo-chem, Cytochcm. -1994. 42,137 -148.

165. Improvement in the staining and in the visualization of the argyrophilic proteins of the nucleolar organizer region at the optical level. Text. / D. Ploton |et al.] // His-tochem. J. 1986,18, P. 5 - 14.

166. Podczaski, E. Hormonal treatment of endometrial cancer past, present and future Text| / E. Podczaski, R, Mortel // Best Pract, Res. Clin. Obstci. Gynaecol, -2001; 15(3) : 469 489.

167. Prat, U. Molecular pathology of endometrial hyperplasia and carcinoma Text| / U- Prat // Surgical pathology Update 2001,181h European Congress of Pathology. ■ ABW.-Wisscnschaftsvcrlag. 2001. - P. 55 - 62.

168. Randall, T, C. Progestin treatment of atypical hyperplasia and well-differentiated carcinoma of the endometrium in women under age 40 Text. / Т. C. Randall, R. J. Kurman // Obstet. Gynecol. 1997; 90(3): 434 - 440

169. Ronnclt, В, M-. Kurman, RJ. Precursor Lesions of Endometrial Carcinoma Text. / В. M. Ronnetl // Blaustein's pathology of the female genital tract. / editor, Kurman R J. -5th ed. ■ New York ; Springer-Veriag, 2002. - P. 467-498.

170. Roussel, P- The rDNA transcription machinery' is assembled during mitosis in active NORs and absent in inactive NORs (Text. / P. Roussel ct al.] //J. Cell, Biol, -1996, 133, P. 235 246,

171. Silverberg. S.G. Problems in differential diagnosis of endometrial hyperplasia and carcinoma Text. / S. G. Silverberg // Mod, Pathol. 2000; 13(3); 309-327.

172. Comparison of the reproducibility of the WHO classifications of 1975 and 1994 of endometrial hyperplasia (Text. / B. G, Skov et al.J Hi. Gynecol. Pathol. 1997. -16(1); 33-37.

173. Spencer, S, J. Apoptosis in the human female reproductive tract JText. / S. J. Spencer, N. A, Cataldo, R. B, Jaffc // Obstet. Gynecol, Surv, 1996; 51(5) : 314 -323,

174. Tamoxifen modulates apoptotic pathways in primary endometrial cell cultures Text. / R. Stackievicz (et al,] // Clin. Cancer. Res. 2001; 7(2): 415 - 420.

175. High incidence of breast and endometrial neoplasia resembling human Cowden syndrome in ptcn+/- mice Text. / V. Stambolic [ct al.] If Canccr. Res. 2000, 60 : 3605 - 3611.

176. Mutant p53 protein as a predictor of survival in endometrial carcinoma Text. / P. Strang [el al.] // European journal of cancer. 1996; 32A(4): 598 - 602.

177. Autoradiographic cellular and subcellular localization of sexsual steroids, Basic Actions of Sex Steroids on Target Organs Text. / W. Slumpf, C. Baerwaldt, M. SAR // ed, P. O. Hubinonl, F. Leroy, P. Galand, S. Basel, A. G. Karger, 1971. P. 3 - 20,

178. Survivin expression correlates with clinical stage, histological grade, invasive behavior and survival rate in endometrial carcinoma Text. t N. Takai [el al.| // Canccr, Lett. 2002; 184(1): 105 ■ 116.

179. Та mm, I. Apoptosis: implications of basic research for clinical oncology Text. /1, Tamm, F. Schricver, B. Dorkcn ff Lancet. Oncol. 2001; 2(1): 33 - 42.

180. Endometrial hyperplasia-diagnosis and treatment TextJ / C. G. Тюре [et al.J //Tidsskr. Nor, Laegeforen. 1999; 119(14): 2030 - 2034.

181. Expression of steroid receptor coactivators and compressors in human endometrial hyperplasia and carcinoma with relevance to steroid receptors and Ki-67 expression Text) / J. Uchikawa [ct al.J // Canccr. 2003; 98(10); 2207 - 2213.

182. Welshons, W. V, Nuclear localization of unoccupied oestrogen receptors: Cy-tochalosin enucleation of GH3 cells Text. / W. V, Welshons, M. F. Lihcrman, J Gorski // Nature. -1984, 307: P. 747 749.

183. Risk factors for hyperplasia-associated versus atrophy-associated endometrial carcinoma .Texl] / C. Westhoff |cl al.] // Am. J, Obstel. Gynecol, 2000; 182(3) : 506 - 8,

184. Immunohistochemical analysis of endometrial adenocarcinoma for bcl-2 and p53 in relation to expression of sex steroid receptor and proliferative activity .Texl] / N. Yamauchi |et al ] H Int. J, Gynecol. Pathol, 1996; 15(3): 202 - 8.

185. Stroma. PRs mediate induction of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 expression in human endometrial epithelium: a paracrine mechanism for inaclivatiou of E2 Text] / S. Yang ]et al ] /! Mol. Endocrinol. 2001; 15(12): 2093 - 105,

186. Application ofcDNA microarrays to generate a molecular taxonomy capable of distinguishing between colon cancer and normal colon (Tcxi. / T, T, Zou (ct al.| // Oncogene. 2002. 21 : 4855 - 4Ш.