Молекулярные механизмы регуляции азотного обмена грамположительных бактерий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат наук Каюмов, Айрат Рашитович

  • Каюмов, Айрат Рашитович
  • кандидат науккандидат наук
  • 2018, Казань
  • Специальность ВАК РФ03.02.03
  • Количество страниц 303
Каюмов, Айрат Рашитович. Молекулярные механизмы регуляции азотного обмена грамположительных бактерий: дис. кандидат наук: 03.02.03 - Микробиология. Казань. 2018. 303 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Каюмов, Айрат Рашитович

СОДЕРЖАНИЕ

стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ....................................................................................................9

ВВЕДЕНИЕ............................................................................................................................11

Актуальность темы исследования.....................................................................................11

Цели и задачи исследования..............................................................................................13

Научная новизна полученных результатов.......................................................................14

Практическая значимость..................................................................................................15

Основные положения, выносимые на защиту...................................................................16

Апробация работы и публикации......................................................................................16

Личный вклад автора..........................................................................................................18

Объем и структура диссертации........................................................................................18

ГЛАВА 1 Литературный обзор...........................................................................................19

Молекулярные механизмы регуляции азотного метаболизма в клетках бактерий....19

1.1 Введение.......................................................................................................................19

1.2 Ассимиляция азота и регуляция азотного метаболизма в клетках бактерий.............20

1.2.1 Транспорт глутамина в клетку...............................................................................20

1.2.2 Транспорт аммония в клетку.................................................................................. 22

1.2.3 Поглощение нитратного и нитритного азота ........................................................ 23

1.2.4 АВС-транспортер AmtB.........................................................................................24

1.2.5 Белки AmtB и GlnK в клетках B. subtilis...............................................................29

1.3 Биохимические пути ассимиляции источников азота.................................................30

1.3.1 Синтез глутаминовой кислоты...............................................................................31

1.4 Молекулярные механизмы регуляции экспрессии генов азотного метаболизма......38

1.4.1 Регуляция азотного метаболизма в клетках E. coli...............................................39

1.4.2 Регуляция азотного метаболизма в клетках B. subtilis..........................................45

1.5 Семейство PII белков....................................................................................................54

1.5.1 Сенсорные свойства PII белков на примере GlnB Synechococcus elongatus.........59

1.5.2 PII белок B. subtilis..................................................................................................63

1.5.3 PII белки Arabidopsis thaliana................................................................................64

1.5.4 PII белки Azospirillum brasilense............................................................................65

1.6 Регуляция метаболизма путем внутриклеточного протеолиза регуляторных белков .................................................................................................................................................66

1.6.1 Направленный протеолиз в регуляции клеточного метаболизма.........................72

1.7 Образование биопленок у бактерий.............................................................................73

1.7.2 Образование биопленок у B. subtilis......................................................................78

ГЛАВА 2.................................................................................................................................81

Материалы и методы исследования...................................................................................81

2.1 Методы работы с бактериальными клетками..............................................................81

2.1.1 Штаммы..................................................................................................................81

2.1.2 Плазмидные векторы..............................................................................................82

2.1.3 Среды и условия культивирования........................................................................83

2.1.4 Определение минимальной подавляющей концентрации....................................85

2.1.5 Определение цитотоксичности..............................................................................85

2.1.6 Получение мембранной фракции клеток...............................................................85

2.1.7 Трансформация клеток E. coli методом теплового шока......................................86

2.1.8 Трансформация клеток E. coli методом электропорации.....................................86

2.1.9 Трансформация клеток B. subtilis [Anagnostopolous et al., 1961]..........................86

2.2 Методы работы с рекомбинантной ДНК.....................................................................87

2.2.1 Выделение геномной ДНК бацилл и лактобацилл методом фенол-хлороформной экстракции ....................................................................................................................... 87

2.2.2 Выделение плазмидной ДНК в препаративных количествах методом щелочного лизиса............................................................................................................................... 87

2.2.3 Выделение плазмидной ДНК с помощью GeneJET Plasmid Miniprep Kit............88

2.2.4 Полимеразная цепная реакция (ПЦР)....................................................................88

2.2.5 Очистка амплифицированных фрагментов ДНК после ПЦР ............................... 91

2.2.6 Рестрикция ДНК.....................................................................................................92

2.2.7 Дефосфорилирование ДНК....................................................................................92

2.2.8 Лигирование ДНК...................................................................................................92

2.2.9 Получение ДНК-дуплексов путем гибридизации ................................................. 92

2.2.10 Метод энзиматической сборки фрагментов ДНК по Гибсону............................93

2.2.11 Электрофорез ДНК...............................................................................................93

2.2.12 Очистка ДНК из агарозного геля.........................................................................94

2.2.13 Введение точечных мутаций в гены ....................................................................94

2.3 Схемы получения рекомбинантных конструкций ...................................................... 95

2.3.1 Нокаутирование генов............................................................................................95

2.3.2 Нокаутирование гена htrA в клетках B. subtilis.....................................................96

2.3.4 Получение рекомбинантного штамма B. subtilis с точечной мутацией G93A в белке GlnK.......................................................................................................................97

2.3.5 Клонирование мутантных генов tnrA B. subtilis....................................................99

2.3.6 Конструирование плазмиды pGP-pTnrA...............................................................99

2.3.7 Клонирование мутантных генов glnRB. subtilis..................................................100

2.3.8 Клонирование мутантных генов glnR иpotA L. brevis........................................101

2.4 Методы работы с белками..........................................................................................101

2.4.1 Скрининг рекомбинантных штаммов, обладающих максимальной гиперпродукцией белков...............................................................................................101

2.4.2 Гиперпродукция белков в клетках E. coli и получение клеточных экстрактов . 102

2.4.3 Очистка белков на Ni-NTA сефарозе...................................................................102

2.4.4 Очистка белков на стреп-тактин сефарозе..........................................................102

2.4.5 Преципитация белков сульфатом аммония.........................................................103

2.4.6 Гидрофобная хроматография...............................................................................103

2.4.7 Ионообменная хроматография.............................................................................103

2.4.8 Гель-фильтрация...................................................................................................104

2.4.9 Диализ белков.......................................................................................................104

2.4.10 Определение концентрации белка.....................................................................104

2.4.11 Электрофорез белков в денатурирующих условиях.........................................104

2.4.12 Окрашивание белковых гелей кумасси синим..................................................105

2.4.13 Окрашивание белковых гелей нитратом серебра..............................................105

2.4.14 Осаждение белков с помощью трихлоруксусной кислоты...............................105

2.4.15 Иммуноблоттинг (Western Blot).........................................................................105

2.4.16 Dot Blot................................................................................................................106

2.4.17 Иммунодетекция.................................................................................................106

2.4.18 Анализ олигомеризации белков методом поперечных сшивок in vitro............107

2.5 Методы анализа взаимодействия макромолекул......................................................107

2.5.1 Анализ взаимодействия белков методом ко-элюции (Pull Down)......................107

2.5.2 Иммунопреципитация..........................................................................................108

2.5.3 Иммунопреципитация с антителами, ковалентно сшитыми с белок-А сефарозой ........................................................................................................................................108

2.5.4 Анализ взаимодействия белков со стреп-тагом in vivo (SPINE).........................109

2.5.5 Pull Down анализ взаимодействия фактора TnrA с ДНК....................................109

2.5.6 Метод задержки в геле.........................................................................................110

2.5.7 Исследование взаимодействия белков методом плазмонного поверхностного резонанса (ППР)............................................................................................................110

2.5.8 Исследование взаимодействия белков с ДНК методом плазмонного поверхностного резонанса (ППР).................................................................................111

2.6 Аналитические методы...............................................................................................111

2.6.1 Определение активности Р-галактозидазы..........................................................111

2.6.2 Определение активности глутаминсинтетазы.....................................................112

2.6.3 Окрашивание биопленок кристаллическим фиолетовым...................................113

2.6.4 Определение содержания ионов аммония...........................................................113

2.6.5 Изотермальная титрующая калориметрия...........................................................114

2.7 Математические методы............................................................................................114

2.7.1 Биоинформатика...................................................................................................114

2.7.2 Статистика............................................................................................................115

ГЛАВА 3...............................................................................................................................116

Молекулярные механизмы регуляции активности фактора транскрипции TnrA в клетках B. subtilis.................................................................................................................116

3.1 Анализ структуры фактора транскрипции TnrA.......................................................116

3.1.1 Получение белков TnrA с усеченной С-концевой последовательностью..........116

3.1.2 Определение участков взаимодействия фактора TnrA с GlnK и глутаминсинтетазой......................................................................................................120

3.1.3 Функциональная роль С-концевого домена фактора TnrA в образовании димеров и взаимодействии белка с ДНК....................................................................................121

3.2 Активность и внутриклеточная локализация фактора TnrA в условиях различных доступности восстановленного азота...................................................................................128

3.2.1 Влияние белков AmtB, GlnK и глутаминсинтетазы на активность фактора транскрипции TnrA в клетках бацилл .......................................................................... 128

3.2.2 Внутриклеточная локализация фактора TnrA в различных условиях доступности восстановленного азота.................................................................................................134

3.3 Влияние эффекторных молекул на взаимодействие TnrA с глутаминсинтетазой... 137

3.3.1 Характеристика взаимодействия глутаминсинтетазы с лигандами...................137

3.3.2 Влияние эффекторных молекул на взаимодействие TnrA с глутаминсинтетазой ........................................................................................................................................143

3.4 Влияние эффекторных молекул на взаимодействие TnrA с PII-подобным белком GlnK.......................................................................................................................................146

3.4.1 Характеристика связывания лигандов белком GlnK методом изотермальной титрующей калориметрии.............................................................................................146

3.4.2 Влияние эффекторных молекул на взаимодействие TnrA с белком GlnK.........148

3.5 Конкурентное взаимодействие GlnK и глутаминсинтетазы c TnrA как механизм регуляции ДНК-связывающей активности фактора транскрипции....................................150

3.5.1 Оценка конкурентного взаимодействия GlnK и глутаминсинтетазы c фактором TnrA...............................................................................................................................150

3.5.2 Белок GlnK и глутаминсинтетаза конкурентно связывают фактор транскрипции TnrA в зависимости от концентраций эффекторных молекул и определяют его ДНК-связывающую активность.............................................................................................152

ГЛАВА 4...............................................................................................................................157

Фактор транскрипции TnrA подавляет активность глутаминсинтетазы..................157

в клетках B. subtilis.............................................................................................................157

4.1 Влияние факторов транскрипции TnrA и GlnR на активность глутаминсинтетазы в условиях in vitro....................................................................................................................157

4.2 Физиологическое значение подавления in vivo активности глутаминсинтетазы путем

связывания с фактором TnrA................................................................................................ 161

ГЛАВА 5...............................................................................................................................163

Протеолитическое расщепление фактора TnrA.............................................................163

как альтернативный путь контроля его активности....................................................163

5.1 Фактор TnrA подвергается протеолизу в ответ на полное удаление источника азота ...............................................................................................................................................163

5.2 Исследование взаимодействия фактора транскрипции TnrA с белками-партнерами в условиях удаления источника азота.....................................................................................166

5.3 Протеолиз белков TnrA с делециями С-конца белка...............................................173

5.4 Идентификация протеиназы осуществляющей протеолиз фактора транскрипции TnrA в клетках B. subtilis......................................................................................................174

5.4.1 Сбор и анализ экспериментальных данных распознавания полипептидных мишеней белками-регуляторами ClpC и ClpX.............................................................174

5.4.2 Идентификация сайта распознавания белков субстратов АТФазами ClpC и ClpX ........................................................................................................................................175

5.4.3 Получение штамма B. subtilis, дефектного по внутриклеточной протеиназе HtrA ........................................................................................................................................178

5.4.4 Протеолиз фактора транскрипции TnrA в клетках B. subtilis , мутантных по внутриклеточным протеазам HtrA, LonA, ClpP..........................................................178

5.4.5 Очистка протеолитической активности, осуществляющей протеолиз фактора TnrA...............................................................................................................................179

ГЛАВА 6...............................................................................................................................184

Функциональная роль белка GlnK в клетках B. subtilis................................................184

6.1 Оценка участия консервативных аминокислот в связывани лигандов белком GlnK ...............................................................................................................................................184

6.2 Взаимодействие белков GlnK и GlnK93 с фактором TnrA in vitro и in vivo............189

6.3 Влияние точечной мутации G93A в АТФ-связывающем сайте белка GlnK на его локализацию в клетке...........................................................................................................192

6.4 Влияние точечной мутации G93A в АТФ-связывающем сайте на регуляторные функции белка GlnK.............................................................................................................193

6.5 Регуляторный белок GlnK необходим для ассимиляции глутамина клетками

B. subtilis................................................................................................................................196

ГЛАВА 7...............................................................................................................................199

Система регуляции азотного обмена бацилл как мишень антибактериальных препаратов...........................................................................................................................199

7.1 Скрининг производных 2(5#)-фуранона, подавляющих образование биопленки клетками B. subtilis................................................................................................................199

7.2 Определение клеточных мишеней для фуранонов....................................................202

7.2.1 Влияние фуранонов на систему регуляции чувства кворума бацилл (ComP-

ComA)............................................................................................................................202

7.2.2 Влияние фуранонов на систему регуляции азотного метаболизма....................203

7.2.3 Влияние фуранонов на систему регуляции образования биопленки ................. 205

7.3 Оценка влияния фуранонов на эффективность антибиотиков в отношении клеток в

составе биопленки ................................................................................................................ 206

ГЛАВА 8...............................................................................................................................209

Биохимическая характеристика PII подобного белка PotN..........................................209

в клетках Lactobacillus brevis subsp gravesensis.................................................................209

8.1 Характеристика генного окружения гена potN и анализ аминокислотной последовательности белка PotN...........................................................................................209

8.2 Очистка белка PotN и оценка олигомеризации.........................................................212

8.3 Оценка взаимодействия белка PotN с различными лигандами................................215

8.4 Рентгеноструктурный анализ белка PotN..................................................................218

8.5 Идентификация белков-партнеров для взаимодействия с белком PotN в клетках L. brevis..................................................................................................................................220

8.6 Характеристика взаимодействия белка PotN с белками-партнерами в бактериальной двугибридной системе и in vitro...........................................................................................226

8.7 Характеристика влияния белка PotN на ДНК-связывающую активность фактора транскрипции GlnR in vitro...................................................................................................230

ГЛАВА 9 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ....................................................................233

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...................................................................................................................253

БЛАГОДАРНОСТИ............................................................................................................256

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ........................................................257

Приложение 1......................................................................................................................283

Приложение 2......................................................................................................................299

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Микробиология», 03.02.03 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные механизмы регуляции азотного обмена грамположительных бактерий»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Живая клетка постоянно находится в тесном контакте с меняющейся внешней средой и вынуждена перестраивать обмен веществ с целью минимизации энергетических затрат. Информация о метаболическом состоянии клетки передается практически на все клеточные процессы для поддержания клеточного пластического и энергетического гомеостаза для нормального протекания биохимических процессов [Tournier, 2017; Noack, 2017]. Наличие в среде легко усваиваемых питательных веществ подавляет процессы катаболизма сложных органических и неорганических соединений, таких как белки, нуклеиновые кислоты, полисахариды [Nielsen, 2017; Millard, 2017]. Многоуровневая регуляция обмена веществ клетки включает как «медленные» процессы в виде изменения уровня экспрессии генов, так и «быстрые», такие как посттрансляционные модификации или аллостерическое связывание малых эффекторных молекул [Chubukov et al., 2014].

В клетках бактерий экспрессия генов регулируется в основном на уровне транскрипции. В общем виде этот контроль сводится к восприятию и передаче сенсорными белками метаболического сигнала в ответ на изменение концентраций основных метаболитов (аминокислот, нуклеотидов), вторичных мессенджеров (цАМФ), ионов металлов и других низкомолекулярных веществ. Внешние сигналы воспринимаются в основном двух-компонентными системами, в которых сенсорная киназа активирует цитоплазматический регуляторный белок в ответ на стимул [Mizuno, 1997]. В настоящее время около 30 подобных систем описано в геноме кишечной палочки [Verhamme, 2001], около 20 в молочнокислых бактериях [Monedero et al., 2017] и более 50 в клетках бацилл [Laub & Goulian, 2007]. Эти сигналы объединяются системами глобальной регуляции, такими как, например, углеродная катаболитная репрессия [Görke & Stülke, 2008; Deutscher, Francke & Postma, 2006; Shimada et al., 2011; Kaplan et al., 2008], которая подавляет ассимиляцию альтерантивных источников питания в присутствии наиболее предпочтительных. В Escherichia coli данным регулятором выступает белок Crp, активность которого регулируется уровнем внутриклеточного циклического АМФ [Shimada et al., 2011; Kaplan et al., 2008]. В клетках бацилл эту роль выполняет глобальный фактор трансрикпии CcpA, эффекторной молекулой для которого предположительно является ГТФ [Jault et al., 2000; Chubukov et al., 2013], отражающий энергетический статус клетки.

Иерархия регуляторных механизмов, контролирующих азотный метаболизм, хорошо изучена у протеобактерий [Forchhammer, 2007; Forchhammer, 2008]. В E. coli центральным регулятором азотного обмена являются белки GlnK и GlnB, относящиеся к

семейству PII-белков, которые модифицируется ферментом GlnD в ответ на внутриклеточное содержание глутамина, а также меняют конформацию путем связывания АДФ, АТФ и 2-кетоглутаровой кислоты [Ninfa & Jiang, 2005]. При этом 2-кетоглутаровая кислота является сигнальным метаболитом, связывающим азотный и энергетический обмены [Loffler et al., 2017]. В свою очередь, белки GlnK и GlnB контролируют систему NTR (основная система регуляции азотного метаболизма), непосредственно связываясь с белками NtrB и GlnE [Ninfa & Jiang, 2005]. NtrB является гистидин-киназой и осуществляет фосфорилирование фактора транскрипции NtrC. NtrC является фактором транскрипции и в фосфорилированном состоянии активирует транскрипцию генов метаболизма альтернативных источников азота. GlnE является бифункциональным ферментом, контролирующим активность глутаминсинтетазы за счет обратимого аденилирования [Jiang et al., 2007]. Таким образом, PII белки в E. coli выступают в качестве клеточных интеграторов сигналов доступности азота и энергетического гомеостаза, оптимизируя пути ассимиляции азота в зависимости от метаболического статуса клетки.

Система №гВ-№гС, гомологичная клеткам кишечных бактерий, отсутствует у грамположительных бактерий, представляющих два обширных порядка класса Bacilli, Bacillales и Lactobacillales [Wray et al., 1996]. Интересно, что активность глутаминсинтетазы у бацилл контролируется не путем аденилирования PII-белком [Jaggi et al., 1997; Jiang et al., 2007], а за счет 1) ингибирования глутамином по типу обратной связи и 2) связывания с фактором транскрипции TnrA, основного регулятора транскрипции генов метаболизма альтернативных источников азота у бацилл [Wray et al., 2001; Fedorova et al., 2013]. С другой стороны, глутаминсинтетаза Bacillus subtilis также является триггерным или бифункциональным белком. Кроме прямой биохимической функции - биосинтеза глутамина путем аминирования глутаминовой кислоты, данный белок принимает участие в регуляции экспрессии генов азотного обмена путем связывания двух ключевых транскрипционных факторов TnrA и GlnR, при этом подавляя транскрипцию TnrA-зависимых генов и повышая сродство GlnR к ДНК [Wray et al., 2001; Fisher &Wray, 2008; Wray & Fisher, 2010; Gunka & Commichau, 2012; Hauf et al, 2016]. Находясь в ингибированном глутамином состоянии глутаминсинтетаза выполняет функцию молекулярного шаперона, стабилизирующего димер регуляторного белка GlnR и обеспечивающего тем самым возможность взаимодействия последнего с ДНК [Fisher &Wray, 2008]. Связывая фактор транскрипции TnrA, фермент обеспечивает подавление экспрессии генов TnrA-регулона [Wray et al., 2001; Fisher, 1999]. Имеющиеся данные свидетельствуют, что сайт для связывания глутаминсинтетазы с обоими факторами

транскрипции расположен в области глутамат-связывающего центра фермента, однако молекулярный механизм различного влияния глутаминсинтетазы на ДНК-связывающую активность белков GlnR и TnrA остается неясным [Wray & Fisher, 2010]. Необходимо отметить, что фактор TnrA не имеет сайтов для ковалентной модификации или взаимодействия с низкомолекулярными лигандами подобно другим факторам транскрипции семейства MerR: его активность регулируется, по-видимому, путем взаимодействия с глутаминсинтетазой и белком GlnK [Wray et al., 2001; Kayumov et al., 2011]. Молекулярные механизмы распознавания азотного статуса в клетках бацилл (избыток или недостаток доступного азота) до недавнего времени оставались неисследованными [Forchhammer, 2008; Gunka et al., 2012]. В клетках бацилл также присутствует PII-подобный белок GlnK [Heinrich et al., 2006; Stulke, 2003], однако его физиологическая функция в клетках бацилл пока полностью не ясна [Schumacher et al., 2015].

У лактобацилл, одной из основных групп микроорганизмов, широко применяемых в производстве молочнокислых продуктов, а также осуществляющих ферментацию в растительной массе при спонтанном силосовании кормов, регуляция азотного метаболизма в настоящее время остается практически неисследованной. В литературе встречаются фрагментарные данные о регуляции азотного метаболизма в клетках лактобацилл [Zumft et al, 1997; Larsen et al., 2006; Brooijmans et al., 2009, Monedero, 2017].

Таким образом, ассимиляция различных питательных веществ подвержена контролю со стороны глобальных регуляторов метаболизма в ответ на доступность любых источников питания и энергии, поэтому систему глобальной регуляции необходимо рассматривать как единую [Chubukov et al., 2014]. При этом регуляция азотного обмена, а также механизм восприятия азотного сигнала кардинально отличаются у грамотрицательных и грамположительных бактерий. Если у первых эта система детально исследована, у вторых принципы ее организации и молекулярные механизмы функционирования во многом неизвестны.

Цели и задачи исследования

Целью работы явилась характеристика молекулярных механизмов распознавания и трансдукции регуляторного сигнала PII-подобными белками и глутаминсинтетазой у представителей двух порядков класса бацилл (Bacillales и Lactobacillales) в процессе регуляции азотного обмена клетки.

В работе решались следующие задачи:

1) Установить молекулярные механизмы регуляции активности фактора транскрипции TnrA в клетках B. subtilis.

2) Проанализировать подавление активности глутаминсинтетазы в клетках B. subtilis фактором транскрипции TnrA и охарактеризовать физиологическое значение этого процесса.

3) Выявить детали механизма протеолитического гидролиза фактора TnrA в клетках B. subtilis как альтернативного пути контроля его активности.

4) Охарактеризовать функциональную роль PII подобного белка GlnK в клетках B. subtilis.

5) Определить детали молекулярного механизма влияния производных 2(5Н)-фуранона на систему регуляции азотного обмена B. subtilis, приводящего к подавлению образования биопленки этими бактериями.

6) Дать биохимическую характеристику PII подобного белка PotN и установить его функциональную роль в клетках Lactobacillus brevis subsp gravesensis.

Научная новизна полученных результатов

В рамках работы впервые предложена и доказана гипотеза о молекулярных механизмах функционирования мультимодальной системы регуляции экспрессии генов азотного метаболизма в клетках B. subtilis за счет конкурентного взаимодействия регуляторных белков. Ведущая роль в этой системе принадлежит глутаминсинтетазе. Гомо-додекамер глутаминсинтетазы имеет 6 сайтов для конкурентного связывания АТФ, АМФ или глутамина. Впервые показано, что заполнение сайтов происходит постепенно с выраженным эффектом анти-кооперативности: при заполнении первых сайтов сродство последующих к лиганду снижается. Связываясь с АМФ или глутамином фермент переходит в Q-состояние с высоким сродством к TnrA, основному регулятору экспрессии генов азотного метаболизма. АТФ способен вытеснять АМФ и глутамин и переводить фермент в А-состояние, в котором взаимодействие с TnrA подавляется. Это обеспечивает возможность существования белка в 95 различных конформациях с разным сродством к TnrA в зависимости от качественного и количественного насыщения лигандами. PII-подобный белок GlnK является тримером и имеет 4 возможных конформации в зависимости от заполненности трех сайтов АТФ. В итоге в клетке существует равновесие между комплексами TnrA-GlnK с высокой ДНК-связывающей активностью фактора транскрипции и TnrA-глутаминсинтетаза, в котором ДНК-связывающая активность белка подавлена. В ответ на изменение внутриклеточного содержания АТФ, АМФ и глутамина

меняется сродство глутаминсинтетазы и GlnK к фактору транскрипции TnrA, это приводит к изменению соотношения количества активного и неактивного TnrA в клетке и, следовательно, изменению уровня экспрессии генов регулона.

Впервые показано, что связывание фактора TnrA с глутаминсинтетазой, кроме инактивации ДНК-связывающей активности фактора транскрипции, приводит также к подавлению биосинтетической активности фермента на 60-70 % in vitro и in vivo. Этот механизм позволяет клетке в течение 30 минут значительно понизить интенсивность биосинтеза глутамина в условиях повышения доступности восстановленного азота.

Впервые охарактеризован процесс внутриклеточного протеолиза фактора транскрипции TnrA как ответ на полное удаление источника азота. Молекулярным триггером этого процесса является повышение уровня АТФ в клетке и последующая диссоциация фактора TnrA от белка GlnK.

Впервые показано, что PII-подобный белок GlnK из B. subtilis регулирует активность АВС-транспортера ионов аммония AmtB, при этом повышение уровня внутриклеточного АТФ является триггерным сигналом для активного транспорта.

Впервые показано, что новое производное 2(5#)-фуранона с условным названием Ф12, подавляющее образование биопленки B. subtilis, подавляет азотный метаболизм бацилл путем репрессии связывания GlnK и глутаминсинтетазы с фактором TnrA. Нарушение регуляции активности фактора TnrA через регуляторный каскад Spo0A-SinI выражается в подавлении экспрессии генов, продукты которых участвуют в синтезе и секреции экзополисахарида биопленки.

Впервые дана биохимическая характеристика представителя нового подсемейства PII-подобных белков - белка PotN из L. brevis subsp gravesensis, способного конкурентно связывать АТФ и АДФ и тем самым регулировать ДНК-связывающую активность фактора транскрипции GlnR в ответ на энергетический статус клетки.

Практическая значимость

Понимание механизмов глобальной регуляция азотного метаболизма бацилл и лактобацилл, двух крупных биотехнологически важных групп бактерий, является необходимым при создании новых производств, основанных на деятельности этих микроорганизмов. Учитывая большую распространенность бацилл и лактобацилл в почвах и на поверхности диких и культурных растений [Choudhary & Johri, 2009], регуляция содержания азотсодержащих веществ в природных экологических нишах представляется важнейшим фактором, обеспечивающим комплексные процессы нормального функционирования последних. Результаты настоящего исследования вносят

вклад в понимание фундаментальных механизмов регуляции метаболизма азота у бактерий, что на практике является основой для создания эффективных систем биологической очистки и ремедиации загрязненных почв и водоемов. Результаты данной работы подтверждают возможность их использования в современной медицине для борьбы с инфекциями, возбудители которых образуют биопленки, путем влияния на метаболические пути, связанные с глутамином и глутаминовой кислотой.

Основные положения, выносимые на защиту

•S Активность фактора транскрипции TnrA в клетках бацилл регулируется путем конкурентного связывания с PII-подобным белком GlnK и глутаминсинтетазой. Выбор белка-партнера для TnrA определяется аффинностью к нему глутаминсинтетазы в зависимости от внутриклеточного содержания АТФ и глутамина.

•S Молекулярным триггером внутриклеточного протеолиза фактора транскрипции TnrA в ответ на полное удаление источника азота является повышение уровня АТФ в клетке и последующая диссоциация фактора TnrA от белка GlnK.

S Белок PotN из L. brevis subsp gravesensis является представителем нового подсемейства PII-подобных белков, контролирующим ДНК-связывающую активность фактора транскрипции GlnR в ответ на энергетический статус клетки, определяемый соотношением АТФ и АДФ.

•S Система регуляции азотного обмена бацилл является одной из молекулярных мишеней производных 2(5#)-фуранона, подавляющих образование биопленки клетками бацилл.

Апробация работы и публикации

По материалам работы опубликовано 15 статей в рецензируемых журналах, индексируемых в базах РИНЦ, Web of Science и Scopus, 13 в отечественных журналах, индексируемых в базе РИНЦ и рекомендованных ВАК, 2 монографии и получено одно Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ. Результаты работы представлены на 21 российской и международной конференции. Работа выполнена в рамках Программы повышения конкурентоспособности Казанского (Приволжского) федерального университета Министерства образования и науки РФ.

Работа была поддержана грантами Минобрнауки России и Немецкой службы академических обменов (DAAD) по программе «Михаил Ломоносов»: А/04/39635 (2004) «Механизм инактивации глобального фактора транскрипции TnrA в клетках бацилл»; А/05/58617 (2006 г.) «Протеиназы и их роль в регуляции азотного метаболизма в Bacillus

sp.: контроль синтеза протеиназ со стороны системы регуляции азотного метаболизма и регуляция азотного метаболизма путем протеолиза фактора транскрипции»; A/07/71121 (2008 г.) «Протеолиз фактора транскрипции TnrA в B. subtilis »; A/08/81563 (2009 г.) «Регуляция активности фактора транскрипции TnrA в B. subtilis путем образования комплексов с регуляторными белками»; A/10/73337 (2011 г.) «Взаимодействие PII белка GlnK с фактором транскрипции TnrA в B. subtilis »; A/12/25777 (2013 г.) «Молекулярные механизмы трансдукции сигнала фактором транскрипции TnrA в клетках B. subtilis»; A/14/73326 (2015г.) «Глутаминсинтетаза из Lactobacillusplantarum: регуляторная роль или ассимиляция аммония». Получены гранты DAAD №A/09/83599 «The influence of C-terminus of transcription factor TnrA on its degradation and interaction with GlnK in B. subtilis» и грант Минобрнауки Республики Татарстан совместно с DAAD по программе «Евгений Завойский» A/12/71683 (2012 г.).

Исследования были поддержаны грантом Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых МК-152.2008.4 (2008) «Протеиназы и метаболизм азота у бацилл: контроль азотного обмена путем протеолиза фактора транскрипции и зависимость биосинтеза протеиназ от азотного статуса клетки»; Федеральной целевой программой «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы: «Бациллярные протеиназы как перспективные внутриклеточные наноинструменты» (ГК 2151 от 05.11.2009); «Протеолиз фактора транскрипции TnrA в клетках бацилл как пример высокоспецифичной каталитической системы» (ГК 2573 от 25.11.2009); «Высокоспецифичные ферменты бактерий - перспективные противовирусные и противобактериальные средства» (ГК 1275 от 09.06.2010); «Молекулярные механизмы регуляции фосфорного и азотного метаболизма бацилл» (ГК 16.740.11.0611 от 31.05.2011); «Молекулярные механизмы ответа бактериальных клеток на стресс как мишени для высокоизбирательных лекарственных препаратов нового поколения» (ГК № 14.A18.21.2005 от 14.11.2012).

Работа также поддержана грантами РФФИ 12-04-31472 мол_а «Молекулярные механизмы регуляции азотного обмена грамположительных бактерий» (2012-2013); РФФИ 15-04-02583а (2015-2017) «Сигнальная роль глутамина у микроорганизмов: молекулярные механизмы регуляции азотного обмена и сигналинга в клетках грамположительных бактерий»; РФФИ 14-34-50895 мол_нр (2014) «Очистка и характеристика бациллярных гликозидгидролаз как альтернативы ферментам из микромицетов»; РФФИ мол_нр (2015) «Иммобилизованные протеолитические ферменты как средства борьбы с моно- и полимикробными биопленками»; РНФ 15-14-00046 (20152017) «Разработка комплексных ингибиторов бактериальных биопленок на временных и

хронических имплантах на основе производных фуранона и иммобилизованных ферментов».

Личный вклад автора

Представленные в работе экспериментальные данные получены лично автором, либо при его непосредственном участии на всех этапах исследования, включая планирование и проведение экспериментов, обработку и анализ полученных результатов, оформление и публикацию статей.

Планирование экспериментов по внутриклеточному протеолизу фактора транскрипции ТпгА, подавлению активности глутаминсинтетазы белком ТпгА проводились совместно с профессором Карлом Форшхаммером, Университет Тюбингена, Германия.

Математическое моделирование и разработка матричной модели для идентификации сайта взаимодействия по данным локального выравнивания последовательностей белков-мишеней проводились совместно с к.т.н., в.н.с. НОЦ Биоинженерии СПбГЭТУ «ЛЭТИ» М.И. Богачевым.

Идентификация белков методом масс-спектрометрии проводилась сотрудниками Междисциплинарного центра протеомных исследований Казанского федерального университета.

Получение кристалла белка PotN и рентгеноструктурный анализ проведены сотрудниками научной группы профессора Маркуса Хартмана из Института им. Макса Планка, Тюбинген, Германия.

В работу частично вошли результаты кандидатской диссертации к.б.н. Федоровой К.П. (главы 1 и 2), защищенной под руководством автора.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, обсуждения результатов, выводов, приложений и списка цитируемой литературы. Текст изложен на 303 страницах, проиллюстрирован 125 рисунками, включает 23 таблицы, список литературы содержит 378 библиографических источников. Приложение 1 включает материалы по разработке математической модели распознавания белков-субстратов протеолитической системой и данные по очистке рекомбинантных белков. Приложение 2 включает список научных трудов автора по теме диссертации.

Похожие диссертационные работы по специальности «Микробиология», 03.02.03 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Каюмов, Айрат Рашитович

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основе полученных результатов нами были установлены молекулярные механизмы контроля азотного метаболизма в бактериях класса Bacilli. В B. subtilis активность фактора транскрипции TnrA, основного глобального регулятора азотного обмена, регулируется путем конкурентного взаимодействия с белком GlnK и глутаминсинтетазой. Белок GlnK и глутаминсинтетаза являются молекулярными процессорами, которые в зависимости внутриклеточных концентраций АМФ, АТФ и глутамина имеют различное сродство к TnrA. При повышении доступности восстановленного азота и источника энергетического субстрата в среде происходит изменения концентраций глутамина, АТФ и АМФ за счет снижения энергозатрат на ассимиляцию азота, что приводит в конечном итоге к изменениям аффинности GlnK и глутаминсинтетазы к TnrA. При этом АМФ и глутамин повышают сродство глутаминсинтетазы к ТпгА, переводя фермент в Q-состояние, при избытке АТФ фермент переходит в А-состояние и взаимодействие с TnrA подавляется. Также избыток АТФ приводит к снижению стабильности комплекса TrnA-GlnK. Как следствие, фактор транскрипции TnrA из активной формы в комплексе с GlnK переходит в неактивную форму в комплексе с глутаминсинтетазой. В то время как глутаминсинтетаза имеет 95 возможных конформаций в зависимости от заполненности сайтов АТФ, АМФ и глутамином, белок GlnK имеет только 4 возможных состояния в зависимости от насыщенности сайтов связывания АТФ. Суммарно 380 сочетаний различных состояний этих регуляторных белков, каждое из которых характеризуется различной аффинностью GlnK и глутаминсинтетазы к TnrA, определяет локализацию и активность фактора транскрипции.

В клетках L. brevis PII-подобный белок PotN, по всей видимости, контролирует азотный метаболизм клетки за счет взаимодействия с рядом белков в ответ на энергетический статус клетки, определяемый соотношением АДФ:АТФ. В зависимости от их содержания в клетке белок принимает 10 различных конформаций, которые определяют его сродство к белкам-партнерам, при этом повышение содержания АТФ повышают аффинность, а высокое содержание АДФ приводит к диссоциации комплекса. Связывание PotN с белком GlnR изменяет ДНК-связывающую активность этого фактора транскрипции, что выражается в изменении активности генов регулона. Тем не менее, GlnR регулон в клетках лактобацилл в настоящее время остается неидентифицированным и требует дальнейших исследований. Взаимодействие с белком PotA, АТФазой АВС-транспортера полиаминов в клетку, по всей вероятности, играет роль в регуляции транспорта спермидина и путресцина, одних из известных источников азота в

экологических нишах обитания лактобактерий. Взаимодействие PotN с дегидрогеназой альфа-кетокислот может являться регуляторной связью между азотным и энергетическим обменом клетки лактобацилл. Физиологическое значение и молекулярные механизмы взаимодействия PotN с PotA и дегидрогеназой альфа-кетокислот также требуют дальнейших исследований для глубокого понимания роли PotN в регуляции азотного метаболизма клетки.

Полученные в ходе выполнения экспериментальных работ результаты привели к следующим основным выводам:

• Предложена модель молекулярного механизма регуляции ДНК-связывающей активности фактора транскрипции TnrA в клетках B. subtilis. Он осуществляется за счет конкурентного связывания белка TnrA c PII-подобным белком GlnK и глутаминсинтетазой в зависимости от их сродства к TnrA, которое, в свою очередь, определяется внутриклеточным содержанием ключевых метаболитов - АТФ, АМФ и глутамина.

• Связывание фактора TnrA с глутаминсинтетазой является дополнительным механизмом контроля активности фермента и позволяет клетке в течение короткого времени значительно понизить интенсивность биосинтеза глутамина в условиях внезапного повышения доступности восстановленного азота, чего не позволяет основной механизм контроля активности глутаминсинтетазы путем ингибирования конечным продуктом (глутамином).

• Внутриклеточный протеолиз фактора транскрипции TnrA является неспецифическим ответом клетки на полное удаление источника азота. Молекулярным триггером этого процесса является повышение уровня АТФ в клетке и следующая за ним диссоциация фактора TnrA от белка GlnK.

• Одной из функций PII-подобного белка GlnK в клетках B. subtilis является контроль активности АВС-транспортера ионов аммония AmtB в зависимости от уровня внутриклеточного АТФ.

• Идентифицировано новое производное 2(5#)-фуранона с условным номером Ф12, ингибирующее образование биопленки B. subtilis. Одним из молекулярных механизмов действия Ф12 является подавление взаимодействия фактора TnrA c белком GlnK и глутаминсинтетазой. Нарушение регуляции активности фактора TnrA через регуляторный каскад Spo0A-SinI выражается в подавлении экспрессии генов, продукты которых участвуют в синтезе и секреции экзополисахарида биопленки.

• Белок PotN из Lactobacillus brevis subsp gravesensis является представителем нового подсемейства PII-подобных белков, который осуществляет регуляцию азотного метаболизма клеток лактобактерий в ответ на внутриклеточное соотношение АТФ и АДФ.

Одной из функций белка является повышение ДНК-связывающей активности фактора транскрипции GlnR в условиях повышенного содержания АТФ.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает искреннюю благодарность коллективам кафедры микробиологии, кафедры генетики и НИЛ «Молекулярная генетика микроорганизмов» ИФМиБ КФУ за помощь и всестороннюю поддержку при выполнении работы и подготовке публикаций автора.

Автор искренне благодарит профессора Карла Форшхаммера (Университет Тюбингена, Германия) за возможность выполнения части работы на базе Института Микробиологии Университета Тюбингена, ценные научные советы, помощь в обсуждении результатов и подготовке публикаций, профессора Маркуса Хартмана (Института им. Макса Планка, Тюбинген, Германия) за получение и рентгеноструктурный анализ кристалла белка PotN.

Искренняя благодарность автора выражается к.т.н., в.н.с. НОЦ Биоинженерии СПбГЭТУ «ЛЭТИ» М.И. Богачеву за помощь в выполнении работ, связанных с матетматическим моделированием и статистической обработкой данных.

Отдельная благодарность выражается сотрудникам Междисциплинарного центра протеомных исследований Казанского федерального университета за ценные консультаци при анализе данных масс-спектрометрии. Идентификация белков методом масс-спектрометрии проводилась сотрудниками.

Особую благодарность автор выражает научному консультанту, д.б.н., профессору, академику АН РТ, заведующей кафедрой микробиологии ИФМиБ КФУ Ильинской Ольге Николаевне за всестороннюю поддержку и ценные советы при выполнении и написании работы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Каюмов, Айрат Рашитович, 2018 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1) Богачев, М.И. Анализ структуры сигналов и функциональной организации биокаталитических систем с использованием математического аппарата интервальных статистик [Текст] / М.И.Богачев, А.Р. Каюмов, Е.О.Михайлова // Известия высших учебных заведений России - Радиоэлектроника. - 2010а. - Вып. 3. - С.8-16.

2) Богачев, М.И. Сравнительный анализ первичной структуры белков патогенных и непатогенных микроорганизмов при помощи математического аппарата интервальных статистик [Текст] / М.И.Богачев, А.Р. Каюмов // Биомедицинская радиоэлектроника. -20106. - №11. -С. 4-9.

3) Богачев, М.И. Алгоритм предварительного отбора белковых последовательностей для множественного выравнивания в условиях априорной неопределенности на основе теории графов [Текст] / М.И. Богачев, А.Р. Каюмов, О.А. Маркелов // Биотехносфера. -2011а. - №5. - C. 7-11.

4) Богачев, М.И. Исследование статистических свойств первичной структуры факторов патогенности белковой природы [текст] / М.И.Богачев, А.Р. Каюмов // Биомедицинская радиоэлектроника. - 2011б. - №5. - С.24-27.

5) Богачев, М.И. Статистический анализ белков-субстратов протеиназы ClpP в клетках Bacillus subtilis [Текст] / М. И. Богачев, Е. О.Михайлова, А. Р. Каюмов // Вестник Казанского технологического университета. -2012. -№15. C.225-227.

6) Богачёв, М.И. Экстраполяция статистических маркеров мутагенеза для биоиндикаторных организмов различного уровня эволюционного развития [Текст] / М.И.Богачев, А.Р.Каюмов, О.А.Маркелов, В.А. Миронов // Биомедицинская радиоэлектроника. - 2013. - № 11. - С.65-70.

7) Демидюк, И.В. Выделение и характеристика сериновой протеиназы из Thermoactinomyces species, относящейся к группе Glu,Asp-специфичных ферментов / И.В. Демидюк, Е.А. Носовская, И.А. Цаплина, Г.И. Каравайко, С.В. Костров // Биохимия. -1997. - Т.62, №2. - Р.202-207.

8) Демидюк, И.В., Костров, С.В. Особенности функциональной организации глутамилэндопептидаз / И.В. Демидюк, С.В. Костров // Мол. биол. - 1999. - Т.33, №1. -Р. 100-105.

9) Дорошчук, Н.А. Регуляция азотного метаболизма в грамположительных бактериях / Н.А. Дорошчук, М.С. Гельфанд, Д.А. Родионов //Мол. Биол. - 2006. - Т.40, №5. - С.919-926.

10) Замолодчикова, Т.С. Граспазы - особая группа протеиназ семейства химотрипсинов, утративших дисульфидную связь в активном центре / Т.С. Замолодчикова, Е.А. Соколова, Е.В. Смирнова // Биохимия. - 2003. - Т.68, №3. -С.375-383.

11) Каюмов, А.Р. Влияние системы регуляции азотного обмена на биосинтез сериновых протеиназ Bacillus intermedius [Текст] / А.Р. Каюмов, Т.Р. Шамсутдинов, А.Р. Сабирова, М.Р. Шарипова //Микробиология. - 2009. - Т.78. - №6. - С.742-748.

12) Каюмов, А. Р. Содержание и локализация регуляторных белков TnrA и GlnK в клетках Bacillus subtilis в условиях азотного голодания / А.Р. Каюмов, К.П. Федорова, О.Н. Ильинская, М.Р. Шарипова //Мол. Биол. - 2010. - Т.44, №4. - C.743-745.

13) Каюмов, А.Р. Сравнительный анализ первичной структуры белковых токсинов водных патогенных микроорганизмов [Текст] / А.Р. Каюмов M.И.Богачев Е.ОМихайлова // Вестник Казанского технологического университета. - 2011. - №8. - С. 175-180.

14) Каюмов, А.Р. Влияние глутаминсинтетазы на активность фактора транскрипции TnrA в клетках Bacillus subtilis [Текст] / А.Р. Каюмов, А.В. Халитова, К.П. Федорова, Л.А. Шмакова, Е.О. Mихайлова, О.Н. Ильинская // Вестник Казанского технологического университета. - 2012. - №21. - C.111-114.

15) Маркелов, О.А. Аналитическое решение задачи интервальных статистик выбросов для модели мультипликативного каскада [Текст] / О.А. Mаркелов, M.^ Богачев, А.Р. Каюмов, A.A. Соколова // Биомедицинская радиоэлектроника. - 2012. - №1. - С.45-48.

16) Михайлова, Е.О. Анализ первичной структуры в белковых токсинах болезнетворных водных бактерий [Текст] / Е.О. Mихайлова, А.Р. Каюмов, О.А. Mаркелов, A.A. Хамидуллина, Л.Р. Хисамеева, M.^ Богачев // Биомедицинская радиоэлектроника. -2012. - №1. - С.37-40.

17) Мухаметшин, А.Т. Идентификация распределения гидрофобных областей и пространственного заряда в первичной структуре биомолекул [Текст] / А.Т. Myхаметшин, M.^ Богачев, А.Р. Каюмов, О.А. Mаркелов // Биомедицинская радиоэлектроника. - 2012. - №1. - С.41-44.

18) Смирнова, Т.А. Структурно-функциональная характеристика бактериальных биопленок / Т.А. Смирнова, Л.В. Диденко, Р.Р. Азизбекян, ЮМ. Романова // Микробиология. - 2010. - Т. 79(4). - С.435—446.

19) Тризна, Е. Ю. Ингибиторы образования биопленок бактериями Bacillus subtilis на основе тиопроизводных 2(5H)-фyранона / Е. Ю. Тризна, Э. Н. Хакимуллина, Л. З. Латыпова, А. Р. Курбангалиева, И. С. Шарафутдинов, В. Г. Евтюгин, Э. В. Бабынин, M. И. Богачев, А. Р. Каюмов // Acta Naturae. - 2015. - Т. 7. - № 2 (25). - С. 110-116.

20) Федорова, К.П. Влияние белков AmtB, GlnK и глутаминсинтетазы на активность фактора транскрипции TnrA в клетках Bacillus subtilis [Текст] / К.П. Федорова, Н.В. Тарасов, А.В. Халитова, О.Н. Ильинская, Б.И. Барабанщиков, А.Р. Каюмов // Цитология. -2012. - Т.54, №12. - С.898-901.

21) Федорова, К.П. Различное влияние глутаминсинтетазы на ДНК-связывающую активность факторов транскрипции TnrA и GlnR из Bacillus subtilis [Текст] / К.П. Федорова, И.С. Шарафутдинов, Н.В. Тарасов, Е.ОМихайлова, О.Н. Ильинская, А.Р. Каюмов. // Вестник Казанского технологического университета. - 2013б. - Т. 16, №10. -С.198-200.

22) Федорова, К.П. С-концевой домен фактора транскрипции TnrA из Bacillus subtilis контролирует активность ДНК-связывающего домена, но не участвует в димеризации белка [Текст] / К.П. Федорова, И.С. Шарафутдинов, Е.Ю.Турбина, M.^ Богачев, О.Н. Ильинская, А.Р. Каюмов //Молекулярная биология. - 2013. - Т.47, № 2. - С.331-337.

23) Чернова, Л.С. Гиперпродукция белка HtrA повышает выживаемость клеток Bacillus subtilis в условиях стресса и стимулирует формирование биопленки [Текст] / Л.С. Чернова, И.С. Шарафутдинов, А.Р. Каюмов // Ученые записки Казанского университета. Серия Естественные науки. - 2017. - Т.159, №2. -С.262-271.

24) Abe, S. Regulation of Bacillus subtilis aprE expression by glnA through inhibition of scoC and (sigma) D-dependent degR expression / S. Abe, A. Yasumura, T. Tanaka // J. Bacteriol. - 2009. - V.191. - P.3050-3058.

25) Adler, S.P. Cascade control of Escherichia coli glutamine synthetase Properties of the PII regulatory protein and the uridylyltransferase-uridylylremoving enzyme / S.P. Adler, D. Purich, E.R. Stadtman // J. Biol. Chem. - 1975. - V.250. - P.6264-6272.

26) Aguilar, C. Thinking about Bacillus subtilis as a multicellular organism / C. Aguilar, H. Vlamakis, R. Losick, R. Kolter // Curr. Opin. Microbiol. - 2007. - V.10(6). - P.638-643.

27) Aldehni, M.F. Analysis of a non-canonical NtcA-dependent promoter in Synechococcus elongatus and its regulation by NtcA and PII / M.F. Aldehni, K. Forchhammer // Arch. Microbiol. - 2006. - V.184. - P.378-386.

28) Alessi, M.C. Thrombolytics and their use / M.C. Alessi, I. Juhan-Vague // Rev. Prat. -1999. - V.49(15). - P.1654-1658.

29) Allison, C. Cell differentiation of Proteus mirabilis is initiated by glutamine, a specific chemoattractant for swarming cells / C. Allison, H.C. Lai, D. Gygi, C. Hughes // Mol. Microbiol.

- 1993. - V.8. - P.53-60.

30) Amon, J. A genomic view on nitrogen metabolism and nitrogen control in Mycobacteria / J. Amon, F. Titgemeyer, A. Burkovski // J. Mol. Microbiol. Biotechnol. - 2008. - V.17, №1. -P.20-29.

31) Amon, J. Common patterns - unique features: nitrogen metabolism and regulation in Gram-positive bacteria / J. Amon, F. Titgemeyer, A. Burkovski // FEMSMicrobiol. Rev. - 2010.

- V.34(4). - P.588-605.

32) Andrade, S.L. Crystal structure of the archaeal ammonium transporter Amt-1 from Archaeoglobus fulgidus / S.L. Andrade, A. Dickmanns, R. Ficner, O. Einsle // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. - V.102. - P.14994-14999.

33) Andrade, S.L., Einsle, O. The Amt/Mep/Rh family of ammonium transport proteins / S.L. Andrade, O. Einsle //Mol. Membr. Biol. - 2007. - V.5(6). - P.357-65.

34) Arcondeguy, T. PII signal transduction proteins, pivotal players in microbial nitrogen control / T. Arcondeguy, R. Jack, M. Merrick // Microbiol. Mol. Biol. - 2001. - V.65. - P.80-105.

35) Atkinson, M.R. Activation of the glnA, glnK, and nac promoters as Escherichia coli undergoes the transition from nitrogen excess to nitrogen starvation / M.R. Atkinson, T.A. Blauwkamp, V. Bondarenko, V. Studitsky, A.J. Ninfa // J. Bacteriol. - 2002. - V.184. -P.5358-5363.

36) Atkinson, M.R. Reversible uridylylation of the Escherichia coli PII signal transduction protein regulates its ability to stimulate the dephosphorylation of the transcription factor nitrogen regulator I (NRI or NtrC) / M.R. Atkinson, E.S. Kamberov, R.L. Weiss, A.J. Ninfa // J. Biol. Chem. - 1994. - V.269(45). - P.28288-28293.

37) Atkinson, M.R., Ninfa A.J. Characterization of the GlnK protein of Escherichia coli / M.R. Atkinson, A.J. Ninfa //Mol. Microbiol. - 1999. - V.32(2). - P.301-313.

38) Atshan, S.S. Comparative proteomic analysis of extracellular proteins expressed by various clonal types of Staphylococcus aureus and during planktonic growth and biofilm development [Text] / S.S. Atshan, M.N. Shamsudin, Z. Sekawi, L.T. Thian Lung, F. Barantalab, Y.K. Liew, M.A. Alreshidi, S.A. Abduljaleel, R.A. Hamat // Front Microbiol. - 2015. - V.6. -P.524.

39) Auchtung, J.M. Modulation of the ComA-dependent quorum response in Bacillus subtilis by multiple Rap proteins and Phr peptides / J.M. Auchtung, C.A. Lee, AD. Grossman // J. Bacteriol. - 2006. - V.188(14). - P.5273-5285.

40) Auchtung, T.A. 16S rRNA phylogenetic investigation of the candidate division «Korarchaeota» / T.A. Auchtung, C.D. Takacs-Vesbach, C.M. Cavanaugh // Appl. Environ. Microbiol. - 2006. - V.72(7). - P.5077-5082.

41) Bachmair, A. In vivo half-life of a protein is a function of its amino-terminal residue / A. Bachmair, D. Finley, A. Varshavsky // Science. - 1986. - V.234. - P.179-186.

42) Bai, U. SinI modulates the activity of SinR, a developmental switch protein of Bacillus subtilis, by protein-protein interaction / U. Bai, I. Mandic-Mulec, I. Smith // Genes Dev. - 1993. - V.7(1). - P.139-148.

43) Baker, T.A. ATP-dependent proteases of bacteria: recognition logic and operating principles / T.A. Baker, R.T. Sauer // Trends Biochem. Sci. - 2006. - V.31. - P.647-653.

44) Balzi, E. Cloning and function analysis of the arginyl-tRNA-protein transferase gene ATE1 of Saccharomyces cerevisiae / E. Balzi, M. Choder, W.N. Chen, A. Varshavsky, A. Goffeau // J. Biol. Chem. - 1990. - V.265. - P.7464-7471.

45) Belitsky, B.R. Intermediate levels of Bacillus subtilis CodY activity are required for derepression of the branched-chain amino acid permease, BraB / B.R. Belitsky, S.R. Brinsmade, A.L. Sonenshein // PLoS Genet. - 2015. - V.11(10). - e1005600.

46) Belitsky, B.R. Role of TnrA in nitrogen source-dependent repression of Bacillus subtilis glutamate synthase gene expression / B.R. Belitsky, L.V. Wray, S.H. Fisher, D.E. Bohannon, A.L. Sonenshein // J. Bact. - 2000. - V.182. - P.5939-5947.

47) Bender, R.A. The role of the NAC protein in the nitrogen regulation of Klebsiella aerogenes / R.A. Bender // Mol. Microbiol. - 1991. - V.5. - P.2575-2580.

48) Bennett, B.D. Absolute metabolite concentrations and implied enzyme active site occupancy in Escherichia coli / B.D. Bennett, E.H. Kimball, M. Gao, R. Osterhout, S.J. Van Dien, J.D. Rabinowitz // Nat. Chem. Biol. - 2009. - V.5. - P.593-599.

49) Bennett, P.M. Plasmid encoded antibiotic resistance: acquisition and transfer of antibiotic resistance genes in bacteria [Text] / P.M. Bennett // Br. J. Pharmacol. - 2008. - V.153, Suppl 1. - P.347-357.

50) Berlett, B.S. Carbon dioxide stimulates peroxynitrite-mediated nitration of tyrosine residues and inhibits oxidation of methionine residues of glutamine synthetase: both modifications mimic effects of adenylylation / B.S. Berlett, R.L. Levine, E.R. Stadtman // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - V.95. - P.2784-2789.

51) Berthold, C.L. Mechanism of ADP-ribosylation removal revealed by the structure and ligand complexes of the dimanganese mono-ADP-ribosylhydrolase DraG / C.L. Berthold, H. Wang, S. Nordlund, M. Hogbom // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2009. - V.106. - P. 1424714252.

52) Biswas, S., Biswas, I. Role of HtrA in surface protein expression and biofilm formation by Streptococcus mutans / S. Biswas, I. Biswas // Infect. Immun. - 2005. - V.73, №10. -P.6923-6934.

53) Blauwkamp, T.A., Ninfa A.J. Antagonism of PII signalling by the AmtB protein of Escherichia coli / T.A. Blauwkamp, A.J. Ninfa // Mol. Microbiol. - 2003. - V.48(4). - P.1017-1028.

54) Bogachev, M. I. Universal internucleotide statistics in full genomes: A footprint of the DNA structure and packaging [Text] / M.I. Bogachev, A.R. Kayumov, A. Bunde // PlosOne. -2014. -P. e0112534.

55) Bogachev, M.I. Fast and simple tool for the quantification of biofilm-embedded cells sub-populations from fluorescent microscopic images / M.I. Bogachev, V.Y. Volkov,

0.A. Markelov, E.Y. Trizna, D.R. Baydamshina, V. Melnikov, R.R. Murtazina, P.V. Zelenikhin, I.S. Sharafutdinov, A.R. Kayumov // PLoS One. - 2018. - V.13(5). - e0193267.

56) Bogachev, M.I. Statistical prediction of protein structural, localization and functional properties by the analysis of its fragment mass distributions after proteolytic cleavage [Text] / M.I. Bogachev, A.R. Kayumov, O.A. Markelov, A. Bunde // Sci Rep. - 2016. - V.29, №6. -P.22286.

57) Bogachev, M.I. Superstatistical model of bacterial DNA architecture [Text] / M.I. Bogachev, O.A. Markelov, A.R. Kayumov, A. Bunde // Scientific Reports. - 2017. - T.7. - P. 43034.

58) Boogerd, F.C. AmtB-mediated NH3 transport in prokaryotes must be active and as a consequence regulation of transport by GlnK is mandatory to limit futile cycling of NH4+/NH3 / F.C. Boogerd, H.M. Ma, F.J. Bruggeman, W.C. van Heeswijk, R. García-Contreras, D. Molenaar // FEBSLett. - 2011. - V.585. - P.23-28.

59) Branda, S.S. Biofilms: the matrix revisited / S.S .Branda, S. Vik, L. Friedman, R. Kolter // Trends Microbiol. - 2005. -V.13(1). - P.20-26.

60) Branda, S.S. Fruiting body formation by Bacillus subtilis / S.S. Branda, J.E. González-Pastor, S. Ben-Yehuda, R. Losick, R. Kolter // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - V.98(20). -P. 11621-1166.

61) Branda, S.S. Genes involved in formation of structured multicellular communities by Bacillus subtilis / S.S. Branda, J.E. González-Pastor, E. Dervyn, S.D. Ehrlich, R. Losick, R. Kolter // J. Bacteriol. - 2004. - V.186(12). - P.3970-3979.

62) Brandenburg, J.L. Roles of PucR, GlnR, and TnrA in regulating expression of the Bacillus subtilis ure P3 promoter / J.L. Brandenburg, L.V. Wray Jr, L. Beier, H. Jarmer, H.H. Saxild, S.H. Fisher // J. Bacteriol. - 2002. - V.184(21). - P.6060-6064.

63) Brooijmans, R.J. Lactobacillus plantarum WCFS1 electron transport chains / R.J. Brooijmans, W.M. de Vos, J. Hugenholtz // Appl. Environ. Microbiol. - 2009. - V.75, №11. - V.3580-3585.

64) Brown, N.L. The MerR family of transcriptional regulators / N.L. Brown, J. V. Stoyanov, S.P. Kidd, J.L. Hobman // FEMSMicrobiol. - 2003. - V.27. - P.145-163.

65) Brown, S.W. Autogenous regulation of the Bacillus subtilis glnRA operon / S.W. Brown, A.L. Sonenshein // J. Bacteriol. - 1996. - V.178, № 8. - P.2450-2454.

66) Bryniarski, K. Antigen-specific, antibody-coated, exosome-like nanovesicles deliver suppressor T-cell microRNA-150 to effector T cells to inhibit contact sensitivity / K. Bryniarski, W. Ptak, A. Jayakumar, K. Püllmann, M.J. Caplan, A. Chairoungdua, J. Lu, B.D. Adams,

E. Sikora, K. Nazimek, S. Marquez, S.H. Kleinstein, P. Sangwung, Y. Iwakiri, E. Delgato,

F. Redegeld, B.R. Blokhuis, J. Wojcikowski, A.W. Daniel, G.T. Kormelink, P.W. Askenase // J. Allergy Clin. Immunol. - 2013. - V.132(1). - P.170-181.

67) Bukau, B. Molecular chaperones and protein quality control / B. Bukau, J. Weissman, A. Horwich // Cell. - 2006. - V.125. - P.443-451.

68) Burillo, S. Interactions between the nitrogen signal transduction protein PII and N-acetyl glutamate kinase in organisms that perform oxygenic photosynthesis / S. Burillo, I. Luque,

1. Fuentes, A. Contreras // J. Bacteriol. - 2004. - V.186. - P.3346-3354.

69) Burkovski, A. Ammonium assimilation and nitrogen control in Corynebacterium glutamicum and its relatives: an example for new regulatory mechanisms in actinomycetes / A. Burkovski // FEMSMicrobiology Reviews. - 2003. - V.27, Is.5. - P.617-628.

70) Campoccia, D. A review of the clinical implications of anti-infective biomaterials and infection-resistant surfaces. [Text] / D. Campoccia, L. Montanaro, C.R. Arciola // Biomaterials. - 2013. - V.34(33). - P.8018-8029.

71) Castellen, P. The Streptococcus mutans GlnR protein exhibits an increased affinity for the glnRA operon promoter when bound to GlnK / P. Castellen, F.G. Rego, M.E. Portugal, E.M. Benelli // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2011. - V.44(12). - P. 1202-1208.

72) Chambless, J.D. Athree-dimensional computer model of four hypothetical mechanisms protecting biofilms from antimicrobials / J.D. Chambless, S.M. Hunt, S.S Philip // Appl. and Environmental Microbiology. - 2006. - V.72. - P.2-13.

73) Changela, A. Molecular basis of metal-ion selectivity and zeptomolar sensitivity by Cue / A. Changela, K. Chen, Y. Xue, J. Holschen, C.E. Outten, T V. O'Halloran, A. Mondragon // Science. - 2003. - V.301. - P.1383-1387.

74) Chapman, A.G. Adenylate energy charge in Escherichia coli during growth and starvation / A.G. Chapman, L. Fall, D.E. Atkinson // J. Bacteriol. - 1971. - V.108. - P.1072-1086.

75) Chellamuthu, V.R. A widespread glutamine-sensing mechanism in the plant kingdom / V.R. Chellamuthu, E. Ermilova, T. Lapina, J. Lüddecke, E. Minaeva, C. Herrmann, M.D. Hartmann, K. Forchhammer // Cell. - 2014. - V.159, №5. - P.1188-1199.

76) Chellamuthu, V.R. From cyanobacteria to plants: conservation of PII functions during plastid evolution / V.R. Chellamuthu, V. Alva, K. Forchhammer // Planta. - 2013. - V.237. -P.451-462.

77) Chen, P.M. Role of GlnR in acid-mediated repression of genes encoding proteins involved in glutamine and glutamate metabolism in Streptococcus mutans / Y.Y. Chen, S.L. Yu, S. Sher, C.H. Lai, J.S. Chia // Appl. Environ Microbiol. - 2010. - V.76.№8. - P.2478-2486.

78) Choudhary, D.K. Interactions of Bacillus spp. and plants-with special reference to induced systemic resistance (ISR) / D.K. Choudhary, B.N. Johri // Microbiol Res. - 2009. -V.164, Is.5. - P.493-513.

79) Chu, F. Targets of the master regulator of biofilm formation in Bacillus subtilis / F. Chu, D.B. Kearns, S.S. Branda, R. Kolter, R. Losick // Mol. Microbiol. - 2006. - V.59(4). - P.1216-1228.

80) Chubukov, V. Coordination of microbial metabolism / V. Chubukov, L. Gerosa, K. Kochanowski, U. Sauer // Nat. Rev. Microbiol. - 2014. - V.5. - P.327-340.

81) Chubukov, V. Transcriptional regulation is insufficient to explain substrate-induced flux changes in Bacillus subtilis / V. Chubukov, M. Uhr, L. Le Chat, R. J. Kleijn, M. Jules, H. Link, S. Aymerich, J. Stelling, U. Sauer //Mol. Syst. Biol. - 2013. - V.9. - P.709.

82) Clancy, P. The domains carrying the opposing activities in adenylyltransferase are separated by a central regulatory domain / P. Clancy, Y. Xu, W.C. van Heeswijk, S.G. Vasudevan, DL. Ollis // FEBS J. - 2007. - V.274. - P.2865-2877.

83) Clausen, T. The HtrA family of proteases. Implications for protein composition and cell fate / T. Clausen, C. Southan, M. Ehrmann [Text] //Mol. Cell. - 2002. - V.10. - P.443-455.

84) Commichau, F.M. A jack of all trades: the multiple roles of the unique essential second messenger cyclic di-AMP / F.M. Commichau, A. Dickmanns, J. Gundlach, R. Ficner, J. Stülke // J. Mol. Microbiol. - 2015. - V.97(2). - P.189-204.

85) Commichau, F.M. Engineering Bacillus subtilis for the conversion of the antimetabolite 4-hydroxy-l-threonine to pyridoxine / F.M. Commichau, A. Alzinger, R. Sande, W. Bretzel, D R. Reuß, M. Dormeyer, B. Chevreux, J. Schuldes, R. Daniel, M. Akeroyd, M. Wyss, H.P. Hohmann, Z. Prâgai //Metab. Eng. - 2015. - V.29. - P.196-207.

86) Commichau, F.M. Trigger Enzymes: Coordination of Metabolism and Virulence Gene Expression / F.M. Commichau, J. Stülke // J. Microbiol. Spectr. - 2015. - V.3(4).

87) Conroy, M.J. The crystal structure of the Escherichia coli AmtB-GlnK complex reveals how GlnK regulates the ammonia channel / M.J. Conroy, A. Durand, D. Lupo, X. Li, P.A. Bullough, F.K. Winkler, M. Merrick // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - V. 104. -P. 1213-1218.

88) Cottevieille, M. The subnanometer resolution structure of the glutamate synthase 1.2-MDa hexamer by cryoelectron microscopy and its oligomerization behavior in solution: functional implications / M. Cottevieille, E, Larquet, S. Jonic, M.V. Petoukhov, G. Caprini, S. Paravisi, D.I. Svergun, M.A. Vanoni, N. Boisset // J. Biol. Chem. - 2008. - V.283, №13. -P.8237-8249.

89) Coutts, G. Membrane sequestration of the signal transduction protein GlnK by the ammonium transporter AmtB / G. Coutts, G. Thomas, D. Blakey, M. Merrick // EMBO J. -2002. - V.21. - P.536-545.

90) De Leo, F. One of the three proteinase inhibitor genes newly identified in the Brassica napus genome codes for an inhibitor of glutamyl endopeptidase / F. De Leo, M. Volpicella, M. Sciancalepore, R. Gallerani, L.R. Ceci // FEBSLett. - 2006. - V.580(3). - P.948-954.

91) Detsch, C. Ammonium utilization in Bacillus subtilis: transport and regulatory functions of NrgA and NrgB / C. Detsch, J. Stulke //Microbiology. - 2003. - V. 149. - P.3289-3297.

92) Deuel, T.F. Regulation of glutamine synthetase from Bacillus subtilis by divalent cations, feedback inhibitors, and L-glutamine / T.F. Deuel, S. Prusiner // J. Biol. Chem. - 1974. -V.249(1). - P.257-264.

93) Deutscher, J. How phosphotransferase system-related protein phosphorylation regulates carbohydrate metabolism in bacteria / J. Deutscher, C. Francke, P.W. Postma // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2006. - V.70. - P.939-1031.

94) Donlan, R.M. Biofilms: survival mechanisms of clinically relevant microorganisms / R.M. Donlan, J.W. Costerton // Clin. Microbiol. - 2002. - V.15. - P.167-193.

95) Dougan, D.A. ClpS, a substrate modulator of the ClpAP machine / D.A. Dougan, B.G. Reid, A.L. Horwich, B. Bukau //Mol. Cell. - 2002. - V.9. - P.673-683.

96) Doyle, D. A. Crystal structures of a complexed and peptide-free membrane protein-binding domain: molecular basis of peptide recognition by PDZ / D. A. Doyle, A. Lee, J. Lewis, E.Kim, M. Sheng, R. MacKinnon [Text] //. Cell - 1996. - V.85. - P.1067-1076.

97) Drapeau, G.R. Purification and properties of an extracellular protease of Staphylococcus aureus / G.R. Drapeau, Y. Boily, J. Houmard // J. Biol. Chem. - 1972. - V.247(20). - P.6720-6726.

98) Durand, A. In vitro analysis of the Escherichia coli AmtB-GlnK complex reveals a stoichiometric interaction and sensitivity to ATP and 2-oxoglutarate / A. Durand, M. Merrick // J. Biol. Chem. - 2006. - V.281. - P.29558-29567.

99) Eisenberg, D. Structure-function relationships of glutamine synthetases / D. Eisenberg, H S. Gill, G.M.U. Pfluegel, S.H. Rotstein // Biochim. Biophys. Acta. - 2000. - V.1477. - P. 122145.

100) Elias, S. Multi-species biofilms: living with friendly neighbors [Text] / S. Elias, E. Banin // FEMSMicrobiol. Rev. - 2012. - V.36(5). - P.990-1004.

101) Erbse, A. ClpS is an essential component of the N-end rule pathway in Escherichia coli /

A. Erbse, R. Schmidt, T. Bornemann, J. Schneider-Mergener, A. Mogk, R. Zahn, D.A. Dougan,

B. Bukau // Nature. - 2006. - V.439. - P.753-756.

102) Espinosa, J. Interaction network in cyanobacterial nitrogen regulation: PipX, a protein that interacts in a 2-oxoglutarate dependent manner with PII and NtcA / J. Espinosa, K. Forchhammer, S. Burillo, A. Contreras //Mol. Microbiol. - 2006. - V.61. - P.457-469.

103) Espinosa, J. Role of Synechococcus PCC 7942 nitrogen regulatory protein PipX in NtcA-controlled processes / J. Espinosa, K. Forchhammer, A. Contreras // Microbiology. - 2007. - V.153. - V.711-718.

104) Fedorova, K. Transcription factor TnrA inhibits the biosynthetic activity of glutamine synthetase in Bacillus subtilis / K. Fedorova, A. Kayumov, K. Woyda, O. Ilinskaja, K. Forchhammer // FEBSLetters. - 2013. - P.1293-1298.

105) Fedtke, I. Bacterial evasion of innate host defenses - the Staphylococcus aureus / I. Fedtke, F. Gotz, A. Peschel // J. Med. Microbiol. - 2004. - V.294(2-3). - P.189-194.

106) Feria Bourrellier, A.B. Chloroplast acetyl-CoA carboxylase activity is 2-oxoglutarateregulated by interaction of PII with the biotin carboxyl carrier subunit / A.B. Feria Bourrellier, B. Valot, A. Guillot, F. Ambard-Bretteville, J. Vidal, M. Hodges // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 2010. - V.107. - P.502-507.

107) Ferson, A.E. Expression of the Bacillus subtilis gabP gene is regulated independently in response to nitrogen and amino acid availability / A.E. Ferson, L.V. Wray, S.H. Fisher // Mol. Microbiol. - 1996. - V.22. - P.693-701.

108) Fink, D. Two transcriptional regulators GlnR and GlnRII are involved in regulation of nitrogen metabolism in Streptomyces coelicolor A3 (2) / N. Weissschuh, J. Reuther, W. Wohlleben, A. Engels //Mol. Microbiol. - 2002. -V.46, №2. -P.331-347.

109) Fisher, S.H. Mutations in Bacillus subtilis glutamine synthetase that block its interaction with transcription factor TnrA / S.H. Fisher, J.L. Brandenburg, L.V. Wray //Mol. Microbiol. -2002. - V.45. - P.627-635.

110) Fisher, S.H. Mutations in the Bacillus subtilis glnRA operon that cause nitrogen source-dependent defects in regulation of TnrA activity / S.H. Fisher, L.V. Wray Jr., M. Maheswaran, K. Forchhammer // J. Bacteriol. - 2002. - V.184(16). - P.4636-4639.

111) Fisher, S.H. Regulation of nitrogen metabolism in Bacillus subtilis: vive la difference! / S.H .Fisher //Mol. Microbiol. - 1999. - V.32. - P.223-232.

112) Fisher, S.H. Role of CodY in regulation of the Bacillus subtilis hut operon / S.H. Fisher, K. Rohrer, A.E. Ferson // J. Bacteriol. - 1996. - V.178. - P.3779-3784.

113) Fisher, S.H., Wray, L.V. Jr. Bacillus subtilis 168 contains two differentially regulated genes encoding L-asparaginase / S.H. Fisher, L.V. Wray Jr. // J. Bacteriol. - 2002. - V.184(8). -P.2148-2154.

114) Fokina, O. A novel signal transduction protein PII variant from Synechococcus elongatus PCC 7942 indicates a two-step process for NAGK-PII complex formation / O. Fokina, V.R. Chellamuthu, K. Zeth, K. Forchhammer // J. Mol. Biol. - 2010. - V.399. - P.410-421.

115) Fokina, O. Mechanism of 2-oxoglutarate signaling by the Synechococcus elongatus PII signal transduction protein / O. Fokina, V.R. Chellamuthu, K. Forchhammer, K. Zeth // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. - V.107. - P.19760-19765.

116) Fokina, O. Signal-transduction protein P(II) from Synechococcus elongatus PCC 7942 senses low adenylate energy charge in vitro / O. Fokina, C. Herrmann, K. Forchhammer // Biochem. J. - 2011. - V.440(1). - P.147-156.

117) Fong, R.N. The W148L substitution in the Escherichia coli ammonium channel AmtB increases flux and indicates that the substrate is an ion / R.N. Fong, K.S. Kim, C. Yoshihara, W.B. Inwood, S. Kustu // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - V.104. - P.18706-18711.

118) Forchhammer, K. Global carbon/nitrogen control by PII signal transduction in cyanobacteria: from signals to targets / K. Forchhammer // FEMS Microbiol. Rev. - 2004. -V.28. - P.319-333.

119) Forchhammer, K. Glutamine signalling in bacteria / K. Forchhammer // Front Biosci. -2007. - V.12. -P.358-370.

120) Forchhammer, K. Heterotrimerization of PII-like signalling proteins: implications for PII-mediated signal transduction systems / K. Forchhammer, A. Hedler, H. Strobel, V. Weiss // Mol. Microbiol. - 1999. - V.33. - P.338-349.

121) Forchhammer, K. PII signal transducers: novel functional and structural insights / K. Forchhammer // Trends in microbiology. - 2008. - V.16, Is.2. - C.65-72.

122) Forchhammer, K., Luddecke, J. Sensory properties of the PII signalling protein family / K. Forchhammer, J. Luddecke // FEBS Journal. - 2016. - V.283. - P.425-437.

123) Fujita M. High- and low-threshold genes in the Spo0A regulon of Bacillus subtilis / M. Fujita, J.E. Gonzalez-Pastor, R. Losick. // J. Bacteriol. - 2005. - V.187. - P.1357-1368.

124) Fujita, M. Evidence that entry into sporulation in Bacillus subtilis is governed by a gradual increase in the level and activity of the master regulator Spo0A / M. Fujita, R. Losick // Genes Dev. - 2005. - V.19(18). - P.2236-2244.

125) Gerhardt, E.C. The bacterial signal transduction protein GlnB regulates the committed step in fatty acid biosynthesis by acting as a dissociable regulatory subunit of acetyl-CoA carboxylase / E.C. Gerhardt, T.E. Rodrigues, M. Muller-Santos, F.O. Pedrosa, E.M. Souza, K. Forchhammer, L.F. Huergo //Mol. Microbiol. - 2015. - V.95. - P.1025-1035.

126) Gerosa, L. Regulation and control of metabolic fluxes in microbes / L. Gerosa, U. Sauer // Curr. Opin. Biotechnol. - 2011. - V.22. - P.566-575.

127) Gerth, C. Ocular phenotype in patients with methylmalonic aciduria and homocystinuria, cobalamin C type / C. Gerth, C.F. Morel, A. Feigenbaum, A.V. Levin // J. AAPOS. - 2008. -V.12. - P.591-596.

128) Gerth, U. Stress induction of the Bacillus subtilis clpP gene encoding a homologue of the proteolytic component of the Clp protease and the involvement of ClpP and ClpX in stress tolerance / U. Gerth, E. Kruger, I. Derre, T. Msadek, M. Hecker // Mol. Microbiol. - 1998. -V.28. - P.787-802.

129) Gilbert, P. The physiology and collective recalcitrance of microbial biofilm communities / P. Gilbert, T. Maira-Litran, A.J. McBain // Adv. Microb. Physiol. - 2002. - V.46. - P.202-256.

130) Görke, B., Stülke, J. Carbon catabolite repression in bacteria: many ways to make the most out of nutrients / B. Görke, J. Stülke // Nature Rev. Microbiol. - 2008. - V.6. - P.613-624.

131) Gottesman, S. Proteolysis in bacterial regulatory circuits / S. Gottesman // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. - 2003. - V.19. - P.565-587.

132) Götz, F. Staphylococcus and biofilms [Text] / F. Götz // Mol. Microbiol. - 2002. - V.43

- P.1367-78.

133) Gruswitz, F. Inhibitory complex of the transmembrane ammonia channel, AmtB, and the cytosolic regulatory protein, GlnK, at 1.96A / F. Gruswitz, J. O'Connell 3rd, R.M. Stroud // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 2007. - V.104. - P.42-47.

134) Gunka, K. Control of glutamate homeostasis in Bacillus subtilis: a complex interplay between ammonium assimilation, glutamate biosynthesis and degradation / K. Gunka, F.M. Commichau //Mol. Microbiol. - 2012. - V.85. - P.213-224.

135) Gunka, K. Functional dissection of a trigger enzyme: mutations of the Bacillus subtilis glutamate dehydrogenase RocG that affect differentially its catalytic activity and regulatory properties / K. Gunka, J. A. Newman, F.M. Commichau, C. Herzberg, C. Rodrigues, L. Hewitt // J. Mol. Biol. - 2010. - V.400. - P.815-827.

136) Hamon, M.A. Identification of AbrB-regulated genes involved in biofilm formation by Bacillus subtilis / M.A. Hamon, N.R. Stanley, R.A. Britton, A.D. Grossman, B.A. Lazazzera // Mol Microbiol. - 2004. - V.52(3). - P.847-860.

137) Hamon, M.A. The sporulation transcription factor Spo0A is required for biofilm development in Bacillus subtilis / M.A. Hamon, B.A. Lazazzera // Mol Microbiol. - 2001. -V.42. - P.1199-1209.

138) Hanson, P.I. AAA+ proteins: have engine, will work / P.I. Hanson, S.W. Whiteheart // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2005. - V.6. - P.519-529.

139) Hassanov, T. Novel antibiofilm chemotherapies target nitrogen from glutamate and glutamine / T. Hassanov, I. Karunker, N. Steinberg, A. Erez, I. Kolodkin-Gal // Sci. Rep. - 2018.

- V.8(1). - P.7097.

140) Hauf, K. The molecular basis of TnrA control by glutamine synthetase in Bacillus subtilis / K. Hauf, A. Kayumov, F. Gloge, K. Forchhammer // Journal of Biological Chemistry. -2016. - V.291, Is.7. - C.3483-3495.

141) Hauf, K. The molecular basis of TnrA control by glutamine synthetase in Bacillus subtilis [Text] / K. Hauf, A. Kayumov, F. Gloge, K. Forchhammer // Journal of Biological Chemistry. -2016. - V.291, №7. - P.3483-3495.

142) Heinemann, M. Systems biology of microbial metabolism / M. Heinemann, U. Sauer // Curr. Opin. Microbiol. - 2010. - V.13. - P.343-337.

143) Heinrich, A. Interaction of the membrane-bound GlnK-AmtB complex with the master regulator of nitrogen metabolism TnrA in Bacillus subtilis / A. Heinrich, K. Woyda, K. Brauburger, G. Meiss, C. Detsch, J. Stülke, K.J. Forchhammer // Biol. Chem. - 2006. -V.281. - P.34909-34917.

144) Heinrich, A. The Synechococcus elongatus PII signal transduction protein controls arginine synthesis by complex formation with N-acetyl-L-glutamate kinase / A. Heinrich, M. Maheswaran, U. Ruppert, K. Forchhammer // Mol. Microbiol. - 2004. - V.52. - P.1303-1314.

145) Heldwein, E.E.Z. Crystal structure of the transcription activator BmrR bound to DNA and a drug / E.E.Z. Heldwein, R.G. Brennan // Nature. - 2001. - V.409. - P.378-382.

146) Helfmann, S. Cooperative Binding of MgATP and MgADP in the trimeric PII protein GlnK2 from Archaeoglobus fulgidus / S. Helfmann, W. Lu, C. Litz, S.L.A. Andrade // J. Mol. Biol. - 2010. - V.402. - P.165-177.

147) Hendriksen, W.T. CodY of Streptococcus pneumoniae : link between nutritional gene regulation and colonization / W.T. Hendriksen, H.J. Bootsma, S. Estevao, T. Hoogenboezem, A. de Jong, R. de Groot, O.P. Kuipers, P.W. Hermans // J. Bacteriol. - 2008. - V.190. - P.590-601.

148) Hendriksen, W.T. Hermans Site-specific contributions of glutamine-dependent regulator GlnR and GlnR-regulated genes to virulence of Streptococcus pneumonia / W.T. Hendriksen, T.G. Kloosterman, H.J. Bootsma, S. Estevao, R. de Groot, O.P. Kuipers, P.W. Hermans // Infect. Immun. - 2008. - V.76. - P.1230-1238.

149) Hentzer, M. Pharmacological inhibition of quorum sensing for the treatment of chronic bacterial infections / M. Hentzer, M. Givskov, J. Clin // Invest. - 2003. - V.112. - P.1300-1307.

150) Hentzer, M. Quorum sensing: a novel target for the treatment of biofilm infections / M. Hentzer, L. Eberl, J. Nielsen, M. Givskov // BioDrugs. - 2003. - V.17(3). - P.241-250.

151) Hobman, J.L. MerR family transcription activators: similar designs, different specificities / J.L. Hobman //Mol. Microbiol. - 2007. - V.63. - P. 1275-1278.

152) Hoibya, N. Antibiotic resistance of bacterial biofilms [Text] / N. Hoibya // Int. J. of Antimic. Agents. - 2010. - V.35. - P.322-332.

153) Hoskins, J. Genome of the bacterium Streptococcus pneumoniae strain R6 / J. Hoskins, W.E. Alborn Jr., J. Arnold, L.C. Blaszczak, S. Burgett, B.S. DeHoff, S T. Estrem, L. Fritz, D.J. Fu, W. Fuller, C. Geringer, R. Gilmour, J.S. Glass, H. Khoja, A.R. Kraft, R.E. Lagace, D.J. LeBlanc, L.N. Lee, E.J. Lefkowitz, J. Lu, P. Matsushima, S.M. McAhren, M. McHenney, K. McLeaster, C.W. Mundy, T.I. Nicas, F.H. Norris, M. O'Gara, R.B. Peery, G.T. Robertson, P. Rockey, P.M. Sun, M.E. Winkler, Y. Yang, M. Young-Bellido, G. Zhao, C. A. Zook, R. H.Baltz, S. R. Jaskunas, P. R. Rosteck Jr., P L. Skatrud, J.I. Glass // J. Bacteriol. - 2001. -V.183. - P.5709-5717.

154) Hou, J.Y. Distinct structural elements of the adaptor ClpS are required for regulating degradation by ClpAP / J.Y. Hou, R.T. Sauer, T.A. Baker // Nat. Struct. Mol. Biol. - 2008. -V.15. - P.288-294.

155) Hsieh, M.H. A PII-like protein in Arabidopsis: putative role in nitrogen sensing / M.H. Hsieh, H.M. Lam, F.J. van de Loo, G. Coruzzi // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. -V.95. - P.13965-13970.

156) Hu, P. Sensing of nitrogen limitation by Bacillus subtilis: comparison to enteric bacteria / P. Hu, T. Leighton, G. Ishkanova, S. Kustu // J. Bacteriol. -1999. -V.181. -P.5042-5050.

157) Huang, C.H., Peng J. Evolutionary conservation and diversification of Rh family genes and proteins / C.H. Huang, J. Peng // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - V.102. - P.15512-15517.

158) Huergo, L.F. Interactions between PII proteins and the nitrogenase regulatory enzymes DraT and DraG in Azospirillum brasiliense / L.F. Huergo, L.S. Chubatsu, E.M. Souza, F.O. Pedrosa, M B. Steffens, M. Merrick // FEBSLett. - 2006. - V.580. - P.5232-5236.

159) Huergo, L.F. PII signal transduction proteins: nitrogen regulation and beyond / L.F. Huergo, G. Chandra, M. Merrick // FEMSMicrobiol. Rev. - 2013. - V.37. - P.251-283.

160) Huergo, L.F. PII signal transduction proteins: pivotal players in posttranslational control of nitrogenase activity / L.F. Huergo, F.O. Pedrosa, M. Muller-Santos, L.S. Chubatsu, R.A. Monteiro, M. Merrick, E.M. Souza //Microbiology. - 2012. - V.158. - P.176-190.

161) Huergo, L.F. Ternary complex formation between AmtB, GlnZ and the nitrogenase regulatory enzyme DraG reveals a novel facet of nitrogen regulation in bacteria / L.F. Huergo,

M. Merrick, F.O. Pedrosa, L.S Chubatsu, L.M. Araujo, E.M. Souza // Molecular microbiology. -2007. - V.66, №6. - P.1523-1535.

162) Hunt, J.B. Metal ion requirement by glutamine synthetase of Escherichia coli in catalysis of gamma-glutamyl transfer / J.B. Hunt, P.Z. Smyrniotis, A. Ginsburg, E.R. Stadtman // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 1975. - V.1. - P.102-124.

163) Jaggi, R. The two opposing activities of adenylyl transferase reside in distinct homologous domains, with intramolecular signal transduction / R. Jaggi, W.C. Van Heeswijk, H.V. Westerhoff, D.L. Ollis, S.G. Vasudevan // EMBO J. - 1997. - V.16. - P. 5562-5571.

164) Jakoby, M. AmtR, a global repressor in the nitrogen regulation system of Corynebacterium glutamicum / L. Nolden, J. Meier-Wagner, R. Kramer, A. Burkovski // Mol. Microbiol. - 2000. - V.37. - P.964-977.

165) Jault, J.-M. The HPr kinase from Bacillus subtilis is a homo-oligomeric enzyme which exhibits strong positive cooperativity for nucleotide and fructose 1,6-bisphosphate binding / J-M. Jault, S. Fieulaine, S. Nessler, P. Gonzalo, A. Di Pietro, J. Deutscher, A. Galinier // J. Biol. Chem. - 2000. - V.275. - P.1773-1780.

166) Javelle, A. Ammonium sensing in Escherichia coli. Role of the ammonium transporter AmtB and AmtB-GlnK complex formation / A. Javelle, E. Severi, J. Thornton, M. Merrick // J. Biol. Chem. - 2004. - V.279. - P.8530-8538.

167) Javelle, A. An unusual twin-his arrangement in the pore of ammonia channels is essential for substrate conductance/ A. Javelle, D. Lupo, L. Zheng, X.D. Li, F.K. Winkler, M. Merrick // J. Biol. Chem. - 2006. - V.281(51). - P.39492-39498.

168) Javelle, A. Complex formation between AmtB and GlnK: an ancestral role in prokaryotic nitrogen control / A. Javelle, M. Merrick // Biochem. Soc. Trans. - 2005. - V.33. - P.170-172.

169) Javelle, A. In vivo functional characterisation of the E. coli ammonium channel AmtB: evidence for metabolic coupling of AmtB to glutamine synthetase / A. Javelle, G. Thomas, A.M. Marini, R. Kramer, M. Merrick // Biochem. J. - 2005. - V.390. - P.215-222.

170) Javelle, A. Substrate binding, deprotonation, and selectivity at the periplasmic entrance of the Escherichia coli ammonia channel AmtB / A. Javelle, D. Lupo, P. Ripoche, T. Fulford, M. Merrick, F.K. Winkler // PNAS. - 2008. - V.105, №13. - P.5040-5045.

171) Jian, L. Bacterial resistance to antimicrobials: mechanisms, genetics, medical practice and public healt [Text] / L. Jian, O. Lomovskaya // Biot. Let. - 2002. - V.24(10). - P.801-805.

172) Jiang, P. Enzymological characterization of the signal-transducing uridylyltransferase/uridylyl-removing enzyme (EC 2.7.7.59) of Escherichia coli and its interaction with the PII protein / P. Jiang, J.A. Peliska, A.J. Ninfa // Biochemistry. - 1998. -V.37. - P.12782-12794.

173) Jiang, P. Escherichia coli PII signal transduction protein controlling nitrogen assimilation acts as a sensor of adenylate energy charge in vitro / P. Jiang, A.J. Ninfa // Biochemistry. - 2007. - V.46. - P. 12979-12996.

174) Jiang, P. Functional dissection of the dimerization and enzymatic activities of Escherichia coli nitrogen regulator II and their regulation by the PII protein / P. Jiang, MR. Atkinson, C. Srisawat, Q. Sun, A.J. Ninfa // Biochemistry. - 2000. - V.39. - P.13433-13449.

175) Jiang, P. The regulation of Escherichia coli glutamine synthetase revisited: role of 2-ketoglutarate in the regulation of glutamine synthetase adenylylation state / P. Jiang, J.A. Peliska, A.J. Ninfa // Biochemistry. - 1998. - V.37. - P.12802-12810.

176) Jiang, P., Ninfa, A.J. a-ketoglutarate controls the ability of the Escherichia coli PII signal transduction protein to regulate the activities of NRII (NtrB) but does not control the binding of PII to NRII / P. Jiang, A.J. Ninfa // Biochemistry. - 2009. - V.48. - P.11514-11521.

177) Kadouri, D. Vulnerability of pathogenic biofilms to Micavibrio aeruginosavorus / D. Kadouri, N.C. Venzon, G.A. O'Toole // Appl. Environ. Microbiol. - 2007. - V.73(2). - P.605-614.

178) Kamberov, E.S. The Escherichia coli signal transduction protein is activated upon binding 2-ketoglutarate and ATP / E.S. Kamberov, M.A. Atkinson, A.J. Ninfa // J. Biol. Chem. -1995. - V.270. - V.17797-17807.

179) Kang, M.S. The ATP-dependent CodWX (HslVU) protease in Bacillus subtilis is an N-terminal serine protease / M.S. Kang, B.K. Lim, I.S. Seong, J.H. Seol, N. Tanahashi, K. Tanaka,

C.H. Chung // EMBO J. - 2001. - V.20. - P.734-742.

180) Kaplan, J. B. Biofilm dispersal: mechanisms, clinical implications, and potential therapeutic uses [Text] / J. B. Kaplan //Journal of dental research. - 2010. - V. 89(3). - P. 205218.

181) Kaplan, S. Diverse two-dimensional input functions control bacterial sugar genes / S. Kaplan, A. Bren, A. Zaslaver, E. Dekel, U. Alon //Mol. Cell. - 2008. - V.29. - P.786-792.

182) Karr, J.R. A whole-cell computational model predicts phenotype from genotype / J R. Karr // Cell. - 2012. - V.150. - P.389-401.

183) Kayumov, A. Inactivation of the general transcription factor TnrA in Bacillus subtilis by proteolysis [Text] / A. Kayumov, A. Heinrich, M. Sharipova, O. Iljinskaya, K. Forchhammer // Microbiology. - 2008. - V.154. - P.2348-2355.

184) Kayumov, A.R. Effect of the regulation system of metabolic nitrogen exchange on biosynthesis of serine proteinases from Bacillus intermedius / A.R. Kayumov, T.R. Shamsutdinov, A.R. Sabirova, MR. Sharipova // Microbiology. - 2009. - V.78, №6. -P.689-695.

185) Kayumov, A.R. Inhibition of biofilm formation in Bacillus subtilis by new halogenated furanones [Text] / A.R. Kayumov, E. Khakimullina, I. Sharafutdinov, E. Trizna, L. Latypova, Thi Lien, A. Margulis, M.Bogachev, A. Kurbangalieva // J. Antibiotics. - 2015. - V.68, №5. -P.297-301.

186) Kayumov, A.R. Interaction of the general transcription factor TnrA with the PII-like protein GlnK and glutamine synthetase in Bacillus subtilis / A. Kayumov, A. Heinrich, K. Fedorova, O. Ilinskaya, K. Forchhammer // The FEBS journal. - 2011. - V.278, Is. 10. -P.1779-1789.

187) Kearns, D.B. A master regulator for biofilm formation by Bacillus subtilis / D.B. Kearns, F. Chu, S.S. Branda, R. Kolter, R. Losick //Mol. Microbiol. - 2005. - 55(3). - P.739-749.

188) Kearns, D.B. Cell population heterogeneity during growth of Bacillus subtilis /

D.B. Kearns, R. Losick // Genes Dev. - 2005. - V.19(24). - P.3083-94.

189) Keseler, I.M. EcoCyc: fusing model organism databases with systems biology / I.M. Keseler, A. Mackie, M. Peralta-Gil, A. Santos-Zavaleta, S. Gama-Castro, C. Bonavides-Martinez, C. Fulcher, A.M. Huerta, A. Kothari, M. Krummenacker, M. Latendresse, L. Muniz-Rascado, Q. Ong, S. Paley, I. Schröder, A.G. Shearer, P. Subhraveti, M. Travers, D. Weerasinghe, V. Weiss, J. Collado-Vides, R.P. Gunsalus, I. Paulsen, P.D. Karp // Nucleic Acids Res. - 2012. - V.41. - D605-D612.

190) Khademi, S. Mechanism of ammonia transport by Amt/MEP/Rh: structure of AmtB at 1.35A / S. Khademi, J. O'Connell 3rd, J. Remis, Y. Robles-Colmenares, L.J. Miercke, R.M. Stroud // Science. - 2004. - V.305. - P.1587-1594.

191) Khademi, S. The Amt/MEP/Rh family: structure of AmtB and the mechanism of ammonia gas conduction / S. Khademi, R.M. Stroud // Physiology (Bethesda). - 2006. - V.21. -P.419-429.

192) Kim, M. Need-based activation of ammonium uptake in Escherichia coli / M. Kim, Z. Zhang, H. Okano, D. Yan, A. Groisman, T. Hwa //Mol. Syst. Biol. - 2012. - V.8. - P.616.

193) Kleiner, D. Bacterial ammonium transport / D. Kleiner // FEMS Microbiol. - 1985. -V.32. - P.87-100.

194) Kloosterman, T.G. Regulation of glutamine and glutamate metabolism by GlnR and GlnA in Streptococcuspneumoniae / T.G. Kloosterman, W.T. Hendriksen, J.J. Bijlsma, H.J. Bootsma, S.A. van Hijum, J. Kok, P.W. Hermans, O.P. Kuipers // J. Biol. Chem. - 2006. -V.281. - P.25097-25109.

195) Kobayashi, K. Gradual activation of the response regulator DegU controls serial expression of genes for flagellum formation and biofilm formation in Bacillus subtilis / K. Kobayashi //Mol. Microbiol. - 2007. - V.66(2). - P.395-409.

196) Kobayashi, K. SlrR/SlrA controls the initiation of biofilm formation in Bacillus subtilis / K. Kobayashi // Molecular Microbiology. - 2008. - V.69(6). - P.1399-1410.

197) Kolter, R. Microbial sciences: the superficial life of microbes / R. Kolter, E.P. Greenberg // Nature. - 2006. - V.441(7091). - P.300-302.

198) Kormelink, T.G. Comparative genome analysis of central nitrogen metabolism and its control by GlnR in the class Bacilli / T.G. Kormelink, E. Koenders, Y. Hagemeijer, L. Overmars, R.J. Siezen, W.M. de Vos, C. Francke // BMC genomics. - 2012. - V.13, №.1. - P.191.

199) Krojer, T. Interplay of PDZ and protease domain of DegP ensures efficient elimination of misfolded proteins / T. Krojer, K. Pangerl, J. Kurt, J. Sawa, C. Stingl, K. Mechtler, R. Huber, M. Ehrmann, T. Clausen [Text] //. Proc. Natl Acad. Sci. USA - 2008. - V.105. - P.7702-7707.

200) Kunst, F. Salt stress is an environmental signal affecting degradative enzyme synthesis in Bacillus subtilis / F. Kunst, G. Rapoport // J. Bacteriol. - 1995. - V.177(9). - P.2403-2407.

201) Kurihara, S. A novel putrescine utilization pathway involves y-glutamylated intermediates of Escherichia coli K-12 / S. Kurihara, S. Oda, K. Kato, H.G. Kim, T. Koyanagi, H. Kumagai, H. Suzuki // J. Biol. Chem. - 2005. - V.280. - P.4602-4608.

202) Larsen, R. GlnR-mediated regulation of nitrogen metabolism in Lactococcus lactis / R. Larsen, T.G. Kloosterman, J. Kok, O.P. Kuipers // J. Bacteriol. - 2006. - V.188. - P.4978-4982.

203) Lasa, I. Bap: a family of surface proteins involved in biofilm formation / I. Lasa, J R. Penades // Res. Microbiol. - 2006. - V.157(2). - P.99-107.

204) Lasa, I. Towards the identification of the common features of bacterial biofilm development / I. Lasa // Int. Microbiol. - 2006. - V.9(1). - P.21-28.

205) Laub, M. T., Goulian, M. Specificity in two-component signal transduction pathways / M.T. Laub, M. Goulian // Annu. Rev. Genet. - 2007. - V.41. - P.121-145.

206) Lazazzera, B.A. Quorum sensing and starvation: signals for entry into stationary phase / B.A. Lazazzera // Curr. Opin. Microbiol. - 2000. - V.3(2). - P.177-182.

207) Lea, P., Miflin, B. Nitrogen assimilation and its relevance for crop improvement // Plant Annual Rev. - 2011. - V.42. - P.1-40.

208) Leid, J.G. The exopolysaccharide alginate protects Pseudomonas aeruginosa biofilm bacteria from IFN-gamma-mediated macrophage killing / J.G. Leid, C.J. Willson, M.E. Shirtliff, D J. Hassett, M R. Parsek, AK. Jeffers // J. Immunol. - 2005. - V.175(11). - P.7512-7518.

209) Leigh, J.A. Nitrogen regulation in Bacteria and Archaea / J.A. Leigh, J.A. Dodsworth // Annu. Rev. Microbiol. - 2007. - V.61. - P.349-377.

210) Leigh, J.A., Dodsworth, J.A. Nitrogen regulation in bacteria and archaea / J.A. Leigh, J.A. Dodsworth // Annu. Rev. Microbiol. - 2007. - V.61. - P.349-377.

211) Leshchinskaya, I.B. Glutamyl endopeptidase of Bacillus intermedius, strain 3-19 / I.B. Leshchinskaya, E.V. Shakirov, E.L. Itskovitch, N.P. Balaban, A.M. Mardanova, M R. Sharipova, M.B. Viryasov, G.N. Rudenskaya, V.M. Stepanov // FEBS Lett. - 1997. -V.404(2-3). - P.241-244.

212) Leshchinskaya, I.B. Glutamyl endopeptidase of Bacillus intermedius strain 3-19. Purification, properties, and crystallization / I.B. Leshchinskaya, E.V. Shakirov, E.L. Itskovitch, N.P. Balaban, A.M. Mardanova, M.R. Sharipova, E.V. Blagova, V.M. Levdikov, I.P. Kuranova, G.N. Rudenskaya, V.M. Stepanov // Biochemistry (Mosc). - 1997. - V.62(8). - P.903-908.

213) Li, W. Structural insights into the pro-apoptotic function of mitochondrial serine protease HtrA2/Omi / W. Li, S. M. Srinivasula, J. Chai, P. Li, J. W. Wu, Z. Zhang, E. S. Alnemri, Y. Shi. [Text] // Nature Struct. Biol. - 2002. - V.9. - P.436-441.

214) Li, X.D. Crystal structure of dinitrogenase reductase activating glycohydrolase (DRAG) reveals conservation in the ADP-ribosylhydrolase fold and specific features in the ADP-ribose-binding pocket / X.D. Li, L.F. Huergo, A. Gasperina, F.O. Pedrosa, M. Merrick, F.K. Winkler // J. Mol. Biol - 2009. - V. 390(4). - P.737-746.

215) Liaw, S.H. Feedback inhibition of fully unadenylylated glutamine synthetase from Salmonella typhimurium by glycine, alanine, and serine / S.H. Liaw, C. Pan, D. Eisenberg // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - V.90. - P.4996-5000.

216) Liaw, S.-H. Interactions of nucleotides with fully unadenylylated glutamine synthetase from Salmonella typhimurium / S.-H. Liaw, G. Jun, D. Eisenberg // Biochemistry. - 1994. - V. 33. - P.11184-11188.

217) Lightfoot, D.A. Expression of the Escherichia coli glutamate dehydrogenase gene in the cyanobacterium Synechococcus PCC6301 causes ammonium tolerance / D.A. Lightfoot, A.J. Baron, J.C. Wootton // Plant. Mol. Biol. - 1988. - V.11, №3. -P.335-344.

218) Llacer, J.L. Structural basis for the regulation of NtcA-dependent transcription by proteins PipX and PII / J.L. Llacer, J. Espinosa, M.A. Castells, A. Contreras, K. Forchhammer, V. Rubio // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. - V.107. - P. 15397-15402.

219) Ludewig, U. Molecular mechanisms of ammonium transport and accumulation in plants / U. Ludewig, B. Neuhäuser, M. Dynowski // FEBS letters. - 2007. - V.581, Is.12. - P.2301-2308.

220) Magasanik, B. Genetic control in nitrogen assimilation in bacteria / B. Magasanik // Annu. Rev. Genet. - 1982. - V.16. - P.135-168.

221) Mah, T.F. Mechanisms of biofilm resistance to antimicrobial agents / T.F. Mah, G.A. O'Toole // Trends Microbiol. - 2001. - V.9(1). - P.4-9.

222) Maheswaran, M. Complex formation and catalytic activation by the PII signaling protein of N-acetyl-L-glutamate kinase from Synechococcus elongatus strain PCC 7942 / M. Maheswaran, C. Urbanke, K. Forchhammer // J. Biol. Chem. - 2004. - V.279. - P.55202-55210.

223) Maheswaran, M. PII-regulated arginine synthesis controls accumulation of cyanophycin in Synechocystis sp. strain PCC 6803 / M. Maheswaran, K. Ziegler, W. Lockau, M. Hagemann, K. Forchhammer // J. Bacteriol. - 2006. - V.188. - P.2730-2734.

224) Maheswaran, M., Forchhammer, K. Carbon-source-dependent nitrogen regulation in Escherichia coli is mediated through glutamine-dependent GlnB signaling / M. Maheswaran, K. Forchhammer //Microbiology. - 2003. - V.149. - P.2163-2172.

225) Maier, S. Mechanism of disruption of the Amt-GlnK complex by PII mediated sensing of 2-oxoglutarate / S. Maier, P. Schleberger, W. Lu, T. Wacker, T. Pfluger, C. Litz, S.L.A. Andrade // PLoS One. - 2011. - V.6. - e26327.

226) Marchler-Bauer, A. CDD: a conserved domain database for protein classification / A. Marchler-Bauer, J.B. Anderson, P.F. Cherukuri, C. DeWeese-Scott, L.Y. Geer, M. Gwadz, S. He, D.I. Hurwitz, J.D. Jackson, Z. Ke, C.J. Lanczycki, CA. Liebert, C. Liu, F. Lu,

G.H. Marchler, M. Mullokandov, B.A. Shoemaker, V. Simonyan, J.S. Song, P.A. Thiessen, R.A. Yamashita, J.J. Yin, D. Zhang, S.H. Bryant // Nucleic Acids Res. - 2005. - V.33. - D.192-196.

227) Marini, A.M. A family of ammonium transporters in Saccharomyces cerevisiae / A.M. Marini, S. Soussi-Boudekou, S. Vissers, B. Andre // Mol. Cell Biol. - 1997. - V.8. -P.4282-4293.

228) Merrick, M. J. Nitrogen control in bacteria / M.J. Merrick, R.A. Edwards // Microbiol. Rev. - 1995. - V.59. - P.604-622.

229) Merrick, M. Post-translational modification of Pn signal transduction proteins / M. Merrick // Frontiers in Microbiology. - 2014. - V.5. - P.763.

230) Merrick, M., Edwards, R.A. Nitrogen control in bacteria / M. Merrick, R.A. Edwards // Microbiol. Rev. - 1995. - V.59. - P.604-622.

231) Millard, P. 15N-NMR-Based Approach for Amino Acids-Based 13C-Metabolic Flux Analysis of Metabolism / P. Millard, E. Cahoreau, M. Heuillet, J.C. Portais, G. Lippens // Anal. Chem. - 2017. - V.89(3). - P.2101-2106.

232) Mirouze, N. Genome-wide mapping of TnrA-binding sites provides new insights into the TnrA regulon in Bacillus subtilis / N. Mirouze, E. Bidnenko, P. Noirot, S. Auger // Microbiologyopen. - 2015. - V.4(3). - P.423-435.

233) Mizuno, T. Compilation of all genes encoding two-component phosphotransfer signal transducers in the genome of Escherichia coli / T. Mizuno // DNA Res. - 1997. - V.4, Is.2. -P.161-168.

234) Mogk, A. The N-end rule pathway for regulated proteolysis: prokaryotic and eukaryotic strategies / A. Mogk, R. Schmidt, B. Bukau // Trends Cell Biol. - 2007. - V.17. - P.165-172.

235) Molle, V. Additional targets of the Bacillus subtilis global regulator CodY identified by chromatin immunoprecipitation and genome-wide transcript analysis / V. Molle, Y. Nakaura, R.P. Shivers, H. Yamaguchi, R. Losick, Y. Fujita, A.L. Sonenshein // J. Bacteriol. - 2003. -V.185. - P.1911-1922.

236) Murray, D.S. Docosahexaenoic acid in Arctic charr (Salvelinus alpinus): the importance of dietary supply and physiological response during the entire growth period / D.S. Murray,

H. Hager, D.R. Tocher, M.J. Kainz // Comp. Biochem. Physiol. B. Biochem. Mol. Biol. - 2015. -V.181. - P.7-14.

237) Murray, D.S. Structures of the Bacillus subtilis glutamine syntetase dodecamer reveal large intersubunit catalytic conformational changes linked to a unique feedback inhibition

mechanism / D.S. Murray, N. Chinnam, N.K. Tonthat, T. Whitfill, L.V. Wray, S.H. Fisher, M.A. Schumacher // The journal or biological chemistry. -2013. -V.288. -P.35801-35811.

238) Nakano, M.M. Anaerobic growth of a "strict aerobe" (Bacillus subtilis) / M.M. Nakano, P. Zuber // Annu. Rev. Microbiol. - 1998. - V.52. -P.165-190.

239) Nakano, M.M. Nitrogen and oxygen regulation of Bacillus subtilis nasDEF encoding HAflH-dependent nitrite reductase by TnrA and ResDE / M.M. Nakano, T. Hoffmann, Y. Zhu, D. Jahn // J. Bacteriol. - 1998. - V.180. - P.5344-5350.

240) Nakano, M.M. Nitrogen regulation of nasA and the nasB operon, which encode genes required for nitrate assimilation in Bacillus subtilis / M.M. Nakano, F. Yang, P. Hardin, P. Zuber // J. Bacteriol. - 1995. - V.177(3). - P.573-579.

241) Nakano, M.M. Two-component regulatory proteins ResD-ResE are required for transcriptional activation of fnr upon oxygen limitation in Bacillus subtilis / M.M. Nakano, P. Zuber, P. Glaser, A. Danchin, F.M. Hulett // J. Bacteriol. - 1996. - V.178. - P.3796-3802.

242) Newberry, K.J. The structural mechanism for transcription activation by MerR family member multidrug transporter activation, N terminus / K.J. Newberry, R.G. Brennan // J. Biol. Chem. - 2004. - V.297. - P.20356-20362.

243) Nguyen, V.D. The proteome and transcriptome analysis of Bacillus subtilis in response to salicylic acid / V.D. Nguyen, U. Mader , Ngoc Phuong Tran, J.-F. Cavin, Le Thi Tam, D. Albrecht, M. Hecker, H. Antelmann // Proteomics. - V.2007. - V.7. - P.698-710.

244) Nichols, C.E. Structure of the PII signal transduction protein of Neisseria meningitidis at 1.85 A resolution / C.E. Nichols, S. Sainsbury, N.S. Berrow, D. Alderton, N.J. Saunders, D.K. Stammers, R.J. Owens // Acta Crystallogr. F. Struct. Biol. Cryst. Commun. - 2006. - V.62.

- P.494-497.

245) Nielsen, M. NNAlign: A Platform to Construct and Evaluate Artificial Neural Network Models of Receptor-Ligand Interactions / M. Nielsen, M. Andreatta // Nucleic Acids Res. - 2017.

- V.45. - W344-W349.

246) Nikolaev, Yu.A., Plakunov, V.K. Biofilm — "city of microbes" or an analogue of multicellular organisms? / Yu.A. Nikolaev, V.K. Plakunov //Microbiology. - 2007. - V.76(2). -P.125—138.

247) Ninfa, A. J., Jiang, P. PIIsignal transduction proteins: sensors of alpha-ketoglutarate that regulate nitrogen metabolism / A.J. Ninfa, P. Jiang // Curr. Opin.Microbiol. - 2005. - V.8. -P.168-173.

248) Ninfa, A.J. PII signal transduction proteins / A.J. Ninfa, M.R. Atkinson // Trends Microbiol. - 2000. - V.8. - P.172-179.

249) Ninfa, A.J. PII signal transduction proteins: sensors of alpha-ketoglutarate that regulate nitrogen metabolism / A.J. Ninfa, P. Jiang // Curr. Opin. Microbiol. - 2005. - V.8. - P.168-173.

250) Ninfa, A.J., Atkinson, M.R. PII signal transduction proteins / A.J. Ninfa, M.R. Atkinson // Trends Microbiol. - 2000. - V.8(4). - P.172-179.

251) Noack, S. The linkage between nutrient supply, intracellular enzyme abundances and bacterial growth: New evidences from the central carbon metabolism of Corynebacterium glutamicum / S. Noack, R. Voges, J. Gätgens, W. Wiechert // J. Biotechnol. - 2017. - V.258. -P.13-24.

252) Noone, D. Expression of ykdA, encoding a Bacillus subtilis homologue of HtrA, is heat shock inducible and negatively autoregulated / D. Noone, A. Howell, K.M. Devine // J. Bacteriol. - 2000. - V.182(6). - 1592-1599.

253) Nunes-Nesi, A. Metabolic and signaling aspects underpinning the regulation of plant carbon nitrogen interactions / A. Nunes-Nesi, A.R. Fernie, M. Stitt // Mol. Plant. - 2010. - V.3.

- P.973-996.

254) Nygaard, P. Bacillus subtilis guanine deaminase is encoded by the yknA gene and is induced during growth with purines as the nitrogen source / P. Nygaard, S.M. Bested, K. Andersen, H.H. Saxild //Microbiology. - 2000. - V.146. - P.3061-3069.

255) O'Toole, G. Biofilm formation as microbial development [Text] / G. O'Toole, H.B. Kaplan, R. Kolter // Annl. Rev. Microbiol. - 2000. - V.54. - P.4979.

256) Ogawa, K. The nasB operon and nasA gene are required for nitrate/nitrite assimilation in Bacillus subtilis / K. Ogawa, E. Akagawa, K. Yamane, Z.W. Sun, M. LaCelle, P. Zuber, M M. Nakano // J. Bacteriol. - 1995. - V.177. - P.1409-1413.

257) Ohara-Nemoto, Y. Characterization and molecular cloning of a glutamyl endopeptidase from Staphylococcus epidermidis / Y. Ohara-Nemoto, Y. Ikeda, M. Kobayashi, M. Sasaki, S. Tajika, S. Kimura //Microb. Pathog. - 2002. - V.33(1). - P.33-41.

258) Osanai, T., Tanaka, K. Keeping in touch with PII: PII-interacting proteins in unicellular cyanobacteria / T. Osanai, K. Tanaka // Plant Cell Physiol. - 2007. - V.48. - P.908-914.

259) Pace, J.L. Biofilms, Infection and Antimicrobial Therapy [Text] / J.L. Pace, M.E. Rupp, R.G. Finch // Boca Raton. - 2006. - P. 203.

260) Palanca, C. The structure of a PII signaling protein from a halophilic archaeon reveals novel traits and high-salt adaptations / C. Palanca, L. Pedro-Roig, J.L. Llacer, M. Camacho, M.J. Bonete, V. Rubio // FEBS J. - 2014. - V.281. - P.3299-3314.

261) Pallen, M.J. Genomic analysis of secretion systems / M.J. Pallen, R.R. Chaudhuri, I.R. Henderson // Curr. Opin. Microbiol. - 2003. - V.6(5). - P.519-527.

262) Pallen, M.J. Tetratricopeptide-like repeats in type-III-secretion chaperones and regulators / M.J. Pallen, M.S. Francis, K. Fütterer // FEMSMicrobiol. Lett. - 2003. - V.223(1). -P.53-60.

263) Pallen, M.J., Wren, B.W. The HtrA family of serine proteases / M.J. Pallen, B.W. Wren // Mol. Microbiol. - 1997. - V.26, №2. - P.209-221.

264) Periasamy, S. Aggregatibacter actinomycetemcomitans builds mutualistic biofilm communities with Fusobacterium nucleatum and Veillonella species in saliva [Text] / S. Periasamy, P.E. Kolenbrander // Infect Immun. - 2009. - V.77(9). - P.3542-3551.

265) Permina, E.A. Comparative genomics of regulation of heavy metal resistance in eubacteria / E.A. Permina, A.E. Kazakov, O.V. Kalinina, M.S. Gelfand // BMC Microbiol. -2006. - V.6. - P.49.

266) Petersa, B.M. Polymicrobial Interactions: Impacton Pathogenesis and Human Disease. [Text] / B.M. Petersa, M.A. Jabra-Rizkc, G.A. O'Mayb, J.W. Costertoneand, M.E. Shirtliffb // Clin. Microbiol. Rev. - 2012. - V.25. -P. 193-213.

267) Petrova, E. Escaping the biofilm in more than one way: desorption, detachment or dispersion [Text] / O.E. Petrova, K. Sauer // Current Opinion in Microbiology. - 2016. - V. 30. -P.67-78.

268) Pioszak, A.A., Ninfa, A.J. How the domains of NRII collaborate in the PII-activated phosphatase activity of Escherichia coli NRII (NtrB) / A.A. Pioszak, A.J. Ninfa // Biochemistry.

- 2003. - V.42. - P.8885-8899.

269) Poquet, I. HtrA is the unique surface housekeeping protease in Lactococcus lactis and is required for natural protein processing / I. Poquet, V. Saint, E. Seznec, N. Simoes, A. Bolotin, A. Gruss //Mol. Microbiol. - 2000. - V.35(5). - P.1042-1051.

270) Power, S.D. Secretion and autoproteolytic maturation of subtilisin / S.D. Power, R.M. Adams, J.A. Wells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1986. - V.83(10). - P.3096-3100.

271) Qingxu, G. Association Between the Gene Polymorphisms of HDAC9 and the Risk of Atherosclerosis and Ischemic Stroke / G. Qingxu, Z. Yan, X. Jiannan, L. Yunlong // Pathol Oncol Res. - 2016. - V.22(1). - P.103-107.

272) Radchenko, M.V. Association and dissociation of the GlnK-AmtB complex in response to cellular nitrogen status can occur in the absence of GlnK post-translational modification / M.V. Radchenko, J. Thornton, M. Merrick // Front. Microbiol. - 2014. - V.5. - P.731.

273) Radchenko, M.V. Control of AmtB-GlnK Complex Formation by Intracellular Levels of ATP, ADP, and 2-Oxoglutarate / M.V. Radchenko, J. Thornton, M. Merrick // The Journal of Biological Chemistry. - 2010. - V.285. - P.31037-31045.

274) Radchenko, M.V. PII signal transduction proteins are ATPases whose activity is regulated by 2-oxoglutarate / M.V. Radchenko, J. Thornton, M. Merrick // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. - V.110. - P.12948-12953.

275) Rajendran, C. Crystal structure of the GlnZ-DraG complex reveals a different form of PII-target interaction / C. Rajendran, E.C.M. Gerhardt, S. Bjelic, A. Gasperina, M. Scarduelli, F.O. Pedrosa, L S. Chubatsu, M. Merrick, E.M. Souza, F.K. Winkler, L.F. Huergo; X.-D. Li // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2011. - V.108. - P.18972-18976.

276) Randazzo, P. Revisiting the in vivo GlnR-binding sites at the genome scale in Bacillus subtilis / P. Randazzo, A. Aucouturier, O. Delumeau, S. Auger // BMC Res Notes. - 2017. -V.10(1). - P.422.

277) Rani, V. Computational methods to dissect cis-regulatory transcriptional networks [Text] / V. Rani // J. Biosci. - 2007. - V.32(7). - P. 1325-1330.

278) Rather, P.N. Swarmer cell differentiation in Proteus mirabilis / P.N. Rather // Environ Microbiol. - 2005. - V.7. - P. 1065.

279) Rebrikov, D.V. Bacillus intermedius glutamyl endopeptidase. Molecular cloning and nucleotide sequence of the structural gene / D.V. Rebrikov, T.V. Akimkina, A.B. Shevelev, I.V. Demidyuk, A.M. Bushueva, S.V. Kostrov, G.G. Chestukhina, V.M. Stepanov // J. Protein Chem. - 1999. - V.18(1). - P.21-27.

280) Rehm, N., Burkovski, A. Engineering of nitrogen metabolism and its regulation in Corynebacterium glutamicum: influence on amino acid pools and production / N. Rehm, A. Burkovski // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2011. - V.89(2). - P.239-248.

281) Reitzer, L. Nitrogen assimilation and global regulation in Escherichia coli / L. Reitzer // Annu. Rev. Microbiol. - 2003. - V.51. - P.155-176.

282) Ren, D. Differential Gene Expression To Investigate the Effect of (5Z)-4-Bromo-5-(Bromomethylene)-3-Butyl-2(5#)-Furanone on Bacillus subtilis / D. Ren, L.A. Bedzyk, P. Setlow, D.F. England, S. Kjelleberg, S.M. Thomas, R.W. Ye, T.K. Wood // Applied and environmental microbiology. - 2004. - V.70(8). - P.4941-4949.

283) Richardson, D.J. Functional, biochemical and genetic diversity of prokaryotic nitrate reductases / D.J. Richardson, B.C. Berks, D.A. Russell, S. Spiro, C.J. Taylor // Cell Mol. Life Sci. - 2001. - V.58. - P.165-178.

284) Riethdorf, S. Cloning, nucleotide sequence, and expression of the Bacillus subtilis lon gene / S. Riethdorf, U. Völker, U. Gerth, A. Winkler, S. Engelmann, M. Hecker // J. Bacteriol. -1994. - V.176. -P.6518-6527.

285) Saising, J. Activity of gallidermin on Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis biofilms [Text] / J. Saising, L. Dube, A.K. Ziebandt, S.P. Voravuthikunchai, M. Nega, F. Götz // Antimicrob Agents Chemother. - 2012. - V.56(11). - P.5804-5810.

286) Sakai, H. Crystal structures of the signal transducing protein GlnK from Thermus thermophiles Hb8 / H. Sakai, H. Wang, C. Takemoto-Hori, T. Kaminishi, H. Yamaguchi, Y. Kamewari, T. Terada, S. Kuramitsu, M. Shirouzu, S. Yokoyama // J. Struct. Biol. - 2005. -V.149. - P.99-110.

287) Sakarya, O. Evolutionary expansion and specialization of the PDZ domains / O. Sakarya, C. Conaco, O. Egecioglu, S. A. Solla, T. H. Oakley, K. S. Kosik. [Text] //Mol. Biol. Evol. - 2010. - V.27. - P.1058-1069.

288) Sanchez-Vizuete, P. Pathogens protection against the action of disinfectants in multispecies biofilms [Text] / P. Sanchez-Vizuete, B. Orgaz, S. Aymerich, D. Le Coq, R. Briandet // Front Microbiol. - 2015. - V.6. - P.705.

289) Santero, E. Glutamate Dehydrogenases: Enzymology, Physiological Role and Biotechnological Relevance / E. Santero, A.B. Hervas, I. Canosa, F. Govantes // InTech. - 2012. - P.289-318.

290) Sassoon, I. Regulation of Saccharomyces cerevisiae kinetochores by the type 1 phosphatase Glc7p / I. Sassoon, F.F. Severin, P.D. Andrews, M.R. Taba, K.B. Kaplan, A.J. Ashford, M.J. Stark, P.K. Sorger, A.A. Hyman // Genes Dev. - 1999. - V.13(5). - P.545-555.

291) Satomura, T. Enhancement of glutamine utilization in Bacillus subtilis through the GlnK-GlnL two-component regulatory system / T. Satomura, D. Shimura, K. Asai, Y. Sadaie, K. Hirooka, Y. Fujita // J. Bacteriol. - 2005. - V.187. - P.4813-4821.

292) Sauer, R.T. Sculpting the proteome with AAA(+) proteases and disassembly machines / R.T. Sauer, D.N. Bolon, B.M. Burton, RE. Burton, J.M. Flynn, R.A. Grant, G.L. Hersch, S.A. Joshi, J A. Kenniston, I. Levchenko // Cell. - 2004. - V.119. - P.9-18.

293) Schreier, H.J. Regulation of Bacillus subtilis glutamine synthetase gene expression by the product of the glnR gene / H.J. Schreier, S.W. Brown, K.D. Hirschi, J.F. Nomellini,

A.L. Sonenshein // J. Mol. Biol. - 1989. - V.210(1). - P.51-63.

294) Schumacher, J. Nitrogen and carbon status are integrated at the transcriptional level by the nitrogen regulator NtrC in vivo / J. Schumacher, V. Behrends, Z. Pan, D.R. Brown, F. Heydenreich, M.R. Lewis, M.H. Bennett, B. Razzaghi, M. Komorowski, M. Barahona, M P. Stumpf, S. Wigneshweraraj, J.G. Bundy, M. Buck // mBio. - 2013. - V.4. - e00881-13.

295) Schumacher, M.A. Structures of regulatory machinery reveal novel molecular mechanisms controlling B. subtilis nitrogen homeostasis / M.A. Schumacher, N. babu Chinnam,

B. Cuthbert, N.K. Tonthat, T. Whitfill // Genes & development. - 2015. - V.29, Is.4. - P.451-464.

296) Serrano, M. Forespore-specific transcription of the lonB gene during sporulation in Bacillus subtilis / M. Serrano, S. Hovel, C.P. Moran, A.O. Henriques, U. Volker // J. Bacteriol. -2001. - V.183. - P.2995-3003.

297) Shakibaie, M. R. Bacterial Biofilm and its Clinical Implications [Text] / M. R. Shakibaie //Ann Microbiol Res. - 2018. - V. 2, №. 1. - P. 45-50.

298) Shapiro, B.M. The glutamine synthetase deadenylylating enzyme system from Escherichia coli. Resolution into two components, specific nucleotide stimulation, and cofactor requirements / B.M. Shapiro // Biochemistry. - 1969. - V.8. - P.659-870.

299) Sharafutdinov, I. HtrA protease from Bacillus subtilis suppresses the bacterial fouling of the rat skin injuries [Text] / I. Sharafutdinov, Z. Shigapova, M. Baltin, N. Akhmetov, M. Bogachev, A. Kayumov // BioNanoScience. - 2016. - V.6. - P.564-567.

300) Sharipova, M. The expression of the serine proteinase gene of Bacillus intermedius in Bacillus subtilis / M. Sharipova, N. Balaban, A. Kayumov, Y. Kirillova, A. Mardanova, L. Gabdrakhmanova, I. Leshchinskaya, G. Rudenskaya, T. Akimkina, D. Safina, I. Demidyuk, S. Kostrov //Microbiological research. - 2008. - V.163, №1. - P.39-50.

301) Sharkey, M.A. Structure of NADP+-dependent glutamate dehydrogenase from Escherichia coli: Reflections on the basis of coenzyme specificity in the family of glutamate dehydrogenases / M.A. Sharkey, T.F. Oliveira, P.C. Engel, A.R. Khan // FEBS J. - 2013. -V.280, №18. - P.4681-4692.

302) Sharkey, M.A., Engel, P.C. Modular coenzyme specificity: a domain-swopped chimera of glutamate dehydrogenase / M.A. Sharkey, P.C. Engel // Proteins. - 2009. - V.77(2). - P268-278.

303) Sheng, M. PDZ domains and the organization of supramolecular complexes / M. Sheng, C. Sala [Text] // Annu. Rev. Neurosci. - 2001. - V.24. - P.1-29.

304) Shimada, T. Novel roles of cAMP receptor protein (CRP) in regulation of transport and metabolism of carbon sources / T. Shimada, N. Fujita, K. Yamamoto, A. Ishihama // PLoS ONE. - 2011. - V.6. - e20081.

305) Shin, B.S. Analysis of tnrA alleles which result in a glucose-resistant sporulation phenotype in Bacillus subtilis / B.S. Shin, S.K. Choi, I. Smith, S.H. Park // J. Bacteriol. - 2000. -V.182. - P.5009-5012.

306) Shivers, R.P., Sonenshein, A.L. Bacillus subtilis ilvB operon: an intersection of global regulons / R.P. Shivers, A.L. Sonenshein //Mol. Microbiol. - 2005. - V.56(6). - P.1549-59.

307) Shrader, T.E. The N-end rule in Escherichia coli: cloning and analysis of the leucyl, phenylalanyl-tRNA-protein transferase gene aat / T.E. Shrader, J.W. Tobias, A. Varshavsky // J. Bacteriol. - 1993. - V.175. - P.4364-4374.

308) Singh, S.K. Unfolding and internalization of proteins by the ATP-dependent proteases ClpXP and ClpAP / S.K. Singh, R. Grimaud, J R. Hoskins, S. Wickner, M R. Maurizi // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - V.97. - P.8898-8903.

309) Sohanpal, B.K. Integrated regulatory responses of fimB to N-acetylneuraminic (sialic) acid and GlcNAc in Escherichia coli K-12 / B.K. Sohanpal, S. El-Labany, M. Lahooti, J. Plumbridge, I.C. Blomfield // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2004. - V.101. - P.16322-16327.

310) Sonenshein, A.L. CodY, a global regulator of stationary phase and virulence in Grampositive bacteria / A.L. Sonenshein // Curr. Opin. Microbiol. - 2005. - V.8. - P.203-207.

311) Sonenshein, A.L. Control of key metabolic intersection in Bacillus subtilis / A.L. Sonenshein // Nat. Rev. Microbiol. - 2007. - V. 12. - P.917-927.

312) Soupene, E. Ammonia acquisition in enteric bacteria: physiological role of the ammonium/methylammonium transport B (AmtB) protein / E. Soupene, L. He, D. Yan, S. Kustu // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - V.95. - P.7030-7034.

313) Spiess, C. A temperature-dependent switch from chaperone to protease in a widely conserved heat shock protein / C. Spiess, A. Beil, M. Ehrmann // Cell. - 1999. - V.97(3). -P.339-347.

314) Spoering, A.L. Quorum sensing and DNA release in bacterial biofilms / A.L. Spoering, M.S. Gilmore // Curr. Opin. Microbiol. - 2006. - V.9(2). - P.133-137.

315) Stadtman, E. The story of glutamine synthetase regulation / E. Stadtman // J. Biol. Chem. - 2001. - V.276. - P.44357-44364.

316) Stips, J. GlnK effects complex formation between NifA and NifL in Klebsiella pneumonia / R. Thummer, M. Neumann, R.A. Schmitz // The FEBS Journal. - 2004. - V.271, №.16. - P.3379-3388.

317) Strösser, J. Regulation of GlnK activity: modification, membrane sequestration and proteolysis as regulatory principles in the network of nitrogen control in Corynebacterium glutamicum / J. Strösser, A. Lüdke, S. Schaffer, R. Krämer, A. Burkovski // Mol. Microbiol. -2004. - V.54(1). - P.132-147.

318) Suzuki, A. Glutamate synthase: structural, mechanistic and regulatory properties, and role in the amino acid metabolism / A. Suzuki, D.B. Knaff // Photosynth Res. - 2005. - V.83, №2. - P.191-217.

319) Tamura, G.S. A glutamine transport gene, glnQ, is required for fibronectin adherence and virulence of group B. streptococci / G.S. Tamura, A. Nittayajarn, D.L. Schoentag // Infect Immun. - 2002. - V.70. - P.2877-2885.

320) Teixeira, P. Adhesion of Listeria monocytogenes to materials commonly found in domestic kitchens / P. Teixeira, J. Lima, J. Azeredo, R. Oliveira // International journal offood science & technology. - 2008. - T. 43. - №. 7. - C. 1239-1244.

321) Thallinger, B. Antimicrobial enzymes: An emerging strategy to fight microbes and microbial biofilms [Text] / B. Thallinger, E. N. Prasetyo, Dr. S. Gibson Nyanhongo, G. M. Guebitz // Biotechnology Journ. - 2013. - V.8. - P.97-109.

322) Thompson, J.D. CLUSTAL W: improving the sensitivity of progressive multiple sequence alignment through sequence weighting, position-specific gap penalties and weight matrix choice / J.D. Thompson, D.G. Higgins, T.J. Gibson. // Nucleic Acids Res. - 1994. - V.22.

- P.4673-4680.

323) Tian, Z.X. The CRP-cAMP complex and downregulation of the glnAp2 promoter provides a novel regulatory linkage between carbon metabolism and nitrogen assimilation in Escherichia coli / Z.X. Tian, Q.-S. Li, M. Buck, A. Kolb, Y.P. Wang // Mol. Microbiol. - 2001.

- V.41. - P.911-924.

324) Tiffert, Y. The Streptomyces coelicolor GlnR regulon: identification of new GlnR targets and evidence for a central role of GlnR in nitrogen metabolism in actinomycetes / Y. Tiffert, P. Supra, R. Wurm, W. Wohlleben, R. Wagner, J. Reuther // Mol. Microbiol. - 2008. - V.64, №7. - P.861-880.

325) Tjalsma, H. Engineering of quorum-sensing systems for improved production of alkaline protease by Bacillus subtilis / H. Tjalsma, E.J. Koetje, R. Kiewiet, O.P. Kuipers, M. Kolkman, J. van der Laan, R. Daskin, E. Ferrari, S. Bron // J. Appl. Microbiol. - 2004. - V.96(3). - P.569-578.

326) Tjalsma, H. Proteomics of protein secretion by Bacillus subtilis: separating the "secrets" of the secretome / H. Tjalsma, H. Antelmann, J.D. Jongbloed, P.G. Braun, E. Darmon, R.

Dorenbos, J.Y. Dubois, H. Westers, G. Zanen, W.J. Quax, O.P. Kuipers, S. Bron, M. Hecker, J.M. van Dijl //Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2004. - V.68(2). - P.207-233.

327) Tobias, J.W. The N-end rule in bacteria / J.W. Tobias, T.E. Shrader, G. Rocap, A. Varshavsky // Science. - 1991. - V.254. P.1374-1377.

328) Tournier, L. Optimal resource allocation enables mathematical exploration of microbial metabolic configurations / L. Tournier, A. Goelzer, V. Fromion // J. Math. Biol. - 2017. - V.75.

- P.1349-1380.

329) Tremblay, P. Of blood, brains and bacteria, the Amt/Rh transporter family: emerging role of Amt as a unique microbial sensor / P. Tremblay, P. Hallenbeck // Mol. Microbiol. - 2009.

- V.71. - P.12-22.

330) Tremblay, P.L. Membrane sequestration of PII proteins and nitrogenase regulation in the photosynthetic bacterium Rhodobacter capsulatus / P.L. Tremblay, T. Drepper, B. Masepohl, P.C. Hallenbeck // J. Bacteriol. - 2007. - V.189. - P.5850-5859.

331) Tremblay, P.L., Hallenbeck, PC. Ammonia-induced formation of an AmtB-GlnK complex is not sufficient for nitrogenase regulation in the photosynthetic bacterium Rhodobacter capsulatus / P.L. Tremblay, P.C. Hallenbeck // J. Bacteriol. - 2008. - V.190(5). - P.1588-1594.

332) Truan, D. A new PII protein structure identifies the 2-oxoglutarate binding site / D. Truan, L.F. Huergo, L.S. Chubatsu, M. Merrick, X.D. Li, F.K. Winkler // J. Mol. Biol. -2010. - V.400. - P.531-539.

333) Truan, D. Structure and thermodynamics of effector molecule binding to the nitrogen signal transduction PII protein GlnZ from Azospirillum brasilense / D. Truan, S. Bjelic, X.D. Li,

F.K. Winkler // J. Mol. Biol. - 2014. - V.426. - P.2783-2799.

334) Tsilibaris, V. Biological roles of the Lon ATP-dependent protease / V. Tsilibaris,

G. Maenhaut-Michel, L. Van Melderen // Res. Microbiol. - 2006. - V.157(8). - P.701-713.

335) Turgay, K. Competence in Bacillus subtilis is controlled by regulated proteolysis of a transcription factor / K. Turgay, J. Hahn, J. Burghoorn, D. Dubnau. // EMBO J. -1998. - V.17. -P.6730-6738.

336) Uhrig, R.G. PII in higher plants: a modern role for an ancient protein / R.G. Uhrig, K.K. Ng, G.B. Moorhead // Trends Plant. Sci. - 2009. - V.14. - P.505-511.

337) Van Heeswijk, W.C. Nitrogen Assimilation in Escherichia coli: Putting Molecular Data into a Systems Perspective / W.C. van Heeswijk, H.V. Westerhoff, F.C. Boogerd // Microbiol. Mol. Biol Rev. - 2013. - V.77, Is.4. - P.628-695.

338) Van Heeswijk, W.C. The genes of the glutamine synthetase adenylylation cascade are not regulated by nitrogen in Escherichia coli / W.C. Van Heeswijk, M. Rabenberg,

H. Westerhoff, D. Kahn //Mol. Microbiol. - 1993. - V.9. - P.443-457.

339) Vanoni, M.A. Glutamate synthase: a complex iron-sulfur flavoprotein / M.A. Vanoni, B. Curti // Cell. Mol. Life Sci. - 1999. - V.55, №4. - P.617-638.

340) Vanoni, M.A., Curti, B. Glutamate synthase: a complex iron-sulfur flavoprotein / M.A. Vanoni, B. Curti // Cell Mol. Life Sci. - 1999. - V.55(4). - P.617-638.

341) Verhamme, D.T. DegU co-ordinates multicellular behaviour exhibited by Bacillus subtilis / DT. Verhamme, T.B. Kiley, N.R. Stanley-Wall // Mol. Microbiol. - 2007. - V.65(2). -P.554-568.

342) Verhamme, D.T. Glucose- 6-phosphate-dependent phosphoryl flow through the Uhp two-component regulatory system / D.T. Verhamme, J.C. Arents, P.W. Postma, W. Crielaard, K.J. Hellingwerf //Microbiology. - 2001. - V.147. - P.3345-3352.

343) Wall, M.E. Design of gene circuits: lessons from bacteria / M.E. Wall, W.S. Hlavacek, M.A. Savageau // Nature Rev. Genet. - 2004. - V.5. - P.34-42.

344) Walter, J. Glucosyltransferase A (GtfA) and inulosucrase (Inu) of Lactobacillus reuteri TMW1.106 contribute to cell aggregation, in vitro biofilm formation, and colonization of the mouse gastrointestinal tract / J. Walter, C. Schwab, D.M. Loach, M.G. Gänzle, G.W. Tannock // Microbiology. - 2008. - V.154(Pt 1). - P.72-80.

345) Wang, K.H. ClpS modulates but is not essential for bacterial N-end rule degradation / K.H. Wang, R.T. Sauer, T.A. Baker // Genes Dev. - 2007. - V.21. - P.403-408.

346) Wang, K.H. The molecular basis of N-end rule recognition / K.H. Wang, G. Roman-Hernandez, R.A. Grant, R.T. Sauer, T.A. Baker //Mol. Cell. - 2008. - V.32. - P.406-414.

347) Weber-Ban, E.U. Global unfolding of a substrate protein by the Hsp100 chaperone ClpA / E.U. Weber-Ban, B.G. Reid, A.D. Miranker, A.L. Horwich // Nature. - 1999. - V.401. - P.90-93.

348) Weiner, J.H., Heppel, L.A. A binding protein for glutamine and its relation to active transport in Escherichia coli / J.H. Weiner, L.A. Heppel // J. Biol. Chem. - 1971. - V.246. -P.6933-6941.

349) Whitchurch, C.B. Extracellular DNA required forbacterial biofilm formation / C.B. Whitchurch, T. Tolker-Nielsen, P.C. Ragas, J.S. Mattick // Science. - 2002. - P.295.

350) White, A.R. The British Society for Antimicrobial Chemotherapy Resistance Surveillance Project: a successful collaborative model [Text] / A.R. White; BSAC Working Parties on Resistance Surveillance // J. Antimicrob. Chemother. - 2008. - V.62, Suppl. 2 - ii3-ii14.

351) Wilken, C. Crystal structure of the DegS stress sensor: how a PDZ domain recognizes misfolded protein and activates a protease domain / C. Wilken, K. Kitzing, R. Kurzbauer, M. Ehrmann, T. Clausen [Text] // Cell - 2004. - V.117. - P.483-494.

352) Wolcott, K. Integration of internationally educated nurses into the U.S. Workforce [Text] / K. Wolcott, S. Llamado, D. Mace // J. Nurses Prof. Dev. - 2013. - V.5. - P.263-268.

353) Wolfe, D.M. Specificity and regulation of interaction between the PII and AmtB1 proteins in Rhodospirillum rubrum / D.M. Wolfe, Y. G.P. Zhang, J. Roberts // Bacteriol - 2007. - V.189. - P.6861-6869.

354) Wray, L.V. Bacillus subtilis glutamine synthetase controls gene expression through a protein-protein interaction with transcription factor TnrA / L.V. Wray, J.M. Zalieckas, S.H. Fisher // Cell. - 2001. - V.107. - P.427-435.

355) Wray, L.V. Catabolite repression of the Bacillus subtilishut operon requires a cis-acting site located downstream of the transcription initiation site / L.V. Wray, F.K. Pettengill, S.H. Fisher // J. Bacteriol. - 1994. - V.176. - P.1894-1902.

356) Wray, L.V. Expression of the Bacillus subtilis ureABC operon is controlled by multiple regulatory factors including CodY, GlnR, TnrA, and Spo0H / L.V. Wray, A.E. Ferson, S.H. Fisher // J. Bacteriol. - 1997. - V.179. - P.5494-5501.

357) Wray, L.V. Functional roles of the conserved Glu304 loop of Bacillus subtilis glutamine synthetase / L.V. Wray, S.H. Fisher // J. Bacteriol. - 2010. - V.192. - P.5018-5045.

358) Wray, L.V. Identification and cloning of the glnR locus, which is required for transcription of the glnA gene in Streptomyces coelicolor A3(2) / L.V. Wray Jr, M.R. Atkinson, S.H. Fisher // J. Bacteriol. - 1991. - V.173(22). - P.7351-7360.

359) Wray, L.V. Purification and in vitro activities of the Bacillus subtilis TnrA transcription factor / L.V. Wray, J.M. Zalieckas, S.H. Fisher // J. Mol. Biol. - 2000. - V.300. - P.29-40.

360) Wray, L.V. The nitrogen-regulated Bacillus subtilis nrgAB operon encodes a membrane protein and a protein highly similar to the Escherichia coli glnB-encoded PII protein / L.V. Wray Jr, MR. Atkinson, S.H. Fisher /J. Bacteriol. - 1994. - V.176(1). - P.108-114.

361) Wray, L.V. TnrA, a transcription factor required for global nitrogen regulation in Bacillus subtilis / L.V. Wray, A.E. Ferson, K. Rohrer, S.H. Fisher // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.

- 1996. - V.93. - P.8841-8845.

362) Wray, L.V., Fisher, S.H. Bacillus subtilis GlnR contains an autoinhibitory C-terminal domain required for the interaction with glutamine synthetase / L.V. Wray, S.H. Fisher // Molecular microbiology. - 2008. - V.68, Is.2. - C.277-285.

363) Wray, L.V., Fisher, S.H. Functional analysis of the carboxy-terminal region of Bacillus subtilis TnrA, a MerR family protein / L.V. Wray, S.H. Fisher // J. Bacteriol. - 2007. - V.189. -P.20-27.

364) Xu, Y. GlnK, a PII-homologue: structure reveals ATP binding site and indicates how the T-loops may be involved in molecular recognition / Y.V. Xu, E. Cheah, P.D. Carr, W.C. van Heeswijk, H.V. Westerhoff, S.G. Vasudevan, D L. Ollis // J. Mol. Biol. - 1998. -V.282. - P.149-165.

365) Xu, Y. Structure of the N-Terminal Domain of Escherichia coli Glutamine Synthetase Adenylyltransferase / Y. Xu, R. Zhang, A. Joachimiak, P. Carr, T. Huber, S. Vasudevan, D. Ollis // Structure. - 2005. - V.12. - P.861-869.

366) Xu, Y. Surprising arginine biosynthesis: a reappraisal of the enzymology and evolution of the pathway in microorganisms / Y. Xu, B. Labedan, N. Glansdorff // Microbiol. Mol. Biol. Rev. -2007. - V.36-47. - P -10.1128/MMBR.00032-06.

367) Xu, Y. The structures of the PII proteins from the cyanobacteria Synechococcus sp. PCC 7942 and Synechocystis sp. PCC 6803 / Y. Xu, P.D. Carr, P. Clancy, M. Garcia-Dominguez, K. Forchhammer, F. Florencio, S.G. Vasudevan, N. Tandeau de Marsac, D.L. Ollis // Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. - 2003. - V.59. - P.2183-2190.

368) Yaginuma, H. Diversity in ATP concentrations in a single bacterial cell population revealed by quantitative single-cell imaging / H. Yaginuma, S. Kawai, K.V. Tabata, K. Tomiyama, A. Kakizuka, T. Komatsuzaki, H. Noji, H. Imamura // Sci. Rep. - 2014. - V.6(4).

- P.6522.

369) Yakunin, A.F., Hallenbeck P.C. AmtB is necessary for NH4+-induced nitrogenase switch-off and ADP-ribosylation in Rhodobacter capsulatus / A.F. Yakunin, P.C. Hallenbeck // Journal of bacteriology. - V.184, Is.15. - P.4081-4088.

370) Yildiz, O. Structure of GlnK1 with bound effectors indicates regulatory mechanism for ammonia uptake / O. Yildiz, C. Kalthoff, S. Raunser, W. Kühlbrandt // EMBO J. - 2007. - V.26.

- P.589-599.

371) Yoshida, K. Identification of additional TnrA-regulated genes of Bacillus subtilis associated with a TnrA box / K. Yoshida, H. Yamaguchi, M. Kinehara, Y.H. Ohki, Y. Nakaura, Y. Fujita // Mol. Microbiol. - 2003. - V.49. - P.157-165.

372) Zalieckas, J.M. Cross-regulation of the Bacillus subtilis glnRA and tnrA genes provides evidence for DNA binding site discrimination by GlnR and TnrA / J.M. Zalieckas, L.V. Wray Jr., S.H. Fisher // J. Bacteriol. - 2006. - V.188. - P.2578-2585.

373) Zellmeier, S. The absence of FtsH metalloprotease activity causes overexpression of the sigmaW-controlled pbpE gene, resulting in filamentous growth of Bacillus subtilis / S. Zellmeier, U. Zuber, W. Schumann, T. Wiegert // J. Bacteriol. - 2003. - V.185. - P.973-982.

374) Zeth, K. An engineered PII protein variant that senses a novel ligand: atomic resolution structure of the complex with citrate / K. Zeth, O. Fokina, K. Forchhammer // Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr. - 2012. - V.68. - P.901-908.

375) Zeth, K. Structural basis and target-specific modulation of ADP sensing by the Synechococcus elongatus PII signaling protein / K. Zeth, O. Fokina, K. Forchhammer // J. Biol. Chem. - 2014. - V.289. - P.8960-8972.

376) Zhang, C.C. ATPase as a switch in Pu signal transduction / C.C Zhang, C.Z. Zhou // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2013. -V.110. - P.12863-12864.

377) Zheng, L. The mechanism of ammonia transport based on the crystal structure of AmtB of E. coli / L. Zheng, D. Kostrewa, S. Berneche, F.K. Winkler, X.-D. Li // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 2004. - V.101. - P.17090-17095.

378) Zumft, W.G. Enzyme diversity and mosaic gene organization in denitrification / W.G. Zumft, H. Körner // Antonie Van Leeuwenhoek. - 1997. - V.71(1-2). - P.43-58.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.