Молекулярные механизмы индукции гибели клеток коры головного мозга в условиях, моделирующих зоны ишемического очага тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат биологических наук Лобышева, Наталья Валентиновна

• Лобышева, Наталья Валентиновна
• кандидат биологических наук
• 2009

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Лобышева, Наталья Валентиновна

Выводы

1. Разработаны экспериментальные модели, имитирующие состояния мозговой ткани при ишемическом инсульте и позволяющие исследовать биохимические процессы в областях коры, находящихся на различном расстоянии от ишемического очага.

2. Показано, что субстраты основных систем энергетики клетки - глюкоза и кислород являются ключевыми факторами, определяющими тип клеточной гибели в областях коры, находящихся на различном расстоянии от ишемического очага.

3. Определены четыре области ишемической зоны, которые характеризуются различными механизмами протекания клеточной гибели:

3.1. В условиях, моделирующих центральную область очага с полной деэнергизацией ткани, реализуется некроз.

3.2. В условиях, моделирующих промежуточную область ишемического очага с нормальным уровнем глюкозы (аноксия, 5мМ глюкозы), развивается апоптоз, сопровождающийся активацией рецепторов глутамата ИМБА, происходящий без выхода цитохрома с в и без активации каспазы-3.

3.3. В условиях, моделирующих промежуточную область ишемического очага с повышенным уровнем глюкозы (аноксия, ЮмМ глюкозы) развивается апоптоз, сопровождающийся активацией каспазы-3, но не зависящий от гиперактивации ИМБА-рецепторов и выхода цитохрома с.

3.4.В условиях, моделирующих периферическую область ишемического очага (аноксия/реоксигенация, ЮмМ глюкозы) развивается цитохром с- и каспаз-зависимый апоптоз.

4. Показано, что тормозный нейромедиатор глицин, а также ингибитор ИМБА-рецепторов МК-801 эффективно подавляют процесс апоптоза в условиях, моделирующих промежуточную зону ишемического очага с нормальным уровнем глюкозы (аноксия, 5мМ глюкозы). В других зонах эти вещества не активны.

5. В опытах in vivo при односторонней перевязке сонной артерии у крыс показано достоверное нарушение работы системы окислительного фосфорилирования, предотвращаемое тормозным нейромедиатором глицином. Формирование ишемического очага в этих условиях не происходит.

По материалам диссертации опубликованы следующие работы:

1. Lobysheva N. У., Tonshin A.A., Selin A.A., Yaguzhinsky L.S., Nartsissov Ya.R. "Diversity of neurodegenerative processes in the model of brain cortex tissue ischemia" Neurochem Int., 2009 May-Jun;54(5-6):322-9.

2. Тоньшин A.A., Лобышева H.B., Ягужинский Л.С, Безгина Е.Н., Мошков Д.А., Нарциссов Я.Р. «Влияние тормозного нейромедиагора глицина на медленные деструктивные процессы в срезах коры больших полушарий головного мозга при аноксии» Биохимия, 2007, Май ,72(5), с. 631 - 641

3. Тоньшин А.А., Лобышева Н.В., Ягужинский Л.С "Взаимосвязь между специфическими изменениями проницаемости мембран митохондрий и межнуклеосомной фрагментацией ядерного генома в ткани сердца в условиях аноксии" Биологические мембраны, 2006, том 23, №4, с 320326

4. Lobysheva N. У., Selin, А.А. Tonshin A. A., Yaguzhinsky L. S., Nartsissov Ya. R. "Caspase-independent NMDAR triggered neuronal cell death could be prevented by mitochondria preservation by glycine" 34-th Federation of the European Biochemical Societies Congress, Prague, Czech Republic, 2009, p. 324-325

5. Селин A.A., Лобышева H.B.„ Тоньшин A.A., Воронцова О.Н., Ягужинский Л.С., Нарциссов Я.Р. «Влияние нейромедиатора глицина на стабилизацию фосфорилирующей функции тканей коры мозга при гипоксии» сборник тезисов докладов международной конференции «Рецепция и внутриклеточная сигнализация» 2009 года, Пущино, с. 153-157

6. Лобышева Н.В.,Селин А.А., Тоньшин А.А.,Ягужинский Л.С., Нарциссов Я.Р. «Изучение влияния систем энергетики клетки, гликолиза, и окислительного фосфорилирования, на развитие процесса апоптоза при ишемии мозговой ткани » сборник тезисов докладов международной конференции «Рецепция и внутриклеточная сигнализация» 2009 года, Пущино, с. 449-455

7. Lobysheva N. V., Vorontsova О. N., Tonshin A. A., Selin A.A., Yaguzhinsky L. S., Nartsissov Ya. R. "Glycine prevents mitochondrial impairment caused by left carotid occlusion" 15th European Bioenergetics Conference, Dublin, Ireland, 2008, p. S77

8. Lobysheva N. V„ Tonshin A. A., Selin A.A., Yaguzhinsky L. S., Nartsissov Ya. R. "Neuronal degeneration associated with an NMDA receptor signaling pathway can be prevented by glycine in the rat brain" 33-rd Federation of the European Biochemical Societies Congress, Athens, Greece, 2008, PP7C-45, p. 329

9. Селин А. А., Лобышева H. В. «Развитие апоптоза в ткани коры головного мозга по каспаз-зависимому или каспаз-независимому пути определяется уровнем глюкозы» Международная конференция «Ломоносов-2008», Москва, 2008

10. Лобышева Н.В., Тоньшин А.А., Селин А.А., Нарциссов Я.Р., Ягужинский Л.С. «Устойчивость системы окислительного фосфорилирования срезов коры головного мозга, переживающих в условиях аноксии» сборник тезисов докладов международной конференции «Рецепция и внутриклеточная сигнализация» 2007 года, Пущине, с. 186-188

11. Lobysheva N.V., Tonshin A. A., Yaguzhinsky L. S., Bezgina Е. N., Moshkov D. A., Nartsissov Ya. R. "Specific mitochondrial changes in brain cortex tissue under long-term anoxia conditions " Advanced lecture series of the Federation of the European Biochemical Societies, Aussois, France, 2007, p. 32

12. Tonshin A.A., Lobysheva N.V., Moshkov D.A., Nartsissov Ya. R." Development of new model for search and study of action mechanism of neuroprotecting compounds" 14th European Bioenergetics Conference, Moscow, 2006

Заключение

В настоящей работе показано, что насыщенность тканей субстратами для поддержания энергетики клетки (кислород и глюкоза) является одним из ключевых факторов, определяющих путь развития клеточной гибели при ишемии головного мозга in vitro. В настоящее время известно достаточно много механизмов протекания программируемой клеточной смерти (ПКС). При снижении парциального давления кислорода развитие апоптоза в ткани мозга может развиваться двумя принципиально разными путями: один сопровождается выходом цитохрома с в цитозоль клетки (Delivoria-Papadopoulos et al., 2007; Desagher et al., 2000), в то время как другой реализуется без этого процесса (Molz et al., 2008). Поэтому условно ПКС можно разделить на каспаз-зависимые (Zhang et al., 2008b) и не зависимые. Активация каспаз может происходить как с участием (Lamy et al., 2003), так и без участия цитохрома с (Molz et al., 2008). Известно, что выход цитохрома с из межмембранного пространства митохондрий в цитозоль клетки является важной стадией развития «классического» типа апоптоза (Brown et al., 2008; Gogvadze et al., 2006; Li et al., 1997b; Yang et al., 1997).

Согласно литературным данным, апоптоз, реализующийся в нервной ткани независимо от участия каспазы-3, как правило, включает стадию выхода из митохондрий и накоплением в ядре фактора индукции апоптоза AIF (Cheung et al., 2005; Cregan et al., 2002; Evstratova et al., 2009). AIF может выходить из межмембранного пространства митохондрий в цитозоль в ответ на стимул проапоптотических белков Bax/Bak, Bid (Arnoult et al., 2003; Cregan et al., 2002; Culmsee et al., 2005; Daugas et al., 2000; Landshamer et al., 2008).

Обычно апоптоз, связанный с выходом из митохондрий и накоплением в ядре фактора индукции апоптоза AIF, характеризуется нарезанием ДИК на крупные фрагменты порядка 50 kpb. (Daugas et al., 2000; Susin et al., 2000; Zhang et al., 2002). Однако в литературе есть указания на то, что при активации AIF может регистрироваться межнуклеосомная фрагментация ДНК (Cao et al., 2003; Ye et al., 2002; Zhang et al., 2006). Это можно объяснить тем, что выход AIF из митохондрий часто сопровождается выходом Endo G (Cho et al., 2008; Kook et al., 2007; Lee et al.,

2005; Strauss et al., 2008; Wang et al., 2009). При этом AIF, имеющий на своей поверхности большое количество положительных зарядов, при накоплении в ядре связывается с хромосомной ДНК за счет электростатического взаимодействия (Ye et al., 2002). В свою очередь это приводит к конденсации хроматина, что способствует развитию межнуклеосомной фрагментации ДНК нуклеазами как, например, Endo G (Nagata et al., 2003; Parrish et al., 2001; Ye et al., 2002). В работе Ye и коллег было показано, что мутантный AIF, имеющий меньшее число положительных остатков на своей поверхности, терял способность связываться с хромосомной ДНК и не приводил к развитию апотоза (Ye et al., 2002).

Как правило, именно такой тип апоптоза (с выходом AIF и без активации каспаз) связывают с гиперактивацией NMDA-рецепторов, индуцированной воздействием токсических доз глутамата (Culmsee et al., 2005; Landshamer et al., 2008; Zhang et al., 2006), NMDA (Cheung et al., 2005; Evstratova et al., 2009; Wang et al., 2004; Yu et al., 2002), возникающей при травме (Slemmer et al., 2008) или ишемии (Culmsee et al., 2005; Krantic et al., 2007).

Исследование молекулярных механизмов клеточной гибели в областях ишемии ОИ I, На, 116, III показало, что они существенно различаются. Полученные результаты обобщены на схеме (рис. 3.5), которая отражает обнаруженные в работе нейродегенеративные процессы, развивающиеся в разных областях ишемии. Следует отдельно отметить разнообразие типов клеточной гибели при ишемии.

Область ишемии I - условия, моделирующие центральную зону ишемического очага, где концентрация кислорода и глюкозы близка к нулю. Как показали опыты с ингибитором гликолиза дезоксиглюкозой (рис. 3.2.1.1 дорожка 2, рис.3.5), в этой области развивается процесс некроза. Таким образом, было показано, что при полной деэнергизации ткани реализуется некроз. Следует отметить, что особенность этой зоны состоит в том, что при удалении дезоксиглюкозы из среды инкубации, даже при отсутствии экзогенной глюкозы, индуцируется апоптоз.

Область ишемии II а (с нормальным уровнем глюкозы 5мМ) - условия, моделирующие промежуточную зону ишемического очага, где концентрация кислорода близка к нулю, но присутствует нормальное количество экзогенной глюкозы. В этой области развивается специфический тип апоптоза, который характеризуется межнуклеосомной фрагментацией ДНК (рис. 3.2.1.1 дорожка 3), реализуется при отсутствии выхода цитохрома с из митохондрий в цитозоль (рис. 3.2.2 Б) и протекает без активации каспазы-3 (рис. 3.2.3). Аналогичный тип клеточной гибели (цитохром с- и каспаз-независимый) был обнаружен в кардиомиоцитах, переживающий в условиях аноксии (Guo et al., 2001; Kubasiak et al., 2002; Tonshin et al., 2006; Tonshin et al., 2003), в нейронах (Cho et al., 2008; Tonshin et al., 2007; Zhang et al., 2007b), а также на срезах гиппокампа, обработанных низкими дозами глутамата (Molz et al., 2008).

Классификация типов клеточной гибели в разных зонах ишемического инсульта.

Приведенные выше экспериментальные данные удалось систематизировать в виде результирующей схемы на рис. 3.5, которая подводит итог исследования типов клеточной гибели в ОИ I, ОИ II а и б, ОИ III.

Аноксия Аноксия/реоксигенация

Рис. 3.5. Схема, иллюстрирующая молекулярные пути гибели нервных клеток в условиях моделирующих разные области коры, находящихся на различном расстоянии от ишемического очага, поэтому различающихся по кровоснабжению и, следовательно, уровню основных энергетических субстратов клетки - кислорода и глюкозы.

ОИ I (аноксия без глюкозы ) — в условиях моделирующих центральную область ишемического очага, механизм гибели клеток: некроз.

ОИ II (аноксия+глюкоза) — в условиях моделирующих промежуточную область ишемического очага, механизм гибели клеток: апоптоз.

Два различных механизма апоптоза в промежуточной области:

ОИ II а (аноксия, 5мМ глюкозы) - апоптоз протекает без участия цитохрома с и активации каспазы-3. Необходимой стадией его развития является активация NMDA-рецепторов.

ОИ II б (аноксия, ЮмМ глюкозы) - апоптоз протекает без участия NMDA-рецепторов и выхода в цитозоль цитохрома с. В индукции апоптоза участвует каспаза-3.

ОИ III (аноксия/реоксигенация) - в условиях моделирующих периферическую область ишемического очага, механизм клеточной гибели: апоптоз. Апоптоз в ОИ III протекает с участием цитохрома с и каспазы-3.

Пунктиром выделены предполагаемые стадии клеточной гибели.

Ингибиторным анализом доказано, что данный тип апоптоза сопровождается активацией рецепторов глутамата NMDA. Индукция апоптоза в нервной ткани при различных патологиях и, в частности, при нарушениях системы транспорта кислорода обычно связана с избыточной активацией глутаматных рецепторов (нейротоксичностью) (Ankarcrona et al., 1995; Portera-Cailliau et al., 1995). При этом плазматическая мембрана становиться проницаемой для ионов кальция и натрия, что в свою очередь провоцирует набухание клетки и активацию кальций зависимых протеаз (Choi, 1987; Ostwald et al., 1993; Sorimachi et al., 1997; Yu et al., 1999). В таких условиях клеточная гибель ткани коры в наших опытах подавлялается специфическим ингибитором NMDA-рецептора, МК-801 (рис. 3.2.4 А). Тормозной нейромедиатор глицин также существенно снижает эффективность процесса клеточной гибели (рис. 3.2.5 А).

Важно также отметить, что циклоспорин А предотвращает развитие межнуклеосомной фрагментации ДНК в ОИ На (аноксия, 5мМ глюкозы) (рис. 3.3.3 А), однако не предотвращет разобщение окислительного фосфорилирования митохондрий в составе гомогената мозговых срезов в условиях, моделирующих промежуточную зону ишемического очага ОИ Па (аноксия, 5мМ глюкозы). Этот эффект можно объяснить следующим: разобщение системы окислительного фосфорилирования в области ишемии ОИ Па реализуется не только за счет открытия неспецифической поры РТР, но и за счет других механизмов (например, из-за накопления свободных жирных кислот). В таком случае, циклоспорин предотвращает открытие неспецифической поры РТР и соответственно предотвращает клеточную гибель, сопровождающуюся межнуклеосомной фрагментацией ДНК, однако не предохраняет систему окислительного фосфорилирования митохондрий.

Способность циклоспорина А предотвращать развитие межнуклеосомной фрагментации ДНК можно объяснить следующим: при открытии неспецифической поры РТР во внутренней мембране митохондрий в цитозоль могут выходить разные проапоптотические белки, в частности фактор индукции апоптоза (AIF) и эндонуклеаза G (Endo G). Выход этих белков из митохондрий в цитозоль приводит к развитию межнуклеосомной фрагментации ДНК. В ОИ Па апоптоз реализуется без участия цитохрома с и каспазы-3, и межнуклеосомная фрагментации ДНК, повидимому, обусловлена активностью именно этих проапоптотических белков. В литературе есть указания на то, что апоптоз, развивающийся при участии гиперактивации NMDA-рецепторов глутамата реализуется с открытием поры и выходом AIF и Endo G в цитозоль (Cheung et al., 2005; Evstratova et al., 2009; Wang et al., 2004; Yu et al., 2002). Таким образом, добавление циклоспорина А в среде инкубации в среду инкубации срезов в ОИ Па, по-видимому, препятствовало выходу поапоптотических белков из митохондрий в цитозоль, и, соответсвенно, предотвращало развитие межнуклеосомной фрагментации ДНК.

Область ишемии 116 (аноксия ЮмМ глюкозы) - условия, моделирующие промежуточную зону ишемического очага, в которой концентрация кислорода близка к нулю, а концентрация глюкозы близка к уровню глюкозы в крови у пациентов с гипергликемией, потенциально развивающейся при инсульте. В этой области индукция апоптоза сопровождается активацией каспазы-3 (рис. 3.2.3), которая осуществляется без выхода цитохрома с из митохондрий в цитозоль (рис. 3.2.2 В). Процесс гибели клеток коры в ОИ 116 был нечувствителен к ингибитору NMDA-рецептора, МК-801 (рис. 3.2.4 Б), тормозному нейромедиатору глицину (рис. 3.2.5 В) и циклоспорину А (рис. 3.3.3 Б). Таким образом, в работе были определены экспериментальные условия, при которых тормозной нейромедиатор глицин и ингибитор NMDA-рецепторов МК-801 максимально эффективно подавляют процесс апоптоза (в ОИ Па), также условия, при которых эти вещества не активны (в ОИ 116).

Следует отметить, что внеклеточный Са оказался важным фактором развития клеточной гибели как в области ишемии ОИ На, так и в ОИ 116 (рис.

0*4

3.2.4 Г). Увеличение втока Са в нейроны при ишемии обычно связывают с эксайтотоксичностью: из-за деполяризации клеточной мембраны и избытка глутамата в межсинаптической щели NMDA-рецепторы пропускают большое количество Са2+ внутрь клетки (Bano et al., 2007; Choi, 1987). Увеличение количества ионов кальция в цитоплазме, приводит к неизбежному накапливанию

Са2+ в митохондриях (Peng, Jou et al. 1998). Высокие концентрации Са2+ в свою очередь приводят к открытию циклоспорин А-чувствительной поры (Dubinsky et al., 1998), и соответственно к падению мембранного потенциала митохондрий и коллапсу окислительного фосфорилирования. При снижении концентрации

Л I внеклеточного Са в области ишемии ОИ Иб' не развивалась межнуклеосомная фрагментация ДНК (рис. 3.2.4.Г). Тогда как в присутствии 2мМ внеклеточного

94

С а в области ишемии ОИ 116 наблюдается межнуклеосомная фрагментация ДНК (рис. 3.2.4.Б,Г). Добавление МК-801 (ингибитора NMDA-рецептора) (рис. 3.2.4 Б) и глицина (рис. 3.2.5 В) не влияло на уровень межнуклеосомной фрагментации в области ишемии ОИ Иб в присутствии 2мМ внеклеточного Са2+. Очевидно, в этом случае ионы Са2+ проникают в клетку без участия NMDA-рецептора, соответственно ни МК-801, ни глицин не способны подавить этот процесс.

Область ишемии III - условия, моделирующие периферическую зону ишемического очага, где концентрация кислорода достаточна для всплеска генерации АФК, а концентрация глюкозы (10 мМ) близка к ее уровню в крови при гипергликемии индуцированной стрессом (часто возникающей при развитии инсульта). В этой области апоптоз развивался по «классическому» пути (Не et al., 2008), с выходом цитохрома с из митохондрий в цитозоль (рис. 3.2.2 Г) и при активации каспазы-3 (рис. 3.2.3). Нарушение работы митохондрий не зависит от наличия ионов Са2+ в среде (рис. 3.3.1). Главным повреждающим фактором согласно (Mattson et al., 2003; Skulachev, 2007) в этом случае являются АФК, генерируемые митохондриями при реоксигенации.

Таким образом, на используемой нами модели ОИ III подтверждены данные литературы о развитии АФК-, цитохром с- и каспаз 3-зависимого апоптоза в условиях аноксии/реоксигенации.

Сравнивая полученные в работе результаты с данными литературы, полученными при изучении развития клеточной гибели при инсульте на моделях in vivo (Ferrer et al., 2003; Matsushita et al., 1998) можно сделать следующий вывод: область ишемии ОИ I соответствует зоне ядра инсульта, область ишемии ОИ III соответствует зоне полутени, в то время как область ишемии ОИ II находиться на границе зоны ядра и полутени инсульта.

Таким образом, показано, что в ишемической зоне могут существовать четыре области, которые характеризуются различными механизмами протекания клеточной гибели и разной чувствительностью к ингибиторам гиперактивации NMDA-рецепторов (тормозному нейромедиатору глицину и селективному ингибитору NMDA-рецепторов МК-801). Показано, что тормозной нейромедиатор глицин, а также МК-801 максимально эффективно подавляют процесс апоптоза в условиях, моделирующих промежуточную зону ишемического очага с нормальным уровнем глюкозы (аноксия, 5мМ глюкозы). В промежуточной зоне ишемического очага с повышенным уровнем глюкозы (аноксия, ЮмМ глюкозы), а также в периферической зоне ишемического очага (аноксия/реоксигенация, ЮмМ глюкозы) эти вещества не активны.

Результаты основных экспериментов по оценке эффективности нейропротекторных свойств тормозного нейромедиатора глицина, полученных на срезах коры головного мозга in vitro, были подтверждены в экспериментах на животных при имитации ишемии in vivo. В отличие от модельной системы ишемии in vitro в модели ишемии in vivo при перевязке левой сонной артерии формирование ишемического очага не происходит (рис. 3.4.3). Однако нам удалось увидеть нейропротекторный эффект тормозного нейромедиатора глицина по более чувствительному тесту: исследованию изменений энергетики митохондрий клеток в составе коры головного мозга. Действительно, оказалось, что фосфорилирующая активность митохондрий в составе коры головного мозга значительно более чувствительной к воздействию гипоксии, вызванной перевязкой левой сонной артерии, нежели генетический материал клеток. Показано, что при перевязке левой сонной артерии у крыс через сутки нарушается функция фосфорилирования митохондрий (рис. 3.4.1). Доказано, что тормозной нейромедиатор глицин предотвращает это нарушение (рис. 3.4.2, табл. 1).

Исследованию нейродегенеративных процессов, возникающих в области ишемического очага, посвящено множество работ. Однако, полученные исследователями данные часто противоречивы: в ряде работ описывается клеточная гибель с признаками некроза (Bonde G, 2005; Fujita et al., 2003; Jones et al., 2004), a в других работах авторы детектируют развитие различных апоптотических процессов (Molz et al., 2008; Zhang et al., 2008b). Полученные нами результаты позволяют собрать воедино существующее разнообразие данных о нейродегенеративных процессах, протекающих в ишемическом очаге и классифицировать их. Результаты настоящей работы можно также использовать при поиске и исследованиях потенциальных нейропротекторов для борьбы с последствиями ишемического инсульта.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Лобышева, Наталья Валентиновна, 2009 год

1. Abe, K., Yuki, S., and Kogure, K., 1988. Strong attenuation of ischemic and postischemic brain edema in rats by a novel free radical scavenger. Stroke 19, 480-5.

2. Abel, M. S., and McCandless, D. W., 1992. Elevated gamma-aminobutyric acid levels attenuate the metabolic response to bilateral ischemia. J Neurochem 58, 740-4.

3. Adams, H. P., Jr., Bendixen, B. H., Kappelle, L. J., Biller, J., Love, B. B., Gordon,

4. D. L., and Marsh, E. E., 3rd, 1993. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke 24, 35-41.

5. Aizenman, E., Lipton, S. A., and Loring, R. H., 1989. Selective modulation of NMD A responses by reduction and oxidation. Neuron 2, 1257-63.

6. Albers, G. W., Atkinson, R. P., Kelley, R. E., and Rosenbaum, D. M., 1995. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of the N-methyl-D-aspartate antagonist dextrorphan in patients with acute stroke. Dextrorphan Study Group. Stroke 26, 254-8.

7. Amadoro, G., Ciotti, M. T., Costanzi, M., Cestari, V., Calissano, P., and Canu, N., 2006. NMDA receptor mediates tau-induced neurotoxicity by calpain and ERK/MAPK activation. Proc Natl Acad Sci U S A 103, 2892-7.

8. Ankarcrona, M., Dypbukt, J. M., Bonfoco, E., Zhivotovsky, B., Orrenius, S., Lipton, S. A., and Nicotera, P., 1995. Glutamate-induced neuronal death: a succession of necrosis or apoptosis depending on mitochondrial function. Neuron 15, 961-73.

9. Arends, M. J., Morris, R. G., and Wyllie, A. H., 1990. Apoptosis. The role of the endonuclease. Am J Pathol 136, 593-608.

10. Arnelle, D. R., and Stamler, J. S., 1995. NO+, NO, and NO- donation by S-nitrosothiols: implications for regulation of physiological functions by S-nitrosylation and acceleration of disulfide formation. Arch Biochem Biophys 318, 279-85.

11. Arnoult, D., Gaume, B., Karbowski, M., Sharpe, J. C., Cecconi, F., and Youle, R. J., 2003. Mitochondrial release of AIF and EndoG requires caspase activation downstream of Bax/Bak-mediated permeabilization. Embo J 22, 4385-99.

12. Arundine, M., and Tymianski, M., 2003. Molecular mechanisms of calcium-dependent neurodegeneration in excitotoxicity. Cell Calcium 34, 325-37.

13. Asahi, M., Wang, X., Mori, T., Sumii, T., Jung, J. C., Moskowitz, M. A., Fini, M.

14. E., and Lo, E. H., 2001. Effects of matrix metalloproteinase-9 gene knock-out on the proteolysis of blood-brain barrier and white matter components after cerebral ischemia. J Neurosci 21, 7724-32.

15. Astrup, J., Siesjo, B. K., and Symon, L., 1981. Thresholds in cerebral ischemia -the ischemic penumbra. Stroke 12, 723-5.

16. Atlante, A., Valenti, D., Gagliardi, S.5 and Passarella, S., 2000. A sensitive method to assay the xanthine oxidase activity in primary cultures of cerebellar granule cells. Brain Res Brain Res Protoc 6, 1-5.

17. Au, A. M., Chan, P. H., and Fishman, R. A., 1985. Stimulation of phospholipase A2 activity by oxygen-derived free radicals in isolated brain capillaries. J Cell Biochem 27, 449-53.

18. Azcona, A., and Lataste, X., 1990. Isradipine in patients with acute ischaemic cerebral infarction. An overview of the ASCLEPIOS Programme. Drugs 40 Suppl 2, 52-7.

19. Baker, C. J., Onesti, S. T., and Solomon, R. A., 1992. Reduction by delayed hypothermia of cerebral infarction following middle cerebral artery occlusion in the rat: a time-course study. J Neurosurg 77, 438-44.

20. Bano, D., andNicotera, P., 2007. Ca2+ signals and neuronal death in brain ischemia. Stroke 38, 674-6.

21. Barone, F. C., Feuerstein, G. Z., and White, R. F., 1997. Brain cooling during transient focal ischemia provides complete neuroprotection. Neurosci Biobehav Rev 21, 31-44.

22. Becker, K., Kindrick, D., Relton, J., Harlan, J., and Winn, R., 2001. Antibody to the alpha4 integrin decreases infarct size in transient focal cerebral ischemia in rats. Stroke 32, 206-11.

23. Becker, K. J., 2001. Targeting the central nervous system inflammatory response in ischemic stroke. Curr Opin Neurol 14, 349-53.

24. Bederson, J. B., Pitts, L. H., Tsuji, M., Nishimura, M. C., Davis, R. L., and Bartkowski, H., 1986. Rat middle cerebral artery occlusion: evaluation of the model and development of a neurologic examination. Stroke 17, 472-6.

25. Biteau, B., Labarre, J., and Toledano, M. B., 2003. ATP-dependcnt reduction of cysteine-sulphinic acid by S. cerevisiae sulphiredoxin. Nature 425, 980-4.

26. Blanco, M., Lizasoain, I., Sobrino, T., Vivancos, J., and Castillo, J., 2006. Ischemic preconditioning: a novel target for neuroprotective therapy. Cerebrovasc Dis 21 Suppl 2, 38-47.

27. Blumberg, D., Hochwald, S., Burt, M., Donner, D., and Brennan, M. F., 1995. Tumor necrosis factor alpha stimulates gluconeogenesis from alanine in vivo. J Surg Oncol 59, 220-4; discussion 224-5.

28. Bogdan, C., Paik, J., Vodovotz, Y., and Nathan, C., 1992. Contrasting mechanisms for suppression of macrophage cytokine release by transforming growth factor-beta and interleukin-10. J Biol Chem 267, 23301-8.

29. Boldyrev, A. A., 1994. Carnosine and free-radical defence mechanisms. Trends Neurosci 17, 468.

30. Bolotina, V. M., Najibi, S., Palacino, J. J., Pagano, P. J., and Cohen, R. A., 1994. Nitric oxide directly activates calcium-dependent potassium channels in vascular smooth muscle. Nature 368, 850-3.

31. Bonde C, N. J., Noer H, Zimmer J., 2005. Ionotropic glutamate receptors and glutamate transporters are involved in necrotic neuronal cell death induced by oxygen-glucose deprivation of hippocampal slice cultures. Neuroscience. 136(3), 779-94.

32. Bonventre, J. V., Huang, Z., Taheri, M. R., O'Leary, E., Li, E., Moslcowitz, M. A., and Sapirstein, A., 1997. Reduced fertility and postischaemic brain injury in mice deficient in cytosolic phospholipase A2. Nature 390, 622-5.

33. Boris-Moller, F., Smith, M. L., and Siesjo, B. K., 1990. Effects of hypothermia on ischemic brain damage: A comparison between preischemic and postischemic cooling. Neurosci. Res. Commun. 5, 87-94.

34. Boris-Moller, F., and Wieloch, T., 1998. Changes in the extracellular levels of glutamate and aspartate during ischemia and hypoglycemia. Effects of hypothermia. Exp Brain Res 121, 277-84.

35. Brines, M. L., Ghezzi, P., Keenan, S., Agnello, D., de Lanerolle, N. C., Cerami, C., Itri, L. M., and Cerami, A., 2000. Erythropoietin crosses the blood-brain barrier to protect against experimental brain injury. Proc Natl Acad Sci USA 97, 10526-31.

36. Brookes, P. S., Bolanos, J. P., and Heales, S. J., 1999. The assumption that nitric oxide inhibits mitochondrial ATP synthesis is correct. FEBS Lett 446, 261-3.

37. Brown, G. C., and Borutaite, V., 2008. Regulation of apoptosis by the redox state of cytochrome c. Biochim Biophys Acta 1777, 877-81.

38. Bruno, V., Battaglia, G., Copani, A., D'Onofrio, M., Di Iorio, P., De Blasi, A., Melchiorri, D., Flor, P. J., and Nicoletti, F., 2001. Metabotropic glutamate receptor subtypes as targets for neuroprotective drugs. J Cereb Blood Flow Metab 21, 1013-33.

39. Buchan, A., and Pulsinelli, W. A., 1990. Flypothermia but not the N-methyl-D-aspartate antagonist, MK-801, attenuates neuronal damage in gerbils subjected to transient global ischemia. J Neurosci 10, 311-6.

40. Buchan, A. M., 1990. Do NMDA antagonists protect against cerebral ischemia: are clinical trials warranted? Cerebrovasc Brain Metab Rev 2, 1-26.

41. Budd, S. L., 1998. Mechanisms of neuronal damage in brain hypoxia/ischemia: focus on the role of mitochondrial calcium accumulation. Pharmacol Ther 80, 20329.

42. Cao, W., Carney, J. M., Duchon, A., Floyd, R. A., and Chevion, M., 1988. Oxygen free radical involvement in ischemia and reperfusion injury to brain. Neurosci Lett 88, 233-8.

43. Caplan, L. R., 2008. Stroke. Rev Neurol Dis 5, 199-202.

44. Carafoli, E., and Molinari, M., 1998. Calpain: a protease in search of a function? Biochem Biophys Res Commun 247, 193-203.

45. Carter, C., Poignet, H., Carboni, S., Fage, D., Voltz, C., and Scatton, B., 1995. Release of spermidine from the rat cortex following permanent middle cerebral artery occlusion. Fundam Clin Pharmacol 9, 129-40.

46. Cassina, A., and Radi, R., 1996. Differential inhibitory action of nitric oxide and peroxynitrite on mitochondrial electron transport. Arch Biochem Biophys 328, 309-16.

47. Castagne, V., Gautschi, M., Lefevre, K., Posada, A., and Clarke, P. G., 1999. Relationships between neuronal death and the cellular redox status. Focus on the developing nervous system. Prog Neurobiol 59, 397-423.

48. Chan, S. L., and Mattson, M. P., 1999. Caspase and calpain substrates: roles in synaptic plasticity and cell death. J Neurosci Res 58, 167-90.

49. Chance, B., Sies, II., and Boveris, A., 1979. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs. Physiol Rev 59, 527-605.

50. Chautan, M., Chazal, G., Cecconi, F., Gruss, P., and Golstein, P., 1999. Interdigital cell death can occur through a necrotic and caspase-independent pathway. Curr Biol 9, 967-70.

51. Chen, PI., Chopp, M., Zhang, R. L., Bodzin, G., Chen, Q., Rusche, J. R., and Todd, R. F., 3rd, 1994. Anti-CDl lb monoclonal antibody reduces ischemic cell damage after transient focal cerebral ischemia in rat. Ann Neurol 35, 458-63.

52. Cheng, H., Shi, J., Zhang, L., Zhang, Q., Yin, PI., and Wang, L., 2006. Epidural cooling for selective brain hypothermia in porcine model. Acta Neurochir (Wien) 148, 559-64; discussion 564.

53. Chizhmakov, I. V., Kiskin, N. I., Krishtal, O. A., and Tsyndrenko, A., 1989. Glycine action on N-methyl-D-aspartate receptors in rat hippocampal neurons. Neurosci Lett 99, 131-6.

54. Cho, B. B., and Toledo-Pereyra, L. H., 2008. Caspase-independent programmed cell death following ischemic stroke. J Invest Surg 21, 141-7.

55. Cho, S. G., and Choi, E. J., 2002. Apoptotic signaling pathways: caspases and stress-activated protein kinases. J Biochem Mol Biol 35, 24-7.

56. Choi, D. W., 1987. Ionic dependence of glutamate neurotoxicity. J Neurosci 7, 369-79.

57. Choi, D. W., and Koh, J. Y., 1998. Zinc and brain injury. Annu Rev Neurosci 21, 347-75.

58. Choi, Y. B., and Lipton, S. A., 2000a. Redox modulation of the NMDA receptor. Cell Mol Life Sci 57, 1535-41.

59. Choi, Y. B., Tenneti, L., Le, D. A., Ortiz, J., Bai, G., Chen, FI. S., and Lipton, S. A., 2000b. Molecular basis of NMDA receptor-coupled ion channel modulation by S-nitrosylation. Nat Neurosci 3, 15-21.

60. Cole, T. B., Robbins, C. A., Wenzel, H. J., Schwartzkroin, P. A., and Palmiter, R. D., 2000. Seizures and neuronal damage in mice lacking vesicular zinc. Epilepsy Res 39, 153-69.

61. Dalkara, T., Yoshida, T., Irikura, K., and Moskowitz, M. A., 1994. Dual role of nitric oxide in focal cerebral ischemia. Neuropharmacology 33, 1447-52.

62. Danial, N. N., and Korsmeyer, S. J., 2004. Cell death: critical control points. Cell 116, 205-19.

63. Daugas, E., Susin, S. A., Zamzami, N., Ferri, K. F., Irinopoulou, T., Larochette, N., Prevost, M. C., Leber, B., Andrews, D., Penninger, J., and Kroemer, G., 2000. Mitochondrio-nuclcar translocation of AIF in apoptosis and necrosis. Faseb J 14, 729-39.

64. Dawson, D. A., Masayasu, H., Graham, D. I., and Macrae, I. M., 1995. The neuroprotective efficacy of ebselen (a glutathione peroxidase mimic) on brain damage induced by transient focal cerebral ischaemia in the rat. Neurosci Lett 185, 65-9.

65. Dawson, T. M., Dawson, V. L., and Snyder, S. H., 1992. A novel neuronal messenger molecule in brain: the free radical, nitric oxide. Ann Neurol 32, 297311.

66. Dawson, V. L., Dawson, T. M., Bartley, D. A., Uhl, G. R., and Snyder, S. H., 1993. Mechanisms of nitric oxide-mediated neurotoxicity in primary brain cultures. J Neurosci 13, 2651-61.

67. Delivoria-Papadopoulos, M., Gorn, M., Ashraf, Q. M., and Mishra, O. P., 2007. ATP and cytochrome c-dependent activation of caspase-9 during hypoxia in the cerebral cortex of newborn piglets. Neurosci Lett 429, 115-9.

68. Demchenko, E., Kulakova, N. V., Semiglazova, T. A., Golovacheva, A. B., Borodulina, E. V., and Udut, V. V., 2008. Metabolic effects of mexidol in complex treatment of chronic brain ischemia. Eksp Klin Farmakol 71, 13-5.

69. Deng, PI., Han, H. S., Cheng, D., Sun, G. H., and Yenari, M. A., 2003. Mild hypothermia inhibits inflammation after experimental stroke and brain inflammation. Stroke 34, 2495-501.

70. Desagher, S., and Martinou, J. C., 2000. Mitochondria as the central control point of apoptosis. Trends Cell Biol 10, 369-77.

71. Diez-Tejedor, E., and Fuentes, B., 2005. Homeostasis as basis of acute stroke treatment: stroke units are the key. Cerebrovasc Dis 20 Suppl 2, 129-34.

72. Dirnagl, U., Iadecola, C., and Moskowitz, M. A., 1999. Pathobiology of ischaemic stroke: an integrated view. Trends Neurosci 22, 391-7.

73. Dirnagl, U., Simon, R. P., and Hallenbeck, J. M., 2003. Ischemic tolerance and endogenous neuroprotection. Trends Neurosci 26, 248-54.

74. Doyle, K. P., Simon, R. P., and Stenzel-Poore, M. P., 2008. Mechanisms of ischemic brain damage. Neuropharmacology 55, 310-8.

75. Dubinsky, J. M., and Levi, Y., 1998. Calcium-induced activation of the mitochondrial permeability transition in hippocampal neurons. J Neurosci Res 53, 728-41.

76. Dumuis, A., Pin, J. P., Oomagari, K., Sebben, M., and Bockaert, J., 1990. Arachidonic acid released from striatal neurons by joint stimulation of ionotropic and metabotropic quisqualate receptors. Nature 347, 182-4.

77. Dungan, K. M., Braithwaite, S. S., and Preiser, J. C., 2009. Stress hyperglycaemia. Lancet 373, 1798-807.

78. Edaravone Acute Infarction Study Group, 2003. Effect of a novel free radical scavenger, edaravone (MCI-186), on acute brain infarction. Randomized, placebo-controlled, double-blind study at multicenters. Cerebrovasc Dis 15, 222-9.

79. Eklof, B., and Siesjo, B. K., 1972. The effect of bilateral carotid artery ligation upon acid-base parameters and substrate levels in the rat brain. Acta Physiol Scand 86, 528-38.

80. Emerit, J., Edeas, M., and Bricaire, F., 2004. Neurodegenerative diseases and oxidative stress. Biomed Pharmacother 58, 39-46.

81. Emsley, H. C., and Tyrrell, P. J., 2002. Inflammation and infection in clinical stroke. J Cereb Blood Flow Metab 22, 1399-419.

82. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee, 2008. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis 25, 457-507.

83. Evstratova, A. A., Mironova, E. V., Dvoretskova, E. A., and Antonov, S. M.,2008. Apoptosis and its receptor selective pathways during neurotoxic action of glulamate. Ross Fiziol Zh Im IM Sechenova 94, 380-93.

84. Evstratova, A. A., Mironova, E. V., Dvoretskova, E. A., and Antonov, S. M.,2009. Apoptosis and the receptor specificity of its mechanisms during the neurotoxic action of glutamate. Neurosci Behav Physiol 39, 353-62.

85. Faddis, B. T., Hasbani, M. J., and Goldberg, M. P., 1997. Calpain activation contributes to dendritic remodeling after brief excitotoxic injury in vitro. J Neurosci 17,951-9.

86. Fagg, G. E., and Foster, A. C., 1983. Amino acid neurotransmitters and their pathways in the mammalian central nervous system. Neuroscience 9, 701-19.

87. Filippini, D., Colombo, F., and Jann, S., 2002. Central nervous system involvement in patients with HCV-related cryoglobulinemia: literature review and a case report. Reumatismo 54: 2, 150-155.

88. Fisher, M., and Bogousslavsky, J., 1998. Further evolution toward effective therapy for acute ischemic stroke. Jama 279, 1298-303.

89. Fujita, R., and Ueda, PI., 2003. Protein kinase C-mediated cell death mode switch induced by high glucose. Cell Death Differ 10, 1336-47.

90. Galeffi, F., Sah, R., Pond, B. B., George, A., and Schwartz-Bloom, R. D., 2004. Changes in intracellular chloride after oxygen-glucose deprivation of the adult hippocampal slice: effect of diazepam. J Neurosci 24, 4478-88.

91. Gannon, M. C., Nuttall, J. A., and Nuttall, F. Q., 2002. The metabolic response to ingested glycine. Am J Clin Nutr 76, 1302-7.

92. Garcia-Bonilla, L., Burda, J., Pineiro, D., Ayuso, I., Gomez-Calcerrada, M., and Salinas, M., 2006. Calpain-induced proteolysis after transient global cerebral ischemia and ischemic tolerance in a rat model. Neurochem Res 31, 1433-41.

93. Gerst, J. E., 1999. SNAREs and SNARE regulators in membrane fusion and exocytosis. Cell Mol Life Sci 55, 707-34.

94. Gill, D. L., Ghosh, T. K., and Mullaney, J. M., 1989. Calcium signalling mechanisms in endoplasmic reticulum activated by inositol 1,4,5-trisphosphate and GTP. Cell Calcium 10, 363-74.

95. Ginsberg, M. D., 1990. Local metabolic responses to cerebral ischemia. Cerebrovasc Brain Metab Rev 2, 58-93.

96. Ginsberg, M. D., 2003. Adventures in the pathophysiology of brain ischemia: penumbra, gene expression, neuroprotection: the 2002 Thomas Willis Lecture. Stroke 34, 214-23.

97. Giulivi, C., Boveris, A., and Cadenas, E., 1995. Hydroxyl radical generation during mitochondrial electron transfer and the formation of 8-hydroxydesoxyguanosine in mitochondrial DNA. Arch Biochem Biophys 316, 909-16.

98. Goebel, D. J., and Poosch, M. S., 1999. NMDA receptor subunit gene expression in the rat brain: a quantitative analysis of endogenous mRNA levels of NRlCom, NR2A, NR2B, NR2C, NR2D and NR3A. Brain Res Mol Brain Res 69, 164-70.

99. Gogvadze, V., Orrenius, S., and Zhivotovsky, B., 2006. Multiple pathways of cytochrome c release from mitochondria in apoptosis. Biochim Biophys Acta 1757, 639-47.

100. Golstein, P., Aubry, L., and Levraud, J. P., 2003. Cell-death alternative model organisms: why and which? Nat Rev Mol Cell Biol 4, 798-807.

101. Gopalakrishna, R., Chen, Z. IT., and Gundimeda, U., 1993. Nitric oxide and nitric oxide-generating agents induce a reversible inactivation of protein kinase C activity and phorbol ester binding. J Biol Chem 268, 27180-5.

102. Gotoh, O., Mohamed, A. A., McCulloch, J., Graham, D. I., Flarper, A. M., and Teasdale, G. M., 1986. Nimodipine and the haemodynamic andhistopathological consequences of middle cerebral artery occlusion in the rat. J Cereb Blood Flow Metab 6, 321-31.

103. Green, A. R., Cross, A. J., Snape, M. F., and De Souza, R. J., 1992. The immediate consequences of middle cerebral artery occlusion on GABA synthesis in mouse cortex and cerebellum. Neurosci Lett 138, 141-4.

104. Griendling, K. K., and FitzGerald, G. A., 2003. Oxidative stress and cardiovascular injury: Part I: basic mechanisms and in vivo monitoring of ROS. Circulation 108, 1912-6.

105. Griendling, K. K., Sorescu, D., and Ushio-Fukai, M., 2000. NAD(P)II oxidase: role in cardiovascular biology and disease. Circ Res 86, 494-501.

106. Gunter, T. E., and Pfeiffer, D. R., 1990. Mechanisms by which mitochondria transport calcium. Am J Physiol 258, C755-86.

107. Guo, K., Searfoss, G., Krolikowski, D., Pagnoni, M., Franks, C., Clark, K., Yu, K. T., Jaye, M., and Ivashchenko, Y., 2001. Hypoxia induces the expression of the pro-apoptotic gene BNIP3. Cell Death Differ 8, 367-76.

108. Gusev, E. I., and Skvortsova, V. I., 2002. Glutamate neurotransmission and calcium metabolism in cerebral ischaemia and under normal conditions. Usp Fiziol Nauk 33, 80-93.

109. Gusev, E. I., Skvortsova, V. I., and Stakhovskaia, L. V., 2007a. Stroke in the Russian Federation: time for united concentrated activities. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova 107, 4-10.

110. Haber, F., and Weiss, J., 1934. The catalytic decomposition of hydrogen peroxide by iron salts. Proc. R. Soc., London 147-332.

111. Hakim, A. M., and Shoubridge, E. A., 1989. Cerebral acidosis in focal ischemia. Cerebrovasc Brain Metab Rev 1, 115-32.

112. He, X., Mo, X., Gu, H., Chen, F., Gu, Q., Peng, W., Qi, J„ Shcn, L., Sun, J., Zhang, R., and Yin, K., 2008. Neuroprotective effect of diazoxide on brain injury induced by cerebral ischemia/reperfusion during deep hypothermia. J Neurol Sci 268, 18-27.

113. Fleiss, W. D., 2001. Imaging the ischemic penumbra and treatment effects by PET. Keio J Med 50, 249-56.

114. Hengartner, M. O., 2000. The biochemistry of apoptosis. Nature 407, 7706.

115. Hensley, K., Robinson, K. A., Gabbita, S. P., Salsman, S., and Floyd, R. A., 2000. Reactive oxygen species, cell signaling, and cell injury. Free Radic Biol Med 28, 1456-62.

116. Fleo, J. H., Lucero, J., Abumiya, T., Koziol, J. A., Copeland, B. R., and del Zoppo, G. J., 1999. Matrix metalloproteinases increase very early during experimental focal cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab 19, 624-33.

117. Horn, M., Schlote, W., and Henrich, H. A., 1991. Global cerebral ischemia and subsequent selective hypothermia. A neuropathological and morphometrical study on ischemic neuronal damage in cat. Acta Neuropathol 81, 443-9. .

118. Hossmann, K. A., 1994. Viability thresholds and the penumbra of focal ischemia. Ann Neurol 36, 557-65.

119. Hossmann, K. A., 1996. Periinfarct depolarizations. Cerebrovasc Brain Metab Rev 8, 195-208.

120. Floyt, K. R., Tang, L. H., Aizenman, E., and Reynolds, I. J., 1992. Nitric oxide modulates NMDA-induced increases in intracellular Ca2+ in cultured rat forebrain neurons. Brain Res 592, 310-6.

121. Hsu, T. C., Young, M. R., Cmarik, J., and Colburn, N. FI., 2000. Activator protein 1 (AP-1)- and nuclear factor kappaB (NF-kappaB)-dependent transcriptional events in carcinogenesis. Free Radic Biol Med 28, 1338-48.

122. Izumi, Y., Roussel, S., Pinard, E., and Seylaz, J., 1991. Reduction of infarct volume by magnesium after middle cerebral artery occlusion in rats. J Cereb Blood Flow Metab 11, 1025-30.

123. Jaattela, M., and Tschopp, J., 2003. Caspase-independent cell death in T lymphocytes. Nat Immunol 4, 416-23.

124. Jaeschke, II., and Lemasters, J. J., 2003. Apoptosis versus oncotic necrosis in hepatic ischemia/reperfusion injury. Gastroenterology 125, 1246-57.

125. Jia, L., Bonaventura, C., Bonaventura, J., and Stamler, J. S., 1996. S-nitrosohaemoglobin: a dynamic activity of blood involved in vascular control. Nature 380, 221-6.

126. Johnson, J. W., and Ascher, P., 1987. Glycine potentiates the NMDA response in cultured mouse brain neurons. Nature 325, 529-31.

127. Jones, P. A., May, G. R., McLuckie, J. A., Iwashita, A., and Sharkey, J., 2004. Apoptosis is not an invariable component of in vitro models of cortical cerebral ischaemia. Cell Res 14, 241-50.

128. Jones, S. P., Leathley, M. J., McAdam, J. J., and Watkins, C. L., 2007. Physiological monitoring in acute stroke: a literature review. J Adv Nurs 60, 57794.

129. Kempski, O., Staub, F., Jansen, M., Schodel, F., and Baethmann, A., 1988. Glial swelling during extracellular acidosis in vitro. Stroke 19, 385-92.

130. Keynes, R. G., and Garthwaite, J., 2004. Nitric oxide and its role in ischaemic brain injury. Curr Mol Med 4, 179-91.

131. Kim, E. Y., Koh, J. Y., Kim, Y. PI., Sohn, S., Joe, E., and Gwag, B. J., 1999a. Zn2+ entry produces oxidative neuronal necrosis in cortical cell cultures. Eur JNeurosci 11, 327-34.

132. Kim, Y. M., Bergonia, H., and Lancaster, J. R., Jr., 1995. Nitrogen oxide-induced autoprotection in isolated rat hepatocytes. FEBS Lett 374, 228-32.

133. Kim, Y. M., Talanian, R. V., and Billiar, T. R., 1997. Nitric oxide inhibits apoptosis by preventing increases in caspase-3-like activity via two distinct mechanisms. J Biol Chem 272, 31138-48.

134. Kirino, T., 2002. Ischemic tolerance. J Cereb Blood Flow Metab 22, 128396.

135. Kleckner, N. W., and Dingledine, R., 1988. Requirement for glycine in activation ofNMDA-receptors expressed in Xenopus oocytes. Science 241, 835-7.

136. Klein, J. A., Longo-Guess, C. M., Rossmann, M. P., Seburn, K. L., Flurd, R. E., Frankel, W. N., Bronson, R. T., and Ackerman, S. L., 2002. The harlequin mouse mutation downregulates apoptosis-inducing factor. Nature 419, 367-74.

137. Kluge, I., Gutteck-Amsler, U., Zollinger, M., and Do, K. Q., 1997. S-nitrosoglutathione in rat cerebellum: identification and quantification by liquid chromatography-mass spectrometry. J Neurochem 69, 2599-607.

138. Knowles, R. G., and Moncada, S., 1994. Nitric oxide synthases in mammals. Biochem J 298 ( Pt 2), 249-58.

139. Koedel, U., Bernatowicz, A., Frei, K., Fontana, A., and Pfister, PI. W., 1996. Systemically (but not intrathecally) administered IL-10 attenuates pathophysiologic alterations in experimental pneumococcal meningitis. J Immunol 157, 5185-91.

140. Koh, J. Y., Suh, S. W., Gwag, B. J., He, Y. Y., Hsu, C. Y., and Choi, D. W., 1996. The role of zinc in selective neuronal death after transient global cerebral ischemia. Science 272, 1013-6.

141. Kollmar, R., Schabitz, W. R., Heiland, S., Georgiadis, D., Schellinger, P. D., Bardutzky, J., and Schwab, S., 2002. Neuroprotective effect of delayed moderate hypothermia after focal cerebral ischemia: an MRI study. Stroke 33, 1899-904.

142. Kramer, R. M., and Sharp, J. D., 1997. Structure, function and regulation of Ca2+-sensitive cytosolic phospholipase A2 (cPLA2). FEBS Lett 410, 49-53.

143. Krantic, S., Mechawar, N., Reix, S., and Quirion, R., 2005. Molecular basis of programmed cell death involved in neurodegeneration. Trends Neurosci 28, 670-6.

144. Krantic, S., Mechawar, N., Reix, S., and Quirion, R., 2007. Apoptosis-inducing factor: a matter of neuron life and death. Prog Neurobiol 81, 179-96.'

145. Kubasiak, L. A., Fleraandez, O. M., Bishopric, N. FI., and Webster, K. A., 2002. Flypoxia and acidosis activate cardiac myocyte death through the Bcl-2 family protein BNIP3. Proc Natl Acad Sci U S A 99, 12825-30.

146. Kuluz, J. W., Gregory, G. A., Yu, A. C., and Chang, Y., 1992. Selective brain cooling during and after prolonged global ischemia reduces cortical damage in rats. Stroke 23, 1792-6; discussion 1797.

147. Kuryatov, A., Laube, B., Betz, FI., and Kuhse, J., 1994. Mutational analysis of the glycine-binding site of the NMDA receptor: structural similarity with bacterial amino acid-binding proteins. Neuron 12, 1291-300.

148. Kwon, Y. G., Min, J. K., Kim, K. M., Lee, D. J., Billiar, T. R, and Kim, Y. M., 2001. Sphingosine 1-phosphate protects human umbilical vein endothelial cells from serum-deprived apoptosis by nitric oxide production. J Biol Chem 276, 10627-33.

149. Lamy, L., Ticchioni, M., Rouquette-Jazdanian, A. K., Samson, M., Deckert, M., Greenberg, A. FI., and Bernard, A., 2003. CD47 and the 19 kDa interacting protein-3 (BNIP3) in T cell apoptosis. J Biol Chem 278, 23915-21.

150. Lankiewicz, S., Marc Luetjens, C., True Bui, N., Krohn, A. J., Poppe, M., Cole, G. M., Saido, T. C., and Prehn, J. H., 2000. Activation of calpain I converts excitotoxic neuron death into a caspase-independent cell death. J Biol Chem 275, 17064-71.

151. Lapchak, P. A., Chapman, D. F., and Zivin, J. A., 2000. Metalloproteinase inhibition reduces thrombolytic (tissue plasminogen activator)-induced hemorrhage after thromboembolic stroke. Stroke 31, 3034-40.

152. Lapchak, P. A., and Zivin, J. A., 2003. Ebselen, a seleno-organic antioxidant, is neuroprotective after embolic strokes in rabbits: synergism with low-dose tissue plasminogen activator. Stroke 34, 2013-8.

153. Laube, B., Hirai, PI., Sturgess, M., Betz, H., and Kuhse, J., 1997. Molecular determinants of agonist discrimination by NMDA receptor subunits: analysis of the glutamate binding site on the NR2B subunit. Neuron 18, 493-503.

154. Lazarewicz, J. W., Wroblewski, J. T., and Costa, E., 1990. N-methyl-D-aspartate-sensitive glutamate receptors induce calcium-mediated arachidonic acid release in primary cultures of cerebellar granule cells. J Neurochem 55, 1875-81.

155. Lee, B. I., Lee, D. J., Cho, K. J., and Kim, G. W., 2005. Early nuclear translocation of endonuclease G and subsequent DNA fragmentation after transient focal cerebral ischemia in mice. Neurosci Lett 386, 23-7.

156. Lee, J. Y., Cole, T. B., Palmiter, R. D., and Koh, J. Y., 2000. Accumulation of zinc in degenerating hippocampal neurons of ZnT3-null mice after seizures:' evidence against synaptic vesicle origin. J Neurosci 20, RC79.

157. Lee, K. S., Frank, S., Vanderklish, P., Arai, A., and Lynch, G., 1991. Inhibition of proteolysis protects hippocampal neurons from ischemia. Proc Natl Acad Sci U S A 88, 7233-7.

158. Leira, R., Blanco, M., Rodriguez-Yanez, M., Flores, J., and Garcia-Garcia, J., 2006. Non-pharmacological neuroprotection: role of emergency stroke management. Cerebrovasc Dis 21 Suppl 2, 89-98.

159. Leist, M., and Jaattela, M., 2001. Four deaths and a funeral: from caspases to alternative mechanisms. Nat Rev Mol Cell Biol 2, 589-98.

160. Leist, M., Single, B., Castoldi, A. F., Kuhnle, S., and Nicotera, P., 1997a. Intracellular adenosine triphosphate (ATP) concentration: a switch in the decision between apoptosis and necrosis. J Exp Med 185, 1481-6.

161. Leist, M., Single, B., Naumann, PL, Fava, E., Simon, B., Kuhnle, S., and Nicotera, P., 1999. Inhibition of mitochondrial ATP generation by nitric oxide switches apoptosis to necrosis. Exp Cell Res 249, 396-403.

162. Leist, M., Volbracht, C., Kuhnle, S., Fava, E., Ferrando-May, E., and Nicotera, P., 1997b. Caspase-mediated apoptosis in neuronal excitotoxicity triggered by nitric oxide. Mol Med 3, 750-64.

163. Lekieffre, D., Benavides, J., Scatton, B., and Nowicki, J. P., 1997. Neuroprotection afforded by a combination of eliprodil and a thrombolytic agent, rt-PA, in a rat thromboembolic stroke model. Brain Res 776, 88-95.

164. Lemasters, J. J., 2007. Modulation of mitochondrial membrane permeability in pathogenesis, autophagy and control of metabolism. J Gastroenterol Hepatol 22 Suppl 1, S31-7.

165. Letterio, J. J., 2000. Murine models define the role of TGF-beta as a master regulator of immune cell function. Cytokine Growth Factor Rev 11, 81-7.

166. Li, J., Billiar, T. R., Talanian, R. V., and Kim, Y. M., 1997a. Nitric oxide reversibly inhibits seven members of the caspase family via S-nitrosylation. Biochem Biophys Res Commun 240, 419-24.

167. Li, P., Nijhawan, D., Budihardjo, I., Srinivasula, S. M., Ahmad, M., Alnemri, E. S., and Wang, X., 1997b. Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-l/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade. Cell 91, 479-89.

168. Li, P. A., He, Q. P., Miyashita, H., Plowllet, W., Siesjo, B. K., and Shuaib,

169. A., 1999b. Hypothermia ameliorates ischemic brain damage and suppresses the release of extracellular amino acids in both normo- and hyperglycemic subjects. Exp Neurol 158, 242-53.

170. Lindsberg, P. J., Carpen, O., Paetau, A., Karjalainen-Lindsberg, M. L., and Kaste, M., 1996. Endothelial ICAM-1 expression associated with inflammatory cell response in human ischemic stroke. Circulation 94, 939-45.

171. Liu, PI. M., and Bahu, R. M., 1975. Ultrastructure of the nervous system. Ann Clin Lab Sci 5, 348-54.

172. Liu, H. Y., and Lu, G. W., 2001. Changes in glycine content in mouse brain during hypoxic preconditioning. Sheng Li Xue Bao 53, 461-4.

173. Liu, J., Narasimhan, P., Yu, F., and Chan, P. II., 2005. Neuroprotection by hypoxic preconditioning involves oxidative stress-mediated expression of hypoxia-inducible factor and erythropoietin. Stroke 36, 1264-9.

174. Liu, Y., and Min, W., 2002. Thioredoxin promotes ASK1 ubiquitination and degradation to inhibit ASK1-mediated apoptosis in a redox activity-independent manner. Circ Res 90, 1259-66.

175. Liu, Z. Q., Kunimatsu, M., Yang, J. P., Ozaki, Y., Sasaki, M., and Okamoto, T., 1996. Proteolytic processing of nuclear factor kappa B by calpain in vitro. FEBS Lett 385, 109-13.

176. Lloyd-Jones, D., Adams, R., Carnethon, M., De Simone, G., Ferguson, T.

177. Lo, E. H., Dalkara, T., and Moskowitz, M. A., 2003. Mechanisms, challenges and opportunities in stroke. Nat Rev Neurosci 4, 399-415.

178. Longa, E. Z., Weinstein, P. R., Carlson, S., and Cummins, R., 1989. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke 20, 84-91.

179. LoPachin, R. M., Gaughan, C. L., Lehning, E. J., Weber, M. L., and Taylor, C. P., 2001. Effects of ion channel blockade on the distribution ofNa, K, Ca and other elements in oxygen-glucose deprived CA1 hippocampal neurons. Neuroscience 103, 971-83.

180. Lynch, J. W., 2004. Molecular structure and function of the glycine receptor chloride channel. Physiol Rev 84, 1051-95.

181. Magistretti, P. J., and Pellerin, L., 1996. Cellular bases of brain energy metabolism and their relevance to functional brain imaging: evidence for a prominent role of astrocytes. Cereb Cortex 6, 50-61.

182. Magistretti, P. J., and Pellerin, L., 1999. Cellular mechanisms of brain energy metabolism and their relevance to functional brain imaging. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 354, 1155-63.

183. Marion, J., and Wolfe, L. S., 1979. Origin of the arachidonic acid released post-mortem in rat forebrain. Biochim Biophys Acta 574, 25-32.

184. Marshall, S. B., Owens, J. C., and Swan, H., 1956. Temporary circulatory occlusion to the brain of the hypothermic dog. AMA Arch Surg 72, 98-106.

185. Mate, M. J., Ortiz-Lombardia, M., Boitel, B., Haouz, A., Tello, D., Susin, S. A., Penninger, J., Kroemer, G., and Alzari, P. M., 2002. The crystal structure of the mouse apoptosis-inducing factor AIF. Nat Struct Biol 9, 442-6.

186. Matsui, T., Nagafuji, T., Mori, T., and Asano, T., 1997. N omega-nitro-L-arginine attenuates early ischemic neuronal damage of prolonged focal cerebral ischemia and recirculation in rats. Neurol Res 19, 192-203.

187. Mattson, M. P., and Kroemer, G., 2003. Mitochondria in cell death: novel targets for neuroprotection and cardioprotcction. Trends Mol Med 9, 196-205.

188. McCord, J. M., Roy, R. S., and Schaffer, S. W., 1985. Free radicals and myocardial ischemia. The role of xanthine oxidase. Adv Myocardiol 5, 183-9.

189. Meister A., 1957. Biochemistry of Amino Acids. New York

190. Mitani, A., Yanase, H., Sakai, K., Wake, Y., and Kataoka, K., 1993. Origin of intracellular Ca2+ elevation induced by in vitro ischemia-like condition in hippocampal slices. Brain Res 601, 103-10.

191. Miyazawa, T., Tamura, A., Fukui, S., and Hossmann, K. A., 2003. Effect of mild hypothermia on focal cerebral ischemia. Review of experimental studies. Neurol Res 25, 457-64.

192. Molz, S., Decker, H., Dal-Cim, T., Cremonez, C., Cordova, F. M., Leal, R., B., and Tasca, C. I., 2008. Glutamate-induced toxicity in hippocampal slices involves apoptotic features and p38 MAPK signaling. Neurochem Res 33, 27-36.

193. Moncada, S., Palmer, R. M., and Higgs, E. A., 1991. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology. Pharmacol Rev 43, 109-42.

194. Moncayo, J., de Freitas, G. R., Bogousslavsky, J., Altieri, M., and van Melle, G., 2000. Do transient ischemic attacks have a neuroprotective effect? Neurology 54, 2089-94.

195. Mori, E., del Zoppo, G. J., Chambers, J. D., Copeland, B. R., and Arfors, K. E., 1992. Inhibition of polymorphonuclear leukocyte adherence suppresses no- -reflow after focal cerebral ischemia in baboons. Stroke 23, 712-8.

196. Moskovitz, J., Berlett, B. S., Poston, J. M., and Stadtman, E. R., 1997. The yeast peptide-methionine sulfoxide reductase functions as an antioxidant in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 94, 9585-9.

197. Muir, K. W., and Lees, K. R., 1995. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial of intravenous magnesium sulfate in acute stroke. Stroke 26, 1183-8.

198. Murphy, S., Simmons, M. L., Agullo, L., Garcia, A., Feinstein, D. L., Galea, E., Reis, D. J., Minc-Golomb, D., and Schwartz, J. P., 1993. Synthesis of nitric oxide in CNS glial cells. Trends Neurosci 16, 323-8.

199. Nagata, S., Nagase, H., Kawane, K., Mukae, N., and Fukuyama, H., 2003. Degradation of chromosomal DNA during apoptosis. Cell Death Differ 10, 10816.

200. Nakagawa, T., and Yuan, J., 2000. Cross-talk between two cysteine protease families. Activation of caspase-12 by calpain in apoptosis. J Cell Biol 150, 887-94.

201. Nakka, V. P., Gusain, A., Mehta, S. L., and Raghubir, R., 2008. Molecular mechanisms of apoptosis in cerebral ischemia: multiple neuroprotective opportunities. Mol Neurobiol 37, 7-38.

202. Nanduri, J., and Nanduri, R. P., 2007. Cellular mechanisms associated with intermittent hypoxia. Essays Biochem 43, 91-104.

203. Nawashiro, H., Martin, D., and Hallenbeck, J. M., 1997. Neuroprotective cffects of TNF binding protein in focal cerebral ischemia. Brain Res 778, 265-71.

204. Nicholls, D., and Attwell, D., 1990. The release and uptake of excitatory amino acids. Trends Pharmacol Sci 11, 462-8.

205. Nishida, M., Maruyama, Y., Tanaka, R., Kontani, K., Nagao, T., and Kurose, H., 2000. G alpha(i) and G alpha(o) are target proteins of reactive oxygen species. Nature 408, 492-5.

206. Nishimura, Y., and Lemasters, J. J., 2001. Glycine blocks opening of a death channel in cultured hepatic sinusoidal endothelial cells during chemical hypoxia. Cell Death Differ 8, 850-8.

207. Noh, K. M., and Koh, J. Y., 2000. Induction and activation by zinc of NADPH oxidase in cultured cortical neurons and astrocytes. J Neurosci 20, RC111.

208. Nomura, Y., 2004. Neuronal apoptosis and protection: effects of nitric oxide and endoplasmic reticulum-related proteins. Biol Pharm Bull 27, 961-3.

209. Nowak, L., Bregestovski, P., Ascher, P., Plerbet, A., and Prochiantz, A., 1984. Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurones. Nature 307, 462-5.

210. O'Neill, M. J., Hicks, C., and Ward, M., 1996. Neuroprotective effects of 7-nitroindazole in the gerbil model of global cerebral ischaemia. Eur J Pharmacol 310, 115-22.

211. Oczkowski, W. J., Hachinski, V. C., Bogousslavsky, J., Barnelt, H. J., and Carruthers, S. G., 1989. A double-blind, randomized trial of PY108-068 in acute ischemic cerebral infarction. Stroke 20, 604-8.

212. Onesti, S. T., Baker, C. J., Sun, P. P., and Solomon, R. A., 1991. Transient hypothermia reduces focal ischemic brain injury in the rat. Neurosurgery 29, 36973.

213. Ooboshi, H., Ibayashi, S., Takano, K., Sadoshima, S., Kondo, A., Uchimura, H., and Fujishima, M., 2000. Plypothermia inhibits ischemia-induced efflux of amino acids and neuronal damage in the hippocampus of aged rats. Brain Res 884, 23-30.

214. Orrenius, S., McCabe, M. J., Jr., and Nicotera, P., 1992. Ca(2+)-dependent mechanisms of cytotoxicity and programmed cell death. Toxicol Lett 64-65 Spec No, 357-64.

215. Orrenius, S., and Nicotera, P., 1994. The calcium ion and cell death. J Neural Transm Suppl 43, 1-11.

216. Orrenius, S., Zhivotovsky, B., and Nicotera, P., 2003. Regulation of cell death: the calcium-apoptosis link. Nat Rev Mol Cell Biol 4, 552-65.

217. Ostwald, K., Hagberg, H., Andine, P., and Karlsson, J. O., 1993. Upregulation of calpain activity in neonatal rat brain after hypoxic-ischemia. Brain Res 630, 289-94.

218. Otera, H., Ohsakaya, S., Nagaura, Z., Ishihara, N., and Mihara, K., 2005. Export of mitochondrial AIF in response to proapoptotic stimuli depends on processing at the intermembrane space. Embo J 24, 1375-86.

219. Ott, M., Robertson, J. D., Gogvadze, V., Zhivotovsky, B., and Orrenius, S., 2002. Cytochrome c release from mitochondria proceeds by a two-step process. Proc Natl Acad Sci U S A 99, 1259-63.

220. Ozawa, S., Kamiya, H., and Tsuzuki, K., 1998. Glutamate receptors in the mammalian central nervous system. Prog Neurobiol 54, 581-618.

221. Parrish, J., Li, L., Klotz, K., Ledwich, D., Wang, X., and Xue, D., 2001. Mitochondrial endonuclease G is important for apoptosis in C. elegans. Nature 412, 90-4.

222. Pellegrini-Giampietro, D. E., 2003. The distinct role of mGlul receptors in post-ischemic neuronal death. Trends Pharmacol Sci 24, 461-70.

223. Peng, T. I., Jou, M. J., Sheu, S. S., and Greenamyre, J. T., 1998. Visualization of NMD A receptor-induced mitochondrial calcium accumulation in striatal neurons. Exp Neurol 149, 1-12.

224. Peters, A., and Palay, S. L., 1996. The morphology of synapses. J Neurocytol 25, 687-700.

225. Pettmann, B., and Henderson, C. E., 1998. Neuronal cell death. Neuron 20, 633-47.

226. Plesnila, N., Zhu, C., Culmsee, C., Groger, M., Moskowitz, M. A., and Blomgren, K., 2004. Nuclear translocation of apoptosis-inducing factor after focal cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab 24, 458-66.

227. Podoprigora, G. I., Nartsissov, Y. R., and Aleksandrov, P. N., 2005. Effect of glycine on microcirculation in pial vessels of rat brain. Bull Exp Biol Med 139, 675-7.

228. Polster, B. M., Basanez, G., Etxebarria, A., Hardwick, J. M., and Nicholls, D. G., 2005. Calpain I induces cleavage and release of apoptosis-inducing factor from isolated mitochondria. J Biol Chem 280, 6447-54.

229. Portera-Cailliau, C., Hedreen, J. C., Price, D. L., and Koliatsos, V. E., 1995. Evidence for apoptotic cell death in Huntington disease and excitotoxic animal models. JNeurosci 15, 3775-87.

230. Prass, K., Ruscher, K., Karsch, M., Isaev, N., Megow, D., Priller, J., Scharff, A., Dirnagl, U., and Meisel, A., 2002. Desferoxamine induces delayed tolerance against cerebral ischemia in vivo and in vitro. J Cereb Blood Flow Metab 22, 520-5.

231. Pulsinelli, W. A., and Buchan, A. M., 1988. The four-vessel occlusion rat model: method for complete occlusion of vertebral arteries and control of collateral circulation. Stroke 19, 913-4.

232. Pulsinelli, W. A., Levy, D. E., and Duffy, T. E., 1982. Regional cerebral blood flow and glucose metabolism following transient forebrain ischemia. Ann Neurol 11,499-502.

233. Qi, X., Okuma, Y., Flosoi, Т., and Nomura, Y., 2004. Edaravone protects against hypoxia/ischemia-induced endoplasmic reticulum dysfunction. J Pharmacol Exp Ther 311, 388-93.

234. Qian, Т., Herman, В., and Lemasters, J. J., 1999. The mitochondrial permeability transition mediates both necrotic and apoptotic death of hepatocytes exposed to Br-A23187. Toxicol Appl Pharmacol 154, 117-25.

235. Qian, Т., Nieminen, A. L., Herman, В., and Lemasters, J. J., 1997. Mitochondrial permeability transition in pH-dependent reperfusion injury to rat hepatocytes. Am J Physiol 273, С1783-92.

236. Radi, R., Rodriguez, M., Castro, L., and Telleri, R., 1994. Inhibition of mitochondrial electron transport by peroxynitrite. Arch Biochem Biophys 308, 8995.

237. Radi, R., Sims, S., Cassina, A., and Turrens, J. F., 1993. Roles of catalase and cytochrome с in hydroperoxide-dependent lipid peroxidation and chemiluminescence in rat heart and kidney mitochondria. Free Radic Biol Med 15, 653-9.

238. Rami, A., and Krieglstein, J., 1993. Protective effects of calpain inhibitors against neuronal damage caused by cytotoxic hypoxia in vitro and ischemia in vivo. Brain Res 609, 67-70.

239. Raynaud, F., and Marcilhac, A., 2006. Implication of calpain in neuronal apoptosis. A possible regulation of Alzheimer's disease. Febs J 273, 3437-43.

240. Rhee, S. G., Bae, Y. S., Lee, S. R., and Kwon, J., 2000. Flydrogen peroxide: a key messenger that modulates protein phosphorylation through cysteine oxidation. Sci STKE 2000, PE1.

241. Roberts-Lewis, J. M., Savage, M. J., Marcy, V. R., Pinsker, L. R., and Siman, R., 1994. Immunolocalization of calpain I-mediated spectrin degradation to vulnerable neurons in the ischemic gerbil brain. J Neurosci 14, 3934-44.

242. Rosenberg, G. A., Estrada, E. Y., and Dencoff, J. E., 1998. Matrix metalloproteinases and TIMPs are associated with blood-brain barrier opening after reperfusion in rat brain. Stroke 29, 2189-95.

243. Rosomoff, FI. L., 1957. Hypothermia and cerebral vascular lesions. II. Experimental middle cerebral artery interruption followed by induction of hypothermia. AMA Arch Neurol Psychiatry 78, 454-64.

244. Rothman, S. M., Yamada, K. A., and Lancaster, N., 1993. Nordihydroguaiaretic acid attenuates NMDA neurotoxicity—action beyond the receptor. Neuropharmacology 32, 1279-88.

245. Sabri, A., Hughie, H. FI., and Lucchesi, P. A., 2003. Regulation of hypertrophic and apoptotic signaling pathways by reactive oxygen species in cardiac myocytes. Antioxid Redox Signal 5, 731-40.

246. Saeed, S. A., Shad, K. F., Saleem, T., Javed, F., and Khan, M. U., 2007. Some new prospects in the understanding of the molecular basis of the pathogenesis of stroke. Exp Brain Res 182, 1-10.

247. Saelens, X., Festjens, N., Vande Walle, L., van Gurp, M., van Loo, G., and Vandenabeele, P., 2004. Toxic proteins released from mitochondria in cell death. Oncogene 23,2861-74.

248. Sairanen, T., Ristimaki, A., Karjalainen-Lindsberg, M. L., Paetau, A., Kaste, M., and Lindsberg, P. J., 1998. Cyclooxygenase-2 is induced globally in infarcted human brain. Ann Neurol 43, 738-47.

249. Sakanaka, M., Wen, T. C., Matsuda, S., Masuda, S., Morishita, E., Nagao, M., and Sasaki, R., 1998. In vivo evidence that erythropoietin protects neurons from ischemic damage. Proc Natl Acad Sci U S A 95, 4635-40.

250. Sanfeliu, C., Flunt, A., and Patel, A. J., 1990. Exposure to N-methyl-D-aspartate increases release of arachidonic acid in primary cultures of rat hippocampal neurons and not in astrocytes. Brain Res 526, 241-8.

251. Sapirstein, A., and Bonventre, J. V., 2000. Phospholipases A2 in ischemic and toxic brain injury. Neurochem Res 25, 745-53.

252. Sauter, A., and Rudin, M., 1992. Efficacy of isradipine in middle cerebral artery-occluded rats. Stroke 23, 611.

253. Sawyer, D. B., Siwik, D. A., Xiao, L., Pimentel, D. R., Singh, K., and Colucci, W. S., 2002. Role of oxidative stress in myocardial hypertrophy and failure. J Mol Cell Cardiol 34, 379-88.

254. Saxena, M., Andrews, P. J., and Cheng, A., 2008. Modest cooling therapies (35 degrees C to 37.5 degrees C) for traumatic brain injury. Cochrane Database SystRev 16, CD006811.

255. Scheinberg, P., 1991. The biologic basis for the treatment of acute stroke. Neurology 41, 1867-73.

256. Schmid-Elsaesser, R,, Hungerhuber, E., Zausinger, S., Baethmann, A., and Reulen, H. J., 1999. Combination drug therapy and mild hypothermia: a promising treatment strategy for reversible, focal cerebral ischemia. Stroke 30, 1891-9.

257. Scholler, K., Zausinger, S., Baethmann, A., and Schmid-Elsaesser, R., 2004. Neuroprotection in ischemic stroke—combination drug therapy and mildhypothermia in a rat model of permanent focal cerebral ischemia. Brain Res 1023, 272-8.

258. Schvveizer, M., and Richter, C., 1994. Gliotoxin stimulates Ca2+ release from intact rat liver mitochondria. Biochemistry 33, 13401-5.

259. Sen, C. K., 1998. Redox signaling and the emerging therapeutic potential of thiol antioxidants. Biochem Pharmacol 55, 1747-58.

260. Sensi, S. L., Canzoniero, L. M., Yu, S. P., Ying, PI. S., Koh, J. Y., Kerchner, G. A., and Choi, D. W., 1997. Measurement of intracellular free zinc in living cortical neurons: routes of entry. J Neurosci 17, 9554-64.

261. Seshiah, P. N., Weber, D. S., Rocic, P., Valppu, L., Taniyama, Y., and Griendling, K. K., 2002. Angiotensin II stimulation ofNAD(P)H oxidase activity: upstream mediators. Circ Res 91, 406-13.

262. Seubert, P., Larson, J., Oliver, M., Jung, M. W., Baudry, M., and Lynch, G., 1988. Stimulation of NMDA receptors induces proteolysis of spectrin in hippocampus. Brain Res 460, 189-94.

263. Sevanian, A., Muakkassah-Kelly, S. F., and Montestruque, S., 1983. The influence of phospholipase A2 and glutathione peroxidase on the elimination of membrane lipid peroxides. Arch Biochem Biophys 223, 441-52.

264. Shapira, S., Kadar, T., and Weissman, B. A., 1994. Dose-dependent effect of nitric oxide synthase inhibition following transient forebrain ischemia in gerbils. Brain Res 668, 80-4.

265. Shimizu, S., Narita, M., and Tsujimoto, Y., 1999. Bcl-2 family proteins regulate the release of apoptogenic cytochrome c by the mitochondrial channel VDAC. Nature 399, 483-7.

266. Shimizu, S., Shinohara, Y., and Tsujimoto, Y., 2000. Bax and Bcl-xL independently regulate apoptotic changes of yeast mitochondria that require YD AC but not adenine nucleotide translocator. Oncogene 19, 4309-18.

267. Siesjo, B. K., 1988. Acidosis and ischemic brain damage. Neurochem Pathol 9,31-88.

268. Siesjo, B. K., and Bengtsson, F., 1989. Calcium fluxes, calcium antagonists, and calcium-related pathology in brain ischemia, hypoglycemia, and spreading depression: a unifying hypothesis. J Cereb Blood Flow Metab 9, 127-40.

269. Siesjo, B. K., Katsura, K., Mellergard, P., Ekholm, A., Lundgren, J., and Smith, M. L., 1993. Acidosis-related brain damage. Prog Brain Res 96, 23-48.

270. Siesjo, B. K., Katsura, K. I., Kristian, T., Li, P. A., and Siesjo, P., 1996. Molecular mechanisms of acidosis-mediated damage. Acta Neurochir Suppl 66, 814.

271. Skulachev, V. P., 2007. A biochemical approach to the problem of aging: "megaproject" on membrane-penetrating ions. The first results and prospects. Biochemistry (Mosc) 72, 1385-96.

272. Slemmer, J. E., Zhu, C., Landshamer, S., Trabold, R., Grohm, J., Ardeshiri, A., Wagner, E., Sweeney, M. I., Blomgren, K., Culmsee, C., Weber, J. T., and

273. Plesnila, N., 2008. Causal role of apoptosis-inducing factor for neuronal cell death following traumatic brain injury. Am J Pathol 173, 1795-805.

274. Smith, W. S., 2004. Pathophysiology of focal cerebral ischemia: a therapeutic perspective. J Vase Interv Radiol 15, S3-12.

275. Sorimachi, H., Ishiura, S., and Suzuki, K., 1997. Structure and physiological function of calpains. Biochem J 328 ( Pt 3), 721-32.

276. Spera, P. A., Ellison, J. A., Feuerstein, G. Z., and Barone, F. C., 1998. IL-10 reduces rat brain injury following focal stroke. Neurosci Lett 251, 189-92.

277. Stagliano, N. E., Dietrich, W. D., Prado, R., Green, E. J., and Busto, R., 1997. The role of nitric oxide in the pathophysiology of thromboembolic stroke in the rat. Brain Res 759, 32-40.

278. Stephenson, F. A., 2006. Structure and trafficking of NMDA and GABAA receptors. Biochem Soc Trans 34, 877-81.

279. Strle, K., Zhou, J. H., Shen, W. PI., Broussard, S. R., Johnson, R. W., Freund, G. G., Dantzer, R., and Kelley, K. W., 2001. Interleukin-10 in the brain. Crit Rev Immunol 21, 427-49.

280. Sugimoto, K., and Iadecola, C., 2003. Delayed effect of administration of COX-2 inhibitor in mice with acute cerebral ischemia. Brain Res 960, 273-6.

281. Suh, S. W., Chen, J. W., Motamedi, M., Bell, B., Listiak, K., Pons, N. F., Danscher, G., and Frederickson, C. J., 2000. Evidence that synaptically-released zinc contributes to neuronal injury after traumatic brain injury. Brain Res 852, 268-73.

282. Symon, L., Branston, N. M., Strong, A. J., and Hope, T. D., 1977. The concepts of thresholds of ischaemia in relation to brain structure and function. J Clin Pathol Suppl (R Coll Pathol) 11, 149-54.

283. Synthelabo Recherche, 1996. Press Release, Paris

284. Takehara, Y., Kanno, T., Yoshioka, T., Inoue, M., and Utsumi, K., 1995. Oxygen-dependent regulation of mitochondrial energy metabolism by nitric oxide. Arch Biochem Biophys 323, 27-32.

285. Tarozzo, G., Campanella, M., Ghiani, M., Bulfone, A., and Beltramo, M., 2002. Expression of fractalkine and its receptor, CX3CR1, in response to ischaemia-reperfusion brain injury in the rat. Eur J Neurosci 15, 1663-8.

286. Taylor, C. P., and Weber, M. L., 1993. Effect of temperature on synaptic function after reduced oxygen and glucose in hippocampal slices. Neuroscience 52,555-62.

287. Tenneti, L., D'Emilia, D. M., and Lipton, S. A., 1997. Suppression of neuronal apoptosis by S-nitrosylation of caspases. Neurosci Lett 236, 139-42.

288. Thannickal, V. J., and Fanburg, B. L., 2000. Reactive oxygen species in cell signaling. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 279, L1005-28.

289. Thorburn, A., 2004. Death receptor-induced cell killing. Cell Signal 16, 139-44.

290. Tonshin, A. A., Saprunova, V. B., Solodovnikova, I. M., Bakeeva, L. E., and Yaguzhinsky, L. S., 2003. Functional activity and ultrastructure of mitochondria isolated from myocardial apoptotic tissue. Biochemistry (Mosc) 68, 875-81.

291. Toyoda, K., Fujii, K., Kamouchi, M., Nakane, H., Arihiro, S., Okada, Y., Ibayashi, S., and Iida, M., 2004. Free radical scavenger, edaravone, in stroke with internal carotid artery occlusion. J Neurol Sci 221, 11-7.

292. Urbano, A., Lakshmanan, U., Choo, P. H., Kwan, J. C., Ng, P. Y., Guo, K., Dhakshinamoorthy, S., and Porter, A., 2005. AIF suppresses chemical stress-induced apoptosis and maintains the transformed state of tumor cells. Embo J 24, 2815-26.

293. Wang, C. C., Fang, K. M., Yang, C. S., and Tzeng, S. F., 2009. Reactive oxygen species-induced cell death of rat primary astrocytes through mitochondria-mediated mechanism. J Cell Biochem 107, 933-43.

294. Wang, G. J., Deng, PI. Y., Maier, C. M., Sun, G. FI., and Yenari, M. A., 2002. Mild hypothermia reduces ICAM-1 expression, neutrophil infiltration and, microglia/monocyte accumulation following experimental stroke. Neuroscience 114, 1081-90.

295. Wang, K. K., 2000. Calpain and caspase: can you tell the difference? Trends Neurosci 23, 20-6.

296. Watanabe, T., Morita, I., Nishi, FI., and Murota, S., 1988. Preventive effect of MCI-186 on 15-HPETE induced vascular endothelial cell injury in vitro. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 33, 81-7.

297. Watanabe, T., Yuki, S., Egawa, M., and Nishi, H., 1994. Protective effects of MCI-186 on cerebral ischemia: possible involvement of free radical scavenging and antioxidant actions. J Pharmacol Exp Ther 268, 1597-604.

298. Weber, M. L., and Taylor, C. P., 1994. Damage from oxygen and glucose deprivation in hippocampal slices is prevented by tetrodotoxin, lidocaine and phenytoin without blockade of action potentials. Brain Res 664, 167-77.

299. Weih, M., Kallenberg, K., Bergk, A., DirnagI, U., Harms, L., Wernecke, K. D., and Einhaupl, K. M., 1999. Attenuated stroke severity after prodromal TIA: a role for ischemic tolerance in the brain? Stroke 30, 1851-4.

300. Welch, K. M. A., Caplan, L. R., Reis, D. J., Siesjo, S. K., and Weir, B., 1997. Primer on cerebrovascular diseases. San Diego,359. Academic Press.

301. White, B. C., Krause, G. S., Aust, S. D., and Eyster, G. E., 1985. Postischemic tissue injury by iron-mediated free radical lipid peroxidation. Ann Emerg Med 14, 804-9.

302. Wiernsperger, N., Gygax, P., and Hofmann, A., 1984. Calcium antagonist PY 108-068: demonstration of its efficacy in various types of experimental brain ischemia. Stroke 15, 679-85.

303. Williams, K., Dawson, V. L., Romano, C., Dichter, M. A., and Molinoff, P. B., 1990. Characterization of polyamines having agonist, antagonist, and inverse agonist effects at the polyamine recognition site of the NMDA receptor. Neuron 5, 199-208.

304. Williams, K., Dooley, N., Ulvestad, E., Becher, B., and Antel, J. P., 1996. IL-10 production by adult human derived microglial cells. Neurochem Int 29, 5564.

305. Williams, K., Romano, C., Dichter, M. A., and Molinoff, P. B., 1991. Modulation of the NMDA receptor by polyamines. Life Sci 48, 469-98.

306. Williams, R., 1963. In: Biogenesis of natural compounds (Dernfeld R. ed.). New York 368-404.

307. Won, S. J., Kim, D. Y., and Gwag, B. J., 2002. Cellular and molecular pathways of ischemic neuronal death. J Biochem Mol Biol 35, 67-86.

308. Woo, H. A., Chae, PI. Z., Hwang, S. C., Yang, K. S., Kang, S. W., Kim, K., and Rhee, S. G., 2003. Reversing the inactivation of peroxiredoxins caused by cysteine sulfinic acid formation. Science 300, 653-6.

309. Wood, P. L., 1994. Differential regulation of IL-1 alpha and TNF alpha release from immortalized murine microglia (BV-2). Life Sci 55, 661-8.

310. Wood, Z. A., Poole, L. B., and Karplus, P. A., 2003. Peroxiredoxin evolution and the regulation of hydrogen peroxide signaling. Science 300, 650-3.

311. Xia, Y., Roman, L. J., Masters, B. S., and Zweier, J. L., 1998. Inducible nitric-oxide synthase generates superoxide from the reductase domain. J Biol Chem 273, 22635-9.

312. Yamamoto, T., Yuki, S., Watanabe, T., Mitsuka, M., Saito, K. I., and Kogure, K., 1997. Delayed neuronal death prevented by inhibition of increased hydroxyl radical formation in a transient cerebral ischemia. Brain Res 762, 240-2.

313. Yang, J., Liu, X., Bhalla, K., Kim, C. N., Ibrado, A. M., Cai, J., Peng, T. I., Jones, D. P., and Wang, X., 1997. Prevention of apoptosis by Bcl-2: release of cytochrome c from mitochondria blocked. Science 275, 1129-32.

314. Ye, PI., Cande, C., Stephanou, N. C., Jiang, S., Gurbuxani, S., Larochette, N., Daugas, E., Garrido, C., Kroemer, G., and Wu, II., 2002. DNA binding is required for the apoptogenic action of apoptosis inducing factor. Nat Struct Biol 9, 680-4.

315. Yenari, M. A., and Han, PI. S., 2006. Influence of hypothermia on postischemic inflammation: role of nuclear factor kappa B (NFkappaB). Neurochem Int 49, 164-9.

316. Yoshida, T., Limmroth, V., Irikura, K., and Moskowitz, M. A., 1994. The NOS inhibitor, 7-nitroindazole, decreases focal infarct volume but not theresponse to topical acetylcholine in pial vessels. J Cereb Blood Flow Metab 14, 924-9.

317. Youdim, M. B., Ben-Shachar, D., and Riederer, P., 1993. The possible role of iron in the etiopathology of Parkinson's disease. Mov Disord 8, 1-12.

318. Yu, S. P., Yeh, C, Strasser, U., Tian, M., and Choi, D. W., 1999. NMDA receptor-mediated K+ efflux and neuronal apoptosis. Science 284, 336-9.

319. Yu, S. W., Wang, H., Poitras, M. F., Coombs, C., Bowers, W. J., Federoff, H. J., Poirier, G. G., Dawson, T. M., and Dawson, V. L., 2002. Mediation of poIy(ADP-ribose) polymerase-1-dependent cell death by apoptosis-inducing factor. Science 297, 259-63.

320. Yuste, V. J., Moubarak, R. S., Delettre, C., Bras, M., Sancho, P., Robert, N., dAlayer, J., and Susin, S. A., 2005a. Cysteine protease inhibition prevents mitochondrial apoptosis-inducing factor (AIF) release. Cell Death Differ 12, 14458.

321. Zablocka, B., and Domanska-Janik, K., 1996. Enhancement of 3H.D-aspartate release during ischemia like conditions in rat hippocampal slices: source of excitatory amino acids. Acta Neurobiol Exp (Wars) 56, 63-70.

322. Zaleska, M. M., and Floyd, R. A., 1985. Regional lipid peroxidation in rat brain in vitro: possible role of endogenous iron. Neurochem Res 10, 397-410.

323. Zausinger, S., Scholler, K., Plesnila, N., and Schmid-Elsaesser, R., 2003. Combination drug therapy and mild hypothermia after transient focal cerebral ischemia in rats. Stroke 34, 2246-51.

324. Zemke, D., Smith, J. L., Reeves, M. J., and Majid, A., 2004. Ischemia and ischemic tolerance in the brain: an overview. Neurotoxicology 25, 895-904.

325. Zhang, F., Casey, R. M., Ross, M. E., and Iadecola, C., 1996. Aminoguanidine ameliorates and L-arginine worsens brain damage from intraluminal middle cerebral artery occlusion. Stroke 27, 317-23.

326. Zhang, PI., Zhou, M., Zhang, J., Mei, Y., Sun, S., and Tong, E., 2008a. Therapeutic effect of post-ischemic hypothermia duration on cerebral ischemic injury. Neurol Res 30, 332-6.

327. Zhang, L., Cheng, H., Shi, J., and Chen, J., 2007a. Focal epidural cooling reduces the infarction volume of permanent middle cerebral artery occlusion in swine. Surg Neurol 67, 117-21; discussion 121.

328. Zhang, S. J., Shi, J. H., Tang, Z., Wu, Y., and Chen, S., 2005. Protective effects of glycine pretreatment on brain-death donor liver. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 4, 37-40.

329. Zhang, W. H., Wang, H., Wang, X., Narayanan, M. V., Stavrovskaya, I. G., Kristal, B. S., and Friedlander, R. M., 2008b. Nortriptyline protects mitochondria and reduces cerebral ischemia/hypoxia injury. Stroke 39, 455-62.

330. Zhang, Y., Marcillat, O., Giulivi, C., Ernster, L., and Davies, K. J., 1990. The oxidative inactivation of mitochondrial electron transport chain components and ATPase. J Biol Chem 265, 16330-6.

331. Zhang, Z., Yang, X., Zhang, S., Ma, X., and Kong, J., 2007b. BNIP3 upregulation and EndoG translocation in delayed neuronal death in stroke and in hypoxia. Stroke 38, 1606-13.

332. Zhao, P., Qian, H., and Xia, Y., 2005. GABA and glycine are protective to mature but toxic to immature rat cortical neurons under hypoxia. Eur J Neurosci 22, 289-300.

333. Zhong, Z., Wheeler, M. D., Li, X., Froh, M., Schemmer, P., Yin, M., Bunzendaul, PI., Bradford, В., and Lemasters, J. J., 2003. L-Glycine: a novel antiinflammatory, immunomodulatory, and cytoprotective agent. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 6, 229-40.

334. Zhu, C., Qiu, L., Wang, X., Hallin, U., Cande, C., Kroemer, G., Plagberg, H., and Blomgren, K., 2003. Involvement of apoptosis-inducing factor in neuronal death after hypoxia-ischemia in the neonatal rat brain. J Neurochem 86, 306-17.

335. Zhu, C., Wang, X., Qiu, L., Peeters-Scholte, C., Hagberg, H., and Blomgren, K., 2004. Nitrosylation precedes caspase-3 activation and translocation of apoptosis-inducing factor in neonatal rat cerebral hypoxia-ischaemia. J Neurochem 90, 462-71.

336. Березин, В. Ф., 1990. Специфические белки нервной ткани. Киев

337. Быстрова, М. Ф., and Буданова, Е. PI., 2007. Перекись водорода и пероксиредоксины в редокс-регуляции внутриклеточной сигнализации Биологич. мембраны. Т. 24, С. 115-125.

338. Грудень, М. А., Шумова, Е. А., Дегтярев, Д. Н., and Шерстнев, В. В., 1996. Развитие «антимозговых» аутоиммунных процессов в условиях перинатальной патологии ЦНС Российский конгресс по патофизиологии, 1-й: Тезисы докладов 146.

339. Гусев, Е. И., Скворцова, В. И., Коваленко, А. В., and Соколов, М. А., 1999. Журн. неврологии и психиатр. 2, 65-70.

340. Девяткина, Т. А., Коваленко, Э. Г., and Смирнов, JI. Д., 1993. Эксп. и клин, фармакология 56 (1), 33-35.

341. Малашихия, Ю. А., 1986. Иммунологический барьер мозга., М.

342. Меррил, Т. А., Семенченко, И. И., and Смирнов, JI. Д., 1994. Бюлл. эксп. биол. и мед. 117 (2), 212-213.

343. Раевский, К. С., Романова, Г. A., and Кудрин, В. С., 1997. Бюлл. эксп. биол. и мед. 123 (4), 370-373.

344. Сапрунова, В. Б., Казимирчук, С. А., Тоньшин, А. А., Бакеева, Л. Е., and Л.С., Я., 2002. Индукция апоптоза в миокарде крыс в условиях аноксии Биохимия 67, 293-302.

345. Сорокина, Е. Г., Пинелис, В. Г., and Реутов, В. П., 1996. Междунар. конгресс патофизиологов 187.

346. Тоньшин A.A., Л. Н. В., Ягужинский Л.С., 2006. Взаимосвязь между специфическими изменениями проницаемости мембран митохондрий и межнуклеосомной фрагментацией ядерного генома в ткани сердца в условиях аноксии. Биологические мембраны 23, 320-326.

347. Хаспеков, Л. Г., Онуфриев, М. В., and Лыжин, А. А., 1999. Влияние ишемии на активность синтазы оксида азота в органотипической культуре ткани гиппокампка. В кн.: Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. Материалы 2-й Всерос. Конференции 81.

348. Чернобаева, Г. Н., 1989. В кн.: Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. -М. 11-14.