Молекулярные механизмы демаскировки вазоконстрикторного действия 5-HT2B рецепторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Миронова, Галина Юрьевна

• Миронова, Галина Юрьевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Миронова, Галина Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРТАТУРЫ

1.1 Строение сосудов

1.2 Регуляция кальциевого обмена в гладкомышечных клетках сосудов

1.2.1 Регуляция кальциевого обмена с помощью кальциевых каналов и насосов цитоплазматической мембраны

1.2.2 Регуляция кальциевого обмена с помощью кальциевых каналов и насосов сарко/эндоплазматического ретикулума

1.3 Механизм сокращения сосудов

1.4 Артериальная гипертензия

1.4.1 Модель ДОКА-солевой гипертензии крыс

1.4.2 Патогенез ДОКА-солевой гипертензии

1.4.3 КДОРИ-оксидазы и АФК в патогенезе гипертензии

1.4.4 Образование и обмен АФК при гипертензии

1.4.5 КЛБРИ-оксидазы

1.4.6 Регуляция КЛОРИ-оксидазной активности

1.4.7 КДОРИ-оксидазы, оксидативный стресс и гипертензия

1.5 Роль серотонина в регуляции сосудистой сократимости

1.5.1 Общие сведения

1.5.2 Биосинтез серотонина

1.5.3 Влияние серотонина на тонус сосудов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Реактивы

2.2 Животные

2.3 Вестерн-Блоттинг

2.4 Иммунофлуоресцентное окрашивание 5-ИТ2в рецепторов в ГМК

2.5 ПЦР в реальном времени

2.6 Измерение сокращения аорты и брыжеечной артерии в изометрическом режиме

2.7 Культура гладкомышечных клеток выделенных из аорты крысы

2.8 Культура эндотелиальных клеток выделенных из пупочной вены человека

2.9 Измерение изменения концентрации цитоплазматического кальция в гладкомышечных клетках аорты крысы с помощью флуоресцентного зонда Fura-2AM

2.10 Измерение изменения концентрации цитоплазматического кальция в эндотелиальных клетках, выделенных из пупочной вены человека, с помощью флуоресцентного зонда Calcium Green-1AM

2.11 Измерение изменения концентрации активных форм кислорода в гладкомышечных клетках аорты крысы с помощью флуоресцентного зонда H2DCF-DA

2.12 Статистика

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Оценка экспрессии 5-HT2b рецепторов в аорте, брыжеечной артерии и гладкомышечных клетках, выделенных из аорты крысы

3.2 Влияние агониста рецепторов 5-НТ2В BW723C86 на кальциевый обмен в гладкомышечных клетках, выделенных из аорты крысы

3.3 Влияние агониста рецепторов 5-НТ2В BW723C86 на образование активных форм кислорода в гладкомышечных клетках, выделенных из аорты крысы

3.4 Роль NADPH-оксидаз и активных форм кислорода в регуляции кальциевого обмена 5-НТ2В рецепторами в эндотелиальных клетках пупочной вены человека

3.5 Эксперименты на изолированных сосудах крысы

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1 Экспрессия 5-НТ2В рецепторов в ГМК

4.2 Влияние АФК на регуляцию обмена кальция в ГМК при активации 5-

НТ2В рецепторов; роль тирозинового фосфорилирования

4.3 Индукция образования АФК вызывает усиление кальциевого сигнала 5-НТ2В рецепторов в ЭК пупочной вены человека

4.4 Демаскировка вазоконстрикторного действия агониста 5-НТ2В рецепторов BW723C86 под влиянием АФК

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные механизмы демаскировки вазоконстрикторного действия 5-HT2B рецепторов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и современное состояние проблемы. Серотонин играет важную роль в регуляции множества процессов в организме. Серотониновые рецепторы отвечают за центральный и периферический контроль цикла сна и бодрствования [Jouvet et al., 1967], терморегуляции [Brittain and Handley, 1967], движения [Mabry and Campbell, 1973], ноцицепции [Sparkes and Spencer, 1971], питания [Fuxe et al., 1975], перистальтики желудочно-кишечного тракта [Bülbring and Crema, 1958], полового поведения [Ahlenius et al., 1980; Meyerson and Lewander, 1970], гомеостаза сердечно-сосудистой системы [Laguzzi et al., 1984] и др. Изменение уровня экспрессии или нарушение функции серотониновых рецепторов может привести к развитию патологических состояний [Nebigil et al., 2003; Terry et al., 2008; Wang et al., 2010a]. Существуют 7 типов серотониновых рецепторов, один из которых является лиганд-управляемым ионным каналом, а 6 других представляют собой рецепторы, сопряженные с G-белком [Darmon et al., 2015]. В сердечно-сосудистой системе представлены серотониновые рецепторы 1, 2, 3, 4 и 7 типов, показано их влияние на тонус сосудов, развитие и функцию сердечной мышцы [Nebigil et al., 2001; Watts et al., 2012]. Рассмотрим более детально второй тип рецепторов серотонина. Он подразделяется на 2A, 2B и 2C рецепторы (5-HT2a, 5-HT2b, 5-HT2c) [Hoyer et al., 1994; Hoyer et al., 2002]. 5-HT2a рецепторы - это основные вазоконстрикторы, они широко представлены в различных сосудах [Kaumann and Levy, 2006a]. Роль 5-HT2C рецепторов пока мало изучена, однако, есть сведения об их вкладе в сокращение аорты [Kozhevnikova et al., 2014]. 5-HT2B рецепторы экспрессируются в сердце, эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов [Kaumann and Levy, 2006a; Ullmer et al., 1995; Watts et al., 2012], показана их роль в работе кишечника [Borman and Burleigh, 1995], сердца [Hutcheson et al., 2011; Nebigil et al., 2001; Nebigil et al., 2003]. Также эти рецепторы регулируют уровень серотонина в крови [Diaz et al., 2012; Peng et al., 2014]. Известно, что изменения в экспрессии и функции 5-HT2B рецепторов сопровождает развитие легочной гипертензии [Launay et al., 2002], сердечной

вальвулопатии [Hutcheson et al., 2011], диабета II типа [Nelson et al., 2012], ДОКА-солевой (ДОКА - дезоксикортикостерона ацетат) и L-NAME-индуцированной гипертензии [Banes and Watts, 2002; Banes and Watts, 2003; Russell et al., 2002b; Watts et al., 1995; Watts and Fink, 1999]. Согласно ряду исследований, 5-HT2B рецепторы выполняют роль вазодилататоров в норме [Ellis et al., 1995a; Glusa and Roos, 1996; Jahnichen et al., 2005; Segelcke et al., 2013], однако, при ДОКА-солевой гипертензии, L-NAME-индуцированной гипертензии, диабете II типа они начинают работать как вазоконстрикторы. Это может быть связано как с увеличением их уровня экспрессии в гладкомышечных клетках сосудов (ГМК) при данных патологиях, так и с увеличением эффективности передачи сигнала от рецептора на системы мобилизации кальция в клетке. 5-HT2B рецепторы проявляют большее сродство к серотонину по сравнению с 5-HT2A рецепторами, благодаря чему даже небольшие концентрации серотонина в крови при данных патологиях могут провоцировать сокращение сосуда [Watts et al., 1996; Watts and Harris, 1999]. Эта особенность представляет большой интерес для изучения, так как может выявить новые аспекты развития данных заболеваний и роль 5-HT2B рецепторов в их патогенезе. По литературным данным, у крыс с ДОКА-солевой гипертензией клетки сосудистой стенки испытывают оксидативный стресс [Iyer et al., 2010]. При этом известно, что тирозиновые Src-киназы принимают участие в сократительном ответе на серотонин в аорте крысы и являются чувствительными к увеличению содержания внутриклеточных активных форм кислорода (АФК) [Chiarugi and Cirri, 2003; Lu et al., 2008]. Последнее связано с тем, что АФК ингибируют тирозиновые фосфатазы (PTP) [Nakashima et al., 2002]. Мы предположили, что нарушение баланса тирозинового фосфорилирования/ дефосфорилирования, за счет увеличения внутриклеточной концентрации АФК, может приводить к так называемой «демаскировке» вазоконстрикторного эффекта 5-HT2B рецепторов, то есть активации сигнального пути, не реализующегося в норме, приводящего к сокращению сосуда. Одним из источников внутриклеточных АФК при гипертензии, приводящим к возникновению оксидативного стресса, являются NADPH-оксидазы, что говорит о возможности

их участия в реализации сокращения сосуда при активации 5-HT2b рецепторов в данной патологии [Iyer et al., 2010].

Цель и задачи исследования. Целью исследования было изучить сигнальные пути 5-HT2B рецепторов в клетках сосудов и выявить условия демаскировки их вазоконстрикторного действия. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1) Определить уровень экспрессии вазоконстрикторных серотониновых рецепторов (5-HT2A, 5-НТ2В, 5-HT2C, 5-HT1B) в брыжеечной артерии и аорте крысы, в гладкомышечных клетках (ГМК), выделенных из аорты крысы; оценить относительное содержание 5-HT2B рецепторов;

2) Определить функциональную роль 5-НТ2В рецепторов в регуляции обмена ионов кальция и в образовании активных форм кислорода (АФК) в ГМК; оценить вклад NADPH-оксидаз в образование АФК и регуляцию кальциевого обмена в ГМК аорты крысы при активации 5-НТ2В рецепторов;

3) Изучить влияние индукторов образования АФК на обмен внутриклеточного кальция в культивируемых ГМК аорты крысы и эндотелиальных клетках (ЭК) пупочной вены человека при активации 5-HT2B рецепторов;

4) Выявить возможную связь опосредованного 5-НТ2В рецепторами обмена кальция в условиях окислительного стресса с балансом тирозинового фосфорилирования/ дефосфорилирования в ГМК аорты крысы;

5) Исследовать роль NADPH-оксидаз в регуляции кальциевого обмена при активации 5-HT2B рецепторов в ЭК пупочной вены человека;

6) Определить, влияет ли образование АФК и сдвиг баланса тирозинового фосфорилирования на демаскировку вазоконстрикторного эффекта 5-HT2B рецепторов в брыжеечной артерии и аорте крысы.

Объект и предмет исследования. Предметом исследования является сигнальный путь 5-HT2B рецепторов в ГМК и ЭК сосудов. Для его изучения были выбраны следующие объекты исследования: культивируемые ГМК 2-6 пассажей, выделенные из аорты крысы, ЭК 2-5 пассажей, выделенные из пупочной вены

человека (human umbilical vein endothelial cells - HUVEC), изолированные брыжеечная артерия и аорта крысы.

Методы исследования. Для оценки уровня экспрессии генов рецепторов в объектах исследования использовались следующие методы: выделение тотальной РНК из изолированных кровеносных сосудов (аорты и брыжеечной артерии крысы) и культуры клеток (ГМК из арты крысы и ЭК из пупочной вены человека), обратная транскрипция, ПЦР, количественная ПЦР, Вестерн-блоттинг, иммунофлуоресцентный анализ. Для изучения сигнального пути 5-HT2b рецепторов в ГМК и ЭК использовали флуоресцентные зонды Fura-2 (ГМК), Calcium Green-1 (ЭК) и H2DCF-DA (ГМК), которые позволяют детектировать изменения внутриклеточной концентрации кальция (Fura-2, Calcium Green-1) и активных форм кислорода (H2DCF-DA). Сокращение изолированных сосудов регистрировали в изометрическом режиме с помощью 4-канального миографа Radnoti, усилителя и программы LabChart (ADInstruments, Australia).

Научная новизна, теоретическая и практическая значимость работы. В настоящей работе показано, что уровень экспрессии 5-НТ2В рецепторов в гладкомышечных клетках аорты крысы сопоставим с уровнем экспрессии рецепторов 5-НТ2А - основных вазоконстрикторных рецепторов серотонина, однако в отличие от 5-НТ2А, вазоконстрикторные рецепторы 5-НТ2В в аорте и брыжеечной артерии крысы в норме функционально неактивны. Установлено, что в ГМК рецепторы 5-НТ2В сопряжены с двумя сигнальными системами -кальциевой и системой NADPH-зависимого образования активных форм кислорода. Стимуляция образования АФК увеличивает, а подавление уменьшает подъём цитоплазматической концентрации ионов кальция в ГМК, вызванный активацией 5-НТ2В рецепторов. Как следует из полученных результатов, модулирующее действие АФК на кальциевые сигналы от 5-НТ2В рецепторов в ГМК обусловлено ингибированием тирозиновой фосфатазы, что обуславливает сдвиг баланса тирозинового фосфорилирования в сторону накопления продуктов Src-киназной реакции. Показано, что в культивируемых эндотелиальных клетках пупочной вены человека в регуляцию кальциевого обмена, вызванного

активацией 5-ИТ2в рецепторов, также вовлечены КЛОРИ-оксидаза (или КЛОРИ-оксидазы). Установлено, что индукторы образования активных форм кислорода, подавляющие активность тирозиновых протеинфосфатаз, вызывают демаскировку вазоконстрикторного действия 5-НТ2В рецепторов в изолированной аорте и брыжеечной артерии крысы. Полученные данные позволяют лучше понять особенности функционирования 5-ИТ2В рецепторов и дают представление о возможном механизме нарушений серотонинергической регуляции сосудистого тонуса при различных патологиях.

Предложенный в работе метод демаскировки вазоконстрикторного эффекта 5-ИТ2В рецепторов позволяет исследовать влияние фармакологических препаратов на опосредованную этими рецепторами серотонинергическую регуляцию сосудистого тонуса. В перспективе это облегчит разработку новых подходов к фармакологической коррекции нарушений функции 5-НТ2В рецепторов при некоторых формах артериальной гипертензии и при диабете 2-го типа.

Данное исследование имеет как теоретическое, так и прикладное значение, поскольку выяснение механизмов передачи сигналов от 5-ИТ2В рецепторов в клетках кровеносных сосудов позволяет получить новые сведения о серотонинергической регуляции сосудистого тонуса в норме и дает возможность лучше понять этиологию и патогенез заболеваний, связанных с нарушением работы этих рецепторов. Это открывает новые возможности для медицинских и фармакологических разработок в данной области.

Положения, выносимые на защиту.

1) В ГМК аорты крысы экспрессируются серотониновые 5-НТ2В рецепторы, сопряженные с кальциевой сигнальной системой и системой КЛОРИ-зависимого образования активных форм кислорода (АФК); в интактных сосудах 5-НТ2В рецепторы, локализованные в ГМК, функционально неактивны.

2) Накопление АФК усиливает кальциевый сигнал при активации 5-НТ2В рецепторов в ГМК аорты крысы; образование АФК происходит при участии

NADPH-оксидаз (оксидазы); аналогичный механизм потенцирования кальциевого сигнала от 5-HT2b рецепторов существует в ЭК пупочной вены человека;

3) Усиление кальциевого сигнала от 5-НТ2В рецепторов в ГМК аорты крысы происходит в результате ингибирования тирозиновых(ой) протеинфосфатаз(зы) эндогенными АФК и сдвига баланса в Sre-зависимом фосфорилировании;

4) Индукция образования эндогенных АФК в брыжеечной артерии и аорте крысы способствует демаскировке вазоконстрикторного эффекта 5-HT2B рецепторов;

5) Блокатор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) вортманнин устраняет сокращение брыжеечной артерии, происходящее при активации 5-HT2B рецепторов, что свидетельствует о возможном вкладе PI3K в процесс демаскировки их вазоконстрикторного действия.

Степень достоверности и апробация результатов.

Основные материалы диссертации были представлены и обсуждены на российских, международных и иностранных конференциях, съездах и школах: конференция молодых ученых ИБР РАН (Москва, 8-9 декабря 2014 г., 8-10 декабря 2015 г.), международная конференция Ломоносов (Москва, 7-11 апреля 2014 г., 13-17 апреля 2015 г., 11-15 апреля 2016 г.), международная конференция «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация» (Пущино, 25-28 мая 2015 г.), международная конференция «Проблемы развития высоких технологий и фундаментальных исследований» (Санкт-Петербург, 24-26 ноября 2015 г.), VI всероссийская с международным участием школа-конференция по физиологии кровообращения (Москва, 2-5 февраля 2016 г.), FASEB Science Research Conference "Smooth Muscle" (Portugal, Lisbon, 17-22 июля 2016 г.), V съезд физиологов СНГ (Сочи-Дагомыс, 4-8 октября 2016 г.), XVII конференция-школа с международным участием «Актуальные проблемы биологии развития» (Технопарк Генериум, 10-14 октября 2016 г.), XXIII съезд Физиологического общества им. И.П. Павлова ( Воронеж, 18-22 сентября 2017 г.).

Полученные в диссертационном исследовании результаты были подвергнуты статистической обработке с помощью программы MedCalc и программы Excel с использованием критериев Стьюдента и Ньюмена-Кейлса. Данные представлены как средние величины + стандартная ошибка среднего (mean + SEM; количество измерений 6 и более). Различия принимались как достоверные при p < 0,01.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ: статей в журналах, соответствующих перечню ВАК - 3 (в том числе статей в иностранных рецензируемых журналах - 1), тезисов докладов и материалов конференций 11.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 119 страницах, содержит 37 рисунков и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение, выводы, список сокращений и список литературы. Библиография включает 287 источников.

Данная работа финансировалась из следующих грантов:

- РФФИ 14-04-00951 Роль двупоровых кальциевых каналов в активации сокращений сердца и в регуляции тонуса кровеносных сосудов, 2014-2016;

- РФФИ 17-04-01267 Активация пероксидом водорода секреции фактора Виллебранда, 2017 - 2019;

- РНФ 14-15-01004 Роль пероксида водорода в регуляции обмена ионов кальция в эндотелиальных клетках и в регуляции сократимости кровеносных сосудов, 20142016.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРТАТУРЫ 1.1 Строение сосудов

Сердечно-сосудистая система представлена совокупностью органов, отвечающих за циркуляцию крови в организме человека и животных. Сердце, за счет ритмичных сокращений, обеспечивает поступление и распространение крови по кровеносным сосудам. Кровеносные сосуды, в свою очередь, способны регулировать скорость кровотока за счет сокращения гладких мышц сосудистой стенки.

Стенка кровеносного сосуда, за исключением капилляров и некоторых вен, состоит из трех слоев: наружного (tunica externa или adventitia), среднего (tunica media) и внутреннего (tunica intima).

Tunica externa представлена наружной эластической мембраной (может отсутствовать) и волокнистой рыхлой соединительной тканью, в которой в содержатся адипоциты и коллагеновые волокна, а также сосуды сосудов (vasa vasorum), нервные окончания и лимфатические капилляры, также здесь могут находиться пучки миоцитов. В венах vasa vasorum пронизывают все три слоя оболочек сосуда.

Tunica media представлена слоем гладкомышечных клеток и межклеточным веществом, мышечные клетки выполняют не только сократительную функцию, но также синтезируют компоненты межклеточного вещества, такие как эластин, гликопротеины, коллагены, протеогликаны. Мышечные волокна имеют циркулярное или циркулярно-спиральное направление.

Tunica intima представлена слоем эндотелиальных клеток и подэндотелиальным слоем. Строение подэндотелиального слоя варьирует в зависимости от сосуда. Обычно он состоит из рыхлой соединительной ткани, но в крупных венах дополнительно могут присутствовать мышечные пучки. Также в этом слое находятся специальные эластические элементы, в лимфатических

сосудах и во многих венах внутренняя оболочка может образовывать клапаны для препятствия обратному току крови.

Фенотип гладкомышечной мускулатуры значительно варьирует в зависимости от диаметра сосуда, его функции и возраста.

Внутренний эластический слой

Tunica media

Tunica intima

Внешний эластический слой

Tunica externa

Просвет

Рисунок 1 - Сравнение строения стенки артерии и вены [Torres-Vázquez et

al., 2003]

Молодые здоровые кровеносные сосуды преимущественно имеют сократительный фенотип и кровяное давление ими хорошо авторегулируется. Тем не менее, с возрастом гладкая мускулатура сосудов может замещаться на соединительную ткань и в результате утрачивать сократительный фенотип, это может быть следствием различных воспалительных процессов, неправильной диеты и других факторов. Гладкомышечные клетки сосудистой стенки являются основным компонентом регулирующим сокращение сосуда [Torres-Vázquez et al., 2003]. Далее мы рассмотрим основные механизмы сокращения гладкой мускулатуры.

Капиллярное русло

Вена

Артерия

t

Поток

Поток

Tunica intima

Внутренний эластический слой

Tunica media

Внешний

эластический слой Tunica externa

1.2 Регуляция кальциевого обмена в гладкомышечных клетках сосудов

Сокращение гладкой мускулатуры, как и других мышечных клеток, зависит от концентрации Ca2+ в цитоплазме. Ионы кальция присутствуют в низких концентрациях в цитозоле (около 100 нМ) и в высоких концентрациях (от десятков и сотен микромолей до миллимолярных концентраций) во внутриклеточных депо (главным образом в сарко/эндоплазматическом ретикулуме) [Patel and Cai, 2015]. Такая разница позволяет Ca2+ быть вторичным посредником в ряде внутриклеточных процессов, таких как пролиферация, апоптоз, сокращение и др. Механизм, за счет которого происходит увеличение внутриклеточной концентрации кальция ([Ca2];), в большой степени зависит от типа клеток. В каждом из фенотипов гладких мышц (синтетический/сократительный [Pauly et al., 1997], тонический/фазический) кальциевая сигнальная система подстроена под конкретные функции. Например, в сократительных гладких мышцах сокращение инициируется главным образом деполяризацией мембраны, и основным способом проникновения ионов кальция в клетку является активация потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа (L-type calcium channel - LTCC). В то время как в синтетических гладких мышцах главным источником кальция являются депо-зависимые кальциевые каналы

(Store-operated calcium channel - SOC). Независимо от типа клеток, кальциевый

2+

сигнал выражается в изменении [Ca ];. Кальциевый насос, кальциевая АТФаза

2+

сарко/эндоплазматического ретикулума (sarco/endoplasmic reticulum Ca ATPase -SERCA), играет ключевую роль в определении частоты высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума (СР) за счет регуляции скорости поступления кальция в СР и чувствительности кальциевых каналов СР, рианодиновых рецепторов (Ryanodin Receptor - RyR) и рецепторов инозитол 1,4,5-трисфосфата (IP3R) [Lipskaia et al., 2012]. Схема функционального перехода от сократительного к синтетическому фенотипу в ГМК показана на рисунке 2. Вазоактивные агонисты связываясь с соответствующим рецептором

обуславливают высвобождения кальция из СР через IP3R и кальциевый вход через

каналы TRPC (TRPC - transient receptor potential cation canonical). Гомеостаз

внутриклеточного кальция авторегулируется посредством K+, Cl- и Ca2+ каналов и

2+

кальциевых насосов. Ca вызывает сокращение ГМК через активацию киназы легких цепей миозина (MLCK), что ведет к фосфорилированию легких цепей миозина (MLC => MLC-P). Повреждение сосудистой стенки ведет к перестройке фенотипа ГМК от сократительного к синтетическому за счет изменения активности ионных каналов, насосов и Ca2+-связывающих белков.

Рисунок 2 - Изменение работы ионных каналов в зависимости от фенотипа ГМК Nav - потенциал--управляемые Na+ каналы; Kv1.5 - потенциал--управляемые K+

каналы; ClC3 - потенциал-управляемые Cl каналы; VDCC потенциал-

2+

управляемые Ca каналы; CaM - кальмодулин [House et al., 2008]

1.2.1 Регуляция кальциевого обмена с помощью кальциевых каналов и насосов цитоплазматической мембраны

Деполяризация мембраны является ключевым событием для изменения внутриклеточной концентрации кальция в зрелых гладкомышечных клетках. Она

может запускаться под действием различных факторов. Одним из них служит увеличение давления на стенки сосуда, что приводит к постепенной деполяризации мембраны и увеличению вероятности открытия LTCC [Harder et al., 1987; Fleischmann et al., 1994]. Также сократительный ответ может быть вызван за счет активации рецепторов, сопряженных с фосфолипазой С (PLC), что приводит к образованию диацилглицерола (DAG), который напрямую может

активировать каналы TRPC (ТЯРСЗ, ТЯРС6 и ТЯРС7), что способствует

2+

увеличению [Ca ]i за счет поступления его из внеклеточного пространства [Saleh et al., 2008; Peppiatt-Wildman et al., 2007; Hofmann et al., 1999; Okada et al., 1999]. Деполяризация мембраны может распространяться на соседние клетки, за счет межклеточных контактов, обуславливая синхронный ответ гладкомышечных клеток сосуда [Haddock and Hill, 2002; Imtiaz et al., 2007].

Среди потенциал-независимых способов проникновения кальция через

цитоплазматическую мембрану, можно выделить вклад депо-зависимого входа

2+

Са (SOCE - store-operated calcium entry), который обеспечивает поддержание длительного кальциевого сигнала. SOCE активируется снижением кальция во внутриклеточных депо в следствие активации каналов СР и выхода кальция в

цитоплазму. Впервые гипотеза о существовании такого механизма входа ионов

2+

Са в клетки была выдвинута в 1986 [Putney, 1986]. Она подтвердилась, когда были обнаружены два основных регуляторных компонента, а именно кальциевый сенсор STIM1 (stromal interaction molecule) расположенный на мембране саркоплазматического/эндоплазматического ретикулума, а также кальциевые каналы Orai1 [Liou et al., 2005; Roos et al., 2005; Peinelt et al., 2006; Soboloff et al., 2006]. При уменьшении содержания кальция в ретикулуме (менее 500 мкмМ), комплекс STIM1/Ca2+ диссоциирует, вследствие чего молекулы STIM1 олигомеризуются и перемещаются на специальную кортикальную часть ретикулума, расположенную близко к цитоплазматической мембране [Wu et al., 2006; Shen and Demaurex, 2012]. Здесь цитоплазматический домен STIM1 соединяется с белками Orai, что приводит к их кластеризации и формированию функциональных кальциевых каналов, известных под двойным названием -

2+ 2+ каналы SOC (store-operated channels) или CRAC (Ca -release activated Ca

channels). Было показано, что TPRC1 также участвуют в функционировании

SOCE через взаимодействие со STIM1 и Orai белками [Yuan et al., 2012; Ong et al.,

2007; Liao et al., 2007].

Рисунок 3 - Взаимодействие STIM и Orai [Wang et al., 2010b]

Кальциевый сигнал завершается гиперполяризацией мембраны и снижением [Ca2+]i. В первую очередь, кальциевый подъем, возникший в результате открытия RyR, активирует кальций-чувствительные K+(BK) каналы. Это приводит к гиперполяризации мембраны и снижает способность кальциевых потенциал-управляемых каналов L-типа открываться [Nelson et al., 1995]. Цитоплазматическая концентрация кальция снижается за счет работы кальциевой АТФазы плазматической мембраны (PMCA) и Na+/Ca2+ обменников (NCX) [Abramowitz et al., 2000; Strehler et al., 2007]. Большая часть цитоплазматического кальция (более 70%) загружается обратно во внутриклеточные кальциевые депо (см. Рисунок 2) [Lipskaia et al., 2012].

1.2.2 Регуляция кальциевого обмена с помощью кальциевых каналов и насосов сарко/эндоплазматического ретикулума

Вход Ca2+ в клетку через цитоплазматическую мембрану вызывает обширный выброс кальция из внутриклеточных депо за счет процесса Ca2-

2+ 2+

индуцированного кальциевого выброса (CICR - Ca -induced Ca -release). Механизм, ответственный за инициацию высвобождения кальция из сарко/эндоплазматического ретикулума, связан с работой двух типов каналов, обозначаемых как рианодиновые рецепторы и рецепторы инозитол-1,4,5-трисфосфата (RyR и IP3R). Каналы RyR активируются вторичным посредником

циклической АДФ-рибозой (cADPR) [Lee, 2012], а каналы IP3R - инозитол-1,4,5 -

2+

трисфосфатом. Каналы RyR и IP3R очень чувствительны к изменениям [Ca ];. Их активность увеличивается при возрастании [Ca2]; от наномолярного до микромолярного уровня. Однако, высокие концентрации кальция (от мкМ до мМ), напротив, закрывают эти каналы [Bootman et al., 2001a]. Таким образом, первоначальное повышение концентрации кальция способствует открытию каналов СР, в то время как дальнейшее повышение концентрации кальция имеет противоположный эффект [Bootman et al., 2001b; Berridge et al., 2003; Lipskaia and Lompre, 2004]. Важно упомянуть, что вторичный мессенджер cADPR и фосфорилирование протеинкиназой А (PKA) увеличивают чувствительность RyR к кальцию, в то время как фосфорилирование протеинкиназой C (PKC) - снижает [Lipskaia and Lompre, 2004; Jaggar et al., 2000]. Первоначальное высвобождение кальция происходит вблизи цитоплазматической мембраны, оно распространяется

в клетке за счет возобновляющихся высвобождений кальция через каналы RyR

2+

и/или IP3R в виде внутриклеточных кальциевых волн по механизму Са -индуцированного выброса Са2+. Как только кальций распространится по всей клетке, кальциевые волны переходят в ритмические колебания [Brain et al., 2003; Dai et al., 2006; Sanderson et al., 2008; Haddock and Hill, 2005].

Кальциевая АТФаза (SERCA) - единственный транспортер кальция СР -служит для активного обратного захвата кальция. У млекопитающих

идентифицированы 3 гена SERCA - ANP2A1, ANP2A2 и ANP2A3, которые кодируют изоформы SERCA1, SERCA2 и SERCA3 соответственно [Burk et al., 1989]. В гладкомышечных клетках сосудов представлены SERCA2a и SERCA2b [Campbell et al., 1992].

Как было упомянуто выше, содержание кальция в СР регулирует чувствительность кальциевых каналов (RyR и IP3R) и SOC-опосредованный вход кальция. Так как открытие SOC зависит от концентрации кальция в депо, можно сказать, что SERCA также участвует в регуляции данного процесса. То есть, когда выход кальция из депо не компенсируется обратным захватом с помощью SERCA, происходит открытие SOC. Также есть литературные данные о том, что SERCA может образовывать кластеры со STIM1 и Orai1 в различных типах клеток [Sampieri et al., 2009; Manjarrés et al., 2010; Lipskaia et al., 2012].

( RELAXATION 1

Рисунок 4 - Роль ионов кальция в регуляции сокращения/расслабления [Berridge,

2014]

1.3 Механизм сокращения сосудов

Сокращение ГМК, как и других типов мускулатуры, зависит от изменения

2+

внутриклеточной концентрации ионов Са . В ГМК сокращение под действием ионов кальция связано с их воздействием на толстые филаменты, в то время как в

поперечнополосатой мускулатуре происходит воздействие на тонкие филаменты. Под действием стимула, в гладкомышечной клетке происходит увеличение внутриклеточной концентрации Ca2+, который связывается с кальмодулином. Этот комплекс активирует фермент MLC киназа (Myosin Light Chain kinase -киназа легких цепей миозина), который фосфорилирует легкие цепи миозина, в результате чего происходит сокращение. Кальций может поступать в цитоплазму, как из внутриклеточных депо, так и из внеклеточного пространства (через лиганд-зависимые или потенциал-зависимые кальциевые каналы). Различные агонисты, связываясь с рецепторами, сопряженными с G-белком (ангиотензин II, некоторые серотониновые рецепторы и др.), активируют PLC. Этот фермент гидролизует диэфирную связь в молекуле мембранного липида фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата, в результате чего образуются два вторичных мессенджера: инозитол-1,4,5-трисфосфат (IP3) и диацилглицерин (DAG). IP3 связывается с рецептором на

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Миронова, Галина Юрьевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Abramowitz J, Aydemir-Koksoy A, Helgason T, Jemelka S, Odebunmi T, Seidel CL, Allen JC. 2000. Expression of plasma membrane calcium ATPases in phenotypically distinct canine vascular smooth muscle cells. J. Mol. Cell. Cardiol. 32:777-789.

2. Abrams JM, Osborn JW. 2008. A role for benzamil-sensitive proteins of the central nervous system in the pathogenesis of salt-dependent hypertension. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 35:687-694.

3. Ahlenius S, Larsson K, Svensson L. 1980. Further evidence for an inhibitory role of central 5-HT in male rat sexual behavior. Psychopharmacology (Berl.) 68:217220.

4. Akasaki T, Ohya Y, Kuroda J, Eto K, Abe I, Sumimoto H, Iida M. 2006. Increased expression of gp91phox homologues of NAD(P)H oxidase in the aortic media during chronic hypertension: involvement of the renin-angiotensin system. Hypertens. Res. Off. J. Jpn. Soc. Hypertens. 29:813-820.

5. Alioua A, Mahajan A, Nishimaru K, Zarei MM, Stefani E, Toro L. 2002. Coupling of c-Src to large conductance voltage- and Ca2+-activated K+ channels as a new mechanism of agonist-induced vasoconstriction. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 99:14560-14565.

6. Ambasta RK, Kumar P, Griendling KK, Schmidt HHHW, Busse R, Brandes RP. 2004. Direct interaction of the novel Nox proteins with p22phox is required for the formation of a functionally active NADPH oxidase. J. Biol. Chem. 279:45935-45941.

7. Ambasta RK, Schreiber JG, Janiszewski M, Busse R, Brandes RP. 2006. Noxa1 is a central component of the smooth muscle NADPH oxidase in mice. Free Radic. Biol. Med. 41:193-201.

8. Amiri F, Virdis A, Neves MF, Iglarz M, Seidah NG, Touyz RM, Reudelhuber TL, Schiffrin EL. 2004. Endothelium-restricted overexpression of human

endothelin-1 causes vascular remodeling and endothelial dysfunction. Circulation 110:2233-2240.

9. Ammarguellat F, Larouche I, Schiffrin EL. 2001. Myocardial fibrosis in DOCA-salt hypertensive rats: effect of endothelin ET(A) receptor antagonism. Circulation 103:319-324.

10.Ammarguellat FZ, Gannon PO, Amiri F, Schiffrin EL. 2002. Fibrosis, matrix metalloproteinases, and inflammation in the heart of DOCA-salt hypertensive rats: role of ET(A) receptors. Hypertens. Dallas Tex 1979 39:679-684.

11.Andrew PJ, Mayer B. 1999. Enzymatic function of nitric oxide synthases. Cardiovasc. Res. 43:521-531.

12.Asada M, Ebihara S, Yamanda S, Niu K, Okazaki T, Sora I, Arai H. 2009. Depletion of Serotonin and Selective Inhibition of 2B Receptor Suppressed Tumor Angiogenesis by Inhibiting Endothelial Nitric Oxide Synthase and Extracellular Signal-Regulated Kinase 1/2 Phosphorylation. Neoplasia N. Y. N 11:408-417.

13.Avdonin PV, Nadeev AD, Tsitrin EB, Tsitrina AA, Avdonin PP, Mironova GY, Zharkikh IL, Goncharov NV. 2017. Involvement of two-pore channels in hydrogen peroxide-induced increase in the level of calcium ions in the cytoplasm of human umbilical vein endothelial cells. Dokl. Biochem. Biophys. 474:209212.

14.Banes AKL, Watts SW. 2002. Upregulation of arterial serotonin 1B and 2B receptors in deoxycorticosterone acetate-salt hypertension. Hypertens. Dallas Tex 1979 39:394-398.

15.Banes AKL, Watts SW. 2003. Arterial expression of 5-HT2B and 5-HT1B receptors during development of DOCA-salt hypertension. BMC Pharmacol. 3:12.

16.Bayraktutan U, Blayney L, Shah AM. 2000. Molecular characterization and localization of the NAD(P)H oxidase components gp91-phox and p22-phox in endothelial cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 20:1903-1911.

17.Berridge MJ. 2014. Module 2: Cell Signalling Pathways. Cell Signal. Biol.

6:csb0001002.

18.Berridge MJ, Bootman MD, Roderick HL. 2003. Calcium signalling: dynamics, homeostasis and remodelling. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 4:517-529.

19.Bootman MD, Collins TJ, Peppiatt CM, Prothero LS, MacKenzie L, De Smet P, Travers M, Tovey SC, Seo JT, Berridge MJ, Ciccolini F, Lipp P. 2001a. Calcium signalling--an overview. Semin. Cell Dev. Biol. 12:3-10.

20.Bootman MD, Lipp P, Berridge MJ. 2001b. The organisation and functions of local Ca(2+) signals. J. Cell Sci. 114:2213-2222.

21.Borman RA, Burleigh DE. 1995. Functional evidence for a 5-HT2B receptor mediating contraction of longitudinal muscle in human small intestine. Br. J. Pharmacol. 114:1525-1527.

22.Boulven I, Robin P, Desmyter C, Harbon S, Leiber D. 2002. Differential involvement of Src family kinases in pervanadate-mediated responses in rat myometrial cells. Cell. Signal. 14:341-349.

23.Brain KL, Cuprian AM, Williams DJ, Cunnane TC. 2003. The sources and sequestration of Ca2+ contributing to neuroeffector Ca2+ transients in the mouse vas deferens. J. Physiol. 553:627-635.

24.Brandes RP, Kreuzer J. 2005. Vascular NADPH oxidases: molecular mechanisms of activation. Cardiovasc. Res. 65:16-27.

25.Brilla CG, Weber KT. 1992. Mineralocorticoid excess, dietary sodium, and myocardial fibrosis. J. Lab. Clin. Med. 120:893-901.

26.Brittain RT, Handley SL. 1967. Temperature changes produced by the injection of catecholamines and 5-hydroxytryptamine into the cerebral ventricles of the conscious mouse. J. Physiol. 192:805-813.

27.Brown L, Duce B, Miric G, Sernia C. 1999. Reversal of cardiac fibrosis in deoxycorticosterone acetate-salt hypertensive rats by inhibition of the renin-angiotensin system. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 10 Suppl 11:S143-148.

28.Bulbring E, Crema A. 1958. Observations concerning the action of 5-hydroxytryptamine on the peristaltic reflex. Br. J. Pharmacol. Chemother. 13:444-457.

29.Burk SE, Lytton J, MacLennan DH, Shull GE. 1989. cDNA cloning, functional expression, and mRNA tissue distribution of a third organellar Ca2+ pump. J. Biol. Chem. 264:18561-18568.

30.Cai H, Harrison DG. 2000. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress. Circ. Res. 87:840-844.

31.Callera GE, Tostes RC, Yogi A, Montezano ACI, Touyz RM. 2006. Endothelin-1-induced oxidative stress in DOCA-salt hypertension involves NADPH-oxidase-independent mechanisms. Clin. Sci. Lond. Engl. 1979 110:243-253.

32.Callera GE, Touyz RM, Teixeira SA, Muscara MN, Carvalho MHC, Fortes ZB, Nigro D, Schiffrin EL, Tostes RC. 2003. ETA receptor blockade decreases vascular superoxide generation in DOCA-salt hypertension. Hypertens. Dallas Tex 1979 42:811-817.

33.Campbell AM, Kessler PD, Fambrough DM. 1992. The alternative carboxyl termini of avian cardiac and brain sarcoplasmic reticulum/endoplasmic reticulum Ca(2+)-ATPases are on opposite sides of the membrane. J. Biol. Chem. 267:9321-9325.

34.Cao X, Dai X, Parker LM, Kreulen DL. 2007. Differential regulation of NADPH oxidase in sympathetic and sensory Ganglia in deoxycorticosterone acetate salt hypertension. Hypertens. Dallas Tex 1979 50:663-671.

35.Centurion D, Sanchez-Lopez A, De Vries P, Saxena PR, Villalon CM. 2001a. The GR127935-sensitive 5-HT(1) receptors mediating canine internal carotid vasoconstriction: resemblance to the 5-HT(1B), but not to the 5-HT(1D) or 5-ht(1F), receptor subtype. Br. J. Pharmacol. 132:991-998.

36.Centurion D, Ortiz MI, Sanchez-Lopez A, De Vries P, Saxena PR, Villalon CM. 2001b. Evidence for 5-HT1B/1D and 5-HT2A receptors mediating constriction of the canine internal carotid circulation. Br. J. Pharmacol. 132:983-990.

37.de Champlain J, Krakoff L, Axelrod J. 1969. Interrelationships of sodium intake, hypertension, and norepinephrine storage in the rat. Circ. Res. 24:Suppl:75-92.

38.de Champlain J, Krakoff LR, Axelrod J. 1967. Catecholamine metabolism in experimental hypertension in the rat. Circ. Res. 20:136-145.

39.Chang K-H, Park J-M, Lee M-Y. 2013. Feasibility of simultaneous measurement of cytosolic calcium and hydrogen peroxide in vascular smooth muscle cells. BMB Rep. 46:600-605.

40.Chen X, Touyz RM, Park JB, Schiffrin EL. 2001. Antioxidant effects of vitamins C and E are associated with altered activation of vascular NADPH oxidase and superoxide dismutase in stroke-prone SHR. Hypertens. Dallas Tex 1979 38:606611.

41.Cheng G, Lambeth JD. 2005. Alternative mRNA splice forms of NOXO1: differential tissue expression and regulation of Nox1 and Nox3. Gene 356:118126.

42.Chiarugi P, Cirri P. 2003. Redox regulation of protein tyrosine phosphatases during receptor tyrosine kinase signal transduction. Trends Biochem. Sci. 28:509-514.

43.Chitaley K, Weber D, Webb RC. 2001. RhoA/Rho-kinase, vascular changes, and hypertension. Curr. Hypertens. Rep. 3:139-144.

44.Corry DB, Tuck ML. 2006. Uric acid and the vasculature. Curr. Hypertens. Rep. 8:116-119.

45.Cuesta S, Francés D, García GB. 2011. ROS formation and antioxidant status in brain areas of rats exposed to sodium metavanadate. Neurotoxicol. Teratol. 33:297-302.

46.Dai JM, Kuo K-H, Leo JM, van Breemen C, Lee C-H. 2006. Mechanism of ACh-induced asynchronous calcium waves and tonic contraction in porcine tracheal muscle bundle. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 290:L459-469.

47.Darmon M, Al Awabdh S, Emerit M-B, Masson J. 2015. Chapter Five - Insights into Serotonin Receptor Trafficking: Cell Membrane Targeting and Internalization. In: Wu, G, editor. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. Academic Press. Trafficking of GPCRs Vol. 132, p. 97-126.

48.Day R, Lariviére R, Schiffrin EL. 1995. In situ hybridization shows increased endothelin-1 mRNA levels in endothelial cells of blood vessels of deoxycorticosterone acetate-salt hypertensive rats. Am. J. Hypertens. 8:294-300.

49.DeLano FA, Parks DA, Ruedi JM, Babior BM, Schmid-Schönbein GW. 2006. Microvascular display of xanthine oxidase and NADPH oxidase in the spontaneously hypertensive rat. Microcirc. N. Y. N 1994 13:551-566.

50.Di Salvo J, Semenchuk LA, Lauer J. 1993. Vanadate-induced contraction of smooth muscle and enhanced protein tyrosine phosphorylation. Arch. Biochem. Biophys. 304:386-391.

51.Diaz SL, Doly S, Narboux-Neme N, Fernández S, Mazot P, Banas SM, Boutourlinsky K, Moutkine I, Belmer A, Roumier A, Maroteaux L. 2012. 5-HT2B receptors are required for serotonin-selective antidepressant actions. Mol. Psychiatry 17:154-163.

52.Dikalov SI, Dikalova AE, Bikineyeva AT, Schmidt HHHW, Harrison DG, Griendling KK. 2008. Distinct roles of Nox1 and Nox4 in basal and angiotensin II-stimulated superoxide and hydrogen peroxide production. Free Radic. Biol. Med. 45:1340-1351.

53.Dikalova A, Clempus R, Lasségue B, Cheng G, McCoy J, Dikalov S, San Martin A, Lyle A, Weber DS, Weiss D, Taylor WR, Schmidt HHHW, Owens GK, Lambeth JD, Griendling KK. 2005. Nox1 overexpression potentiates angiotensin II-induced hypertension and vascular smooth muscle hypertrophy in transgenic mice. Circulation 112:2668-2676.

54.Dröge W. 2002. Free radicals in the physiological control of cell function. Physiol. Rev. 82:47-95.

55.Drummond GR, Selemidis S, Griendling KK, Sobey CG. 2011. Combating oxidative stress in vascular disease: NADPH oxidases as therapeutic targets. Nat. Rev. Drug Discov. 10:453-471.

56.Ellis ES, Byrne C, Murphy OE, Tilford NS, Baxter GS. 1995a. Mediation by 5-hydroxytryptamine2B receptors of endothelium-dependent relaxation in rat jugular vein. Br. J. Pharmacol. 114:400-404.

57.Ellis ES, Byrne C, Murphy OE, Tilford NS, Baxter GS. 1995b. Mediation by 5-hydroxytryptamine2B receptors of endothelium-dependent relaxation in rat jugular vein. Br. J. Pharmacol. 114:400-404.

58.Ellwood AJ, Curtis MJ. 1997. Involvement of 5-HT(1B/1D) and 5-HT2A receptors in 5-HT-induced contraction of endothelium-denuded rabbit epicardial coronary arteries. Br. J. Pharmacol. 122:875-884.

59.Elmarakby AA, Loomis ED, Pollock JS, Pollock DM. 2005. NADPH oxidase inhibition attenuates oxidative stress but not hypertension produced by chronic ET-1. Hypertens. Dallas Tex 1979 45:283-287.

60.Evans GA, Garcia GG, Erwin R, Howard OM, Farrar WL. 1994. Pervanadate simulates the effects of interleukin-2 (IL-2) in human T cells and provides evidence for the activation of two distinct tyrosine kinase pathways by IL-2. J. Biol. Chem. 269:23407-23412.

61.Faraci FM, Didion SP. 2004. Vascular protection: superoxide dismutase isoforms in the vessel wall. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24:1367-1373.

62.Fernandes S, Bruneval P, Hagege A, Heudes D, Ghostine S, Bouby N. 2002. Chronic V2 vasopressin receptor stimulation increases basal blood pressure and exacerbates deoxycorticosterone acetate-salt hypertension. Endocrinology 143:2759-2766.

63.Fleischmann BK, Murray RK, Kotlikoff MI. 1994. Voltage window for sustained elevation of cytosolic calcium in smooth muscle cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 91:11914-11918.

64.Fortuno A, Olivan S, Beloqui O, San José G, Moreno MU, Diez J, Zalba G. 2004. Association of increased phagocytic NADPH oxidase-dependent superoxide production with diminished nitric oxide generation in essential hypertension. J. Hypertens. 22:2169-2175.

65.Fridovich I. 1997. Superoxide anion radical (O2-.), superoxide dismutases, and related matters. J. Biol. Chem. 272:18515-18517.

66.Fujisawa G, Dilley R, Fullerton MJ, Funder JW. 2001. Experimental cardiac fibrosis: differential time course of responses to mineralocorticoid-salt administration. Endocrinology 142:3625-3631.

67.Fukui T, Ishizaka N, Rajagopalan S, Laursen JB, Capers Q, Taylor WR, Harrison DG, de Leon H, Wilcox JN, Griendling KK. 1997. p22phox mRNA expression

and NADPH oxidase activity are increased in aortas from hypertensive rats. Circ. Res. 80:45-51.

68.Fuxe K, Farnebo LO, Hamberger B, Ogren SO. 1975. On the in vivo and in vitro actions of fenfluramine and its derivatives on central monoamine neurons, especially 5-hydroxytryptamine neurons, and their relation to the anorectic activity of fenfluramine. Postgrad. Med. J. 51 Suppl 1:35-45.

69.Gavazzi G, Banfi B, Deffert C, Fiette L, Schappi M, Herrmann F, Krause K-H. 2006. Decreased blood pressure in NOX1-deficient mice. FEBS Lett. 580:497504.

70.Gavras H, Brunner HR, Laragh JH, Vaughan ED, Koss M, Cote LJ, Gavras I. 1975. Malignant hypertension resulting from deoxycorticosterone acetate and salt excess: role of renin and sodium in vascular changes. Circ. Res. 36:300-309.

71.Ge S, White JG, Haynes CL. 2009. Quantal Release of Serotonin from Platelets. Anal. Chem. 81:2935-2943.

72.Ghosh PM, Mikhailova M, Bedolla R, Kreisberg JI. 2001. Arginine vasopressin stimulates mesangial cell proliferation by activating the epidermal growth factor receptor. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 280:F972-979.

73.Gianni D, Bohl B, Courtneidge SA, Bokoch GM. 2008. The Involvement of the Tyrosine Kinase c-Src in the Regulation of Reactive Oxygen Species Generation Mediated by NADPH Oxidase-1. Mol. Biol. Cell 19:2984-2994.

74.Glusa E, Roos A. 1996. Endothelial 5-HT receptors mediate relaxation of porcine pulmonary arteries in response to ergotamine and dihydroergotamine. Br. J. Pharmacol. 119:330-334.

75.Goncharov NV, Sakharov II, Danilov SM, Sakandelidze OG. 1987. [Use of collagenase from the hepatopancreas of the Kamchatka crab for isolating and culturing endothelial cells of the large vessels in man]. Biull. Eksp. Biol. Med. 104:376-378.

76.Gonzales AL, Yang Y, Sullivan MN, Sanders L, Dabertrand F, Hill-Eubanks DC, Nelson MT, Earley S. 2014. A PLCy1-dependent, force-sensitive signaling network in the myogenic constriction of cerebral arteries. Sci. Signal. 7:ra49.

77.Griendling KK, Sorescu D, Lassegue B, Ushio-Fukai M. 2000. Modulation of protein kinase activity and gene expression by reactive oxygen species and their role in vascular physiology and pathophysiology. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 20:2175-2183.

78.Griendling KK. 2006. NADPH Oxidases: New Regulators of Old Functions. Antioxid. Redox Signal. 8:1443-1445.

79.Guseva D, Wirth A, Ponimaskin E. 2014. Cellular mechanisms of the 5-HT7 receptor-mediated signaling. Front. Behav. Neurosci. 8.

80.Haddock RE, Hill CE. 2002. Differential activation of ion channels by inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3)- and ryanodine-sensitive calcium stores in rat basilar artery vasomotion. J. Physiol. 545:615-627.

81.Haddock RE, Hill CE. 2005. Rhythmicity in arterial smooth muscle. J. Physiol. 566:645-656.

82.Hara K, Kobayashi N, Watanabe S, Tsubokou Y, Matsuoka H. 2001. Effects of quinapril on expression of eNOS, ACE, and AT1 receptor in deoxycorticosterone acetate-salt hypertensive rats. Am. J. Hypertens. 14:321-330.

83.Harder DR, Gilbert R, Lombard JH. 1987. Vascular muscle cell depolarization and activation in renal arteries on elevation of transmural pressure. Am. J. Physiol. 253:F778-781.

84.Harrison DG, Widder J, Grumbach I, Chen W, Weber M, Searles C. 2006. Endothelial mechanotransduction, nitric oxide and vascular inflammation. J. Intern. Med. 259:351-363.

85.Higashi Y, Sasaki S, Nakagawa K, Matsuura H, Oshima T, Chayama K. 2002. Endothelial function and oxidative stress in renovascular hypertension. N. Engl. J. Med. 346:1954-1962.

86.Hofmann T, Obukhov AG, Schaefer M, Harteneck C, Gudermann T, Schultz G. 1999. Direct activation of human TRPC6 and TRPC3 channels by diacyl glycerol. Nature 397:259-263.

87.Hong HJ, Hsiao G, Cheng TH, Yen MH. 2001. Supplemention with tetrahydrobiopterin suppresses the development of hypertension in spontaneously

hypertensive rats. Hypertens. Dallas Tex 1979 38:1044-1048.

88.House SJ, Potier M, Bisaillon J, Singer HA, Trebak M. 2008. The non-excitable smooth muscle: Calcium signaling and phenotypic switching during vascular disease. Pflugers Arch. 456:769-785.

89.Houston MC. 2005. Nutraceuticals, vitamins, antioxidants, and minerals in the prevention and treatment of hypertension. Prog. Cardiovasc. Dis. 47:396-449.

90.Hoyer D, Clarke DE, Fozard JR, Hartig PR, Martin GR, Mylecharane EJ, Saxena PR, Humphrey PP. 1994. International Union of Pharmacology classification of receptors for 5-hydroxytryptamine (Serotonin). Pharmacol. Rev. 46:157-203.

91.Hoyer D, Hannon JP, Martin GR. 2002. Molecular, pharmacological and functional diversity of 5-HT receptors. Pharmacol. Biochem. Behav. 71:533-554.

92.Hu L, Zhang Y, Lim PS, Miao Y, Tan C, McKenzie KUS, Schyvens CG, Whitworth JA. 2006. Apocynin but not L-arginine prevents and reverses dexamethasone-induced hypertension in the rat. Am. J. Hypertens. 19:413-418.

93.Hubbard SR, Till JH. 2000. Protein tyrosine kinase structure and function. Annu. Rev. Biochem. 69:373-398.

94.Hutcheson JD, Setola V, Roth BL, Merryman WD. 2011. Serotonin Receptors and Heart Valve Disease - it was meant 2B. Pharmacol. Ther. 132:146-157.

95.Huyer G, Liu S, Kelly J, Moffat J, Payette P, Kennedy B, Tsaprailis G, Gresser MJ, Ramachandran C. 1997a. Mechanism of inhibition of protein-tyrosine phosphatases by vanadate and pervanadate. J. Biol. Chem. 272:843-851.

96.Huyer G, Liu S, Kelly J, Moffat J, Payette P, Kennedy B, Tsaprailis G, Gresser MJ, Ramachandran C. 1997b. Mechanism of inhibition of protein-tyrosine phosphatases by vanadate and pervanadate. J. Biol. Chem. 272:843-851.

97.Ide T, Tsutsui H, Ohashi N, Hayashidani S, Suematsu N, Tsuchihashi M, Tamai H, Takeshita A. 2002. Greater oxidative stress in healthy young men compared with premenopausal women. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 22:438-442.

98.Imtiaz MS, Zhao J, Hosaka K, von der Weid P-Y, Crowe M, van Helden DF. 2007. Pacemaking through Ca2+ stores interacting as coupled oscillators via membrane depolarization. Biophys. J. 92:3843-3861.

99.Ishida M, Marrero MB, Schieffer B, Ishida T, Bernstein KE, Berk BC. 1995. Angiotensin II activates pp60c-src in vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 77:1053-1059.

100. Ishida T, Kawashima S, Hirata K, Yokoyama M. 1998. Nitric oxide is produced via 5-HT1B and 5-HT2B receptor activation in human coronary artery endothelial cells. Kobe J. Med. Sci. 44:51-63.

101. Iyer A, Chan V, Brown L. 2010. The DOCA-Salt Hypertensive Rat as a Model of Cardiovascular Oxidative and Inflammatory Stress. Curr. Cardiol. Rev. 6:291-297.

102. Jaffe EA, Hoyer LW, Nachman RL. 1974. Synthesis of von Willebrand factor by cultured human endothelial cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 71:1906-1909.

103. Jaggar JH, Porter VA, Lederer WJ, Nelson MT. 2000. Calcium sparks in smooth muscle. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 278:C235-256.

104. Jahnichen S, Glusa E, Pertz HH. 2005. Evidence for 5-HT2B and 5-HT7 receptor-mediated relaxation in pulmonary arteries of weaned pigs. Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 371:89-98.

105. Johnson F, Giulivi C. 2005. Superoxide dismutases and their impact upon human health. Mol. Aspects Med. 26:340-352.

106. Jouvet M, Bobillier P, Pujol JF, Renault J. 1967. [Suppression of sleep and decrease of cerebral serotonin caused by lesion of the raphe system in the cat]. Comptes Rendus Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. Sci. Nat. 264:360-362.

107. Jung O, Schreiber JG, Geiger H, Pedrazzini T, Busse R, Brandes RP. 2004. gp91phox-containing NADPH oxidase mediates endothelial dysfunction in renovascular hypertension. Circulation 109:1795-1801.

108. Kaplan NM. 2004. The current epidemic of primary aldosteronism: causes and consequences. J. Hypertens. 22:863-869.

109. Karam H, Heudes D, Hess P, Gonzales MF, Loffler BM, Clozel M, Clozel JP. 1996. Respective role of humoral factors and blood pressure in cardiac remodeling of DOCA hypertensive rats. Cardiovasc. Res. 31:287-295.

110. Kaumann A, Levy F. 2006a. 5-Hydroxytryptamine receptors in the human cardiovascular system. Pharmacol. Ther. 111:674-706.

111. Kaumann AJ, Levy FO. 2006b. 5-hydroxytryptamine receptors in the human cardiovascular system. Pharmacol. Ther. 111:674-706.

112. Kawahara T, Ritsick D, Cheng G, Lambeth JD. 2005. Point mutations in the proline-rich region of p22phox are dominant inhibitors of Nox1- and Nox2-dependent reactive oxygen generation. J. Biol. Chem. 280:31859-31869.

113. Kelly CR, Sharif NA. 2006. Pharmacological evidence for a functional serotonin-2B receptor in a human uterine smooth muscle cell line. J. Pharmacol. Exp. Ther. 317:1254-1261.

114. Kitiyakara C, Wilcox CS. 1998. Antioxidants for hypertension. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 7:531-538.

115. Knock GA, Ward JPT. 2011. Redox regulation of protein kinases as a modulator of vascular function. Antioxid. Redox Signal. 15:1531-1547.

116. Korbecki J, Baranowska-Bosiacka I, Gutowska I, Chlubek D. 2012a. Biochemical and medical importance of vanadium compounds. Acta Biochim. Pol. 59:195-200.

117. Korbecki J, Baranowska-Bosiacka I, Gutowska I, Chlubek D. 2012b. Biochemical and medical importance of vanadium compounds. Acta Biochim. Pol. 59:195-200.

118. Kotlyar E, Vita JA, Winter MR, Awtry EH, Siwik DA, Keaney JF, Sawyer DB, Cupples LA, Colucci WS, Sam F. 2006. The relationship between aldosterone, oxidative stress, and inflammation in chronic, stable human heart failure. J. Card. Fail. 12:122-127.

119. Kozhevnikova LM, Mesitov MV, Moskovtsev AA. 2014. [Agonists of 5HT2C-receptors SCH 23390 and MK 212 incresase the force of rat aorta contraction in the presence of vasopressin and angiotensin II]. Patol. Fiziol. Eksp. Ter.:17-29.

120. Kozhevnikova LM, Zharkikh IL, Avdonin PV. 2013. [Calmodulin inhibitors suppress a calcium signal from serotonin receptors in smooth muscle

cells and remove the vasoconstrictive response upon intravenous introduction of serotonin], Izv. Akad. Nauk. Ser. Biol.:437-446.

121. Kudryavtsev IV, Garnyuk VV, Nadeev AD, Goncharov NV. 2014. Hydrogen peroxide modulates expression of surface antigens by human umbilical vein endothelial cells in vitro. Biochem. Mosc. Suppl. Ser. Membr. Cell Biol. 8:97-102.

122. Laakso J, Mervaala E, Himberg JJ, Teräväinen TL, Karppanen H, Vapaatalo H, Lapatto R. 1998. Increased kidney xanthine oxidoreductase activity in salt-induced experimental hypertension. Hypertens. Dallas Tex 1979 32:902906.

123. Laakso JT, Teräväinen T-L, Martelin E, Vaskonen T, Lapatto R. 2004. Renal xanthine oxidoreductase activity during development of hypertension in spontaneously hypertensive rats. J. Hypertens. 22:1333-1340.

124. Lacy F, Gough DA, Schmid-Schönbein GW. 1998a. Role of xanthine oxidase in hydrogen peroxide production. Free Radic. Biol. Med. 25:720-727.

125. Lacy F, Kailasam MT, O'Connor DT, Schmid-Schönbein GW, Parmer RJ. 2000. Plasma hydrogen peroxide production in human essential hypertension: role of heredity, gender, and ethnicity. Hypertens. Dallas Tex 1979 36:878-884.

126. Lacy F, O'Connor DT, Schmid-Schönbein GW. 1998b. Plasma hydrogen peroxide production in hypertensives and normotensive subjects at genetic risk of hypertension. J. Hypertens. 16:291-303.

127. Laguzzi R, Reis DJ, Talman WT. 1984. Modulation of cardiovascular and electrocortical activity through serotonergic mechanisms in the nucleus tractus solitarius of the rat. Brain Res. 304:321-328.

128. Landmesser U, Cai H, Dikalov S, McCann L, Hwang J, Jo H, Holland SM, Harrison DG. 2002. Role of p47(phox) in vascular oxidative stress and hypertension caused by angiotensin II. Hypertens. Dallas Tex 1979 40:511-515.

129. Landmesser U, Dikalov S, Price SR, McCann L, Fukai T, Holland SM, Mitch WE, Harrison DG. 2003. Oxidation of tetrahydrobiopterin leads to uncoupling of endothelial cell nitric oxide synthase in hypertension. J. Clin.

Invest. 111:1201-1209.

130. Landmesser U, Harrison DG, Drexler H. 2006. Oxidant stress—a major cause of reduced endothelial nitric oxide availability in cardiovascular disease. Eur. J. Clin. Pharmacol. 62:13-19.

131. Larivière R, Day R, Schiffrin EL. 1993. Increased expression of endothelin-1 gene in blood vessels of deoxycorticosterone acetate-salt hypertensive rats. Hypertens. Dallas Tex 1979 21:916-920.

132. Lassègue B, Clempus RE. 2003. Vascular NAD(P)H oxidases: specific features, expression, and regulation. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 285:R277-297.

133. Laude K, Cai H, Fink B, Hoch N, Weber DS, McCann L, Kojda G, Fukai T, Schmidt HHHW, Dikalov S, Ramasamy S, Gamez G, Griendling KK, Harrison DG. 2005. Hemodynamic and biochemical adaptations to vascular smooth muscle overexpression of p22phox in mice. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 288:H7-12.

134. Launay J-M, Hervé P, Peoc'h K, Tournois C, Callebert J, Nebigil CG, Etienne N, Drouet L, Humbert M, Simonneau G, Maroteaux L. 2002. Function of the serotonin 5-hydroxytryptamine 2B receptor in pulmonary hypertension. Nat. Med. 8:1129-1135.

135. Lee HC. 2012. Cyclic ADP-ribose and Nicotinic Acid Adenine Dinucleotide Phosphate (NAADP) as Messengers for Calcium Mobilization. J. Biol. Chem. 287:31633-31640.

136. Lee M, Choy WC, Abid MR. 2011. Direct Sensing of Endothelial Oxidants by Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 and c-Src. PLOS ONE 6:e28454.

137. Lee MY, Griendling KK. 2008. Redox Signaling, Vascular Function, and Hypertension. Antioxid. Redox Signal. 10:1045-1059.

138. Lee VM, Quinn PA, Jennings SC, Ng LL. 2003. Neutrophil activation and production of reactive oxygen species in pre-eclampsia. J. Hypertens. 21:395402.

139. Lerman LO, Chade AR, Sica V, Napoli C. 2005. Animal models of hypertension: An overview. J. Lab. Clin. Med. 146:160-173.

140. Leto TL, Morand S, Hurt D, Ueyama T. 2009. Targeting and regulation of reactive oxygen species generation by Nox family NADPH oxidases. Antioxid. Redox Signal. 11:2607-2619.

141. Li JS, Lariviere R, Schiffrin EL. 1994. Effect of a nonselective endothelin antagonist on vascular remodeling in deoxycorticosterone acetate-salt hypertensive rats. Evidence for a role of endothelin in vascular hypertrophy. Hypertens. Dallas Tex 1979 24:183-188.

142. Li J-M, Shah AM. 2002. Intracellular localization and preassembly of the NADPH oxidase complex in cultured endothelial cells. J. Biol. Chem. 277:19952-19960.

143. Li J-M, Wheatcroft S, Fan LM, Kearney MT, Shah AM. 2004. Opposing roles of p47phox in basal versus angiotensin II-stimulated alterations in vascular O2- production, vascular tone, and mitogen-activated protein kinase activation. Circulation 109:1307-1313.

144. Li L, Zhou Y, Wang C, Zhao Y-L, Zhang Z-G, Fan D, Cui X-B, Wu L-L. 2010. Src tyrosine kinase regulates angiotensin II-induced protein kinase Czeta activation and proliferation in vascular smooth muscle cells. Peptides 31:11591164.

145. Li L, Watts SW, Banes AK, Galligan JJ, Fink GD, Chen AF. 2003. NADPH oxidase-derived superoxide augments endothelin-1-induced venoconstriction in mineralocorticoid hypertension. Hypertens. Dallas Tex 1979 42:316-321.

146. Liao Y, Erxleben C, Yildirim E, Abramowitz J, Armstrong DL, Birnbaumer L. 2007. Orai proteins interact with TRPC channels and confer responsiveness to store depletion. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 104:4682-4687.

147. Liou J, Kim ML, Heo WD, Jones JT, Myers JW, Ferrell JE, Meyer T. 2005. STIM is a Ca2+ sensor essential for Ca2+-store-depletion-triggered Ca2+ influx. Curr. Biol. CB 15:1235-1241.

148. Lip GYH, Edmunds E, Nuttall SL, Landray MJ, Blann AD, Beevers DG. 2002. Oxidative stress in malignant and non-malignant phase hypertension. J. Hum. Hypertens. 16:333-336.

149. Lipskaia L, Limon I, Bobe R, Hajjar R. 2012. Calcium Cycling in Synthetic and Contractile Phasic or Tonic Vascular Smooth Muscle Cells.

150. Lipskaia L, Lompré A-M. 2004. Alteration in temporal kinetics of Ca2+ signaling and control of growth and proliferation. Biol. Cell 96:55-68.

151. Liu Y, Zhao H, Li H, Kalyanaraman B, Nicolosi AC, Gutterman DD. 2003. Mitochondrial sources of H2O2 generation play a key role in flow-mediated dilation in human coronary resistance arteries. Circ. Res. 93:573-580.

152. Livak KJ, Schmittgen TD. 2001. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods San Diego Calif 25:402-408.

153. Lu R, Alioua A, Kumar Y, Kundu P, Eghbali M, Weisstaub NV, Gingrich JA, Stefani E, Toro L. 2008. c-Src tyrosine kinase, a critical component for 5-HT2A receptor-mediated contraction in rat aorta. J. Physiol. 586:3855-3869.

154. Mabry PD, Campbell BA. 1973. Serotonergic inhibition of catecholamine-induced behavioral arousal. Brain Res. 49:381-391.

155. MacFarlane P, Vinit S, Mitchell G. 2014. Spinal nNOS regulates phrenic motor facilitation by a 5-HT2B receptor- and NADPH oxidase-dependent mechanism. Neuroscience 269:67-78.

156. Maciag T, Cerundolo J, Ilsley S, Kelley PR, Forand R. 1979. An endothelial cell growth factor from bovine hypothalamus: identification and partial characterization. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 76:5674-5678.

157. Manivet P, Mouillet-Richard S, Callebert J, Nebigil CG, Maroteaux L, Hosoda S, Kellermann O, Launay JM. 2000. PDZ-dependent activation of nitric-oxide synthases by the serotonin 2B receptor. J. Biol. Chem. 275:9324-9331.

158. Manjarrés IM, Rodríguez-García A, Alonso MT, García-Sancho J. 2010. The sarco/endoplasmic reticulum Ca(2+) ATPase (SERCA) is the third element in capacitative calcium entry. Cell Calcium 47:412-418.

159. Marrero MB, Paxton WG, Schieffer B, Ling BN, Bernstein KE. 1996. Angiotensin II signalling events mediated by tyrosine phosphorylation. Cell. Signal. 8:21-26.

160. Masson J, Emerit MB, Hamon M, Darmon M. 2012. Serotonergic signaling: multiple effectors and pleiotropic effects. Wiley Interdiscip. Rev. Membr. Transp. Signal. 1:685-713.

161. Matsuno K, Yamada H, Iwata K, Jin D, Katsuyama M, Matsuki M, Takai S, Yamanishi K, Miyazaki M, Matsubara H, Yabe-Nishimura C. 2005. Nox1 is involved in angiotensin II-mediated hypertension: a study in Nox1-deficient mice. Circulation 112:2677-2685.

162. Mendez JI, Nicholson WJ, Taylor WR. 2005. SOD isoforms and signaling in blood vessels: evidence for the importance of ROS compartmentalization. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25:887-888.

163. Mervaala EM, Cheng ZJ, Tikkanen I, Lapatto R, Nurminen K, Vapaatalo H, Müller DN, Fiebeler A, Ganten U, Ganten D, Luft FC. 2001. Endothelial dysfunction and xanthine oxidoreductase activity in rats with human renin and angiotensinogen genes. Hypertens. Dallas Tex 1979 37:414-418.

164. Meyerson BJ, Lewander T. 1970. Serotonin synthesis inhibition and estrous behavior in female rats. Life Sci. 9:661-671.

165. Miller AA, Drummond GR, Sobey CG. 2006. Novel isoforms of NADPH-oxidase in cerebral vascular control. Pharmacol. Ther. 111:928-948.

166. Minuz P, Patrignani P, Gaino S, Seta F, Capone ML, Tacconelli S, Degan M, Faccini G, Fornasiero A, Talamini G, Tommasoli R, Arosio E, Santonastaso CL, Lechi A, Patrono C. 2004. Determinants of Platelet Activation in Human Essential Hypertension. Hypertension 43:64-70.

167. Mironova GY, Avdonin PP, Goncharov NV, Jenkins RO, Avdonin PV. 2017. Inhibition of protein tyrosine phosphatases unmasks vasoconstriction and potentiates calcium signaling in rat aorta smooth muscle cells in response to an agonist of 5-HT2B receptors BW723C86. Biochem. Biophys. Res. Commun. 483:700-705.

168. Modlinger P, Chabrashvili T, Gill PS, Mendonca M, Harrison DG, Griendling KK, Li M, Raggio J, Wellstein A, Chen Y, Welch WJ, Wilcox CS. 2006. RNA silencing in vivo reveals role of p22phox in rat angiotensin slow pressor response. Hypertens. Dallas Tex 1979 47:238-244.

169. Molteni A, Nickerson PA, Latta J, Brownie AC. 1975. Development of hypertension in rats maintained on a sodium deficient diet and bearing a mammotropic tumor (MtTF4). Virchows Arch. B 19:191.

170. Mueller CFH, Laude K, McNally JS, Harrison DG. 2005. ATVB in focus: redox mechanisms in blood vessels. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25:274278.

171. Nakashima I, Kato M, Akhand AA, Suzuki H, Takeda K, Hossain K, Kawamoto Y. 2002. Redox-linked signal transduction pathways for protein tyrosine kinase activation. Antioxid. Redox Signal. 4:517-531.

172. Natarajan V, Scribner WM, al-Hassani M, Vepa S. 1998. Reactive oxygen species signaling through regulation of protein tyrosine phosphorylation in endothelial cells. Environ. Health Perspect. 106:1205-1212.

173. Nebigil CG, Hickel P, Messaddeq N, Vonesch J-L, Douchet MP, Monassier L, György K, Matz R, Andriantsitohaina R, Manivet P, Launay J-M, Maroteaux L. 2001. Ablation of Serotonin 5-HT2B Receptors in Mice Leads to Abnormal Cardiac Structure and Function. Circulation 103:2973-2979.

174. Nebigil CG, Jaffre F, Messaddeq N, Hickel P, Monassier L, Launay J-M, Maroteaux L. 2003. Overexpression of the Serotonin 5-HT2B Receptor in Heart Leads to Abnormal Mitochondrial Function and Cardiac Hypertrophy. Circulation 107:3223-3229.

175. Nediani C, Borchi E, Giordano C, Baruzzo S, Ponziani V, Sebastiani M, Nassi P, Mugelli A, d'Amati G, Cerbai E. 2007. NADPH oxidase-dependent redox signaling in human heart failure: relationship between the left and right ventricle. J. Mol. Cell. Cardiol. 42:826-834.

176. Nelson MT, Cheng H, Rubart M, Santana LF, Bonev AD, Knot HJ, Lederer WJ. 1995. Relaxation of arterial smooth muscle by calcium sparks.

Science 270:633-637.

177. Nelson PM, Harrod JS, Lamping KG. 2012. 5HT2A and 5HT2B Receptors Contribute to Serotonin-Induced Vascular Dysfunction in Diabetes. Exp. Diabetes Res. 2012. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3546478/.

178. Nguyen Dinh Cat A, Montezano AC, Burger D, Touyz RM. 2013. Angiotensin II, NADPH Oxidase, and Redox Signaling in the Vasculature. Antioxid. Redox Signal. 19:1110-1120.

179. Nilsson T, Longmore J, Shaw D, Olesen IJ, Edvinsson L. 1999a. Contractile 5-HT1B receptors in human cerebral arteries: pharmacological characterization and localization with immunocytochemistry. Br. J. Pharmacol. 128:1133-1140.

180. Nilsson T, Longmore J, Shaw D, Pantev E, Bard JA, Branchek T, Edvinsson L. 1999b. Characterisation of 5-HT receptors in human coronary arteries by molecular and pharmacological techniques. Eur. J. Pharmacol. 372:49-56.

181. Northcott CA, Hayflick JS, Watts SW. 2004. PI3-kinase upregulation and involvement in spontaneous tone in arteries from DOCA-salt rats: is p110delta the culprit? Hypertens. Dallas Tex 1979 43:885-890.

182. Offer T, Mohsen M, Samuni A. 1998. An SOD-mimicry mechanism underlies the role of nitroxides in protecting papain from oxidative inactivation. Free Radic. Biol. Med. 25:832-838.

183. Okada T, Inoue R, Yamazaki K, Maeda A, Kurosaki T, Yamakuni T, Tanaka I, Shimizu S, Ikenaka K, Imoto K, Mori Y. 1999. Molecular and functional characterization of a novel mouse transient receptor potential protein homologue TRP7. Ca(2+)-permeable cation channel that is constitutively activated and enhanced by stimulation of G protein-coupled receptor. J. Biol. Chem. 274:27359-27370.

184. Ong HL, Cheng KT, Liu X, Bandyopadhyay BC, Paria BC, Soboloff J, Pani B, Gwack Y, Srikanth S, Singh BB, Gill DL, Gill D, Ambudkar IS. 2007. Dynamic assembly of TRPC1-STIM1-Orai1 ternary complex is involved in store-

operated calcium influx. Evidence for similarities in store-operated and calcium release-activated calcium channel components. J. Biol. Chem. 282:9105-9116.

185. Paravicini TM, Chrissobolis S, Drummond GR, Sobey CG. 2004. Increased NADPH-oxidase activity and Nox4 expression during chronic hypertension is associated with enhanced cerebral vasodilatation to NADPH in vivo. Stroke 35:584-589.

186. Paravicini TM, Touyz RM. 2008. NADPH Oxidases, Reactive Oxygen Species, and Hypertension: Clinical implications and therapeutic possibilities. Diabetes Care 31:S170-S180.

187. Park JB, Touyz RM, Chen X, Schiffrin EL. 2002. Chronic treatment with a superoxide dismutase mimetic prevents vascular remodeling and progression of hypertension in salt-loaded stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Am. J. Hypertens. 15:78-84.

188. Park J, Galligan JJ, Fink GD, Swain GM. 2010. Alterations in sympathetic neuroeffector transmission to mesenteric arteries but not veins in DOCA-salt

hypertension. Auton. Neurosci. Basic Clin. 152:11-20.

2+

189. Patel S, Cai X. 2015. Evolution of acidic Ca stores and their resident Ca2-permeable channels. Cell Calcium 57:222-230.

190. Pauly RR, Bilato C, Cheng L, Monticone R, Crow MT. 1997. Vascular smooth muscle cell cultures. Methods Cell Biol. 52:133-154.

191. Peinelt C, Vig M, Koomoa DL, Beck A, Nadler MJS, Koblan-Huberson M, Lis A, Fleig A, Penner R, Kinet J-P. 2006. Amplification of CRAC current by STIM1 and CRACM1 (Orai1). Nat. Cell Biol. 8:771-773.

192. Peng L, Gu L, Li B, Hertz L. 2014. Fluoxetine and all other SSRIs are 5-HT2B Agonists - Importance for their Therapeutic Effects. Curr. Neuropharmacol. 12:365-379.

193. Peppiatt-Wildman CM, Albert AP, Saleh SN, Large WA. 2007. Endothelin-1 activates a Ca2+-permeable cation channel with TRPC3 and TRPC7 properties in rabbit coronary artery myocytes. J. Physiol. 580:755-764.

194. Putney JW. 1986. A model for receptor-regulated calcium entry. Cell

Calcium 7:1-12.

195. Qin B, Zhou J. 2015a. Src Family Kinases (SFK) Mediate Angiotensin II-Induced Myosin Light Chain Phosphorylation and Hypertension. PLOS ONE 10:e0127891.

196. Qin B, Zhou J. 2015b. Src Family Kinases (SFK) Mediate Angiotensin II-Induced Myosin Light Chain Phosphorylation and Hypertension. PLoS ONE 10.

197. Rajagopalan S, Kurz S, Munzel T, Tarpey M, Freeman BA, Griendling KK, Harrison DG. 1996. Angiotensin II-mediated hypertension in the rat increases vascular superoxide production via membrane NADH/NADPH oxidase activation. Contribution to alterations of vasomotor tone. J. Clin. Invest. 97:1916-1923.

198. Rapport MM, Green AA, Page IH. 1948. Serum vasoconstrictor, serotonin; isolation and characterization. J. Biol. Chem. 176:1243-1251.

199. Raymond JR, Mukhin YV, Gelasco A, Turner J, Collinsworth G, Gettys TW, Grewal JS, Garnovskaya MN. 2001. Multiplicity of mechanisms of serotonin receptor signal transduction. Pharmacol. Ther. 92:179-212.

200. Redon J, Oliva MR, Tormos C, Giner V, Chaves J, Iradi A, Saez GT. 2003. Antioxidant activities and oxidative stress byproducts in human hypertension. Hypertens. Dallas Tex 1979 41:1096-1101.

201. Rey FE, Cifuentes ME, Kiarash A, Quinn MT, Pagano PJ. 2001. Novel competitive inhibitor of NAD(P)H oxidase assembly attenuates vascular O(2)(-) and systolic blood pressure in mice. Circ. Res. 89:408-414.

202. Roos J, DiGregorio PJ, Yeromin AV, Ohlsen K, Lioudyno M, Zhang S, Safrina O, Kozak JA, Wagner SL, Cahalan MD, Veli?elebi G, Stauderman KA. 2005. STIM1, an essential and conserved component of store-operated Ca2+ channel function. J. Cell Biol. 169:435-445.

203. Russell A, Banes A, Berlin H, Fink GD, Watts SW. 2002a. 5-Hydroxytryptamine(2B) receptor function is enhanced in the N(omega)-nitro-L-arginine hypertensive rat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 303:179-187.

204. Russell A, Banes A, Berlin H, Fink GD, Watts SW. 2002b. 5-

Hydroxytryptamine2B Receptor Function Is Enhanced in the N ro-Nitro-l-arginine Hypertensive Rat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 303:179-187.

205. Saez GT, Tormos C, Giner V, Chaves J, Lozano JV, Iradi A, Redon J. 2004. Factors related to the impact of antihypertensive treatment in antioxidant activities and oxidative stress by-products in human hypertension. Am. J. Hypertens. 17:809-816.

206. Saleh SN, Albert AP, Peppiatt-Wildman CM, Large WA. 2008. Diverse properties of store-operated TRPC channels activated by protein kinase C in vascular myocytes. J. Physiol. 586:2463-2476.

207. Salter M, Hazelwood R, Pogson CI, Iyer R, Madge DJ. 1995. The effects of a novel and selective inhibitor of tryptophan 2,3-dioxygenase on tryptophan and serotonin metabolism in the rat. Biochem. Pharmacol. 49:1435-1442.

208. Sampieri A, Zepeda A, Asanov A, Vaca L. 2009. Visualizing the store-operated channel complex assembly in real time: identification of SERCA2 as a new member. Cell Calcium 45:439-446.

209. Sanderson MJ, Delmotte P, Bai Y, Perez-Zogbhi JF. 2008. Regulation of airway smooth muscle cell contractility by Ca2+ signaling and sensitivity. Proc. Am. Thorac. Soc. 5:23-31.

210. Secrist JP, Burns LA, Karnitz L, Koretzky GA, Abraham RT. 1993. Stimulatory effects of the protein tyrosine phosphatase inhibitor, pervanadate, on T-cell activation events. J. Biol. Chem. 268:5886-5893.

211. Segelcke D, Schulte C, Kremser M, Hunfeld A, Lübbert H. 2013. Activation of 5-HT2B-receptors leads to increased vasodilation in mouse dura mater blood vessels. J. Headache Pain 14:P78.

212. Selemidis S, Sobey CG, Wingler K, Schmidt HHHW, Drummond GR. 2008. NADPH oxidases in the vasculature: molecular features, roles in disease and pharmacological inhibition. Pharmacol. Ther. 120:254-291.

213. Selye H, Hall CE, Rowley EM. 1943. Malignant Hypertension Produced by Treatment with Desoxycorticosterone Acetate and Sodium Chloride. Can. Med. Assoc. J. 49:88-92.

214. Seshiah PN, Weber DS, Rocic P, Valppu L, Taniyama Y, Griendling KK. 2002a. Angiotensin II stimulation of NAD(P)H oxidase activity: upstream mediators. Circ. Res. 91:406-413.

215. Seshiah PN, Weber DS, Rocic P, Valppu L, Taniyama Y, Griendling KK. 2002b. Angiotensin II stimulation of NAD(P)H oxidase activity: upstream mediators. Circ. Res. 91:406-413.

216. Shen W-W, Demaurex N. 2012. Morphological and functional aspects of STIM1-dependent assembly and disassembly of store-operated calcium entry complexes. Biochem. Soc. Trans. 40:112-118.

217. Simic DV, Mimic-Oka J, Pljesa-Ercegovac M, Savic-Radojevic A, Opacic M, Matic D, Ivanovic B, Simic T. 2006. Byproducts of oxidative protein damage and antioxidant enzyme activities in plasma of patients with different degrees of essential hypertension. J. Hum. Hypertens. 20:149.

218. Siu Y-P, Leung K-T, Tong MK-H, Kwan T-H. 2006. Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level. Am. J. Kidney Dis. Off. J. Natl. Kidney Found. 47:51-59.

219. Soboloff J, Spassova MA, Tang XD, Hewavitharana T, Xu W, Gill DL. 2006. Orai1 and STIM reconstitute store-operated calcium channel function. J. Biol. Chem. 281:20661-20665.

220. Solaro RJ. 2000. Myosin light chain phosphatase: a Cinderella of cellular signaling. Circ. Res. 87:173-175.

221. Somers MJ, Mavromatis K, Galis ZS, Harrison DG. 2000. Vascular superoxide production and vasomotor function in hypertension induced by deoxycorticosterone acetate-salt. Circulation 101:1722-1728.

222. Somlyo AP, Somlyo AV. 1998. From pharmacomechanical coupling to G-proteins and myosin phosphatase. Acta Physiol. Scand. 164:437-448.

223. Somlyo AP, Wu X, Walker LA, Somlyo AV. 1999. Pharmacomechanical coupling: the role of calcium, G-proteins, kinases and phosphatases. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 134:201-234.

224. Sparkes CG, Spencer PSJ. 1971. Antinociceptive activity of morphine after

injection of biogenic amines in the cerebral ventricles of the conscious rat. Br. J. Pharmacol. 42:230-241.

225. Srivastava AK, St-Louis J. 1997. Smooth muscle contractility and protein tyrosine phosphorylation. Mol. Cell. Biochem. 176:47-51.

226. Stone TW, Darlington LG. 2002. Endogenous kynurenines as targets for drug discovery and development. Nat. Rev. Drug Discov. 1:609-620.

227. Strehler EE, Caride AJ, Filoteo AG, Xiong Y, Penniston JT, Enyedi A. 2007. Plasma membrane Ca2+ ATPases as dynamic regulators of cellular calcium handling. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1099:226-236.

228. Sunano S. 1988. [Vanadate and smooth muscles]. Nihon Heikatsukin Gakkai Zasshi 24:147-158.

229. Sunano S, Kato S, Moriyama K, Shimamura K. 1987. Effects of sodium vanadate on smooth muscles of guinea-pig ureter and their relation to extracellular Ca. Nihon Heikatsukin Gakkai Zasshi 23:55-66.

230. Suzuki H, DeLano FA, Parks DA, Jamshidi N, Granger DN, Ishii H, Suematsu M, Zweifach BW, Schmid-Schonbein GW. 1998. Xanthine oxidase activity associated with arterial blood pressure in spontaneously hypertensive rats. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 95:4754-4759.

231. Tabet F, Savoia C, Schiffrin EL, Touyz RM. 2004. Differential calcium regulation by hydrogen peroxide and superoxide in vascular smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats. J. Cardiovasc. Pharmacol. 44:200-208.

232. Tain Y-L, Baylis C. 2006. Dissecting the causes of oxidative stress in an in vivo model of hypertension. Hypertens. Dallas Tex 1979 48:828-829.

233. Takeya R, Sumimoto H. 2006. Regulation of novel superoxide-producing NAD(P)H oxidases. Antioxid. Redox Signal. 8:1523-1532.

234. Takimoto E, Kass DA. 2007. Role of oxidative stress in cardiac hypertrophy and remodeling. Hypertens. Dallas Tex 1979 49:241-248.

235. Terry AV, Buccafusco JJ, Wilson C. 2008. Cognitive dysfunction in neuropsychiatric disorders: Selected serotonin receptor subtypes as therapeutic targets. Behav. Brain Res. 195. Serotonin and cognition: mechanisms and

applications: 3 0-38.

236. Tomaschitz A, Pilz S, Ritz E, Obermayer-Pietsch B, Pieber TR. 2010. Aldosterone and arterial hypertension. Nat. Rev. Endocrinol. 6:83-93.

237. Torres-Vázquez J, Kamei M, Weinstein BM. 2003. Molecular distinction between arteries and veins. Cell Tissue Res. 314:43-59.

238. Touyz RM, Schiffrin EL. 2001. Increased generation of superoxide by angiotensin II in smooth muscle cells from resistance arteries of hypertensive patients: role of phospholipase D-dependent NAD(P)H oxidase-sensitive pathways. J. Hypertens. 19:1245-1254.

239. Touyz RM, Wu XH, He G, Park JB, Chen X, Vacher J, Rajapurohitam V, Schiffrin EL. 2001a. Role of c-Src in the regulation of vascular contraction and Ca2+ signaling by angiotensin II in human vascular smooth muscle cells. J. Hypertens. 19:441-449.

240. Touyz RM, Yao G, Quinn MT, Pagano PJ, Schiffrin EL. 2005a. p47phox associates with the cytoskeleton through cortactin in human vascular smooth muscle cells: role in NAD(P)H oxidase regulation by angiotensin II. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25:512-518.

241. Touyz RM. 2003. Reactive oxygen species in vascular biology: role in arterial hypertension. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 1:91-106.

242. Touyz RM. 2005. Molecular and cellular mechanisms in vascular injury in hypertension: role of angiotensin II. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 14:125131.

243. Touyz RM, Chen X, Tabet F, Yao G, He G, Quinn MT, Pagano PJ, Schiffrin EL. 2002a. Expression of a functionally active gp91phox-containing neutrophil-type NAD(P)H oxidase in smooth muscle cells from human resistance arteries: regulation by angiotensin II. Circ. Res. 90:1205-1213.

244. Touyz RM, Mercure C, He Y, Javeshghani D, Yao G, Callera GE, Yogi A, Lochard N, Reudelhuber TL. 2005b. Angiotensin II-dependent chronic hypertension and cardiac hypertrophy are unaffected by gp91phox-containing NADPH oxidase. Hypertens. Dallas Tex 1979 45:530-537.

245. Touyz RM, Wu X-H, He G, Park JB, Chen X, Vacher J, Rajapurohitam V, Schiffrin EL. 2001b. Role of c-Src in the regulation of vascular contraction and Ca2+ signaling by angiotensin II in human vascular smooth muscle cells. J. Hypertens. 19:441.

246. Touyz RM, Wu X-H, He G, Park JB, Chen X, Vacher J, Rajapurohitam V, Schiffrin EL. 2001c. Role of c-Src in the regulation of vascular contraction and Ca2+ signaling by angiotensin II in human vascular smooth muscle cells. J. Hypertens. 19:441.

247. Touyz RM, Wu X-H, He G, Salomon S, Schiffrin EL. 2002b. Increased angiotensin II-mediated Src signaling via epidermal growth factor receptor transactivation is associated with decreased C-terminal Src kinase activity in vascular smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats. Hypertens. Dallas Tex 1979 39:479-485.

248. Twarog BM. 1954. Responses of a molluscan smooth muscle to acetylcholine and 5-hydroxytryptamine. J. Cell. Comp. Physiol. 44:141-163.

249. Ullmer C, Boddeke HG, Schmuck K, Lübbert H. 1996. 5-HT2B receptor-mediated calcium release from ryanodine-sensitive intracellular stores in human pulmonary artery endothelial cells. Br. J. Pharmacol. 117:1081-1088.

250. Ullmer C, Schmuck K, Kalkman HO, Lübbert H. 1995. Expression of serotonin receptor mRNAs in blood vessels. FEBS Lett. 370:215-221.

251. Ushio-Fukai M, Alexander RW, Akers M, Griendling KK. 1998. p38 Mitogen-activated protein kinase is a critical component of the redox-sensitive signaling pathways activated by angiotensin II. Role in vascular smooth muscle cell hypertrophy. J. Biol. Chem. 273:15022-15029.

252. Vasquez-Vivar J, Kalyanaraman B, Martasek P, Hogg N, Masters BS, Karoui H, Tordo P, Pritchard KA. 1998. Superoxide generation by endothelial nitric oxide synthase: the influence of cofactors. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 95:9220-9225.

253. Vaziri ND, Rodriguez-Iturbe B. 2006. Mechanisms of disease: oxidative stress and inflammation in the pathogenesis of hypertension. Nat. Clin. Pract.

Nephrol. 2:582-593.

254. Verheggen R, Meier A, Werner I, Wienekamp A, Kruschat T, Brattelid T, Levy FO, Kaumann A. 2004. Functional 5-HT receptors in human occipital artery. Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 369:391-401.

255. Vialli M, Erspamer V. 1937. Ricerche sul secreto delle cellule enterocromaffini. Z. Für Zellforsch. Mikrosk. Anat. 27:81-99.

256. Virdis A, Neves MF, Amiri F, Touyz RM, Schiffrin EL. 2004. Role of NAD(P)H oxidase on vascular alterations in angiotensin II-infused mice. J. Hypertens. 22:535-542.

257. Walther DJ, Bader M. 2003. A unique central tryptophan hydroxylase isoform. Biochem. Pharmacol. 66:1673-1680.

258. Walther DJ, Peter J-U, Winter S, Höltje M, Paulmann N, Grohmann M, Vowinckel J, Alamo-Bethencourt V, Wilhelm CS, Ahnert-Hilger G, Bader M. 2003. Serotonylation of small GTPases is a signal transduction pathway that triggers platelet alpha-granule release. Cell 115:851-862.

259. Wang G, Hu C, Jiang T, Luo J, Hu J, Ling S, Liu M, Xing G. 2010a. Overexpression of serotonin receptor and transporter mRNA in blood leukocytes of antipsychotic-free and antipsychotic-naive schizophrenic patients: Gender differences. Schizophr. Res. 121:160-171.

260. Wang Y, Deng X, Gill DL. 2010b. Calcium Signaling by STIM and Orai: Intimate Coupling Details Revealed. Sci Signal 3:pe42-pe42.

261. Ward NC, Hodgson JM, Puddey IB, Mori TA, Beilin LJ, Croft KD. 2004. Oxidative stress in human hypertension: association with antihypertensive treatment, gender, nutrition, and lifestyle. Free Radic. Biol. Med. 36:226-232.

262. Watts SW, Baez M, Webb RC. 1996. The 5-hydroxytryptamine2B receptor and 5-HT receptor signal transduction in mesenteric arteries from deoxycorticosterone acetate-salt hypertensive rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 277:1103-1113.

263. Watts SW, Fink GD. 1999. 5-HT2B-receptor antagonist LY-272015 is antihypertensive in DOCA-salt-hypertensive rats. Am. J. Physiol. 276:H944-952.

264. Watts SW, Gilbert L, Webb RC. 1995. 5-Hydroxytryptamine2B receptor mediates contraction in the mesenteric artery of mineralocorticoid hypertensive rats. Hypertens. Dallas Tex 1979 26:1056-1059.

265. Watts SW, Harris B. 1999. Is functional upregulation of the 5-HT2B receptor in deoxycorticosterone acetate salt-treated rats blood pressure dependent? Gen. Pharmacol. 33:439-447.

266. Watts SW, Yang P, Banes AK, Baez M. 2001a. Activation of Erk mitogen-activated protein kinase proteins by vascular serotonin receptors. J. Cardiovasc. Pharmacol. 38:539-551.

267. Watts SW, Yang P, Banes AK, Baez M. 2001b. Activation of Erk mitogen-activated protein kinase proteins by vascular serotonin receptors. J. Cardiovasc. Pharmacol. 38:539-551.

268. Watts SW, Darios ES, Seitz BM, Thompson JM. 2015. 5-HT is a potent relaxant in rat superior mesenteric veins. Pharmacol. Res. Perspect. 3:e00103.

269. Watts SW, Morrison SF, Davis RP, Barman SM. 2012. Serotonin and Blood Pressure Regulation. Pharmacol. Rev. 64:359-388.

270. Watts SW, Thompson JM. 2004. Characterization of the contractile 5-hydroxytryptamine receptor in the renal artery of the normotensive rat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 309:165-172.

271. Webb RC. 2003. Smooth muscle contraction and relaxation. Adv. Physiol. Educ. 27:201-206.

272. Wijetunge S, Dolphin AC, Hughes AD. 2002. Tyrosine kinases act directly on the alpha1 subunit to modulate Ca(v)2.2 calcium channels. Biochem. Biophys. Res. Commun. 290:1246-1249.

273. Woolley DW, Shaw E. 1954. A BIOCHEMICAL AND PHARMACOLOGICAL SUGGESTION ABOUT CERTAIN MENTAL DISORDERS. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 40:228-231.

274. Wu MM, Buchanan J, Luik RM, Lewis RS. 2006. Ca2+ store depletion causes STIM1 to accumulate in ER regions closely associated with the plasma membrane. J. Cell Biol. 174:803-813.

275. Xu S, Fu J, Chen J, Xiao P, Lan T, Le K, Cheng F, He L, Shen X, Huang H, Liu P. 2009. Development of an optimized protocol for primary culture of smooth muscle cells from rat thoracic aortas. Cytotechnology 61:65-72.

276. Yasunari K, Maeda K, Nakamura M, Yoshikawa J. 2002. Oxidative stress in leukocytes is a possible link between blood pressure, blood glucose, and C-reacting protein. Hypertens. Dallas Tex 1979 39:777-780.

277. Yayama K, Sasahara T, Ohba H, Funasaka A, Okamoto H. 2014. Orthovanadate-induced vasocontraction is mediated by the activation of Rho-kinase through Src-dependent transactivation of epidermal growth factor receptor. Pharmacol. Res. Perspect. 2.

278. Young M, Fullerton M, Dilley R, Funder J. 1994. Mineralocorticoids, hypertension, and cardiac fibrosis. J. Clin. Invest. 93:2578-2583.

279. Yuan JP, Lee KP, Hong JH, Muallem S. 2012. The closing and opening of TRPC channels by Homer1 and STIM1. Acta Physiol. Oxf. Engl. 204:238-247.

280. Zalba G, Beaumont FJ, San José G, Fortuno A, Fortuno MA, Etayo JC, Diez J. 2000. Vascular NADH/NADPH oxidase is involved in enhanced superoxide production in spontaneously hypertensive rats. Hypertens. Dallas Tex 1979 35:1055-1061.

281. Zalba G, San José G, Moreno MU, Fortuno A, Diez J. 2005. NADPH oxidase-mediated oxidative stress: genetic studies of the p22(phox) gene in hypertension. Antioxid. Redox Signal. 7:1327-1336.

282. Zhang Y, Griendling KK, Dikalova A, Owens GK, Taylor WR. 2005. Vascular hypertrophy in angiotensin II-induced hypertension is mediated by vascular smooth muscle cell-derived H2O2. Hypertens. Dallas Tex 1979 46:732737.

283. Zhao L, Wang Z, Ruan Y-C, Zhou W-L. 2012. Cellular mechanism underlying the facilitation of contractile response of vas deferens smooth muscle by sodium orthovanadate. Mol. Cell. Biochem. 366:149-157.

284. Авдонин П.В., Надеев А.Д., Жарких И.Л., Федорова Е.С., Суханова И.Ф., Кожевникова Л.М., Гончаров Н.В. 2013. Влияние агонистов 5НТ1В- И

5НТ2В-рецепторов CGS12066B и BW723C на обмен ионов кальция в эндотелиальных клетках и сосудистую сократимость. Сборник Статей Международной Конференции «Рецепторы И Внутриклеточная Сигнализация» 1:C. 176-180.

285. Авдонин П.В., Цитрина А.А., Миронова Г.Ю., Авдонин П.П., Надеев А.Д., Гончаров Н.В. 2017. Пероксид Водорода Стимулирует Экзоцитоз Фактора Виллебранда Эндотелиальными Клетками Пупочной Вены Человека. Известия Российской Академии Наук Серия Биологическая:549-556.

286. Жарких И.Л., Надеев А.Д., Цитрин Е.Б., Гончаров Н.В., Авдонин П.В. 2016. Подавление блокатором двупоровых каналов trans-NED19 и пероксидом водорода индуцированных гистамином расслабления аорты крысы и кальциевого сигнала в эндотелиальных клетках. Известия Российской Академии Наук Серия Биологическая 2016:430-438.

287. Терехина И.Л., Надеев А.Д., Кожевникова Л.М., Гончаров Н.В., Авдонин П.В. 2012. 5НТ1В и 5НТ2В-рецепторы вызывают увеличение концентрации ионов кальция в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Патогенез 10:70-72.