Миогенный ответ сосудов: роль пуринергических рецепторов и натрий-калий-хлор котранспорта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Кольцова, Светлана Владимировна

• Кольцова, Светлана Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Кольцова, Светлана Владимировна

1. Введение.

2. Обзор литературы.

2.1. Общие принципы регуляции сокращения ГМК.

2.2. Пуринергические рецепторы как регуляторы тонуса сосудов.

2.2.1. Р2Х и Р2У рецепторы.

2.2.2. Физиологическое и патофизиологическое значение.

2.3. Ионные механизмы регуляции сокращения ГМК сосудов.

2.3.1. Хлорные каналы.

2.3.2. Хлор-сопряженные переносчики.

2.3.2.1. Основные свойства и регуляция №ССС1.

2.3.2.2. Роль 1ЧКСС1 в физиологических и патофизиологических процессах.

2.4. Миогенный ответ сосудов микроциркуляторного русла.

2.4.1. Физиологическая значимость.

2.4.2. Роль в патологических процессах.

2.5. Молекулярные механизмы формирования миогенного ответа.

2.5.1. Первичный стимул.

2.5.2. Первичный сенсор.

2.5.3. Деполяризация как универсальный механизм развития МО.

2.5.4. Внутриклеточные сигнальные пути, активирующиеся при МО.

2.5.5. Специфика МО в сосудах различной локализации.

3. Материалы и методы.

3.1. Объекты исследования.

3.1.1. Брыжеечные артерии мыши.

3.1.2. Гладкомышечные клетки линии \VKY-7.

3.1.3. Приготовление тканевого лизата.

3.1.4. Получение эритроцитов.

3.2. Оценка сократительной активности брыжеечных артерий.

3.3. Методы изучения ионного гомеостаза клеток.

3.3.1. Активность Na+, К+, 2СГ котранспорта в культуре ГМК.

3.3.2. Активность Na+, К+, 2С1" котранспорта в эритроцитах.

3.3.3. Измерение внутриклеточного содержания СГ.

3.3.4. Определение концентрации свободного внутриклеточного кальция

3.3.5. Электрофизиологические измерения.

3.4. Биохимические методы.

3.4.1. Измерение концентрации белка модифицированным методом Лоури.

3.4.2. Измерение концентрации белка методом Бредфорда.

3.4.3. Электрофорез белков в полиакриламидном геле.

3.4.4. Вестерн-блот.

3.5. Растворы.

3.6. Реактивы.

3.7. Статистическая обработка результатов.

4. Результаты.

4.1. Р2Х и P2Y рецепторы: роль в регуляции сокращения и миогенного -ответа брыжеечных артерий.

4.1.1. Р2 рецепторы как тригеры сокращения брыжеечных артерий.

4.1.2. Влияние буметанида на сокращения брыжеечных артерий, вызванные АТР и UTP.

4.1.3. Роль Р2 рецепторов в регуляции миогенного ответа.

4.2. Петлевые диуретики как регуляторы сокращения брыжеечных артерий: роль анионов бикарбоната.

4.2.1. Регуляции сокращения брыжеечных артерий буметанидом и НС03"

3.2. Оценка сократительной активности брыжеечных артерий.

3.3. Методы изучения ионного гомеостаза клеток.

3.3.1. Активность Na+, К+, 2СГ котранспорта в культуре ГМК.

3.3.2. Активность Na+, К+, 2СГ котранспорта в эритроцитах.

3.3.3. Измерение внутриклеточного содержания С1".

3.3.4. Определение концентрации свободного внутриклеточного кальция

3.3.5. Электрофизиологические измерения.

3.4. Биохимические методы.

3.4.1. Измерение концентрации белка модифицированным методом Лоури.

3.4.2. Измерение концентрации белка методом Бредфорда.

3.4.3. Электрофорез белков в полиакриламидном геле.

3.4.4. Вестерн-блот.

3.5. Растворы.

3.6. Реактивы.

3.7. Статистическая обработка результатов.

4. Результаты.

4.1. Р2Х и P2Y рецепторы: роль в регуляции сокращения и миогенного ответа брыжеечных артерий.

4.1.1. Р2 рецепторы как тригеры сокращения брыжеечных артерий.

4.1.2. Влияние буметанида на сокращения брыжеечных артерий, вызванные АТР и UTP.

4.1.3. Роль Р2 рецепторов в регуляции миогенного ответа.

4.2. Петлевые диуретики как регуляторы сокращения брыжеечных артерий: роль анионов бикарбоната.

4.2.1. Регуляции сокращения брыжеечных артерий буметанидом и НС03"

Список используемых сокращений

АТР - аденозинтрифосфат сАМР - циклический аденозинмонофосфат

ССС - СГ-сопряженные переносчики cGMP — циклический гуанозинмонофосфат

DAG - диацилглицерол

Ет - электрический потенциал сарколеммы

ENaC - эпителиальный натриевый канал

1Р3 - инозитолтрифосфат

КСС - К+,С1" котранспорт

MLC2o — регуляторные легкие цепи миозина

MLCK — киназа легких цепей миозина

MLCP - фосфатаза легких цепей миозина

NKCC - Na+,K+,2C1~ котранспорт

NKCC1 и NKCC2 - изоформы Na+,K+,2Cr котранспорта РКА - сАМР-зависимая протеинкиназа

РКС — Ca , фосфолипид-зависимая протеинкиназа PKG - cGMP-зависимая протеинкиназа PLC - фосфолипаза С

VOCC - потенциал-управляемые кальциевые каналы

SHR - линия крыс со спонтанной, генетически обусловленной гипертензией

UDP - уридиндифосфат

UTP - уридинтрифосфат

ГМК - гладкомышечные клетки

МО - миогенный ответ

СПР - саркоплазматический ретикулум

ФЭ - фенилэфрин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Миогенный ответ сосудов: роль пуринергических рецепторов и натрий-калий-хлор котранспорта»

Гладкомышечные клетки (ГМК) играют центральную роль в регуляции просвета кровеносных сосудов, а следовательно как системного артериального давления, так и локального снабжения тканей кислородом. В этой связи исследование механизмов регуляции возбуждения и сокращения сосудистых ГМК занимает центральное место как в нормальной физиологии, системы кровообращения, так и при исследовании патогенеза таких распространенных болезней современного человека как артериальная гипертензия, ишемические состояния, инсульт, почечная недостаточность, сахарный диабет и др.

Миогенный ответ (МО), уникальное свойство мелких сосудов, развивается в ответ на изменение внутрисосудистого давления и играет центральную роль в регуляции кровоснабжения тканей и их защите от резких колебаний системного артериального давления. Следует однако отметить, что не смотря на физиологическую и патофизиологическую значимость МО, начальные механизмы, лежащие в основе преобразования изменений давления внутри микроциркуляторного сосудистого русла в сокращение ГМК, остаются неустановленными.

Исследования, проведенные в последние годы, указывают на важную роль пуринергической сигнальной системы и Na+,K+,2C1" котранспорта (NKCC) в регуляции сокращения ГМК и формировании МО. Известно, что напряжение сдвига, изменения скорости движения внеклеточной жидкости и клеточного объема, т.е. параметров, изменяющихся при перепадах внутрисосудистого давления, приводят к высвобождению АТР и других природных агонистов пуринерических рецепторов из всех типов исследованных клеток, включая ГМК, клетки крови и эндотелиальные клетки (Tatur et al., 2007; Burnstock, 2007; Zhao et al., 2007). Активация пуринорецепторов ГМК лежит в основе тканеспецифической ауто- и эндокринной регуляции тонуса кровеносных сосудов и ремоделирования сосудистого русла (Erlinge and Burnstock, 2008; Burnstock, 2006). Было установлено, что МО афферентной артериолы находится под контролем пуринергических Р2Х рецепторов, активирующихся внеклеточным АТР (Inscho, 2009). Однако, как набор пуринергических рецепторов, так и абсолютная величина и динамика МО резко отличаются в ГМК различных сосудистых бассейнов. Сведения об участии пуринергических рецепторов в регуляции миогенного ответа ограничиваются в основном данными, полученными на афферентных артериолах почечных клубочков.

Важная роль NKCC в развитии сокращения ГМК и миогенного ответа сосудов подтверждается тем, что буметанид и другие петлевые диуретики, известные как мощные ингибиторы NKCC, вызывают расслабление ГМК аорты за счет снижения внутриклеточной концентрации хлора, о I гиперполяризации и инактивации Са каналов L-типа (Anfînogenova et al., 2004). Было показано, что как буметанид, так и фуросемид полностью блокируют МО и сокращение ГМК афферентной артериолы в ответ на добавление ангиотензина II (Wang et al., 2007). Однако, петлевые диуретики могут подавлять сокращение ГМК действуя на мишени, отличные от NKCC1:. В самом деле, было установлено, что наряду с NKCC1 буметанид и фуросемид снижают активность всех клонированных изоформ Na+-независимого К+, 201" котранспорта (Lauf, Adragna, 2000) и влияют на активность сигнальных систем клетки, отличных от ионных транспортеров (Mozhayeva et al., 1994; Stanke-Labesque et al., 2000). Кроме того, данные о величине ингибирующего действия петлевых диуретиков на сокращение ГМК существенно различаются. Так, например, Анфиногенова с соавторами обнаружили 3-4 кратное снижение сократительной активности аорты крысы при действии фенилэфрина (ФЭ) (Anfînogenova et al., 2004), в то время как Akar с соавторами выявил только 10-20% снижение сокращения, вызванного этим агонистом агадренэргических рецепторов (Akar et al., 2001). Одной из возможных причин этих отличий может быть концентрация бикарбоната в растворах, использованных в этих работах. Малоизученным остается также вопрос о роли эндотелия в ингибирующем действии петлевых диуретиков.

Все вышеизложенное определяет необходимость изучения роли №ССС1 и пуринергической системы в регуляции сокращений и миогенного ответа сосудов. Выявление клеточных и молекулярных механизмов, лежащих в основе развития сокращений и миогенного ответа сосудов и обеспечивающих функциональное многообразие сосудов, т.е. тех свойств ГМК, которые необходимы для обеспечения тканеспецифических особенностей функционирования сосудов, имеет важное фундаментальное значение. Следует особо подчеркнуть, что от понимания специфики этих механизмов во многом зависит успех разработки новых лекарственных препаратов, лишенных побочных эффектов.

Исходя из вывшесказанного, целью настоящей работы было исследование роли пуринергических рецепторов и ]ЧКСС1 в регуляции сокращения и миогенного ответа брыжеечных артерий мыши.

Основные задачи исследования:

1. Изучить роль пуринергических рецепторов в регуляции сокращения и формировании миогенного ответа брыжеечных артерий.

2. Проверить влияние буметанида и анионов бикарбоната на миогенный ответ и сокращение брыжеечных артерий мыши.

3. Используя культуру ГМК аорты крысы, исследовать участие бикарбоната в регуляции буметанидом электрического потенциала и внутриклеточных концентраций Са2+ и СГ.

4. Исследовать роль эндотелия в ингибирующем действии буметанида на миогенный ответ и сокращения брыжеечных артерий, вызванные деполяризацией, а также активацией а1-адренергических и пуринергических рецепторов.

5. Проанализировать роль универсальной изоформы Na+, К+, 2С1" котранспорта (NKCC1) в регуляции сокращения гладких мышц и развитии миогенного ответа брыжеечных артерий петлевыми диуретиками.

Выбор объекта исследования определялся двумя основными моментами. Во-первых, брыжеечные артерии являются одними из типичных резистивных сосудов, определяющих периферическое сопротивление кровотока и величину системного артериального давления. Во-вторых, в отличие от других экспериментальных животных, процедура получения нокаутных мышей, т.е. мышей, лишенных конкретного гена, с целью выяснения его роли в исследуемой физиологической реакции и в развитии патологических процессов хорошо разработана.

Положения, выносимые на защиту:

1. Сокращения брыжеечных артерий, вызванные АТР и UTP, обусловлены активацией P2Xi и P2Y6 рецепторов соответственно. В формировании миогенного ответа брыжеечных артерий мыши основную роль играют Р2Уб рецепторы.

2. Буметанид подавляет миогенный ответ и сокращения брыжеечных артерий, вызванные умеренной деполяризацией, стимуляцией аг адренорецепторов и P2Y6 рецепторов.

3. Бикарбонат уменьшает буметанид-чувствительную компоненту сопряжения возбуждения и сокращения ГМК брыжеечных артерий. Ингибирующее действие НСОз" обусловлено снижением буметанид-чувствительной компоненты регуляции мембранного потенциала, внутриклеточных концентраций ионов Са2+ и СГ, что частично связано с ингибирующим действием этого аниона на активность NKCC1.

4. Ингибирующее действие буметанида на сокращения и развитие миогенного ответа брыжеечных артерий обусловлено взаимодействием с универсальной изоформой Na+,K+,2C1" котранспорта ГМК этих сосудов.

2. Обзор литературы

Заключение диссертации по теме «Физиология», Кольцова, Светлана Владимировна

7. Выводы

1. ATP и UTP вызывают транзиторное и поддерживаемое сокращения брыжеечной артерии мыши, действуя через P2Xi и Р2Уб пуринергические рецепторы соответственно.

2. Миогенный ответ брыжеечных артерий снижен в присутствии антагониста P2Y6 рецепторов MRS2578 и не зависит от антагониста P2Xi рецепторов NF023.

3. Петлевой диуретик- буметанид подавляет миогенный ответ и сокращения брыжеечных артерий1 мыши, вызванные умеренной деполяризацией, а также активацией ai-адренергических (фенилэфрин) и P2Y6 рецепторов (UTP), не влияя на амплитуду транзиторных сокращений, вызванных активацией P2Xi рецепторов (АТР).

4. Внеклеточный бикарбонат, уменьшает величину буметанид-чувствительной компоненты сокращений брыжеечных артерий, вызванных умеренной деполяризацией и фенилэфрином. Ингибирующее действие НС03" обусловлено снижением буметанид-чувствительной компоненты регуляции мембранного потенциала, внутриклеточных концентраций ионов Са2+ и С1", что частично связано с ингибирующим действием этого аниона на активность NKCC1.

5. Обработка брыжеечных артерий ингибитором NO-синтаз L-NAME не оказывает влияния на подавление буметанидом миогенного ответа и сокращений, вызванных умеренной деполяризацией, фенилэфрином и UTP.

6. Ингибирующее действие буметанида на миогенный1 ответ и сокращения брыжеечных артерий, вызванные умеренной деполяризацией, а также агонистами ai-адренергических и P2Y рецепторов отсутствует у мышей, лишенных гена, кодирующего NKCC1.

6. Заключение f

Несмотря на существенный прогресс в понимании особенностей сопряжения возбуждения и сокращения, молекулярные механизмы, обеспечивающие функциональное многообразие регуляции периферического сопротивления сосудов различной локализации, т.е. тех их свойств, которые связаны с особенностями функционирования тех или иных органов и тканей, остаются предметом оживленной дискуссии. Одним из центральных аспектов этой проблемы является исследование механизмов, лежащих в основе разнообразия миогенных свойств сосудов различного генеза. Так, например, афферентная артериола, контролирующая скорость почечного кровотока, отвечает на повышение внутрисосудистого давления быстрым, но транзиторным миогенным ответом, в то время' как брыжеечные артерии, вовлеченные в регуляцию общего< периферического сопротивления, а следовательно и системного артериального давления, обладают отсроченным, но долгосрочным миогенным ответом.

Было показано, что P2Xi рецепторы играют центральную роль в развитии миогенного ответа афферентных артериол. Следует однако отметить, что сосуды различного происхождения отличаются чрезвычайным разнообразием в чувствительности и динамике ответа на действие ATP, UTP и других агонистов Р2Х и P2Y пуринергических рецепторов. Так, например, АТР и UTP вызывали практически одинаковые по величине и кинетике сократительные ответы афферентной артериолы (Inscho, Cook, 2002; Inscho et al., 1998), в то время как в брыжеечных артериях и других резистивных сосудах кинетические параметры ответов на действие агонистов Р2Х и P2Y рецепторов существенно различались (Juul et al., 1992; Erlinge, Burnstock, 2008).

В данной рабте мы попытались выяснить роль пуринергических рецепторов в развитии миогенного ответа и сокращений брыжеечных артерий, вызванных ATP и UTP. Мы показали, что АТР и UTP вызывают транзиторное и поддерживаемое сокращения брыжеечных артерий через активацию P2Xj и Р2Уб рецепторов соответственно. Тогда как миогенный ответ брыжеечных артерий опосредован активацией Р2Уб рецепторов.

Было установлено, что буметанид, фуросемид и другие диуретики, обуславливающие потерю соли и воды в следствие ингибирования NKCC2 изоформы Na+,K+,2C1" котранспорта, экспрессированной в клетках эпителия восходящего отдела петли Генле и юкстагломерулярного аппарата, вызывают расслабление ГМК аорты за счет снижения внутриклеточной концентрации хлора, гиперполяризации и инактивации Са2+ каналов L-типа. На основании этих данных было предположено, что это действие петлевых диуретиков обусловлено ингибированием NKCG1 изоформы Na+,K+,2C1" котранспорта, экспрессированной во всех тканях, включая ГМК сосудов. Ингибирование этого переносчика и является непосредственной причиной уменьшения [С1"]ь гиперполяризации и расслабления ГМК (Orlov, Mongin, 2007; Orlov et al., 2010). Следует отметить, что подобно пуринергическим рецепторам, набор ионных каналов, вовлеченных в регуляцию потенциала покоя и потенциала действия. ГМК в разных сосудистых бассейнах существенно различается (Yamazaki et al., 1998; Nilius, Droogmans, 2001; Nelson, Quayle, 1995; Beech, 2005).

Мы показали, что буметанид подавляет сокращения, вызванные умеренной деполяризацией, фенилэфрином, UTP и миогенный ответ брыжеечных артерий. При этом присутствие в среде анионов бикарбоната существенно уменьшает степень ингибирующего действия буметанида на перечисленные сокращения. При изучении роли бикарбоната в ингибирующем действии буметанида на сокрщения брыжеечных артерий мы обнаружили, что анионы бикарбоната снижают буметанид-чувствительную компоненту мембранного потенциала и внутриклеточные концентрации ионов Са и С1\ Наши данные позволяют предположить, что этот эффект частично связан с подавлением активности NKCC1.

Поскольку петлевые диуретики могут также ингибировать и другие транспортные системы в клетке, мы решили оценить роль NKCC1 в регуляции миогенного ответа и сокращений брыжеечных артерий. С помощью генетически модифицированных животных, мы показали, что ингибирующее действие буметанида на сокращения и миогенный ответ брыжеечных артерий обусловлено взаимодействием с универсальной изоформой Na+,K+,2Cr котранспорта.

На основании полученных результатов была предложена модель вовлечения NKCG1 и пуринергических рецепторов , в регуляцию миогенного ответа сосудов: Рассмотрены возможные пути вовлечения, этой регуляторной системы в развитие артериальной гипертензии и осложнений, связанных с ингибированием миогенного ответа в почках и других органах, чувствительных к долгосрочному повышению системного артериального давления.- Рассматриваемая модель также предполагает, что нарушения кислотно-щелочного равновесия'и парциального давления углекислого газа, вызванные ишемическими: состояниями и болезнью почек, могут сопровождаться локальными изменениями сосудистого тонуса вследствие изменения активности NKCC1, вызванные локальными, изменениями концентрации НСОз". Однако, для более детального понимания данного механизма регуляции миогенного ответа и сокращений брыжеечных артерий, вызванных различными стимулами предстоит ответить еще на ряд вопросов:

1. Каков механизм ингибирования NKCC1 анионами бикарбоната?

2. Каков механизм выброса ATP, UTP и других природных агонистов пуринергических рецепторов при перепадах внутрисосудистого давления? В какой мере эта система участвует в активации пуринергических рецепторов и формировании миогенного ответа?

3. Вовлечен ли эритроцитарный пул АТР и/или UTP в регуляцию миогенного ответа пуринергическими рецепторами?

4. Наши результаты указывают на решающую роль NKCC1 и P2Y6 рецепторов в регуляции миогенного ответа брыжеечных артерий. Какие другие элементы пуринергичеекой системы и системы хлор-зависимой регуляции мембранного потенциала играют ключевую роль в обеспечении специфических механизмов регуляции кровоснабжения тканей?

Мы надеемся, что ответы на эти вопросы, имеющие первоочередное физиологическое и патофизиологическое значение и играющие ключевую роль в разработке новых подходов терапии болезней сердечнососудистой системы, будут получены в дальнейших исследованиях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Кольцова, Светлана Владимировна, 2011 год

1. Гусев Н.Б. (2001). Некоторые свойства кальдесмона и кальпонина, и участие этих белков в регуляции сокращения гладких мышц и формировании цитоскелета. Биохимия, 66 (10), 1377-88.

2. Кобаль, А. М., Орлов, С. Н., Покудин, Н. И., Кухаренко, В. Ю., Постнов, Ю. В. (1990). Модификация ион-транспортирующих систем эритроцитов человека при хранении. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 110,151-153.

3. Ковалев И. В., Баскаков М. Б., Медведев М. А., Миноченко И. JL, Килин

4. Орлов, С. Н., Кузнецов, С. Р., Колосова, И. А., Аксенцев, С. JL, Конев, С.

5. B. (1997). Объем-зависимая регуляция ионных транспортеров эритроцитов человека и крысы: роль цитоскелета и белковой фосфориляции. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 83 (No5-6), 119147.

6. Филатов B.JL, Катруха А.Г., Буларгина Т.В., Гусев Н.Б. (1999). Тропонин: структура, свойства и механизм функционирования. Биохимия, 64 (9), 969-985.

7. Шуба Ф.М., Кочемасова Н.Г. (1988). Физиология сосудистых гладких мышц. Киев: Наук, думка, 252 с.

8. Adebiyi, A., Zhao, G., Cheranov, S. Y., Ahmed, A., & Jaggar, J. H. (2007). Caveolin-1 abolishment attenuates the myogenic response in murine cerebral arteries. Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol., 292, H1584-H1592.

9. Adragna, N., White, R. E., Orlov, S. N., & Lauf, P. K. (2000). K-Cl cotransport in vascular smooth muscle and erythrocytes: possible implication in vasodilation. American Joutnal of Physiology, 278, C381-C390.

10. Akar, F., Jiang, G., Paul, R. J., & O'Neill, W. C. (2001). Contractile regulation of the Na+-K+-2C1" cotransporter in vascular smooth muscle. American Joutnal of Physiology, 281, C579-G584.

11. Akar, F., Skinner, E., Klein, J. D., Jena, M., Paul, R. J., & O'Neill, W. C. (1999). Vasoconstrictors and nitrovasodilators reciprocally regulate the Na+-K+-2C1" cotransporter in rat aorta. American Joutnal of Physiology, 276, C1383-C1390.

12. Anrep, G. (1917). On local vascular reactions and their interpretation. Journal of Physiology (London), 45, 318-327.

13. Anschultz, S. & Schubert, R. (2005). Modulation of the myogenic response by neurogenic influences in rat small arteries. British Journal of Pharmacology, 146, 233.

14. Arendshorst, W. J. & Beierwaltes, W. H. (1979). Renal and nephron hemodynamics in spontaneously hypertensive rats. American Joutnal of Physiology, 236, F246-F251.

15. Azar, S., Johnson, M. A., Iwai, J., Bruno, L., & Tobian, L. (1978). Single-nephron dynamics in "post-salt" rats with chronic hypertension. Journal of Laboratoty and Clinical Medicine, 91, 156-166.

16. Bakker, E. N., van der Meulen, E. T., van der Berg, B. M., Everts, V., Spaan, J. A., & VanBavel, E. (2002). Inward remodeling follows chronic vasoconstriction in isolated resistance arteries. Journal of Vascular Research, 39, 12-20.

17. Barri, Y. M. (2008). Hypertension and kidney: a deadly connection: Curr.Hypertens.Rep., 10, 39-45.

18. Baumbach, G. L. & Heistad, D. D. (1989). Remodeling of cerebral arterioles in chronic hypertension. Hypertension, 13, 968-972.

19. Bayliss, W. M. (1902). On the local reactions of the arterial wall to changes of internal pressure. Journal of Physiology (London), 28, 220-231.

20. Beech, D. J. (2005). Emerging functions of 10 types of transient receptor potential (TRP) cationic channels in vascular smooth muslce cells. Clinical & Experimental Pharmacololgy & Physiology, 32, 597-603.

21. Bell, P. D., Lapointe, J.-Y., & Peti-Peterdi, J. (2003). Macula densa cell signaling. Annu.Rev.Physiol., 65, 481-500.

22. Bianchi, G., Ferrari, P., Trizio, P., Ferrandi, M., Torielli, LBarber, B. R., & Polli, E. (1985). Red blood cell abnormalities and spontaneous hypertension in rats. A genetically determined link. Hypertension, 7, 319-325.

23. Boarder MR & Hourani SM. (1998). The regulation of vascular function by P2 receptors: multiple sites and multiple receptors. Trends Pharmacol Sci., 19(3):99-107

24. Bolz, S.-S., Vogel, L., Sollinger, D., Derwand, R., Boer, G., Pitson, S. M., Spiegel, S., & Pohl, U. (2003). Sphingosine kinase modulates microvascular tone and myogenic responses through activation of RhoA/Rho kinase. Circulation, 108, 342-347.

25. Bonnevier, J. & Arner, A. (2004). Actions downstream* of cyclic GMP/protein kinase G can reverse protein kinase C-mediated phosphorylation pfCPI-17 and Ca2+ sensitization in smootht muscle. Journal Biological Chemistry, 279, 28998-29003.

26. Boone, C. A. (2000). End-stage renal disease in African-Americans. NephroLNursJ., 27, 597-600.

27. Borman, M. A., MacDonald, J: A., & Haystead, T. A. (2004). Modulation of smooth muscle contractility by CHASM, a novel member pf the smoothelin family proteins. FEBS Lett, 573, 207-213.

28. Brenner, R., Perez, G. J., Bonev, A. D., Eckman, D. M., Kosek, J. C., Wiler, S. M., Patterson, A. L., Nelson, M. T., & Aldrich, R. W. (2000). Vasoregulationby the betal subunit of the calcium-activated potassium channel. Nature, 407, 870-876.

29. Brock, J. A. & Van Helden, D. F. (1995). Enhanced excitatory junction potentials in mesenteric arteries from spontaneously hypertensive rats. Pfluger Arch.- Eur J.Physiol., 430, 901-908.

30. Bund, S. J., Oldham, A. A., Allot, C. P., Loveday, B. E., & Heagerty, A. M. (1995). Effect of one-kidney, one clip hypertension on- the structure and function of porcine intramyocardial small arterires. Journal of Hypertension, 13, 535-541.

31. Burnstock, G. (2006a). Historical, review: ATP as a neurotransmitter. Trends in Pharmacological Sciences, 27, 166-176.

32. Burnstock, G. (2006b). Vessel tone and remodeling. Nature Med., 12, 16-17.

33. Burnstock, G. (2007a). Physiology and pathophysiology of purinergic neurotransmission. Physiology Rev., 87, 659-797.

34. Burnstock, G. (2007b). Purine and pyrimidine receptors. Cell Mol.Life Sci., 64, 1471-1483.

35. Burnstock, G. (2009). Purinergic regulation of vascular tone and remodelling. Auton Autacoid Pharmacol-. 29(3):63-72.

36. Cabantchik, Z. I. & Greger, R. (1992). Chemical probes for anion transporters of mammalian cell membranes. American JoutnaL of Physiology, 262, C803-C827.

37. Castrop, H. & Schnermann, J. (2008). Isofroms of renal Na-K-2C1 cotransporter NKCC2: expression and functional significance. Am.J.Physiol.Renal Physiol., 295, F859-F866.

38. Chipperf!eld, A. R. & Harper, A. A. (2001). Chloride in smooth muscle. Prog.Biophys.Mol.Biol., 74, 175-221.

39. Cho HM, Lee HA, Kim HY, Han HS, Kim IK. (2011) Expression of Na(+)-K(+)-2Cl(-) Cotransporter 1 Is Epigenetically Regulated During Postnatal Development of Hypertension. Am J Hypertens. 10.1038/ajh.2011.

40. Conti M.A. & Adelstein R.S. (1981). The relationship between calmodulin binding and phosphorylation of smooth muscle myosin kinase by the caralytic subunit of 3':5" cAMP-dependent protein kinase. Journal'Biological Chemistry, 256,3178-3181.

41. D'Angelo, G., Davis, M. J., & Meininger, G. A. (1997). Calcium and mechanotransduction in the myogenic response. American Joutnal of Physiology, 273, H175-H182.

42. Darman, R. B., Flemmer, A., & Forbush, B. (2001). Modulation of ion transport by direct targeting of protein phosphatase type 1 to the Na-K-Cl cotransporter. Journal Biological Chemistry, 276, 34359-34362.

43. Davis, M. J. & Hill, M. A. (1999). Signaling mechanisms underlying the vascular myogenic response. Physiology Reversion., 79, 387-423.

44. Delpire, E., Lu, J:, England, R., Dull, C., & Thorne, T. (1999). Deafness and imbalance associated with inactivation of the secretory Na-K-2C1 co-transporter. Nature Genetics, 22, 192-195.

45. Dessy,. C., Matsuda, N., Hulvershom, J., Sougnez, C. L., Sellke, F. M., & Morgan, K. G. (2000). Evidence for involvement of the PKC-D isoform in myogenic contractions of the coronary microcirculation. Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol., 279, H916-H923.

46. Di Fulvio, M., Lauf, P. K., & Adragna, N. (2003). The NO signaling pathway differentially regulates KCC3a and KCC3b mRNA expression. Nitric Oxide, 9, 165-171.

47. Di Fulvio, M., Lincoln, T. M., Lauf, P. K., & Adragna, N. (2001). Protein kinase G regulates potassium chloride cotransporter-3 expression, in primary cultures of rat vascular smooth muscle cells. Journal Biological Chemistry, 276, 21046-21052.

48. Dick, G. M*., Bradley, K. K., Horowitz, B., Hume, J. R., & Sanders, K. M. (1998). Functional and molecular identification of a novel chloride conductance in canine colonic smooth muscle. American Joutnal of Physiology, 275, C940-C950.

49. Dopico, A. M., Kirber, M. T., Singer, J. J., & Walsh, J. V. Jr. (1994). Membrane stretch directly activates large conductance Ca2+-activated K+ channels in mesenteric artery smooth muscle cells. American Journal of Hypertension, 7, 82-89.

50. Doughty, J. Mi & Langton, P. D. (2001). Measurement of chloride flux associated with the myogenic response in rat cerebral arteries. Journal of Physiology (London), 534, 753-761.

51. Drummond, H. A., Gebremedhin, D., & Harder, D. R. (2004). Degenerin/epithelial Na+ channel proteins. Components of a vascular mechanosensor. Hypertension, 44, 643-648.

52. Drummond, H. A., Grifoni, S. C., & Jernigan, N. L. (2008). A new trick for an old dogma: ENaC proteins as mechanotransducers in vascular smooth muscle cells. Physiology, 23, 23-31.

53. Dubyak, G. R. & El-Moatas, C. (1993). Signal transduction via* P2-purinergic receptors for extracellular ATP and other nucleotides. American Joutnal of Physiology, 265, C577-C606.

54. Egan, T. M., Samways, D. S. K., & Li, Z. (2006). Biohysics of P2X receptors. Pflugers Arch.- Eur.J.Physiol., 452, 501-512.

55. Ellershaw, D. C., Greenwood, I. A., & Large, W. A. (2002). Modulation of volume-sensitive chloride current by noradrenaline in rabbit portal vein myocytes. Journal of Physiology (London), 542, 537-547.

56. Ellsworth, M. L., Ellis, C. G., Goldman, D., Stephenson, A. H., Dietrich, H. H., & Sprague, R. S. (2008). Erythrocytes: oxygen sensors and modulators of vascular tone. Physiology, 24, 107-116.

57. Engelhardt, W. A. & Lyubimova, M. N. (1939). Myosin and adenosine triphosphatase. Nature, 144, 668-669.

58. Erlinge, D. & Burnstock, G. (2008). P2 receptors in cardiovascular regulation and disease. Purinergic Signaling, 4, 1-20.

59. Eto, M., Leach, C., Tountas, N. A., & Brautigan, D. L. (2003). Phosphoprotein inhibitors of protein phosphatase-1. Methods Enzymol., 366, 243-260.

60. Evans, M. J., Marty, A., Tan, Y. P., & Trautmann, A. (1986). Blockage of Ca-activated CI- conductance by furosemide in rat lacrinal glands. Pfluger Arch.-Eur.J.Physiol., 406, 65-68.

61. Ferdinand, K. C. & Saunders, E. (2006). Hypertension-related morbidity and mortality in African Americans why we need to do better. J.Clin.Hypertens., 8,21-30.

62. Fleming, I. (2006). Signaling by the angiotensin-converting enzyme. Circulation Research, 98, 887-896.

63. Folkow, B. (1949). Intravascular pressure as a factor regulating the tone of the small vessels. Acta Physiologia Scandinavica, 17, 289-310.

64. Fredericks, K. T., Liu, Y., & Lombard, J. H. (1994). Response of extraparental resistance arteries of rat skeletal muscle to reduce p02. American Joutnal of Physiology, H706.

65. Gadsby, D. C. & Nairn, A. C. (1999). Control of CFTR channel gating by phosphorylation and nycleotide hydrolysis. Physiol.Rev, 79, S77-S107.

66. Gamba, G. (2005). Molecular physiology and pathophysiology of electroneutral cation-chloride cotransporters. Physiol.Rev, 85, 423-493.

67. Geary, G. C., Buchholz, J. N., & Pearce, W. J. (2003). Maturation depresses mouse cerebrovascular tone through endothelium-dependent mechanisms. AmJ.Physiol.Integr.Comp.Physiol., 284, R734-R741.

68. Giménez, I. (2006). Molecular mechanisms and regulation of furosemide-sensitive Na-K-Gl cotransporters. Curr Opin Nephrol Hypertens, 15(5), 517-23.

69. Gokina, N. I., Park, K. M., McElroy-Yaggy, K., & Osol, G. (2005). Effect of Rho kinase inhibition on cerebral artery myogenic tone and reactivity. Journal of Applied Physiology, 98, 1940-1948.

70. Gong, M. C., Fuglsang, A., Alessi, D., Kobayashi, S., Cohen, P., Somlyo, A. V., & Somlyo, A. P. (1992). Arachidonic acid inhibits myosin light chain phosphatase and sensitizes smooth muscle to calcium. Journal Biological Chemistry, 267, 21492-21498.

71. Goyal, R., Creel, K. D., Chavis, E. J., Smith, G. D., Longo, L. D., & Wilson, S. M. (2008). Maturation of intracellular calcium homeostasis in sheep pulmonary arterial smooth muscle cells. Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol., 295, L905-L914.

72. Greemwood, I. A., Ledoux, J., & Leblanc, N. (2001). Differential regulation of Ca2+-activated CI- currents in rabbit arterial and portaL vein smooth muscle cells by Ca2+-calmodulin-dependent kinase. Journal of Physiology (London), 534, 395-408.

73. Greenwood; I. A., Ledoux, J., Sanguinetti, A., Perrino, B. A., & Leblanc, N. (2004). Calcineurin Aa but not Ab augments ICl(Ca) in rabbit pulmonary artery smooth muscle cells. Journal Biological Chemistry, 279, 38830-38837.

74. Greger, R. (1985). Ion transport mechanisms in thick ascending limb of Henle's loop of mammalian nephron. Physiology Reversion, 65, 760-782;

75. Greger, R. & Kunzelmann, K. (1991). Simultaneous recording of the cell membrane potential and properties of the cell attached membrane of HT29 colon carcinoma and CF-PAC cells. Pflugers Archiv, 419, 209-211.

76. Grifoni, S. C., Jernigan, N. L., Hamilton, G., & Drummond, H. A. (2008). ASIC proteins regulate smooth muscle cell migration. Micro vase.Res., 75, 202210.

77. Grynkiewicz, G., Poenie, M., & Tsien, R. Y. (1985). A new generation of calcium indicators with greatly improved fluorescent properties. Journal Biological Chemistry, 260, 3440-3450.

78. Guan, Z., Osmond, D. A., & Inscho, E. W. (2007). Purinoceptors in the kidney. Exp.Biol.Med., 232, 715-726.

79. Guan, Z., Pollock, J. S., Cook, A. K., Hobbs, J. L., & Inscho, E. W. (2009). Effect of epithelial sodium channel blockage on the myogenic response of rat juxtamedullary afferent arterioles. Hypertension, 54, 1062-1069.

80. Hartee, E. I. (1972). Determination of protein content: a modification of the Lowry methods that gives a linear photometric response. Analytical Biochemistry, 48,422-427.

81. Hartzell, H. C., Yu, K., Xiao, Q., Chien, L. T., & Qu, Z. (2009). Anoctamin/TMEM16 family members are Ca2+-activated CI- channels. Journal of Physiology (London), 587, 2127-2139.

82. Herd, A. M. (2005). An approach to complex acid-base problems: keeping it simple. Can.Fam.Physician, 51, 226-232.

83. Hill, M. A., Davis, M. J., Meininger, G. A., Potocnik, S. J., & Murphy, T. V. (2006). Arteriolar myogenic signaling mechanisms:" implications for local vascular functions. Clin.Hemorheol.Microcirc., 34, 67-79.

84. Hirano, K., Hirano, M., & Kanaide, H. (2004). Regulation of myosin phosphorylation and myofilament Ca2+ sensitivity in vascular smooth muscle. J.Smooth Muscle Res., 40, 219-236.

85. Hirota, S., Pertens, E., & Janssen, L. J. (2007). The revers mode of tye Na+/Ca2+ exchanger provides a source of Ca2+ for store refilling following agonist-induced Ca2+ mobilization. Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol., 292, L438-L447.

86. Hsu, S. C., Wang, M. C., Liu, H. L., Tsai, M. C., & Huang, J. J. (2001). Extreme metabolic alkalosis treated with normal bicarbonate hemodialysis. American Journal of Kidney Diseases, 37, E31.

87. Ihara, E. & MacDonald, J. A. (2007). The regulation of smooth muscle contractility by zipper-interacting protein kinase. CanJ.Physiol.Pharamacol., 85, 79-87.

88. Inscho, E. W. (2009). Mysteries of renal autoregulation. Hypertension, 53, 299-306.

89. Inscho, E. W. & Cook, A. K. (2002). P2 receptor-mediated afferent arteriolar vasoconstriction during calcium blockage. Am.J.Physiol.Renal Physiol., 282, F245-F255.

90. Inscho, E. W. (2001) P2 receptors in regulation of renal microvascular function. Am J Physiol Renal Physiol., 280(6):F927-44.

91. Inscho, E. W., Cook, A. K., Imig, J. D., Vial, C., & Evans, R. J. (2003a). Physiological role for P2X1 receptors in renal microvascular autoregulatory behavior. J.Clin.Invest., 112, 1895-1905.

92. Inscho, E. W., Cook, A. K., Imig, J. D., Vial, C., & Evans, R. J. (2003b). Renal autoregulation in P2X1 knockout mice. Acta Physiologia Scandinavica, 181,445-453.

93. Inscho, E. W., Cook, A. K., Mui, V., & Miller, J. (1998). Direct assessment of renal microvascular responses to P2-purinoceptor agonists. American Joutnal of Physiology, 274, F718-F727.

94. Isenring, P. & Forbush, B. (2001). Ion transport» and ligand binding by the Na-K-Cl cotransporter, structure function studies. Comp.Biochem.Physiol.Part A, 130,487-497.

95. Isenring, P., Jacoby, S. C., Chang, J., & Forbush-III, B. (1998a). Mutagenic mapping of the Na-K-Cl cotransporter for domains involved in ion transport and bumetanide binding. Journal of General Physiology, 112, 549-558.

96. Isenring, P., Jacoby, S. C., & Forbush III, B. (1998b). The role of transmembrane domain 2 in cation transport by the Na-K-Cl cotransporter. Proceeding of the National Academy of Science of the USA, 95, 7179-7184.

97. Ito, M., nakano, T., Erdori, F., & Hartshorne, D. J. (2004). Myosin phosphatase: structure, regulation and function. Mol.Cell Biochem., 259, 197209.

98. Jaggar, J. H. (2001). Intravascular pressure regulates local and global Ca2+ signaling in cerebral artery smooth muscle cells. Am.J.Physiol.CeH' Physiol., 281, C439-C448.

99. Jernigan, N. L. & Drummond, H. A. (2005). Vascular ENaC proteins afre required for renal myogenic constriction. Am.J.Physiol.Renal Physiol., 289, F891-F901.

100. Jernigan, N. L. & Drummond, H. A. (2006). Myogenic vasoconstriction in mouse renal interlobal arteries: role of endogenous beta and gamma ENaC. Am.J.Physiol.Renal Physiol., 291, F1184-F1191.

101. Julius, S. &Nesbitt, S. (1996). Sympathetic overactivity.'in hypertension. A moving target. American Journal of Hypertension, 9, 113S-120S.

102. Juul, B., Plesner, L., & Aalkjaer, C. (1992). Effects of ATP and UTP on Ca2+.i, membrane potential and force in isolated rat small arteries. Journal of Vascular Research, 29, 385-395.

103. Kahle, K. T., Wilson, F. H., Lalioti, M., Toka, H., Qin, H., & Lifton, R. P. (2004). WNK kinases: molecular regulators of integrated epithelial ion transport. Curr.Opin.Nephrol.Hypertens., 13, 557-562.

104. Khavandi, K., Greenstein, A. S., Sonoyama, K., Withers, S., Price, A., Malik, R. A., & Heagerty, A. M. (2009).' Myogenic tone and, small artery remodelling: insight into diabetic nephropathy. Nephrology, Dialysis and Transplantation, 24, 361-369.

105. Knot, H. J. & Nelson, M. T. (1998). Regulation.of arterial diameter and wall Ca2+. in cerebral arteries of rat by membrane potential and intravascular pressure. Journal of Physiology (London), 508, 199-209.

106. Kotchen, T. A., Piering, A. W., Cowley, A. W., Grim, C. E., Gaudet, D., Hamet, P., Kaldunski, M., Kotchen, J. M., & Roman, R. J. (2000). Glomerular hyperfiltration in hypertensive African Americans. Hypertension, 35, 822-826.

107. Kreye, V. A., Bauer, P. K., & Villhauer, I. (1981). Evidence for furosemide-sensitive active chloride transport in vascular smooth muscle. Eur.J.Pharmacol, 73, 91-95.

108. Lagaud, G., Gaudreault, N., Moore, E. D. W., Van Breemen, C., & Laher, I. (2002). Pressure-dependent myogenic constriction of cefrebral arteries occurs independently of voltage-dependent activation. Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol., 283, H2187-H2195.

109. Large, W. A. & Wang, Q. (1996). Characteristics and physiological role of the Ca2+-activated CI- conductance in smooth- muscle. American Joutnal of Physiology, 271, C435-C454.

110. Lauf, P. K. (1984); Thiol-dependent passive K+,Cr transport in sheep red blood cells: VI. Functional heterogeneity and immunologic identity with volume-stimulated K+(Rb^) fluxes. J.Membr.Biol., 82, 167-178.

111. Lauf; P. K. & Adragna, N. C. (2000). K+,C1" cotransport: properties and molecular mechanism. Cell Physiology and Biochemistry, 10, 341-354.

112. Lefkowitz, R. J. (1996). G Protein-coupled receptors and protein kinases: from molecular biology to potential therapeutic applications. Nature Biotechnol., 14, 283-286.

113. Lefkowitz, R. J. (2007). Seven transmembrane receptors: something old, something new. Acta Physiol., 190, 9-19.

114. Loutzenhiser, R., Bidani, A. K., & Wang, X. (2004). Systolic pressure and the myogenis response of the afferent arteriole. Acta Physiologia Scandinavica, 181,407-413.

115. Loutzenhiser, R., Griffin, K., Williamson, G., & Bidani, A. (2006). Renal autoregulation: new perspectives regarding the protective and regulatory roles of the unerlying mechanisms. Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol., 290, R1153-R1167.

116. Marty, A. & Finkelstein, A. (1975). Pores formed in lipid membranes by nystatin. Journal of General Physiology, 65, 315-326:

117. Matchkov, V. V., Aalkjaer, G., & Nilsson, H. (2004). A cyclic GMP-dependent calcium-activated chloride current in smooth muscle cells from rat mesenteric resistance arteries. Journal of General Physiology, 123, 121-134.

118. McCarron, J: G., Crichton, C. A., Langton, P: D., MacKenzie, A., & Smith, G. L. (1997). Myogenic contraction by modulation of voltage-dependent calcium curent in isolated rat cerebral arteries. Journal of Physiology (London), 498, 371-379.

119. McFawn, P. K., Shen, L., Vincent, S. G., Mak, A., Van Eyk, J. E., & Fisher, J. T. (2003). Calcium-independent contraction and sensitization of airway smooth muscle by p21-activated protein kinase. Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol., 284, L863-L870.

120. Mederos y Schnitzler M, Storch U, Meibers S, Nurwakagari P, Breit A, Essin K, Gollasch M, Gudermann T. (2008). Gq-coupled receptors as mechanosensors mediating myogenic vasoconstriction. EMBO J. 2008 Dec 3;27(23):3092-103.

121. Meininger, G. A. & Davis, M. J. (1992). Cellular mechanisms involved in vascular myogenic response. American Joutnal of Physiology, 263, H659.

122. Mercado, A., Song, L., Vazquez, N., Mount, D. B., & Gamba, G. (2000). Functional comparison of the K+-C1- cotransporters KCC1 and KCC4. Journal Biological Chemistry, 275, 30326-30334.

123. Metting, P. J., Stein, P. M., Stoos, B. A., Kostrzewski, K. A., & Britton, S. L. (1989). Systemic vascular autoregulation amplifies pressor, responses to vasoconstrictor agents. American Joutnal of Physiology, 256, R98-R105.

124. Middleton, J. P., Kelly, A. M., Brown, J., & Robertson, M. (2006). Agreement between arterial and central venous values for pH, bicarbonate, base excess, and lactate. Emerg.Med.J., 23; 622-624.

125. Moosmang, S., Schulla, V., Welling, A., Feil, R., Feil, S., Wegener, J. W., Hoftnann, F., & Klugbauer, N. (2003). Dominant role of smooth muscle L-type calcium channel Cavl.2 for blood pressure regulation. EMBO J, 22, 6027-6034.

126. Mount, D. B. & Romero, M. F. (2004). The SLC26 family pf multifunctional anion exchangers. Pfliigers Arch.- Eur.J.Physiol., 447, 710-721.

127. Mozhayeva, M. G., Bagrov, Y. Y., Ostretsova, I. B., & Gillespie, J. I. (1994). The effect of furosemide on oxytocin-induced contractions of the rat myometrium. Exp.Physiol., 79, 661-667.

128. Narayanan, J., Imig, M., Roman, R. J., & Harder, D. R. (1994). Pressurization of isolated renal arteries increases inositol triphosphate and diacylglycerol. American Joutnal of Physiology, 266, H1840-H1845.

129. Nelson, M. T., Conway, M. A., Knot, H. J., & Brayden, J. E. (1997). Chloride channel blockers inhibit myogenic tone in rat cerebral arteries. Journal of Physiology (London), 502, 259-264.

130. Nelson, M. T. & Quayle, J. M. (1995). Physiological roles and properties of potassium channels in arterial smooth muscle. American Joutnal of Physiology, 268, C799-C822.

131. Nilius, B. & Droogmans, G. (2001). Ion channels and their functional role in vascular endothelium. PhysiollRev, 81, 1415-1459.

132. Nishiyama, A. & Navar, L. G. (2002). ATP mediates tubuloglomerular feedback. American Joutnal of Physiology, 283, R273-R275.

133. Nori, S. L., Fumagalli, L., Bo, X., Bogdanov, Y., & Burnstock, G. (1998). Coexpression of mRNAs for P2X1, P2X2 and P2X4 receptors in rat vascular smooth muscle: an in situ hybridization and RT-PCR study. Journal of Vascular Research, 35, 179-185:

134. Nowicki, P. T., Flavahan, S., Hassanain, H., Mitra, S., Holland, S., Goldschmidt-Clermont, P. J., & Flavahan, N. A. (2001). Redox signaling of the arteriolar myogenic response. Circulation Research, 89, 114-116.

135. O'Donnell, M. E. & Owen, N. E. (1988). Na-K-Cl cotransport in vascular smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats. American Joutnal of Physiology, 255, C169-C180.

136. O'Donnell, M. E. & Owen, N. E. (1994). Regulation of ion. pumps and carriers in vascular smooth muscle. Physiology Reversion., 74, 683-721.

137. Orlov, S. N. (2003). Hypertension. In I.Bernhardt & J. C. Ellory (Eds.), Red Cell Membrane Transport in Health and Disease (pp. 587-602). Berlin: Springer.

138. Orlov, S. N. (2007a). NKCC1 as a regulator of vascular tone and a novel target for antihypertensive therapeutics. Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol., 292, H2035-H2036.

139. Orlov, S. N. (2007b). On the history of ecto-ATPases: the role of W.A.Engelhardt. Purinergic Signaling, 3,231-232.

140. Orlov, S. N., Adragna, N., Adarichev, V. A., & Hamet, P. (1999). Genetic and biochemical determinants of abnormal monovalent ion transport in primary hypertension. American Joutnal of Physiology, 276, C511-C536.

141. Orlov, S. N., Tremblay, J., & Hamet, P. (1995). Altered a-adrenergic regulation of Na-K-Cl cotransport in cultured smooth muscle cells from the aorta of spontaneously hypertensive rats. American Journal of Hypertension, 8, 739-747.

142. Orlov, S. N., Tremblay, J., & Hamet, P. (1996a). Bumetanide-sensitive ion fluxes in vascular smooth muscle cells: lack of functional Na+,K+,2C1" cotransport. Journal of Membrane Biology, 153, 125-135.

143. Orlov, S. N., Tremblay, J., & Hamet, P. (1996b). Cell volume in vascular smooth muscle is regulated by bumetanide-sensitive ion transport. American Joutnal of Physiology, 270, C1388-C1397.

144. Pacaud, P., Loirand, G., Gregoire, G., Mironneau, C., & Mironneau, P. (1992). Calcium-dependence of calcium-activated chloride current in smooth muscle cells of rat portal vein. Pflugers Arch.- Eur. J.Physiol., 421, 125-130.

145. Palacios, J., Espinoza, F., Munita, C., Cifuentes, F., & Michea, L. (2006). Na-K-2C1" cotransporter is implicated in gender differences in the response of the rat aorta to phenylephrine. British Journal of Pharmacology, 148, 964-972.

146. Pfitzer, G. (2001). Regulation of myosin phosphorylation in smooth muscle. Journal of Applied Physiology, 91,497-503.

147. Phillips, J. K., McLean, A. L., & Hill, C. E. (1998). Receptors involved in nerve-mediated vasoconstriction in small arteries of the rat mesentery. British Journal of Pharmacology, 124, 1403-1412.

148. Piechotta, K., Lu, J., & Delpire, E. (2002). Cation chloride cotransporters interact with the stress-related kinases Ste20-related proline-alanine-rich kinase (SPAK) and oxidative response 1 (OSR1). Journal Biological Chemistry, 277, 50812-50819.

149. Piper, A. S. & Large, W. A. (2003). Multiple conductance states of single Ca -activated CI" channels in rabbit pulmonary artery smooth muscle cells. Journal of Physiology (London), 547, 181-196.

150. Ralevic, V. & Burnstock, G. (2003). Involvement of purinergic signaling in cardiovascular diseases. Drug News Perspect, 16, 133-140.

151. Robert, R., Savineau, J.-P., Norez, C., Becq, F., & Cuibert, C. (2007). Expression and function of cystic fibrosis transmembrane regulator in rat intrapulmonary arteries. Eur.Respir.J., 30, 857-864.

152. Roberts, J. A., Vial, C., Digby, H. R., Agboh, K. C., Wen, H., Atterbury-Thomas, A., & Evans, R. J. (2006). Molecular properties of P2X receptors. Pfluger Arch.- Eur.J.Physiol., 452, 486-500.

153. Roberts, V. H., Webster, R. P., Brockman, D. E., Pitzer, B. A., & Myatt, L. (2007). Post-translational modifications of P2X4 purinergic receptor subtype in human placenta are altered in preeclampsia. Placenta, 28, 270-277.

154. Russell, J. M. (2000). Sodium-potassium-chloride cotransport. Physiology Reversion, 80,212-276.

155. San-Cristobal, P., de los Heros, P., Ponce-Coria, J., Moreno, T., & Gamba, G. (2008). WNK kinases, renal ion transport and hypertension. Am.J.Nephrol., 28, 860-870.

156. Sanders, K. M. (2010). Regulation of smooth muscle excitation and contraction. Neurogastroenterol Motil, 20, 39-53.

157. Schiffrin, E. L. & Touyz, R. M. (2004). From bedside to bench to bedside: role of angiotensin-angiotensin-aldosterone system in remodeling of resistance arteries in hypertension. Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol., 287, H435-H446.

158. Schubert, R., Kalentchuk, V. U., & Krien, U. (2002). Rho kinase inhibition partly weakens myogenis reactivity in rat small arteries by changing calcium sensitivity. Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol., 283, H2288-H2295.

159. Schubert, R., Lidington, D., & Bolz, S.-S. (2008). The emerging role of Ca2+ sensitivity regulation in promoting myogenic vasoconstriction. Cardiovascular Research, 77, 8-18.

160. Schubert, R. & Mulvany, M. J. (1999). The myogenic response: established facts and attractive hypothesis. Clinical Sciences, 96, 313-326.

161. Sharif-Naeini, R., Dedman, A., Folgering, J. H. A., Duprat, F., Patel, A., Nilius, B., & Honoré, E. (2008). TRP* channels and mecanosensory transduction: insights into the the arterial- myogenis response. Pfluger Arch.-Eur J.Physiol., 456, 529-540.

162. Smith, J. B. & Smith, L. (1987). Na+/K+/Cl" cotransport in cultured vascular smooth muscle cells: stimulation by angiotensin II and calcium ionophores, inhibition by cyclic AMP and calmodulin antagonists. Journal of Membrane Biology, 99, 51-63.

163. Somlyo, A. P. & Somlyo, A. V. (2000). Signal transduction by G-proteins, rho-kinase and protein phosphatase to smooth muscle and non-muscle myosin II. Journal of Physiology (London), 522,177-185.

164. Sonoyama, K., Greenstein, A., Price, A., Khavandi, K., & Heagerty, T. (2007). Vascular remodeling: implications for small artery function and target organ damage. Ther.Adv.Cardiovasc.Dis., 1, 129-137.

165. Spassova, M. A., Hewavitharana, T., Xu, W., & Gill, D. L. (2006). A common mechanism underlies stretch activation and receptor activation of TRPC6 channels. Proceeding of the National Academy of Science of the USA, 103, 16586-16591.

166. Spitsbergen, J. M., Stewart, J. S., & Tuttle, J. B. (1995). Altered*regulation of nerve growth factor secretion by cultured VSMCs from hyprtensive rats. American Joutnal of Physiology, 269, H621-H628.

167. Stull, J. T., Tansey, M>. G., Tang, D. C., Word, R. A., & Kamm, K. E. (1993). Phosphorylation of myosin light chain kinase: a cellular mechanism for Ca2+ desensitization. Mol.Cell Biochem., 127-128, 229-237.

168. Su, B. Y., Reber, K. M., Nankervis, C. A., & Nowicki, P. T. (2003). Development of the myogenic response in postnatal intestine: role of PKC. Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol., 284, G445-G452.

169. Tatar, S., Groulx, N., Orlov, S. N., & Grygorczyk, R. (2007). Ca2+-dependent ATP release from A549 cells involves synergic autocrine stimulation by coreleased uridine nucleotides. Journal of Physiology, 584, 419-435.

170. Thorneloe, K. S. & Nelson, M. T. (2005). Ion channels in smooth muscle: regulators of intracellular calcium and contractility. Can.J.Physiol.Pharamacol., 83, 215-242.

171. Tian, R., Aalkjaer, C., & Andreasen, F. (1990). Mechanisms behind the relaxing effect of furosemide on the isolated rabbit ear artery. Pharmacol.Toxicol., 67,406-410.

172. Uchida, E. & Bohr, D. F. (1969). Myogenic tone in isolated perfused vessels. Occurence among vascular beds and along vascular trees. Circulation Research, 25, 549-555.

173. Van Renterghem, C. & Lazdunski, M. (1991). A new non-voltage-dependent, epithelial-like Na+ channel in vascular smooth muscle cells. Pflugers Archiv, 419, 401-408.

174. VanBavel, E., van der Meulen, E. T., & Spaan, J. A. (2001). Role of Rho-associated protein kinase in tone and calcium sensitivity of cannulated rat mesenteric small arteries. Exp.Physiol., 86, 585-592.

175. Veerareddy, S., Cooke, C. L., Baker, P. N., & Davidge, S. T. (2004). Gender differences in myogenic tone in superoxide dismutase knockout mouse: animal model of oxidative stress. Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol., 287, H40-H45.

176. Vial, C. & Evans, R. J. (2002). P2X1 receptor-deficient mice establish the native P2X receptor and P2Y6-like receptor arteries. Molecular Pharmacology, 62, 1438-1445.

177. Walsh, M. P., Andrea, J. E., Allen, B. G., Clement-Chomienne, O., Collins, E. M., & Morgan, K. G. (1994): Smooth muscle protein, kinase C. Can.J.Physiol.Pharamacol., 72, 1392-1399.

178. Walsh, M. P., Horowitz, A., Clement-Choienne, O., Andrea, J. E., Allen, B. G., & Morgan, K. G. (1996). Protein kinase C mediation of Ca -independent contraction of vascular smooth muscle. Biochemistry & Cell Biology, 74, 485502.

179. Wang, X., Ajikobi, D. O., Salevsky, F. C., & Cupples, W. A. (2000). Impaired myogenis autoregulation in kidneys of Brown, Norway rats. Am.J.Physiol.Renal Physiol., 278, F962-F969.

180. Wang, X., Breaks, J., Loutzenhiser, K., & Loutzenhiser, R. (2007): Effects of inhibition of the Na+/K+/2C1- cotransporter on myogenic and angiotensin II responses of the rat afferent arteriole. Am.J.Physiol.Renal Physiol., 292, F999-F1006.

181. Wang, Y. X. & Kotlikoff, M. I. (1997). Inactivation of calcium-activated chloride channels in smooth muscle by calcium/calmodulin-dependent protein kinase C. Proceeding of the National Academy of Science of the USA, 94, 14918-14923.

182. Watanabe, J., Horiguchi, S., Karibe, A., Keitoku, M., Takeuchi, M., Satoh, S., Takishima, T., & Shirato, K. (1994). Effect of ryanodone on development ofmyogenic response in rat small skeletal muscle arteries. Cardiovascular Research, 28, 480-484.

183. Welsh, D. G., Morielli, A. D., Nelson, M. T., & Brayden, J. E. (2002). Transient receptor potential channels regulate myogenic tone of resistance arteries. Circulation Research, 90, 248-250.

184. Wenkstern, T. W. & Engelhardt, W. A. (1959). On extracellular localization of adenosinepolyphosphatase in nucleated erythrocytes. Folia Haematol., 76,423-431.

185. Yamazaki, J., Duan, D., Janiak, R., Kuenzli, K., Horowitz, B., & Hume, J. R. (1998). Functional and molecular expression of volume-regulated chloride channels in canine vascular smooth muscle cells. Journal of Physiology (London), 507, 729-736.

186. Yeon, D. S., Kim, J. S., Ahn, D. S., Kwon, S. C., Kang, B. S., Morgan, K. G., & Lee, Y. H. (2002). Role of protein kinase C- or RhoA-induced Ca2+ sensitization in stretch-induced myogenic tone. Cardiovascular Research, 53,

187. Yerby, T. R., Vibat, R. T., Payne, J. A., & O'Donnell, M. E. (1997). Molecular cloning of the Na-K-Cl cotransporter of bovine aortic endothelial cells. American Joutnal of Physiology, 273, C188-C197.

188. Zettler, C. & Rush, R. A. (1993). Elevated concentrations of nerve growth factor in heart and mesenteric arteries of spontaneously hypertensive rats. Brain Research, 614, 15-20.

189. Zettler, M. E. & Pierce, G. N. (2000). Cell cycle proteins and atherosclerosis. Herz, 25,100-107.

190. Zimmermann, H. (2006). Nucleotide signaling in nervous system development. Pflugers Archiv, 452, 573-588.

191. Zou, H., Ratz, P. H., & Hill, M. A. (2000). Temporal aspects of Ca2+ and myosin phosphorylation during myogenic and norepinephrine-induced arteriolar constriction. Journal of Vascular Research, 37, 556-567.431.438.