Исследование механизмов антиаритмического действия некоторых производных диметилфенилацетамида тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Мохамед, Хамед Салем

• Мохамед, Хамед Салем
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Мохамед, Хамед Салем

СОДЕРЖАНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИИ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИИ

1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И МЕМБРАННОЙ ПРОНИЦАЕМОСТИ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

1.1 Фармакология миокардиальных натриевых каналов

1.2 Фармакологическая характеристика кальциевых каналов

кардиомиоцитов

1.3 Фармакологические агенты, взаимодействующие с

калиевыми каналами в сердце

1.4 Фармакологические аспекты мембранной проницаемости

антиаритмиков - производных местных анестетиков

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Биологический материал, экспериментальные животные

и основные требования к их содержанию

2.2 Фармакологическая характеристика исследуемых веществ и эталонных препаратов

2.3 Методы изучения влияния производных диметилфенилацетамида (лидокаина) на функциональную активность симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы

2.4 Методические подходы к оценке функционального состояния цитоплазматической мембраны кардиомиоцитов и её проницаемости для производных диметилфенилацетамида (лидокаина)

2.5 Методы изучения воздействия соединений ЛХТ-3-00 и ЛХТ-12-02 на трансмембранные ионные токи и влияния

веществ на некоторые элементы потенциала действия

2.6 Методы изучения некоторых показателей метаболического гомеостаза сердечной мышцы на фоне введения производных диметилфенилацетамида (лидокаина)

2.7 Используемые в работе методы верификации полученных результатов и их статистико-математического анализа

3 ИССЛЕДОВАНИЕ ХОЛИНОЛИТИЧЕСКОГО И АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО СВОЙСТВ ТРЕТИЧНОГО И ЧЕТВЕРТИЧНОГО ПРОИЗВОДНЫХ ДИМЕТИЛФЕНИЛАЦЕТАМИДА (ЛИДОКАИНА)

3.1 Влияние производных диметилфенилацетамида (лидокаина) на течение ацетилхолиновой предсердной аритмии

3.2 Влияние третичного и четвертичного производных диметилфенилацетамида (лидокаина) на развитие адреналинового повреждения миокарда у мышей

3.3 Влияние третичного и четвертичного производных диметилфенилацетамида (лидокаина) на содержание адреналина и норадреналина в миокарде крыс

4 ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ МЕМБРАНЫ КАРДИОМИОЦИТОВ И ЕЁ ПРОНИЦАЕМОСТИ ДЛЯ ТРЕТИЧНОГО И ЧЕТВЕРТИЧНОГО ПРОИЗВОДНЫХ ДИМЕТИЛФЕНИЛАЦЕТАМИДА (ЛИДОКАИНА)

4.1 Исследование механизмов мембранной проницаемости производных диметилфенилацетамида (лидокаина)

4.2 Изменение прооксидантного-антиоксидантного потенциала миокарда под действием производных диметилфенилацетамида (лидокаина)

4.3 Влияние производных диметилфенилацетамида (лидокаина) на некоторые показатели внутриклеточного гомеостаза кардиомиоцитов

5 ВЛИЯНИЕ ТРЕТИЧНОГО И ЧЕТВЕРТИЧНОГО

ПРОИЗВОДНЫХ ДИМЕТИЛФЕНИЛАЦЕТАМИДА

(ЛИДОКАИНА) НА НЕКОТОРЫЕ ПАРАМЕТРЫ

ПОТЕНЦИАЛА ДЕЙСТВИЯ И ИОННОЕ ПРОВЕДЕНИЕ

5.1 Влияние производных диметилфенилацетамида (лидокаина) на некоторые параметры потенциала действия папиллярных мышц крысы

5.2 Влияние производных диметилфенилацетамида (лидокаина) на функцию натриевых каналов, находящихся под действием нитрата аконитина

5.3 Изучение активности калиевых каналов задержанного выпрямления под действием производных диметилфенилацетамида (лидокаина)

6 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

6.1 Итоги выполнения диссертационного исследования

6.2 Практические рекомендации

6.3 Перспективы дальнейшей разработки темы

ВЫВОДЫ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АВУ атриовентрикулярный узел

АОА антиоксидантная активность

БЛМ билипидная мембрана

DL50 среднелетальная доза

ЖТ желудочковая тахикардия

ЖЭ желудочковая экстрасистолия

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИВЛ искусственная вентиляция легких

ИМ инфаркт миокарда

ЛЖ левый желудочек

ЛП левое предсердие

ОКА окклюзия коронарной артерии

ОКС острый коронарный синдром

ПД потенциал действия

ПОЛ перекисное окисление липидов

ФЖ фибрилляция желудочков

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиограмма

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование механизмов антиаритмического действия некоторых производных диметилфенилацетамида»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Несмотря на многочисленные ограничения и нежелательные эффекты антиаритмические лекарственные средства вот уже более 100 лет применяются для профилактики и лечения нарушений ритма сердечной деятельности и до сих пор продолжают оставаться основой современного лечения аритмий во всем мире [1], вдохновляя исследователей на поиск более привлекательных молекул.

Краеугольным камнем, определяющим и терапевтическую активность, и профиль безопасности антиаритмического лекарственного средства, является механизм его действия - совокупность функциональных изменений внутриклеточного гомеостаза и межклеточного взаимодействия, влекущая развитие фармакологических эффектов.

В начале 2000-х годов в нашей стране была синтезирована серия молекул, представляющая собой производные диметилфенилацетамида (лидокаина) [2]. Главным мотивом начала работ в данном направлении послужила невысокая продолжительность фармакологического действия препарата, и, как следствие, невозможность его применения с профилактической целью в рамках курсового приема твердой лекарственной формы [3].

Причем, химическая модификация известного антиаритмического и местноанестезирующего лекарственного средства осуществлялась сразу в двух основных направлениях. Первое - наиболее простое с точки зрения технологии химического синтеза и менее затратное - направление привело к получению третичных производных диметилфенилацетамида (лидокаина) в которых при неизменном основании менялся анионный фрагмент молекулы на остаток амино-или карбоновой кислоты [4]. Второе направление, подразумевавшее более сложный процесс синтеза, было реализовано направленно на основании компьютерного прогнозирования соотношений в рядах «структура -токсичность» и «структура-активность» [5].

Представители обоих направлений химической модификации диметилфенилацетамида (лидокаина) в течение ряда лет изучались учеными Всероссийского научного центра по безопасности биологически активных веществ, где они и были синтезированы, Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарёва, Тверского государственного медицинского университета [2, 5-12].

Было установлено, что модификация анионного фрагмента молекулы диметилфенилацетамида ведет к снижению острой токсичности получаемого вещества при парентеральных путях введения и, при сохранении исходной антиаритмической активности лидокаина, увеличивается продолжительность фармакологического эффекта.

В частности, подобные выводы были сделаны при исследовании производных, содержащих в качестве анионного фрагмента остатки L-глутаминовой, К-ацетил^-глутаминовой, янтарной кислот [7]. Также было отмечено, что увеличение продолжительности действия сопровождается оптимизацией гемодинамического профиля молекул - их внутривенное струйное введение не приводило к формирования гипотонии, тахикардии, что наблюдалось на фоне лидокаина, вводимого в том же режиме [13]. В то же время, некоторые вещества, в частности с остатками аргинина, ацетил-цистеина и др. не имели никаких преимуществ перед структурным аналогом, более того, теряли антиаритмическую активность.

Кватернизация молекулы диметилфенилацетамида (лидокаина) осуществлялась в отношении азота алифатической части молекулы и была проведена по аналогии с созданием отечественного антиаритмика кватернидина, представляющего собой четвертичное аллилморфолиновое производное тримекаина [14]. Конкурентными преимуществами новой молекулы стало расширение спектра терапевтического действия, увеличение длительности эффекта, но, при этом, она стала более токсичной, чем диметилфенилацетамид [5].

Несмотря на то, что параллельно с изучением эффектов соединений, выдвигались различные суждения о возможных механизмах их

антиаритмического действия, законченного и логично выстроенного исследования на этот счет проведено не было, что и обусловило актуальность выполнения настоящего диссертационного проекта.

Степень разработанности проблемы

Исследование и разработка новых отечественных химических структур, обладающих антиаритмическим, или шире, кардиотропным, действием, является приоритетным направлением научных исследований представителей фармакологической школы ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва». В альянсе с химиками-технологами АО «ВНЦ БАВ» были созданы две генерации активных субстанций, представляющих собой производные диметилфенилацетамида (лидокаина) [2, 5]. Произведенная химическая модификация анионного фрагмента, кватернизация алифатической части молекулы основания диметилфенилацетамида, привели к изменению токсикологического профиля полученных веществ и спектра их фармакологической активности [7]. Совокупность терапевтических эффектов веществ была широко изучена и нашла отражение в научной периодике [13, 15]. Одним из наиболее ценных эффектов соединений является антиаритмический. При этом, соединения, превосходя по длительности действия лидокаин, приобрели ряд новых, не свойственных структурному предшественнику, качеств, механизм формирования которых остается неизвестным.

Цель работы

Провести комплексное фармакологическое исследование некоторых механизмов антиаритмического действия третичного, аминокислот-содержащего, и четвертичного, аллилморфолинового, производных диметилфенилацетамида.

Задачи исследования

1. Оценить холинолитическое и антиадренергическое свойства третичного и четвертичного производных диметилфенилацетамида (лидокаина), их влияние на содержание биогенных аминов в миокарде.

2. Исследовать механизмы мембранной проницаемости третичного (ЛХТ-3-00) и четвертичного (ЛХТ-12-02) производных диметилфенилацетамида (лидокаина).

3. Изучить влияние третичного и четвертичного производных диметилфенилацетамида (лидокаина) на состояние свободнорадикальных процессов, а также окислительно-восстановительные реакции в миокарде животных.

4. Исследовать изменения основных параметров потенциала действия папиллярных мышц крысы под действием третичного и четвертичного производных диметилфенилацетамида (лидокаина).

5. Изучить влияние третичного и четвертичного производных диметилфенилацетамида (лидокаина) на функциональную активность потенциал-зависимых калиевых ^4.3-каналов задержанного выпрямления.

Научная новизна

Впервые проведено экспериментальное исследование механизмов антиаритмического действия третичного (Ь-глутаминат 2-диэтиламино-21,61-диметилфенилацетамида) и четвертичного (К-аллил-Ы-[2,6-диметилфенил-аминокарбонилметил] морфолиния бромид) производных

диметилфенилацетамида. Установлено, что замещение анионного фрагмента молекулы диметилфенилацетамида на остаток Ь-глутаминовой кислоты (ЛХТ-3-00), также как и кватернизация азота алифатической части молекулы и введение его в циклическую структуру аллилморфолина (ЛХТ-12-02) не приводит к появление холинолитических свойств у получаемых молекул. Соединения при профилактическом введении в терапевтических дозах ЛХТ-3-00 и ЛХТ-12-02 не оказывают влияние на концентрацию адреналина в миокарде крыс, в то время как третичное производное диметилфенилацетамида сдерживает рост уровня норадреналина в зоне ишемической альтерации миокарда, что, наряду со способностью вещества к ограничению катехоламинового повреждения миокарда мышей, может быть расценено как проявление антиадренергических свойств.

При изучении механизмов мембранной проницаемости производных диметилфенилацетамида впервые установлено, что третичное производное ЛХТ-3-00 проникает через мембрану кардиомиоцита в ионизированном виде поскольку скорость изменения рефрактерности полоски миокарда сердца крысы на фоне ее перфузии раствором, содержащим соединение, соответствует скорости экстракции вещества в системе октанол-вода. Для четвертичного производного диметилфенилацетамида впервые расчетным методом был обоснован механизм мембранной проницаемости в электронейтральном виде (в виде ионных пар).

Как и эталонный препарат лидокаин его третичное и четвертичное производные сдерживают рост свободнорадикальной активности в миокарде, индуцированной ишемическим повреждением, при этом третичное соединение ЛХТ-3-00 активирует антиоксидантный потенциал миокарда крыс, препятствует формированию ацидоза и оптимизирует парциальное напряжение кислорода и углекислого газа в крови коронарного венозного синуса кошек с острым инфарктом миокарда.

Впервые показано, что третичное и четвертичное производные диметилфенилацетамида (лидокаина) снижают амплитуду и скорость нарастания переднего фронта потенциала действия, регистрируемого на полосках папиллярных мышц крысы, являющихся функцией натриевого тока. Что в совокупности с их эффективностью на модели аконитиновой предсердной аритмии доказывает наличие в механизме антиаритмического действия натрий-блокирующего компонента.

В опытах на изолированных клетках окологлоточного нервного ганглия моллюска, содержащих только ^4.3-каналы, впервые показано отсутствие у обоих производных диметилфенилацетамида способности подавлять калиевый ток как в конфигурации «whole cell», так и в конфигурациях «inside-out» и «single attached cell».

Теоретическая и практическая значимость работы

Представленные в диссертационной работе данные о механизмах антиаритмического действия третичного аминокислот-соедржащего и

четвертичного аллилморфолинового производных диметилфенилацетамида (лидокаина) существенно пополняют имеющиеся сведения об особенностях фармакологии антиаритмических лекарственных средств первого класса по действующей классификации, производных антиаритмических и местноанестезирующих лекарственных препаратов.

Представленное исследование является основанием для прогнозирования структур-активность при проведении поиска новых лекарственных средств, спектра терапевтического действия веществ данного химического класса, возможных нежелательных эффектов.

Методология и методы исследования

При написании диссертационного исследования использовали следующие методологические принципы современного научного поиска: принцип объективности; принцип учёта непрерывного изменения, развития исследуемых явлений; принцип единства логического и исторического; принцип системности изучения процесса с учетом всех его требований; принцип восхождения от абстрактного к конкретному и от конкретного к абстрактному.

Холинотропное и адренотропное действие производных диметилфенилацетамида изучили на основе двух методических подходов: первого - на основе моделирования патологического процесса, вызванного введением токсических доз нейромедиатора, и оценки эффективности фармакологических агентов; второго - на основе изучения влияния фармакологического агента на концентрацию нейромедиатора в сердечной ткани на фоне развивающегося патологического процесса.

Мембранную проницаемость для третичного и четвертичного производных диметилфенилацетамида также исследовали, используя два методических приема. В первом случае осуществляли сопоставление скорости изменения рефрактерности миокарда изолированных полосок папиллярных мышц со скоростью экстракции фармакологического агента в системе октанол-вода. Во втором случае использовали современный математический аппарат для

построения модели и проведения расчетных вычислений прохождения через мембрану заряженного вещества.

Использовали хемилюминисцентный метод для определения активности ПОЛ, регистрацию окислительно-восстановительных реакций крови, ёмкости её буферных систем и концентрации газов проводили с помощью газового анализатора.

Влияние производных диметилфенилацетамида (лидокаина) на ионное проведение и параметры потенциала действия исследовали с использованием современных микроэлектродных методов на изолированных тканях и клетках.

Связь диссертации с основными научными темами университета

Настоящий диссертационный проект выполнен при финансовой поддержке и под эгидой темы №2859 базовой части государственного задания ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва» «Обоснование фармакологических возможностей повышения эффективности и безопасности регуляции деятельности сердца при патологических воздействиях ишемической и стрессовой природы» (номер государственной регистрации 114112440238), гранта РФФИ мол_а №14-04-31104 «Изучение механизмов взаимодействия клеточных мембран с молекулами лекарственных веществ - как основа создания эффективных антиаритмиков» (номер государственной регистрации 01201457255).

Основные научные результаты, полученные при выполнении настоящей диссертационной работы внедрены в программу научно-исследовательского семинара и используются при чтении лекций в рамках программы подготовки кадров высшей квалификации в аспирантуре по научному направлению «Фундаментальная медицина» и профилю 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология на кафедрах фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии; амбулаторно-поликлинической терапии; используются в исследовательском процессе лабораторий лекарственной токсикологии, специфической активности лекарственных средств и фармакокинетики и таргетной фармакотерапии Центра перспективных

исследований инновационных лекарственных средств ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва».

Положения, выносимые на защиту

1. Антиаритмическое действие третичного Ь-глутаминового и четвертичного аллилморфолинового производных диметилфенилацетамида (лидокаина) реализуется за счет подавления амплитуды и скорости нарастания переднего фронта (фаза 0) потенциала действия кардиомиоцитов, что связано с блокадой входящего натриевого тока. Соединения ЛХТ-3-00 и ЛХТ-12-02 не обладают способностью блокировать КУ4.3-каналы.

2. Третичное аминокислот-содержащее производное диметилфенилацетамида (лидокаина) обладает антиадренергическим действием, оптимизирует состояние ПОЛ и окислительно-восстановительных процессов в миокарде. Третичное и четвертичное производные не обладают холинолитическим действием.

3. И третичное, и четвертичное производные диметилфенилацетамида (лидокаина) проникают через цитоплазматическую мембрану кардиомиоцитов, первое - в ионизированном виде, второе - в электронейтральной форме.

Степень достоверности результатов исследования

Представленные в диссертационном исследовании результаты получены с использованием общепринятых экспериментальных и лабораторных методов фармакологического исследования, лабораторных животных, имеющих ветеринарные сертификаты и содержащихся в условиях, отвечающих требованиям российского законодательства к надлежащей лабораторной практике. В работе применялись фармакологические субстанции, химические реактивы, биологические агенты и лекарственные препараты с учётом сроков годности и условий их хранения. Количество животных в экспериментальных сериях обеспечивало получение репрезентативных результатов. Выводы основаны на применении современных методов вариационной статистики: сбора, сводки и группировки результатов, расчета относительных и средних величин,

дисперсионного анализа, параметрических и непараметрических критериев оценки достоверности различий сравниваемых величин.

Апробация результатов работы

Апробация результатов диссертационного исследования проведена на совместном расширенном заседании кафедр фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии, факультетской хирургии с курсами топографической анатомии и оперативной хирургии, урологии и детской хирургии, амбулаторно-поликлинической терапии, анестезиологии и реаниматологии, педиатрии, нормальной и патологической физиологии, цитологии, гистологии, эмбриологии, лабораторий Центра перспективных исследований инновационных лекарственных средств ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва», протокол №9 от 20.10.2016 г.

Результаты исследований докладывались на XXIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2016), конгрессе «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье» XIV-й Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей с международным участием (Санкт-Петербург, 2014), Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием «Алмазовские чтения-2013-2015» (Санкт-Петербург, 2013-2015), XVI и XVII Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2015, Екатеринбург, 2016), ежегодных научной конференции Мордовского госуниверситета «Огаревские чтения» (Саранск, 20122015), конференциях студентов, аспирантов и молодых ученых Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарёва (Саранск, 2013-2016).

Личный вклад автора

Лично осуществлял реферирование отечественных и зарубежных литературных источников и написание обзора литературы. Поставлены все эксперименты на животных по изучению антихолинергического и антиадренергического действия соединений. Лично проведены исследования на изолированных полосках миокарда сердца крысы, а также опыты на изолированных гигантских клетках окологлоточного ганглия моллюска.

Выдвинута гипотеза, проведено построение алгоритма модели и осуществлены математические расчеты мембранной проницаемости для четвертичного производного диметилфенилацетамида. Самостоятельно осуществлена статистическая обработка полученных экспериментальных данных, принимал непосредственное участие в подготовке и написании всех публикаций по теме диссертационного исследования. Подготовлена рукопись настоящего исследования и его автореферата.

Публикации по теме диссертационной работы

По теме диссертационного исследования опубликовано 9 научных работ, из них 5 статей - в центральных рецензируемых изданиях и журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Объём и структура работы

Диссертационная работа построена по традиционному плану и состоит из введения, обзора литературных источников (глава 1), главы «Материалы и методы исследования» (глава 2), трёх глав (главы 3-5) с описанием результатов собственных исследований, заключения с практическими рекомендациями (глава 6) и выводов.

Диссертация изложена на 127 станицах машинописного текста, иллюстрирована 16 рисунками и 10 таблицами. Библиографический список содержит 201 работу, из которых 28 - отечественных и 173 - зарубежных авторов.

1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И МЕМБРАННОЙ ПРОНИЦАЕМОСТИ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Современная экспериментальная и клиническая аритмология решающее место в формировании нарушений ритма сердечной деятельности и реализации фармакологического эффекта антиаритмических лекарственных средств отводит структурной организации и функционированию потенциал-зависимых ионных каналов на мембране кардиомиоцитов в различных отделах сердца человека.

Потенциал-зависимые ионные каналы представляют собой построенные из трансмембранных белков поры, с изменяющейся проницаемостью для ионов в зависимости от уровня трансмембранного потенциала [16]. Их активность характеризуется определенными параметрами, такими как специфической ионной селективностью (для ионов Ка+, К+, Са2+ или С1-), направлением движения ионов (внутриклеточное или внеклеточное перемещение, ионный ток и т.д.).

Закрытие и открывание потенциал-зависимых ионных каналов, генетически детерминированное и экспрессируемое для определенных кардиомиоцитов приводит к генерации и распространению электрического сигнала, графически изображаемого в виде потенциала действия (ПД) [17]. Несмотря на то, что в клетках различных отделов рабочего миокарда и проводящей системы сердца форма ПД может иметь различия, в целом выделяют 5 фаз его генерации (в последовательности 4-0-1-2-3) [18].

В состоянии покоя, когда сердечная мышца расслаблена (период диастолы) активность ионных насосов и транспортеров, включая Ка+/К+-насос [4], Ка+/Са2+-обменник [19] и К+-каналы внутреннего выпрямления [20] аккумулируют ионы к цитоплазме кардиомиоцитов против электрохимического градиента. Это приводит к формированию электроотрицательного мембранного потенциала с пиком на уровне -85 / -95мВ, или фазы 4 ПД, так называемого, потенциала покоя. Потенциал покоя - это нестабильное состояние мембраны: она медленно деполяризуется благодаря активности специфических представителей семейства

№+-каналов - медленным №+-каналам, через которые натрий медленно поступает внутрь кардиомиоцитов (медленный натриевый ток) в концентрации от 6 до 15 ммоль/л до тех пор, пока значение трансмембранного потенциала не достигнет величин, при которых активируются быстрые натриевые каналы [21] (рис. 1.1, 1.2).

Рисунок 1.1 - Схематическое изображение ПД (A) и вклад различных ионных токов (B) в формирование его фаз по D.J. Snyders, 1999 [22]

Следующий за этим быстрый натриевый вход в клетку деполяризует мембрану (фаза 0 ПД), при этом значение трансмембранного потенциала достигает величин 20-25 мВ. На этой величине заряда быстрые натриевые каналы закрываются (стадия инактивации или непроницаемости) и открываются вновь лишь тогда, когда ПД перейдет в фазу потенциала покоя [23]. Данный феномен

знаменует начало периода рефрактерности, в течение которого сердечная клетка не может генерировать ПД. Однако, несмотря на пребывание в состоянии рефрактерности, случайные сбои инактивации способны формировать небольшой натриевый ток (поздний натриевый ток, ^аь), вносящий некоторый вклад в изменение кривой ПД кардиомиоцитов в норме и играющий значительную патологическую роль в измененном миокарде [24, 25, 26].

2+

Примечание: CaMKII - Са -кальмодулин зависимая протеинкиназа II, NCX -натрий-кальциевый обменник, NKA - натрий-калиевая АТФ-аза, NHE - натрий-

водородный обменник, NMgX - натрий-магниевый котранспортёр, RyR -рианодиновые рецепторы, NBC - натрий-бикарбонатный обменник, N/K 2C1 -

натрий-калий-2 хлор-котранспортёр Рисунок 1.2 - Схематическое изображение гомеостаза основных ионов, определяющих электромеханические процессы кардиомиоцитов, по Despa and

Bers, 2013 [39]

Инактивация натриевых каналов, наряду с медленным открыванием хлорных каналов (внутриклеточное поступление отрицательного заряда) [27, 28, 29] и калиевых каналов (выход положительных зарядов из клетки) определяет начало реполяризации (фаза 1 ПД) [30], переходящей в плато (фаза 2) как результат баланса между активацией кальциевых каналов L-типа и формированием входящего кальциевого тока [31, 32, 33] и внеклеточного выхода калия в результате открытия KCNQ и КСКН типов калиевых каналов [30]. В течение фазы плато кардиомиоциты накапливают достаточно кальция для запуска сократительного цикла в систолу. Наконец, закрытие кальциевых каналов инициирует реполяризацию, которая существенно ускоряется полной активацией КС№Н типа (hERG1) калиевых каналов (фаза 3 ПД) [30]. Реполяризация мембранного потенциала ведет к закрытию калиевых каналов и активации медленных натриевых, и запуску нового ПД.

Аберрантная активность ионных каналов кардиомиоцитов часто ассоциируется с формированием атипичных ПД, влекущих за собой развитие нарушений ритма сердца [43, 35, 36, 37]. В частности, дисфункция некоторых типов каналов, таких как №+, К+ или С1- сопровождается патологическим удлинением фазы реполяризации ПД. Данный феномен известен как синдром удлиненного интервала QT (LQT) [38] - главный "виновник" полиморфной желудочковой тахикардии (табл. 1.1).

Основная цель антиаритмических лекарственных средств - ликвидировать механизм формирования сердечной аритмии.

При этом фармакологические агенты могут обладать различными механизмами взаимодействия с ионными каналами - мишенями, и, в зависимости от особенностей такого взаимодействия, все они подразделяются на блокаторы ионных каналов (вещества, которые блокируют ионный поток через канал), ингибиторы инактивации (вещества, либо подавляющие активацию, либо стимулирующие инактивацию воротного механизма ионного канала) или активаторы ионных каналов (вещества, активирующие ионные каналы при непосредственном связывании) [40, 41].

Таблица 1.1 - Связь наиболее распространенных нарушений ритма сердца с нарушениями структуры и/или функций

ионных каналов по М. Ре^-№и и соавт. (2015) [52]

Тип аритмии Описание Мутация Структурный элемент ионного канала в основе нарушения

Протеин Ген

1 2 3 4 5

Синдром Бругада Нарушения на ЭКГ. Повышение риска внезапной сердечной смерти. ^1.5 SCN5A а-субъединица натриевого канала

SCN1B SCN1B в-субъединица натриевого канала

^1.8 SCN10A а-субъединица натриевого канала

NAD1 GPD1L добавочная №-у1.5-субъединица

СОТ1 HEY2 неизвестно

Cav1.2 CACNA1C а-субъединица Са2+-канала

CACNB2 CACNB2 в-субъединица Са2+-канала

KCNE3 KCNE3 в-субъединица Кv4.3-канала

LQT синдром LQT-1 LQT-2 LQT-3 LQT-4 Удлинение интервала QT на ЭКГ. Нормальный сердечный ритм. Нормальная Kv7.1 KCNQ1 а-субъединица К+-канала

^11.1 КСШ2 а-субъединица К+-канала

Na v1.5 SCN5A а-субъединица натриевого канала

Ankirin-B ANK2 №-у1.5-якорный протеин

Таблица 1.1 (продолжение)

1 2 3 4 5

LQT-5 структура сердца. MIRP KCNE1 в-субъединица Ку7.1 -канала

LQT-6 MINK KCNE2 в-субъединица Ку11.1-канала

LQT-7 Kir2.1 KCNJ2 а-субъединица К+-канала

LQT-8 Cav1.2 CACNA1C а-субъединица Са2+-канала

LQT-9 Caveolin-3 CAV3 «поддерживающий» протеин

LQT-10 SCN4B SCN4B в-субъединица натриевого канала

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мохамед, Хамед Салем, 2017 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Castro, U.V. Preventing recurrences: classic and modern antiarrhythmic drugs in atrial fibrillation / U.V. Castro, R.J. Toquero, L.J. Fernandez // Cardiol. Pharmacol. -2015. - Vol. 4. - No. 1. - P. 130-138.

2. Сернов, Л.Н. Производные 2-диэтиламино-2', 6'-диметилфенилацет-амида, проявляющие антиаритмическую активность / Л.Н. Сернов, С.Я. Скачилова, Д.С. Блинов, Я.В. Костин, В.В. Дружинина, Е.В. Шилова // Патент РФ на изобретение №2223263. - 10.02.2004 Бюл. №4.

3. Collinsworth, K.A. The clinical pharmacology of lidocaine as an antiarrhythmic drug // K.A. Collinsworth, S.M. Kalman, D.S. Harrison // Circulation. -1974. - Vol. 50. - P. 1217-1231.

4. Сернов, Л.Н. Производные 2-диэтиламино-21,61-диметилфенил-ацетамида, проявляющие антиаритмическую активность / Л.Н. Сернов, Д.С. Блинов, С.Я. Скачилова, Я.В. Костин, В.В. Дружинина, Е.В. Шилова // Хим.-фарм. журнал. - 2005. - Т. 39. - № 7. - С. 65-67.

5. Блинов, Д.С. Четвертичное аммониевое производное лидокаина, обладающее противоаритмической активностью, и способ его получения / Д.С. Блинов, Л.Н. Сернов, С.Я. Скачилова, Л.А. Белова, В.П. Балашов, М.Е. Асташев, В.В. Дружинина, Е.В. Шилова // Патент РФ на изобретение №2258700 -10.08.2005 Бюл. №6.

6. Блинов, Д.С. Исследование противоаритмической активности третичного производного лидокаина / Д.С. Блинов, Я.В. Костин // Росс. кардиол. журнал. -2003. - №6. - С. 56-58.

7. Блинов, Д.С. Сравнительное изучение токсичности и антиаритмической активности некоторых органических соединений диметилацетамида / Д.С. Блинов, Л.Н. Сингх, Ю.Н. Елизарова, Е.В. Блинова, С.Я. Скачилова, Э.И. Салямова, А.И. Мелешкин // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2014. - Т. 77. - № 5. - С. 20-22.

8. Костин, Я.В. Влияние третичных и четвертичных производных местных

анестетиков на гемодинамику в эксперименте / Я.В. Костин, Д.С. Блинов, Н.Д. Волкова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2004. - №2. - Т. 67. - С. 24-26.

9. Блинова, Е.В. Сравнительное изучение токсичности и антиаритмической активности нового N-замещенного производного бензамида / Е.В. Блинова, С.Я. Скачилова, Д.С. Блинов, Л.Н. Сингх, Ю.Н. Елизарова, А.И. Мелешкин, Е.А. Иванова, Э.И. Салямова // Вестник новых медицинских технологий. - 2015. - Т. 22. - № 1. - С. 15-18.

10. Марасанов, С.Б. Возможности поиска новых противоаритмических средств / С.Б. Марасанов, А.Б. Лебедев, Н.А. Чхатвал, Д.С. Блинов и др. // Верхневолжский медицинский журнал. - 2013. - Т. 11. - №1. - С. 25-29.

11. Марасанов, С.Б. Возможности разработки новых противоаритмических средств / С.Б. Марасанов, А.Б. Лебедев, Н.А. Чхатвал, Д.С. Блинов и др. // Тверской медицинский журнал. - 2013. - №2. - С. 16-27.

12. Гончарова, А.Ю. Антиаритмическое действие некоторых N-аллильных производных лидокаина в комбинации с этоксидолом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06 / Анастасия Юрьевна Гончарова. - Купавна, 2009. -19 с.

13. Блинов, Д.С., Гемодинамические аспекты безопасности антиаритмической терапии производными лидокаина / Д.С. Блинов, В.П. Балашов // Вестник аритмологии. - 2004. - № 36. - С. 48-50.

14. Балашов В.П., Блинов Д.С., Казаченко В.Н. и др. Мембранные механизмы антиаритмического действия кватернидина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - Т. 139. - №6. - С. 656-659.

15. Костин Я.В., Блинов Д.С., Моисеева И.Я. Противоаритмическая активность аммониевого производного тримекаина на фоне ишемического повреждения сердца // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. -Т. 66. - №5. - С. 29-31.

16. Bezanilla, F. Voltage-gated ion channels / F. Bezanilla // IEEE Trans Nanobioscience. - 2005. - Vol. 4. - P. 34-48.

17. Roden, D.M. Cardiac ion channels / D.M. Roden, J.R. Balser, A.L. George Jr, M.E. Anderson // Annu. Rev. Physiol. - 2002. - Vol. 64. - P. 431-475.

18. Grant, A.O. Cardiac ion channels / A.O. Grant // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. - 2009. - Vol. 2. - P. 185-194.

19. Eisner, D.A. Sodium calcium exchange in the heart: necessity or luxury? / D.A. Eisner, K.R. Sipido // Circ. Res. - 2004. - Vol. 95. - P. 549-551.

20. Dhamoon, A.S. The inward rectifier current (IK1) controls cardiac excitability and is involved in arrhythmogenesis / A.S. Dhamoon, J. Jalife // Heart Rhythm. - 2004. - Vol. 2. - P. 316-324.

21. Remme, C.A. Sodium channel (dys) function and cardiac arrhythmias / C.A. Remme, C.R. Bezzina // Cardiovasc. Ther. - 2010. - Vol. 28. - P. 287-294.

22. Snyders, D.J. Structure and function of cardiac potassium channels / D.J. Snyders // Cardiovasc. Rev. - 1999. - Vol. 42. - P. 377-390.

23. Goldin, A.L. Mechanisms of sodium channel inactivation / A.L. Goldin // Curr. Opin. Neurobiol. - 2003. - Vol. 132. - P. 84-90.

24. Bezzina, C.R. Cardiac sodium channel and inherited arrhythmia syndromes / C.R. Bezzina, M.B. Rook, A.A. Wilde // Cardiovasc. Res. - 2001. - Vol. 49. - P. 257271.

25. Strobel, R.E. Time dependence of ventricular refractory periods: implications for electrophysiologic protocols / R.E. Strobel, J.D. Fisher, G. Katz, S.G. Kim, A.D. Mercando // J. Am. Coll. Cardiol. - 1990. - Vol. 15. - P. 402-411.

26. Burton, F.L. Dispersion of ventricular repolarization and refractory period / F.L. Burton, S.M. Cobbe // Cardiovasc. Res. - 2001. - Vol. 50. - P. 10-23.

27. Huang, Z.M. Functional role of CLC-2 chloride inward rectifier channels in cardiac sinoatrial nodal pacemaker cells / Z.M. Huang, C. Prasad, F.C. Britton, L.L. Ye, W.J. Hatton // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2009. - Vol. 47. - P. 121-132.

28. Hiraoka, M. Role of cardiac chloride currents in changes in action potential characteristics and arrhythmias / M. Hiraoka, S. Kawano, Y. Hirano, T. Furukawa // Cardiovasc. Res. - 1998. - Vol. 40. - P. 23-33.

29. Duan, D. Properties of single outwardly rectifying Cl- channels in heart / D.

Duan, S. Nattel // Circ. Res. - 1994. - Vol. 75. - P. 789-795.

30. Nerbonne, J.M. Molecular physiology of cardiac repolarization / J.M. Nerbonne, R.S. Kass // Physiol. Rev. - 2005. - Vol. 85. - P. 1205-1253.

31. Catterall, W.A. Structural Basis for Pharmacology of Voltage-Gated Sodium and Calcium Channels / W.A. Catterall, T.M. Swanson // Mol. Pharmacol. Cardiol. Pharmacol. - 2015. - ISSN: 2329-6607 CPO, an open access journal

32. Catterall, W.A. Voltage-gated calcium channels / W.A. Catterall. // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2011. - Vol. 3, a003947.

33. Bers, D.M. Ca channels in cardiac myocytes: structure and function in Ca influx and intracellular Ca release / D.M. Bers, E. Perez-Reyes // Cardiovasc. Res. -1999. - Vol. 42. - P. 339- 360.

34. Chockalingam, P. Channelopathies - emerging trends in the management of inherited arrhythmias / P. Chockalingam, Y. Mizusawa, A.A. Wilde // Indian Pacing Electrophysiol. J. - 2015. - Vol. 15. - P. 43-54.

35. Marsman, R.F. Genetics of sudden cardiac death caused by ventricular arrhythmias / R.F. Marsman, H.L. Tan, C.R. Bezzina // Nat. Rev. Cardiol. - 2014. -Vol. 11. - P. 96-111.

36. Wilde, A.A. Genetics of cardiac arrhythmias / A.A. Wilde, C.R. Bezzina // Heart. - 2005. - Vol. 91. - P. 1352- 1358.

37. Bezzina, C.R. The molecular genetics of arrhythmias / C.R. Bezzina, A.A. Wilde, D.M. Roden // Cardiovasc. Res. - 2005. - Vol. 67. - P. 343-346.

38. Modell, S.M. The long QT syndrome family of cardiac ion channelopathies: a HuGE review / S.M. Modell, M.H. Lehmann // Genet. Med. - 2005. - Vol. 8. - P. 143-155.

39. Despa, S. Na (+) transport in the normal and failing heart - Remember the balance / S. Despa and D. M. Bers // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2013. - Vol. 61. - P. 2-10.

40. Roden, D.M. Antiarrhythmic drugs: from mechanisms to clinical practice / D.M. Roden // Heart. - 2000. - Vol. 84. - P. 339-346.

41. Scholz, H. Classification and mechanism of action of antiarrhythmic drugs / H. Scholtz // Fundam. Clin. Pharmacol. - 1994. - Vol. 8. - P. 385-390.

42. Liu, M. Cardiac sodium channel mutations: why so many phenotypes? / M. Liu, K.C. Yang, S.C. Dudley Jr. // Nat. Rev. Cardiol. - 2014. - Vol. 11. - P. 607-615.

43. Adsit, G.S. Channelopathies from mutations in the cardiac sodium channel protein complex / G.S. Adsit, R. Vaidyanathan, C.M. Galler, J.W. Kyle, J.C. Makielski // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2013. - Vol. 61. - P. 34-43.

44. Remme, C.A. Cardiac sodium channel overlap syndromes: different faces of SCN5A mutations / C.A. Remme, A.A. Wilde, C.R. Bezzina // Trends Cardiovasc. Med. - 2008. - Vol. 18. - P. 78-87.

45. Towbin, J.A. Cardiac sodium channel gene mutations and sudden infant death syndrome: confirmation of proof of concept? / J.A. Towbin, M.J. Ackerman // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P. 1092-1093.

46. Wang, Q. Cardiac sodium channel mutations in patients with long QT syndrome, an inherited cardiac arrhythmia / Q. Wang, J. Shen, Z. Li, K. Timothy, G.M. Vincent, et al. // Hum. Mol. Genet. - 1995. - Vol. 4. - P. 1603-1607.

47. Coppini, R. Late sodium current inhibition reverses electromechanical dysfunction in human hypertrophic cardiomyopathy // R. Coppini, C. Ferrantini, L. Yao, P. Fan, M. Del Lungo, et al. // Circulation. - 2015. - Vol. 127. - P. 575-584.

48. Amin, A.S. Cardiac ion channels in health and disease / A.S. Amin, H.L. Tan, A.A. Wilde // Heart Rhythm. - 2010. - Vol. 7. - P. 117-126.

49. Coppini R, Regulation of intracellular Na(+) in health and disease: pathophysiological mechanisms and implications for treatment / R. Coppini, C. Ferrantini, L. Mazzoni, L. Sartiani, I. Olivotto, et al. // Glob. Cardiol. Sci. Pract. - 2013. - Vol. 2013. - P. 222-242.

50. Vaughan Williams, E.M. Subgroups of class 1 antiarrhythmic drugs / E.M. Vaughan-Williams // Eur. Heart. J. - 1984. - Vol. 5. - P. 96-98.

51. Milne, J.R. Class 1 antiarrhythmic drugs-characteristic electrocardiographic differences when assessed by atrial and ventricular pacing / J.R. Milne, K.J. Hellestrand, R.S. Bexton, P.J. Burnett, et al. // Eur. Heart J. - 1984. - Vol. 5. - P. 99107.

52. Perez-Nuit, M. Current and potential antiarrhythmic drugs targeting

voltage-gated cardiac ion channels / M. Perez-Nuit, V. Rao, L. Haar, K. W. Jones and S. Gentile // Cardiac Pharmacology. - 2015. - Vol. 4, No. 2. - P. 1-7.

53. Stiell, I.G. Emergency department use of intravenous procainamide for patients with acute atrial fibrillation or flutter / I.G. Stiell, C.M. Clement, C. Symington, J.J. Perry, C.A. Vaillancourt // Acad. Emerg. Med. - 2007. - Vol. 14. - P. 1158-1164.

54. Yu, Frank H. Overview of the voltage-gated sodium channel family / Frank H. Yu and William A. Catterall // Genome Biology. - 2003. - Vol. 4. - art. 207.

55. Grant, A.O. Blockade of cardiac sodium channels by lidocaine. Singlechannel analysis. / A.O. Grant, M.A. Dietz, F.R. Gilliam, C.F. Starmer // Circ. Res. -1989. - Vol. 65. - P. 1247-1262.

56. Starmer, C.F. Lidocaine blockade of continuously and transiently accessible sites in cardiac sodium channels / C.F. Starmer, V.V. Nesterenko, A.I. Undrovinas, A.O. Grant, L.V. Rosenshtraukh // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1989. - Vol. 23.

- P. 73-83.

57. Konzen, G. Fast and slow blockade of sodium channels by flecainide in rabbit cardiac Purkinje fibres / G. Konzen, B. Reichardt, O. Hauswirth // Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. - 1990. - Vol. 341. - P. 565-576.

58. Razavi, M. Safe and effective pharmacologic management of arrhythmias / M. Razavi // Tex. Heart. Inst. J. - 2005. - Vol. 32. - P. 209-211.

59. Edrich, T. State-dependent block of human cardiac hNav1.5 sodium channels by propafenone / T. Edrich, S.Y. Wang, G.K. Wang // J. Membr. Biol. - 2005.

- Vol. 207. - P. 35-43.

60. Sakai, R. Kinetics of frequency-dependent conduction delay by class I antiarrhythmic drugs in human atrium / R. Sakai, D. Inoue, K. Ishibashi, M. Inoue, T. Shirayama, et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1995. - Vol. 25. - P. 953-960.

61. Comtois, P. Mechanisms of atrial fibrillation termination by rapidly unbinding Na+ channel blockers: insights from mathematical models and experimental correlates / P. Comtois, M. Sakabe, E.J. Vigmond, M. Munoz, A. Texier, et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2008. - Vol. 295. - P. 1489-1504.

62. Shen, W. Combined inotropic and bradycardic effects of a sodium channel

enhancer in conscious dogs with heart failure: a mechanism for improved myocardial efficiency compared with dobutamine / W. Shen, R.M. Gill, B.D. Jones, J.P. Zhang, A.K. Corbly, et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - Vol. 303. - P. 673-680.

63. Macianskiene, R. Slowing of the inactivation of cardiac voltage-dependent sodium channels by the amiodarone derivative 2-methyl-3-(3,5-diiodo-4-carboxymethoxybenzyl) benzofuran (KB130015) / R. Macianskiene, S. Viappiani, K.R. Sipido, K. Mubagwa // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2003. - Vol. 304. - P. 130-138.

64. Jagu, B. Identifying potential functional impact of mutations and polymorphisms: linking heart failure, increased risk of arrhythmias and sudden cardiac death / B. Jagu, F. Charpentier, G. Toumaniantz // Front. Physiol. - 2013. - Vol. 4. - P. 254.

65. Kang JX, Regulation of sodium channel gene expression by class I antiarrhythmic drugs and N - 3 polyunsaturated fatty acids in cultured neonatal rat cardiac myocytes / J.X. Kang, Y. Li, A. Leaf // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. -Vol. 94. - P. 2724-2728.

66. Abriel, H. Roles and regulation of the cardiac sodium channel Na v 1.5: recent insights from experimental studies / H. Abriel // Cardiovasc. Res. - 2007. - Vol. 76. - P. 381-389.

67. Wang GK, Mexiletine block of wild-type and inactivation-deficient human skeletal muscle hNav1.4 Na+ channels / G.K. Wang, C. Russell, S.Y. Wang // J. Physiol. - 2004. - Vol. 554. - P. 621-633.

68. Roden, D.M. Ibutilide and the treatment of atrial arrhythmias. A new drug - almost unheralded - is now available to US physicians / D.M. Roden // Circulation. -1996. - Vol. 94. - P. 1499-1502.

69. Liang, W. Teaching calcium-induced calcium release in cardiomyocytes using a classic paper by Fabiato / W. Liang // Adv. Physiol. Educ. - 2008. - Vol. 32. -P. 1-10.

70. Smyth, J.W. Forward trafficking of ion channels: what the clinician needs to know / J.W. Smyth, R.M. Shaw // Heart Rhythm. - 2010. - Vol. 7. - P. 1135-1140.

71. Elkayam, U. Calcium channel blockers in heart failure / U. Elkayam //

Cardiology. - 1998. - Vol. 89. - P. 38-46.

72. Pieper, J.A. Evolving role of calcium channel blockers in heart failure / J.A. Pieper // Pharmacotherapy. - 1996. - Vol. 16. - 43S-49S.

73. Heywood, J.T. Calcium channel blockers for heart rate control in atrial fibrillation complicated by congestive heart failure / J.T. Heywood // Can. J. Cardiol. -1995. - Vol. 11. - P. 823-826.

74. Su, J. Effects of the calcium channel blockers, diltiazem and Ro 40-5967, on systemic haemodynamics and plasma noradrenaline levels in conscious dogs with pacing-induced heart failure / J. Su, N. Renaud, A. Carayon, B. Crozatier, L. Hittinger // Br. J. Pharmacol. - 1994. - Vol. 113. - P. 395-402.

75. Grandi, E. CaMKII-dependent regulation of cardiac Na+ homeostasis / E. Grandi and A.W. // Herren Front. Pharmacol. - 2014. - Vol. 5, No. 41. doi: 10.3389/fphar.2014.00041

76. Frank, G.B. A pharmacological explanation of the use-dependency of the verapamil (and D-600) block of slow calcium channels / G.B. Frank // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1986. - Vol. 236. - P. 505-511.

77. Brundel, B.J. Activation of proteolysis by calpains and structural changes in human paroxysmal and persistent atrial fibrillation / B.J. Brundel, J. Ausma, I.C. van Gelder, J.J. Van der Want, W.H. van Gilst, et al. // Cardiovasc. Res. - 2002. - Vol. 54. -P. 380-389.

78. Seebohm, G. Activators of cation channels: potential in treatment of channelopathies / G. Seebohm // Mol. Pharmacol. - 2005. - Vol. 67. - P. 585-588.

79. Chen, X. Reduced effects of BAY K 8644 on L-type Ca2+ current in failing human cardiac myocytes are related to abnormal adrenergic regulation / X. Chen, X. Zhang, D.M. Harris, V. Piacentino 3rd, R.M. Berretta, et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2008. - Vol. 294. - H2257-2267.

80. Thomas, G. A dihydropyridine (Bay k 8644) that enhances calcium currents in guinea pig and calf myocardial cells. A new type of positive inotropic agent / G. Thomas, M. Chung, C.J. Cohen // Circ. Res. - 1985. - Vol. 56. - P. 87-96.

81. Scoote, M. The cardiac ryanodine receptor (calcium release channel):

emerging role in heart failure and arrhythmia pathogenesis / M. Scoote, A.J. Williams // Cardiovasc. Res. - 2005. - Vol. 56. - P. 359-372.

82. Niwa, N. Molecular determinants of cardiac transient outward potassium current (I(to)) expression and regulation / N. Niwa, J.M. Nerbonne // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2010. - Vol. 48. - P. 12-25.

83. Oudit, G.Y. The molecular physiology of the cardiac transient outward potassium current (I(to)) in normal and diseased myocardium / G.Y. Oudit, Z. Kassiri, R. Sah, R.J. Ramirez, C. Zobel, P.H. Backx // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2010. - Vol. 33. -P. 851-872.

84. Nattel, S. Cardiac ultrarapid delayed rectifiers: a novel potassium current family of functional similarity and molecular diversity / S. Nattel, L. Yue, Z.Wang // Cell. Physiol. Biochem. - 1999. - Vol. 9. - P. 217-226.

85. Mitcheson, J.S. Biophysical properties and molecular basis of cardiac rapid and slow delayed rectifier potassium channels / J.S. Mitcheson, M.C. Sanguinetti // Cell. Physiol. Biochem. - 1999. - Vol. 9. - P. 201-216.

86. Jost, N. Slow delayed rectifier potassium current (IKs) and the repolarization reserve / N. Jost, J.G. Papp, A. Varro // Ann. Noninvasive Electrocardiol. - 2007. - Vol. 12. - P. 64-78.

87. Giudicessi, J.R. Transient outward current (I(to)) gain-of-function mutations in the KCND3-encoded Kv4.3 potassium channel and Brugada syndrome / J.R. Giudicessi, D. Ye, D.J. Tester, L. Crotti, A. Mugione, et al. // Heart Rhythm. -2011. - Vol. 8. - P. 1024-1032.

88. Pandey, D. Calcium/calmodulin-dependent kinase II mediates the phosphorylation and activation of NADPH oxidase 5 / D. Pandey, J.P. Gratton, R. Rafikov, S.M. Black, and D.J. Fulton // Mol. Pharmacol. - 2011. - №80. - P. 407-415. doi: 10.1124/mol.110.070193.

89. Shah, M. Molecular basis of arrhythmias / M. Shah, F.G. Akar, G.F. Tomaselli // Circulation. - 2005. - Vol. 112. - P. 2517-2529.

90. Delpon, E. Propafenone preferentially blocks the rapidly activating component of delayed rectifier K+ current in guinea pig ventricular myocytes. Voltage-

independent and time- dependent block of the slowly activating component / E. Delpon, C. Valenzuela, O. Perez, O. Casis, J. Tamargo // Circ. Res. - 1995. - Vol. 76. - P. 223235.

91. Ravens, U. Atrial selectivity of antiarrhythmic drugs / U. Ravens, C. Poulet, E. Wettwer, M. Knaut // J. Physiol. - 2013. - Vol. 591. - P. 4087-4097.

92. Nielsen, J.B. Gain-of-function mutations in potassium channel subunit KCNE2 associated with early-onset lone atrial fibrillation / J.B. Nielsen, B.H. Bentzen, M.S. Olesen, J.P. David, S.P. Olesen, et al // Biomark. Med. - 2013. - Vol. 8. - P. 557570.

93. Olson, T.M. Kv1.5 channelopathy due to KCNA5 loss-of-function mutation causes human atrial fibrillation / T.M. Olson, A.E. Alekseev, X.K. Liu, S. Park, L.V. Zingman, et al // Hum. Mol. Genet. - 2006. - Vol. 15. - P. 2185-2191.

94. Mitcheson, J.S. A structural basis for drug-induced long QT syndrome / J.S. Mitcheson, J. Chen, M. Lin, C. Culberson, M.C. Sanguinetti // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97. - P. 12329-12333.

95. Numaguchi, H. Probing the interaction between inactivation gating and Dd-sotalol block of HERG / H. Numaguchi, F.M. Mullins, J.P. Johnson, D.C. Johns, S.S. Po, et al. // Circulation Research. - 2000. - Vol. 87. - P. 1012-1018.

96. Tamargo, J. Pharmacology of cardiac potassium channels / J. Tamargo, R. Caballero, R. Gomez, C. Valenzuela, E. Delpon // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 62. -P. 9-33.

97. Bagshaw, S.M. Prophylactic amiodarone for prevention of atrial fibrillation after cardiac surgery: a meta-analysis / S.M. Bagshaw, P.D. Galbraith, L.B. Mitchell, R. Sauve, D.V. Exner, et al. // Ann. Thorac. Surg. - 2006. - Vol. 82. - P. 1927-1937.

98. Van Herendael, H. Amiodarone for the treatment and prevention of ventricular fibrillation and ventricular tachycardia / H. Van Herendael, P. Dorian // Vasc. Health Risk Manag. - 2010. - Vol. 6. - P. 465-472.

99. Chen, F. Mechanisms of amiodarone-induced inhibition of Ca2+ current in isolated neonatal rabbit ventricular myocytes / F. Chen, G.T. Wetzel, P. Cho, W.F. Friedman, T.S. Klitzner // J. Investig. Med. - 1996. - Vol. 44. - P. 583-589.

100. Brodine, W.N. Sinus arrest during treatment with amiodarone / W.N. Brodine, J. De Santis // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.). - 1082. - Vol. 285. - P. 1047.

101. McGovern, B. Sinus arrest during treatment with amiodarone / B. McGovern, H. Garan, J.N. Ruskin // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.). - 1982. - Vol. 284. -P. 1120.

102. Hofmann, R. Symptomatic bradycardia with amiodarone in patients with pre-existing conduction disorders / R. Hofmann, F. Leisch // Wien Klin. Wochenschr. -1995. - Vol. 107. - P. 640-644.

103. Hilleman, D. Optimal management of amiodarone therapy: efficacy and side effects / D. Hilleman, M.A. Miller, R. Parker, P. Doering, J.A. Pieper // Pharmacotherapy. - 1998. - Vol. 18. - P. 138S-145S.

104. Pedersen, O.D. Efficacy of dofetilide in the treatment of atrial fibrillation-flutter in patients with reduced left ventricular function: Danish investigations of arrhythmia and mortality on dofetilide (diamond) substudy / O.D. Pedersen, H. Bagger, N. Keller, B. Marchant, L. Kober, et al. // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P. 292-296.

105. Lauer, M.R. Dofetilide: is the treatment worse than the disease? / M.R. Lauer // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. - Vol. 37. - P. 1106-1110.

106. Danielsson, B.R. Phenytoin and phenobarbital inhibit human HERG potassium channels / B.R. Danielsson, K. Lansdell, L. Patmore, T. Tomson // Epilepsy Res. - 2003. - Vol. 55. - P. 147- 157.

107. Azarbayjani, F. Embryonic arrhythmia by inhibition of HERG channels: a common hypoxia-related teratogenic mechanism for antiepileptic drugs? / F. Azarbayjani, B.R. Danielsson // Epilepsia. - 2002. - Vol. 43. - P. 457-468.

108. Babcock, J.J. hERG channel function: beyond long QT / J.J. Babcock, M. Li // Acta Pharmacol. Sin. - 2013. - Vol. 34. - P. 329-335.

109. Perez-Neut, M. Stimulation of hERG1 channel activity promotes a calcium-dependent degradation of cyclin E2, but not cyclin E1, in breast cancer cells / M. Perez-Neut, A. Shum, B.D. Cuevas, R. Miller, S. Gentile // Oncotarget. - 2015. -Vol. 6. - P. 1631-1639.

110. Lansu, K. Potassium channel activation inhibits proliferation of breast

cancer cells by activating a senescence program / K. Lansu, S. Gentile // Cell Death Dis. - 2013. - Vol. 4. - e652.

111. Hedley, P.L. The genetic basis of long Q-T and short Q-T syndromes: a mutation update / P.L. Hedley, P. Jorgensen, S. Schlamowitz, R. Wangari, J. Moolman-Smook, et al // Hum. Mutations - 2009. - Vol. 30. - P.1486-1511.

112. Grunnet, M. Molecular determinants of human ether-a-go-go-related gene 1 (hERG1) K+ channel activation by NS1643 / M. Grunnet, J. Abbruzzese, F.B. Sachse, M.C. Sanguinetti // Molecular Pharmacology. - 2011. - Vol. 79. - P. 1-9.

113. Hansen, R.S. Activation of human ether-a-go-go-related gene potassium channels by the diphenylurea 1, 3-bis-(2-hydroxy-5-trifluoromethyl-phenyl)-urea (NS1643) / R.S. Hansen, T.G. Diness, T. Christ, J. Demnitz, U. Ravens, et al // Mol. Pharmacol. - 2006. - Vol. 69. - P. 266-277.

114. Malykhina, A.P. Fenamate-induced enhancement of heterologously expressed HERG currents in Xenopus oocytes / A.P. Malykhina, F. Shoeb, H.I. Akbarali // Eur. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 452. - P. 269-277.

115. Tsuchia, H. Interaction of local anesthetics with biomembranes consisting of phospholipids and cholesterol: mechanistic and clinical implication of anesthetic and cardio-toxic effect / H. Tsuchia, M. Mizogami // Anesthesiol. Res. And Pract. - 2013. -Vol. 2013. - article ID 297141.

116. Strichartz, G. R. Fundamental properties of local anesthetics. II. Measured octanol: buffer partition coefficients and pKa values of clinically used drugs / G. R.

Strichartz, V. Sanchez, G. R. Arthur, R. Chafetz, and D. Martin // Anesthesia and Analgesia. - 1990. - Vol. 71, No. 2. - P. 158-170.

117. Lopezand, A.B. Failure of loco regional anesthesia in dental practice. Review of the literature / A.B. Lopezand, M.P. Diago // Medicina Oral, Patologia Oral y Cirugia Bucal. - 2006. - Vol. 11, No. 6. - P. E510-E513.

118. Becker, D. E. Essentials of local anesthetic pharmacology / D. E. Becker and K. L. Reed // Anesthesia Progress. - 2006. - Vol. 53, No. 3. - P. 98-109.

119. Tan, J. H. C. Interaction of lidocaine with the cardiac sodium channel. Effects of low extracellular pH are consistent with an external blocking site / J. H. C.

Tan and D. A. Saint // Life Sciences. - 2000. - Vol. 67, No. 22. - P. 2759-2766.

120. Yanagidate, F. Local anesthetics / F. Yanagidate and G. R. Strichartz // in Handbook of Experimental Pharmacology. - 2007. - Vol. 177. - pp. 95-127, Springer, Berlin, Germany.

121. McCleane, G. Intravenous lidocaine: an outdated or underutilized treatment for pain? / G. McCleane // Journal of Palliative Medicine. - 2007. - Vol. 10, No. 3. - P. 798-805.

122. Kopec , W. Molecular dynamics simulations of the interactions of medicinal plant extracts and drugs with lipid bilayer membranes / W. Kopec , J. Telenius, and H. Khandelia // FEBS Journal. - 2013. - Vol. 280, No. 12. - P. 27852805.

123. Paiva, J. G. Interaction of local and general anaesthetics with liposomal membrane models: a QCM-D and DSC study / J. G. Paiva, P. Paradiso, A. P. Serro, A. Fernandes, and B. Saramago // Colloids and Surfaces B. - 2012. - Vol. 95. - P. 65-74.

124. Hogbergand, C. Effect of local anesthetic lidocaine on electrostatic properties of a lipid bilayer / C. Hogbergand and A.P. Lyubartsev // Biophysical Journal. - 2008. - Vol. 94, No. 2. - P. 525-531.

125. Pasenkiewicz-Gierula, M. Effects of a carane derivative local anesthetic on a phospholipid bilayer studied by molecular dynamics simulation / M. Pasenkiewicz-Gierula, T. Rog, J. Grochowski et al. // Biophysical Journal. - 2003. - Vol. 85, No. 2. -P. 1248-1258.

126. Alberola-Die, A. Multiple inhibitory actions of lidocaine on Torpedo nicotinic acetylcholine receptors transplanted to Xenopus oocytes / A. Alberola-Die, J. Martinez-Pinna, J. M. Gonzalez-Ros, I. Ivorra, and A. Morales // Journal of Neurochemistry. - 2011. - Vol. 117, No. 6. - P. 1009-1019.

127. Hara, K. The effects of the local anesthetics lidocaine and procaine on glycine and aminobutyric acid receptors expressed in Xenopus oocytes / K. Hara and T. Sata // Anesthesia and Analgesia. - 2007. - Vol. 104, No. 6. - P. 1434-1439.

128. Lee, T. W. R. High spinal anesthesia for cardiac surgery: effects on adrenergic receptor function, stress response, and hemodynamics / T. W. R. Lee, H. P.

Grocott, D. Schwinn, and E. Jacobsohn // Anesthesiology. - 2003. - Vol. 98, No. 2. - P. 499-510.

129. Jastak, J. T. Local Anesthesia of the Oral Cavity / J. T. Jastak, J. A. Yagiela, and D. Donaldson // WB Saunders, Philadelphia, Pa, USA, 1995.

130. Lynch III, C. Meyer and Overton revisited / C. Lynch III // Anesthesia and Analgesia. - 2008. - Vol. 107, No. 3. - P. 864-867.

131. Eeman, M. From biological membranes to biomimetic model membranes / M. Eeman and M. Deleu // Biotechnology, Agronomy and Society and Environment. -2010. - Vol. 14, No. 4. - P. 719-736.

132. Yun, I. Amphiphilic effects of local anesthetics on rotational mobility in neuronal and model membranes / I. Yun, E. Cho, H. Jang et al. // Biochimica et Biophysica Acta. - 2002. - Vol. 1564, No. 1. - P. 123-132.

133. Tsuchiya, H. Reversed-phase liquid chromatographic retention and membrane activity relationships of local anesthetics / H. Tsuchiya, M. Mizogami, and K. Takakura // Journal of Chromatography A. - 2005. - Vol. 1073, No. 1-2. - P. 303308.

134. Mizogami, M. Membrane effects of ropivacaine compared with those of bupivacaine and mepivacaine / M. Mizogami, H. Tsuchiya, and J. Harada // Fundamental and Clinical Pharmacology. - 2002. - Vol. 16, No. 4. - P. 325-330.

135. Tsuchiya, H. Membrane interactivity of charged local anesthetic derivative and stereoselectivity in membrane interaction of local anesthetic enantiomers / H. Tsuchiya and M. Mizogami // Local and Regional Anesthesia. - 2008. - Vol. - P. 1-9.

136. McClellan, K. J. Ropivacaine: an update of its use in regional anaesthesia / K. J. McClellan and D. Faulds // Drugs. - 2000. - Vol. 60, No. 5. - P. 1065-1093.

137. Lim, T. K. Y. The quaternary lidocaine derivative, QX-314, produces long-lasting local anesthesia in animal models in vivo / T. K. Y. Lim, B. A. MacLeod, C. R. Ries, and S. K. W. Schwarz // Anesthesiology. - 2007. - Vol. 107, No. 2. - P. 305-311.

138. Tsuchiya, H. Local anesthetics structure-dependently interact with anionic phospholipid membranes to modify the fluidity / H. Tsuchiya, T. Ueno, M. Mizogami, and K. Takakura // Chemico-Biological Interactions. - 2010. - Vol. 183, No. 1. - P. 19-

139. Groban, L. Cardiac resuscitation after incremental overdosage with lidocaine, bupivacaine, levobupivacaine, and ropivacaine in anesthetized dogs / L. Groban, D. D. Deal, J. C. Vernon, R. L. James, and J. Butterworth // Anesthesia and Analgesia. - 2001. - Vol. 92, No. 1. - P. 37-43.

140. Groban, L. Ventricular arrhythmias with or without programmed electrical stimulation after incremental overdosage with lidocaine, bupivacaine, levobupivacaine, and ropivacaine / L. Groban, D. D. Deal, J. C. Vernon, R. L. James, and J. Butterworth // Anesthesia and Analgesia. - 2000. - Vol. 91, No. 5. - P. 1103-1111.

141. Wang, J. Influence of membrane physical state on lysosomal potassium ion permeability / J. Wang and G. Zhang // Cell Biology International. - 2005. - Vol. 29, No. 6. - P. 393-401.

142. Wang, G. K. Local anesthetics / G. K. Wang // in Neural Mechanisms of Anesthesia, J. F. Antognini, E. E. Carstens, and D. E. Raines, Eds., Humana Press, Totowa, NJ, USA, 2003.

143. Slaviero, K. A. Inflammatory response: an unrecognised source of variability in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of cancer chemotherapy / K. A. Slaviero, S. J. Clarke, and L. P. Rivory // The Lancet Oncology. - 2003. - Vol. 4, No. 4. - P. 224-232.

144. Balogh, G. The hyperfluidization of mammalian cell membranes acts as a signal to initiate the heat shock protein response / G. Balogh, I. Horvath, E. Nagy et al. // FEBS Journal. - 2005. - Vol. 272, No. 23. - P. 6077-6086.

145. Schreier, S. Surface active drugs: self-association and interaction with membranes and surfactants. Physicochemical and biological aspects / S. Schreier, S. V. P. Malheiros, and E. de Paula // Biochimica et Biophysica Acta. - 2000. - Vol. 1508, No. 1-2. - P. 210-234.

146. Pohorille, A. Concentrations of anesthetics across the water-membrane interface; the Meyer-Overton hypothesis revisited / A. Pohorille, M. A. Wilson, M. H. New, and C. Chipot // Toxicology Letters. - 1998. - Vol. 100-101. - P. 421-430.

147. Sunami, A. A critical residue for isoform difference in tetrodotoxin affinity

is a molecular determinant of the external access path for local anesthetics in the cardiac sodium channel / A. Sunami, I. W. Glaaser, and H. A. Fozzard // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2000. - Vol. 97, No. 5. - P 2326-2331.

148. Sattari, S. Despite increased plasma concentration, inflammation reduces potency of calcium channel antagonists due to lower binding to the rat heart / S. Sattari, W. F. Dryden, L. A. Eliot, and F. Jamali // British Journal of Pharmacology. - 2003. -Vol. 139, No. 5. - P 945- 954.

149. Claffey, E. Anesthetic efficacy of articaine for inferior alveolar nerve blocks in patients with irreversible pulpitis / E. Claffey, A. Reader, J. Nusstein, M. Beck, and J. Weaver // Journal of Endodontics. - 2004. - Vol. 30, No. 8. - P. 568-571.

150. Srinivasan, N. Comparison of anesthetic efficacy of 4% articaine and 2% lidocaine for maxillary buccal infiltration in patients with irre- versible pulpitis / N. Srinivasan, M. Kavitha, C. S. Loganathan, and G. Padmini // Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontology. - 2009. - Vol. 107, No. 1. - P. 133-136.

151. Галенко-Ярошевский, П.А. Методические рекомендации по доклиническому изучению антиаритмических лекарственных средств / П.А. Галенко-Ярошевский, Н.В. Каверина, А.Г. Камкин, А.И. Турилова, С.К. Богус, Ю.Р. Шейх-заде. - Руководство по доклиническому изучению лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова. - М., 2012. - С. 385-417.

152. Гуськова, Т.А. Токсикология лекарственных средств / Т.А. Гуськова. — Москва, 2008. — 196 с.

153. Freireich, E. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey and man / E. Freireich, E.A. Gehan, D.E. Rail, et al. // Cancer Chemother. Res. - 1966. — Vol. 50 — No 4. — P. 219-244.

154. Scherf, D. Abnormal cardiac rhythms caused by acetylcholine / D. Scherf and F.B. Chick // Circulation. - 1951. - Vol. 3. - P. 764.

155. Schallek, W. Arch. Int. Pharmacodyn. - 1952. - Vol. 105. - P. 221.

156. Кушаковский, М.С. Аритмии сердца. Расстройства сердечного ритма и нарушения производимости. Руководство для врачей / М.С. Кушаковский, Ю.Н. Гришкин. - СПб.: Фолиант, 2014. - 720 с.

157. Moore, E.N. Acute animal models for the study of antiarrhythmic drugs for the prevention of sudden coronary death / E.N. Moore, J.F. Spear // Clin. Pharmacol. Antiarrhythmic Therapy. - New-York, 1984. - P. 31-46.

158. Лазутенкова, Е.А. Фармакологические эффекты производных диметиламиноацетамида при ишемическом повреждении сердца: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06 / Елена Алексеевна Лазутенкова. - Саранск, 2006. - 17 с.

159. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров Ю.А. // Вестник РАМН. - 1998. - №7. - С. 43-51.

160. Niwa, N. Molecular determinants of cardiac transient outward potassium current (I(to)) expression and regulation / N. Niwa, J.N. Nerbonne // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2010. - Vol. 48. - P. 12-25.

161. Сакман, Б. Регистрация одиночных каналов / Б. Сакман, Э. Неер. - М.: "Мир", 1987. - 448 с.

162. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М.: «Практика», 1999. - 467 с.

163. Sato, P.Y. Interactions between ankyrin-G, Plakophilin-2, and Connexin43 at the cardiac intercalated disc / P.Y. Sato, W. Coombs, X. Lin, O. Nekrasova, K.J. Green, L.L. Isom, et al. // Circ. Res. - 2011. - №109. - Р. 193-201. doi: 10.1161/CIRCRE- SAHA.111.247023.

164. Ковалев, И.Е. Сравнительное исследование резорбтивного влияния мезокаина (тримекаина) и ксилокаина: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.25 / Игорь Ефимович Ковалев. - М., 1961. - 13 с.

165. Chinushi, M. Antiarrhythmic vs. arrhythmogenic effects depending on the intensity of adrenergic stimulation in a canine anthoplentin-B model of type-3 long QT syndrome / M. Chinushi, D. Izumi, K. Lijima, S. Ahara et al. // Europace. - 2008. -Vol. 10. - P. 249-255.

166. Herzig, S. Life without the mitochondrial calcium uniporter / S. Herzig, K. Maundrell, J.C. Martinou // Nat. Cell Biol. - 2013. - Vol. 15. - P. 1398-1400.

167. Shintani-Ishida, K. Ischemia-reperfusion induces myocardial infarction

2+

through mitochondrial Ca overload / K. Shintani-Ishida, M. Inui, K. Yoshida // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2012. - Vol. 53. - P. 233-239.

168. Simons, M. Therapeutic angiogenesis in cardiovascular disease / M. Simons, J. A. Ware // Nat. Rev. Drug Discov. - 2003. - Vol. 2. - N. 11. - P. 863-871.

169. Kurz, T. Different effects of carvedilol on norepinephrine release in normoxic and ischemic heart / T. Kurz, R. Doreen, G. Betina et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2000. - Vol. 1(36). - P. 96-100.

170. Buscaglia, G.C. Bidirectional influence of epinephrine on hippocampal LTP via beta-adrenoreceptors / G.C. Buscaglia // Syracuse University Honors Program Capstone Projects. 2014. - Pap. 750.

171. Patel, K.P. Norepinephrine turnover in peripheral tissues of rats with heart failure / K.P. Patel, K. Zhang, P.K. Carmines // Am. J. Physiol. - 2000. - Vol. 278. - P. 556-562.

172. Kuncova, J. Heterogeneous changes in neuropeptide Y, norepinephrine and epinephrine in the hearts of diabetic rats / J. Kuncova, J. Sviglerova, Z. Tonar, J. Slavikova // Autonomic Neuroscience. - 2005. - No. 1-2 (121). - P. 7-15.

173. Tavakoli, S. Reduced susceptibility to epinephrine-induced arrhythmia in cirrotic rats: the role of Nitric oxide and endogenous opioid peptides / S. Tavakoli, A.K. Hajrasouliha, R. Jebehdar-Maralani, F. Ebrahimi et al. // J. of Hepatology. - 2007. - No. 2. - Vol. 46. - P. 432-439.

174. Becker D.E., Reed K.L. Essentials of local anesthetic pharmacology // Anesthesia Progress. - 2006. - Vol. 53. - No. 3. - P. 98-109.

175. Mike A., Lukas P. The enigmatic drug binding site for sodium channel inhibitors // Curr. Mol. Pharmacol. - 2010. - Vol. 3. - P. 129-144.

176. Pless S.A., Galpin J.D., Frankel A., Ahern C.A. Molecular basis for class Ib antiarrhythmic inhibition of cardiac sodium channels // Nat. Commun. - 2011. - Vol. 2. - P. 351.

177. Beyder, A. Membrane permeable local anesthetics modulate NaV1.5 mechanosensivity / A. Beyder, P.R. Strege, C. Bernard, G. Farrugia // Channels. - 2012. - Vol. 6. - No. 4. - P. 308-316.

178. Агеносова, О.Г. Исследование механизмов противоаритмического действия кватернидина: Автореф. дис. ... канд. биол. наук: 14.03.06 / Ольга Геннадьевна Агеносова. - Купавна, 2005. - 17 с.

179. Miekisz, J. Mathematical models of ion transport through membrane channels / J. Miekisz, J. Gomulkiewicz, S. Miekisz // Matematica Applicanda. - 2014. -Vol. 42. - No. 1. - P. 39-62.

180. Irisawa, H. Modulation by intracellular ATP and Cyclic AMP of the slow inward current in isolated single ventricular cells of the guinea-pig / H. Irisawa, S. Kokubun // J. Physiol. - 1983. - Vol. 338. - P. 321-337.

181. Zocher, F. Local partition coefficients govern solute permeability of cholesterol-containing membrane / F. Zocher, D. van der Spoel, P. Pohl, J.S. Hub // Biophysical Journal. - 2013. - Vol. 105. - P. 2760-2770.

182. Lalu, M. M. Peroxynitrite in myocardial ischemia-reperfusion injury / M. M. Lalu, W. Wang, and R. Schulz // Heart Failure Reviewsю - 2002. - Vol. 7, No. 4. -P. 359-369.

183. Houtkooper, R. H. Cardiolipin, the heart of mitochondrial metabolism / R. H. Houtkooper and F. M. Vaz // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2008. - Vol. 65, No. 16. - P. 2493-2506.

184. Tsuchiya, H. Increasing membrane interactions of local anaesthetics as hypothetic mechanism for their cardiotoxicity enhanced by myocardial ischaemia / H. Tsuchiya, M. Mizogami, and K. Shigemi // Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology. - 2012. - Vol. 111, No. 5. - P. 303-308.

185. Kaczmarek, D. J. Lidocaine protects from myocardial damage due to ischemia and reperfusion in mice by its antiapoptotic effects / D. J. Kaczmarek, C. Herzog, J. Larmann et al. // Anesthesiology. - 2009. - Vol. 110, No. 5. - P. 1041-1049.

186. Lenfant, F. Lidocaine has better antioxidant potential than ropivacaine and bupivacaine: in vitro comparison in a model of human erythrocytes submitted to an

oxidative stress / F. Lenfant, J. Lahet, C. Courderot-Masuyer, M. Freysz, and L. Rochette // Biomedicine and Pharmacotherapy. - 2004. - Vol. 58, No. 4. - P. 248-254.

187. Филатова, Н.М. Изучение антиаритмического действия производного глутаминовой кислоты деанола ацеглумата на фоне сахарного диабета в эксперименте / Н.М. Филатова, Е.Д. Гогина, Е.В. Блинова, Д.С. Блинов // Вестник аритмологии. - 2012. - №68. - С. 50-54.

188. Филатова, Н.М. Исследование кардиопротекторной активности N-замещенного производного L-глутаминовой кислоты в эксперименте: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06 / Наталья Михайловна Филатова. - Саранск, 2012. - 19 с.

189. Ярмина, Э.Р. Изучение антиаритмической активности 2-аминоэтансульфоната магния на фоне экспериментального сахарного диабета: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06 / Эльвира Рафиковна Ярмина. -Саранск, 2013. - 20 с.

190. Елизарова, Ю.Н. Исследование кардиопротекторного действия L-глутаминового производного нибентана (экспериментальное ислледование): Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06 / Юлия Николаевна Елизарова. -Москва, 2016. - 25 с.

191. Блинова, Е.В. Влияние производных диметилацетамида на некоторые параметры потенциала действия и ионное проведение / Е.В. Блинова, М.Х.С. Яхья, О.В. Василькина, А.И. Мелешкин, Н.А. Курганов, А.Г. Ковышкин, Д.С. Блинов // Вестник аритмологии. - 2016. - №84. - С. 40-44.

192. Sullivan, S.D. Interventions for the treatment of atrial fibrillation: a systematic literature review and meta-analysis / S.D. Sullivan, M.E. Orme, E. Morais, S.A. Mitchell // Int. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 165. - P. 229-236.

193. Kirchhof, P. Short-term versus long-term antiarrhythmic drug treatment after cardioversion of atrial fibrillation (Flec-SL): a prospective, randomised, open-label, blinded endpoint assessment trial / P. Kirchhof, D. Andresen, R. Bosch, M. Borggrefe, T. Meinertz, et al // Lancet. - 2012. - Vol. 380. - P. 238-246.

194. Zhenglin, G. Regulation of N-Methyl-D-aspartic Acid (NMDA) Receptors by Metabotropic Glutamate Receptor 7 / Zhenglin G., Wenhua L., Jing W., and Zhen Y. // J Biol. Chem. - 2012. - Vol. 287. - N.13. - P. 10265-10275.

195. Tsuchiya, H. The membrane interaction of drugs as one of mechanisms for their enantioselective effects / H. Tsuchiya and M. Mizogami // Medical Hypotheses. -2012. - vol. 79, №. 1. - Р. 65-67.

196. Bandeiras, C. Anesthetics interacting with lipid rafts / C. Bandeiras, A. P. Serro, K. Luzyanin, A. Fernandes, and B. Saramago // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2013. - vol. 48, №. 1-2. - Р. 153-165.

197. Ries, C.R. QX-314 produces long-lasting local anesthesia modulated by transient receptor potential vanilloid receptors in mice / C.R. Ries, R. Pillai, C.C. Chung, J.T. Wang, B.A. MacLeod, and S. K. Schwarz // Anesthesiology. - 2009. - vol. 111, № 1. - Р. 122-126.

198. Shen, J. Differential effects of peripheral versus central coadministration of QX-314 and capsaicin on neuropathic pain in rats / J. Shen, L.E. Fox, and J. Cheng // Anesthesiology. - 2012. - vol. 117, № 2. - Р. 365- 380.

199. Kaczmarek, D. J. Lidocaine protects from myocardial damage due to ischemia and reperfusion in mice by its antiapoptotic effects / D. J. Kaczmarek, C. Herzog, J. Larmann et al. // Anesthesiology. - 2009. - vol. 110, № 5. - Р. 1041-1049.

200. Lenfant, F. Lidocaine has better antioxidant potential than ropivacaine and bupivacaine: in vitro comparison in a model of human erythrocytes submitted to an oxidative stress / F. Lenfant, J. Lahet, C. Courderot-Masuyer, M. Freysz, and L. Rochette // Biomedicine and Pharmacotherapy. - 2004. - vol. 58, № 4. - Р. 248-254.

201. Майков, Е.Б. Отечественные антиаритмические препараты III класса: от эксперимента до клиники / Е.Б. Майков, И.Н. Брегвадзе, Е.С. Быкова, Ю.А. Юричева, С.Ф. Соколов, С.П. Голицын, Л.В. Розенштраух, Е.И. Чазов // Кардиологический вестник. - 2010. - Т. 5 (17). - №1. - С. 21-32.