Влияние активации вегетативной нервной системы на эффективность антиаритмических средств разных классов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор наук Попова Екатерина Петровна

• Попова Екатерина Петровна
• доктор наук
• 2020

Оглавление диссертации доктор наук Попова Екатерина Петровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о механизмах развития аритмий

1.2 Электрофизиологические процессы, происходящие на уровне мембраны кардиомиоцита

1.3 Классификация антиаритмических средств

1.4 Антиаритмическое действие препаратов разных классов и их влияние на электрофизиологические показатели миокарда на фоне стимуляции симпатической нервной системы

1.5 Антиаритмическое действие препаратов разных классов и их влияние на электрофизиологические показатели миокарда при повышении активности парасимпатической нервной системы

1.6 Современное развитие антиаритмических препаратов III класса

1.7 Применение спектрального анализа вариабельности сердечного ритма для определения роли регуляторных систем в хронотропной функции сердца

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Изучение антиаритмического действия средств и их влияния на электрофизиологические показатели сердца в опытах на собаках после экспериментального инфаркта миокарда на фоне Р-адренергической стимуляции

2.1.1 Двухстепенная перевязка коронарной артерии по методу Харриса

2.1.2 Метод программной электрической стимуляции миокарда собак на 3-5 сутки после экспериментального инфаркта миокарда

2.2 Изучение антиаритмического действия средств при ваготонической фибрилляции предсердий и их влияния на электрофизиологические показатели миокарда на фоне стимуляции блуждающего нерва

2.3 Изучение влияния антиаритмических средств на вариабельность сердечного ритма в опытах на бодрствующих крысах

2.4 Изучение влияния антиаритмических средств на спектральные показатели вариабельности сердечного ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Изучение антиаритмического действия средств разных классов и их влияния на электрофизиологические показатели миокарда на фоне стимуляции симпатической нервной системы

3.1.1 Изменение электрофизиологических параметров миокарда на

фоне изопротеренола

3.1.2 Изучение антиаритмического действия средств III класса и их влияния на электрофизиологические параметры миокарда на фоне изопротеренола

3.1.2.1 Изучение антиаритмического действия кардиоциклида и его влияния на электрофизиологические параметры миокарда на фоне изопротеренола

3.1.2.2 Изучение антиаритмического действия соталола и его влияния на электрофизиологические параметры миокарда на фоне изопротеренола

3.1.2.3 Изучение антиаритмического действия нибентана и его влияния на электрофизиологические параметры миокарда на фоне изопротеренола

3.1.2.4 Изучение антиаритмического действия АЛ-298 и его влияния на электрофизиологические параметры миокарда на фоне изопротеренола

3.1.3 Изучение влияния антиаритмических средств I класса на электрофизиологические показатели миокарда на фоне изопротеренола

3.1.3.1 Изучение влияния этмозина на электрофизиологические показатели миокарда на фоне изопротеренола

3.1.3.2 Изучение влияния этацизина на электрофизиологические показатели миокарда на фоне изопротеренола

3.1.4 Изучение влияния брадизола на электрофизиологические параметры миокарда на фоне изопротеренола

3.2 Изучение антиаритмического действия средств разных классов и их влияния на электрофизиологические показатели миокарда на фоне стимуляции блуждающего нерва

3.2.1 Изменение электрофизиологических параметров миокарда наркотизированной собаки на фоне стимуляции блуждающего нерва

3.2.2 Изучение влияния средств III класса на электрофизиологические параметры миокарда на фоне раздражения блуждающего нерва

3.2.2.1 Изучение влияния кардиоциклида на электрофизиологические параметры миокарда на фоне раздражения блуждающего нерва

3.2.2.2 Изучение влияния соталола на электрофизиологические параметры миокарда на фоне раздражения блуждающего нерва

3.2.2.3 Изучение влияния нибентана на электрофизиологические параметры миокарда на фоне раздражения блуждающего нерва

3.2.2.4 Изучение влияния АЛ-298 на электрофизиологические параметры миокарда на фоне раздражения блуждающего нерва

3.2.3 Изучение влияния средств I класса на электрофизиологические параметры миокарда на фоне раздражения блуждающего нерва

3.2.3.1 Изучение влияния этмозина на электрофизиологические параметры миокарда на фоне раздражения блуждающего нерва

3.2.3.2 Изучение влияния этацизина на электрофизиологические параметры миокарда на фоне раздражения блуждающего нерва

3.2.4 Изучение влияния брадизола на электрофизиологические

параметры миокарда на фоне раздражения блуждающего нерва

3.3 Изучение эффективности антиаритмических средств разных классов при ваготонической фибрилляции предсердий в опытах

на наркотизированных собаках

3.3.1 Антиаритмическое действие средств III класса при ваготонической фибрилляции предсердий

3.3.2 Антиаритмическое действие средств I класса при ваготонической фибрилляции предсердий

3.3.3 Антиаритмическое действие брадизола, проявляющего свойства препаратов V класса, при ваготонической фибрилляции предсердий

3.4 Изучение антиаритмических эффектов кардиоциклида оксалата и кардиоциклида гидрохлорида в ампулах по 2 мл 5% раствора в опытах на наркотизированных собаках после экспериментального инфаркта миокарда на фоне изопротеренола

3.5 Изучение влияния антиаритмических средств разных классов на спектральные показатели вариабельности сердечного ритма

в опытах на бодрствующих крысах

3.5.1 Изучение влияния антиаритмических средств I класса (этмозина и этацизина) на спектральные показатели вариабельности сердечного ритма в опытах на бодрствующих крысах

3.5.2 Изучение влияния антиаритмического средства III класса (кардиоциклида) на спектральные показатели вариабельности сердечного ритма в опытах на бодрствующих крысах

3.5.3 Изучение влияния пропранолола на спектральные показатели вариабельности сердечного ритма в опытах на бодрствующих крысах

3.6 Изучение влияния антиаритмических препаратов разных классов на спектральные показатели вариабельности сердечного ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий

3.6.1 Изучение спектральных показателей вариабельности сердечного ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий на фоне терапии амиодароном

3.6.2 Изучение спектральных показателей вариабельности сердечного ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий на фоне терапии соталолом

3.6.3 Изучение спектральных показателей вариабельности

сердечного ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий на

фоне терапии бисопрололом

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние активации вегетативной нервной системы на эффективность антиаритмических средств разных классов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Нарушения сердечного ритма являются наиболее частой причиной смерти пациентов, страдающих различными сердечно -сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и, в особенности, инфарктом миокарда (ИМ). В течение последних десятилетий развитие знаний в области антиаритмических средств (ААС) оказало существенное влияние на принципы антиаритмической терапии. Несколько многоцентровых исследований, посвященных изучению возможности увеличения выживаемости пациентов, перенесших ИМ, с помощью длительного применения высокоэффективных антиаритмических препаратов (АП), окончились неудачей [276,277]. Результаты исследования Cardiac Arrhythmia Suppression Trial(CAST), проведенного в 1989-1991гг. вызвали наибольший интерес. Было показано, что применение препаратов 1с подкласса привело к увеличению смертности пациентов в опытных группах по сравнению с контрольными. Развернувшаяся после CAST дискуссия была направлена против препаратов, принадлежавших к Ic подклассу. Это способствовало возобновлению интереса к АП III класса -блокаторам калиевых каналов. Действие этих препаратов связано с удлинением реполяризации желудочков. Функциональным значением этого механизма является увеличение рефрактерности, что и определяет их антиаритмическое действие.

Известно, что основной механизм действия большинства используемых в настоящее время АП III класса, таких как соталол, сематилид, дофетилид, связан с блокадой быстро активируемого компонента калиевого тока задержанного выпрямления (IKr). Этот механизм определяет способность препарата удлинять реполяризацию желудочков и увеличивать эффективный рефрактерный период (ЭРП) в большей степени при медленной частоте сокращений сердца (ЧСС), чем при быстрой [179, 180]. Поэтому они недостаточно эффективны при тахикардии и проявляют аритмогенное действие при брадикардиях, что связано с удлинением интервала QT. В связи с этим,

особенно актуальным является поиск АП, лишенных аритмогенного действия и эффективных при опасных для жизни тахиаритмиях.

В последние годы внимание исследователей привлекает проблема ослабления действия АП при активации симпатической нервной системы (СНС). В эксперименте и клинике данное явление установлено для препаратов I класса, таких как хинидин и новокаинамид, и III класса, например, для сематилида, d-соталола, дофетилида [191, 192, 251]. Вместе с тем, ситуации, сопровождающиеся увеличением симпатических влияний на сердце, часто встречаются в клинике и возникают у пациентов с ИМ и устойчивой желудочковой аритмией [93, 200]. Как известно, катехоламины могут значительно модулировать эффект антиаритмических веществ. Они активируют медленный компонент калиевого тока задержанного выпрямления (Iks). В результате хлорные и пейсмекерные токи тоже возрастают [99, 180, 266]. Стимуляция ß-адренергических структур может ускорять внутрижелудочковое проведение, что связано с активацией быстрого входящего натриевого тока [103, 282], увеличивается также автоматизм, что объясняется возрастанием медленного входящего кальциевого тока [108]. В связи с этим поиск новых АП III класса, действие которых не ослабевает при активации ß-адренергических структур сердца, является особенно актуальным.

Фибрилляция предсердий (ФП) является одной из наиболее частых форм аритмии, встречающихся в практике врача. В настоящее время клиницисты не располагают достаточным количеством эффективных препаратов, быстро купирующих ФП и, таким образом, предотвращающих развитие тромбоэмболических осложнений. Такая ситуация является основанием для поиска новых высокоэффективных препаратов, прекращающих ФП. В последние годы с этой целью начали широко применять АП III класса -ибутилид и дофетилид. Установлено, что особенно эффективными являются препараты III класса, действие которых не ослабевает при увеличении ЧСС, то есть они являются частотно-независимыми [52]. В эксперименте и клинике установлено, что важную роль в возникновении и поддержании ФП играет

повышение тонуса блуждающего нерва (БН). Вызываемое стимуляцией БН укорочение ЭРП предсердий создает условия для развития re-entry [92]. АП III класса, благодаря способности увеличивать рефрактерность, оказались эффективными на экспериментальных моделях ваготонической фибрилляции предсердий (ВФП). Кроме того, в исследованиях последних лет установлено, что действие некоторых препаратов III класса связано с блокадой калиевого канала, активируемого через М2-холинорецепторы сердца ацетилхолином (IK,ACh). Благодаря наличию холиноблокирующих свойств они могут быть высокоэффективными при ФП [44, 45].

В ФГБНУ "НИИ фармакологии имени В.В.Закусова" под руководством доктора медицинских наук, профессора, заслуженного деятеля науки Российской Федерации, лауреата Государственной премии СССР и премии Академии медицинских наук им. академика Н.П. Кравкова Наталии Вениаминовны Кавериной в течение многих лет проводили исследования, направленные на поиск и изучение новых высокоэффективных антиаритмических соединений. Автор бесконечно признательна Наталии Вениаминовне Кавериной за ценные научные советы и рекомендации, высказанные в ходе выполнения исследования. Без ее непосредственного руководства данная работа не смогла бы состояться. Наталия Вениаминовна Каверина навсегда останется в российской науке не только как выдающийся ученый и блестящий руководитель, но и как добрый и чуткий учитель, воспитавший целую плеяду ученых.

В результате проведенного поиска в ряду производных дициклогексиламидов аминокарбоновых кислот, обладающих

антиаритмической активностью было синтезировано и исследовано соединение под шифром АЛ-275, впоследствии получившее название кардиоциклид. Кардиоциклид проявляет свойства, типичные для препаратов III класса [21, 24, 25]. Он удлиняет интервалы QT и QTc (корригированного по ЧСС), увеличивает ЭРП предсердий и желудочков, не оказывает значительного влияния на проведение по предсердиям и желудочкам, угнетает функцию

синусового узла (СУ). Механизм его действия связан с блокадой быстро и медленно активируемых компонентов калиевого тока задержанного выпрямления (1& и 1^). Кардиоциклид предотвращает развитие ФП и устойчивой желудочковой тахикардии, вызванной программной электрической стимуляцией (ПЭС) в опытах на собаках после экспериментального ИМ.

В последнее время спектральный анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР), позволяющий оценить влияние гуморальных и вегетативных факторов на хронотропную функцию сердца, привлекает всё большее внимание исследователей благодаря своей высокой информативности и простоте [5, 46]. Данный методоснован на проведении математического анализа временных и частотных характеристик изменчивости сердечного ритма. Он позволяет получать представление о медленных колебательных процессах со свойствами автоволн, постоянно существующих в организме. Использование этого метода дает представление о роли различных систем регуляции организма -вегетативной нервной системы (ВНС) (симпатического и парасимпатического отделов), эндокринной и иммунной систем, а также реализации гуморальных механизмов в осуществлении хронотропной функции сердца. Исследования, посвящённые эффективному подбору препаратов для лечения многих заболеваний с помощью современных методов, таких как анализ ВСР вызывают большой интерес. Сообщают об использовании анализа спектральных показателей ВСР при назначении терапии артериальной гипертонии (АГ), нарушений сердечного ритма, сердечной недостаточности (СН) и других заболеваний сердечно-сосудистой системы [46]. Известно, что спектральный анализ ВСР имеет большое значение в прогнозе ССЗ.

Степень разработанности проблемы. В течение последних десятилетий внимание многих исследователей привлекает проблема ослабления действия АП в условиях активации СНС [53]. Вместе с тем, известно, что возбуждение СНС возникает во время ИМ, а также у пациентов, имеющих устойчивую желудочковую аритмию [32, 200]. Косвенным подтверждением участия СНС в развитии этих состояний является успешное применение в-адреноблокаторов

(АБ) совместно с ААС [215]. Известно, что, симпатическая гиперактивность является характерной чертой таких ССЗ, как СН и кардиомиопатия, кроме того ее наблюдают при атеросклерозе. Показано, что увеличение уровня циркулирующих в крови адреналина и норадреналина в начале развития СН вызывает компенсирование снижения сократительной функции сердца, согласно закону Франка-Старлинга. Однако если такое состояние сохраняется и прогрессирует, то миокард плохо адаптируется, что приводит к развитию фазы декомпенсации сердечной деятельности. В течение последних лет возрос интерес к роли ВНС для возникновения и развития аритмий. Были установлены определенные факты, которые способствовали интенсивному развитию знаний в этой области. К ним можно отнести достаточно успешное применение ß-АБ у пациентов, перенесших острый ИМ, что привело к значительному уменьшению смертности. Эти данные свидетельствуют о важной роли повышения активности СНС в патогенезе ИМ. В эксперименте было показано, что стимуляция звездчатого ганглия морских свинок вызывает снижение порога фибрилляции желудочков (ФЖ). Кроме того, установлено, что укорочение ЭРП предсердий, развивающееся на фоне стимуляции БН, провоцирует ФП.

В последних исследованиях было показано, что стимуляция ß-адренорецепторов изопротеренолом в опытах на крысах играет существенную роль в ремоделировании миокарда, которое лежит в основе ряда патологических процессов, в том числе, СН [179]. При ремоделировании сердца наблюдают снижение экспрессии ß-адренорецепторов.

Проблема ослабления действия АП I и III классов в условиях повышения симпатической активности в связи с широким применением этих средств в клинике особенна актуальна. Действие таких веществ связано с блокадой входящего натриевого и выходящего калиевого токов. Клинические исследования показали, что эффекты многих АП указанных классов уменьшаются или извращаются на фоне повышения тонуса СНС, введения адреналина или изопротеренола. Кроме того, были получены данные, свидетельствующие о том, что у пациентов, получавших АП, наблюдают

снижение их эффекта или его отсутствие в период бодрствования, то есть в дневные часы, тогда когда наблюдают повышение тонуса СНС. Введение адреналина или изопротеренола вызывает изменение ионных токов в кардиомиоцитах, наблюдают уменьшение длительности потенциала действия (ПД) желудочков и ЭРП в результате увеличения медленно активируемого компонента калиевого тока задержанного выпрямления (Iks). Это приводит к активации хлорных токов (Ici) и токов, связанных с работой Ка+/К+-АТФ-азы. В результате возрастания входящего натриевого тока (INa) при стимуляции ß-адренорецепторов сердца облегчается желудочковое проведение [103, 108]. Автоматизм также возрастает в связи с увеличением входящего медленного кальциевого тока ICa и пейсмекерного тока (If). После того, как появилась возможность оценивать рефрактерность при регистрации ПД у людей с помощью специального биполярного Ag/AgCl2 катетера, было показано, что ПД, измеренный с помощью данного катетера у человека, тесно коррелирует с ПД изолированных клеток. Таким образом, можно допустить возможность того, что данные исследований, полученные в эксперименте на изолированных клетках и касающиеся влияния АП на реполяризацию в условиях симпатической стимуляции, можно экстраполировать на человека.

ФП, в отличие от других наджелудочковых аритмий, может вызвать смерть пациента из-за развившихся тромбоэмболических осложнений. ФП составляет около 2% от общего количества случаев нарушений ритма и чаще встречается у пациентов старше 60 лет [92]. Принято считать, что одним из механизмов, лежащих в основеразвития ФП, лежит повторный вход волны возбуждения (re-entry) в функционально обусловленных структурах без "возбудимого промежутка" [201, 299, 302]. Выделяют три основных типа reentry при ФП. Re-entry при ФП может носить характер "ведущего цикла", или "спиральной волны", либо быть связан с анизотропией миокарда предсердий. При "анизотропном" варианте re-entry может включать "возбудимый" промежуток в цепи циркулирующего возбуждения. У пациентов с ФП одновременно могут существовать несколько цепей re-entry по типу «ведущего

цикла». Они могут влиять друг на друга, что приводит к постоянно изменяющейся картине на ЭКГ. Другой особенностью циркуляции возбуждения при ФП, приводящей к постоянным изменениям, является то, что цепи re-entry сами по себе непрерывно изменяют свои размеры, конфигурацию и локализацию (random re-entry). Показано, что в некоторых случаях в основе развития ФП может лежать триггерная активность вследствие нарушения функции автоматизма [154].

Значительное количество публикаций посвящены возможности использования спектрального анализа ВСР в выборе терапии при артериальной гипертонии (АГ), СН и нарушениях сердечного ритма [46]. По сравнению с другими способами, этот метод отличается простотой и информативностью. Некоторыми исследователями с помощью спектрального анализа ВСР показано, что использование пропранолола и нифедипина у пациентов с АГ оказывает разнонаправленное действие на вегетативный баланс пациента: нифедипин повышает симпатические влияния на миокард, тогда как на фоне пропранолола тонус СНС уменьшается. Таким образом, лекарственные средства влияют на механизмы, участвующие в регуляции деятельности сердца, что приводит к проявлению различной эффективности этих средств [10]. По результатам исследования, в котором проводилось наблюдение пациентов, перенесших ИМ, установлено [5, 221, 280], что у пациентов, умерших в течение года после ИМ, имелось снижение общей мощности спектра ВСР и повышение доли низкочастотных колебаний, отвечающих за СНС. Многие исследователи предлагают рассматривать повышение мощности медленных колебаний в спектре ВСР как предиктор смертности постинфарктных пациентов, особенно в случае развития аритмии [49, 72]. Повышение смертности в группах постинфарктных пациентов сопровождалось снижением тонуса БН. Нарушение вегетативной регуляции сердечной деятельности наблюдали при многих патологических состояниях, например, пролапс митрального клапана с выраженной желудочковой аритмией сопровождается возрастанием симпатической активности [4]. Установлена роль вегетативного дисбаланса в

развитии реперфузионных аритмий у пациентов с острым ИМ. Нарушение регулирующего влияния ВНС может быть связано с усилением симпато -симпатических и симпато-вагальных рефлексов [38]. У пациентов с очень низкой ВСР снижается реагирование клеток СУ на нейрорегуляторные механизмы, что является следствием повышение афферентной иннервации, идущей от метаболически измененных клеток пораженной зоны миокарда [262]. Таким образом, спектральный анализ ВСР является перспективным методом для изучения патогенеза патологических состояний и подбора адекватной терапии многих заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Цель работы: Целью настоящего исследования является изучение особенностей механизма действия и эффектов антиаритмических средств разных классов (I, III и V) в условиях стимуляции симпатической нервной системы и на фоне активации блуждающего нерва.

Задачи исследования:

1. Изучить эффективность антиаритмических средств разных классов на фоне ß-адреномиметического вещества изопротеренола в опытах на наркотизированных собаках после экспериментального инфаркта миокарда с помощью метода программной электрической стимуляции.

2. Провести анализ зависимости электрофизиологических параметров сердца от частоты навязанного ритма и выяснить влияние исследуемых средств на указанную зависимость.

3. Исследовать влияние антиаритмических средств на электрофизиологические параметры миокарда в условиях активации парасимпатической нервной системы, а также их эффективность при ваготонической фибрилляции предсердий с помощью метода программной электрической стимуляции.

4. Оценить способность антиаритмических средств устранять влияние блуждающего нервана сердце.

5. На основании полученных результатов установить механизмы эффективности антиаритмических средств при активации симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы.

6. Изучить влияние антиаритмических средств на спектральные показатели вариабельности сердечного ритма в опытах на бодрствующих крысах.

7. Изучить возможность применения спектрального анализа вариабельности сердечного ритма при подборе антиаритмической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Научная новизна. Впервые исследованы особенности механизма действия АП различных классов в условиях повышения активности СНС, а также на фоне стимуляции БН. Впервые изучены антиаритмические эффекты нового соединения, проявляющего свойства АП III класса, кардиоциклида, а также особенности механизма его действия в условиях активации симпатического и парасимпатического отделов ВНС. Впервые предложен метод подбора антиаритмической терапии у пациентов с ФП с помощью спектрального анализа ВСР и метод оценки вегетативного баланса у пациентов с ФП, а также изучение патогенеза данного заболевания с помощью спектрального анализа ВСР.

Теоретическая и практическая значимость работы

По результатам настоящего исследования показано, что блокада обоих компонентов, как быстро активируемого (!&), так и медленно активируемого компонента калиевого тока задержанного выпрямления (1^), обеспечивает частотно-независимое действие препарата, его устойчивость при Р-адренергической стимуляции, а также эффективность при ваготонической фибрилляции предсердий (ВФП). Эти данные имеют большое значение, потому что их можно использовать при поиске новых препаратов, подобного типа действия.

Были подробно изучены в эксперименте изменения электрофизиологических параметров миокарда при активации симпатического и парасимпатического отделов ВНС, а также способность ААС разных классов сохранять свои эффекты в данных условиях, что позволит более точно предсказать их эффективность в клинике при разных формах аритмии.

Установлено, что сочетание таких эффектов кардиоциклида как частотная независимость и холиноблокирующая активность, обеспечивает его наибольшую эффективность при различных формах желудочковых и наджелудочковых аритмий.

Изучение роли различных механизмов антиаритмического действия препаратов в проявлении эффективности при ВФП позволило установить, что большое значение в способности предупреждать ВФП является сохранение угнетающего влияния на проведение по предсердиям, способности увеличивать ЭРП предсердий и частотно-независимый характер действия.

Практическая ценность работы заключается в том, что для внедрения в медицинскую практику предложен кардиоциклид, являющийся производным дициклогексиламидов аминокарбоновых кислот, обладающий выгодным сочетанием антиаритмических свойств. Он проявляет свойства препаратов III класса, увеличивает реполяризацию и ЭРП предсердий и желудочков. Кардиоциклид эффективен при различных формах нарушений ритма сердца, имеет большую широту терапевтического действия, малотоксичен и не проявляет аритмогенного действия. Наиболее важным свойством кардиоциклида является его способность не снижать свою эффективность при возрастании частоты навязанного ритма, то есть он обладает частотно -независимым действием. Особенность действия кардиоциклида заключается в том, что он эффективен при активации СНС и при ВФП.

Кроме того, предложен метод подбора антиаритмической терапии и оценки вегетативного баланса у пациентов с ФП с помощью спектрального анализа ВСР, а также изучение патогенеза данного заболевания с помощью спектрального анализа ВСР.

Соответствие диссертации Паспорту научной специальности

В соответствии с формулой специальности 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология, диссертация соответствует основным задачам данной специальности: поиску новых биологически активных фармакологических веществ среди природных и впервые синтезированных соединений, продуктов биотехнологии, генной инженерии и других современных технологий на экспериментальных моделях патологических состояний; исследованию механизмов действия фармакологических веществ в экспериментах на животных, на изолированных органах и тканях, а также на культурах клеток; исследование взаимодействий между организмом и лекарственными средствами, изучение их фармакодинамики, фармакокинетики и метаболизма. Установление связей между дозами, концентрациями и эффективностью лекарственных средств. Экстраполяция фармакологических параметров с биологических моделей на человека, разработка методологии и проведение терапевтического лекарственного мониторинга препаратов с учетом клинической эффективности и возможности проявления нежелательного побочного действия лекарственных средств; разработке и оптимизации методов фармакотерапии и профилактики заболеваний у различных групп пациентов с учетом их индивидуальных особенностей, включая исследование приверженности фармакотерапии (комплаентности).

Диссертация соответствует областям исследования, утвержденным в паспорте специальности, конкретно - пунктам 1, 3, 4, 10 и 18.

Методология и методы исследования

Теоретической базой исследования стали научно обоснованные руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, рекомендации по изучению зависимости между химическим строением и антиаритмическим действием соединений, стандарты измерения, физиологической интерпретации и клинического использования ВСР, предложенные рабочей группой Европейского Кардиологического

Общества и Северо-Американского общества стимуляции и электрофизиологии.

Методологической базой исследования явилось проведение электрофизиологического исследования миокарда наркотизированных собак с помощью метода ПЭС с целью изучения эффектов ААС на фоне внутривенного введения в-адреномиметического средства изопротеренола, а также при раздражении БН электрическим током, кроме того проведение спектрального анализа ВСР в экспериментах на крысах и у пациентов с ФП с целью изучения влияния АП на механизмы, участвующие в регуляции хронотропной функции сердца, а также возможности использования данного метода в подборе антиаритмической терапии при ФП.

Предметом исследования явилась разработка комплексного фармакологического подхода к поиску потенциально эффективных АП в условиях симпатической активации и при ВФП.

Субъектом исследования явились результаты, полученные в экспериментальном исследовании антиаритмических эффектов средств разных классов при активации симпатического и парасимпатического отделов ВНС, а также данные спектрального анализа ВСР бодрствующих крыс, кроме того данные пациентов с ФП отделения кардиореанимации ГБУЗ ГКБ 24 ДЗМ и Поликлиники (Комсомольский проспект, д.22) ФГБУ «9ЛДЦ» Минобороны России.

Проведение исследования было одобрено Локальным Этическим Комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) в 2018г. (Протокол №10-18 заседания ЛЭК 05.12.2018г.).

При проведении исследования применяли фармакологический и статистический методы. Все данные подвергали статистической обработке с использованием программы Бю81а1 и считались достоверными при Р<0,05. Статистическую обработку данных проводили с помощью дисперсионного анализа,использовали парный ^тест для средней величины [8]. Результаты

параметрических показателей представляли в виде M±SD. При анализе зависимости эффектов от частоты навязанного ритма полученные данные подвергали регрессионному анализу [8]. Для этого строили уравнение регрессии: y=bx+a, где у - это зависимая величина. В данном случае в качестве зависимой величины выступали изучаемые электрофизиологические показатели. В ходе регрессионного анализа был вычислен коэффициент корреляции г, который отражает тесноту связи. Для каждой группы данных была проверена вероятность (Р) существования гипотезы о наличии связи между изучаемыми величинами с помощью критерия Стьюдента. После регрессионного анализа полученных точек строили линию регрессии. График строился в контроле и на фоне препарата. Далее анализировались указанные графики с помощью регрессионного анализа, и проверялась вероятность существования гипотезы о различии данных прямых.

В серии экспериментов, посвященных спектральному анализу ВСР результаты обрабатывали статистическим методом однофакторного дисперсионного анализа. Для оценки межгрупповых различий использовали критерий Ньюмена-Кейлса.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Антиаритмическое действие средств разных классов (I, III и V) на фоне ß-адреномиметического средства изопротеренола ослабевает.

2. Условием сохранения эффективности антиаритмических средств при повышении активности симпатической нервной системы является способность блокировать оба компонента (как быстро, так и медленно активируемые) калиевого тока задержанного выпрямления, что сочетается с частотно -независимым характером действия. Эти же свойства обеспечивают эффективность антиаритмических веществ при ваготонической фибрилляции предсердий.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Попова Екатерина Петровна, 2020 год

использования

6. Локализация действия Все отделы Желудочки, Все отделы

сердца система Гиса-Пуркинье сердца

7. Значение ЧСС Эффективен при любой ЧСС Эффективен при высокой ЧСС Эффективен при любой ЧСС

Таблица 3 - Разделение антиаритмических препаратов I класса на подклассы на основе клинических электрофизиологических критериев

Влияние на 1Ь (лидокаин, мексилетин, токаинид) 1а (хинидина, новокаинамид, дизопирамида) 1с (энкаинид, флекаинид, лоркаинид)

Не изменяет Расширяет в высоких концентрациях Расширяет в низких концентрациях

НУ Не изменяет Удлиняет в высоких концентрациях Удлиняет в низких концентрациях

ЕЯР Удлиняет Удлиняет Не изменяет

1Т Укорачивает в высоких концентрациях УдлиняетЬ Не изменяет

Примечание: а - антихолинергические свойства; Ь - потенциал действия удлиняется в связи с блокадой калиевых каналов.

Вероятность возникновения отрицательных эффектов АП, включая аритмогенное действие, также зависит от их характера взаимодействия с

каналами мембраны. Препараты подкласса !с могут вызывать выраженные нарушения внутрижелудочковой проводимости вплоть до возникновения блокады ветвей пучка Гиса и атриовентрикулярной блокады. Замедление проведения, особенно при высокой ЧСС, способствует развитию аритмий, обусловленных механизмом повторного входа импульса. В таблице 3 приведены данные об эффектах препаратов I класса.

Преимуществами классификации Вауган-Вильямса является то, что она учитывает физиологические процессы, происходящие в миокардиальной клетке. Классификация позволяет в краткой форме рассматривать как положительные эффекты антиаритмических веществ, так и возникающие при их применении осложнения [274, 288]. Однако, данная классификация даже в последнем варианте [287] не свободна от критических замечаний. Основными из них являются следующие: действие АП в условиях целого организма нередко отличается от их действия на клетки миокарда экспериментальных животных; различные патологические состояния значительно изменяют электрофизиологические свойства миокарда и характер действия АП.

Многие ААС проявляют свойства препаратов нескольких или даже одновременно всех классов. Многочисленные электрофизиологические исследования по изучению действия АП на клеточном уровне, выполненные к концу 80-х годов, показали, что не существует ни одного АП, имеющего лишь одну точку приложения своего действия на уровне клеточной мембраны. Так, например, препараты, влияющие преимущественно на натриевые каналы (хинидин, дизопирамид, флекаинид, пропафенон) одновременно могут изменять функции калиевых и кальциевых каналов. Амиодарон, помимо преимущественного влияния на калиевые каналы, одновременно изменяет функциональные свойства натриевых и кальциевых каналов, а также оказывает а- и ß-адреноблокирующее действие [33]. Амиодарон, проявляет эффекты препаратов I, II, III и IV классов.

Один и тот же препарат на разных типах кардиомиоцитов может проявлять свойства различных подклассов. Алпрафенон, угнетающий быстрый

входящий натриевый ток и фазу 0 потенциала действия, ускоряет реполяризацию в волокнах Пуркинье (1Ь класс), удлиняет реполяризацию в желудочках (1а класс) и не оказывает влияния на реполяризацию в предсердиях (1с класс) (рисунок 2) [61].

«Сицилианский Гамбит» - патофизиологический подход к диагностике и лекарственной терапии аритмий. Накопление знаний в области экспериментальной и клинической электрофизиологии способствовало формированию представления о том, что действие ААС является следствием различных факторов, и его едва ли можно объяснить только клеточными механизмами. Отсюда возникли попытки классифицировать АП, основываясь не только на принципах клеточной физиологии. В ходе решения этих вопросов Европейским обществом кардиологов в 1991 г. был создан документ «Сицилианский Гамбит». Он представляет собой концепцию патофизиологического подхода к диагностике и лекарственной терапии аритмий, основанную на создании открытой и постоянно обновляющейся базы данных, которая объединяет в себе информацию об электрофизиологических механизмах развития аритмий и механизмах действия АП [274]. Процесс выбора медикаментозной терапии, основанный на концепции «Сицилианского гамбита», включает следующие основные этапы, представленные на схеме (рисунок 3).

1. Ускоренный нормальный автоматизм развивается в СУ и вторичных водителях ритма при активации симпатической стимуляции, воздействия катехоламинов, снижения концентрации ионов калия во внеклеточном пространстве, дилатации миокарда [285]. К аритмиям, вызванным ускоренным нормальным автоматизмом, относят синусовую тахикардию, некоторые виды наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии, ускоренный ритм АУ-соединения. Основным электрофизиологическим механизмом аритмии является укорочение фазы 4 деполяризации за счет увеличения скорости спонтанной диастолической деполяризации, что связано с возрастанием входящего натриевого тока ^ [103] и кальциевых токов 1са-т и 1са-ь [108], а также с

возрастанием входящего фонового ^а-в [103] и угнетением выходящего калиевого тока 1кась или 1К(Аденозин) [249]. Критическими компонентами считают длительность ПД, максимальный диастолический потенциал и скорость фазы 4 деполяризации, которая наиболее доступна для воздействия, то есть она является «уязвимым» параметром. Молекулярная мишень для воздействия -входящий натриевый ток ^ и кальциевые токи 1Са-т и 1Са_ь

Примечание: В каждом случае: 1 - контроль; 2 - действие алпрафенона 5*10-5М; Алпрафенон во всех случаях уменьшал максимальную скорость фазы 0 деполяризации; А - в волокнах Пуркинье алпрафенон ускорял реполяризацию; Б - в волокнах субэндокардиального миокарда алпрафенон замедлял реполяризацию; В - в волокнах предсердного миокарда алпрафенон не влиял на реполяризацию. Эти результаты с учетом того, что препарат во всех случаях замедлял Vmax, могут быть интерпретированы как проявление действия препаратов класса Ib для волокон Пуркинье, класса Ia для желудочковых волокон и класса Ic для предсердия (J. Cardiovas. Pharmacol., 1994, 24, 411419).

Рисунок 2 - Влияние алпрафенона на потенциалы действия различных отделов сердца при электрической стимуляции с частотой 1Гц

Примечание: Слева процесс отбора вещества на основании предложений «Сицилианского Гамбита», справа - эмпирический метод отбора вещества.

Рисунок 3 -Алгоритм выбора антиаритмической лекарственной терапии

2. Патологический автоматизм - это возникновение спонтанной диастолической деполяризации в клетках миокарда предсердий, желудочков, системы Гиса-Пуркинье, в результате снижения мембранного потенциала ниже нормы вследствие различных поражений миокарда. К аритмиям, вызванным патологическим автоматизмом относят некоторые варианты наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии и тахикардии. Критическим компонентом является пониженный максимальный диастолический потенциал патологически измененных клеток миокарда, скорость диастолической деполяризации в частично деполяризованных клетках и длительность ПД. Два последних компонента наиболее доступны для воздействия, то есть они представляют собой «уязвимые» компоненты. Основными мишенями являются INa и ICa-T и ICa-

L токи [115,116], а также выходящие лигандные калиевые токи IKACh или 1К(Адено3ин). Основными препаратами при этих аритмиях являются блокаторы натриевых, кальциевых каналов, Р-АБ [147].

3. Триггерная активность обусловлена возникновением импульсов, вызванных осцилляциями в клеточной мембране, которые возникают после фазы быстрой деполяризации. Ранняя постдеполяризация развивается на фоне увеличения реполяризации и ПД, например, при введении таких препаратов, как хинидин [99], d- и dj-соталол [146], амиодарон и новокаинамид [98]. Наиболее серьезной и опасной для жизни аритмией, вызванной данным механизмом, является полиморфная желудочковая тахикардия типа torsades de pointes (пируэт), а также некоторые виды наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии. Их развитию способствует брадикардия, гипокалиемия и гипомагниемия. Основным током, определяющим реполяризацию, является выходящий калиевый ток IK, а также направленный внутрь ICa-L во время фазы плато [156]. В фазу 3 наблюдают частичное восстановление быстрых натриевых каналов, и тогда в развитии ранних постдеполяризаций определенную роль могут играть направленные внутрь натриевые токи. Критическим компонентом и одновременно «уязвимым» параметром при аритмии данного типа следует считать патологическое удлинение ПД за счет удлинения реполяризации. Основными молекулярными мишенями являются выходящий IK, который необходимо активировать, и входящие ICa-L и INa токи, которые следует блокировать. Поскольку специфических препаратов, активирующих калиевые токи, в настоящее время не существует, обычно используют Р-адреномиметические средства или холиноблокирующие препараты. Катехоламины, обладая способностью активировать входящий ICA-L, приводят к развитию поздних деполяризаций [240]. Увеличение внутриклеточной концентрации ионов натрия, что может быть связана либо с замедлением выхода ионов натрия, либо с увеличением их входа в клетку, вызывает одновременное возрастание внутриклеточной концентрации ионов кальция, обусловленное работой Na/Ca-насоса [206]. Этот механизм лежит в

основе развития поздних постдеполяризаций на фоне интоксикацией сердечными гликозидами, которые блокируют Na/K-АТФ-азу, приводя к возрастанию внутриклеточной концентрации ионов натрия, и как следствие ионов кальция. «Уязвимым» параметром является возрастание концентрации ионов кальция внутри клетки, а основными мишенями считают направленные в клетку Ica-L и INa, которые необходимо блокировать. Для подавления аритмии данного типа следует применять блокаторы кальциевых каналов и Р-АБ, а также препараты, угнетающие входящий натриевый ток, что приведет к снижению концентрации ионов кальция внутри клетки [145, 266].

4. Аритмии, вызванные нарушениями проведения импульса, вызваны циркуляцией возбуждения в замкнутой цепи re-entry (реципрокные аритмии). Анатомически обусловленные цепи имеют центральное препятствие, вокруг которого циркулирует возбуждение (например, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта) [123]. Отличительной чертой таких аритмий является наличие возбудимого промежутка между «головой» и «хвостом» волны, поэтому импульсы, идущие снаружи re-entry, могут проникать внутрь и прекращать ее. В функционально обусловленные цепях роль препятствия играет участок с измененной рефрактерностью. Важной особенностью таких аритмий является отсутствие возбудимого участка в замкнутой цепи. Этот тип аритмии наблюдают при мерцательной аритмии [57], анизотропии (различное распространение импульса вдоль и поперек мышечных волокон при ИМ) [ 105]. Для диагностики и прекращения данного типа аритмий используют программную стимуляцию миокарда. Исходя из электрофизиологического механизма, критическими компонентами аритмий этого вида являются скорость проведения импульса по различным путям (проводимость) и величина ЭРП участков цепи (возбудимость), а также некоторые пусковые факторы -экстрасистолия и длительность сердечного цикла. Основной задачей фармакологического воздействия является создание полной блокады проведения импульса в одном из путей. Если re-entry развивается в патологически измененных тканях с натриевыми каналами, обусловлена

анатомическими структурами и имеет большой «возбудимый промежуток», то «уязвимым» параметром является замедление скорости проведения импульса за счет угнетения натриевого тока, который рассматривается как основная мишень. Первоначальное замедление проводимости может возникать вследствие угнетения направленного внутрь натриевого тока по частично инактивированным каналам. Основными препаратами, используемыми при аритмии данного типа, являются блокаторы натриевых каналов. Подбор антиаритмической терапии с точки зрения «Сицилианского Гамбита» включает следующие этапы:

1. установление электрофизиологического механизма нарушения ритма сердца;

2. выявление критических компонентов аритмии, под которыми понимают совокупность всех функциональных (электрофизиологических) и морфологических (анатомических) условий, необходимых для возникновения или поддержания аритмии;

3. установление «уязвимого» параметра аритмии. В каждом аритмогенном механизме существует один или несколько электрофизиологических параметров аритмии, изменения которых достаточно для купирования или предотвращения развития аритмии. «Уязвимый» параметр - это легче всего изменяемый с наименьшими побочными эффектами электрофизиологический параметр аритмии.

4. определение молекулярных клеточных мишеней на уровне мембраны, под которыми понимают трансмембранные каналы и трансмембранные ионные токи, рецепторы и ионные насосы.

На примере атриовентрикулярного узлового re-entry рассмотрен подбор антиаритмической терапии с точки зрения патофизиологического подхода. Пример предложен «Сицилианским Гамбитом» [ 198] (рисунок 4). Главная критика подхода Сицилианского Гамбита связана с его сложностью. Действительно, при таком подходе оперируют большим объемом информации, который не мог быть включен в предыдущую классификацию. Это

иллюстрирует рисунок 5, который содержит перечень препаратов, их влияние на ионные каналы, рецепторы и насосы в сочетании с различными клиническими проявлениями и влиянием на ЭКГ.

ДИАГНОСТИКА АТРИОВЕНТРИКУЛЯРНАЯ УЗЛОВАЯ

* АРИТМИЙ РЕЦИПРОКНАЯ ТАХИКАРДИЯ

ЦИРКУЛЯЦИЯ Ж ШУЛЬСА ВНУТРИ AV* УЗЛА

* АНАТОК ГИ^ШСКИЙПРЕ ДСЕРДНЫЙ ПУТЬ (БЫСТРОЕ ИЛИ МЕДЛЕННОЕ

ПРОВЕДЕНИЕ) А\-УЗЕЛ (КШДЛЕННОЕ ПОВЕДЕНИЕ)

* ПОТЕНЦИАЛ ДЕЙСТВИЯ АУ-УЗЛА

* L-тип Са-КАНАЛОВ

БЛОК АТОРЫСа-К АН АЛОВ, В-► Bh ШШАТЕЛЬСТВА-► БЛОКАТОРЫ

_> КЛИНИЧЕСКИЕ -► СИНУСОВЫЙРИТМ

РЕЗУЛЬТАТЫ

Примечание: Каждый компонент патофизиологического подхода, предлагаемого Гамбитом, основан на согласовании между патофизиологическим механизмом и терапией атриовентрикулярного узлового re-entry [198].

Рисунок 4 - Атриовентрикулярное узловое re-entry в качестве примера,

предложенного Гамбитом

Таким образом, «Сицилианский Гамбит» не дает простого и однозначного ответа на вопрос, какой антиаритмический препарат следует назначать при той или иной аритмии. Тем не менее, преимущества «Сицилианского Гамбита» заключаются в том, что он реально отражает сложные связи между патофизиологическими механизмами аритмий и механизмами действия АП. Он представляет комплексную информацию о многосторонних механизмах действия существующих АП [243]. Кроме того, «Сицилианский Гамбит» позволяет включать любую новую информацию, касающуюся нарушения ритма сердца и действия АП.

МЕХАНИЗМ

КРИТИЧЕСКИЕ КОМПОНЕНТЫ

УЯЗВИМЫЙ ПЕРИОД

МИШЕНЬ

Препараты Ионные каналы и токи Рецепторы Насосы Клинические э< )фекгы Влияние на ЭКГ

Na Са К If а Р ai Ыа/КАТФаза ФЛЖ CP ЭКЭ PR QRS JT

б с м

Лидокаин О 0 Ф

Мякснлетнн О © Ф

Токанннд О • Ф

Морнинзин •т ф О t

Новокаинамид •а 0 Ф • * t t

Днэопнрамяд •а © О Ф © t t

Хиниднн •а 0 О О t 0 t t

Пронафенон •а 0 ф Ф о * t

Флекашшд •а О Ф о * t

Энканкнд •а Ф о Ф t

Еепридал о • 0 Ф о t

Верапамн.з о • © Ф Ф о f

Днлт назем ® ф Ф о *

Бретилиум • ш EJ Ф о t

Соталол • • Ф Ф о f t

Амнодаров о О • © © Ф • + t

Алннилин 0 • Ф •

Надолол • Ф Ф о f

Пропранолол о • Ф Ф о t

Атропин • t ©

Аденознн □ Ф о t

Дигоксин □ • Ф • Ф

Примечание: блокирующее действие О - слабо е © - умеренное • - сильное; Ш - агоннст/антагониет □ - агоннст; Л блокатор активного состояния: I - блокатор неактивного состояния: Ф - уменьшение ф - увеличение показателя; - отсутствие изменения: ? - отсутствие информации в отношении данного эффекта: б, с. м - быстрое (ОООмс), среднее {<300-15ООмс) медтенное (<1500мс) восстановление ионных токов; Мт - мус кари новые рецепторы подтипа 2; Aj - аденозиновые рецепторы: ФЛЖ - функции левого желудочка; CP - синусовый ритм; ЭКЭ - экстракардиальные эффекты

Рисунок 5 - Действие антиаригмичесадх препаратов (с некоторыми изменениями из The Task Force Working Group on Arrhythmias

of the European Society of Cardiology: The Sicilian Gambit. Circulation, 1991, S4, 1831-1851)

Пояснение к рисунку 5: В качестве примеров взяты вещества, которые используются для изменения ритма сердца. Большинство их этих веществ применяются как АП, некоторые из них еще не получили разрешения на практическое применение. Вещества расположены в колонках, в колонках также указаны основные мишени, на которые действуют эти вещества. Преимущественное или основное действие веществ легко определить при рассмотрении таблицы по диагонали. У вещества с множественным действием (например, амиодарон) основные эффекты не могут быть определены по диагонали. В таблице показаны действия веществ на Na+, Ca2+, Ik и If каналы. Блокада натриевых каналов разделена на три типа, которые характеризуются быстрой, средней и медленной постоянной времени восстановления блока. Этот параметр измеряется при разных частотах (use-dependence) и предсказывает вероятность снижения скорости распространения возбуждения в тканях сердца, где оно зависит от проводимости по натриевым каналам, а также указывает на способность веществе блокировать проведение, либо вызывать проаритмический эффект. Постоянная времени клинически является важным показателем блокады канала. В таблице показана блокада каналов, находящихся в инактивированном и активированном состоянии. Сведения о состоянии канала при блокаде их морицизином, пропафеноном, энкаинидом и флекаинидом остаются весьма ограниченными и могут изменять в результате исследований. В таблице показано также взаимодействие веществ с рецепторами (а- и Р-адренергическими, м-холинорецепторами и пуринергическими, а также влияние веществ Na-K-АТФазу.

Однако, «Сицилианский Гамбит» нельзя считать новой классификацией АП. К недостаткам можно отнести отсутствие прямой клинической направленности, сложность восприятия вследствие большого объема информации, а также отсутствие учета антиаритмического эффекта некоторых препаратов, влияющих на центральную нервную систему [41].

1.4 Антиаритмическое действие препаратов разных классов и их влияние на электрофизиологические показатели миокарда на фоне стимуляции

симпатической нервной системы

В течение последних лет все большее внимание исследователей привлекает проблема ослабления действия АП в условиях активации СНС [ 53]. Вместе с тем, известно, что возбуждение СНС возникает при ишемии, ИМ, а также у пациентов, имеющих устойчивую желудочковую аритмию [32]. В течение последних десятилетий возросло внимание исследователей и врачей к проблеме значения ВНС для развития и течения аритмий. Были установлены следующие важные факты, которые способствовали интенсивному развитию знаний в этой области:

1. Применение Р-АБ у пациентов, перенесших острый ИМ, значительно уменьшает смертность [215].

2. У пациентов, имеющих устойчивую желудочковую аритмию, проявляющуюся клинически, наблюдают повышение симпатической активности, приводящее к увеличению высвобождения катехоламинов [200].

3. Повышение активности СНС, которую вызвали стимуляцией звездчатого ганглия у экспериментальных животных, приводит к снижению порога ФЖ [218].

4. Укорочение ЭРП предсердий, развивающееся на фоне стимуляции блуждающего нерва, провоцирует развитие ФП [245].

Влияние ß-адреномиметических средств на ионные токи в мембране кардиомиоцитов. В течение последних лет внимание исследователей привлекает проблема ослабления действия АП I и III классов в условиях повышения симпатической активности. Действие этих препаратов связано с блокадой входящего натриевого и выходящего калиевого токов [274]. Недавно были получены данные, свидетельствующие, об уменьшении или извращении эффектов многих АП указанных классов на фоне повышения тонуса СНС или внутривенного введения катехоламинов. Клинические исследования показали, что у пациентов, принимающих АП, наблюдают снижение их эффекта или его отсутствие в период бодрствования, то есть в дневные часы [244]. ß-Адреномиметические средства модулируют многие ионные токи в кардиомиоцитах и могут уменьшать длительность ПД желудочков и ЭРП посредством увеличения медленно активируемого компонента калиевого тока задержанного выпрямления (Iks) [251]. Как результат, хлорные токи (Ici) [142] и токи, связанные с работой Na/K-АТФ-азы тоже возрастают [75]. ß-Адренергическая стимуляция может увеличивать желудочковое проведение в результате возрастания входящего натриевого тока (INa) [179]. Автоматизм возрастает в связи с увеличением входящего медленного кальциевого тока I Ca [239] и пейсмекерноготока (If) [163]. Таким образом, уменьшение или изменение эффектов АП на фоне симпатической стимуляции является важным вопросом для терапии аритмий. В исследованиях последних лет стало возможным измерить рефрактерность при регистрации ПД у людей с помощью

специального биполярного Ag/AgCl2 катетера [125]. Было показано, что ПД, измеренный с помощью данного катетера у человека, тесно коррелирует с ПД изолированных клеток [124]. Таким образом, можно данные исследований, полученные в эксперименте на изолированных клетках и касающиеся влияния АП на реполяризацию в условиях Р-адренергической стимуляции, экстраполировать на человека.

Антиаритмические эффекты препаратов I класса на фоне Р-адренергической стимуляции. Первые исследования, касающиеся эффектов ААС на фоне симпатической стимуляции, были направлены в основном на препараты I класса. Хинидин и новокаинамид относятся по классификации Вауган-Вильямса к препаратам 1а класса, то есть являются блокаторами натриевых каналов и оказывают угнетающее влияние на фазу 0 ПД и замедляют проведение. Установлена их способность блокировать калиевые каналы и, таким образом, удлинять реполяризацию [274]. Несколько исследований было проведено с целью изучения влияния АП на ЭРП, ПД и проведение на фоне симпатической стимуляции у человека. М.Ь. Магке1 [192] проводил исследование на 25 пациентах, которым вводили изопротеренол в дозе 30 нг/кг/мин в вену в контроле (отсутствие лекарственных препаратов) и после введения новокаинамида или хинидина. Изопротеренол уменьшает ЭРП правого желудочка до значения меньше контрольного у пациентов, получающих новокаинамид, и равный контрольному у пациентов, получающих хинидин. Изопротеренол значительно уменьшает комплекс QRS у пациентов, получающих хинидин и новокаинамид. По величине комплекса ОЯБ судили о желудочковом проведении. Этот эффект, по-видимому, развивается за счет активации входящего натриевого тока [179]. Важно отметить, что изопротеренол значительно уменьшает длину цикла устойчивой желудочковой тахикардии, провоцируемой стимуляцией, на фоне лечения хинидином и новокаинамидом, хотя длина цикла все еще остается больше контрольного значения. Следует отметить, что уменьшение длины цикла при введении

изопротеренола было значительнее, когда изопротеренол вводили заранее до введения АП.

Р.Т. Sager [246] изучали изменение антиаритмических эффектов хинидина на фоне изопротеренола, в частности влияние на ЧСС. Изменение этого показателя представляет интерес, так как многие АП оказывают на него влияние [150]. Было показано, что хинидин значительно увеличивает длительность ПД [246], измеренного на уровне 90% реполяризации на всех используемых величинах сердечного цикла навязанного ритма. После внутривенного введения изопротеренола (35 нг/кг/мин), которое приводилок укорочению длины синусового цикла (от 745±52 мс до 504±14 мс), увеличение реполяризации, вызванное хинидином, полностью устраняется и становится равным контрольному значению. Изменения ЭРП правого желудочка на фоне хинидина и хинидина+изопротеренола имеют сходный с влиянием на реполяризацию характер. В основе уменьшения ЭРП, по всей видимости, лежит укорочение реполяризации. Анализ величин комплекса QRS, измеренные на разныхдлиннах сердечного цикла навязанного ритма, показало, что хинидин увеличивает QRS комплекс в большей степени при высокой частоте стимуляции. На фоне изопротеренола наблюдают заметное укорочение QRS комплекса на всех значениях длины цикла навязанного ритма. Хинидин блокирует быстрый входящий натриевый ток (1^), который определяет значение максимального ПД (Утах) и скорость проведения [131]. Таким образом, блокада хинидином натриевого тока является частотно-зависимой. Увеличение связывания препарата с каналом при высокой частоте стимуляции приводит к дальнейшему замедлению проведения и увеличению QRS комплекса, как результат более сильного угнетения натриевого тока [230]. Снижение влияния хинидина на QRS комплекс на фоне изопротеренола связано с увеличением натриевого тока, что подтверждается в других исследованиях. В опытах на миоцитах желудочка крысы изопротеренол увеличивает натриевый ток без влияния на кинетические параметры блокады натриевого тока или его восстановления, вызванных лидокаином [179]. Изопротеренол полностью

устраняет вызываемое хинидином подавление устойчивой желудочковой тахикардии [295]. Это, по-видимому, связано с тем, что на фоне изопротеренола полностью устраняются эффекты хинидина на реполяризацию и рефрактерность. Однако, замедление желудочкового проведения, вызываемое хинидином, в данных условиях только уменьшается, но не устраняется. Таким образом, антиаритмические эффекты хинидина на фоне изопротеренола становятся похожими на эффекты препаратов !с класса (замедление желудочкового проведения и слабое влияние на ЭРП желудочков). Авторами было высказано предположение, что симпатическая стимуляция у пациентов, принимающих хинидин, может явиться высоким проаритмическим фактором [144].

F. Morady [203] исследовал влияние адреналина на антиаритмические эффекты хинидина у 21 пациента, которым было назначено электрофизиологическое исследование в связи с желудочковой тахикардией. При длине цикла навязанного ритма 500 мс хинидин значительно увеличивает ЭРП правого желудочка (с 241±16 мс до 267±20 мс; P<0,001). Адреналин (50нг/кг/мин) полностью устраняет индуцированное хинидином увеличение ЭРП правого желудочка, который становится близким контрольному значению. На фоне адреналина удалось спровоцировать устойчивую желудочковую тахикардию у 10 из 21 пациентов, у которых она была предварительно устранена хинидином. Р. Calkins [81] подтвердил эти данные в своем исследовании. В заключение можно сказать, что адреналин устраняет вызываемое хинидином увеличение реполяризации желудочков и способствует повторному возникновению желудочковой тахикардии у пациентов.

В другом исследовании F. Morady [204] изучал эффективность хинидина у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта. Хинидин значительно увеличивает ЭРП предсердий от 197 до 230мс. Введение адреналина в дозе 25 -50нг/кг/мин устраняет данный эффект. После введения хинидина ФП не удалось спровоцировать у 8 пациентов, тогда как на фоне адреналина у 4 из 8 пациентов удалось спровоцировать ФП.

Приведенные данные позволяют сделать следующее заключение. Влияние хинидина на реполяризацию и рефрактерность полностью устраняется изопротеренолом или адреналином в дозах, которые вызывают увеличение ЧСС, развивающееся при умеренной физической нагрузке. Кроме того, на фоне симпатической стимуляции наблюдают частичное снижение влияния хинидина на проведение по желудочкам, и в значительной мере устраняется вызываемое препаратом замедление частоты устойчивой желудочковой тахикардии. Желудочковая тахикардия и ФП, подавленная хинидином, может быть снова вызвана стимуляцией на фоне изопротеренола.

Антиаритмические эффекты препаратов III класса на фоне ß-адренергической стимуляции. После исследований CAST (I, II) возрос интерес исследователей и кардиологов к препаратам III класса - блокаторам калиевых каналов [225]. Эффект препаратов III класса связан с увеличением реполяризации за счет блокады одного из компонентов калиевого тока задержанного выпрямления (быстро активируемого I& или медленно активируемого IKs). В то же время другие токи также могут быть блокированы [274]. Учитывая роль симпатической активности у больных, перенесших ИМ, в настоящее время становится актуальным изучение антиаритмических эффектов препаратов III класса в условиях симпатической стимуляции [40]. Основными эффектами препаратов III класса является увеличение длительности ПД, в результате чего возрастает ЭРП. Их преимуществами является отсутствие влияния на проведение и сократительную функцию миокарда. Увеличение длины волны до точки, когда ее размер превысит путь re-entry, может прекращать и предотвращать развитие тахикардии [151]. При увеличении рефрактерности источники тахикардии, развивающиеся по механизму re-entry и torsadedepointes могут устраняться [131].

M.C. Sanguinetti [251] изучал антиаритмические эффекты препарата E-4031 на фоне изопротеренола. Е-4031 является блокатором быстро активируемого компонента калиевого тока задержанного выпрямления (I Kr), и не проявляет других эффектов на ионные каналы. Опыты проводили на

изолированных кардиомиоцитах морской свинки, изучали изменения основного эффекта Е-4031 - увеличение рефрактерности желудочков. Е-4031 вызывает дозозависимое увеличение ЭРП. Когда клетки были предварительно обработаны изопротеренолом с последующим введением Е-4031, его влияние на ЭРП было снижено до значения, наблюдаемого в контроле. Предварительное введение Р-АБ тимолола, являющегося полным антагонистом изопротеренола, приводит к увеличению рефрактерного периода до значения, наблюдаемого при введении Е-4031 в отдельности. Исследователи считают, что механизм, который лежит в основе снижения эффектов Е-4031 на ЭРП на фоне симпатической стимуляции, связан с вызываемым изопротеренолом увеличением медленно активируемого компонента калиевого тока задержанного выпрямления (1кв) и хлорных токов (1а), которые Е-4031 не блокирует. Таким образом, вызванная Е-4031 блокада 1Кг устраняется на фоне возрастания 1К8 и 1С1, вызванного катехоламинами и приводящего к укорочению рефрактерности. В дальнейших исследованиях было установлено, что результаты, полученные на изолированных кардиомиоцитах, в значительной мере совпадают с клиническими данными.

В экспериментах на изолированной полоске предсердий было установлено, что дофетилид вызывает удлинение ЭРП предсердия и длительности ПД. На фоне изопротеренола эти эффекты полностью исчезают [193]. Механизм данного явлениясхож с таковым, который проявлет Е-4031 [251].

Дальнейшие исследования, посвященные изучению эффектов препаратов III класса, были посвящены сематилиду [190]. Хотя механизм, лежащий в основе блокирующего действия сематилида на калиевые токи, не был в достаточной мере изучен, на основании клинических данных, приведенных ниже, можно считать, что сематилид обладает селективной блокадой I Кг [244]. Сематилид вызывает увеличение длительности ПД, измеренного при 90% реполяризации, в большей степени на низкой частоте навязанного ритма, чем на высокой, то есть проявляет частотно-зависимое действие. После введения

изопротеренола (35 нг/кг/мин), длина синусового цикла уменьшается от 811±39мс до 545±36 мс. В этих условиях вызываемое сематилидом увеличение реполяризации полностью устраняется, и значения данного показателя становятся равными контрольному. В отличие от изменений реполяризации значение ЭРП правого предсердия на фоне изопротеренола становится значительно ниже фоновых величин. Таким образом, на фоне симпатической стимуляции сематилид проявляет обратное действие на ЭРП, то есть его эффект извращается, в отличие от его влияния на реполяризацию, которое только устраняется. В данном случае, была отмечена дихотомия (раздвоение) эффектов сематилида на реполяризацию и рефрактерность на фоне изопротеренола. Рефрактерность оказалась более чувствительна к изопротеренолу. Было проанализировано соотношение ЭРП правого желудочка к длине ПД и установлено, что данное соотношение значительно уменьшается при действии сематилида на фоне изопротеренола по сравнению с сематилидом, введенным отдельно. Было высказано предположение, что изопротеренол уменьшает ЭРП с помощью механизмов, дополнительных по сравнению с механизмами, участвующими в изменении реполяризации. По -видимому, изопротеренол также увеличивает активность натриевых каналов во время фазы 3 ПД, которые мало влияют на его длительность. Увеличение активности натриевых каналов во время фазы 3 позволяет ранним стимулам инициировать входящий натриевый ток, вызывающий деполяризацию желудочков, и таким образом, приводить к укорочению ЭРП. В этом исследовании не было изучено влияние на проведение по желудочкам. В общем, эффекты изопротеренола в отношении сематилида в исследовании на людях очень похожи на результаты, полученные на изолированных кардиомиоцитах с использованием Е-4031 [251]. На фоне изопротеренола длина сердечного цикла при устойчивой желудочковой тахикардии значительно короче, чем при контрольном электрофизиологическом исследовании. Таким образом, Р-адренергическая стимуляция практически полностью устраняет

эффекты препаратов III класса на рефрактерность и длину сердечного цикла при желудочковой тахикардии.

Два крупных исследования [81, 244] были посвящены изучению антиаритмических эффектов амиодарона у пациентов на фоне Р-адренергической стимуляции, которую вызывали с помощью введения катехоламинов. Р.Т. Sager [244] проводил исследование на 22 пациентах, которые получали амиодарон в течение 10 дней в средней дозе 1,6 мг/день. На фоне терапии амиодароном наблюдали увеличение длины синусового цикла от 768±26 мс до 861+3 мс. На фоне изопротеренола (35 нг/кг/мин) длина синусового цикла уменьшалась на 28% (до 625+30 мс). В отличие от данных, полученных при изучении сематилида [248], увеличение реполяризации, вызываемое амиодароном не зависело от частоты навязанного ритма, то есть не наблюдали снижение эффекта амиодарона при возрастании частоты стимуляции. Несмотря на то, что изопротеренол уменьшает вызываемое амиодароном увеличение реполяризации, значение длительности ПД превышает таковое, полученное без введения препарата. Влияние изопротеренола на ЭРП предсердий у пациентов, получавших амиодарон, было аналогично влиянию на реполяризацию. Подобно хинидину, амиодарон значительно увеличивает длительность QRS комплекса (проведение по желудочкам) при стимуляции. Этот эффект выражен сильнее на высоких частотах стимуляции. На фоне изопротеренола увеличение QRS комплекса, вызываемое амиодароном, снижается на 4-6% на каждой частоте стимуляции, что связано с вызываемым кахоламинами ускорением проведения по желудочкам. Амиодарон без изопротеренола значительно увеличивает длину сердечного цикла при устойчивой желудочковой тахикардии от 257±27мс до 363+19 мс. В отличие от хинидина и сематилида, амиодарон на фоне изопротеренола сохраняет свое влияние на длину сердечного цикла, которая остается увеличенной по сравнению с контрольным значением на 28%, хотя его эффект все таки заметно снижается. Среднее значение длины цикла становится равным 329 мс.

H. Calkins [81] изучал влияние адреналина на антиаритмическое действие амиодарона. В этом исследовании внутривенное введение адреналина (50нг/кг/мин) значительно снижает (на 33%) увеличение рефрактерности, вызываемое амиодароном. Хотя все-таки в данных условиях наблюдали увеличение рефрактерности по сравнению с контрольным значением. Желудочковая тахикардия не возникала у 5 пациентов, у которых ранее аритмия была устранена амиодароном. У пациентов со стойкой индуцированной желудочковой тахикардией, получавших амиодарон, адреналин не вызывал изменения длины сердечного цикла. Амиодарон в этом исследовании проявлял большую устойчивость к действию адреналина, по сравнению с исследованием P.T. Sager [244], по-видимому, из-за различий в степени Р-адренергической стимуляции, вызываемой изопротеренолом и адреналином в используемых дозах. Амиодарон - неселективный ингибитор калиевых токов, участвующих в реполяризации [47], поэтому, его устойчивость к симпатической стимуляции, возможно, объясняется угнетением IKs, который активируется при Р-адренергической стимуляции. Однако существует гипотеза, что устойчивость антиаритмических эффектов амиодарона к симпатической стимуляции является следствием его неконкурентной адреноблокирующей активности [160]. Этот феномен похож на вызываемую тимололом блокаду эффектов изопротеренола в опытах на изолированных клетках с использованием Е-4031 [251] и устранение пропранололом эффектов изопротеренола при действии флекаинида [191]. Адреноблокирующая активность амиодарона во время внутривенного введения изопротеренола проявляется меньше по отношению к изменению длины сердечного цикла и электрофизиологических параметров желудочка. В этой связи, представляет интерес, что в исследованиях Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial (CAMIAT) [80] и European Myocardial Infarct Amiodarone Trial (EMIAT) [157] среди пациентов, перенесших ИМ и леченных амиодароном, наилучший результат был установлен у тех пациентов, которые дополнительно получали Р-АБ. Было высказано предположение, что адреноблокирующий

эффект амиодарона, который ответственен за положительное действие у постинфарктных пациентов, был недостаточен при использовании одного амиодарона, и дополнительная блокада Р-адренорецепторов полезна у пациентов, принимающих амиодарон. Однако, вышеуказанное предположение о пользе дополнительной Р-АБ терапии при использовании амиодарона не лишены определенных критических замечаний. В частности высказывается замечание, что блокада СНС может приводить к уменьшению антиаритмических эффектов амиодарона. Тем не менее, дальнейшие дополнительные исследования, посвященные изучению комбинации амиодарона и адреноблокирующей терапии, подтвердили ее целесообразность.

В течение последних лет были проведены исследования, посвященные изучению влияния катехоламинов на антиаритмические эффекты соталола -рацемата право- и левовращающих изомеров. Левовращающий изомер обладает Р-АБ активностью, тогда как правовращающий полностью ее лишен. В исследовании изучали электрофизиологические показатели сердца человека [246] в контроле, после введения d,l-соталола с использованием стабильного режима дозирования (362+21 мг/день) и во время совместного введения изопротеренола (35 нг/кг/мин). Соталол увеличивает длительность ПД по сравнению с контрольным значением на 15%. Частотно-зависимого характера действия не было отмечено. Введение изопротеренола укорачивает реполяризацию на 4% по сравнению с соталолом. Однако ЭРП правого желудочка не испытывал влияния изопротеренола и оставался увеличенным. Изопротеренол не оказывал влияния на проведение по желудочкам, о котором судили по величине комплекса QRS и по соотношению ЭРП правого предсердия к длине ПД. Таким образом, в отличие от данных, полученных на людях с применением хинидина, прокаинамида, сематилида и амиодарона d,l-соталол проявлял большую устойчивость к воздействию изопротеренола. Такой результат, по-видимому, является следствием Р-адреноблокирующей активности d,l-соталола, вызывающей устранение эффектов изопротеренола на 1К и !сь Однако введение изопротеренола вызывает значительное укорочение

длины синусового цикла от 1,004±38 мс до 904±39 мс. Несмотря на 10% укорочение синусового цикла, изопротеренол оказывает минимальное влияние на вызываемое d,l-соталолом удлинение желудочковой реполяризации и рефрактерности. То есть наблюдают расхождение при воздействии изопротеренола на функцию СУ и миокард желудочка. Соталол вызывал значительное удлинение сердечного цикла при устойчивой желудочковой тахикардии от 272±14 мс до 308±10 мс. Изопротеренол не изменял сердечный цикл устойчивой желудочковой тахикардии у пациентов, принимавших соталол.

W.J. Groh [136] сравнивал устойчивость d-соталола с dj-соталолом к воздействию изопротеренола. В клетках, перфузируемых d-соталолом, на фоне изопротеренола наблюдают значительное увеличение IKs и ICi, приводящих к устранению эффектов блокады I& d-соталолом. ß-АБ эффект dj-соталола предотвращает значительное увеличение ICi и IKs.

E. Vanoli [283] продемонстрировал значительное уменьшение ПД, удлиненного d-соталолом у собак при стимуляции звездчатого ганглия. Способность d-соталола утрачивать свои эффекты, по-видимому, определяет снижение его антифибрилляторной активности при состояниях, сопровождающихся повышением симпатической активности, что и явилось причиной увеличения смертности пациентов на фоне приема d-соталола в исследовании Survival with Oral d-Sotalol (SWORD) Trial [293].

Хотя в исследованиях на людях симпатическую стимуляцию вызывали путем введения катехоламинов, было высказано предположение, что данные модели увеличения симпатического тонуса соответствуют естественным состояниям, например, психологическому стрессу или физическим упражнениям. J.B.Martins [195] продемонстрировал, что ортостатический стресс может приводить к укорочению ЭРП правого желудочка и пропранолол блокирует эти изменения.

Исходя из приведенных литературных сведений, можно сделать следующее заключение. Данные, полученные в эксперименте и

свидетельствующие о том, что эффекты многих АП уменьшаются, полностью устраняются или изменяются на фоне Р-адренергической стимуляции, несомненно, окажутся полезными в клинике. Снижение интенсивности действия препаратов может провоцировать развитие проаритмической электрофизиологической среды. Примером могут служить замедление проведения по желудочкам без влияния на рефрактерность, которое наблюдают при действии хинидина. АП III класса, которые не обладают влиянием на другие ионные каналы, так называемые «чистые» блокаторы калиевых каналов наиболее чувствительны к влиянию симпатической стимуляции относительно своего эффекта на рефрактерность. Аналогичным действием обладают препараты 1а класса. Менее чувствительны амиодарон и dj-соталол, которые высоко устойчивы к повышению симпатической активности. К сожалению, в исследованиях не было установлено, приводят ли изменение эффектов АП на фоне Р-адренергической стимуляции к уменьшению клинической эффективности антиаритмической терапии [236]. Однако ретроспективный анализ некоторых исследований подтвердил, что использование АП с Р-АБ активностью или дополнительное введение Р-АБ имеет важное клиническое значение. При использовании Р-АБ терапии в CAST [165], процент выживаемости был более высок в группе пациентов, получавших Р-АБ в комбинации с антиаритмическими препаратами энкаинидом или флекаинидом, чем у пациентов, не получавших Р-АБ терапию. Регрессионный анализ убедительно доказал, что Р-АБ терапия тесно связана со снижением как общей смертности, так и смертности в результате аритмических причин у пациентов. Играют ли Р-АБ профилактическую роль в предотвращении проаритмических эффектов АП 1с класса пока неясно. Однако, R.J. Myerburg [207] описывает 4-х пациентов, у которых введение энкаинида или флекаинида оказало проаритмическое действие (развилась желудочковая аритмия) и у которых введение Р-АБ приводило к прекращению аритмии. Анализ результатов исследованийЕМТЛТ [157] и CAMIAT [80], проведенных с участием пациентов,

перенесших ИМ и получавших амиодарон, позволил установить, что добавление ß-АБ к терапии амиодароном значительно снижает смертность постинфарктных пациентов по сравнению с амиодароном, используемым в отдельности.

В исследовании Elecrtophysiologic Study Versus Elecrtocardiographic Monitoring (ESVEM) Trial [197] было проведено сравнение препаратов !а и !с классов (хинидина, прокаинамида, пропафенона, мексилетина, имипрамина, пирменона) с d,l-соталолом в терапии устойчивой желудочковой тахикардии. Установлено, что при терапии d,l-соталола наблюдают самый низкий уровень смертности и рецидивов аритмии, чем при использовании других препаратов. Однако, ответа на вопрос, связана ли высокая активность d,l-соталола с его адреноблокирующими свойствами или с его способностью блокировать калиевые каналы данное исследование не дало. Ретроспективный анализ установил [235], что достоверных отличий в общей смертности между группами, получавших dj-соталол и препарат I класса в комбинации с ß-АБ, не было.

Данные, подтверждающие целесообразность применения ß-АБ терапии, были получены на бодрствующих собаках с экспериментальным ИМ, у которых провоцировали развитие ФЖ на фоне повышения симпатической активности [282]. На этой модели dj-соталол предотвращал развитие ФЖ.

Таким образом, ß-адренергическая стимуляция может значительно модулировать эффекты АП. Существуют значительные различия в устойчивости АП к симпатической стимуляции [247]. Дополнительное профилактическое введение ß-АБ пациентам, получающим препараты без внутренней адреноблокирующей активности, является разумным и заслуживает дальнейшего исследования. Из литературных данных можно заключить, что поиск препаратов, действие которых не ослабевает при симпатической стимуляции, является особенно актуальным в настоящее время.

1.5 Антиаритмическое действие препаратов разных классов и их влияние на электрофизиологические показатели миокарда при повышении активности парасимпатической нервной системы

В последние годы ФП вызывает особый интерес кардиологов. В отличие от многих других наджелудочковых аритмий, которые не опасны для жизни, ФП может быть причиной гибели пациентов, так как вызывает тромбоэмболические осложнения. Этотвид аритмии чаще встречается в возрастной популяции старше 65 лет (2%) и объективно плохо переносится пациентами. Развитие ФП у представителей определенных профессий (пилотов самолетов, водителей общественного транспорта) ведет к возникновению серьезных социально-юридических проблем.

В настоящее время выделяются следующие варианты ФП [42].

1. Пароксизмальная форма ФП. Характерными особенностями этого вида мерцательной аритмии являются относительно короткая продолжительность аритмии (до 7 суток) и способность к самопроизвольному прекращению.

2. Персистирующая форма ФП. Для этой формы характерны продолжительность приступа более 7 суток, неспособность его к самопроизвольному прекращению, но в то же время существует принципиальная возможность ее купирования с помощью лекарственной терапии либо электрической кардиоверсии.

3. Постоянная форма ФП. Эту форму ФП либо не удается купировать вообще (включая электрическую кардиоверсию), либо восстановление синусового ритма не показано по тем или иным соображениям.

Основным электрофизиологическим механизмом ФП в настоящее время принято считать механизм повторного входа волны возбуждения re-entry в функционально обусловленных структурах без "возбудимого промежутка". Re -entry при ФП носит характер "ведущего цикла", "спиральной волны" либо связано с анизотропией миокарда предсердий. В случае "анизотропного" re -entry возможно существование "возбудимого" промежутка в цепи циркулирующего возбуждения [299]. Важно отметить, что при ФП

одновременно могут существовать многочисленные непрерывно изменяющиеся цепи re-entry типа "ведущего цикла" [202]. Другой особенностью циркуляции возбуждения при ФП является то, что эти цепи re-entry непрерывно изменяют свои размеры, конфигурацию и локализацию (random re-entry). В то же время было показано, что у некоторых пациентов ФП обусловлена нарушением функции автоматизма в виде наличия триггерной активности [154].Продолжительные эпизоды ФП могут привести к развитию так называемого "электрического ремоделирования", выражающегося в устойчивом укорочении ЭРП предсердий [302], в возрастании дисперсии рефрактерности разных участков предсердий [201] и в увеличении дезорганизации процессов распространения возбуждения по предсердиям. Укорочение ЭРП предсердий после эпизодов фибрилляции может быть связано как с непосредственной перегрузкой миоцитов ионами Са2+ и уменьшением ионного тока 1Са,ь [132], так и с опосредованной - вследствие перегрузки миоцитов ионами Na+ с последующим увеличением внутриклеточной концентрации ионов Са2+ через Na/Ca-обменный механизм. Не вызывает сомнения, что укорочение ЭРП предсердий (электрическое ремоделирование) является не единственной причиной трансформации первоначальной пароксизмальной формы ФП в постоянную форму. Чрезмерная нагрузка на миоциты предсердий во время эпизодов фибрилляции путем активации нейрогуморальных механизмов (в основном через ангиотензин II) может запускать механизм "структурного ремоделирования", приводящий к дилатации, гипертрофии, структурной дезорганизации миофибрилл и фиброзу миокарда предсердий, что также может поддерживать существование ФП.

Современные представления о лекарственной терапии фибрилляции предсердий. В последнее время используются рекомендации, основанные на доказательствах (evidence based medicine), базирующихся на результатах крупных многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований.К сожалению, большинство исследований, посвященных антиаритмической терапии ФП, были непродолжительными, без плацебо-

контроля, включали небольшое количество пациентов и использовали спорные

критерии оценки эффективности лечения. Кроме того, эти исследования не

учитывали гетерогенности ФП в отношении этиологии и

электрофизиологических механизмов, а также характера поражения сердца,

лежащего в основе нарушений ритма, не выделяли идиопатическую форму ФП,

при которой важную роль играют симпатические и парасимпатические влияния

[97]. Более того, в этих исследованиях не было разделения пациентов в

зависимости от частоты возникновения пароксизмов ФП, их длительности, а

также способов прекращения. Патофизиологический подход к лекарственной

терапии ФП и сохранению синусового ритма представлен в таблице 4.

Таблица 4 - Патофизиологический подход к лекарственной терапии фибрилляции предсердий и сохранению синусового ритма (рекомендации Европейского общества кардиологов [274])

Критический компонент Длительность ЭРП предсердий Скорость анизотропного проведения

Уязвимый параметр ЭРП предсердий Анизотропное проведение в предсердиях

Цель воздействия Удлинить ЭРП предсердий Замедлить скорость анизотропного проведения в предсердиях

Клеточные мишени Блокировать калиевый ток; Блокировать натриевый ток

Препараты Блокаторы натриевых каналов — 1а класс (хинидин, прокаинамид, дизопирамид) и 1с класс (пропафенон, этацизин, флекаинид); Блокаторы калиевых каналов — III класс (амиодарон, dj-соталол, дофетилид, ибутилид)

Учитывая сведения об электрофизиологических механизмах ФП к критическому компоненту и уязвимому параметру ФП относят продолжительность ЭРП предсердий и скорость анизотропного проведения возбуждения. Молекулярными мишенями воздействия служат К+ и Ка+-токи. Поэтому логично предположить, что в лечении этой аритмии наиболее эффективными должны быть АП, либо замедляющие скорость внутрипредсердного проведения, либо увеличивающие ЭРП, либо сочетающие эти влияния.

Эффективность антиаритмических препаратов I и III классов в лечении пароксизмальной и персистирующей форм фибрилляции предсердии. Широко используемыми АП для лекарственной терапии пароксизмальной и персистирующей форм ФП являются блокаторы Na-каналов (препараты 1а класса - хинидин, прокаинамид, дизопирамид; препараты 1с класса -пропафенон, этацизин, флекаинид) [27] и блокаторы калиевых каналов (препараты III класса - амиодарон, ё,1-соталол, дофетилид, ибутилид). Следует отметить, что в единичных плацебо-контролируемых исследованиях частота восстановления синусового ритма на фоне приема плацебо достигала 38% [109]. Среди АП1 класса наиболее эффективными для купирования пароксизмальной ФП показали себя представители 1с класса.

Частота восстановления синусового ритма при внутривенном введении флекаинида в дозе 2 мг/кг достигает 67-76% [109]. Близок к флекаиниду по эффективности купирования пароксизмальной формы ФП препарат 1с класса -пропафенон [74]. Антиаритмическая активность препаратов 1а класса при купировании приступов ФП значительно ниже, чем препаратов 1с класса. Эффективность прокаинамида (новокаинамида) при внутривенном введении в дозе 1000 мг и эффективность дизопирамида при внутривенном введении в дозе 100-150мг мало отличаются от эффекта плацебо, составляя соответственно 43% [137] и 42% [189]. В то же время хинидин (1а класс) значительно превосходит по антиаритмической активности прокаинамид и дизопирамид. Хинидин в дозе 1200 мг/сут приближается по эффективности к АП 1с класса, достигая успеха в 60% случаев [73].

Среди антиаритмических препаратов III класса лидером является амиодарон. Его эффективность достигает 76-81% [70] и сопоставима с эффективностью АП 1с класса пропафеноном и

флекаинидом.Разочаровывающие результаты были получены при использовании dj-соталола для купирования приступов ФП. Его эффективность оказалась ниже, чем плацебо, частота восстановления синусового ритма не превышала 25% [161]. Новые представители III класса АП

"чистые блокаторы калиевых каналов", к которым относятся дофетилид и ибутилид, менее эффективны по сравнению с амиодароном. Частота восстановления синусового ритма при их применении приближается к 55-60% [113].

Для лекарственной терапии персистирующей ФП наиболее широко используются также АП I и III классов. Среди антиаритмических препаратов I класса по эффективности купирования устойчивой ФП преимущество имеет пропафенон. Его назначение в дозе 450-1200 мг/сут приводит к восстановлению синусового ритма в 57-77% случаев [73, 228]. Эффективность других антиаритмических препаратов I класса значительно ниже. Терапия хинидином в дозе до 1200 мг/сут позволяет добиться восстановления синусового ритма лишь у 25% больных с персистирующей формой ФП [312], а флекаинид в дозе 200400 мг/сут купирует персистирующую ФП только у 38% больных [134].

Среди АП III класса по эффективности купирования персистирующей ФП на первом месте стоит амиодарон. Его эффективность достигает 60-80% [235] и сопоставима с эффективностью АП !с класса пропафеноном. Результаты применения dj-соталола для купирования устойчивой ФП оказались такими же неутешительными, как и при пароксизмальной форме этой аритмии. Частота восстановления синусового ритма при назначении dj-соталола в дозе 160-480 мг/сут не превышала 25% [96]. Ненамного эффективнее ё,1-соталола при устойчивой форме ФП оказались "чистые блокаторы калиевых каналов" (дофетилид). Частота восстановления синусового ритма при применении дофетилида не превышала 30%.

Лекарственная профилактика ФПантиаритмическими препаратами I и III классов. Еще более сложной, чем купирование приступа ФП, представляется сегодня проблема лекарственной профилактики рецидивов ФП после восстановления синусового ритма. Это связано с тем, что для предупреждения рецидивов аритмии необходим постоянный прием АП. Такой подход требует оценки соотношения пользы и риска при назначении того или иного АП, поскольку многие из них являются небезопасными у больных с ФП на фоне

органического поражения сердца. О наличии серьезных проаритмических эффектов у АП I и III классов свидетельствуют результаты исследований CASTI, CASTII, SWORD, результаты мета-анализа применения хинидина для профилактики рецидивов ФП после восстановления синусового ритма [122], а также данные нерандомизированных исследований [59]. В то же время недавно появились обнадеживающие сообщения о возможности безопасного применения АП fc класса (флекаинида и пропафенона) у больных с ФП, но без серьезных структурных повреждений миокарда [166]. Не вызывает сомнения, что наиболее эффективными препаратами, предупреждающими рецидив ФП, являются АП fc, !а и III классов. Однако, учитывая их возможное проаритмическое действие, не стоит отказываться от использования ß-АБ.

Прежде чем сравнивать профилактическую эффективность АП, следует отметить, что у 25% больных синусовый ритм после лечения сохраняется в течение 6-12 мес на фоне приема плацебо [122]. Среди АП I класса наибольшую эффективность в профилактике рецидивов ФП демонстрирует пропафенон в дозе 450-900 мг/сут. Его эффективность достигает 67-91% [70]. Несколько уступает пропафенону по эффективности другой представитель !с класса - флекаинид. Его эффективность в дозе 200-300 мг/сут достигает 60-65% [159]. Эффективность профилактики рецидивов ФП АП !а класса еще ниже и составляет около 50%. При этом эффективность хинидина (600-1200 мг/сут) и дизопирамида (300-450мг/сут) приблизительно одинакова - от 44 до 54% [96, 231].

Применение АП III класса с целью профилактики рецидивов ФП имеет недостаток: их антиаритмические свойства сильнее выражены при невысокой частоте ритма сердца, а при тахикардии их способность удлинять реполяризацию существенно ослабевает. Среди АП III класса первое место в профилактике рецидивов ФП принадлежит амиодарону. Его эффективность в дозе 200-400 мг/сут приближается к 80% [70]. В дозе от 160 до 960 мг/сут d,l-соталол предупреждает возникновение рецидивов ФП примерно у 50-55%

больных [159, 235]. Близок к нему по эффективности (60%) новый АП III класса - дофетилид.

Проаритмическое действие АП во многом зависит от наличия и тяжести структурных изменений миокарда. Существует достаточно большое количество факторов, влияющих на безопасность применения АП I и III классов у больных с ФП. К факторам, увеличивающим риск проаритмического действия, относят:

1. наличие и тяжесть структурного поражения миокарда (постинфарктный кардиосклероз, аневризма левого желудочка, гипертрофия миокарда левого желудочка);

2. наличие и тяжесть дисфункции левого желудочка;

3. наличие нарушений функции СУ;

4. наличие нарушений проводимости;

5. наличие электролитных расстройств;

6. удлинение интервала QT^

В связи с этим важной задачей является выбор рационального лекарственного купирования ФП и профилактики ее рецидивов. Один из возможных алгоритмов такого выбора представлен в таблице 5.

У больных с постоянной формой ФП следует контролировать частоту сокращений желудочков. Используют комбинированную терапию, включающую сердечные гликозиды, ß-АБ, блокаторы кальциевых каналов. К сожалению, на сегодняшний день лекарственная антиаритмическая терапия ФП не признана эффективной. Перспективы ее совершенствования могут быть связаны с несколькими направлениями.

1. В исследованиях необходимо отдельно оценивать эффективность терапии ФП, исходя из патогенеза.

2. Эффективность лекарственной антиаритмической терапии целесообразно оценивать в зависимости от варианта и длительности существования ФП.

3. Нужно учитывать характер и тяжесть органических поражений сердца у больных с ФП [14]. В связи с этим перспективно изучение препаратов,

уменьшающих процесс структурного ремоделирования миокарда (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II).

Таблица 5 - Профилактика и купирование фибрилляции предсердий: выбор рациональной антиаритмической терапии

Отсутствие выраженных структурных изменений миокарда ИБС Выраженная дисфункция миокарда Выраженная гипертрофия миокарда

Препарат первого ряда для профилактики и купирования фибрилляции предсердий

Пропафенон Амиодарон Амиодарон Пропафенон

Препараты второго ряда для п рофилактики и купирования фибрилляции предсердий

Хинидин (либо другие блока-торы натриевых каналов) Амиодарон ё,1-соталол ё,1-соталол ё,1-соталол Хинидин (либо другие блокаторы натриевых каналов) ё,1-соталол Амиодарон

Таким образом, лечение ФП остается серьезной проблемой. Решение ее, по-видимому, лежит в комплексном использовании: лекарственная терапия, в том числе вновь создаваемых на основе молекулярных биотехнологий АП, целенаправленно взаимодействующих с конкретными молекулярными мишенями на уровне клеточной мембраны; электрической стимуляции сердца; имплантируемых предсердных кардиовертеров -дефибрилляторов; метода радиочастотной катетерной аблации; метода хирургической коррекции ФП.

Помимо re-entry [58], важную роль в возникновении и поддержании ФП может играть повышенный тонус БН [149]. Существует предположение о том, что одной из причин возникновение пароксизмальной ФП является изменения влияния на сердце ВНС, поэтому данный фактор необходимо учитывать при лекарственной терапии [181]. Частота пароксизмальной ФП имеет уникальные циркадные ритмы, поскольку ее рецидивы чаще возникают при усилении влияния БН на сердце, то есть ночью, в покое [14]. Это явление контрастирует с общеизвестным мнением о существовании связи между возникновением большинства сердечно-сосудистых нарушений и активацией симпатико-адреналовой системы. Данный факт следует учитывать в рекомендациях по предупреждению пароксизмальной ФП [306].

В заключении Рабочей группы экспертов «Сицилианского Гамбита», ЭРП предсердий определяется как «уязвимый» параметр у больных с ФП [274]. Это не противоречит представлению об утрате нормальной адаптации ЭРП предсердий к снижающейся ЧСС у пациентов с пароксизмальной ФП [241]. Эти изменения могут быть причиной пароксизмальной ФП [ 66]. Следствием длительных эпизодов ФП является «электрофизиологическое ремоделирование» предсердий [132, 155, 302]. Несмотря на ключевую роль «уязвимого» параметра укорочения ЭРП левого предсердия в возникновении пароксизмальной ФП, несомненно, определенную роль играют дисперсия рефрактерности и нарушение проведения возбуждения по предсердиям. L. Lin и S.Nattel [183] продемонстрировали в эксперименте на собаках, что при увеличении парасимпатических и симпатических влияниях на сердце развивается укорочение ЭРП предсердий. Однако только в первом случае развивается ФП из-за сопутствующего возрастания дисперсии рефрактерности. Многие авторы считают, что более предпочтительной является стратегия сохранения синусового ритма с помощью АП, подобранных индивидуально с учетом клинической формы ФП и конкретных патогенетических факторов [26].

Современные представления о механизмах возникновения ФП и экспериментальных моделях. В экспериментальных условиях повышение парасимпатических влияний на сердце вызывают электрической стимуляцией периферического отрезка БН. Одновременная стимуляция правого предсердия пачкой импульсов с высокой частотой провоцирует развитие ФП, которая прекращается при окончании стимуляции БН. Стимуляция БН (или введение ацетилхолина) вызывает укорочение ЭРП предсердия и длины волны возбуждения, создавая условия, необходимые для возникновения и поддержания re-entry [297]. Принято считать, что предсердные аритмии в этом случае возникают в результате активируемой ацетилхолином калиевой проводимости (1кась) [249, 254], что приводит к значительному укорочению длительности ПД и способствует развитию циркуляции возбуждения (re-entry) в мышце предсердия [237]. Неоднородное распределение парасимпатической

иннервации [181] и ее влияние на реполяризацию в предсердиях [ 55] играют важную роль в развитии и поддержании ВФП [177]. Было показано, что холинергическая стимуляция вызывает неоднородное угнетение проведения в СУ и проводит к внутриузловому re-entry [290]. В отсутствие внешней электрической стимуляции этот вид re-entry может служить причиной ФП. Показано, что некоторые препараты III класса, такие как Е-4031, MS-551, амбосилид и в меньшей степени соталол и d-соталол угнетают iKACh [205, 311]. При этом соталол и d-соталол были менее эффективными по сравнению с амбосилидом в подавлении экспериментальной ВФП [297, 298]. Эти экспериментальные данные позволяют предположить, что антихолинергическое действие препаратов III класса играет важную роль в прекращении и предотвращении ФП в условиях повышенного парасимпатического тонуса [311].

Установлено, что электрофизиологические свойства эпи- и эндокарда предсердия собаки не являются идентичными: в одной и той же области правого предсердия длительность ПД в эндокардебольше, чем в эпикарде [63]. Ацетилхолин укорачивает ПД в обеих тканях, но этот эффект был более выражен в эндокарде. В результате ацетилхолин может существенным образом изменять и даже реверсировать градиент реполяризации сквозь стенку предсердия и может содействовать развитию re-entry в предсердии как в трехмерной структуре [261].

1.6 Современное развитие антиаритмических препаратов III класса

Известно, что основной механизм действия большинства разработанных к настоящему времени АП III класса, таких как d-соталол, сематилид, дофетилид, связан с блокадой быстрого компонента калиевого тока задержанного выпрямления IKr. Этот механизм определяет их способность удлинять реполяризацию желудочков и увеличивать ЭРП в большей степени при медленной ЧСС, чем при быстрой, поэтому они недостаточно эффективны при тахиаритмиях и проявляют аритмогенное действие при брадикардиях, что

связано с удлинением интервала QT [130]. В связи с этим поиск новых препаратов, действие которых не ослабевает при высокой частоте сердечного ритма, представляется весьма актуальным.

Азимилид - новый антиаритмический препарат III класса с частотно-независимым действием. Большой интерес вызвало появление АП III класса азимилида [78, 85, 162]. Установлено, что препарат блокирует как быстро активируемый I&, так и медленно активируемый компонент IKs калиевого тока задержанного выпрямления миоцитов морской свинки. Азимилид проявляет высокую эффективность в прекращении ФП в экспериментах на собаках [211]. Он увеличивает ЭРП предсердий независимо от ЧСС и практически не изменяет скорость проведения. Эти свойства позволяют отнести его к препаратам III класса. Увеличение ЭРП без влияния на скорость проведения приводит к возрастанию длины волны re-entry, которое определяет количество циркуляций во время ФП и, таким образом, прекращает данную аритмию [237, 297, 298, 299]. Первые данные исследований азимилида свидетельствуют об его эффективности на модели трепетания предсердий у собак [223]. В исследовании M.Restivo [238] была показана эффективность азимилида в дозах 10-30 мг/кг при трепетании предсердий на модели стерильного перикардита. В исследовании J.Pinto[223] азимилид в дозах 2-12 мг/кг прекращает трепетание предсердий у собак с Y-образным рассечением предсердия. Эффективность азимилида в том же диапазоне доз была подтверждена в других исследованиях [216, 237]. Дальнейшие исследования выявили у азимилида способность блокировать многие клеточные токи, такие как Iks, Ikt, Ica и INa [95, 118, 307]. Значение концентрации полумаксимального ингибирования IC50 для IKs от 0,7цмоль/л до 3 цмоль/л [95, 100], хотя блокада Iks наблюдают в диапазоне доз 0,2цмоль/л - 0,4 цмоль/л. IC50 для INa и Ica равняется 20 цмоль/л [307]. В отличие от дофетилида [167] и d-соталола [298] азимилид вызывает частотно-независимое увеличение ЭРП, в основе которого лежит, по-видимому, способность угнетать Iks. Блокада Iks, развивающаяся в концентрации азимилида от 3 до 10 цмоль/л составляет 50% и 80% соответственно [118, 307].

Еще один препарат амбазилид также блокирует IKs, и увеличивает ЭРП, при этом эффект не изменяется при увеличении ЧСС [313] по сравнению с d-соталолом [298]. Точка зрения, касающаяся значительной роли блокады Iks азимилидом в предупреждении ФП, нашла подтверждение в многочисленных исследованиях. Недавно полученные сведения о значительной выраженности Iks и Ik токов в предсердии собаки подтверждают роль Iks в реполяризации [310]. Более того, оба компонента как Ik-, так и Iks, представлены в предсердии человека, что делает результаты исследований, проведенных на животных, клинически значимыми [300]. Несмотря на то, что значение угнетения IKs в развитии антиаритмического действия азимилида бесспорно, возможны другие механизмы. Высокие концентрации азимилида в крови могут вызвать угнетение ICa и INa, хотя используемые концентрации составляют только половину от IC50 этих токов. Невыраженное влияние азимилида на скорость проведения подтверждается данными о его влиянии на натриевый ток только в высоких концентрациях. Кроме того, блокаторы кальциевых каналов оказались малоэффективными в клинике при купировании ФП [210]. Таким образом, угнетение ICa азимилидом не вносит свой вклад в прекращении ФП у собак. Способность азимилида увеличивать ЭРП на фоне стимуляции БН проявляется слабее, по сравнению с препаратами I и III классов, которые проявляют большую эффективность в данных условиях [297, 299]. Механизмы, лежащие в основе этого явления и их клиническая значимость, возможно, связаны с тем, что IKs принимает участие в формировании медленной реполяризации. При этом на фоне стимуляции блуждающего нерва развивается укорочение ПД и, соответственно, уменьшается период времени, в котором присутствует IKs. Таким образом, уменьшается вклад IKs в медленную реполяризацию и, поэтому снижается его влияние на ПД [252]. Однако высказывается предположение, что даже во время ФП, когда имеет место короткий ПД, IKs может суммироваться и оказывать значительное влияние на реполяризацию [158]. Эти данные позволяют объяснить снижение эффекта азимилида на фоне стимуляции БН, а также его способность прекращать ФП, несмотря на относительно небольшое

увеличение ЭРП при частой стимуляции. Эти концепции, несмотря на их логичность, остаются теоретическими, так как все еще не могут быть проверены непосредственными измерениями.

Приведенные выше результаты исследований имеют ограничения. Первое заключается в том, что хотя и модель ВФП имеет определенные преимущества в изучении действия препаратов, и имеются доказательства полезных свойств АП I и III классов при использовании данной экспериментальной аритмии [297, 299], прямых исследований эффективности азимилида при ФП не получено. ФП, вызванная только ваготоническими механизмами, в клинике встречается довольно редко. С другой стороны повышение тонуса БН может играть значительную роль, поэтому можно ожидать, что АП, оказавшиеся эффективными на ВФП у собак окажутся эффективными при ФП у людей [209]. Второе состоит в том, что существуют видовые и тканевые различие в ионных токах и их свойствах у человека и собаки. Блокада IKs может иметь различия в разных системах. В частности, В. Fermini [118] показали частотно-зависимый эффект азимилида на ЭРП желудочков у собак. Большие дозы азимилида требовались для увеличения ЭРП желудочков на 15% при быстром ритме в опытах на сердце хорька. При этом имело место частотно-независимоедействие на желудочки. Такой же эффект наблюдали при введении дофетилида [292]. Смешивание входящих и выходящих токов во время фазы плато ПД, который имеет видовую и тканевую специфичность, может быть определяющим для проявления частотно-зависимого действия АП. И, наконец, хотя полученные результаты свидетельствуют о различном действии азимилида и дофетилида на предсердие собаки, это не доказывает, что различие имеет место благодаря угнетению Iks, так как влияние на Ica и In токи, а также транспортные системы, несомненно, играет определенную роль. Следует отметить, что наблюдали различия внутри одного вида животных. Например, в одной группе собак азимилид изменял ЭРП в меньшей степени, чем дофетилид. В другой группе препараты проявляли обратное соотношение. Таким образом, существуют исходные различия, на фоне которых действуют препараты. С

другой стороны, эффективность в прекращении ФП в обеих группах имела одинаковое соотношение: азимилид был более эффективен. Можно сказать, что различия в действии препаратов на ЭРП предсердий не определяют различия в способности прекращать ФП.

Таким образом, можно сделать заключение, что угнетение IKs является более предпочтительным свойством препарата, так как определяет его частотно-независимое действие [158]. Проаритмические эффекты для препаратов III класса наиболее характерны на низкой частоте сердечного ритма, а при ФП наблюдают высокая частота, поэтому средства, угнетающие IKs и проявляющие частотно-независимое действие, такие как азимилид, будут более эффективны и менее опасны в отношении развития побочных эффектов. Азимилид по механизму действия является блокатором как быстро, так и медленно активируемых компонентов I& и IKs калиевого тока задержанного выпрямления. Он эффективен при экспериментальной ФП в отличие от блокатора I& дофетилида. Однако, клиническая значимость полученных результатов и ионные механизмы, лежащие в их основе, остаются предметом дальнейших исследований.

В основу двойного слепого и плацебо контролируемого исследования The AzimiLde post-Infarction surVival Evaluation (ALIVE) легли данные, свидетельствующие о высокой эффективности азимилида при тахиаритмиях в условиях ишемии. В исследование включены пациенты, перенесшие ИМ и имеющие высокий риск внезапной смерти. Азимилид показал высокую эффективность у пациентов, перенесших ИМ, и понижал смертность в опытной группе по сравнению с контрольной [85, 162].

Антиаритмический препарат III класса - нибентан. В процессе поиска новых антиаритмических веществ учеными ЦХЛС-ВНИХФИ и РКНПК МЗ РФ был синтезирован и изучен отечественный препарат нибентан, являющийся производным 1,5-диаминопентана. Он принадлежит к классу III по классификации Вауган-Вильямса. Он вызывает увеличение длительности ПД за счет угнетения выходящего калиевого тока без изменения скорости нарастания

переднего фронта ПД in vitro, а также увеличение ЭРП предсердий и желудочков и не влияет на проведение [35]. На изолированных тканях предсердия и желудочка показано, что влияние нибентана на длительность ПД не зависит от частоты стимуляции. Однако в волокнах Пуркинье характер действия нибентана на длительность ПД был частотно-зависимым [62]. В экспериментах на собаках было показано, что нибентан увеличивает ЭРП предсердий и желудочков независимо от частоты навязанного ритма. Также было установлено, что нибентан дозозависимым образом угнетает скорость проведения на высоких частотах стимуляции. Авторы не связывают этот эффект с блокадой натриевого тока, а объясняют его увеличением рефрактерности. При высокой частоте стимуляции импульс попадает в период относительной рефрактерности, приводя к замедлению проведения. Препарат оказался эффективным в клинике при пароксизмальных наджелудочковых и желудочковых тахиаритмиях [31]. У пациентов с персистирующей формой ФП нибентан восстанавливал синусовый ритм в 80% случаев [43]. Препарат оказался малоэффективным при предсердной экстрасистолии [37]. Для клинического применения нибентан был рекомендован в качестве ААС для купирования пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, ФП [9]. Экспериментальное исследование, посвященное изучению эффектов нибентана при ВФП у собак, показало его высокую эффективность [44]. Нибентан проявляет антихолинергические свойства [45], он значительно блокирует ацетилхолинактивируемый калиевый ток IKACh. Можно предположить, что его эффективность на модели ВФП и способность предотвращать брадикардию, вызываемую стимуляцией блуждающего нерва, является следствием его холиноблокирующего действия. На фоне стимуляции БН нибентан увеличивает ЭРП предсердия в большей степени, чем в ее отсутствие. Нибентан практически не оказывает антихолинергического влияния на желудочки, что может быть полезным, так как снижает вероятность проаритмического действия.

Новый отечественный антиаритмический препарат III класса -кардиоциклид, обладающий частотно-независимым действием. В совместных исследованиях с фирмой АВД (Германия) в ФГБНУ "НИИ фармакологии имени В.В.Закусова" проводились исследования по синтезу и фармакологическому изучению ряда соединений - амидов аминокарбоновых кислот [12, 21, 24, 25, 255]. Было отобрано наиболее активное соединение, которое впоследствии получило название кардиоциклид [13] (рисунок 6).

СН2СН3

0 СН2СН2СН2-N

^ N-/ \- С- N ^ СН2СН3

X

CH2 -C- N

O

O

где Х = HCl - кардиоциклид гидрохлорид или Х= СООН - кардиоциклид гидрооксалат

COOH

Рисунок 6 - Кардиоциклид - К^-дициклогексиламида-К^З-диэтиламинопро-пил)-№-(п-нитробензоил)аминоуксусной кислоты в виде двух солей:

гидрохлорида и гидрооксалата

Антиаритмические эффекты и механизм действия кардиоциклида были всесторонне изучены в опытах in vitro и in vivo. В опытах H. Poppe [227] на папиллярной мышце морской свинки установлено, что кардиоциклид вызывает дозозависимое увеличение длительности ПД при 90% реполяризации. При стимуляции с частотой 1 Гц препарат в концентрации 1 мкМ/л удлиняет ПД на 17мс, а в концентрации 10 мкМ/л - на 33мс. При стимуляции с частотой 3Гц ПД удлиняется соответственно на 16 мс и 24 мс. Эффект дозозависимый при Р<0,006. Удлинение ПД возрастает при увеличении концентрации препарата, но не зависит от частоты стимуляции. В концентрации 1 мкМ/л кардиоциклид не изменяет скорость нарастания ПД (Vmax), а в концентрации 10 мкМ/л уменьшает Vmax статистически незначимо. Относительный рефрактерный периодвозрастает на 10 мс и 19 мс в указанных концентрациях. Полученные

данные характеризуют кардиоциклид как препарат, проявляющий свойства «чистого блокатора калиевых каналов». Его преимущество заключается в проявлении эффекта независимо от частоты стимуляции.

M. Klaperstute F. Markwardt [171] изучали действие кардиоциклида на мембранный ионный калиевый ток на изолированных миоцитах желудочка сердца морской свинки, используя метод локальной фиксации потенциала (patch clamp) для целой клетки [171, 227]. Быстро активируемый компонент IKr калиевого тока измеряли путем деполяризации клеток от поддерживаемого потенциала - 40 мВ в течение 250 мс до 0 мВ при стимуляции с частотой 2 Гц. Медленно активируемый компонент IKs калиевого тока измеряли при деполяризации клеток от поддерживаемого потенциала - 40 мВ до +40 мВ также в течение 250 мс. Было установлено, что кардиоциклид не оказывает влияния на зависящую от частоты стимуляции часть амплитуды IKr и IKs. Однако не зависящая от стимуляции часть активированного (IKr) и деактивированного (IKs) тока значительно уменьшалась при введении в омывающий раствор кардиоциклида в концентрациях 1 и 3 цМ/л при частоте стимуляции 0,2; 1 и 2 Гц. Таким образом, кардиоциклид блокирует оба компонента IKr и IKs калиевого тока задержанного выпрямления. Вместе с тем известно, что именно IKs принимает участие в процессе реполяризации при высокой частоте сердечного ритма. Можно полагать, что с этим механизмом связана способность препарата удлинять реполяризацию и увеличивать ЭРП предсердий и желудочков в одинаковой степени, как при медленной частоте сердечного ритма, так и при быстрой, то есть проявлять частотно-независимое действие. Кардиоциклид эффективен на аконитиновой модели аритмии у крыс и на хлоридбариевой модели у кроликов, антиаритмический индекс (LD50/ED50), отражающий широту терапевтического действия препарата, составляет 167, то есть препарат имеет большую широту терапевтического действия [24]. На хлоридбариевой модели, имитирующей антиаритмическую активность класса III, кардиоциклид в дозе 1 мг/кг в 70% случаев предупреждает развитие многофокальной аритмии и имеет в 4 раза большую

широту терапевтического действия, чем сематилид. Кардиоциклид вызывает слабую брадикардию, увеличивает систолический выброс, мало влияет на среднее артериальное давление и не вызывает уменьшения сократимости миокарда.

В опытах на бодрствующих собаках после экспериментального ИМ кардиоциклид незначительно уменьшает ЧСС в дозах 0,5 - 3,0 мг/кг (внутривенно) и 1 - 3 мг/кг (внутрь); удлиняет интервал QT и QTc. ЭРП желудочков и AV-узла возрастают. Эффект препарата вне зависимости от способа введения возрастает с увеличением дозы и сохраняется при высокой частоте стимуляции. Таким образом, действие препарата имеет частотно -независимый характер. Продолжительность эффекта при введении внутрь составляет в среднем 8 ч [227]. Побочных явлений не наблюдали. Возможные аритмогенные эффекты кардиоциклида изучали у кроликов по методике, описанной L. Carlson [88], на фоне вызванной метоксамином триггерной активности. Кардиоциклид вызвал аритмогенный эффект только у одного из 8 кроликов, тогда как сематилид у 3 их 6, а дофетилид - у 4 из 6 животных. Таким образом, кардиоциклид значительно реже вызывает аритмогенное действие в отличие от препаратов сравнения. Новое соединение обладает выраженными антиаритмическими и противофибрилляторными свойствами [21, 25, 28]. В опытах на наркотизированных кошках кардиоциклид в дозе 2,4мг/кг уменьшает максимально-воспроизводимую частоту (МВЧ) сокращений сердца, то есть вызывает увеличение ЭРП желудочков на 24,5%±4,3 (рисунок 7). Также на модели определения порога электрической фибрилляции сердца у наркотизированных кошек, кардиоциклид вызывает возрастание данного показателя в 9,17±1,7 раз (рисунок 8) [25]. В отличие от сематилида и соталола, взятых для сравнения в эквимолярных дозах 0,004мМ/кг, что составляет для соталола 1,2 мг/кг и сематилида 1,4 мг/кг, новое соединение высокоэффективно на обеих моделях. Механизм действия кардиоциклида изучали в опытах на наркотизированных собаках на 3 - 5 сутки после экспериментального ИМ с использованием метода ПЭС [21].

сематилид 1,4мг/й-

соталол 1,2мг/кг кардиоциклид 2,4мгА<г

О

-5

■ -ю

I -15 Б

I

т

-20 -25

£ 2 -30

V

I -35

$ -40 х

п

5 -45 -50 -55

ЕЭ

-24.5

' Р<0,05

Рисунок 7 - Влияние кардиоциклида на максимально-воспроизводимую частотусердечных сокращений в опытах на наркотизированных кошках (п=5) в

сравнении с соталолом и сематилидом [25]

12

* Ю

3" К

I 8 £

^ 6 &

с <и

I 4

у

>• 2

сематилид 1,4м г/кг

соталап 1,2м г/кг * Р<0,05

кардиоциклид 2,4мг/кг

Рисунок 8 - Влияние кардиоциклида на порог электрической фибрилляции желудочков в опытах на наркотизированных кошках (п=5) в сравнении с

соталолом и сематилидом [25]

Кардиоциклид проявляет следующие свойства: увеличивает интервал РР и время восстановления функции синусового узла (ВВФСУ) и его корригированное значение по ЧСС (КВВФСУ); не вызывает статистически значимых изменений интервалаРО; не изменяет длительность комплекса QRS. Наиболее выраженным в действии соединения является значительное удлинение интервала QT и QTc (корригированное по ЧСС). При регистрации электрограммы пучка Гиса установлено, что кардиоциклид в тех же дозах не изменяет длительность интервалов РА, АН и HV. Под влиянием вещества значительно увеличивается ЭРП предсердий и желудочков.При оценке результатов электрофизиологического исследования большое значение имеет выявление в эффектах препарата свойств, характерных для других классов антиаритмического действия. Было установлено, что кардиоциклид в дозе 5мг/кг и более высоких дозах вызывает удлинение РА и HV интервалов; однако этот эффект не сопровождается расширением QRS комплекса и отличается вариабельностью проявления. Таким образом, кардиоциклид по своим антиаритмическим характеристикам можно отнести к препаратам III класса.

Проведенные исследования показали, что кардиоциклид обладает суммой свойств типичных для АП III класса. Он удлиняет время реполяризации, уменьшает автоматизм СУ, увеличивает ЭРП желудочков и предсердий; не изменяет предсердно-желудочковое и внутрижелудочковое проведение. Препарат обладает антиаритмическими и антифибрилляторными свойствами на различных экспериментальных моделях. Особенностью его действия является его способность проявлять антиаритмическое действие независимо от частоты стимуляции. Таким образом, действие препарата является частотно -независимым. Это связано с вызываемой им блокадой I& быстрого и IKs медленного компонентов калиевого тока. Вместе с тем, большинство известных к настоящему времени АПШ класса блокируют только один быстрый компонент калиевого тока - I& (соталол, сематилид, дофетилид, Е-4031). С этим связывают проявление частотно-зависимого действия этих препаратов, в

результате чего их эффективность уменьшается [135]. С тем же механизмом связано, по-видимому, проявление их аритмогенного действия.

1.7 Применение спектрального анализа вариабельности сердечного ритма для определения роли регуляторных систем в хронотропной функции

сердца

Применение спектрального анализа ВСР при выборе лекарственного средства при терапии аритмии и АГ получает все большее распространение в экспериментальной и клинической практике. Данный метод основан на математическом анализе временных и частотных характеристик изменчивости сердечного ритма и позволяет получать представление о медленных колебательных процессах со свойствами автоволн. Эти процессы постоянно присутствуют в организме. Использование этого метода дает представление о роли различных систем регуляции организма - ВНС (симпатического и парасимпатического отделов), эндокринной и иммунной систем, а также реализации гуморальных механизмов в осуществлении хронотропной функции сердца [54, 186]. Существует значительное количество публикаций, в которых представлена возможность использования метода спектрального анализа ВСР в выборе терапии при АГ, СН и нарушениях сердечного ритма [4, 5]. Было показано [46], что у пациентов с АГ в спектре ВСР преобладают низкочастотные колебания, что свидетельствует о повышении симпатической активности. Кроме того, пациентам с низкой ВСР показаны в -АБ, с высокой ВСР - блокаторы кальциевых каналов, а пациентам с нормальными показателями ВСР - блокаторы ангиотензинпревращающего фермента [10]. Метод спектрального анализа ВСР успешно используется для изучения патогенеза различных патологических состояний, таких как СН, АГ, а также влияния неблагоприятных факторов на течение заболевания. Показано, что снижение ВСР является плохим прогностическим признаком у пациентов с ИБС, СН, сахарным диабетом (СД) [49, 72, 221]. Установлено, что нарастание гипертрофии левого желудочка у пациентов с АГ сопровождается снижением

ВСР. Пациенты с АГ, имеющие нормальную геометрию левого желудочка, демонстрировали повышение низкочастотного компонента ВСР, что сопровождается увеличением симпатических влияний на сердце. Это свидетельствует о повышении регулирующих механизмов на начальных этапах заболевания, тогда как при прогрессировании структурных изменений миокарда чувствительность к адренорецепторам снижается.

Спектральный анализ ВСР в настоящее время считается одним из чувствительных неинвазивных методов оценки вегетативной регуляции деятельности сердца. По сравнению с другими способами, этот метод отличается простотой и информативностью [7, 38].

Несмотря на значительный прогресс в области лечения аритмии за последние десятилетия, существуют определенные трудности, связанные с недостаточным количеством АП, которые эффективно и безопасно устраняют аритмии. Многие АП III класса, интерес к которым возобновился, имеют недостатки, заключающиеся в том, что механизм их действия связан с блокадой быстро активируемого компонента калиевого тока задержанного выпрямления 1кг, чем обусловлено частотно-зависимое действие. Они менее эффективны при высокой ЧСС и проявляют аритмогенное действие при брадикардиях, что связано с удлинением интервала QT. Можно полагать, что механизм действия препаратов III класса имеет большое значение как для характера их антиаритмического действия (эффективность при тахиаритмиях), так и для потенциальной возможности развития аритмогенных эффектов. По-видимому, среди блокаторов калиевых каналов наиболее перспективными являются препараты, блокирующие более одного компонента калиевого тока. В связи с этим поиск АП, обладающих способностью угнетать оба компонента калиевого тока задержанного выпрямления и проявлять низкую аритмогенность и частотно-независимое действие, является в настоящее время актуальным.

Важно также отметить, что в последнее время было установлено снижение эффективности многих АП (I и III классов) на фоне симпатической активации, например, у пациентов с ИМ, устойчивой тахикардией.

Складывается ситуация, когда известные препараты оказываются малоэффективными, поэтому поиск препаратов, действие которых не ослабевает при симпатической стимуляции, является весьма актуальным.

Исходя из современных взглядов на классификацию АП, большое значение при подборе лекарственной терапии аритмии играет патофизиологический подход. Для успешного лечения необходимо выяснение патофизиологической причины аритмий, и конечно детальное знание механизма действия АП. В связи с этим, подробное изучение антиаритмических эффектов новых соединений на этапе экспериментального исследования для более точного определения возможной области дальнейшего применения, является весьма актуальным. Кроме того, изучение особенностей механизма действия известных препаратов, исследование их эффективности в условиях повышения активности симпатического отдела нервной системы, является актуальным, так как позволит на этапе экспериментального исследования определить возможность применения данного препарата при том или ином виде аритмии.

Большое распространение в настоящее время имеет ФП, которая является одной из наиболее тяжелых форм наджелудочковых аритмий [92]. В последнее время для купирования и профилактики ФП стали широко применять препараты III класса [253]. Известно, что важную роль в развитии ФП играет повышенный тонус БН [69, 172, 184]. Установлено, что многие из эффективных при ФП АП обладают выраженным холиноблокирующим действием [64, 89, 265]. Актуальной задачей является выяснение вопроса, как изменяется способность новых соединений, а также известных АП изменять электрофизиологические показатели миокарда на фоне стимуляции БН.

В последнее время установлена роль ВНС в развитии различных видов нарушения ритма сердца, поэтому для успешного лечения аритмий большое значение имеют сведения, касающиеся влияния АП на вегетативную регуляцию сердца [270]. В связи с этим необходимо иметь простой и удобный способ определения вегетативного статуса пациента, в роли которого может выступать

спектральный анализ ВСР. Этот метод позволяет определить преобладающее влияние различных факторов (вегетативных, гуморальных) в патогенезе аритмии, а также контролировать вегетативную регуляцию сердца с помощью АП при подборе терапии.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Поиск новых высокоэффективных и малотоксичных антиаритмических веществ, обладающих выгодным сочетанием свойств и оригинальным механизмом действия, является актуальной задачей современной фармакологии. Эмпирический подход к скринингу новых высокоэффективных антиаритмических веществ сменился целенаправленным поиском [16, 17, 23] связи структуры и действия в определенных химических рядах [2], учитывающим механизмы возникновения аритмий при использовании различных экспериментальных моделей, строение ионных каналов возбудимых мембран и механизмы связывания блокатора ионного тока с каналом [39]. Экспериментальные модели нарушения ритма сердца могут быть вызваны разными способами: электрической стимуляцией предсердий или желудочков, механически или термически вызванным блоком проведения, некоторыми химическими веществами, введенными внутривенно или приложенными местно к сердечной мышце, перевязкой коронарной артерии или прямым раздражением ВНС [18].

В связи с тем, что патогенетические механизмы, лежащие в основе нарушений сердечного ритма, сложны и многообразны, в настоящее время не существует единого метода, применив который можно было бы сразу выявлять антиаритмическую активность исследуемых соединений. Все методы экспериментального воспроизведения аритмий имеют недостатки и ограничения, которые должны быть оценены в соответствии с конкретными целями поиска.Выявление антиаритмических свойств и оценку сравнительной антиаритмической активности новых соединений - производных амидов аминокарбоновых кислот, а также АП различных классов, проводили с помощью комплекса методов, которые в настоящее время используют для определения специфической антиаритмической активности новых соединений [18]. Для исследования эффектов веществ использовали метод ПЭС в опытах на собаках с интактным миокардом, а также на 3-5 сутки после экспериментального ИМ. Особенности антиаритмического действия изучали на

фоне ß-адренергической стимуляции и при повышении тонуса парасимпатического отдела ВНС. Симпатическую стимуляцию достигали путем внутривенного введения ß-адреномиметического средства изопротеренола. Повышение активности парасимпатической нервной системы (ПНС) моделировали с помощью раздражения периферического отрезка БН электрическим током. Антиаритмическое действие соединений исследовали с использованием метода ПЭС, с помощью которой провоцировали различные виды желудочковой эктопической активности. Противофибрилляторное профилактическое действие веществ исследовали на модели ВФП. Данные подвергались статистической обработке и считались достоверными при Р<0,05 [8].

На I этапе: Изучали антиаритмическое действие средств и влияние их на электрофизиологические показатели миокарда с целью выявления веществ, чье действие не ослабевает на фоне стимуляции СНС, а также сохраняется при стимуляции БН и установления связи между способностью сохранять эффективность в указанных условиях и особенностями механизма действия.

На II этапе: Выясняли влияние ААС на вегетативный баланс организма экспериментального животного. Для определения вегетативного статуса использовали метод спектрального анализа ВСР, который позволяет использовать бодрствующее животное в эксперименте.

На III этапе: Изучали влияние ААС на вегетативный статус пациентов с ФП и возможность использования этих данных при подборе антиаритмической терапии ФП.

На всех этапах: выяснение роли ВНС в реализации действия ААС.

ДШАПН ИССЛЕДОВАНИЯ

I этап

II этап

П1этап

Изучение антпарнтмического действия н электрофизиологических характеристик средств разных классов в опытах на собаках

методом программной электрической стимуляции на фоне активации СНС

Изучеш ie антиаритм1 гческого действия и электрофизиологических характеристик средств разных классов в опытах на собаках

методом программной электр1 гческой стимуляции на фоне активации ПНС

Изучение влияния антиаритмических средств разных классов на спектральные показате ли ВСР в опытах на бодрствующих крысах

Изучение в лияния аншарптмпческпх средств на спектральные показатели ВСР у пациентов с фибрилляцией предсердий

2.1 Изучение антиаритмического действия средств и их влияния на электрофизиологические показатели сердца в опытах на собаках после экспериментального инфаркта миокарда на фоне Р-адренергической

стимуляции

Изучение антиаритмических эффектов средств разных классов проводили на собаках, весом 8-15 кг наркотизированных этаминалом натрия (30 мг/кг, в вену), используя модель позднего ИМ с помощью метода ПЭС. Опыты ставили через 3 - 5 суток после двухстепенной перевязки коронарной артерии, которую проводили по методу A. Harris [140].

2.1.1 Двухстепенная перевязка коронарной артерии по методу Harris

Нарушения сердечного ритма при окклюзии коронарной артерии по методу A. Harris, который был предложен в 1950 г.[140] и широко используется в настоящее время, так как характер нарушений сердечного ритма, возникающих при данном методе: пароксизмальная тахикардия и желудочковая

экстрасистолия часто встречаются в клинике у больных ИМ (на 1-3 сутки). Модель дает возможность исследовать не только интенсивность, но и продолжительность действия веществ и наблюдать их эффект на бодрствующих животных. После анестезии и интубации животных переводили на искусственное дыхание, грудную клетку вскрывали слева в IV межреберье. Перикард надрезали, выделяли нисходящую ветвь левой коронарной артерии на 2-3 см ниже края левого ушка. Параллельно оси артерии накладывали инъекционную иглу №20. Первую лигатуру завязывалина игле, что создавало после изъятия иглы уменьшение тока крови в низлежащем участке миокарда. Вторую (конечную) лигатуру завязывалис полным перекрытием кровотока с интервалом 30 минут от первого. Рану послойно зашивали, вводили антибиотики (бензатин бензилпенициллина 300000 ЕД/кг, внутримышечно). ЭКГ снимали во II стандартном отведении и вели постоянное мониторное наблюдение. В яремную вену вживляли заполненные физиологическим раствором полиэтиленовые катетеры, концы которых выводили подкожно на шею в области затылка животного.

В данном исследовании животных брали в опыт через 3-5 дней после операции (стадия позднего ИМ). Изучали влияние ААС на электрофизиологические параметры миокарда и их антиаритмическое действие у собак после ИМ.

2.1.2 Метод программной электрической стимуляции миокарда собак на 35 сутки после экспериментального инфаркта миокарда

Собак весом 8-15 кг оперировали по методу A. Harris [140]. Через 3-5 сут животных вновь наркотизировали, вскрывали грудную клетку в 4 межреберье слева. Через бедренную артерию вводили зонд-электрод, который устанавливали в луковице аорты и с его помощью регистрировали электрограмму пучка Гиса. Другой биполярный электрод, имеющий вид зажима, укрепляли на ушке левого предсердия. С его помощью регистрировали электрограмму левого предсердия и проводили электростимуляцию. Третий

биполярный электрод погружали в толщу миокарда левого желудочка в области неинфаркцированного миокарда в зоне, близкой к ушку левого предсердия. С помощью этого электрода регистрировали электрограмму левого желудочка и проводили его электростимуляцию. Регистрировали ЭКГ в I, II и III стандартных отведениях. Для регистрации использовали компьютерный комплекс. На протяжении исследования за изменениями электрической активности сердца непрерывно наблюдали по монитору компьютера и заносили в память электрокардиограмму в отведении II, а также электрограммы сердца. В последующем, извлекая из памяти компьютера данные исследования, производили дешифрацию. Электрокардиограмма воспроизводилась при фильтрации сигнала от 0 до 250 Нг, а миокардиальные электрограммы - в диапазоне 40-400 Нг. После наложения электродов и регистрации контрольных электрограмм проводили программу электростимуляции сердца. Ее выполняли с помощью программного электростимулятора, встроенного в компьютер. Продолжительность прямоугольного импульса составляла 2 мс. Электростимуляцию сердца осуществляли импульсами с амплитудой, вдвое превышающей порог навязывания ритма. Полный протокол электростимуляции включал в себя:

1. Частую стимуляцию предсердий сериями из 20 импульсов со ступенеобразно нарастающей частотой с шагом 10 имп/мин превышающей частоту собственного ритма сердца и до достижения блокады проведения импульсов по предсердно-желудочковой проводящей системе.

2. Стимуляцию предсердий одиночными преждевременными импульсами (метод S1S2) на фоне навязанного с постоянной частотой базового ритма. Серии базового ритма состояли из 10 импульсов и следующий за ними преждевременный импульс, посылаемый первоначально в фазу поздней диастолы, каждый раз укорачивая интервал на 10 мс до тех пор, пока не достигали ЭРП предсердий. Затем истинное значение ЭРП определяли, уменьшая интервал на 1 мс. Данный вид стимуляции выполняли минимум на двух частотах навязанного ритма, определяя минимальную его частоту

собственным значением. Использовали частоты, соответствующие длительности интервалов между стимулами в 450, 400, 350, 300 и 250 мс.

3. Стимуляцию желудочков одиночными преждевременными импульсами (метод S1S2) на фоне навязанного базового ритма. Методика аналогична той, которая описана выше для электростимуляции предсердий.

4. Стимуляция желудочков парными преждевременными стимулами (метод S1S2S3) на фоне навязанного базового ритма. Для этого сначала интервал S1S2 устанавливали на 5-20 мс больше ЭРП желудочков, а затем проводили сканирование диастолы импульсом S3 до достижения им ЭРП желудочков. Данный вид стимуляции проводили на тех же частотах базового ритма, что и стимуляцию методом S1S2. Этот метод использовали для провоцирования различных видов аритмий.

5. В случаях, когда при проведении электростимуляции желудочков методом S1S2S3 не удавалось спровоцировать желудочковую аритмию, проводили электростимуляцию методом S1S2S3S4 и S1S2S3S4S5, что не являлось обязательным для каждого эксперимента.

В исследование были включены ААС I класса: этмозин в дозе 1 мг/кг и этацизин - 0,5 мг/кг; III класса: соталол - 2,5 мг/кг и нибентан - 0,25 мг/кг, новые соединения, проявляющие свойства антиаритмических препаратов III класса: кардиоциклид в дозе 5 мг/кг и АЛ-298, являющийся производным дициклогексиламидов аминокарбоновых кислот и аналогом кардиоциклида, в дозе 2,6 мг/кг, новое соединение, проявляющее свойства препаратов V класса «специфическое брадикардическое средство» - брадизол в дозе 1 мг/кг. Все препараты вводили внутривенно, болюсом в объеме 3 мл в течение 3 -х мин. После введения препаратов через 10 мин повторяли протокол исследования.

Для характеристики изменений изучаемых показателей, вызванных препаратом, у каждого животного контрольные значения сравнивали с результатом, полученным на фоне действия препарата. Результаты вычисляли в % от фона. Для статистической обработки использовали парный t-тест для средней величины [8]. Результаты параметрических показателей представляли в

виде M±SD. Статистически значимыми различия принимались при Р<0,05. В каждой серии экспериментов было использовано по 10 животных.

Изучали влияние соединений на интервалы ЭКГ: РР, PQ, QT, ОТе (корригированный по ЧСС), комплекс QRS. Исследовали влияние веществ на интервалы РА, АН и НУ и ЭРП предсердий и желудочков. Измеряли интервал СЬ1:1, характеризующий точку Венкебаха, и ВВФСУ и его корригированное по ЧСС значение.

Изучение влияния ААС на электрофизиологические показатели миокарда:

Изучение влияния препаратов на функцию синусового узла. Измеряли длительность спонтанного синусового цикла - интервал РР. На фоне частой стимуляции предсердий изучали время ВВФСУ - это время от начала последней активации предсердий, вызванной электростимулом, до начала первой спонтанной активации предсердий после прекращения серии частой стимуляции предсердий. В качестве ВВФСУ выбирали максимальную из них. Из полученной величины ВВФСУ вычитали длительность спонтанного синусового цикла (интервал РР), получали корригированное время восстановления функции синусового узла КВВФСУ.

Изучение влияния препаратов на проводящую систему сердца. Измеряли интервал PQ. Измерение проводили от начала зубца Р до начала зубца R. Он соответствует времени прохождения импульса по предсердиям, АУ-узлу, по пучку Гиса, ножкам пучка Гиса, волокнам Пуркинье, т.е. охватывает практически всю проводящую систему сердца. Измеряли длительность комплекса QRS. Измерение проводили от начала Q до конца S, что отражает процесс деполяризации желудочков.

Изучение влияния препаратов на интервалы электрограммы пучка Гиса. Измеряли интервал РА, отражающий время внутрипредсердного проведения. Его измеряли как время от начала зубца Р во II стандартном отведении наружной ЭКГ до первой быстрой высокоамплитудной осцилляции предсердий на электрограмме пучка Гиса.Измеряли интервал АН, отражающий время

проведения импульса по АУ-узлу. Его измеряли как время от начала первой быстрой высокоамплитудной осцилляции предсердий на электрограмме пучка Гиса до начала осцилляции пучка Гиса. Измеряли интервал НУ, отражающий проведение импульса по системе Гиса-Пуркинье. Его измеряли как время от начала осцилляции возбуждения пучка Гиса до начала возбуждения желудочков по электрограмме пучка Гиса или наружной ЭКГ в зависимости от того, где возбуждение регистрируется раньше.

Изучение влияния препаратов на функцию атриовентрикулярного узла. Измеряли интервал СЬ1:1, характеризующий точку Венкебаха. Его измеряли как минимальную длительность цикла стимуляции предсердий, при которой сохраняется проведение импульсов на желудочки с кратностью один к одному (рисунок 9). На рисунке 8 показан момент развития периодики Венкебаха, когда импульсы, навязываемые предсердиям с частотой S1S1 перестают проходить на желудочки в соотношении 1:1. Развивается блок проведения.

Изучение влияния препаратов на реполяризацию. Измеряли интервал QT. Измерения проводили на синусовом ритме и величину интервала QT выражали в абсолютных величинах в мс. Величину интервала QT выражали также в корригированной форме - QTc. Ее определяли по формуле H.Bazett [68], преобразованной L.Taran и N.Szilagyi [273]: QTc = QT (мс) / ^ (с).

Изучение влияния препаратов на ЭРП предсердий и желудочков. В ходе стимуляции предсердий и желудочков методом 81Б2 определяли следующие показатели:

1. ЭРП предсердий. Его определяли как наиболее длительный интервал S1S2, при котором в ответ на S2 не возникает возбуждения предсердий. Данный показатель измеряли на нескольких базовых частотах;

2. ЭРП желудочков. Его определяли как наиболее продолжительный интервал S1S2, при котором в ответ на S2 не происходит возбуждения желудочков. Данный показатель также измеряли на нескольких базовых частотах.

Примечание: А - электрограмма предсердий, калибровка 10 мм/мВ; Б - электрограмма желудочков, калибровка 10 мм/мВ; В - электрограмма пучка Гиса, калибровка 10 мм/мВ; Г -электрокардиограмма во II стандартном отведении, калибровка 10 мм/мВ.

Рисунок 9 - Стимуляция предсердий методом 8181

Изучение частотной зависимости электрофизиологических показателей миокарда и влияния антиаритмических средств на данную зависимость. В ходе частой стимуляции предсердий были измерены наиболее важные электрофизиологические показатели на всех используемых частотах навязанного ритма. Данные показатели измеряли на последнем навязанном цикле и строили зависимость от длины сердечного цикла. Для препаратов III класса наиболее важным является изучение зависимости интервала QT от длины навязанного цикла, а также ВВФСУ. Если препарат изменяет величину комплекса QRS, то исследовали зависимость данной величины. Полученные данные подвергали регрессионному анализу [8]. Для этого строили уравнение регрессии: у=Ьх+а, где у - это зависимая величина. В данном случае в качестве зависимой величины выступали изучаемые электрофизиологические показатели: интервал QT, ВВФСУ или комплекс QRS; х - это независимая

величина, в данном случае в качестве независимой величины выступала длина навязанного сердечного цикла. Коэффициент «Ь» отражает наклон прямой, чем он больше, тем больше угол наклона прямой к оси абсцисс. Коэффициент «а» отражает значение ординаты точки, в которой прямая пересекает ось ординат. В ходе регрессионного анализа был вычислен коэффициент корреляции г, который отражает тесноту связи. Коэффициент изменяет свое значение от -1 до +1. Чем ближе значение коэффициента регрессии к нулю, тем слабее связь изучаемого параметра от частоты навязанного ритма. Если значение коэффициента приближается к -1 или +1, то можно говорить о наличии связи между изучаемыми параметрами. Отрицательное значение свидетельствует о том, что с увеличением длины навязанного ритма связь ослабевает, а положительное значение свидетельствует об усилении связи. Для каждой группы данных была проверена вероятность (Р) существования гипотезы о наличии связи между изучаемыми величинами с помощью критерия Стьюдента. Данные были представлены графически. По оси абсцисс указывали длину навязанного сердечного цикла в мс. По оси ординат измеренный в ходе эксперимента электрофизиологический параметр: интервал QT, ВВФСУ или комплекс QRS. После регрессионного анализа полученных точек строили линию регрессии. График строили в контроле и на фоне препарата. Далее проверяли вероятность существования гипотезы о различии прямых.

Изучение антиаритмического действия препаратов:

В ходе электростимуляции желудочков методами S1S2S3, S1S2S3S4 и S1S2S3S4S5 различали следующие виды желудочковой эктопической активности (ЖЭА):

1. повторный желудочковый ответ (ПЖО) - от 1 до 5 следующих друг за другом эктопических возбуждений желудочков в ответ на экстрастимул;

2. неустойчивая желудочковая тахикардия (НЖТ) - желудочковая эктопическая активность продолжительностью более 5 циклов, но менее 30 сек.

3. устойчивая желудочковая тахикардия (УЖТ) - желудочковая эктопическая активность продолжительностью более 30 сек;

4. фибрилляция желудочков (ФЖ).

При развитии ФЖ или УЖТ, которые не купировались электростимуляцией желудочков и приводила к серьезным гемодинамическим последствиям, проводили электроимпульсную терапию. При этом энергию импульса подбирали, начиная с 1 кВ, так, чтобы определить порог дефибрилляции. Если это происходило до введения препарата, то после восстановления нормального ритма выжидали не менее 20 мин, контролируя величину ЭРП желудочков и давая ей возможность вернуться к контрольному значению. Вызывали один из видов ЖЭА в контрольном исследовании. Затем после введения изучаемого вещества с помощью того же режима стимуляции пытались вызвать один из видов аритмии. Если в ответ на стимуляцию не развивался ни один из видов ЖЭА, то режим стимуляции меняли и проводили провоцирование аритмии стимуляцией с большей агрессивностью. Оценивали результаты следующим образом. Наилучшим результатом считали отсутствие развития тяжелых форм нарушений сердечного ритма (ФЖ и УЖТ) в ответ на стимуляцию после введения вещества. Также учитывали снижение градации ЖЭА на фоне ААС.

Для моделирования Р-адренергической стимуляции использовали внутривенное введение изопротеренола, который вводили в бедренную вену с постоянной скоростью 0,03 мкг/кг/мин с помощью дозатора. Изопротеренол вводили в контрольном исследовании, а затем еще раз на фоне ААС. Целью исследования было установить снижение эффектов и антиаритмического действия препаратов на фоне изопротеренола или, наоборот, их устойчивость. В исследование были включены ААС, указанные в главе 2.1.

2.2. Изучение антиаритмического действия средств при ваготонической фибрилляции предсердий и влияние их на электрофизиологические параметры миокарда на фоне стимуляции блуждающего нерва

Хирургические процедуры: Опыты проводили на беспородных собаках массой 14-19 кг, наркотизированных этаминалом натрия (30 мг/кг, в вену).

Дополнительное количество этаминала натрия вводили по мере необходимости. Животных интубировали и переводили на искусственное дыхание с помощью аппарата. Правую бедренную вену катетеризировали для введения ААС. Правый БН выделяли и перерезали. Ниже места разреза в периферическую часть отрезка БН вводили игольчатый биполярный стимулирующий электрод с межэлектродным расстоянием 0,5 см. Стимуляцию БН проводили с помощью электростимулятора. Для устранения рефлекторного повышения активности СНС вводили пропранолол в дозе 0,25 мг/кг, внутривенно, а затем каждые два часа в течение всего эксперимента по 0,15 мг/кг.

Протокол опыта: Все эксперименты начинали с определения зависимости замедления синусового ритма от частоты стимуляции БН. Стимуляцию проводили прямоугольными импульсами длительностью 2 мс, амплитуду подбирали от 1,0 до 2,0 V. Использовали частоты от 2 до 12 Гц. Строили зависимость изменения длины сердечного цикла от частоты стимуляции БН. Далее проводили стимуляцию предсердий прямоугольными импульсами длительностью 0,2 мс; амплитуду повышали до устойчивого ответа и увеличивали в 2 раза. ВФП вызывали короткой стимуляцией (10 имп) правого ушка (10 Гц; 4 порога). В отсутствии стимуляции БН ВФП не возникала или продолжалась менее 30 сек. Во время стимуляции БН продолжительность ФП увеличивалась с увеличением частоты стимуляции БН. Частоту, при которой ФП поддерживалась более 30 сек называли поддерживающей фибрилляцию частотой и использовали в дальнейшем для определения противофибрилляторного действия изучаемого соединения. Средняя пороговая частота, при которой поддерживалась ФП, составляла 7 Гц. ФП считали быстрый (500 уд/мин) нерегулярный предсердный ритм с различной морфологией предсердных электрограмм. Перед определением пороговой частоты, поддерживающей фибрилляцию предсердий, проводили определение электрофизиологических параметров миокарда с помощью ПЭС. В протоколе использовали методы 8181, 8182 (предсердия и желудочки) (см. главу 2.1.2).

Электрофизиологическое исследование проводили на фоне пороговой частоты стимуляции БН и без нее. Определяли различные электрофизиологические параметры сердца: длину сердечного цикла (интервал РР), интервалы ЭКГ: РО, ОТ, ОТе, а также интервалы РА, АН и НУ. Изучали препараты, указанные в главе 2.1.2. После введения ААС через 10 мин повторяли весь протокол исследования. Результаты вычисляли в % от фона и сравнивали с контрольными значениями с помощью парного критерия Стьюдента[8]. Статистически достоверными различия принимали при Р<0,05. Результаты параметрических показателей представляли в виде М±Б. Для анализа зависимостей использовали регрессионный анализ. Уравнение прямой представляли в виде у=ах+р. Для характеристики тесноты связи вычисляли коэффициент корреляции г2.

Изучение противофибрилляторного действия препаратов при ваготонической фибрилляции предсердий. ВФП провоцировали во всех случаях в контрольном исследовании. После введения изучаемого вещества повторяли те же режимы стимуляции. Таким образом, изучали профилактическое действие ААС, то есть способность предупреждать развитие ВФП. Если ФП не возникала, то режим стимуляции делали более жестким: усиливали частоту раздражения БН. Положительным результатом считали, если на фоне ААСВФП не возникала при тех же режимах стимуляции, при которых в контроле наблюдалиее развитие.

Изучение эффектов антиаритмических средств при стимуляции блуждающего нерва: эффекты измеряли, как описано в главе 2.1.2. Сначала проводили измерения на интактном миокарде, потом на фоне стимуляции БН. После этого вводили вещество, на фоне которого измеряли электрофизиологические параметры, и затем повторяли измерение на фоне стимуляции БН. Таким образом, на одну серию экспериментов получали 4 группы результатов, которые попарно сравнивали между собой с помощью парного критерия Стьюдента [8]. Подобный анализ позволяет сделать

заключение о сохранении либо изменении антиаритмических эффектовсредства на фоне стимуляции БН и о его способности устранять влияние БН на функции сердца.

Изучение частотной зависимости электрофизиологических параметров сердца и влияния антиаритмических средств на данную зависимость. Изучение зависимости электрофизиологических параметров от частоты навязанного ритма проводили, как описано в главе 2.1.2. Однако, в связи с тем, что БН оказывает влияние на многие параметры сердца, было изучено изменение частотной зависимости многих параметров. Так как в исследование были включены ААС III класса, наибольший интерес представляло изучение изменение интервала QT от частоты навязанного ритма. Важным было изучение изменения ВВФСУ, так как на данный параметр оказывали влияние и изучаемые вещества, и блуждающий нерв. Интерес представляло исследование зависимости интервала ЭКГ PQ и АН, НУ от частоты навязанного ритма, так как БН изменяет проведение по предсердиям и АУ-узлу. Для тех ААС, которые изменяли величину комплекса QRS, был проведен анализ частотной зависимости этого параметра. Таким образом, на каждую серию экспериментов было получено по 4 группы данных: в контроле (интактный миокард), на фоне стимуляции БН, на фоне ААС и при одновременной стимуляции БН. Полученные данные подвергали регрессионному анализу (см. главу 2.1.2). Параметры регрессионного анализа представляли в виде:

Параметры Контроль СБН Препарат Препарат+СБН

Ь

а

г

Р

Примечание: Ь и а - коэффициенты уравнения; г - коэффициенты корреляции; Р -вероятность; СБН - стимуляция блуждающего нерва

Данные были представлены графически. Было получено по четыре графика на каждую серию экспериментов. Указанные графики попарно анализировали с помощью регрессионного анализа, и проверяли вероятность существования гипотезы о различии прямых.

Изучение зависимости электрофизиологических параметров сердца от частоты стимуляции блуждающего нерва и влияния антиаритмических средств на данную зависимость. Была проведена специальная серия экспериментов, в которой изучали изменение электрофизиологических параметров сердца на фоне электрической стимуляции БН, возрастающей от 2 до 12 Гц. Данная серия экспериментов позволяет выяснить способность изучаемых препаратов устранять влияние БН на различные электрофизиологические параметры сердца. Были изучены следующие параметры:

1. длина сердечного цикла (интервал РР), так как БН оказывает брадикардическое действие;

2. интервал QT, так как в исследовании были включены препараты III класса;

3. интервал PQ, так как БН угнетает проведение по АУ-узлу и желудочкам;

4. интервалы электрограммы пучка Гиса: РА, АН и НУ, для подробного исследования на проводящую систему.

Рассчитывали изменение изучаемого параметра при каждой частоте стимуляции БН от контрольного значения. Такой расчет был проведен для группы данных, полученных на фоне стимуляции БН и на фоне препарата при одновременной стимуляции БН. Данные были представлены графически. Диаграмма позволяет оценить изменение электрофизиологических параметров под возрастающим влиянием БН и установить способность ААС предупреждать влияние БН на данный параметр.

2.3 Изучение влияния антиаритмических средств на вариабельность сердечного ритма в опытах на бодрствующих крысах

Опыты проводили на беспородных крысах-самцах массой 200-250 г, полученных из питомника «Столбовая» РАМН. Животных содержали в виварии по 10 шт в клетке с необращенным 12-ти часовым режимом при

температуре 22 - 24°С и влажности 60% на стандартной диете. Эксперименты проводили с 10 до 14 часов в осенне-зимний период. У животных регистрировали ЭКГ с помощью электродов, закрепленных на грудной клетке специальной манжетой. Для регистрации ЭКГ использовали компьютерный комплекс. ЭКГ регистрировали в течение 5 мин. Изучали следующие средства: этмозин в дозе 2 мг/кг, этацизин (1 мг/кг), пропранолол (1 мг/кг), кардиоциклид (5 мг/кг) вводили в объеме 0,2 мл внутрибрюшинно за 30 мин перед регистрацией ЭКГ. В контрольной серии животным вводили физиологический раствор внутрибрюшинно в количестве 0,2 мл. После регистрации ЭКГ проводили статистический и спектральный анализ ВСР. В используемой программе реализована основная система спектрального анализа [7]. Рассчитывали следующие показатели:

1. Я-Ятт, мс - минимальная продолжительность интервала Я-Я;

2. Я-Ятах, мс - максимальная продолжительность интервала Я-Я;

3. ЯЯКК, мс - средняя длительность интервалов Я-Я;

4. ББКК, мс - стандартное отклонение интервалов Я-Я;

5. ЯМБББ, мс - квадратный корень из среднеарифметического значения квадрата разности длительностей последовательных интервалов Я-Я;

6. СУ, % - коэффициент вариации интервалов Я-Я;

Статистические показатели характеризуют динамичный ряд интервалов ЯЯ как случайный процесс, но не отображают его внутреннюю структуру и не позволяют судить о механизмах, обеспечивающих наблюдаемый конечный эффект регуляторных воздействий [1]. С помощью спектрального анализа получают более полное представление о взаимодействии двух отделов ВНС [143, 153]. Анализ спектральной мощности дает информацию о распределении мощности в зависимости от частоты колебаний. Для вычисления спектральной плотности использовали непараметрический метод - быстрое преобразование Фурье. Спектральный анализ ВСР заключается в идентификации его волновой структуры. В используемой программе реализована основная система спектрального анализа, соответствующая рекомендациям стандарта

"Вариабельность ритма сердца. Стандарт измерения, физиологической интерпретации и клинического использования", принятого в 1996 году группой экспертов Европейского кардиологического общества и Североамериканского общества электростимуляции и электрофизиологии [7]. Согласно основной системе спектрального анализа ВСР анализировали следующие показатели:

1. TP, мс2 - полная мощность спектра колебаний интервалов RR;

2. VLF, мс2 - мощность спектра интервалов RR в области очень низких частот (0,17-0,32Гц);

3. LF, мс2 - мощность спектра интервалов RR в области низких частот (0,32-0,9Гц);

4. HF, мс2 - мощность спектра интервалов RR в области высоких частот (0,9-3,0Гц);

5. LF/HF - соотношение мощностей спектра интервалов RR в области низких и высоких частот;

6. %VLF - процент колебаний очень низкой частоты в общей мощности спектра;

7. %LF - процент колебаний низкой частоты в общей мощности спектра;

8. %HF - процент колебаний высокой частоты в общей мощности спектра.

Изучали характеристики ВСР у крыс в контрольной серии (физиологический раствор) и на фоне соединений. Результаты обрабатывали статистическим методом однофакторного дисперсионного анализа. Для оценки межгрупповых различий использовали критерий Ньюмена-Кейлса. Достоверными считали различия при Р< 0,05.

2.4 Изучение влияния антиаритмических средств на спектральные показатели вариабельности сердечного ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий

Изучены спектральные характеристики ВСР в группах пациентов с пароксизмальной формой ФП. Исследование выполнено на базе ГБУЗ ГКБ 24

ДЗМ (отделение кардиореанимации), ФГБУ 9 ЛДЦ МО РФ. В качестве антиаритмической терапии применяли следующие препараты: амиодарон в дозе 600 мг в вену капельно, соталол (40 - 80 мг 2 раза в день, внутрь) и бисопролол (2,5-5 мг 1 раз в день, внутрь). Обследовано 317 больных обоего пола в возрасте от 46 до 94 лет с ФП. В исследование были включены пациенты как с впервые выявленной ФП, так и имеющие давность заболевания от 6 мес до 8 лет (персистирующая форма). У всех пациентов в качестве сопутствующего заболевания диагностирована АГ 3 стадии, 3 степени, риск 4. Кроме АГ, у пациентов наблюдали ИБС и/или нарушения проведения и/или ИМ в анамнезе. Также в качестве сопутствующих заболеваний были отмечены бронхиальная астма (БА), митральный порок сердца (МПС), сахарный диабет (СД) 2 типа и гипертиреоз. Эти пациенты наряду с АП получали соответствующую терапию. Всем пациентам проводили лабораторные исследования согласно стандартам обследования - общеклинические, гематологические, биохимические. Были проведены инструментальные исследования: рентгенография грудной клетки, эхокардиография, ЭКГ. Распределение пациентов по группам представлено в таблице 6.

ВСР изучали с помощью компьютерного комплекса в соответствии с требованиями рабочей группы Европейского общества кардиологов и Североамериканского общества стимуляции и электрофизиологии [7] на 5-ти минутных интервалах ЭКГ, которые регистрировали после купирования ФП и восстановления синусового ритма. Для поддержания синусового ритма были назначены АП. Оценивали статистические, геометрические и спектральные показатели ВСР [1]:

1. NN - средняя продолжительность сердечного цикла, мс (NN -означает ряд нормальных интервалов " погтакопогтаГ' с исключением экстрасистол);

2. SDNN - стандартное отклонение сердечного цикла, мс. При коротких записях ЭКГ данный показатель оценивает короткие сердечные циклы;

3. HRV - триангулярный индекс (величина, представляющая собой интеграл плотности распределения, т.е. отношение общего числа RR интервалов к их максимуму), характеризует общую вариабельность сердечных

циклов;

Таблица 6 - Распределение пациентов по группам в соответствии с формой фибрилляции предсердий и наличием сопутствующей патологии

ОБЩЕЕ КОЛИЧЕСТВО ПАЦИЕНТОВ 317

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ 317

Количество пациентов с впервые развившейся ФП (п=155) Количество пациентов с длительно протекающей ФП (п=162)

АГ 64 73

БЛОКАДА ПРОВЕДЕНИЯ 10 10

ИБС+ИМ 19 32

ИБС+ИМ+СД 22 16

ИБС+ИМ+БЛОКАДА ПРОВЕДЕНИЯ+СД 11

ИБС+СД 14

ИБС+ИМ+БЛОКАДА ПРОВЕДЕНИЯ 12

СД 11

БА 2

ГИПЕРТИРЕОЗ 2

МИТРАЛЬНЫИ ПОРОК СЕРДЦА 1 1

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ 1

ЯЗВА ЖЕЛУДКА 1

ЧАСТОРЕЦИДИВИРУЮЩЕЕ ТЕЧЕНИЕ ФП+СД 1

РЕЦИДИВИРУЮЩИИ РАК КИТТТЕЧНИКА+СД 1

АДЕНОМА ГИПОФИЗА 1

АЛКОГОЛЬ 1

СОТАЛОЛ+АМЛОДИПИН 1

4. TINN - треугольная интерполяция гистограммы интервалов NN представляет собой ширину основания треугольника, полученного при аппроксимации распределения NN-интервалов методом наименьших квадратов.

5. Т - общая мощность спектра колебаний интервалов ЯЯ, мс2;

6. УЬБ - мощность спектра интервалов ЯЯ в области очень низких частот 0,04 - 0,003 Гц (25-333 сек), мс2;