Молекулярно-генетическое исследование наследственной предрасположенности к раку желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат медицинских наук Цуканов, Алексей Сергеевич

• Цуканов, Алексей Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Цуканов, Алексей Сергеевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. РАК ЖЕЛУДКА.

1.1 Заболеваемость раком желудка в России и в мире.

1.2 Классификации рака желудка.

1.3 Семейный рак желудка.

Глава 2. ГЕНЫ CDH1, MLH1, MSH2 - СУПРЕССОРЫ ОПУХОЛЕВОГО

РОСТА.

2.1 Структура и функции гена CDH1.

2.1.1 Наследственные мутации в гене CDH1.

2.1.2 Полиморфизмы в гене CDH1.

2.2 Гены MLH1 и MSH2.

Глава 3. ДРУГИЕ ГЕНЫ, ОТВЕТСТВЕННЫЕ ЗА НАСЛЕДСТВЕННУЮ

ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К РАКУ ЖЕЛУДКА.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

1.Пациент ы.

2. Анализ первичной структуры генов предрасположенности к раку желудка.

2.1. Выделение ДНК.

2.2. ПЦР (полимеразная цепная реакция).

2.3. Оценка качества ПЦР.

2.4а. Образование гетеродуплексных фрагментов ДНК.

2.46. Денатурация фрагментов ДНК при использовании метода SSСР.

2.5. Электрофорез.

2.6. Окраска геля.

2.7. Секвенирование.

2.8. Анализ промоторного участка гена CDH1.

2.9 Анализ микросателлитных маркеров в области гена CDH1.

3. Анализ значения некоторых вариантов в генах CDH1, MLH1 и MSH2.

4. Статистическая обработка результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Исследование пробандов с семейным раком желудка на наличие мутаций в гене CDH1.

2. Исследование пробандов с семейным раком желудка на наличие мутаций в генах MLH1 и MSH2.

3. Изучение полиморфизмов -160С/А и 2076С/Т на выборке спорадических и семейных больных РЖ и в контрольной выборке.

4. Гаплотипирование гена CDH1 по микросателлитным маркерам.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическое исследование наследственной предрасположенности к раку желудка»

Рак желудка (РЖ) относится к наиболее распространенным онкологическим заболеваниям. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женщин в России рак этой локализации занимает 3-е место и 2-е место у мужчин [Аксель Е.М. и др., 2002]. Ежегодно в нашей стране заболевает 46 тысяч человек, а одногодичная летальность составляет 56% [Давыдов М. И., 2004].

Около 5-10% случаев рака желудка имеет семейную историю. Молекулярной причиной предрасположенности к раку желудка с высоким риском (70-83%) являются наследуемые мутации в ряде генов. К основным из них относятся гены CDH1, MLH1 и MSH2. Специфическим геном-супрессором семейного РЖ считают ген CDH1. Частота мутаций в этом гене варьирует от 0 до 10% от всех случаев семейного рака желудка в зависимости от этнической принадлежности изучаемой выборки. Вероятность обнаружения мутации может быть повышена при использовании определенных критериев отбора семей [Brooks-Wilson A. et al., 2004].

Примерно у 10-20% семей с РЖ встречаются случаи рака толстой кишки [Oliveira С. et al., 2003]. Семьи с раком желудка могут соответствовать критериям синдрома наследственного неполипозного рака толстой кишки. Данное заболевание, как правило, связано с наследуемыми мутациями в генах MLH1 и MSH2. Мутации в этих генах обнаруживают в семьях с РЖ и с раком толстой кишки, не отвечающих критериям наследственного неполипозного рака толстой кишки, а также в семьях с РЖ без случаев рака толстой кишки [Kim J. et al., 2001].

Частоты мутаций в генах предрасположенности к раку желудка различны в выборках из разных популяций. В России указанные гены при семейном раке желудка ранее не были исследованы. Восполнение этого пробела позволит внести существенный вклад в изучение особенностей мутационных процессов в разных популяциях. Кроме того, число исследований ряда генов предрасположенности на одной и той же выборке семейного рака желудка в настоящее время не велико. Проведение такого исследования позволит оценить вклад разных генов в семейную предрасположенность к раку желудка, значение чего усиливает существование популяционных особенностей.

Мутации даже в нескольких известных генах в совокупности объясняют только часть случаев семейного РЖ. Поиски дополнительных генов предрасположенности к РЖ до настоящего времени не дали результатов. В связи с этим внимание исследователей обращается на изучение вариантов генов предрасположенности по однонуклеотидным полиморфизмам, которые могут выступать в качестве аллелей риска. В пользу этого говорят данные о функциональном значении некоторых из них, в частности, в гене CDH1 [Li L. et al., 2000]. Такие варианты могут быть ассоциированы и с риском спорадического РЖ.

Определение характеристик вариаций в генах, связанных с возникновением рака желудка важно не только с фундаментальной точки зрения, но и для решения практических медико-генетических задач. Основной причиной высокой смертности больных раком желудка является позднее выявление болезни. Следовательно, вопросы своевременной диагностики и профилактики рака желудка весьма актуальны, так как запоздалая клиническая диагностика во многих случаях этого онкологического заболевания обусловливает существенное сокращение продолжительности жизни, несмотря на лечение.

Изучение молекулярно-генетических причин предрасположенности к раку желудка будет создавать новые возможности для медико-генетического консультирования и профилактики при этом заболевании.

Цель исследования.

Целью настоящей работы явилось исследование молекулярно-генетических особенностей предрасположенности к раку желудка, основанное на анализе изменений первичной структуры генов CDH1, MLH1, MSH2.

Задачи исследования:

• изучение мутаций в генах CDH1, MLH1 и MSH2 при семейном раке желудка;

• изучение однонуклеотидных полиморфизмов в гене CDH1 при семейном и спорадическом раке желудка и в контрольной выборке;

• анализ гаплотипов в гене CDH1 по однонуклеотидным полиморфизмам и микросателлитным маркерам.

Научная новизна.

Впервые изучены характеристики вариантов в генах CDH1, MLH1, MSH2 на выборке семейного рака желудка в России. Мутации в генах MLH1 и MSH2 обнаружены как в семьях с только раком желудка, так и включающих наряду с раком желудка рак толстой кишки. При этом наибольшая частота мутаций наблюдалась в семьях с присутствием рака толстой кишки наряду с раком желудка. Показана ассоциация с раком желудка генотипов -160АА и 2076ТТ в гене CDH1. Обнаружено синергическое влияние на риск рака желудка генотипов по вариантам

-160С/А и 2076С/Т в гене CDH1. Выявлено, что генотип 2076ТТ связан с риском рака желудка в присутствии генотипа -160СА и не приводит к повышению риска в присутствии генотипа -160СС. С помощью гаплотипирования по микросателлитным маркерам показано отсутствие единого гаплотипа при вариантах риска по однонуклеотидным полиморфизмам в гене CDH1, что свидетельствует в пользу влияния на риск именно данных вариантов.

Научно-практическая значимость работы.

Научно-практическая значимость результатов настоящей работы обусловлена выявлением связи вариантов первичной структуры ДНК генов CDH1, MLH1 и MSH2 с возникновением семейного и спорадического рака желудка. Выявленные мутации в генах MLH1 и MSH2 при семейном раке желудка, в том числе их высокая частота с присутствием в семье рака толстой кишки, имеет существенное значение для практической ДНК-диагностики наследственной предрасположенности к раку желудка. Выявленная ассоциация с раком желудка генотипов по однонуклеотидным полиморфизмам в гене CDH1 может служить основой для последующей разработки способа диагностики повышенного риска рака желудка.

Положения, выносимые на защиту.

1. При впервые проведенном исследовании особенностей первичной структуры генов CDH1, MLH1 и MSH2 среди российских пробандов с семейным раком желудка у 13% из них выявлены мутации в генах MLH1 и MSH2, что указывает на значение этих генов в возникновении наследственной формы рака желудка.

2. Функционально значимый вариант -160А/А в промоторном участке гена CDH1 ассоциирован с заболеванием раком желудка как у больных семейной формой рака желудка, так и спорадической. Генотип 2076ТТ связан с риском рака желудка в присутствии генотипа -160СА и не приводит к повышению риска в присутствии генотипа -160СС.

3. Как следует из результатов гаплотипирования по трем микросателлитным маркерам, варианты 2076Т и -160А в гене CDH1 не находятся в составе какого-либо единого протяженного гаплотипа на одной хромосоме, что свидетельствует в пользу самостоятельного значения этих вариантов.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ГЛАВА 1. РАК ЖЕЛУДКА.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Цуканов, Алексей Сергеевич

выводы

1. Впервые проведено исследование особенностей первичной структуры всех экзонных участков генов CDHJ, MLH1 и MSH2 среди 30 российских пробандов с семейным раком желудка. Мутации в генах MLH1 и MSH2 найдены у четырех пробандов (13%, 95% ДИ: 0,04-0,31). Мутации чаще встречались среди семей с раком желудка и раком толстой кишки по сравнению с семьями с только раком желудка.

2. Мутации в гене CDH1 среди российских пробандов с семейным раком желудка не обнаружены. Результаты свидетельствуют о низкой частоте мутаций в гене CDH1 среди российских семей с раком желудка, наблюдаемой также в ряде других популяций. Выявлены варианты по однонуклеотидным полиморфизмам, в том числе редкие.

3. Показана ассоциация варианта -160А/А в промоторном участке гена CDH1 с заболеванием раком желудка у больных как семейной формой рака желудка (OR=12,3; р=0,03), так и спорадической (OR-8,4; р=0,02).

4. Генотип 2076ТТ связан с риском рака желудка в присутствии генотипа -160СА и не приводит к повышению риска в присутствии генотипа -160СС. Суммарная частота генотипов, ассоциированных с риском, существенно выше по отношению к контролю при семейной (OR^B; р=0,0003) и спорадической форме рака желудка (OR=20; р=0,0001).

5. Результаты гаплотипирования генотипов, имеющих варианты 2076Т и -160А на одной хромосоме, с помощью трех микросателлитных маркеров указывают на отсутствие единого протяженного гаплотипа, в состав которого могли бы входить указанные варианты в гене CDH1.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для обнаружения молекулярно-генетических причин наследственной предрасположенности к семейной форме рака желудка рекомендуется исследование генов MLH1 и MSH2. Вероятность обнаружения наследуемых мутаций в генах MLH1 и MSH2 особенно высока в тех семьях, где наряду с раком желудка встречался рак толстой кишки.

2. Поиск наследуемых мутаций в гене CDH1 рекомендуется осуществлять у пробандов, в чьих семьях встречалось 3 случая диффузного типа рака желудка возникших у родственников в любом возрасте, либо 2 случая диффузного типа рака желудка, притом, что один из них возник у родственника в возрасте до 50 лет.

3. При выявлении мутации в указанных генах у пробанда рекомендуется поиск данной мутации у его родственников. Также рекомендуется динамическое наблюдение тех родственников, которые являются носителями мутаций для выявления возможного возникновения рака желудка на ранней стадии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Цуканов, Алексей Сергеевич, 2008 год

1. Давыдов, М. И. Рак желудка / М. И.Давыдов // Энциклопедия клинической онкологии. 2004. - С.223-237.

2. Шайн, А. А. Онкология для студента и молодого врача. / А. А. Шайн // Рак органов пищеварения 2000. - С. 12-56.

3. Aarnio, М. Features of gastric cancer in hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome / M. Aarnio, R. Salovaara, LA. Aaltonen.// Int J Cancer. 1997. - P. 551-555.

4. Antoniou, A.C. A comprehensive model for familial breast cancer incorporating BRCA1, BRCA2 and other genes/ A.C. Antoniou, P.D.P. Pharoah, G. McMullan, et al. // British Journal of Cancer. 2002. - V.86. - P.76-83.

5. Avizienyte, E. E-cadherin is not frequently mutated in hereditary gastric cancer / E. Avizienyte, V.Launonen et al. // J.Med.Genet. 2001. - Vol. 38, №1. - P.49-52.

6. Bacani. J.T., CZW7/Е-cadherin germline mutations in early-onset gastric cancer/ J.T. Bacani, M. Soares et al. // J Med Genet. 2006. - Vol. 43, №11. - P. 867-72.

7. Becker, K. E-cadherin gene mutations provide clues to diffuse type gastric carcinomas / K. Becker, M. Aktinson, U. Reich et al. // Cancer Res. 1994. - Vol. 54, №14. - P.3845-3852.

8. Berx, G. Mutations of the human E-cadherin gene {CDHI) / G. Berx, K. Becker, H. Hofler et al. I I Hum. Mutat. 1998. - Vol. 12, №4. - P.226-237.

9. Berx, G. E-cadherin is a tumor/invasion suppressor gene mutated in human lobular breast cancers / G. Berx, A. Cleton-Jansen, F. Nollet et al // EMBO J. 1995. - Vol. 14, №24. -P.6107-6115.

10. Blok, P. Loss of Е-cadherin expression in early gastric cancer / P. Blok, M. Craanen, W. Dekker, G. Tytgat // Histopathology J. 1999. - Vol. 34. - P.410-415.

11. Brooks-Wilson, A. Germline E-cadherin mutations in hereditary diffuse gastric cancer: assessment of 42 new families and review of genetic screening criteria / A. Brooks-Wilson, P. Kaurah, D. Huntsman // J. Med. Genet. 2005. - Vol. 41. - P.508-17.

12. Caldas, C. Familial gastric cancer: overview and guidelines for management / C. Caldas, F. Carneiro et al. // J. Med. Genet. 1999. - Vol. 36, №12. - P.873-880.

13. Castilla, L. Mutations in the BRCA1 gene in families with early-onset breast and ovarian cancer / L. Castilla, F. Couch et al. // Nature Genet. 1994. - V.8. - P.387-391.

14. Chen, J. Stable interaction between the products of the BRCA1 and BRCA2 tumor suppressor genes in mitotic and meiotic cells / J.Chen et al. // Mol. Cell. 1998. - V.2. -P.317-328.

15. Chrictofori, G. The role of the cell-adhesion molecule E-cadherin as a tumor-suppressor gene / G. Chrictofori // Trends biochem. Sci. 1999. - Vol. 24, №2. - P.73-6.

16. Claus, E. Genetic analysis of breast cancer in the cancer and steroid hormone study / E. Claus, N. Risch et al. // Am. J. Hum. Genet. 1991 - V.48. - P. 232-242.

17. De la Chapelle, A. Genetic predisposition to colorectal cancer / A. De la Chapelle // Nat Rev Cancer. 2004. - P. 769-780.

18. Dussaulx-Garin, L. A new mutation of Е-cadherin gene in familial gastric linitis plastica cancer with extra-digestive dissemination / L. Dussaulx-Garin, M. Blayau, M. Pagenault et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2001. - Vol. 13, №6. - P.711-715.

19. Egle, A. E-cadherin is not frequently mutated in hereditary gastric cancer / A. Egle, L. Virpi // J Med Genet. 2001. - Vol. 38. - P. 49-52.

20. Fearnhead, N. Rare variant hypothesis for multifactorial inheritance: susceptibility to colorectal adenomas as a model / N. Fearnhead, B. Winney, W. Bodmer // Cell Cycle. -2005.-Vol. 4.-P. 521-525.

21. Fishel, R. The human mutator gene homolog MSH2 and its association with hereditary nonpolyposis colon cancer / R. Fishel, M. Lescoe, M. Rao, N. Copeland, N. Jenkins, J. Garber, M. Kane, R. Kolodner // Cell. 1993.- P. 1027-1038.

22. Ford, D. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families / D. Ford, D. Easton, M. Stratton et al. // Am. J. Hum. Genet. 1998. - V.62. -P.676-689.

23. Frixen, U. E-cadherin-mediated cell-cell adhesion prevents invasiveness of human carcinoma cells / U. Frixen, J. Behrens, M. Sachs // J. Cell Biol. 1991. - Vol. 113. -P.173-185.

24. Gayther, S. Identification of germline E-cadherin mutations in gastric cancer families European origin / S. Gayther, K. Gorringe, S. Ramus et al. // Cancer Res. -1998. Vol. 58, №18. - P. 4086-4089.

25. Gianpaolo, S. Characterization of a recurrent germ line mutation of the E-cadherin gene: implications for genetic testing and clinical management / S. Gianpaolo, Y. Sandie // Clin Cancer Res. 2005. - Vol. 11, №15. - P. 5401-5409.

26. Gorlov, I. Missense Mutations in hMLHl and hMSH2 Are Associated with Exonic Splicing Enhancers /1. Gorlov, O. Gorlova // J. Hum. Genet. 2003. - Vol. 73. - P. 1157-1161.

27. Graziano, F. The role of the E-cadherin gene (CDH1) in diffuse gastric cancer susceptibility: from the laboratory to clinical practice / F. Graziano, B. Humar // Ann. Oncol. 2003. - Vol. 14. - P. 1705-13.

28. Guilford, P. E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer / P. Guilford, J. Hopkins, J. Harraway et al. // Nature 1998. - Vol. 392. - P. 402-405.

29. Guilford, P. E-cadherin germline mutations define an inherited cancer syndrome dominated by diffuse gastric cancer / P. Guilford, J. Hopkins, W. Grady et al. // Hum. Mutat. 1999. - Vol. 14, №3. - P. 249-255.

30. Hall, J. Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21 / J. Hall, M. Lee, B. Newman et al. // Science 1990. - V.250. - P. 1684-1689.

31. Hannele, E. A recurrent mutation in PALB2 in Finnish cancer families / E. Hannele, X. Bing // Nature. 2007. - Vol. 446. - P. 316-9.

32. Henry, T. Gastric Cancer: New Genetic Developments / T. Henry, W. Grady. // Journal of Surgical Oncology (Seminars) 2005. - Vol. 90. - P. 114-133.

33. Houlston, R. Mutation in DPC4 (SMAD4) cause juvenile polyposis syndrome but only account for minority of cases / R. Houlston, S. Bevan, S. Williams et al. // Hum. Mol. Genet.-1998.-Vol. 7, №12.-P. 1907-1912.

34. Humar, B. Novel germline CDH1 mutations in hereditary diffuse gastric cancer families / B. Humar, Т. Того et al. // Hum. Mutat. 2002. - Vol. 19, №5. - P. 518-525.

35. Humar, B. Association of CDH1 haplotypes with susceptibility to sporadic diffuse gastric cancer / B. Humar et al. // Oncogene 2002. - Vol. 21, №53. - P. 8192-8195.

36. Iida, S. Infrequent germline mutations of the E-cadherin gene in Japanese familial gastric cancer kindreds / S. Iida, Y. Akiyama, W. Ichikawa et al. // Clin. Cancer Res. -1999.-Vol. 5, №6.-P. 1445-1447.

37. Jonsson, B. Germline mutations in E-cadherin do not explain association of hereditary prostate cancer, gastric cancer and breast cancer / B. Jonsson, A. Bergh, P. Stattin et al // Int. J. Cancer. 2002. - Vol. 98, №6. - P. 838-843.

38. Keller, G. Germline mutations of the E-cadherin (CDH1) and TP53 genes, rather than of RUNX3 and HPP1, contribute to genetic predisposition in German gastric cancer patients / G. Keller, H. Vogelsang et al. // J. Med. Genet. 2005. - Vol. 41. - P. 89-93.

39. Keller, G. Diffuse type gastric and lobular breast carcinoma in a familial gastric cancer patient with an E-cadherin germline mutation / G. Keller, H. Vogelsang, I. Becker et al. // Am.J. Pathol. 1999. - Vol. 155, №2. - P. 337-342.

40. Kiemeney, L. Polymorphisms in the E-cadherin (CDH1) gene promoter and the risk of bladder cancer / L. Kiemeney, K. van Houwelingen , M. Bogaerts // Eur J Cancer. -2006. P. 3219-27.

41. Kim, J. hMLHl and hMSH2 mutations in families with familial clustering of gastric cancer and hereditary non-polyposis colorectal cancer / J. Kim , H. Kim, S. Roh // Cancer Detect Prev. 2001. - Vol. 25, №6. - P. 503-10.

42. Kolodner, R. Structure of the human MSH2 locus and analysis of the two Muir-Torre kindreds for MSH2 mutations / R. Kolodner, R. Hall et al. // Genomics. 1994. -Vol. 24.-P. 516-526.

43. Kolodner, R. Structure of the human MLH1 locus and analysis of a large hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma kindred for mlhl mutations / R. Kolodner, R. Hall, et al. // Cancer Research 1995. - Vol. 55, №2. - P. 242-8.

44. Kriiger. S. Ten novel MSH2 and MLH1 germline mutations in families with HNPCC / S. Kriiger, A. Bier et al. // Hum Mutat. 2004. - Vol. 24, №4. - P. 351-2.

45. Kuraoka, K. Correlation of a single nucleotide polymorphism in the E-cadherin gene promoter with tumorigenesis and progression of gastric carcinoma in Japan / K. Kuraoka , N. Oue, H. Yokozaki. // Int J Oncol. 2003. - P. 421-7.

46. Lauren, P. The two histological main types of gastric carcinoma. An attempt at a histo-clinical classification / P. Lauren // Acta Pathol. Microbiol. Scand. 1965. - Vol. 64. -P.31-49.

47. Li, L. A single nucleotide polymorphism in the E-cadherin gene promoter alters transactional activites / L. Li, R. Chui, M. Sasaki // Cancer Res. 2000. - Vol. 60, №4. -P. 873-876.

48. Lindstrom, S. Comprehensive genetic evaluation of common E-cadherin sequence variants and prostate cancer risk: strong confirmation of functional promoter SNP / S. Lindstrom, F. Wiklund, B. Jonsson // Hum Genet. 2005. - P. 339-47.

49. Lorenzo, B. Risk of cancer at sites other than the breast in Swedish families eligible for BRCA1 or BRCA2 mutation testing / B. Lorenzo // Annals of Oncology.2004.-Vol. 15.-P. 1834-1841.

50. Lu, Y. E-cadherin gene C-160A promoter polymorphism and risk of non-cardia gastric cancer in a Chinese population / Y. Lu, Y. Xu, J. Shen // World J Gastroenterol.2005.-P. 56-60.

51. Lynch, H. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) / H. Lynch // Cytogenet Cell Genet. 1999. - P. 130-135.

52. Machado, J. E-cadherin gene (CDH1) promoter methylation as the second hit in sporadic diffuse gastric carcinoma / J. Machado, C. Oliveira, R. Carvalho et al. // Oncogene. -2001. Vol. 20, №12. - P. 1525-1528.

53. Markku, A. Features of gastric cancer in hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome / A. Markku, S. Reijo // Int. J. Cancer (Pred. Oncol.). 1997. - Vol. 74. - P. 551-555.

54. Medina-Franco, H. Single Nucleotide Polymorphisms in the Promoter Region of the E-cadherin Gene in Gastric Cancer: Case-Control Study in a Young Mexican Population / H. Medina-Franco, A.R. Medina // Ann Surg Oncol. 2007.- P. 2246-9.

55. Miki, Y. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1/ Y. Miki et al.// Science. 1994.- V.266.-№5182.-P.66-71.

56. Moran, C. CDH1 associated gastric cancer: a report of a family and review of the literature / C. Moran, M. Joyce, O.J. McAnena // Eur. J. Surg. Oncol. 2005. - Vol. 31, №3. - P. 2005 259-64.

57. Nakagawa, H. Identification and characterization of genomic rearrangements of MSH2 and MLH1 in Lynch syndrome (HNPCC) by novel techniques / H. Nakagawa, H. Hampel, A. de la Chapelle // Hum Mutat. 2003.- P. 258.

58. Nagafuchi, A. Transformation of cell adhesion properties by exogenously introduced E-cadherin cDNA / A. Nagafuchi, Y. Shirayoshi, K. Okazaki, K. Yasuda, M. Takeichi // Nature 1987. - Vol. 329. - P. 341-343.

59. Oda, T. E-cadherin gene mutations in human gastric carcinoma cell lines / T. Oda, Y. Kanai et al // Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1994. - Vol. 91, №5. - P. 1858-1862.

60. Oliveira, C. Screening E-cadherin in gastric cancer families reveals germline mutation only in hereditary diffuse gastric cancer kindred / C. Oliveira, M.C. Bordin, N. Grehan et al. // Hum.Mutat. 2002. - Vol. 19, №5. - P. 510-517.

61. Oliveira, C. Genetic screening for Familial Gastric Cancer / C. Oliveira, R. Seruka et al. // J. Hereditary cancer in clinical practice 2004. - Vol. 2, №2. - P. 51-64.

62. Oliveira, C. Genetic screening for HDGC / C. Oliveira, R. Seruka, C. Caldas et al. //Rev. Mol. Diagn. -2003. Vol. 3, №2. - P. 201-215.

63. Peltomaki, P. Mutations associated with HNPCC predisposition-Update of ICG-HNPCCANSiGHT mutation database / P. Peltomaki, H.Vasen // Dis Markers. 2004.-V.20.- P. 269-276.

64. Pharoah, P.D. CDH1 c-160a promoter polymorphism is not associated with risk of stomach cancer / P.D. Pharoah // Int J Cancer.- 2002. P. 196-197.

65. Potter, E. The cadherin-catenin system: implications for growth and differentiation of endocrine tissues / E. Potter, C. Bergwitz, G. Brabant // Endocr. Rev. 1999. - Vol. 20.-P. 207-239.

66. Randall, W. Colon cancer screening / W.Randall // Gastroenterology 2000. -Vol. 119.-P. 837-853.

67. Ruzzo, A. The G/A nucleotide change at cDNA position 2494 in the E-cadherin gene (CDH1): analysis in Italian patients / A. Ruzzo, F. Graziano, A. Costagliola et al. // Tumour Biol. 2003. - Vol. 24, №3. - P. 47-50.

68. Richards, F. Germline E-cadherin gene (CDH1) mutations predispose to familial gastric cancer and colorectal cancer / F. Richards, S. McKee, M. Rajpar et al // Hum. Mol. Genet. 1999. - Vol. 8, №4. - P. 607-610.'

69. Sambrook, J. Molecular cloning: a laboratory manual 2nd edn. / Sambrook J., Maniatis T. Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY. 1989.

70. Samowitz, W. The colon cancer burden of genetically defined hereditary nonpolyposis colon cancer / W. Samowitz, K. Curtin // Gastroenterology. 2001. - Vol. 121, №4.-P. 830-8.

71. Scully, R. Association of BRCA1 with Rad51 in mitotic and meiotic cells / R. Scully et al. // Cell. 1997. - V.88. - P.265-275.

72. Shinmura, K. Familial gastric cancer: clinicopathological characteristics, RER phenotype and germline p53 and E-cadherin mutations / K. Shinmura, T. Kohno, M. Takahashi et al. // Carcinogenesis 1999. - Vol. 20, №6. - P. 1127-1131.

73. Shinohara, A. Cloning of human, mouse and fission yeast recombination genes homologous to RAD51 and recA / A. Shinohara, H. Ogawa, Y. Matsuda, N. Ushio, K. Ikeo, T. Ogawa // Nat. Genet. 1993. - V.4. - P.239-243.

74. Shinohara, A. Rad51 protein involved in repair and recombination in S. cerevisiae is a RecA-like protein / A. Shinohara et al. // Cell. 1992. - V.69. - P.457-470.

75. Sokoloff, B. Predisposition to cancer in the Bonaparte family / B. Sokoloff // Am. J. Surg. 1938. - Vol. 40. - P. 673-678.

76. Song, C. Association of -160(C~>A) polymorphism in CDH1 gene with gastric cancer risk in Fujian Chinese population / C. Song , C. Huang , X. Liu // Zhonghua. -2005.-P. 557-559.

77. Takaku, К. Gastric and duodenal polyps in Smad4 (Dpc4) knockout mice / K. Takaku, H. Miyoshi et al. // Cancer Res. 1999. - Vol. 59, №24. - P. 6113-6117.

78. Tavtigian, S. The complete BRCA2 gene and mutations in chromosome 13q-linked kindreds / S. Tavtigian, J. Simard, J .Rommens et al.// Nature Genet. 1996. -V.12. -P.333-337.

79. Timothy, R. Contribution of cyclin dl (CCND1) and E-cadherin (CDH1) polymorphisms to familial and sporadic colorectal cancer / R. Timothy, et al. // Oncogene. 2002.- P. 1928-1933.

80. Vasen, H. Cancer risk in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis / H. Vasen, J. Wijnen // Gastroenterology.- 1996.-V.110.-P. 1020-1027.

81. Wang, H. CDH1 germline mutation in hereditary gastric carcinoma / H. Wang, J. Ren, Z. Lian // World J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 10, №21. - P. 3088-3093.

82. Wang, Y. BASC, a super complex of BRCA1-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures / Y. Wang, D. Cortez, P. Yazdi, N. Neff, S.J. Elledge, J. Qin // Genes Dev. 2000. - V.14. - P.927-939.

83. Weinberg, R. Tumor suppressor genes / R.Weinberg // Science. 1991. - V.254. -P.l 138-1146.

84. Wu, M. Association of the -160 С --> a promoter polymorphism of E-cadherin gene with gastric carcinoma risk / M.Wu , S.P. Huang , Y.T. Chang // Cancer. 2002. -P. 1443-1448.

85. Yabuta, Т. E-cadherin gene variants in gastric cancer families whose probands are diagnosed with diffuse gastric cancer / T. Yabuta, K. Shinmura, M. Tani et al. // Int. J. Cancer-2002. Vol. 101, №5. - P. 434-441.

86. Yoon, K. Germline mutations of E-cadherin gene in Korean familial gastric cancer patients / K. Yoon, J. Ku et al.// J. Hum. Genet. 1999. - Vol. 44, №3. - P. 177-180.

87. Zhang, Y. Germline mutations and polymorphic variants in MMR, E-cadherin and MYH genes associated with familial gastric cancer in Jiangsu of China / Y. Zhang, X. Liu, Y. Fan // Int J Cancer. 2006. -Vol. 119, №11. - P. 2592-6.

88. Zhu, Z. Germline mutational analysis of CDHI and pathologic features in familial cancer syndrome with diffuse gastric cancer/breast cancer proband in a Chinese family / Z. Zhu, Y. Yu, Y. Zhang, J. Ji, J. Zhang // EJSO. 2004. - P. 531-535.