Молекулярно-генетический анализ вне- и внутригенных полиморфизмов и мутаций в гене белка-регулятора трансмембранной проводимости (ТРБМ) в Московском регионе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Сазонова, Маргарита Александровна

• Сазонова, Маргарита Александровна
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Сазонова, Маргарита Александровна

1. ВВЕДЕНИЕ.

1.1. Актуальность проблемы.

1.2. Цель и задачи работы.

1.3. Научная новизна работы.

1.4. Практическая значимость работы.

1.5. Положения, выносимые на защиту.

1.6. Список использованных сокращений.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Общие представления о муковисцидозе.

2.1.1. Определение и частота встречаемости МВ.

2.1.2. История изучения муковисцидоза.

2.1.3. Характеристика клинических форм МВ.

2.2. Ген белка муковисцидоза.

2.2.1. История открытия.

2.2.2. Структура гена и продуктов его экспрессии

2.3. Характеристика мутаций гена ТРЕМ.

2.3.1. Мутация /№508.

2.3.2. Характеристика других мутации гена ТРЕМ.

2.3.3. Первичный повреждающий эффект некоторых мутаций в гене ТРЕМ.

2.3.4. Расположение мутаций в гене ТРЕМ.

2.4. Диагностика муковисцидоза.

2.4.1. Принципы молекулярной диагностики МВ.

2.4.2. Идентификация мутаций гена ТРЕМ.

2.4.3. Анализ гена ТРЕМ с помощью полиморфных маркеров.

2.4.3.1. Особенности вне- и внутригенного аллельного полиморфизма в норме и у больных МВ.

2.4.3.2. ЦДРФ-анализ внегенных полиморфных сайтов

2.4.3.3. Внутригенный полиморфизм.

2.4.3.4. Анализ вне- и внутригенных полиморфных маркерных гаплотипов.

2.5. Взаимосвязь генотипа и фенотипа при МВ.

2.6. Разработка генно-инженерных подходов с целью коррекции генетического дефекта при МВ.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

3.1. Реактивы.

3.2. Материалы исследования.

3.3. Методы исследования.

3.3.1. Выделение ДНК из лейкоцитов периферической крови.

3.3.2. Проведение полимеразной цепной реакции.

3.3.3. Рестрикционный анализ.

3.3.4. Идентификация аллелей ДНК-маркеров в гене

ТРЕМ.

3.3.5. Идентификация мутаций в гене ТРЕМ.

3.3.6. Метод ББСР-анализа продуктов амплификации

3.3.7. Окрашивание ПАА гелей серебром.

3.3.8. Методы статистического анализа.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ.

4.1. Изучение частот аллелей трех внегенных и пяти внутригенных полиморфизмов гена ТРЕМ.

4.1.1. Исследование внегенных полиморфизмов гена ТРЕМ в выборке нормальных и МВ-хромосом жителей из

Московского региона.

4.1.2. Исследование внутригенных полиморфизмов гена ТРБМ.

4.1.3. Анализ восьмимаркерных гаплотипов гена ТРБМ.

4.1.4. Анализ гаплотипов по четырем полиморфным маркерам гена ТРБМ.

4.2. Изучение спектра мутаций гена ТРБМ на хромосомах больных МВ Московского региона.

4.2.1. Частота встречаемости ¿№508 у больных МВ

4.2.2. Определение частоты встречаемости некоторых мутаций гена ТРБМ у больных МВ.

4.2.2.1. Определение частоты встречаемости мутаций в гене ТРБМ методом БЗСР-анализа.

4.2.2.2. Определение частоты встречаемости мутаций в гене ТРБМ методами рестрикционного анализа, АСРБ и прямого анализа продуктов ЩР в ПАА геле.

4.3. Анализ информативности семей высокого риска по

МВ и возможности проведения дородовой диагностики МВ.

4.4. Корреляция между генотипом и фенотипом при муковисцидозе.

4.4.1. Корреляция между мутациями гена ТРБМ и фенотипом больных МВ.

4.4.2. Корреляция между маркерными гаплотипами и фенотипом при МВ.

5. ОБСУЖДЕНИЕ.

6. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетический анализ вне- и внутригенных полиморфизмов и мутаций в гене белка-регулятора трансмембранной проводимости (ТРБМ) в Московском регионе»

I.I. Актуальность проблемы.

Новые генетические технологии и методы диагностики позволяют кардинально менять подходы к улучшению здоровья населения. Изменению стратегии профилактики и эффективного лечения подлежат не только врожденные и наследственно обусловленные болезни, но и широкий круг заболеваний, имеющих генетическую предрасположенность.

Муковисцидоз (MB) представляет удобную модель для разработки принципов борьбы с наследственными болезнями (IV Национальный Конгресс по Муковисцидозу, 1998 г.). Во-первых, это достаточно распространенное моногенное наследственное заболевание с частотой 1:2000 - 1:2500 новорожденных в Западной Европе (European Working Group on CF Genetics, 1990 С EWGCF3), а в России, согласно последним данным - 1:12000 новорожденных [26] . Во-вторых, в 1989 году идентифицирован ген заболевания, доступный для прямой ДНК-диагностики. В-третьих, возможен интегральный подход в борьбе с заболеванием, начиная от выявления носителей гена, ранней пренаталь-ной и пресимптоматической диагностики до адекватного лечения ( что резко увеличивает продолжительность жизни), социальной адаптации и генной терапии в будущем С23, 25].

Патогенез отдельных органов и систем при MB связан с выделением экзокринными железами секрета повышенной вязкости. Основным по тяжести является хроническое поражение дыхательных путей. При MB нарушаются функции желудочно-кишечного тракта, наблюдается недостаточность ферментов поджелудочной железы, что приводит к малабсорбции, сахарному диабету, патологии печени, мужскому бесплодию [21, 75, 162] . Причиной заболевания МВ являются мутации в гене белка-регулятора трансмембранной проводимости (ТРЕМ), участвующего в транспортировке ионов хлора через клеточную мембрану. В течение последних десяти лет в гене ТРЕМ выявлено более 700 мутаций, наиболее распространенной из которых в большинстве популяций является мутация ДР508 [83]. Исследования Консорциума по генетике муковисцидоза (СГСЗАС) выявили различия в частотах отдельных МВ мутаций в разных регионах мира.

В нашей стране также достигнуты значительные успехи в области изучения молекулярно-генетических особенностей МВ в Центральном и Северо-Западном регионах России [19, 26, 27]. В Московском регионе проживает около 10% населения Российской Федерации, однако отдельных исследований гена ТРЕМ у жителей Москвы и Московской области не проводилось. Поэтому изучение молекулярно-генетических особенностей МВ в Московском регионе является весьма актуальной задачей.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Сазонова, Маргарита Александровна

6. ВЫВОДЫ.

1. Проведен скрининг выборки больных, проживающих в Московском регионе на наличие 20 мутаций, ассоциированных с MB. Общая доля одиннадцати мутаций гена ТРЕМ в исследованной выборке МВ-хромосом: AF508, W1282X, N1303K, 2143delT, 2184insA, G542X, 394delTT, W1282R, 2183AA+G, S466X и R334W составляет 63%. Девять мутаций гена ТРЕМ в нашей выборке не обнаружены.

2. Впервые проведена оценка диагностической значимости следующих полиморфизмов гена ТРЕМ в выборке больных MB из Московского региона: внегенного маркера J44, M470V (1540 A/G) в зкзоне 10, Т854Т ( 2994 T/G ) в экзоне 14а, TUB18 (3601-65 С/А) в интроне 18 и TUB20 (4006-200 G/A) в интроне 20. Всего исследовано 576 хромосом. Получены данные о сцеплении аллельных вариантов восьми вне- и внутригенных полиморфных маркеров с MB-мутациями. Во всех случаях выявлено достоверное неравновесие по сцеплению одного из аллелей исследованных маркеров с пораженными хромосомами, не несущими делецию F508, и полное сцепление с мутацией AF508.

3. Проведена оценка частоты встречаемости 4-маркерных (GATT-Т854Т-TUB18-TUB20) и 8-маркерных (XV-2C-KM19-J44-GATT-M470V-Т854Т-TUB18-TUB20) гаплотипов гена ТРЕМ в группах больных MB, носителей и здоровых доноров из Московского региона. Полученные данные позволяют предположить наличие в исследованной выборке по крайней мере четырех неидентифици-рованных мутаций.

4. Проанализирована степень сцепления исследованных гаплотипов гена ТРЕМ с некоторыми MB мутациями: AF508,

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Сазонова, Маргарита Александровна, 1999 год

1. Агбангла К., Осиновская Н.С., Иващенко Т.Э., Баранов B.C. Молекулярно-генетический анализ тандемных повторов в интроне 6В гена ТРБМ в некоторых популяциях и у больных муковисцидозом. // Генетика. 1992. - т. 28. - №ll. -с.145-148.

2. Айала Ф. Введение в популяционную и эволюционную генетику. // Москва: Мир. 1984. - 230 с.

3. Амосенко Ф.А., Сазонова М.А., Трубникова И.С. и др. "Скрининг мутаций и полиморфных вариантов в гене ТРМБ больных муковисцидозом". // Четвертая конф. "Геном челове-ка-94". 1994 г. - г.Черноголовка.

4. Амосенко Ф.А., Сазонова М.А., Капранов Н.И. и др. "Анализ некоторых полиморфных маркеров гена ТРМБ у больных муковисцидозом и здоровых доноров Московского региона". // Генетика. 1995. - т.31. - N 4. - с.532-535.

5. Амосенко Ф.А., Трубникова И.С., Захарьев В.М. и др. "Интронный полиморфизм TUB9 как маркер при скрининге муко-висцидоза в Московком регионе, выявление и распространение". // Пятая конф. "Геном человека-96". 1996 г. -г.Черноголовка. - Москва, 1996.

6. Амосенко Ф.А., Трубникова И.С., Сазонова М.А., и др. Полиморфизм TUB9 в гене ТРБМ больных муковисцидозом, носителей и здоровых доноров Московского региона. SSCP-анализ и рестрикционный анализ. // Генетика. 1997. - т.33. - N 2.-с.257-261.

7. Антонова М.В. Принципы раннего выявления и диспансерного наблюдения за детьми, больными муковисцидозом. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. М.: МНИИПДХ, Министерство здравоохранения РСФСР. - 1977. - с.15.

8. Баев A.A. Геном человека: общий взгляд. // Вестн. АМН СССР. 1989, N, С.

9. Бантинг Г., Кантор Ч., Коллинз Ф. и др. Под редакцией Дейвиса К. Анализ генома. Методы. // М. 1990. - 247.

10. И. Баранов B.C. Дородовая диагностика наследственных болезней, современное состояние, реальные возможности и перспективы. // Вестн. АМН СССР. 1987. - N 4. - с.44-50.

11. Баранов B.C., Иващенко Т.Э., Горбунова В.Н., Дин М. Частота делеции F508 гена муковисцидоза у больных и в семьях высокого риска отечественных популяций. // Доклады Академии наук СССР. 1990. - Т.313. - N 2. - с.446-448.

12. Баранов B.C., Горбунова В.Н., Иващенко Т.Э. Прена-тальная диагностика, медико-генетическое консультирование и профилактика муковисцидоза ( кистозного фиброза ). Методические рекомендации. // М.: Министерство здравоохранения1. СССР. 1991. - 32 с.

13. Баранов B.C. Ранняя диагностика наследственных болезней в России ( современное состояние и перспективы ). // Международные медицинские обзоры. 1994. - Т.2. - N 4. -С.236-243.

14. Воронина 0.В., О.Ю.Потапова, В.С.Гайцхоки и др. Ассоциация внутригенного (ГАТТ)-полиморфизма с различными мутациями в гене муковисцидоза. // Тезисы Национального Пульмонологического Конгресса. Москва. - 1993.

15. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. // С. Петербург: Спец. Литература. - 1997. - 286 с.

16. Иващенко Т.Э. Идентификация и ПДРФ анализ ДНК локу-сов, сцепленных с геном муковисцидоза, в некоторых популяциях, семьях высокого риска и у больных. // Автореф. дисс. канд. биол. наук. М.: МГНЦ РАМН. - 1992. - 26 с.

17. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Моин Д.М. и др. Современные достижения и актуальные вопросы в проблеме муковисцидоза. // Вестн. АМН СССР. 1992. - N 4. - с.34-39.

18. Н.И.Капранов. Генетика, диагностика, особенности клинического течения и терапия муковисцидоза у детей. // Материалы научно-практической конференции, посвященной 10-летию Республиканской детской клинической больницы. М.1995.

19. Капранов H.И., Рачинский C.B. Муковисцидоз. // Москва. 1995. - 188 с.

20. Маниатис Т., Фрих Э.,Д., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование: методы. М.: Мир. - 1984. - 479 с.

21. Новости с 21-й Европейской конференции по муко-висцидозу (4-6 июня 1997 года, Давос, Швейцария).

22. Петрова Н.В., Е.К.Гинтер, Н.И.Капранов, Г.И.Ельчи-нова. Доля некоторых мутаций гена муковисцидоза и неравновесие по сцеплению между локусом CFTR-гена и двумя ДНК-маркерными локусами в популяциях России. // Генетика. 1994.-т.30. - N°7 - с.974-977.

23. Петрова Н.В., Н.И.Капранов, Е.К.Гинтер. Определение частых мутаций гена CFTR у больных муковисцидозом из Центральной России. // Генетика. 1997. - т.33. - №l. -с.106-109.

24. Пузырев В.П. Патологическая анатомия генома человека.// Новосибирск: Наука. 1997. - 224 с.

25. Рачинский C.B., Таточенко В.К., Капранов Н.И. Муко-висцидоз у детей. // М.: Медицина. 1974. - 167 с.

26. Рачинский C.B., Капранов Н.И. Муковисцидоз у детей (клиника, диагностика, лечение, вопросы медико-социальной адаптации). М., 1985. - с.43.

27. Сазонова М.А.,Амосенко Ф.А., Калинин В.Н. "Полиморфизм Т854Т гена ТРМБ в норме и у больных муковисцидозом в Московском регионе". // Четв.конф. "Геном человека-94". -1994г. г.Черноголовка.

28. Сазонова М.А., Амосенко Ф.А., Калранов Н.И., Калинин В.Н. Молекулярно-генетический анализ внутригенных полиморфизмов ТЦВ18 и Т11В20 и некоторых мутаций гена ТРЕМ в Московском регионе. // Генетика. 1997. - т.33. - N 9.-с.1303-1307.

29. Самильчук Е.И., Чучалин А.Г. Гетерозиготность по мутации ДР508 гена муковисцидоза среди больных с хронической обструктивной патологией органов дыхания. // Пульмонология.-1994. N 3. - с.47-50.

30. Трубникова И.С., Сазонова М.А., Амосенко Ф.А. и др. "Анализ мутаций, приводящих к муковисцидозу, у больных Московского региона". Пятая конф. "Геном человека-96". -1996 г. г.Черноголовка. - Москва, 1996.

31. Уотсон Дж., Туз Д., Курц Д. Рекомбинантные ДНК. -М.: Мир, 1986. с.93-96.

32. Хафизова З.А. Клинические особенности муковисцидоза в зависимости от генотипа. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. М.: МГНЦ РАМН. - 1992. - 21 с.

33. Хуснутдинова Э.К., Викторова Т.В., Хиятдинова И.М. и др. Аллельный полиморфизм ДНК-локусов МЕТ и Б7323, сцепленных с геном муковисцидоза, в популяциях народов Волго-Уральского региона. // Генетика. 1997. - т.33. - N 9. -с.1291-1297.

34. Четвертый Национальный Конгресс по Муковисцидозу. //

35. Москва. 22-24 октября 1998 года. - Сборник резюме под редакцией А.Г.Чучалина, Р.И.Сепиашвили.

36. Швабе В.П., Смилга Б.Я., Ливчиц Е.Г. О частоте муковисцидоза у детей с бронхо-легочными заболеваниями по данным РДКВ Латвийской ССР. // Изучение физиологии и патологии женского организма и детей раннего возраста. Рига, 1975. - 130 с.

37. Шишкин С.С., Калинин В.Н. Медицинские аспекты биохимической и молекулярной генетики. // Москва. 1992.215 с.

38. Andersen D.H. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celia disease. // Am. J. Dis. Child. 1938.-Vol.56. - P. 344-399.

39. Anderson M.P., Gregory R.J., Thompson S. et al. Demonstration that CFTR is a chloride channel by alteration of its anion selectivity. // Science. 1991a. - Vol. 253.-P.202-205.

40. Anderson M.P., Rich D.P., Gregory R.J. et al. Generation of cAMP-activated chloride currents by expression of CFTR. // Science. 1991b. - Vol.251. - P.679-682.

41. Anderson M.P., Welsh M.J.Calcium and cAMP activate different chloride channels in the apical membrane of normal and cystic fibrosis epithelia . // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - Vol.88. - P.6003-6007.

42. Angelicheva D., Boteva K.s Jordanova A. et al. Cystic fibrosis patients from the Black Sea region: The 1677delTA mutation. // Hum. Mutat. 1994.- V.3 -P.353-357.

43. Anguano A., Oates R.D., Amos J.A. et al. Congenital bilateral absens of vas deferens: a primary genital form of cystic fibrosis. // JAMA. 1992. - V.267. - P.1794.

44. Audreset M.P., N.Canki-Klain, B.Mercier et al. Identification of three novel mutations (457TAT^G, D192G, Q685X) in the Slovenian CF patients. // Hum. Genet. 1994.-V.93. - No.6. - P.659-662.

45. Augarten A., Kerem B., Yahav Y. et al. Mild cystic fibrosis and normal or bordline sweat test in patients with the 3349+1OkbC-»T mutation. // Lancet. 1993. - V.342. -P. 25.

46. Aypens H., Marynen P., De Boech C., Cassiman J.J. Study of the G542X and G548V mutations in a sample of Belgian patients. // Pediatr. Pulmonol. 1990. -Suppl.5. - P.203.

47. Baranov V.S. Molecular diagnosis of some common genetic diseases in Russia and the former USSR: present and future. // J. Med. Genet. 1986. - V.38. - P.141-146.

48. Baranov V.S., Ivaschenko T.E., Gorbunova V.N. et al. Frequency of the F508 deletion in cystic fibrosis patients from the European part of the USSR. // Hum. Genet. -1991. Vol.87. - P.61-64.

49. Baranov V.S., Gorbunova V.N., Ivaschenko T.E. et al. Five years experience in prenatal diagnosis (PD) of inherited diseases in north-european part of the USSR. // Ann. Meet. Euorop. Soc. Hum. Genet. Belgium, Leuven. - 1991.-P.162-162.

50. Bartels J., Grzeschik K.H., Cooper D.N. Schmidtke J.

51. Regional mapping1 of six cloned DNA sequances on human chromosome 7. // Am. J. Hum. Genet. 1986. - V.38. -P.280-287.

52. Beaudet A.L., Bowcock A., Buchwald M. et al. Linkage of cystic fibrosis to two tightly linked DNa markers: joint report from a collaborative study. //Am. J. Hum. Genet. 1986. - Vol.39. - P.681-693.

53. Beaudet A.L. Carrier screening for cystic fibrosis.// Am. Hum. Genet. 1990. - Vol.47. - P.603-605.

54. Beaudet A.L., Feldman G.L., Fernbach S.D., O'Brien W.E. Linkage disequilibrium, cystic fibrosis and genetic counseling. // Am. Hum. Genet. 1989. - Vol.44. - P.319- 326.

55. Bell J. The polymerase chain reaction. // Immunology today. 1989. - Vol.10. - N 10. - P. 353-355.

56. Berger M. Inflammation in the lung in cystic fibrosis. // Clin. Rev. Allergy. 1991. - Vol.9. - P.119-142.

57. Berger M., Anderson M.P., Gregory R.J. et al. Identification and regulation of the CFTR-generated chloride channel. // J. Clin. Invest. 1991. - Vol.88 .1. P.1422-1431.

58. Bienveni T., Beldjord C., Adjiman M. et al. Male infertility as the only presenting sign of cystic fibrosis when homozygous for the mild mutation R117H. // J. Med. Genet. 1993. - V.30. - P.797.

59. Bienvenu T., Hubert D., Fonknechten N. et al. Unexpected inactivation of acceptor consensus splise sequence by a -3C to T transition in intron 2 of the CFTR gene. // Hum. Genet. 1994. - V.94. - No.l. - P.65-68.1. A OO- loo

60. Bienvenu T., Lenoir G., Fonknechten N. et al. Identification of a new frameshift mutation (3724delG) in exon 19 of the CFTR gene. // Hum. Genet. 1994. - V.3. - P.69-70.

61. Blin N., Stafford D.M. A general method for isolation of high molecular weight DNA from eukaryotes. // Nucl. Acids. Res. 1976. - Vol.3. - P.2303-2308.

62. Bodmer W.F. The human genome. // Am. Hum. Genet.-1991. Suppl. - Vol.49. - P.l.

63. Boehem C.D., Antonarakis S.E., Philips J.A. et al. Prenatal diagnosis using DNA polymorphisms. // N. Eng. J. Med. 1983. - Vol.308. - N 7. - P.1052-1058.

64. Bogerro S., Casals T., Dapena J. et al. Molecular and clinical analysis of cystic fibrosis in the South of Spain. // Clin. Genet. 1994. - V.46. - No.4. - P.287-290.

65. Bohm D., Krawcak M., Schmidtke J. Linkage of the DNA-segment D7S13 (pB79) with the cystic fibrosis locus.// Hum. Genet. 1988. - V.78. - No.2. - P.186-187.

66. Borgo G., Mastella G., Gasparini P. et al. Pancreatic function and gene deletion F508 in cystic fibrosis. // J. Med. Genet. 1990. - Vol.27. - P.665-669.

67. Boteva K., Papageorgiou E., Georgiou C. et al. Novel cystic fibrosis mutation associated with mild disease in Cypriot patients. // Hum. Genet. 1994. - V.93. - No.5. -P.529-532.

68. BotsteinD., White R.L., Skolnick M., Davis R.W. Construction of a genetic linage map in man using restriction fragment lenght polymorphisms. // Am. J. Hum. Genet.-1980. Vol. 69. - P.201-205.

69. Brock D.G.H. Amniotic fluid alkaline phosphatase isoenzymes in ealy prenatal diagnosis of cystic fibrosis. // Lancet. 1983. - P.941-949.

70. Brock D.J.H. Carier screening for cystic fibrosis. // Prenat. Diagnosis. 1994. - V.14. - P.1243-1252.

71. Brock D.J.N. A comparative study of microvillar enzyme activities in the prenatal diagnosis of Cystic fibrosis. // Prenat. Diagn. 1985. - Vol.5. - P.129.

72. Brock D.G.H., Bedgood D., Barron L., Hayward C. Prospective prenatal diagnosis of cystic fibrosis. // Lancet. 1985. - P.1175-1178.

73. Brock G.J., Spence J.E., Fernbach S.D. et al. Prenatal diagnosis of cystic fibrosis by microvillar enzymes assay on a sequance of 258 pregnances. // Hum. Genet. -1988. V.78. - P.271-275.

74. Brown T.P. and Binnie C.G. Detection of the intron 8 5T allele in the CFTR gene in general population based cystic fibrosis genetic screening. // Amer. J. Hum. Genet.-1997 - V.61. - N 4. - Suppl.

75. Boucher R.C.,Stutts M.J., Knowles M.R., Cantley L., Gatzy J.T. Na+ transport in cystic fibrosis respiratory epithelia. Abnormal basal rate and response to adenylate cyclase activation. // J. Clin. Invest. 1986. - Vol.78.-P.1245-1252.

76. Buchwald M., Tsui L.C.Riordan I.R. The genetics of cystic fibrosis-mid , 1987. // 10-th internat. cystic fibrosis congress. Sydney, 1988. - P.3.

77. Cavenee W., Leach R., Mahandas T., Pearson P.,

78. White R. Isolation and regional localization of DNA segments revealing polymorphic loci from human chromosome 13. // Am.J. Hum. Genet. Vol.36. - P.10-24.

79. Casals T.V., Nunes V., Palasio A. et al. Cystic fibrosis in Spain: High frequency of mutation G542X in the Mediterranean coastal area. // Hum. Genet. 1993. - V.91. P.66-70.

80. Cashman S.M., Patino A., Martines A. et al. Identical intragenic microsatellite haplotype found in cystic fibrosis chromosomes bearing mutation G551D in Irish, English, Scotish, Breton and Czech patients. // Hum. Hered. 1995. -V.45. - No.1. - P.6-12.

81. Castaldo G., Rippa E., Salvatore D. et al. Severe Liver Impairment in Cystic Fibrosis Affected Child Homozygous for the G542X Mutation. // Am. J. Med. Genet. 1997.-V.69. - No.2. - P.155-158.

82. CF Genetic Analysis Consortium privileged communication (1997).

83. Cheng S.H., Gregory R.J., Marshall J. et al. Def-fective intracellular transport and processing of CFTR is the molecular basis of most cystic fibrosis. // Cell. -1990. Vol. 63. - P.827-834.

84. Cheng S.H., Rich D.P., Marshall J. et al. Phosphorylation of R domain by cAMP-dependent protein kinase regulates the CFTR chloride channel. // Cell. 1991. - in press.

85. Chevalier-Porst F., Bonardot A.M., Gilly R. et al. Mutation analysis in 600 French cystic fibrosis patients. // J. Med. Genet. 1994. - V.31. - No.7. - P.541-544.

86. Chilion M., Casals T., Gimenes J. et al. Analysis of the CFTR gene in the Spanish Population: SSCP-screening for 60 known mutations and identification of four new mutations ( Q30X, A120T, 1812-1G-*A and 3667del). // Hum. Mutat.-1994. V.3 - P.223-230.

87. Chilion M., Casals T., Gimenes J. et al. Analysis of the CFTR gene confirms the high genetic heterogenety of the Spanish population: 43 mutations account for only 78% of CF chromosome. // Hum. Genet. 1994. - No.4. - P.447-451.

88. Chu C.-S., Trapnell B.S., Murtagh J.J. et al. Variable deletion of 9 exon coding sequences in cystic fibrosis transmembrane conductans regulator gene mRNA transcripts in normal bronchical epitelium. // EMBO J. 1992. - No.10.-P.1355.

89. Chu C.- S., Trapnell B.S., Murtagh J.J. et al. Cystic fibrosis transmembrane conductans regulator ( CFTR) gene transcripts. // EMBO J. 1992. - No.11 - P.379.

90. Clarke L.L., Grubb B.R., Gabriel S.E. et al. Defective epithelial chloride transport in a gene-targeted mouse model of cystic fibrosis. // Science. 1992. - V.257. -P.1125-1128.

91. Collazo T., Magarino C., Chaves R. et al. Frequencyof delta- F508 mutation and XV-2c/KM19 haplotypes in Cuban cystic fibrosis families. // Hum. Hered. 1995. - V.45.-No.l. - P.55-5?.

92. Collins F.S., Drumm M.L., Cole J.L. et al. Construction of a human chromosome jumping library, with application to cystic fibrosis.// Science. 198?. - V.235. -P.1046-1049.

93. Corey M., Durie P., Moore D. et al. Familial concordance of pancreatic function in cystic fibrosis. //

94. J. Pedriatr. 1989. - Vol. 115. - P.2?4-2?9.

95. Cuppens H., Teng H., Raemaerkers P. et al. CFTR haplotype backgrounds on normal and mutant CFTR genes. // Hum. Mol. Genet. 1994. - V.3. - No.4. - P.60?-614.

96. Cutting G.R., Kash L.M., Rosenstein B.J. et al. A cluster of cystic fibrosis mutations in the first nucleoti-de-binding fold of the cystic fibrosis conductance regulator protein. // Nature. 1990a. - Vol.346. - P.366-369.

97. Cystic fibrosis genetic analysis consortium . Worldwide survey of the AF508 mutation-report from the cystic fibrosis genetic analysis consortium. //Am. J. Hum. Genet. 1990,- Vol. 47. - P.354-359.

98. Dean M., Park M., Le Bean M.M. et al. The human met oncogen is related to the tyrosine kinase oncogenes. // Nature. 1985. - V.318. - P.385-388.

99. Dean M., White M., Amos J. et al. Multiple mutations in highly conserved residues are found in mildly affected cystic fibrosis patients. // Cell. 1990. - Vol.61. -P. 863-870.

100. Dean T., Dai Y., Shute K. et al. // Pedatr. Res.1993. V.34. - P.159-161.

101. Dequecker E. and Cassiman J.J. Evaluation of CFTR gene mutation in 136 diagnostic laboratories: report of a large European external quality assessment. // Eur. J. Hum. Genet. 1998 - N 6. - P.165-175.

102. Deufel A., Deufel T., Golla A. et al. Three novel mutations (1506S, S466X, 1651A+T) in exon 10 of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) detected in patients of Southern German descent. // Hum. Genet.1994. V.3. - P.64-66.

103. Devoto M., Ronchetto P., Fanen P. et al. Screening for non ÛF508 mutation in 5 exons of the CFTR gene in Italy. //Am. J. Hum. Genet. 1991. - Vol.48. - P.1127-1132.

104. Di San't-Agneze P.A., Darling R., Perera G. Abnormal electrolite composition of sweet in cystic fibrosis.// Pediatrics. 1953. - V.12. - N 6. - P.545-551.

105. Dork Th., Neuman Th., Wulbrand U. et al. Intraand extragenic marker haplotypes of CFTR mutations in cystic fibrosis families. // Hum. Genet. 1992. - V.88.1. P. 417-425.

106. Dork T., Wulbrand U., Richetr T. et al. Cystic fibrosis with three mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene.// Hum. Genet. 1991. -V.87. - No.4. - P.441-446.

107. Dork T., Wislage R., Neuman T. et al. Exon 9 of the CFTR gene: Splice site haplotypes and cystic fibrosis mutations. // Hum. Genet. 1994. - V.93. - No.l. - P.67-73.

108. Dork T., Will K., Grade K. et al. A 32-bp deletion ( 2991del32) cystic fibrosis gene associated with CFTR mRNA reduction. // Hum.Mutat. 1994. - V.4. - P.65-70.

109. Dork T., Wulbrand U., Tummler B. (1991). A Hinfl polymorfism in the cystic fibrosis gene CFTR. // Nucleic Acids Res. 19: 2517.

110. Drumm M.L., Pope H.A., Cliff W.H. et al. Correction of cystic fibrosis defect in vitro by retrovirus-mediated gene transfer. // Cell. 1990. - Vol.62. - P.1227-1233.

111. Duarte A., Baretto C., Marques-Pinto L. et al. Cystic fibrosis in the Portuguese population: haplotype distribution and molecular pathology. // Hum. Genet. -1990. Vol.85. - P.404-405.

112. Eiberg H., Schmiegelow K., Tcui L.C. Cystic fibrosis linkage with PON. // Cytigenet. Cell. Genet. 1985.-V.40. - P.623.

113. Estivill X.,Chilion M., Casals T. et al. AF508 gene deletion in cystic fibrosis in southern Europe. // Lancet. 1989a. - Vol.2. - P.1404.

114. Estivill X., Farral M., Scambler P.J. et al. Acandidate for the cystic fibrosis locus isolatet by selection for methylation-free islands. // Nature. 1987a. -Vol.326. - P.840-846.

115. Estivill X., McLean C., Nunes V. et al. Isolation of a new DNA marker in linkage disequilibrium with cystic fibrosis, situated between J3.ll (D7S8) and IRP. // Am. Hum. Genet. 1989. - V.44. - No.5. - P.704-710.

116. Estivill X., Scambler P.J., Wainwrigth B.J. et al. Patterns of polymorphism and linkage disequilibrium for Cystic fibrosis. // Genomics. 1987b. - Vol.1. - P.257-263.

117. European Working Group on CF Genetics. Gradient of distribution in Europe of the major CF mutation and its associated haplotypes. // Hum. Genet. 1990. - V.85. -P.436- 441.

118. Farber S. Pancreatic function and disease in ealy life. Patologic changes assouciated with pancreatic insufi-ency in ealy life. // Arch. Pathol. 1944. - V.37. - N 3. -P.238-250.

119. Fanconi G., Uehlinger E., Knauer C. Das Coeliakie: Syndrom bei angeborener zystischer pankreasfibromatose und bronchiektasien. // Wien. Med. Wschr. 1936. - Bd. 86. -S.753 -756.

120. Ferec C., Verlingue C., Gillermit H. et al. Genotype analysis of adult cystic fibrosis patients. // Hum. Mol. Genet. 1993. - No.2. - P.1557.

121. Ferec C., Verlingue C., Audreset M.P. et al. Prenatal diagnosis of cystic fibrosis in different European populations: Application of denaturing gradient gel electrofo-resis.// Fetal. Diagn. Ther. 1993. - No.8. - P.341-350.

122. Fulmer-Smehtec S.B., J.E. Micke and Cutting J.R. Identification of potential modifiers of the cystic fibrosis phenotype by functional analysis of mutant CFTR protein. // Amer. J. Hum. Genet. 1997 - V.61. - N 4. - Suppl.

123. Girodon E., Cazeneuve L., Lebargu F. CFTR Gene Mutations in Adults with Dissiminated Bronchiectasis. // Eur. J. Hum. Genet. 1997. - V.5. - No.3. - P.149-155.

124. Gaitskhoki V.S., Voronina 0.V., Potapova O.Yu. et al. Linkage disequilibrium between cystic fibrosis mutations and polymorphic 4-bp repeat within CFTR gene. // Bioch. Med. Met. Biol. 1993. - V.50. - P.186-189.

125. Garnerone S., Restagno G., Arduino C. et al. A dimorphic 4-bp repeat in intron 6 of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene (CFTR): a study of Italian CF families. // Assos. Genet. Ital. 1993.1. No.39. P.265- 266.

126. Gasparini P., Nunes V., Savoia A. et al. The seach of Southern European cystic fibrosis mutations: identification of new mutations, four variants, and intron sequen-sing. // Genomics. 1991. - V.10. - P.123-200.

127. Gervais R., Dumur V., Rigot G.M. et al. High frequency of the R117H cystic fibrosis mutation in patients with congenital absence of vas deferens. // N. Engl. J. Med.- 1993. V.328. - P.446.

128. Gigarel N., P. de Dreuzy, Thuiller L. et al. A 26-kilobase deletion spanning CFTR exons 17a to 18 and intron 19 in cystic fibrosis (CF). // Amer. J. Hum. Genet. -1997 V.61. - N 4. - Suppl.

129. Glau Zmann E., Berger H. Uber Meconium ileus. // Ann. Pediatr. 1950. - Bd.175. - N 1/2 - s. 33-48.

130. Glavac D., Dean M. Optimization of the singlestrand conformation polymorphism (SSCP) technique for detection of point mutation. // Hum. Mutat. 1993. - V.2. - N 5.-P.404-414.

131. Gregory R.J., Rich D.P., Cheng S.H.et al. Expression and charactarization of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. // Nature. 1990. - Vol. 347. -P.382-386.

132. Grody W.W., Dunkel-Schetter C., Tatsugawa Z.H. et al. PCR-Based Screening for Cystic Fibrosis Carrier Mutations in an Ethnically Devers Pregnant Population. // Am. J. Hum. Genet. 1997. - V.60. - N 4. - P.935-947.

133. Guillermit H., Fanem P., Ferec C. A 3'-splice site consensus sequence mutation in the cystic fibrosis gene. // Hum. Genet. 1990. - Vol.25. - P.450-453.

134. Halley D.J.J., Veeze H.J., Sandkuyl L.A. et al. The mutation del.F508 on Dutch cystic fibrosis chromosomes: frequency and relation to patients age at diagnosis. // Hum. Genet. 1990. - Vol.85. - P.407-408.

135. Harris A. Cystic fibrosis gene. // Brit. Med. Bullet. 1991. - V.48. - N 4. - P.738-753.

136. Hayashi K., Orita M., Suzuki Y., Sekiya T. Using of labeled primers in polymerase chain reaction (LP-PCR) for a rapid detection of the product. // Nucleic Acids Res.-1989. Vol.17. - P.3605.

137. Hughes D., Hill A., Redmond A. et al. Flourescent multiplex microsatellites used to identify haplotype associations with CFTR gene mutations in 124 Nothern Irish CF families. // Hum. Genet. 1995. - V.95. - P.462-464.

138. Huth A., X. Estivill, Grade K. et al. Polymerase chain reaction for detetion of the Mp6D9/MspI RFLP , a marker closely linked to the cystic fibrosis mutation. // Nuc. Ac. Res. 1989. - V.17. - P.7118.

139. Hyde S.C., Emsley P., Hartshorn M.J. et al. Structural model of ATP-binding proteins associated with cystic fibrosis multidrug resistance and bacterial transport. //

140. Nature. 1990. - Vol.346. - P.362-365.

141. Ivashenco T., Bakay M., Baranov V. Novel frames-hift mutation in exon 4 of CFTR gene. // Hum. Mutat.1995. V.5. - P.184-185.

142. Ivaschenko T.E., Baranov V.S.,Dean M. Two new mutations and other CFTR gene molecular changes detected by SSCP analysis in CF-patients from the Russia. // Hum.Genet. 1992. - Vol.89. - P.123-129.

143. Ivashenco T., White M.B., Dean M., Baranov V. A deletion of two nucleotides in exon 10 of the CFTR in a Soviet family with cystic fibrosis causing early infant death.// Genomics. 1991. - No.10. - P.298-299.

144. Jeffreys A.J., Royle N.J., Wilson V., Wong Z. Spontaneous mutation rates to new length alleles at tandem repaetive hipervariable loci in human DNA. // Nature.-1988. Vol.332. - P.278-281.

145. Kere J., Estivill X., Chillon M. et al. Cystic fibrosis in a low incidance population: two major mutations in Finland. // Hum. Genet. - 1994. - V.93. - No.2. -P.162-166.

146. Kerem E., Corey M., Kerem B. et al. The relation between genotype and phenotypes in cystic fibrosis analysis. // N. Eng. J. Med. 1990a. - V.323. - P.1517-1522.

147. Kerem B.S., Kerem E. The molecular basis for disi-ese variability in cystic fibrosis. // Eur. J. Hum. Genet.1996. No.4. - P.65-73.

148. Kerem E., Kalman Y.M., Yahav Y. et al. Highly variable incidens of cystic fibrosis and different mutationdistribution among different Jewish ethnic groups in Israel. // Hum. Genet. 1995. - Y.96. - P.193-197.

149. Kerem B.S., Rommens J.M., Buchanan J.A. et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. // Science. 1989. - Vol.245. - P.1073-1080.

150. Kerem B., Zielenski J., Markiewicz D. et al. Identification of mutations in regions corresponding to the 2 putative nucleotide (ATP)-binding folds of the cystic fibrosis gene. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - V.87. -P.8447-8451.

151. Kiesewetter S., Masec M., Davies C. et al. A mutation in CFTR produces different phenotypes depending on chromosome background. // Nat. Genet. 1993. - N 5. - P.274.

152. Knowles M., Church N.L., Waltner W.E. et al. A pilot study of aerozolised amiloride for the treatment of lung disease in cystic fibrosis. // N. Engl. J. Med.- 1990.-Vol.322. P.'1189-1194.

153. Knowles M., Clarke L.L., Boucher R. Activation by extracellular nucleotides of chloride secretion in the airway epithelia of patients with cystic fibrosis. // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol.325. - P.533-538.

154. Knowles M., Gatzy J., Boucher R. Increased bioelectric potential difference across respiratory epithelia in cystic fibrosis. // N. Engl. J. Med. 1981. - Vol.305. -P.1489-1495.

155. Kobayashi K., Knowles M.R. et al. Benign missens variations in the cystic fibrosis gene.// Am. J. Hum. Genet. 1990. - V.47. - No.4. - P.611-615.

156. Konstan M., Hillard K., Norvell T. // Am. J. Res. Crit. Care Med. 1994. - V.150. - P.448-450.

157. Kerem B., Kerem E. The Molecular Basis for disease variability in Cystic fibrosis. // Eur. J. Hum. Genet. -1996. V.4. - P.65-73.

158. Krawczak M., Konecki D.S., Schmidtke J. et al. Allelic association of the cystic fibrosis locus and two DNA markers, XV-2c and KM19, in 55 German families. // Hum. Genet. 1988. - V.80. - No.l - P.78-80.

159. Claustres M., Gerrard B., Kleberg P. et al. Screening for mutations in Southern France: identification of a frameshift mutation and two missens variations. // Hum. Mutat. 1992. - V.l - P.310-313.

160. LemnaW.K., Feldman G.L., Kerem B. et al. Mutation analysis for heterozygote detection and prenatal diagnosis of cystic fibrosis. // N. Engl. J. Med.- 1990. Vol. 322. -P.291-296.

161. Li M. Mc., Cann J.D., Liedtke C.M. cAMP-dependent protein kinase opens chloride channels in normal but not cystic fibrosis airway epithelium. // Nature. 1988. -Vol.331. - P.358-360.

162. Lucotte G., Hazout S. Geographic and ethnic distribution of the more frequent cystic fibrosis mutations in Europe show that a founder effect is apparent for several mutant alleles. // Hum. Biol. 1995. - V.67. - No.4. -P.561- 576.

163. Magnani C., Cremonezi L., Belloni E. et al. Infor-mativity of intragenic microsatellites for carrier detectionand prenatal diagnosis of cystic fibrosis in the Italian population. // Clin. Genet. 1994. - V.45. - No.3. -P.135-139.

164. Martin R.K., Kaplan G.C., Hodge T.W., Barker P.E. Cystic fibrosis markers in Alabama Blacks. // Genomics.-1988. V.3. - P.385-388.

165. MacDonald M.E., Noveletto A., Lin C. et al. The Huntington's disease candidate region exhibit many different haplotypes. // Nature Genet. 1992. - V.l. - P.99-103.

166. Mercier B., Lissens W., Audreset M.P. et al. Detection of more than 94% cystic fibrosis mutations in a sample of Belgian population and identification of four new mutations. // Hum. Genet. 1993. - V.2. - No.l. - P.16-20.

167. Mercier B., Audreset M.P., Feinelson J. et al. Identification of two novel mutations in the CFTR gene: 3007delG and 3271+G*A. // Hum. Mutat. 1994. - V.4. -P.224-226.

168. Mercier B., Raguenes 0., Estivill X. et al. Complete detection of mutations in cystic fibrosis patients of Native American origin. // Hum. Genet. 1994. - V.94. -No.6. - P.629-632.

169. Mercier B., Verlingue C., Lissens W. et al. Is congenital bilateral absense of vas deferens a primary form of cystic fibrosis ? Analysis of the CFTR gene in 67 patients. //Am. J. Hum. Genet. 1995. - V.56. - No.l. -P.272-277.

170. Meschede D. , Dworniczak B. , Behre H.M. et al. CFTR Gene Mutations in Men with Bilateral Ejaculatory Duct

171. Obstraction and Anomalies of the Semináis Vesicles.// Am. J. Hum. Genet. 1997. - V.61. - P.1200-1202.

172. Mornet E., Simon-Bouy B., Serre J.C. Genetic def-ference between cystic fibrosis with and without meconium ileus. // Lancet. 1988. - V.l. - P.3776-378.

173. Morral N., Bertranpetit J., Estivill X. et al. The origin of the major cystic fibrosis mutation (AF508) in European populations. // Nat. Genet. 1994. - V.7. - P.169-175.

174. Morral N., Llevadot R., Casals T. et al. Independence origins of cystic fibrosis mutations R334W, R347P, R1162X, and 3849+10kbC-»T provide evidence of mutation recurrence in the CFTR gene. //Am. J. Hum. Genet. 1994. -V.55. - No.5. - P.890-898.

175. Myers R.M.5 Lumelsky N., Lerman L., Maniatis T. Detection of single base substitutions in total genomic DNA. // Nature. 1990. - Vol.313. - P.495-498.

176. Nakamura Y., Leppert M., O'Connell P. et al. Variable number of tandem repeat (VNTR) markers for human gene mapping. // Science. 1987. - Vol.235. - P.1616-1622.

177. Novelli G., Sangiuolo F., Dallapiccola B. et al. DelF508 gene deletion and prenatal diagnosis of Cystic fibrosis in Italian and Spanish families. // Prenat. Diagn. -1990. Vol.10. - P.413-414.

178. Ng. I.S.L., Pace R., Richard M.V. et al. Methods for analysis of multiple analysis of multiple cystic fibrosis mutations. // Hum. Genet. 1991. - V.87. - No.5. -P.613-617.

179. Orita M., Iwahana H., Kanazawa H. et al. Detectionof polymorphisms of human DNA by gel eletrophoresis as single-strand conformation polymorphisms. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. - Vol.86. - P.2766-2770.

180. Osborn L., Santis G., Schwartz M et al. Incidence and expression of the N1303K mutation of the cystic fibrosis gene. // Hum. Genet. 1992. - V.89. - P.653-658.

181. Pignatti P.F., Bombiere C., Marigo C. et al. Increased incidence of cystic fibrosis gene mutations in adult with dissemminated bronchiectasis. // Hum. Molec. Genet.-1995. V.4. - No.4. - P.635-639.

182. Prior T.W., Papp A.C., Snyder P.J. et al. Identification of two point mutations and a one base deletion in exon 19 of the distrofin gene by heteroduplexes formation. // Hum. Mol. Genet. 1993. - V.2. - N 3. - P.311-313.

183. Quere I., Guillermit H., Mercier B., Audrezet M.P., Ferec C. (1991). A polymorfism in intron 20 of the CFTR gene. // Nucleic Acids Res. 19: 5453.

184. Quinton P.M. Conductance is dependent on ATP energy levels in absorptive sweat duct cells. //Nature. 1983. -Vol.301. - P.421-422.

185. Quinton P.M. Cystic fibrosis: A disease in electrolyte transport. // FASEB J.- 1990a. Vol.4 - P.2707-271?.

186. Quinton P.M. Cystic fibrosis: Righting the wrong protein. // Nature. 1990b. - Vol.347. - P.226.

187. Raskin S., Phillips J.A. Ill, Krishnamani M.R.S. et al. DNA analysis of cystic fibrosis in Brasil by direct PGR amplification from Gurthrie cards. // Am. J. Med. Genet.-1993. V.46. - P.665-669.

188. Rave-Harel N., Kerem E., Nissim-Rafinia M. et al. // The Molecular Basis of Partial Penetranse of Splicing Mutations in Cystic Fibrosis. // Am. J. Hum. Genet. 1997.-V.60. - N 1. - P.87-94.

189. Ravnik-Glavac M., Glavac D., Dean M. et al. Sensitivity of single-strand conformation polymorphism and he-teroduplex method for mutation detection in the cystic fibrosis gene. // Hum. Mol. Genet. 1994. - V.3. - No.5. -P.801-807.

190. Reddy M.M., Quinton P.M. Localization of Cl-con-ductance in normal and CI impermeability in cystic fibrosis sweat duct epithelium. //Am. J. Physiol. 1989. - Vol. -P.727-735.

191. Reis J., Cooper D.N., Bal J. et al. Discrimination between recurrent mutation and identifity by descent: application to point mutations in exon 11 of the cystic fibrosis (CFTR) gene. // Hum. Genet. 1990. - V.47. - No.4. -P.457-461.

192. Report of joint WHO/ ICF ( M.A. Meeting on prevention and control of cystic fibrosis.) // WHO Rep. Ser. -1987. p.20.

193. Rich D.P.} Anderson M.P., Gregory R.J. et al. Expression of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator corrects defective chloride channel regulation in cystic fibrosis airway epithelial cells. // Nature. 1990. -Vol.347. - P.358-363.

194. Rich D.P., Gregory R.J., Anderson M.P. et al. Effect of deleting the R domain on CFTR generated chlorid channels. // Science. 1991. - Vol.253. - P.205-207.

195. Riordan J.M.Rommens J.M.}Kerem B. et al. Identification of the cystic fibrosis gene: Cloning and characterization of complementary DNA. // Science. 1989.-Vol.245. - P.1066-1073.

196. Romano L., Miniccucci L., Diana M.C. et al. Cystic fibrosis: A 1995 update. // Pediatr. Croat. 1995. -V.39. - P.91-98.

197. Romeo G., Devoto M.Galietta L.J.V. Why is the Cystic fibrosis gene so frequent? // Hum. Genet. 1989. - Vol.84. - P.1-5.

198. Rommens J.M., Iannuzzi M.C., Kerem B.Sh. et al. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and dumping. // Science. 1989. - Vol.245. -P.1059-1065.

199. Roderic P.J., Chappie J. Screening for cystic fibrosis. // Lancet. 1989. - V.2. - No.8676. - P.1403.

200. Rosen R., De Braekeleer M., Daigneault J. et al.

201. Ryley H.C., Goodchild M.C., Dodge J.A. et al. Screening for cystic fibrosis. // Brit. Med. Bullet. 1992.-V.48. - No.4. - P.805-822.

202. Rommey M.S., Metting C. and Claustres M. First putative sequence alterations in the minimal CFTR promoter region.// Amer. J. Hum. Genet. 1997 - V.61. - N 4. - Suppl.

203. Shin D., Gilbert F., Goldstein M. and Schlegel. Congenitial absence of the vas deferens: incomplete penetrance of Cystic fibrosis gene mutations. // J. Urol. -1998. V. 158 - P.1794-1799.

204. Saiki R.K., Sharf S., Fallona F. et al. Enzymatic amplification of B-globin genomic sequences and restriction site analysis for diagnosis of sickle cell anemia. // Science. 1985. - Vol.230. - N 3279. - P.1350-1354.

205. Sanger F., Coulson A.R. The use of thin acrylamide gels for DNA sequensing FEBS. // Lett. 1977. - Vol. 87. -P.107-110.

206. Sanger F., Nicklen S., Coulson A.R. DNA sequencing chain terminating inhibitors. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1977. V.4. - P.5463-5467.

207. Santis G., Osborne L., Knight R.A et al. Linked marker haplotypes and the AF508 mutation in adults with mild pulmonary disease and cystic fibrosis. // Lancet.- 1990.-Vol.335. P.1426-1429.

208. Santis G., Osborne L., Knight R.A et al. Independent genetic determinants of pancreatic and pulmonary status in cystic fibrosis. // Lancet. 1990. - Vol.336. -P.1081-1084.

209. Schare S.J., Horn G.T. Direct cloning and sequence analysis of emzymatically amplified genomic sequences. // Ibid. 1986. - Vol.233. - N.3321. - P.1076-1078.

210. Schwartz M., Johansen H.K., Koch C. et al. Frequency of A508 mutation on cystic fibrosis chromosomes in Denmark. // Hum. genet. 1990. - Vol.85. - P.427-428.

211. Schwartz M., Andret M.} Claustres M. et al. 394delTT: a Nordic cystic fibrosis mutation. // Hum. Genet.-1994. V.93. - No.2. - P.157-161.

212. Serre J.L., Simon-Bouy B.,Mornet E. et al. Stadies of RFLP closely linked to the cystic fibrosis locus throughout Europe lead to new considerations in population genetics. // Hum. Genet. 1990. - Vol.84. - P.449-454.

213. Shackleton S., Hull J.3 Dear S. et al. Identification of rare and novel mutations in the CFTR genes of CF patients in southern England. // Hum. Genet. 1994.' - Vol.3.-P.141-151.

214. Sirugo G., Keats B., Fujita R. et al. Friedreich ataxia in Luisiana-Acadians: Demonstration of a founder effect by analysis of microsatellite generated extended haplo-types. // Am. J. Genet. 1992. - V.50. - P.559-566.

215. Smit L.S., Strong T.V., Wilkinson D.J. et al. Missense mutation ( G480C ) in the CFTR gene associated with protein mislocation but normal channel activity. // Hum. Mo-lec. Genet. 1995. - V.4. - No.2. - P.269-273.

216. Snouwaert J.M., Brigman K.K., Latour A.M. et al. An animal model for cystic fibrosis made by gene targeting. // Science. 1992. - V.257. - P.1083-1088.

217. Stuhrmann M., Ellemunter H., Burger G. et al. Ge-notype/Phenotype correlation in German and Austrian patients. // Pediatr. Pulmonol. 1991. - Suppl.6. - P.250.

218. Stuhrmann M., Schmidtke J. PCR-based mutation analysis in cystic fibrosis. // Ann. Med. 1992. - No.24.1. P. 183-185.

219. Super M. Milestones in cystic fibrosis. // Brit. Med. Bullet. 1992. - N 4. - P.717-737.

220. Tautz D. Hypervariability of simple sequences as a general source for polymorphic DNA markers. // Nucleic. Acids. Res. '1989. - Vol.17. - P.6463-6471.

221. The Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium Population variation of common cystic fibrosis mutations. // Hum. Mutat. 1994. - V.4. - P.167-177.

222. The Cystic Fibrosis Genotype-Phenotype Consortium. Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis. // N. Engl. J. Med. 1993. - V.329. -P.1308.

223. Traystman M.D., Schulte N., Colomno J.L. et al. Mutation analysis and haplotype correlation for 139 cystic fibrosis patients from the Nebraska Regional Cystic Fibrosis Center. // Hum. Mutat. 1993. - V.2. - No.'l. - P.7-15.

224. Trisman R.5Proundfoot N. J.}Shander M. et al. A single base change at splice site causes abnormal RNA splicing. // Cell. 1982. - Vol.29. - N.3. - P.903-911.

225. Tsui L-C., Buchwald M., Barker D. et al. Cystic fibrosis locus defined by a genetically linked polymorphic DNA marker. // Science. 1985. - Vol.230. - P.1054-1057.

226. Tsui L-C. Mutations and sequence variations detected in the cystic fibrosis transmenbrane conductance regulator gene: A report from the cystic fibrosis analysis consortium. // Hum.Mutat. 1992. - Vol.1. - N.3. - P.197-203.

227. Tsui L-C. The spectrum of cystic fibrosis mutations. // Trens. Genet. 1992. - N 8. - P.392-398.

228. Verlingui C., Kapranov N. I., Mercier B. et al. Complete screening of mutations in the coding sequence of the CFTR gene in a sample of CF patients from Russia: Identification of three novel alleles. // Hum. Genet. 1995.-V.5. - P.205-209.

229. Vosberg H-P. The polymerase chain reaction an improved method for the analysis of nucleic acids. // Hum. Genet. 1989. - Vol.83. - N. 1. - P.1-15.

230. Vidaud M., Fanen P., Martin J. et al. Three mutation in the CFTR gene in French cystic fibrosis patients: identification by denaturing gradient gel electrophoresis. // Hum. Genet. 1990. - Vol.85. - P.446-449.

231. Wainwright B.J., Scambler P.I., Schmidtke I. et al. Localization of cystic fibrocis locus to human chromosome 7cen-q32. // Nature. 1985. - Vol.308. - P.384.

232. Wainwright B.J., Scambler P.J., Schmidtke J. et al. Localization of cystic fibrosis locus to human chromosome 7 cen-q32. // Nature. 1985. - Vol.318. - P.467-470.

233. Wainwright B.J., Scambler P., Schmidtke L. et al. Linkage between the cystic fibrosis locus and markers chromosome 7q. // Cytogen. Cell. Genet. 1986. - V.41. - No.3.-P.191-192.

234. Wall J., Cai S., Chehab F.F. A 31 mutation assay for cystic fibrosis testing in the clinical molecular diagnosis laboratory. // Hum. Mutat. 1995. - V.5. - P.33-338.

235. Weber J.L., May P.E. Abundant class of human DNA polymorphisms which can be typed using the polymerase chain reaction. // Am. J. Hum. Genet. 1989. - Vol.44. -P.388-396.

236. White M.B., Amos J., Hsu J.M.C., Gerrard B. et al. A frame-shift mutation in the cystic fibrosis gene. // Nature. 1990. - Vol.344. - P.665-667.

237. Williamson R. Universal community carrier screening for cystic fibrosis ? // Nature Genet. 1993. - V.3. -P.195-201.

238. Yang N.S., Raper S.E., Roberts B. et al. An approach for treating the hepatobiliary disease of cystic fibrosis by somatic gene transfer. // Proc. Natl. Acad. Sci. -1993. V.90.- P.4601-4605.

239. Zach M. Patogénesis and managment of lung disease in CF. // J. R. Soc. Med. 1991. - V.84. - N 98. - P.10-17.

240. Zengerling S., Tsui L-C., Grzeschik K.-H. et al. Mapping of DNA markers linked to the cystic fibrosis locus on the long arm of chromosome 7. // Can. J. Hum. Genet.-1987. V.40. - No.3. - P.228-236.

241. Z. Zhow, K. Friedman, M. Blalock et al. A new CFTR mutation (Q781X) in trans with the 5T intron polymorphism causes unusual clinical disiase. // Amer. J. Hum. Genet. -1997 V.61. - N 4. - Suppl.

242. Zielenski J., Bozon D., Kerem B. et al. Identification of mutations in exons 1 trough 8 of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene. // Genomics. 1991. - N 10. - P.229-235.

243. Zielenski J., Rozmahel R., Bozon D. et al. Genomic DNA Sequence of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) Gene. // Genomics. 1991. - N 10. -P. 214- 228.