Молекулярно-генетические и клинико-генотипические особенности муковисцидоза в российских популяциях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, доктор биологических наук Петрова, Ника Валентиновна

• Петрова, Ника Валентиновна
• доктор биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор биологических наук Петрова, Ника Валентиновна

Список сокращений и условных обозначений.

1. ВВЕДЕНИЕ.

1.1. Актуальность исследования.

1.2. Цель и задачи исследования.

1.3. Научная новизна и практическая значимость работы.

1.3.1. Научная новизна работы.

1.3.2. Практическая значимость работы.

1.4. Положения, выносимые на защиту.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости.

2.1.1. Ген CFTR, его продукт и функция.

2.1.2. CFTR мутации.

2.1.2.1. Классификации CFTR мутаций в зависимости от первичного повреждающего эффекта.

2.1.2.2. Разработка новых методов терапии в зависимости от типа CFTR мутаций.

2.1.3. Частота муковисцидоза и распределение CFTR мутаций в различных регионах мира.

2.1.4. Источники происхождения и распространения некоторых CFTR мутаций в европейских популяциях.

2.1.5. Преимущество гетерозиготных носителей CFTR мутаций - вероятная причина высокой частоты муковисцидоза в Европе?.

2.2. Причины клинического разнообразия муковисцидоза.

2.2.1. Корреляции CFTR генотипа и фенотипа при MB.

2.2.2. Комплексные аллели.

2.2.3. Регуляция сплайсинга. Механизмы регуляции уровня CFTR.

2.2.4. Возможные гены модификаторы течения муковисцидоза.

2.2.4.1. Ген эндотелиальной синтазы оксида азота.

2.2.4.2. Гены фактора некроза опухоли а и лимфотоксина а.

2.2.4.3. Ген глутатион-Б-трансферазы Ml.

2.2.3.4. Ген маннозо-связывающего лектина.

2.2.3.5. Ген гемохроматоза.

2.3. Диагностика и классификация MB.

2.4. Популяционный скрининг на муковисцидоз.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Реактивы, ферменты, биопрепараты.

3.2. Материалы исследования.

3.2.1. Характеристика выборки больных.

3.2.2. Популяционные выборки.

3.2.3. Характеристика контрольной группы.

3.2.4. Характеристика материала исследования.

3.3. Методы исследования.

3.3.1. Молекулярно-генетические методы.

3.3.1.1. Выделение геномной ДНК.

3.3.1.2. Идентификация мутаций в гене CFTR.

3.3.1.3. Анализ внутригенных и внегенных полиморфизмов гена CFTR.

3.3.1.4. Анализ полиморфизмов в генах eNOS, TNFA, LTA, MBL2, GSTM1 и HFE

3.3.2. Общеклинические методы.

3.3.3. Статистическая обработка результатов исследований.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Расчет частоты муковисцидоза, изучение спектра и частот CFTR мутаций у больных муковисцидозом и в популяциях Российской Федерации

4.1.1. Анализ относительных частот CFTR мутаций у больных MB.

4.1.2. Поиск мутаций в 5'дистальной и промоторной области гена CFTR.

4.1.3. Распределение CFTR мутаций у российских больных MB в разных регионов и этнических групп.

4.1.4. Протокол проведения прямой ДНК-диагностики у российских больных MB.Ill

4.1.4. Анализ частоты некоторых мутаций в гене CFTR в ряде популяций России.

4.1.5. Расчет частоты муковисцидоза в популяциях русских европейской части России.

4.2. Молекулярно-генетическая диагностика в российских семьях с муковисцидозом.

4.2.1. Ассоциация гаплотипов внегенных ДНК-маркеров с мутантными и нормальными хромосомами.

4.2.2. Анализ частот аллелей и гаплотипов внутригенных полиморфизмов в выборках нормальных и мутантных хромосом.

4.2.2.1. Анализ частот аллелей внутригенных полиморфизмов на нормальных и мутантных хромосомах.

4.2.2.2. Анализ частот гаплотипов внутригенных полиморфизмов на нормальных и мутантных хромосомах.

4.2.3. Эффективность комплексной ДНК-диагностики MB.

4.3. Взаимосвязь CFTR генотипа и фенотипа у российских больных MB.

4.3.1. Особенности клинической картины у пациентов с «тяжелыми» и «мягкими» генотипами.

4.3.2. Вариабельность клинической картины внутри групп больных MB с «тяжелыми» и «мягкими» генотипами.

4.4. Анализ ряда генов как возможных модификаторов клинических проявлений муковисцидоза.

4.4.1. Анализ частот аллелей и генотипов полиморфизмов генов eNOS,

TNFA, LTA, MBL2, GSTM1 и HFE1 у больных MB и здоровых индивидов.

4.4.2. Анализ ассоциаций полиморфизмов генов eNOS, TNFA, LTA, MBL2, GSTM1 и HFE1 с поражением дыхательной системы у больных MB.

4.4.3. Анализ ассоциаций полиморфизмов генов eNOS, TNFA, LTA, MBL2, GSTM1 и HFE1 с поражением пищеварительной системы у больных MB.

4.4.4. Оценка функции выживаемости у больных MB с разными генотипами по генам eNOS, TNFA, LTA, MBL2, GSTM1 и HFE1.

4.5. Медико-генетическое консультирование у российских семей с MB.

4.5.1. Расчет риска у новорожденных, выявленных при неонатальном скрининге на муковисцидоз.

4.5.2. Расчет риска муковисцидоза у плода с эхогенным кишечником.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические и клинико-генотипические особенности муковисцидоза в российских популяциях»

Муковисцидоз (MB, CF; OMIM #219700) наиболее частое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание среди европеоидов. Муковисцидоз обусловлен мутациями в гене CFTR, муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости [OMIM #602421]. Белок CFTR, функционируя как цАМФ-зависимый хлорный канал, регулирует работу других хлорных и натриевых каналов, участвует в транспорте воды, является сенсором внутриклеточного уровня АТФ и медиатором транспорта эндоплазматических пузырьков [Riordan J.M. et al., 1989], в период внутриутробного развития организма играет роль в клеточной дифференциации [Cohen J. С., Larsen J. Е., 2005]. При этом заболевании в той или иной степени в патологический процесс вовлекаются экзокринные железы разных систем организма, но в большей степени страдают органы дыхания, поджелудочная железа, печень, желчные пути, пищеварительный тракт, потовые железы и урогенитальный тракт [Иващенко Т.Э., Баранов B.C., 2002; Капранов Н.И. и др., 2004; Witt Н., 2003].

В настоящий момент описаны более 1500 мутаций и 250 полиморфизмов в гене CFTR, частоты которых широко варьируют в разных этнических группах [CFTR mutation database, http://www.genet.sickkids.on.ca/cfitr/]. Спектры различных мутаций и полиморфизмов гена CFTR обладают выраженной популяционной специфичностью, являясь отражением генетических процессов, формирующих популяции. Это вносит объективные сложности в разработку протоколов проведения ДНК-диагностики MB среди населения, относящегося к разным этническим группам и проживающего в разных регионах.

MB наиболее распространен среди европеоидов (1:2500 до 1:4500 новорожденных). Частота MB варьирует в разных популяциях в весьма широких пределах (например, в Европе от 1 : 1800 новорожденных в Ирландии до 1 :26000 новорожденных в Финляндии) [WHO, 2004]. Оценки частоты MB в разных популяциях Российской Федерации (РФ) также весьма различны (от 1:4900 до 1:12000 живорождённых) [Петрова Н.В.,.Гинтер Е.К, 1997; Капранов Н.И., 2001, 2006, Радионович A.M. и др., 2005; Воронин С.В. и др., 2007; Матулевич С.А., 2007; Михальчук В.В. и др., 2007; Одинокова О.Н и др., 2007].

Определение спектра мутаций в гене CFTR, характерных для больных MB из разных регионов и этнических групп, является важным условием разработки рациональной стратегии пренатальной и постнатальной диагностики этого заболевания и одним из аспектов популяционно-эпидемиологических исследований наследственной патологии человека, в том числе и в России.

В странах с высокой распространенностью MB разработаны программы скрининга новорожденных, направленные на раннее и возможно более полное выявление больных, а также программы скрининга беременных женщин для выявления гетерозиготных носителей MB. Начиная с 2006 года, MB включен в список наследственных заболеваний, подлежащих обязательному неонатальному скринингу в Российской Федерации, наряду с фенилкетонурией, гипотериозом, галактоземией и адреногенитальным синдромом. Значительный прогресс в области ранней диагностики и терапии MB способствует трансформации MB из безусловно фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых. В развитых странах отмечается рост числа больных MB подросткового, юношеского возраста и взрослых [Амелина E.JI, 2001; WHO, 2004]. Медиана продолжительности жизни больных MB, родившихся в 2000 году, составит более 50 лет [Dodge J., 2007; Warwick W.J., Braverman J., 2007].

Однако продолжительность жизни, спектр и тяжесть клинических проявлений значительно варьируют среди больных MB. Взаимосвязь между вариабельностью клинического течения и CFTR генотипом неоднозначна. С одной стороны, установлена четкая зависимость между мутациями в гене CFTR и недостаточностью внешнесекреторной функции поджелудочной железы [Kerem Е. et al., 1990; Kerem В. S., Kerem E., 1996]. Выделена группа мутаций, ассоциирующих обычно с сохранностью функции поджелудочной железы, и эти, так называемые, «мягкие» мутации обладают доминантным эффектом, т.к. остаточная экзокринная функция поджелудочной железы отмечается даже у пациентов, несущих «тяжелую» мутацию во втором CFTR аллеле. Однако, с другой стороны, связь между CFTR генотипом и другими проявлениями MB не столь очевидна. В частности, течение бронхолегочного процесса, определяющее качество и продолжительность жизни больных MB, по мнению ряда авторов [Ferrari М., Cremonesi L. , 1996; Parad R.B. et al., 1999; McKone E.F. et al., 2006], впрямую не зависит от CFTR генотипа, а в значительной степени обусловлено факторами окружающей среды. Кроме того, различие в течении MB наблюдается у больных, проживающих в равных социальных условиях, наблюдаемых в одних медицинских центрах и имеющих одинаковые мутации в гене CFTR, в частности, у сибсов, причем конкордантность по тяжести заболевания у монозиготных близнецов, достоверно выше, чем у дизиготных [Mekus F. et al., 2000; Vanscoy L.L. et al., 2007], что позволяет предполагать влияние на клиническую картину MB других генетических факторов, отличных от гена CFTR.

В настоящее время во всем мире ведется активный поиск генов, оказывающих влияние на клинические проявления MB. Изучается ряд генов, белковые продукты которых могут быть вовлечены в патогенетические механизмы MB. Особое внимание уделяется генам, продукты которых вовлечены в иммунную защиту организма [Drumm M.L. et al., 2005; Salvatore F. et al., 2002; Witt H., 2003].

По-видимому, вариабельность клинических проявлений MB является следствием взаимодействия нескольких факторов: CFTR мутаций, модифицирующих факторов в гене CFTR и/или других генах и влияния окружающей среды [Loubieres Y., et al., 2002]. В связи с широкой вариабельностью клинической картины выявление факторов, вовлеченных в патогенез отдельных симптомов MB является важной медико-генетической задачей во всем мире, решение которой позволит не только выявить генетические факторы риска определенных осложнений, но может способствовать созданию новых этиопатогенетических подходов к терапии заболевания, что будет способствовать дальнейшему увеличению продолжительности и повышению качества жизни больных.

Несмотря на интенсивное изучение муковисцидоза специалистами разных направлений, в том числе и в России, интерес к проблемам этого заболевания не ослабевает. Решение вопросов, связанных с изучением распространенности MB в разных популяциях и этнических группах, выявления гено-фенотипических корреляций, определения факторов, лежащих в основе вариабельности клинических проявлений, особенностей консультирования в связи с введением пресимптоматической диагностики в России представляется актуальным.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Петрова, Ника Валентиновна

выводы

1. Оценка частоты MB в европейской части России, рассчитанная из популяционной частоты мутации F508del (0,00518 (0,00398-Ю,00663, при 95%-ом доверительном интервале)) и относительной доли мутации F508del среди всех мутантных аллелей гена CFTR (54,4%), составила 0,0000912, или 1:10965.

2. На выборке 776 российских больных MB из разных регионов России определен спектр и относительные частоты мутаций в гене CFTR. Для спектра CFTR мутаций характерно: относительно невысокая частота мутации F508del (54,2%), достаточно большое число диагностически значимых мутаций (частота >0,5%) - CFTRdele2,3(21kb), 2143delT, W1282X, N1303K, 3849+1 OkbOT, 2184insA, G542X, 1677delTA, 3821delT, R334W, L138ins и 394delTT, суммарно составляющих 21,5%.

3. Анализ частоты семи частых CFTR мутаций (CFTRdele2,3(21kb), F508del, 1677delTA, 2143delT, 2184insA, 394delTT и 3821delT) среди здоровых индивидов 5 этнических групп: русских из европейской части России и четырех народов Волго-Уральского региона (марийцы, удмурты, чуваши и башкиры), показал значимо меньшую частоту мутации F508del у изученного коренного населения Волго-Уральского региона (0,00112-0,00192), чем у русских (0,00518).

4. Выявлено неравновесие по сцеплению аллелей и гаплотипов четырех внутригенных маркеров гена CFTR (IVS1CA, IVS6aGATT, IVS8CA и IVS17BCA) в выборках мутантных и нормальных хромосом. Определены три группы мутаций, ассоциированные с определенными гаплотипами: мутации F508del, N1303K, G542X, 2143del и 394delTT - с гаплотипом 21-623-13; мутации CFTRdele2,3(21kb), 1677delTA, L138ins - с гаплотипом 22-716-13; мутации W1282X, R334W - с гаплотипом 26-7-17-17. Самым частым в выборке нормальных хромосом родителей больных муковисцидозом является гаплотип 22-7-16-13 (23,5%).

5. Анализ четырех внутригенных маркеров (IVS1CA, IVS6aGATT, IVS8CA и IVS17BCA) и пяти внегенных маркеров (XV-2c; КМ19; CS7; J3.ll; W30) позволяет проводить пренатальную диагностику MB практически в 100% семей. Наиболее эффективным для косвенной пренатальной диагностики MB в российских семьях является использование полиморфизма динуклеотидных С А повторов в 1 интроне гена CFTR (IVS1CA). Для этой системы характерна максимальная гетерозиготность облигатных носителей мутантных MB аллелей (0,79) и самое высокое число полностью информативных семей (47%) по сравнению с другими маркерами.

6. Выявлена зависимость между тяжестью поражения как желудочно-кишечного тракта, так и бронхолегочной системы и CFTR генотипом у российских больных MB. Для больных с двумя мутациями I и/или II классов характерен более ранний возраст начала клинических нарушений со стороны пищеварительной системы (р=0,029), более частым является дебют в форме кишечного синдрома (р=0,008), более ранней - колонизация легких P.aeruginosa (р=0,000058), что приводит к более быстрому прогрессированию заболевания (р^ООЗ) по сравнению с больными, имеющими, по крайней мере, одну мутацию IV или V класса.

7. Гены eNOS, MBL2 и HFE можно рассматривать как модификаторы клинических проявлений MB у российских больных. Установлена ассоциация аллеля A VNTR eNOS4 с менее благоприятным развитием бронхолегочного процесса при MB (р=0,032) и со снижением частоты цирроза печени (р=0,044). Обнаружена ассоциация аллелей гена MBL2 (G54D, G57E, R52C, -221G>C) с более тяжелым течением бронхолегочного процесса у детей дошкольного возраста (р=0,038), более ранним поражением P. aeruginosa (р=0,017) и более частым поражением Al. xylosoxidans (р=0,037) и St. maltophilia (р=0,049). Выявлена ассоциация мутации H63D гена HFE с более тяжелым поражением желудочно-кишечного тракта и ранней манифестацией кишечного синдрома (р=0,034).

8. При проведении медико-генетического консультирования в семьях, выявленных на скрининге MB, и расчетах апостериорного риска необходимо учитывать частоту MB (1:10965), частоту гетерозиготного носительства мутантных аллелей MB (0,019), долю выявляемых при ДНК-диагностике мутаций (75,5%) и относительные частоты MB мутаций в российской популяции. Показано, что риск MB у новорожденного, положительно тестированного на ИРТ, составляет 0,0541 при обнаружении у него одной CFTR мутации и 0,0005, если ни одна из частых CFTR мутаций не обнаружена. Риск MB у плода с эхогенным кишечником, диагностированном при УЗИ во втором триместре беременности, и при обнаружении частой CFTR мутации у одного из родителей достаточно высок (0,1733).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Муковисцидоз может служить ярким примером достижений современной молекулярной биологии в изучении наследственной патологии: клонирование гена CFTR, выявление первичного дефекта на генном уровне, изучение влияния мутации на функцию белка позволило приблизиться к пониманию патогенеза этого сложного мультиорганного заболевания. Полученные достижения важны для первичной профилактики заболевания, т.е. предупреждения рождения больного MB в отягощенных и информативных семьях, что в настоящее время может быть гарантировано практически в 100% случаев. Кроме того, ДНК-обследование помогает в дифференциальной диагностике нетипичных форм MB, определении характера течения болезни и, наконец, возможности новых этиопатогенетических подходов к ее лечению.

За последние двадцать лет развитие разнообразных техник молекулярных исследований привело к обнаружению более 1500 мутаций в гене CFTR, и к настоящему моменту для многих популяций и этнических групп определены специфичные панели мутаций. Работы по изучению спектра CFTR мутаций у российских больных MB велись разными группами исследователей нашей страны. Объединение этих данных позволяет сделать выводы о разнообразии и особенностях спектров мутаций в разных регионах и этнических группах. К диагностически значимым у российских больных MB мутациям можно отнести мутации F508del, CFTRdele2,3(21kb), 2143delT, W1282X, N1303K, 3849+10kbC-T, 2184insA, G542X, 1677delTA, 3821delT, R334W, L138ins и 394delTT, общая доля которых составляет не менее 60-75% в разных регионах. Но частоты и спектры как частых, так и более редких мутаций значительно варьируют в разных регионах, что следует учитывать при разработке протоколов ДНК-диагностики. Поскольку большая часть обследованных нами больных русские, то и указанный спектр частых CFTR мутаций характерен в первую очередь для русских пациентов. Число больных с известной этнической принадлежностью было немногочисленно, но удалось выявить некоторые этнические особенности распределения CFTR мутаций. У пациентов с русской этнической проинадлежностью самой частой является мутация F508del (54,4%»), второй по частоте - CFTRdele2,3(21kb) (6,6%). Мутация F508del у больных, относящихся к другим этническим группам, встречается реже, чем у русских: у татар - 44%, чеченцев - 30%, у грузин - 17%. Мутация W1282X наиболее часто встречается у больных, происходящих из еврейских или смешанных браков между евреями и представителями других этнических групп (что соответствует данным литературы), мутация 1677delTA часто обнаруживается у коренных жителей Кавказа и Закавказья (грузин, чеченцев), а мутация G542X - у обследованных армянских больных.

Значительная доля мутантных аллелей у российских больных MB остается неидентифицированной (в настоящем исследовании 23%), даже при интенсивном анализе всей кодирующей области гена CFTR [Verlingue С. et al, 1995]. Проведенный впервые у российских больных MB поиск мутаций в 5'-дистальной и промоторной областях гена CFTR не выявил каких-либо изменений нуклеотидной последовательности изученных фрагментов ДНК [Нурутдинова О.С. и др, 2007]. Возможно, что мутации в этой области гена CFTR у российских больных, как и у пациентов в других популяциях мира, достаточно редки, а дальнейший поиск мутаций следует проводить в других областях гена CFTR, например, в интронах, либо не идентифицированные мутации представляют собой так называемые комплексные вариации, или являются обширными перестройками (делециями или инсерциями), охватывающими значительные по протяженности области гена CFTR. Возможно, что необнаружение мутаций связано с недостаточной чувствительностью методов, использованных при скрининге (денатурирующий гель-электрофорез, конформационный полиморфизм однонитевых фрагментов ДНК), в таком случаях при дальнейшем анализе следует использовать другие техники, например, количественную ПЦР.

В семьях с точно установленным диагнозом «муковисцидоз», в которых одна или обе CFTR мутации не определены, рекомендовано проведение сегрегационного анализа полиморфных непатогенных ДНК-маркеров для идентификации мутантных хромосом. В настоящий момент доступны как внутригенные, так и внегенные фланкирующие локус CFTR маркеры. При проведении пренатальной диагностики предпочтительно одновременное использование нескольких внутригенных и внегенных маркеров, чтобы с большей вероятностью избежать неидентифицированную рекомбинацию между маркером и мутацией. Использование четырех внутригенных полиморфизмов тандемных повторов и пяти внегенных маркеров позволяет достичь полной информативности практически во всех российских семьях, отягощенных MB.

Одной из важных эпидемиологических характеристик наследственного заболевания, необходимых для расчета генетического риска при проведении консультирования, планирования профилактических медицинских мероприятий, является оценка его частоты. Полученная в настоящей работе оценка частоты MB у русских европейской части России, рассчитанная на основе популяционной частоты мутации F508del (0,00518) и относительной доле этой мутации среди российских больных MB (54,4%), составившая 0,0000912, или 1 : 10965 новорожденных, согласуется с трендом частоты MB, наблюдающимся в Евразии с максимальным значением на западе Европы и постепенным снижением к востоку. Результаты недавно начатого скрининга новорожденных на MB свидетельствуют в пользу того, что частота MB в России, по-видимому, ниже, чем в популяциях Западной Европы, и совпадают с нашими данными.

Многочисленные исследования последних лет посвящены выявлению и взаимодействию факторов, лежащих в основе клинической вариабельности MB. Хотя муковисцидоз, по-прежнему, рассматривают как моногенное заболевание, при котором в патологический процесс вовлекаются различные системы органов, становится очевидным, что клинический полиморфизм MB является следствием взаимодействия многих генетических факторов: CFTR мутаций, модифицирующих вариантов как в гене CFTR, так и в других генах, также велико и влияние факторов окружающей среды, включая последствия получаемой терапии [Loubieres Y. et al, 2002; Mishra A. et al, 2005; Rowntree R.K, Harris A, 2003; Castellani C. et al, 2008]. В связи с введением пресимгггоматической диагностики MB через неонатальный скрининг или скрининг носителей актуальными являются вопросы прогноза течения заболевания у конкретных пациентов с целью планирования более адекватного лечения. Возникает необходимость использования результатов молекулярного анализа и правильной их интерпретации в диагностическом процессе и клинической практике.

При проведении анализа ассоциаций между CFTR генотипом и клиническим фенотипом у российских больных MB, полученные результаты согласуются с данными зарубежных исследователей. В целом, для больных, имеющих две мутации I и/или II классов, характерны более ранний возраст начала клинических нарушений со стороны органов пищеварения и поражения легких P.aeruginosa, заболевание чаще дебютирует кишечным синдромом, отмечается более быстрое прогрессирование патологического бронхолегочного процесса и меньшая продолжительность жизни по сравнению с больными, имеющими, по крайней мере, одну мутацию IV или V класса. Т.е. для больных, имеющих две мутации I и/или II классов, характерны более тяжелое течение заболевания и худший прогноз, хотя вариабельность течения отмечена как внутри групп, так и у больных с одинаковыми генотипами, даже и у сибсов. По-видимому, гено-фенотипические корреляции можно использовать только в самом общем плане (определяя преимущественную форму заболевания - кишечную, легочную), но не при составлении точного прогноза заболевания у конкретного больного.

Некоторые клинические симптомы строго обусловлены CFTR генотипом (например, внешнесекреторная функция поджелудочной железы), другие, и в первую очередь степень поражения бронхолегочной системы, - влиянием модифицирующих генетических факторов и факторов окружающей среды, действующих как независимо друг от друга, так и совместно. Исследование этих сложных взаимодействий у пациентов с одинаковыми CFTR генотипами является важной задачей, разрешение которой может способствовать лучшему пониманию патофизиологических процессов лежащих в основе MB и прогнозу течения заболевания. Поиск модифицирующих генов при MB сродни поиску генов, обусловливающих сложнонаследуемые заболевания, т.е. у разных групп пациентов за развитие одних и тех же симптомов могут отвечать разные гены, а вклад каждого гена может быть минимален. Следовательно, для выявления модифицирующего влияния, а также для корректного расчета риска конкретного осложнения необходимо обследование большого числа больных и объединение данных нескольких независимых исследований. В настоящем исследовании было показано, что гены eNOS, MBL2 и HFE можно рассматривать как модификаторы клинических проявлений MB у российских больных, как со стороны бронхолегочной системы, так и со стороны органов пищеварения. С нашей точки зрения, генотипирование больных MB по изученным генам может быть полезно для более объективного прогноза течения заболевания и выработки более рациональной тактики лечения. Так пациенты-носители определенных аллелей, обусловливающих недостаточность MBL2 и/или eNOS и являющихся факторами предрасположенности к раннему поражению P.aeruginosa и менее благоприятному развитию бронхолегочного процесса, могут находиться под более интенсивным наблюдением врача, и им может быть предписано профилактическое лечение, препятствующее бактериальному инфицированию. При ведении регистров больных MB в Центрах муковисцидоза следовало бы учитывать не только CFTR генотип, но и результаты тестирования по другим генам, задействованным в патогенезе отдельных симптомов заболевания. В дальнейшем, это позволило бы оценить вклад разных генов как модификаторов клинической картины заболевания у российских больных MB.

На основе изучения молекулярных и клинических последствий CFTR мутаций разрабатываются новые подходы в лечении больных MB, например, так называемая мутационно-специфическая терапия, в основе которой лежит способность некоторых препаратов частично восстанавливать функцию дефектного гена или белка CFTR. Выявление же генов, участвующих в патогенезе определенных симптомов заболевания, также может способствовать развитию новых методов лечения и профилактики различных осложнений, например, заместительная терапия при недостаточности MBL2 может применяться для профилактики бактериальной инфекции.

К настоящему времени возрос интерес в мире к выявлению фенотипических особенностей редких CFTR генотипов, для решения данной задачи необходимо объединение как можно большего материала на мировом уровне, в том числе и в России. НКО муковисцидоза ГУ МГНЦ РАМН, а также и лаборатория генетической эпидемиологии, участвуют в осуществлении этого проекта. Более полное изучение спектра CFTR мутаций и генотипов у российских больных с MB позволит оптимизировать диагностику заболевания и проведение медико-генетического консультирования в семьях с MB, будет способствовать более интенсивному исследованию гено-фенотипических корреляций у российских больных MB, и может быть, разработке принципов лечения.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Петрова, Ника Валентиновна, 2009 год

1. Амелина, E.JI. Муковисцидоз: определение продолжительности жизни / E.JI. Амелина, А.В.Черняк, А.Л. Черняев // Пульмонология. 2001. - № 3.- С. 61-64.

2. Бермишева, М.А. Популяционно-генетическое исследование популяции удмуртов (анализ десяти полиморфных ДНК-локусов ядерного генома) / М.А. Бермишева, Н.В. Петрова, Р.А. Зинченко и др. // Генетика. 2007. - Т. 43,-№5.-С. 688-705.

3. Ванин, А.Ф. Оксид азота регулятор клеточного метаболизма / А.Ф. Ванин // Соросовский образовательный журнал. - 2001. - № 11. - С. 7-12.

4. Вознесенский, Н.А. Окись азота и легкие / Н.А. Вознесенский, А.Г. Чучалин, Н.С. Антонов // Пульмонология. 1998. - Т. 8, № 2. - С. 6-10.

5. Воронкова, А.Ю. Клинические эффекты применения пульмозима / А.Ю. Воронкова // VII Национальный конгресс «Муковисцидоз 2005». - Сборник статей и тезисов: Воронеж, 2005. - С. 40-41.

6. Воронкова, А.Ю. Дорназа альфа: клинические и лабораторные эффекты / А.Ю.Воронкова, Г.В. Шмарина, Л.Г. Дубовиц и др. // Пульмонология. -2006. Приложение по муковисцидозу. - С. 25-29.

7. Гинтер Е.К. Медицинская генетика : Учебник / Е.К. Гинтер М.: Медицина, 2003. - 448 е.: ил. (Учеб. лит. для студентов мед. вузов). - ISBN 5-225-043275.

8. Голубцов, В.И. Редкие мутации гена CFTR у больных муковисцидозом в Краснодарском крае / В.И. Голубцов, Д.В. Рукавичкин, С.В. Морданов, С.И. Куцев // Медицинская генетика. 2007. - Т. 6. - № 9. - С. 15-19.

9. Гуськова, А.А. Жизнь и смерть белка CFTR / А.А. Гуськова, М.Ю. Скоблов, А.В. Баранова // Медицинская генетика. 2007. - Т. 6. - № 2 (56). - С. 3-9.

10. Жеребцова, A.JI. Изучение полиморфных маркеров ДНК в кандидатных генах болезни двигательного нейрона : дисс. . канд. мед. наук / Жеребцова А.Л.-М., 2006.-165 с.

11. Животовский, Л. А. Популяционная биометрия / Л. А. Животовский // М.: Наука. 1991. - 271с. - ISBN 5-02-005869-6.

12. Иващенко, Т.Э. Муковисцидоз: молекулярно-генетический анализ гена, разработка новых подходов диагностики и генотерапии : автореф. дис. . д-ра биол. наук : 03.00.15 / Иващенко Татьяна Эдуардовна. М., 2000. - 46 с.

13. Иващенко, Т.Э. Биохимические и молекулярно-генетические основы патогенеза муковисцидоза / Т.Э. Иващенко, B.C. Баранов // Спб.: Интермедика. 2002. - 256 с. - ISBN 5-89720-043-2.

14. Капранов, Н.И. Муковисцидоз (современные достижения и проблемы)ю Методоческие рекомендации / Н.И. Капранов, Л.А. Шабалова, Н.Ю. Каширская и др. // М.: Медпраьсгика. 2001. - С. 32-46.

15. Капранов, Н.И. Муковисцидоз. Достижения и проблемы на современном этапе / Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская, Н.В. Петрова // Клиническая генетика. 2004. - № 9. - С. 398-412.

16. Капранов, Н.И. Муковисцидоз современное состояние проблемы / Н.И. Капранов // Пульмонология. - 2006. - Приложение. - С. 5-11.

17. Каширская, Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом : Автореф. дисс. . докт. мед. наук : 14.00.09 / Каширская Наталья Юрьевна М., 2001. -45 с.

18. Корытина, Г.Ф. Анализ спектра мутаций и полиморфных локусов гена трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза в Башкортостане / Г.Ф. Корытина, Т.В. Викторова, Г.В. Байкова, Э.К. Хуснутдинова // Генетика. 2002. - Т. 38, № 9. - С. 1270-1275.

19. Корытина, Г.Ф. Полимофизм генов глутатион-Б-трансфераз Ml и PI у больных с муковисцидозом и хроничсескими заболеваниями дыхательной системы / Г.Ф. Корытина, Д.Г. Янбаева, Т.В. Викторова // Генетика. 20046. -Т. 3, № 3. - С. 401-408.

20. Кулинский, В.И. Обезвреживание ксенобиотиков / В.И. Кулинский // Соросовский образовательный журнал. 1999. - № 1. - С.8-12.

21. Налбандян, Н.Г. Выявление спектра мутаций у пациентов с предполагаемым диагнозом муковисцидоз в Армянской популяцию / Н.Г.

22. Налбандян, А.В. Аракелян // VIII Национальный конгресс «Муковисцидоз у детей и взрослых». Сборник статей и тезисов. - Ярославль, 2007. - С. 107.

23. Наследственные болезни в популяциях человека / Под ред. Е.К. Гинтера. -М.: Медицина, 2002. 304 с. : ил. - ISBN 5-225-04172-8.

24. Насонов, Е.Л. Фактор некроза опухоли новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита / Е.Л. Насонов // Клиническая фармакология и терапия. - 2001. - №1. - С. 64-70.

25. Нурутдинова, О.С. Поиск мутаций в промоторной и 5'-дистальной областях гена муковисцидоза человека / О.С. Нурутдинова, Н.В. Петрова, А.В. Баранова и др. // Медицинская генетика. 2007. - Т. 6, № 3 (57). - С. 23-26.

26. Пай, Г.В. Роль генетического полиморфизма эндотелиальной синтазы окиси азота (eNOS) в патогенезе некоторых профессиональных заболеваний / Г.В. Пай, Л.П. Кузьмина, Н.А. Лазарашвили и др. // Медицинская генетика. -2006.-Т. 5, №7.-С. 47-50.

27. Петрова, Н.В. Определение частоты мутации AF508 среди новорожденных города Москвы и оценка частоты муковисцидоза в Европейской части России / Н.В. Петрова, Е.К. Гинтер // Генетика. 1997. - Т. 33, № 9. - С. 1326-1328.

28. Петрова, Н.В. Анализ частоты некоторых мутаций в гене CFTR в разных популяциях России / Н.В. Петрова, Е.Е. Тимковская, Р.А. Зинченко, Е.К. Гинтер // Медицинская генетика. 2006. - № 2. - С. 28-31.

29. Потапова, О.Ю. Молекулярно-генетический анализ кистозного фиброза в России : автореф. дисс. . канд. биол. наук : 03.00.15 / Потапова Ольга Юрьевна / С.-Петербург: НИИЭМ РАМН. 1994. - 21 с.

30. Руковичкин, Д.В. Клинико-генотипический полиморфизм муковисцмдоза среди населения Краснодарского края : дисс. канд. . мед. наук : 03.00.15 / Руковичкин Дмитрий Васильевич. Краснодар, 2007. - 27 с.

31. Стекольников, А.А. Геногеографическая изменчивость Montivagum dihumerale и видообразование у клещей-краснотелок / А.А. Стекольников // Паразитология. 2006. - Т. 40, № 1. - С. 26-46.

32. Тимковская, Е.Е. Анализ частот мутаций C282Y и H63D в гене HFE1 в некоторых популяциях европейской части России / Е.Е. Тимковская, Н.В. Петрова, Г.И. Ельчинова и др. // Медицинская генетика. -2006. Т. 5, № 5 (47). - С. 32-38.

33. Хусаинова, Р.И. Скрининг Cys282Tyr и His63Asp в гене гемохроматоза у народов Волго-Уральского региона и Республики Саха (Якутия) / Р.И. Хусаинова, С.А. Федорова, Э.К. Хуснутдинова // Медицинская генетика. -2003.-Т. 2,№5.-С. 207-211.

34. Хуснутдинова, Э.К. Популяционно-генетическая структура чуваешй (по данным о восьми ДНК-локусах ядерного генома) / Э.К. Хуснутдинова, Т.В. Викторова, B.JI. Ахметова и др. // Генетика. 2003. - Т. 39, № 11. - С. 15501563.

35. Abdul Wahab, A. Heterogeneity of the cystic fibrosis phenotype in a large kindred family in Qatar with cystic fibrosis mutation (11234V) / A. Abdul Wahab, G. Al Thani, S.T. Dawod et al. // J. Trop. Paediatr. 2001. - V. 47. - P. 110-112.

36. Abramowicz, M.J. Fetal bowel hyperechogenicity may indicate mild atypical cystic fibrosis: a case associated with a complex CFTR allele / M.J. Abramowicz, B. Dessars, C. Sevevs et al. // J. Ved. Genet. 2000. - V. 37. - E. 15.

37. Ahmed, N. Molecular consequences of cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) gene mutations in the exocrine pancreas / N. Ahmed, M. Corey, G. Forstner et al. // Gut. 2003. - V. 52. - P. 1152-1164.

38. Akar, N. Endothelial nitric oxide synthase intron 4, 27-bp repeat polymorphism in Turkish patients with deep vein thrombosis and cerebrovascular accidents / N. Akar, E. Akar, S. Cin et al. // Thrombosis Res. 1999. - V. 94. - P. 63-64.

39. Alper, O.M. Detection of the novel CFTR mutations in Taiwanese cystic fibrosis patients / O.M. Alper, S.C. Shu, M.H. Lee et al. // J. Formos Med. Assoc. 2003. -V. 102, No. 5.-P. 287-291.

40. Amaral, M.D. Processing of CFTR: Traversing the cellular maze- how much CFTR needs to go through to avoid cystic fibrosis? / M.D. Amaral // Pediatr. Pulmonol. 2005. - V. 39. - P. 479-491.

41. Andersen, D.H. Cystic fibrosis of the pancreas / D.H. Andersen // J. Chron. Dis. -1958.-No. 7.-P. 58.

42. Ashavaid, T.F. Molecular diagnosis of cystic fibrosis in Indian patients a preliminary report / T.F. Ashavaid, A.J. Dherai, A.A. Kondkar et al. // J. Assoc. Physicians India. -2003. -V. 51. - P. 345-348.

43. Ashavaid, T.F. Application of multiplex ARMS and SSCP/HD analysis in molecular diagnosis of cystic fibrosis in Indian patients / T.F. Ashavaid, A.A. Kondkar, A.J. Dherai et al. // Mol. Diagn. 2005. - V. 9, No. 2. - P. 59-66.

44. Assael, B.M. Epidemiology and survival analysis of cystic fibrosis in an area of intense neonatal screening over 30 years / B.M. Assael, C. Castellani, M. Barao Ocampo et al. // Am. J. Epidemiol. 2002. - V. 156. - P. 397-401.

45. Banjar, H. Geographic distribution of cystic fibrosis transmembrane regulator gene mutations in Saudi Arabia / H. Banjar, M. Kambouris, B.F. Meyer et al. // Ann. Trap. Paediatr. 1999. - V.l 9. - P. 69-73.

46. Bernig ,T. Sequence analysis of the mannose-binding lectin (MBL2) gene reveals a high degree of heterozygosity with evidence of selection / T. Bernig, J.G. Taylor, C.B. Foster et al. // Genes Immun. 2004. - V. 5, No. 6. - P. 461-476.

47. Bernig, T. An analysis variation across the MBL2 locus in Dutch Caucasians indicates that 3' haplotypes could modify circulating levels of mannose-binding lectin / T. Bernig, W. Breunis, N. Brouwer et al. // Hum.Genet. 2005. - V. 118 (3-4).-P. 404-415.

48. Beutler, E. Mutation analysis in hereditary hemochromatosis / E. Beutler, T. Gelbart, C. West et al. // Blood Cells, Molecules, and Diseases. 1996. - V. 31. -P. 187-194.

49. Blackman, S.M. Relative contribution of genetic and nongenetic modifiers to intestinal obstruction in cystic finrosis / S.M. Blackman, R. Deering-Brose, R. McWilliams et al. // Gastroenterology. 2006. - V. 131, No. 4. - P. 1030-1039.

50. Bobadilla, J.L. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations -correlation with incidence data and application to screening / J.L. Bobadilla , M. Macek Jr., J.P. Fine, P.M. Farrell // Hum. Mutat. 2002. - V. 19. - P. 575-606.

51. Boldt, A.B. Diversity of the MBL2 gene in various Brasilian populations and the case of selection at the mannose-binding lectin locus / A.B. Boldt, L. Culpi, L.T. Tsuneto et al. // Hum. Immunol. 2006. - V. 67, No. 9. - P. 722-734.

52. Bombieri, С. Frequency of large CFTR gene rearrangements in Italian CF patients / C. Bombieri, A. Bonizzato, C.Castellani et al. // Eur. J. Hum. Genet. -2005. V. 13, No. 5. - P. 687-689.

53. Boyle, M.P. Strategies for identifying modifier genes in cystic fibrosis / M.P. Boyle // Proc. Am. Thorac. Soc. 2007. - V. 4. - P. 52-57.

54. Brandt, N.J. Screening for carriers of cystic fibrosis. Result of a pilot study among pregnant women / N J. Brandt, M. Schwartz, F. Skovby // Ugeskr. Laeger. Article in Danish. 1994. - V. 156, (25). - P. 3751-3757.

55. Brissot, P. Intestinal absorption of iron in HFE-1 hemochromatosis: local or systemic process? Review / P. Brissot, M.B. Troadec, O. Loreal // Journal of Hepatology. 2004. -V. 4. - P. 702-709.

56. Brock, D.J. The incidence of cystic fibrosis in Scotland calculated from heterozygote frequencies / D.J. Brock, A. Gilfillan, S. Holloway // Clin. Genet. -1998.- V. 53, No. 1.- P. 47-49.

57. Bronsfeld, I. Chloride conducdance and genetic background modulate the cystic fibrosis phenotype of AF508 homozygous twins and siblings / I. Bronsfeld, F. Mekus, J. Bijman et al. // J. Clin. Invest. -2001.-V. 108, No. 11.-P. 1705-1715.

58. Brouillard, F. NF-kappa В mediates up-regulation of CFTR gene expression in Calu-3 cells by interleukin-lbeta / F. Brouillard, M. Bouthier, T. Leclerc et al. // J. Biol. Chem.- 2001. V. 276, No. 12. - P. 9486-9491.

59. Brown, R. K. Pulmonary dysfunction in cystic fibrosis is associated with oxidative stress / R.K. Brown, H. Wyatt, J.F. Price, F.J. Kelly // Eur. Respir. J. -1996.-V. 9.-P. 334-339.

60. Bucci, M. Endothelial nitric oxide synthase activation is critical for vascular leakage during acute inflammation in vivo / M. Bucci, F. Roviezzo, I. Posadas et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. - V. 102, No. 3. - P. 904-8.

61. Buranawuti, К. Variants in mannose-binding lectin and tumor necrosis factor {alpha} affect survival in cystic fibrosis / K. Buranawuti, M.P. Boyle, S. Cheng et al. // J. Med .Genet. 2007. - V. 44, No. 3. - P. 209-214.

62. Burke, W. Variable severity of pulmonary disease in adults with identical cystic fibrosis mutations / W. Burke, M.L. Aitken, S.H. Chen et al. // Chest. 1992. - V. 102.-P. 506-509.

63. Burt, M.J. The significance of haemochromatosis gene mutations in the general population: implications for screening / M.J. Burt, P.M. George, J.D. Upton et al. // Gut. 1998. - V. 43, No. 6. - P. 830-836.

64. Cabello, G.M. The 3120+1G—>A splicing mutation in CFTR in common in Brazilian cystic fibrosis patients / G.M. Cabello, E.H.Jr.J.L. Cabello, O. Fernande, A. Harris // Hum. Biol. 2001. - V. 73, No. 3. - P. 403-409.

65. Cantlay, A.M. Heterogeneous expression and polymorphic genotype of glutathione S-transferases in human lung / A.M. Cantlay, C.A. Smith, W.A. Wallace, et al. // Thorax. 1994. - V. 49, No. 10. - P. 1010-1014.

66. Cardoso, C.S. Co-selection of the H63D mutation and the HLA-A29 allele: a new paradigm of linkage disequilibrium? / C.S. Cardoso, H. Alves, M. Mascarenhas et al. // Immunogenetics. 2002. - V. 53, No. 12. - P. 1002-8.

67. Castellani, C. Cystic fibrosis carriers have higher neonatal immunoreactive trypsinogen values than non-carriers / C. Castellani, L. Picci, M. Scarpa et al. // Am. J. Med. Genet. A.-2005.-V. 135, No. 2.-P. 142-144.

68. Castellani, C. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice / C. Castellani, H. Cuppens, M. Macek Jr. et al. // J. Cyst. Fibr. 2008. - V. 8. - P. 179-196.

69. Chen, H.J. Cystic fibrosis with homozygous R553X mutation in a Taiwanese child / H.J. Chen, S.P. Lin, H.C. Lee et al. // J. Hum. Genet. 2005. - V.50, No. 12.-P. 674-678.

70. Chevalier-Porst, F. Identification and characterization of three large deletions and a deletion/polymorphism in the CFTR gene / F. Chevalier-Porst, G. Souche, D. Bozon // Hum. Genet. 2005. - V. 25. - P. 504.

71. Chiba-Falek, O. The molecular basis of disease variability among cystic fibrosis patients carrying the 3849+10kbC>T mutation / O. Chiba-Falek, E. Kerem, T. Shoshani et al. // Genomics. 1998. -V. 53. - P. 276-283.

72. Chiba-Falek, O. Variable levels of normal RNA in different organs carrying the slicing mutation 3849+10kbC>T / O. Chiba-Falek, R.B. Parad, E. Kerm, B. Kerem //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. -V. 159. - P. 1998-2002.

73. Chillon, M. Mutations in the cystic fibrosis gene in patients with congenital absence of the vas deferens / M. Chillon, T. Casals, B. Mercier, et al. // N. Engl. J. Med. 1995. - V. 332. - P. 1475-1480.

74. Chmiel, J.F. State of art: why do the lungs of patients with cystic fibrosis become infected and why can't they clear the infection? / J.F. Chmiel, P.B. Davis // Respir. Res.-2003.-V. 4.-P. 8.

75. Chou, J.L. Characterization of the promoter region of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene / J.L. Chou, R. Rozmahel, L.C. Tsui // J. Biol. Chem. 1991. - V. 266, No. 36. - P. 24471-24476.

76. Chu, C.S. Variable deletion of exon 9 coding sequences in cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mRNA transcripts in normal bronchialepithelium / C.S. Chu, B.S. Trapnell, JJJr. Murtagh et al. // EMBO J. 1991. -V. 10.-P. 1355-1363.

77. Chu, C.S. Genetic basis of variable exon 9 skipping in cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mRNA / C.S. Chu, B.S. Trapnell,

78. Curristin et al. // Nature Genet. 1993. - V. 3. - P. 151 -156.

79. Clancy, J.P. Evidence that systemic gentamicin suppresses premature stop mutations in patients with cystic fibrosis / J.P. Clancy, Z. Bebok, F. Ruiz et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. 2001. -V. 163. - P. 1683-1692.

80. Claustres, M. CFTR haplotypic variability for normal and mutants genes in cystic fibrosis families from southern France / M. Claustres, M. Desgeorges, Ph. Moine et al. //Hum. Genet. 1996. -V. 98. - P. 336-344.

81. Clausters, M. Spectrum of CFTR mutations in cystic fibrosis and in congenital absence of the vas deferens in France / M. Clausters, C. Guittard, D. Bozon et al. // Hum. Mutat. 2000. - V. 16. - P. 143-156.

82. Cohen, J.C. Pathophysiologic consequences following inhibition of a CFTR-dependent development cascade in the lung / J.C. Cohen, J.E. Larson // BMC Developmental Biology. 2005. - V. 5, No.2. - doi:10.1186/1471-213X-5-2.

83. CoIIazo, T. Frequency of delta-F508 mutation and XV2C/KM19 haplotypes in Cuban cystic fibrosis families / T. Collazo, C. Magarino, R. Chavez et al. // Hum. Hered. 1995. - V. 45. - P. 55-57.

84. Connelly, L. Macrophage endothelial nitric-oxide synthase autoregulates cellular activation and pro-inflammatory protein expression / L. Connelly, A.T.

85. Jacobs, M. Palacios-Callender et al. // J. Biol. Chem. 2003. - V. 278, No. 29. - P. 26480-26487.

86. Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis / Cystic fibrosis genotype-phenotype consortium (CFGPC) // N. Engl. J. Med. -1993.-Vol. 329.-P. 1308.

87. Crossley, J. R. Dried-blood spot screening for cystic fibrosis in the newborn / J. R. Crossley, R. B. Elliott, P. A. Smith // Lancet. 1979. - i : 472.

88. Cuthbert, A.W. The genetic advantage hypothesis in cystic fibrosis heterozygotes: a murine study / A.W. Cuthbert, J. Halstead, R. Ratcliff et al. // J. Physiol. 1995. - V.482, Pt2. - P. 449-454.

89. Dankert-Roelse, J.E. Long term prognosis of patients with cystic fibrosis in relation to early detection by neonatal screening and treatment in a cystic fibrosis centre / J.E. Dankert-Roelse, G.J. te Meerman // Thorax. 1995. - V. 50. - P. 712-8.

90. Dankert-Roelse, J.E. Review of outcomes of neonatal screening for cystic fibrosis versus non-screening in Europe / J.E. Dankert-Roelse, M.E. Merelle // J. Pediatr. 2005. - V. 147 (3 Suppl.). - S15-20.

91. Davies, M.H. GSTM1 null polymorphism at the glutathione S-transferase Ml locus: phenotype and genotype studies in patients with primary biliary cirrhosis /

92. M.H. Davies, Е. Elias, S. Acharya et al. // Gut. 1993. - V. 34, No. 4. - P. 549553.

93. Davies, J. Differential binding of mannose-binding lectin to respiratory pathogens in cystic fibrosis / J. Davies, O. Neth, E. Alton et al. // Lancet. 2000. -V. 355 (9218).-P. 1885-1886.

94. Davies, J. Impaired pulmonary status in cystic fibrosis adults with two mutated MBL-2 alleles / J. Davies, M.W. Turner, N. Klein et al. // Eur. Respir. J. 2004. -V. 24.-P. 798-804.

95. Davis, P.B. Cystic fibrosis: state of the art / P.B. Davis, M. Drumm, W. Konstan // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - V. 154. - P. 1229-1256.

96. Dean, M. Approaches to localizing disease genes as applied cystic fibrosis / M. Dean, M.L. Drumm, C. Stewart et al. // Nuc. Ac. Res. 1990. - V. 18. - No. 2. -P. 345-350.

97. Demko, C.A. Stenotrophomonas maltophilia in cystic fibrosis: incidence and prevalence / C.A. Demko, R.C. Stern, C.F. Doershuk // Pediatr. Pulmonol. -1998. V. 25, No. 5. - P. 304-308.

98. Devaney, J. HFE Alleles in an Irish Cystic Fibrosis Population / J. Devaney, M. Maher, T. Smith et al. // Genetic Testing. 2003. - V. 7. - No. 2. - P. 155-158.

99. Dodge, J. Cystic fibrosis mortality and survival in the United Kingdom, 1947 to 2003 / J. Dodge, P.A. Lewis, M. Stanton et al. // Eur. Respir. J. 2007. - V. 29, No. 3.-P. 522-526.

100. Dorfman, R. Complex two-gene modulation of lung disease severity in children with cystic fibrosis / R. Dorfan, A. Sandford, C. Taylor et al. // J. Clin. Invest. -2008.-V. 118, No. 3.-P. 1040-1048.

101. Doring, G. Early Intervention and Prevention of Lung Disease in Cystic Fibrosis / G. Doring, N. Hoiby // Cyst. Fibros. 2004. - V. 3, No. 2. - P. 67-91.

102. Dork, T. Cystic fibrosis with three mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene / T. Dork, U. Wulbrand, T. Richter et al. // Hum. Genet. 1991. - V. 87. - P. 441-446.

103. Dork, T. Characterization of a novel 21-kb deletion, CFTRdele2,3(21kb), in the CFTR gene: a cystic fibrosis mutation of Slavic origin common in Central and

104. East Europe / Т. Dork, M. Maeek Jr., F. Mekus et al. // Hum. Genet. 2000. - V. 106.-P. 259-268.

105. Dotsch, J. Airway nitric oxide in asthmatic children and patients with cystic fibrosis / J. Dotsch, S. Demirakca, H.G. Terbrack et al. // Eur. Respir. J. 1996. -V. 9, No. 12.-P. 2537-40.

106. Doull, I.J.M. Cystic fibrosis-related deaths in infancy and the effect of newborn screening / I.J.M. Doull, H.C. Ryley, P. Weller et al. // Pediatr. Pulmonol. 2001. -V. 31.-P. 363-366.

107. Drumm, M.L. Genetic modifiers of lung disease in cystic fibrosis / M.L. Drumm, M.W. Konstan, M.D. Schluchter et al. // N. Engl. J. Med. 2005. - V.6, 353(14).-P. 1443-53.

108. Dudding, T. Neonatal screening for cystic fibrosis / T. Dudding, B. Wilcken, B. Burgess, G. Turner // Lancet. 2000. - V. 356. - P. 1930.

109. Enattah, N.S. Evidence of still-ongoing convergence evolution of the lactase persistence T-13910 alleles in humans / N.S. Enattah, A. Trudeau, V. Pimenoff et al. // Am. J. Hum. Genet. 2007. - V. 81, No. 3. - P. 615-626.

110. Engracia, V. Expression of Class m Glutathione-S-Transferase in human liver and its association with hepatopathies / V. Engracia, M.M.B.S. Leite, R.C. Pagotto et al. //Am. J. of Med. Gen. -2003. V. 123 A. - P. 257-260.

111. Epaud, R. Mild cystic fibrosis revealed by persistent hyponatremia during the Freeh heat wave, associated with the S1455X C-terminus CFTR mutation / R. Epaud, E. Girodon, H. Corvol et al. // Clin. Genet. 2005. - V. 68, No. 6. - P. 552-553.

112. Eskandarani, H.A. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations in Bahrain / H.A. Eskandarani // J. Trop. Haediatr. 2002. - V. 48. - P. 348-350.

113. Estivill, X. Geographic distribution and regional origin of 272 cystic fibrosis mutations in European populations. The Biomed CF Mutation Analysis Consortium / X. Estivill, C. Bancells, C. Ramos // Hum. Mutat. 1997. - V.10, No. 2.-P. 135-154.

114. Farber S. The relation of pancreatic achylato meconium ileus / S. Farber // J. Pediat. 1946. - No. 24. - P. 387-392.

115. Farinha, C.M. Most F508del-CFTR is targeted to degradation at an early folding checkpoint and independently of calnexin / C.M. Farinha, M. D. Amaral // Mol. Cell. Biol.-2005.- V.25.-No. 12.-P. 5242-5252.

116. Farrell, P.M. Sweat chloride concentrations in infants homozygous of heterozygous for F508del cystic fibrosis / P.M. Farrell, R.E. Koscik // Pediatrics. -1996.-V. 97.-P. 524-528.

117. Farrell, P.M. Prenatal screening for cystic fibrosis: Where are we now? / P.M. Farrell,N. Fost //J. Pediatr. -2002. V. 141.-P. 758-63.

118. Farrell, P.M. Evidence on improved outcomes with early diagnosis of cystic fibrosis through neonatal screening: enough is enough! / P.M. Farrell, FL . Lai, Z. Li et al. // J. Pediatr. 2005. - V. 147 (3 Suppl.). - S. 30-36.

119. Feldman, G.L. Prenatal diagnosis of cystic fibrosis by DNA amplification,detection of KM-19 polymorphism / G.L. Feldman, R. Williamson, A.L.'Beaudet, W.E. O'Brien // Lancet. 1988. - July 9. - V. 2 (8602) - P. 102.

120. Ferrari, M. Genotype phenotype correlation in cystic fibrosis patients / M. Ferrari, L. Cremonesi // Ann. Biol. Clin. (Paris). -1996. - V. 54, No. 6. - P. 235241.

121. Field, M. Toxigenic diarrheas, congenital diarrheas, and cystic fibrosis: disorders of intestinal ion transport / M. Field, C.E. Semrad // Annu. Rev. Phisiol. 1993. — V. 55.-P. 631-655.

122. Flamant, C. Glutathione-S-transferase Ml, M3, PI and T1 polymorphisms and severity of lung disease in children with cystic fibrosis / C. Flamant, A. Henrion-Caude, P. Y. Boelle et al. // Pharmacogenetics. 2004. - V. 14. - P. 295-301.

123. Fodinger, M. Low clinical penetrance of homozygosity for HFE C282Y: implications for genetic testing? / M. Fodinger, G. Sunder-Plassmann // Eur. J. Clin. Invest. 2003. -V. 33, No. 9. - P. 737-739.

124. Freedman, S.D. A membrane lipid imbalance plays a role in the phenotypic expression of cystic fibrosis in cftr(-/-) mice / S.D. Freedman, M.N. Katz, E.M. Parker et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999. - V. 96, No. 24. - P. 1399514000.

125. Friedman, K.J. Complex multigenic inheritance influences the development of severe liver disease in CF / K.J. Friedman, S.C. Ling, M. Macek Jr. et al. // In: Proceedings of the 15th North American Cystic Fibrosis Conference. Orlando, Fl.- 2001.

126. Frossard, P.M. Identification of cystic fibrosis mutations in Oman / P.M. Frossard, K.P. Dawson, S.J. Das et al. // Clin. Genet. 2000. - V. 57. - P. 235236.

127. Gabold, M. Association of variant alleles of mannose binding lectin with severity of pulmonary disease in cystic fibrosis: cohort study / M. Gabold, M. Guilloud-Bataille, J. Feingold et al. // В. M. J. 1999. -V. 319. - P. 1166-1167.

128. Gabold, M. The mannose binding lectin gene influences the severity of chronic liver disease in cystic fibrosis / M. Gabold, D. Hubert, M. Guilloud-Bataille et al. // J. Med. Genet. 2001. - V. 38. - P. 310-311.

129. Gabriel, S.E. Cystic fibrosis heterozygote resistance to holera toxin in the cystic fibrosis mouse model / S.E. Gabriel, K.N. Brigman, B.H. Koller et al. // Science. -1994.-V. 266.-P. 107-109.

130. Gaitskhoki, V.S. Linkage disequilibrium between cystic fibrosis mutations and polymorphic 4-bp repeat within CFTR gene / V.S. Gaitskhoki, O.V. Voronina, O.Y. Potapova et al. // Biochemical Medicine and Metabolic Biology. 1993. - V. 50.-P. 186-189.

131. Gan, K.H. A cystic fibrosis mutation associated with mild lung disease / K.H. Gan, HJ. Veeze, M.W. Van Den Ouweland et al. // N. Engl. J. Med. 1995. - V. 333.-P. 95-99.

132. Garred, P. Association of mannose-binding lectin gene heterogeneity with severity of lung disease and survival in cystic fibrosis / P. Garred, T. Pressler, H.

133. Madsen et al. // J. Clin. Invest. 1999. - V. 104, No. 4. - P. 431-437.

134. Garred, P. Mannose-binding lectin deficiency-revisited / P. Garred, F. Larsen, H.O. Madsen, C. Koch // Mol. Immunol. 2003. - V. 40. - P. 73-84.

135. Georges des, M. Cystic fibrosis in Lebanon: distribution of CFTR mutations among Arab communities / M. des Georges, A. Megarbane, C. Guittard et al. // Hum. Genet. 1997. - V. 100, No. 2. - P. 279-283.

136. Georges des, M. High heterogeneity of CFTR mutations and unexpected low incidence of cystic fibrosis in the Mediterranean France / M. des Georges, C. Guittard, J. Altieri et al. // J. Cyst. Fibros. 2004. - V. 3, No. 4. - P. 265-272.

137. Ghobadloo, S.M. GSTP1, GSTM1, and GSTT1 genetic polymorphisms in patients with cryptogenic liver cirrhosis / S.M. Ghobadloo, B. Yaghmaei, V. Bakayev et al. // J. Gastrointest. Surg. 2004. -V. 8, No. 4. - P. 423-427.

138. Ghobadloo, S.M. Polymorphisms of glutathione S-transferase Ml, Tl, and PI in patients with HBV-related liver cirrhosis, chronic hepatitis, and normal carriers / S.M.Ghobadloo, B. Yaghmaei, A. Allameh et al. // Clin. Biochem. 2006. - V.1.P. 46-49.

139. Girardet, A. Negative genetic neonatal screening for cystic fibrosis caused by compound heterozygosity for two large CFTR rearrangements / A. Girardet, C. Guittard, J.-P. Altieri et al. // Clin. Genet. 2007. - V. 72. - P. 374-377.

140. Glanzmann, R. Disporia entero-broncho-pancreatita, familaris / R. Glanzmann // Ann. Paediat. (Basel). 1946. -N. 169. - P. 289-337.

141. Goh, B.J. Nitric oxide synthase and heme oxygenase expressions in human liver cirrhosis / B.J. Goh, B.T. Tan, W.M. Hon et al. // World J. Gastroenterol. 2006. -V. 12,No. 4.-P. 588-594.

142. Goldman, A. The molecular basis of cystic fibrosis in South Africa / A. Goldman, R. Labrum, M. Claustres et al. // Clin. Genet. 2001. - V. 59. - P. 3741.

143. Gong, M.N. -308GA and TNFB polymorphisms in acute respiratory distress syndrome / M.N. Gong, W. Zhou, P.L. Williams et al. // Eur. Respir. J. 2005. -V.26.-P. 382-389.

144. Gracia de, J. Genotype-phenotype correlation for pulmonary function in cystic fibrosis / J. de Gracia, F. Mata, A. Alvarez et al. // Thorax 2005. - V.60. - P. 558-563.

145. Grasemann, H. Endothelial nitric oxide synthase variants in cystic fibrosis lung disease / H. Grasemann, K.S. Gravesande, R. Buscher et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. - V. 167. - P. 390-394.

146. Green, M.R. Early and late outcome of cystic fibrosis screening / M.R. Green, L.T. Weaver // Journal of the Royal Society of Medicine. 1994. - Suppl. - No. 21.-V. 87.-P. 5-10.

147. Gregg, R. Cystic fibrosis carrier frequency determined by newborn screening and by dF508 analysis of the general population / R. Gregg, B. Wilfond, A. Laxova et al. //Pediatric. Pulm. 1991. - V. 238, No. 55. - P. 189-202.

148. Gregg, R.G. Newborn screening for cystic fibrosis in Wisconsin: comparison of biochemical and molecular methods / R.G. Gregg, A. Simantel, P.M. Farrell et al. // Pediatrics. 1997. - V. 99, No. 6. - P. 819-824.

149. Grubb, B.R. Intestinal physiology and pathology in gene-targeted mouse-models of cystic fibrosis / B.R. Grubb, S.L. Gabriel // Am. J. Physiol. 1997. - V.273. G258-G266.

150. Hamosh, A. Comparison of the clinical manifestation of cystic fibrosis black and white patients / A. Hamosh, S.C. Fitz-Simmons, M. Macek, Jr. et al. // J. Pediatr.- 1998.-V. 132.-P. 255-259.

151. Hanson, E. HFE gene and hereditary hemochromatosis: a Huge review. Human Genome Epidemiology / E. Hanson, G. Imperatore, W. Burke // Am. J. Epidemiol. -2001.-V. 154, No. 3. P. 193-206.

152. Hardin, D.S. Mechanisms of insulin resistance in cystic fibrosis / D.S. Hardin, A. Leblanc, G. Marshall, D.K. Seilheimer // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. -2001.-V. 281, No. 5.-E. 1022-1028.

153. Hendry, J. Cystic fibrosis: inflammatory response to infection with Burkholderia cepacia and Pseudomonas aeruginosa / J. Hendry, J.S. Elborn, L. Nixon, et al. // Eur. respir. J. 1999. - V. 14. - P. 435-438.

154. Henrion-Caude, A. Liver disease in pediatric patients with cystic fibrosis is associated with glutathione S-transferase PI polymorphism / A. Henrion-Caude, C. Flamant, M. Roussey et al. // Hepatology. 2002. - V. 36, No. 4. - P. 913-917.

155. Highsmith, W.E. A novel mutation in the cystic fibrosis gene in patients with pulmonary disease but normal sweat chloride concentrations / W.E. Highsmith, L.H. Burch, Z. Zhou et al. //N. Engl. J. Med. 1994. - V. 331. - P. 974-980.

156. Hodson, M.E. Cystic Fibrosis / M.E. Hodson, M.G. Duncan // Arnold, a •; member of the Hodder Headline Group. London, UK. - 2000. - 477p.

157. Hollox, E.J. Lactase haplotype diversity in the Old World / E.J. Hollox, M. Poulter, M. Zvarik et al. // Am. J. Hum. Genet. 2001. - V. 68. - P. 160-172.

158. Huang, S.L. Tumor necrosis factor-alpha gene polymorphism in chronic bronchitis / S.L. Huang, C.H. Su, S.C. Chang // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1997.-V.156.-P. 1436-1439.

159. Hull, J. Contribution of genetic factors other than CFTR to disease severity in cystic fibrosis / J. Hull, A. H. Thomson // Thorax. 1998. - V. 53. - P. 10181021.

160. Hytonen, M. Cystic fibrosis gene mutations deltaF508 and 394delTT in patients with chronic sinusitis in Finland / M. Hytonen, M. Patjas, S.I. Vento et al. // Acta Otolaryngol.-2001.-V. 121,No. 8,- P. 945-947.

161. Imaizumi, Y. Incidence and mortality rates of cystic fibrosis in Japan // Y. Imaizumi // Am. J. Med. Genet. 1995. - V. 28; 58 (2). - P. 161-168.

162. Jenkins, R.G. Pulmonary gene therapy. Realistic hope for the future, or false dawn in the promised land? / R.G. Jenkins, R.J. McAnulty, S.L. Hart, G.J. Laurent // Monaldi. Arch. Chest. Dis. 2003. - V. 59, No. 1. - P. 17-24.

163. Jentsch, T.J. Chloride channel diseases resulting from impaired transepithelial transport or vesicular function / T.J. Jentsch, T. Maritzen, A.A. Zdebik // J. Clin. Invest. 2005. - V. 115. - P. 2039-2046.

164. Jorde, L.B. A test of the heterozygote-advantage hypothesis in cystic fibrosis carriers / L.B. Jorde, G.M. Lathrop // Am. J. Hum. Genet. 1988. - V. 42, No. 6. -P. 808-815.

165. Kabra, S.K. Clinical profile and frequency of delta F508 mutation in Indian children with cystic fibrosis / S.K. Kabra, M. Kabra, R. Lodha et al. // Indian Pediatr. 2003. - V. 40. - P. 612-619.

166. Kallianpur, A.R. Increased prevalence of the HFE C282Y hemochromatosis allele in women with breast cancer / A.R. Kallianpur, L.D. Hall, M. Yadav et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2004. - V. 13, No. 2. - P. 205-212.

167. Kalman, Y.M. Difference in frequencies of the cystic fibrosis alleles, delta F508 and W1282X, between carriers and patients / Y.M. Kalman, E. Kerem, A. Darvasi et al. // Eur. J. Hum. Genet. 1994. - V. 2, No. 2. - P. 77-82.

168. Kaplan, N.L. Age of the AF508 cystic fibrosis mutation / N. L. Kaplan, P. O. Lewis, B. S. Weir//Nat. Genet. 1994. -V. 8. - P. 216-218.

169. Kapoor, V. Carrier frequency of F508del mutation of cystic fibrosis in Indian population / V. Kapoor, S.S. Shastri, M. Kabra et al. // J. Cyst. Fibros. 2006. -V. 5, No. l.-P. 46-49.

170. Kerem, B.S. Identification of the cystic fibrosis gene: Genetic analysis / B.S. Kerem, J.M. Rommens, J.A. Buchanan et al. // Science. 1989. - V. 245. - P. 1073-1080.

171. Kerem, B.S. The molecular basis for disease variability in cystic fibrosis / B.S. Kerem, E. Kerem // Eur. J. Hum. Genet. 1996. - V. 4. - P. 65-73.

172. Kerem, E. The relation between genotype and phenotype in cystic fibrosis -analysis of the most common mutation (delta F508) / E. Kerem, M. Corey, B.S. Kerem et al. //N. Engl. J. Med. 1990. - V. 323. - P. 1517-1522.

173. Kerem, E. Pharmacologic therapy for stop mutations: how much CFTR activity is enough? / E. Kerem // Curr. Opin. Pulm. Med. 2004. - V. 10. - P. 547-552.

174. Kerem, E. Pharmacological induction of CFTR function in patients with cystic fibrosis: mutation specific therapy / E. Kerem // Pediatr. Pulmonol. 2005. - V. 40, No. 3.-P. 183-196.

175. Kerem, E. Mutation specific therapy in CF / E. Kerem // Paediatr. Respir. Rev. 2006. - V. 7. - Suppl.l. - S. 166-169.

176. Kiesewetter, S. A mutation in CFTR produces different phenotypes depending on chromosomal background / S. Kiesewetter, M. Macek Jr., C. Davis et al. // Nat. Genet. 1993. - V. 5. - P. 274-278.

177. Kim, Y.J. Association of TNF-alpha promoter polymorphisms with the clearance of hepatitis В virus infection / Y.J. Kim, H.-S. Lee, J.-H. Yoon et al. // Hum. Molec. Genet. 2003. - V. 12. - P. 2541-2546.

178. Kinnunen, S. Spectrum of mutations in CFTR in Finland: 18 years follow-up study and identification of two novel mutations / S. Kinnunen, S. Bonache, T. Casals et al. // J. Cyst. Fibr. 2005. - V. 4, No. 4. - P. 233-237.

179. Koch, C. Early Infection and Progression of Cystic Fibrosis Lung Disease / C. Koch // Pediatric. Pulmonology. 2002. - V. 34. - P. 232-236.

180. Kogan, I. CFTR directly mediates nucleotide-regulated glutathione flux / I. Kogan, M. Ramjeesingh, C. Li et al. // The EMBO J. 2003. - V. 22, No. 9. - P. 1981-1989.

181. Koh, J. Characterization of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator promoter region / J. Koh, T.J. Sferra, F.S. Collins // J. Biol. Chem. -1993. V. 268, No. 21. - P. 15912-15921.

182. Krawczak, M. Allelic association of the cystic fibrosis locus and DNA markers, XV-2c and KM19, in 55 German families / M. Krawczak, D.S. Konecki, J. Schmidtke et al.//- 1988.-V. 80, No. l.-P. 78-80.

183. Kristidis, P. Genetic determination of exocrine pancreatic function in cystic fibrosis / P. Kristidis, D. Bozon, M. Corey et al.// Am. J. Hum. Genet. 1992. - V. 50.-P. 1178-1184.

184. Kusemko, J. A. Screening, early neonatal diagnosis and prenatal diagnosis / J.A. Kusemko // Journal of the Royal Society of Medicine. 1986. - Suppl. -No. 12.-V. 79.-P. 2-5.

185. Lao, O. Spatial patterns of cystic fibrosis mutations spectra in European populations / O. Lao, A.M. Andres, E. Mateu et al. // Eur. J. Hum. Genet. 2003. -V. 11.-P. 385-394.

186. Larriba, S. Testicular CFTR splice variants in patients with congenital absence of vas deferens / S. Larriba, L. Bassas, J. Gimenez et al. // Hum. Mol. Genet. -1998.-V. 7.-P. 1739-1743.

187. Lee, J.H. A haplotype-based molecular analysis of CFTR mutations associated with respiratory and pancreatic diseases / J.H. Lee, J.H. Choi, W. Namkung et al. //Hum. Mol. Genet -2003. -V. 12. P. 2321-2332.

188. Lee, S.G. Analysis of mannose-lectin 2 (MBL2) genotype and the serum protein levels in the Korean population / S.G. Lee, J.S. Yum, H.M. Moon et al. // Mol. Immunol. 2005. - V. 42, No. 8. - P. 969-977.

189. Lee, Y.H. Meta-analysis of TNF-alpha promoter -308A/G polymorphism and SLE susceptibility / Y.H. Lee, J. . Harley, S. K. Nath // Europ. J. Hum. Genet. -2006.- V. 14.-P. 364-371.

190. Li, C. Lysophosphatic acid inhibits cholera toxin-induced secretory diarrhea through CFTR-dependent protein interactions / C. Li, K.S. Dandridge, A. Di et al. // J. Exp. Med. 2005. - V. 202, No. 7. - P. 975-986.

191. Loubieres, Y. Association between genetically determined pancreatic status and lung disease in adult cystic fibrosis patients / Y. Loubieres, D. Grenet, B. Simon-Bouyet al.//CHEST. 2002. - V. 121, No. l.-P. 73-80.

192. Lucotte, G. Geographic and ethnic distribution of the more frequent cystic fibrosis mutations in Europe show that a founder effect is apparent for several mutant alleles / G. Lucotte, S. Hazout // Hum. Biol. 1995. - V. 67. - No. 4. - P. 561-576.

193. Ma, Т. Thiazolidinone CFTR inhibitor identified by high-throughput screening blocks cholera toxin-induced intestinal fluid secretion / T. Ma, J.R. Thiagarajah, H. Yang et al.//J. Clin. Invest. 2002. - V. 110, No. 11.-P. 1651-1658.

194. Madsen, H.O. Different molecular events result in low protein levels of mannan-binding lectin on populations from Southeast Africa and South America / H.O. Madsen, M.L. Satz, B. Hogh et al. // J. Immunol. 1998. - V. 161. - P. 3169-3175.

195. Magnani, C. Informativity of intragenic microsatellites for carrier detection and prenatal diagnosis of cystic fibrosis in the Italian population / Magnani C, Cremonesi L., Belloni E. et al.// Clin.Genet. 1994. - V.45. -N.3. - P.135-139.

196. Mahadeva, R. Clinical outcome in relation to care in centres specialising in cystic fibrosis: cross sectional study / R. Mahadeva, K. Webb, R.C. Westerbeek et al. // B.M.J. 1998. - V. 316. - P. 1771-1775.

197. Мак, V. Higher proportion of intact exon 9 mRNA in nasal epithelium* compared with vas deferens / V. Мак, K.A. Jarvi, J. Zielenski et al. // Hum. Mol. Genet. 1997. - V. 6. - P. 2099-2107.

198. Martin, A.M. Population frequencies of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in immuno-modulatory genes / A.M. Martin, G. Athanasiadis, J.D. Greshok et al. // Hum. Hered. 2003. - V. 55, No. 4. - P. 171-178.

199. Martin, P.M. Expression and polarized localization of the hemochromatosis gene product HFE in retinal pigment epithelium / P.M. Martin, J.P. Gnana-Prakasam, P. Roon et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006. - V. 47, No. 10. -P. 4238-4244.

200. Maselli, J.H. Risk factors for initial acquisition of Pseudomonas aeruginosa in children with cystic fibrosis identified by newborn screening / J.H. Maselli, M.K. Sontag, J.M. Norris et al. // Pediatr. Pulmonol. 2003, - V. 35. - P. 257-262.

201. Masotti, С. A functional SNP in the promoter region of TCOF1 is associated with reduced gene expression and YY1 DNA-protein interaction / C. Masotti, L.M. Armelin-Correa, A. Splendore et al. // Gene. 2005. - V. 359. - P. 44-52.

202. Massie, R.J. Newborn screening for cystic fibrosis in Victoria: 10 years' experience (1989-1998). / R.J. Massie, M. Olsen, J. Glazner et al. // Med. J. Aust. 2000. - V. 172. - P. 584-587.

203. Mastella, G. Neonatal screening for cystic fibrosis: long-term clinical balance / G. Mastella, L. Zanolla, C. Castellani et al. // Pancreatology. 2001. - V. 1, No. 5. -P. 531-537.

204. Mateu, E. Allele frequencies is a worldwild survey of a CA repeat in the first intron of the CFTR gene / E. Mateu, F. Calafell, B. Bonne-Tamir et al. // Hum. Hered. 1999. - V. 49. - P. 15-20.

205. Mateu, E. Worldwide genetic analysis of the CFTR region / E. Mateu, F. Calafell, O. Lao et al. // Am. J. Hum. Genet. 2001. - V. 68. - P. 103-117.

206. Mateu, E. Can a place of origin of the main cystic fibrosis mutations be identified? / E. Mateu, F. Calafell, M.D. Ramos et al. // Am. J. Hum. Genet. -2002.-V. 70.-P. 257-264.

207. Matthay, M.A. Alveolar epithelium. Role in lung fluid balance and acute lung injury / M.A. Matthay, L.Robriquet, X. Fang // Proc. Am. Thorac. Soc. 2005. -V.2.-P. 206-213.

208. Matthews, R.P. Characterization of the cAMP response element of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene promoter / R.P. Matthews, G.S. McKnight// J. Biol .Chem. 1996. -V. 271, No. 50. - P. 31869-31877.

209. McKay, K.O. The influence of newborn screening for cystic fibrosis on pulmonary outcomes in New South Wales / K.O. McKay, D.L. Waters, K.J. Gaskin // J. Pedatr. 2005. - V. 147 (3 Suppl.). - S. 47-50.

210. McKone, E.F. Effect of genotype on phenotype and mortality in cystic fibrosis: a retrospective cohort study / E.F. McKone, S.S. Emerson, K.L. Edwards, M.L. Aitken//Lancet.-2003.-V. 361 (9370).-P. 1671-1676.

211. Mehta, G. Confidential anonymous audit shows that neonatal CF screening saves lives in severe genotype CF / G. Mehta, M. Green, A. Mehta // J. Cystic. Fibrosis. 2001. - Suppl. - WS2.

212. Meindl, R.S. Hypothesis: a selective advantage for cystic fibrosis heterozygotes / R.S. Meindl // Am. J. Phys. Anthropol. 1987. - V. 74. - P. 39-45.

213. Mei-Zahav, M. The prevalence and clinical characteristic of cystic fibrosis in South Asian Canadian immigrants / M. Mei-Zahav, P. Durie, J. Ziellenski et al. // Arch. Dis. Child. 2005. - V. 90, No. 7. - P. 675-679.

214. Mekus, F. Categories of deltaF508 homozygous cystic fibrosis twin and sibling pairs with distinct phenotypic characteristics / F. Mekus, M. Ballmann, I. Bronsveld et al. // Twin Res. 2000. - V. 3, No. 4. - P. 277-293.

215. Mekus, F. Genes in the vicinity of CFTR modulate the cystic fibrosis phenotype in highly concordant or discordant F508del homozygous sib pairs / F. Mekus, U. Laabs, H. Veeze, B. Tummler // Hum. Genet. 2003. - V. 112, No. 1. - P. 1-11.

216. Merelle, M.E. Influence of neonatal screening and centralized treatment on long-term clinical outcome and survival of CF patients / M.E. Merelle, J.P. Schouten, J. Gerritsen, J.E. Dankert-Roelse // Eur. Respir. J. 2001. - V. 18. - P. 306-315.

217. Merelle, M.E. Early versus late diagnosis: psychological impact on parents of children with cystic fibrosis / M.E. Merelle, J. Huisman, A.A. van der Vecht et al.// Pediatrics. 2003. - V. 111. - P. 346-350.

218. Mira, J.-P. Association of TNF2, a TNF-alpha promoter polymorphism, with septic shock susceptibility and mortality: a multicenter study / J.-P. Mira, A. Cariou, F. Grail et al. // J.A.M.A. 1999. - V. 282. - P. 561-568.

219. Mishra, A. The relevance of sweat testing for the diagnosis of cystic fibrosis in the genomic era / A. Mishra, R. Greaves, J. Massie // Clin. Biochem.Rev. 2005. -V. 26. — P. 135-153.

220. Miyahara, K. Cloning and structural characterization of the human endothelial nitric-oxide-synthase gene / K. Miyahara, T. Kawamoto, K. Sase et al. // Eur. J. Biochem. 1994. - V. 223, No. 3. - P. 719-26.

221. Modiano, G. Cystic fibrosis and lactase persistence: a possible correlation / G. Modiano, B.M. Ciminelli, P. F. Pignatti // Eur. J. Hum. Genet. 2007. - V. 15 - P. 255-259.

222. Moffatt, M.F. Tumour necrosis factor haplotypes and asthma / M.F. Moffatt, W.O. Cookson // Hum. Mol. Genet. 1997. - V. 6, No. 4. - P. 551-554.

223. Moffett, S.P. Tumor necrosis factor-alpha polymorphism, born strength, and the risk of fracture in older women / S.P. Moffett, J.M. Zmuda, J.I. Oakley et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. - V. 90, No. 6. - P. 3491-3497.

224. Mohammed, N.A. Expression of nitric oxide synthase isoforms in human liver cirrhosis / N.A. Mohammed, S. Abd El-Aleem, I. Appleton et al. // J. Pathol. -2003. V. 200, No. 5. - P. 647-655.

225. Moller-Kristensen, M. Deficiency of mannan-binding lectin greatly increases susceptibility to postburn infection with Pseudomonas aeruginosa / M. Moller-Kristensen, W.K. Eddie Ip, L. Shi et al. // J. Immunol. 2006. - V. 176. - P. 1769-1775.

226. Monti, L.D. Endothelial nitric oxide synthase polymorphisms are associated with type 2 diabetes and the insulin resistance syndrome / L.D. Monti, C.Barlassina, L. Citterio et al. // Diabetes. 2003. - V. 52, No. 5.- P. 1270-1275.

227. Morral, N. CA/GT microsatellite alleles within the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene are not generated by unequal crossingover / N. Morral, V. Nunes, T. Casals, X. Estivill // Genomics. 1991. -V. 10.-P. 692-698.

228. Morral, N. Dinucleotide (CA/GT) repeat polymorphism in intron 17B of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene / N. Morral, E. Girbau, J. Zielenski et al. // Hum. Genet. 1992. - V. 88. - P. 356.

229. Morral, N. Microsatellite haplotypes for cystic fibrosis: mutation frameworks and evolutionary tracers / N. Morral, V. Nunes, T. Casals et al. // Hum. Mol. Genet. 1993. - V. 2. -N. 7. -P.l 015-1022.

230. Morral, N. The origin of the major cystic fibrosis mutation (AF508) in European populations / N. Morral, J. Bertranpetit, X. Estivill et al. // Nat. Genet. -1994a.-V. 7.-P. 169-175.

231. Morral, N. Independent origins of cystic fibrosis mutations R334W, R347P, R1162X, and 3849+lOkbC—>T provide evidence of mutation recurrencein the CFTR gene / N. Morral, R. Llevadot, T. Casals et al. // Am. J. Hum. Genet. -1994b.-V. 55.-P. 890-898.

232. Moulin, D.S. A CA repeat in the first intron of the CFTR gene / D.S. Moulin, A.N. Smith, A. Harris // Hum. Hered. 1997. - V. 47. - P. 295-297.

233. Mukhopadhyay, S. Role of TNFalpha in pulmonary pathophysiology / S. Mukhopadhyay, J.R. Hoidal, Т.К. Mukherjee // Respir. Res. 2006. - V. 11., No. 7.-P. 125.

234. Murray, J. Screening for cystic fibrosis / J. Murray, H. Cuckle, G. Taylor et al. // Health Technol. Assess. 1999. - V. 3. - P. 1-104.

235. Nataraj, A.J. Single-strand conformation polymorphism and heteroduplex analysis for gel-based mutation detection / A.J. Nataraj, I. Olivos-Glander, N. Kusukawa et al. // Electrophoresis. 1999. - V. 20 - P. 1177-1185.

236. Nedwin, G.E. Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization / G.E. Nedwin, S.L. Naylor, A.Y. Sakaguchi et al. // Nuc. Ac. Res. 1985. - V. 13. - P. 6361-6373.

237. Neuman, M. Tumor necrosis factor-alpha and transforming growth factor-beta reflect severity of liver damage in primary biliary cirrhosis / M. Neuman, P.

238. Angulo, I. Malkiewicz et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - V. 17, No. 2. -P. 196-202.

239. Nicolae, D. Fine mapping and positional candidate studies identify HLA-G as an asthma susceptibility gene on chromosome 6p21 / D. Nicolae, N.J. Cox, L.A. Lester et al. // Am. J. Hum. Genet. 2005. - V. 76, No. 2. - P. 349-357.

240. Nissim-Rafinia, M. Cellular and viral splicing factors can modify the splicing pattern of CFTR transcripts carrying splicing mutations / M. Nissim-Rafinia, O. Chiba-Falek, G. Sharon et al. // Hum. Mol. Genet. 2000. - V. 9. - P. 1771-1778.

241. Nissim-Rafinia, M. Splicing regulation as a potential genetic modifier / M. Nissim-Rafinia, B. Kerem // Trends in Genet. 2002. - V. 18. - No. 3 - P. 123127.

242. Niwa, Y. Lymph otoxin-a polymorphisms and the risk of endometrial cancer in Japanese subjects / Y. Niwa, H. Ito, K. Matsuo et al. // Gynecol.Oncol. 2006. -V. 104, No. 3.-P. 586-590.

243. Ng, I.S.I. Methods for analysis of multiple cystic fibrosis mutations / I.S.I. Ng, R. Pace, M.V. Richard et al. // Hum. Genet. 1991. - V. 87, No. 5. - P. 613-617.

244. Norek, A. Genetic markers in the pathogenesis of osteopenia and osteoporosis in cystic fibrosis. / A. Norek, B. Romanowska-Pietrasiak, J. Bal // Med. Wieku Rozwoj. 2006. - V. 10, (1 Pt 2). - P. 275-287.

245. Northrup, H. Additional polymorphism for D7S8 linked to cystic fibrosis including detection by DNA amplification / H. Northrup, C. Rosenbloom, W.E. O'Brien, A.Z. Beaudet // Nuc. Ac. Res. 1989. - V. 17. - No. 4. - P. 1717.

246. Nuthall, H.N. A. Analysis of a DNase I hypersensitive site located -20.9 kb upstream of the CFTR gene / H.N. Nuthall, G. Vassaux, C. Huxley, A. Harris // Eur. J. Biochem.-1999a.-V. 266, No. 2. P. 431-43.

247. Nuthall, H.N. Analysis of DNase-I-hypersensitive sites at the 3' end of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene (CFTR) / H.N. Nuthall, D. S. Moulin, C. Huxley, A. Harris // Biochem. J. 1999b. - V. 341, (Pt3). - P. 601-11.

248. Ogino, S. Bayesian analysis and risk assessment in genetic counseling and testing / S. Ogino, R.B. Wilson // J. Mol. Diag. 2004a. - V. 6, No. 1. - P. 1-9.

249. Ogino, S. Bayesian analysis for cystic fibrosis risks in prenatal and carrier screening / S. Ogino, R.B. Wilson, B. Gold et al. // Genet. Med. 2004b. - V. 6, No. 5.-P. 439-449.

250. Ogino, S. Risk calculations for cystic fibrosis in neonatal screening by immunoreactive trypsinogen and CFTR mutation tests / S. Ogino, P. Flodman, R.B. Wilson et al. // Genet. Med. 2005. - V. 7, No. 5. - P. 317-327.

251. Olds, L.C. Lactase persistence DNA variant enhances lactase promoter activity in vitro: functional role as a cis regulatory element / L.C. Olds, E. Sibley // Hum. Mol. Genet. -2003. -V. 12. P. 2333-2340.

252. Ozaki, K. Functional SNPs in the lymphotoxin-alpha gene that are associated with susceptibility to myocardial infarction / K. Ozaki, Y. Ohnishi, A. Iida et al.// Nature Genet. 2002. - V. 32. - P. 650-654.

253. Padoan, R. Genetic and clinical features of false-negative infants in a neonatal screening programme for cystic fibrosis / R. Padoan, S. Genoni, E. Moretti et al. // Acta Paediatr. 2002. - V.91, No. 1. - P. 82-87.

254. Parad, R.B. Diagnostic dilemmas resulting from the immunoreactive trypsinogen/DNA cystic fibrosis newborn screening algorithm / R.B. Parad, A.M. Comeau // J. Pediatr. 2005. - V. 147, (3 Suppl.). - S. 78-82.

255. Park, K.S. Ncol restriction fragment length polymorphism at -308 of the tumor necrosis factor alpha (TNFA) promoter region in Korean / K.S.Park, M.Y. Kim, J.W. Мок // Jpn. J. Hum. Genet. 1997. - V. 42, No. 1. - P. 241-247.

256. Pastinen, T. Influence of human genome polymorphism on gene expression / T. Pastinen , B. Ge , T.J. Hudson // Hum. Mol. Genet. 2006. - V. 15, Spec. No 1. -R 9-16.

257. Patuzzo, C. Tumor Necrosis Factor Gene Complex in COPD and Disseminated. Bronchiectasis / C. Patuzzo, L.S. Gile, M. Zorzetto et al. // Chest. 2000. - V. 5, No. 117.-P. 1353-1358.

258. Peterlin, B. A hemochromatosis-causing mutation C282Y is a risk factor for proliferative diabetic retinopathy in Caucasians with type 2 diabetes / B. Peterlin, M. Globocnik Petrovic, J. Makuc et al. // J. Hum. Genet. 2003 - V. 48, No. 12. -P. 646-649.

259. Pier, G.B. Salmonella typhi uses CFTR to enter intestinal epithelial cells / G.B. Pier, M. Grout, T. Zaidi et al. // Nature. 1998. - V. 393. - P. 79-82.

260. Pirzada, O. Modifier genes and cystic fibrosis liver disease / O. Pirzada, C. Taylor // Hepatology. 2003. - V. 37, No.3. - P. 714.

261. Prokunina, L. A regulatory polymorphism in PDCD1 is associated with susceptibility to systemic lupus erythematosus in humans / L. Prokunina, C. Castillejo-Lopez, F. Oberg et al. // Nat. Genet. 2002. - V. 32, No. 4. - P. 666669.

262. Quinton, P.M. Human Genetics. What is good about cystic fibrosis? / P.M. Quinton // Curr. Biol. 1994. - V. 4. - P. 742-743.

263. Ratjen, F. Cystic Fibrosis / F. Ratjen, G. Doring // Lancet. 2003. - V. 361. -P. 681-689.

264. Rave-Harel, N. The molecular basis of splicing mutations in cystic fibrosis / N. Rave-Harel, E. Kerem, M. Nissim-Rafinia et al. // Am. J. Hum. Genet. 1997. -V. 60.-P. 87-94.

265. Reiss, J. Discrimination between recurrent mutation and identity by descent: application to point mutations in exon 11 of the cystic fibrosis (CFTR) gene / J. Reiss, D. N. Cooper, J. Bal et al. // Hum. Genet. 1990. - V. 47, No. 4. - P. 457461.

266. Riordan, J.R. Identification of the cystic fibrosis gene: Cloning and the characterization of complementary DNA / J.R. Riordan, J.M. Rommens, B. S. Kerem et al. // Science. 1989. - V. 245. - P. 1066-1073.

267. Rock, M.J. Newborn screening for cystic fibrosis in Wisconsin: nine-year experience with routine trypsinogen/DNA testing / M.J. Rock, G. Hoffman, R.H. Laessig et al. // J. Pediatr. 2005. - V. 147. (3 Suppl.). - S. 73-77.

268. Rohlfs, E.M. Is the hemochromatosis gene a modifier locus for cystic fibrosis? / E.M. Rohlfs, N.J. Shaheen, L.M. Silverman // Genet. Test. 1998. - V. 2, No. 1. -P. 85-88.

269. Roque, M. Population screening of F508del (DeltaF508), the most frequent mutation in the CFTR gene associated with cystic fibrosis in Argentina / M. Roque, C.P. Godoy, M. Castellanos et al. // Hum. Mutat. 2001. - V. 18. - P. 167.

270. Rosenbloom, C.L. DNA amplification for detection of the XV-2c polymorphism to cystic fibrosis / C.L. Rosenbloom, B.S. Kerem, J.M. Rommens et al. //Nuc. Ac. Res. 1989.-V. 17.-No. 17.-P. 7117.

271. Rosenfeld, M. Overview of published evidence on outcomes with early diagnosis from large US observational studies / M. Rosenfeld // J. Pediatr. 2005. -V. 147, (3 Suppl.). - S. 11-14.

272. Rosenstein, B.J. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. Cystic Fibrosis Foundation Consensus Panel / B.J.Rosenstein, G.R. Cutting // J. Pediatr. -1998.-V. 132.-P. 589-595.

273. Rosenstein, B.J. Cystic fibrosis / B.J. Rosenstein, P.L. Zeitlin // Lancet. 1998. -V. 351.-P. 277-82.

274. Rowntree, R.K. The phenotypic consequences of CFTR mutations / R.K. Rowntree, A. Harris // Ann. Hum. Genet. 2003. - V. 67. - P. 471-485.

275. Russo, M.P. Analysis of linkage disequilibrium between different cystic fibrosis mutations and three intragenic microsatellites in the Italian population / M.P. Russo, G. Romeo, M. Devoto et al. // Flum. Mutat. 1995. - V. 5. - P. 23-27.

276. Ryley, H.C. Assay of serum immunoreactive trypsin in dried blood spots and the early detection of cystic fibrosis / H.C. Ryley, P.G. Robinson // J. Clin. Pathol. 1981. - V. 34, No. 8. - P. 906-910.

277. Sabeti, P.C. Detecting recent positive selection in the human genome from haplotype structure / P.C. Sabeti, D.E. Reich, J.M. Higgins et al. // Nature. 2002. -V.419.-P. 832-837.

278. Salvatore, F. Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis: The role of modifier genes / F. Salvatore, O. Scudiero, G. Castaldo // Am. J. Med. Genet.2002.-V. 111.-P. 88-95.

279. Sampietro, M. High prevalence of the His63Asp HFE mutation in Italian patients with porphyria cutanea tarda / M. Sampietro, A. Piperno, L. Lupica et al. // Hepatology. 1998. - V. 27. - No. 1. - P. 181-184.

280. Sanchez, M. Population screening for hemochromatosis: a study in 5370 Spanish blood donors / M. Sanchez, M. Villa, M. Ingelmo et al. // J. Hepatol.2003.-V. 38, (6)-P. 745-750.

281. Sant'Agnese di, P.A. Abnormal electrolyted composition of sweat in cystic fibrosis of the pancreas / P.A. di Sant'Agnese, R. Darling, G. Perera, E. Shea // Pediatrics.- 1953.-N. 12.-P. 549-551.

282. Schmidtke, J. Linkage relationships and allelic associations of the cystic fibrosis locus and four marker loci / J. Schmidtke, M. Krawczak, M. Schwartz et al. // Hum. Genet. 1987. -V. 76. - No. 4. - P. 337-343.

283. Schmitt-Grohe, S. TNF-alpha promoter polymorphism in relation to TNF-alpha production and clinical status in cystic fibrosis / S. Schmitt-Grohe, F. Stuber, M. Book et al. // Lung. 2006 - V. 184, No. 2. - P. 99-104.

284. Schroeder, S.A. Protection against bronchial asthma by CFTR delta F508 mutation: a heterozygote advantage in cystic fibrosis / S.A. Schroeder, D.M. Gaugham, M. Swift // Nat. Med. 1995. - V. 1. - P. 703-705.

285. Scotet, V. Neonatal screening for cystic fibrosis in Brittany, France: assessment of 10 years' experience and impact on prenatal diagnosis / V. Scotet, M. de Braekeleer, M. Roussey et al. // Lancet. 2000. - V. 356. - P. 789-94.

286. Scotet, V. Prevalence of CFTR mutations in hypertyisimaemia detected through neonetal screening for cystic fibrosis / V. Scotet, M. de Braekeleer, M.P. Audrezet et al. // Clin. Genet. 2001. - V. 59, No. 1. - P. 42-47.

287. Scotet, V. Prenatal detection of cystic fibrosis by ultrasonograthy: a retrospective study of more than 346000 pregnancies / V. Scotet, M. de Braekeleer, M.P. Audrezet et al. // J. Med. Genet. 2002. - V. 39. - P. 443-448.

288. Scotet, V. Impact of public health strategies on the birth prevalence of cystic fibrosis in Brittany, France / V. Scotet, M.P. Audrezet, M. Roussey et al. // Hum. Genet. 2003. - V. 113. - P. 280-285.

289. Sekut, L. AntiTNF-alpha agents in the treatment of inflammation / L. Sekut, K. Connolly // Expert. Opin. Investig. Drugs. 1998. -V. 7, No. 11. - P. 1825-1839.

290. Sereth, H. Extented haplotype analysis of cystic fibrosis mutations and its implications for the selective advantage hypothesis / H. Sereth, T. Shoshni, N. Bashan, B. S. Kerem // Hum. Genet. 1993. - V. 92, No. 3. - P. 289-295.

291. Sermet-Gaudelus, I. In vitro prediction of stop-codon suppression by intravenous gentamicin in patients with cystic fibrosis: a pilot study / I. Sermet-Gaudelus, M. Renouil, A. Fajac et al. // B.M.C. Med. 2007. - V.5. P. 5.

292. Shin, H.D. Association of tumor necrosis factor polymorphisms with asthma and serum total IgE / H.D. Shin, B.L. Park, L.H. Kim et al. // Hum.Molec.Genet. -2004.-V.13: 397-403.

293. Simon-Bouy, B. Hyperechonenic fetal bowel: a large French collaborative study of 682 cases / B. Simon-Bouy, V. Satre, C. Ferec et al. // Am. J. Med. Genet. -2003. V. 121, No. 3. - P. 209-213.

294. Sims, E.J. Newborn screening for cystic fibrosis is associated with reduced treatment intensity / E.J. Sims, J. McCormick, G. Mehta et al. // J. Pediatr. 2005. -V. 147, No. 3.-P. 306-11.

295. Slatkin, M. The use of intraallelic variability for testing neutrality and estimating population growth rate / M. Slatkin, G. Bertorello // Genetics. 2001. -V. 158.-P. 865-874.

296. Sontag, M.K. Two-tiered immunoreactive trypsinogen-based newborn screening for cystic fibrosis in Colorado: screening efficacy and diagnostic outcomes / M.K. Sontag, K.B. Hammond, J. Zeilenski et al. // J. Pediatr. 2005. -V. 147, 3 Suppl. - S. 83-88.

297. Southern, K.W. Neonatal cystic fibrosis screening worldwide / K.W. Southern, J. M. Littlewood // Paediatric Respiratory Reviews. 2003. - V. 4, No. 4. - P. 299-305.

298. Southern, K.W. A survey of newborn screening of cystic fibrosis in Europe / K.W. Southern, A. Munck, R. Pollitt et al, on behalf of the ECFS CF Neonatal Screening Working Group // J. Cyst. Fibros. 2007. - V. 6, No. 1. - P. 57-65.

299. Strange, R.C. The human glutathione S-transferases: studies on the tissue distribution and genetic variation of the GST1, GST2 and GST3 isozymes / R.C. Strange, C.G. Faulder, В .A. Davis et al. // Ann. Hum. Genet. 1984. - V. 48. - P. 11-20.

300. Streit, C. CFTR gene: molecular analysis in patients from South Brazil / C. Streit, A.C. Burlamaque-Neto, F. de Abreu e Silva et al. // Mol. Genet. Metab. -2003. V. 78, No. 4. - P. 259-264.

301. Suwanjutha, S. Case report of a Thai male cystic fibrosis patient with the 1898+1G—>T splicing mutation in the CFTR gene: A review of East Asian cases / S. Suwanjutha, N.N. Huang, D. Wattanasirichaigoon et al. // Hum. Genet. 1998. -V. 12. - P. 361.

302. Tanus-Santos, J.E. Effects of ethnicity on the distribution of clinically relevant endothelial nitric oxide variants / J.E. Tanus-Santos, M. Desai, D.A. Flockhart // Pharmacogenetics. -2001. V. 11, No. 8. - P. 719-25.

303. The molecular genetic epidemiology of cystic fibrosis. Report of a Joint Meeting of WHOACF(M)A/ECFTN / World Health Organization (WHO) // Stockholm, Sweden, 3 June 2000. Human Genetics Programme. - Geneva, 2001. - 7 p.

304. The molecular genetic epidemiology of cystic fibrosis. Report of a Joint Meeting of WHO/ECFTN/ICF(M)/ECFS / World Health Organization (WHO) // Genoa, Italy, 19 June 2002. Human Genetics Programme. - 2004. - 24 p.

305. Thiagarajah, J.R. Prevention of toxin-induced intestinal ion and fluid secretion by a small-molecule CFTR inhibitor / J. R. Thiagarajah, T. Broadbent, E. Hsieh, A. S. Verkman // Gastroenterology. 2004. - V. 126, No. 2. - P. 511-519.

306. Thio, C.L. Mannose binding lectin genotypes influence recovery from hepatitis В virus infection / C.L. Thio, T. Mosbruger, J. Astemborski et al. // J. Virol. -2005.-V. 79,No.l 4.-P. 9192-9196.

307. Tolstova, V.D. First results of Newborn screening program for CF in Russia / V.D. Tolstova, N.Y. Kashirskaya, N.I. Kapranov, A.A. Khodunova, E.V. Denisenkova, E.V. Smazhil // J. Cyst. Fibr. 2008. - |ГТз.

308. Tomatsu, S. Contribution of the H63D mutation in HFE to murine hereditary hemochromatosis / S. Tomatsu, K.O. Orii, R.E. Fleming et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2003. V. 100, No. 26. - P. 15788-93.

309. Tsui, L.C. The spectrum of cystic fibrosis mutation / L.C. Tsui // Trends Genet. 1992. - V. 8.-P. 392-8.

310. Tsukada, T. Evidence of association of the eNOS gene polymorphism with plasma NO metabolite levels in humans / T. Tsukada, K. Yokoyama, T. Arai et al. //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - V. 245, No. 1. - P. 190-193.

311. Turner, M.W. Mannose-binding lectin (MBL) in health and disease / M.W. Turner//Immunobiology. 1998. -V. 199. - P. 327-339.

312. Vankeerberghen, A. Charaterization of mutations located in exon 18 of the CFTR gene / A. Vankeerberghen, L. Wei, H. Teng et al. // FEBS Lett. 1998b. -V. 437.-P. 1-4.

313. Vanscoy, L.L. Heritability of lung disease severity in cystic flbfosis / L.L. Vanscoy, S.M. Blackman, J.M. Collaco et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2007. doi:10.1164/rccm.200608-l 1640C.

314. Verdu, P. Evolutionary insights into the high worldwide prevalence of MBL2 deficiency alleles / P. Verdu, L. B. Barreiro, E. Patin et al. // Hum. Mol. Genet. -2006.-V. 15, No, 17.-P. 2650-2658.

315. Verlingue, C. Complete screening of the coding sequence of the CFTR gene in a sample of CF patients from Russia: Identification of three novel mutations / C. Verlingue, N.I. Kapranov, B. Mercier et al. // Hum. Genet. 1995. - V. 5. - P. 205-209.

316. Vosse van de, E. Susceptibility to typhoid fever is associated with a polymorphism in the cystic fibrosis trans membrane conductance regulator (CFTR) / E. van de Vosse, S. Ali, A. W. Visser et al. // Hum. Genet. 2005. - V. 118,No. 1.- P. 138-140.

317. Wang, S.S. The impact of early cystic fibrosis diagnosis on pulmonary function in children / S.S. Wang, L.A. O'Leary, S.C. FitzSimmons, M.J. Khoury // J. Pediatr. 2002. - V. 141.-P. 804-810.

318. Warwick, W.J. Letter to the Editor / W.J. Warwick, J. Braverman // Chronic Respiratory Diseases.-2007. V. 4.-P. 51-51.

319. Wei, L. Suppressive interactions between mutations located in the two nucleotide binding domains of CFTR / L. Wei, A. Vankeerberghen, M. Jaspers et al. // FEBS. 2000. - V. 473. - P. 149-153.

320. Wei, S. Cystic fibrosis testing among Arab-Americans / S. Wei, G. L. Feldman, K. G. Monaghan // Genet. Med. 2006. - V. 8, No. 4. - P. 255-258.

321. Weijers-Poppelaars, F.A. Preconception cystic fibrosis screening: costs and consequences / F.A. Weijers-Poppelaars, M.F. Wildhagen, L. Henneman et al. // Genet. Test. 2005. - V.9, No. 2. - P. 158-166.

322. Welsh, M.J. Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis / M.J. Welsh, A.E. Smith // Cell. 1993. - V.73. - P.1252-1254.

323. Westwood, T. Diagnosing cystic fibrosis in South Africa / T. Westwood, B. Henderson, M. Ramsay // S. Afr. Med. J. 2006b. - V. 96, No. 4. - P. 304-306.

324. Wiertsema, S.P. Functional polymorphisms in the mamman-binding lectin 2 gene: effect on MBL levels and otitis media / S.P. Wiertsema, B.L. Herpers, R. H. Veenhoven et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. - V. 117, No. 6. - P. 13441350.

325. Wilcken, B. Evaluating outcomes of newborn screening programs / B. Wilcken // Southeast Asian J. Trop. Med. Public. Health. 2003. - V. 34. - Suppl. 3. - P. 13-18.

326. Wilfond, B. S. Policy issues for expanding newborn screening programs: The cystic fibrosis newborn screening on cystic fibrosis testing in Victoria, Australia / B.S. Wilfond, S.E. Gollust // J. Pediatr. 2005. - V. 146. - P. 668-674.

327. Williams, С. Same-day, first-trimester antenatal diagnosis for cystic fibrosis by gene amplification / C. Williams, B. Williamson, C. Coutelle // Lancet. 1988. -July 9; 2(8602) -P.102-103.

328. Wilson, A.G. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation / A.G. Wilson, J.A. Symons, T.L. McDowell et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1997. V.l. - No. 94 (7). - P. 3195-3199.

329. Witt, H. Chronic pancreatitis and cystic fibrosis / H. Witt // Gut. 2003. - Suppl. 2. - P. 1131-1141.

330. Witte, J.S. Relation between tumour necrosis factor polymorphism TNF-alpha-308 and risk of asthma / J.S. Witte, L.J. Palmer, R.D. O'Connor et al. // Europ. J. Hum. Genet. 2002. - V. 10. - P. 82-85.

331. Wiuf, C. Do delta F508 heterozygotes have a selective advantage? / C. Wiuf // Genet. Res. 2001. - V. 78, No. 1. - P. 41-47.

332. Wright S.W. Genetic studies on cystic fibrosis in Hawaii / S.W. Wright, N.E. Morton // Am. J. Hum. Genet. 1968. - V. 20. - P. 157-169.

333. Yanamandra, K. Novel allele of the endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism in Caucasian asthmatics / K. Yanamandra, P.B. Boggs, T.F. Thurmon et al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2005. - V. 335. - P. 545 -549.

334. Yarden, J. Polymorphism in the mannose binding lectin gene affects the cystic fibrosis pulmonary phenotype / J. Yarden, D. Radojkovic, K. de Boeck et al. // J. Med. Genet. 2004. - V. 41. - P. 629-633.

335. Yarden, J. Association of tumour necrosis factor alpha variants with the CF pulmonary phenotype / J. Yarden, D. Radojkovic, K. de Boeck et al. // Thorax. -2005. V. 60, No. 4. - P. 320-325.

336. Yoshimura, K. The cystic fibrosis gene has a "housekeeping"-type promoter and is expressed at low levels in cells of epithelial origin / K. Yoshimura, H. Nakamura, B.C. Trapnell et al. // J. Biol. Chem. 1991. - V. 266, No. 14. - P. 9140-9144.

337. Zhana, X. Expression of endothelial nitric oxide synthase in ciliated epithelia of rats / X. Zhana, D. Lia, R. A. Johnsa // J. Histochem. Cytochem. 2003. - V. 51. -P. 81-87.

338. Zhang, D.L. Association of two polymorphisms of tumor necrosis factor gene with biliary pancreatitis / D.L. Zhang, J.S. Li, Z.W. Jiang et al. // World J. Gastroenterol. 2003. - V. 4. - P. 824-828.

339. Zhang, Z. Comparison of the use of body mass index percentiles and percentage of ideal body weight to screen for malnutrition in children with cystic fibrosis / Z. Zhang, H. Lay // Am. J. Clin. Nutr. 2004. - V. 80. - P. 982-91.

340. Zhao, Q. Association study of the endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms with essential hypertension in northern Han Chinese / Q. Zhao, S.Y. Su, S.F. Chen et al. // Chin. Med. J. (Engl). 2006. - V. 119, No. 13. - P. 1065-1071.

341. Zielenski, J. Genomic DNA sequence of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene / J. Zielenski, R. Roozmahel, D. Bozon et al. // Genomics. 1991b.-No. 10. - P. 214-228.

342. Zielenski, J. Cystic fibrosis: genotypic and phenotypic variations / J. Zielenski, L.C. Tsui // Annu. Rev. Genet. 1995. - V. 29. - P. 777-807.

343. Zielenski, J. Genotype and phenotype in cystic fibrosis / J. Zielenski // Respiration. 2000. - V. 67, No. 2. - P. 117-133.